Metstasis por directa por

contigidad

Metstasis directa o por contigidad

Perdida de la adhesin intracelular
Las clulas pasan a travs de los tejidos.

Si aumentamos la presin tisular local, al realizar la biopsia, por

hematoma o infeccin, favorecemos la diseminacin directa de las
clulas tumorales.

Biopsia, Invasin y metstasis. Dr. Manuel Gonzlez. 2004 http://www.gaitano.net/Biopsia,Invasion%20y%20Metastasis.pdf

Metstasis frecuentes
Tumor primario

Sitio de metstasis

Tumor primario

Sitio de metstasis

Ca de prstata

Hueso, pulmn,
hgado

Ca de vejiga

Hueso y pulmn

Ca de pulmn

Hueso (vrtebras)

Ca de tiroides

Pulmn, hgado,
hueso

Ca de pncreas

Ndulos linfticos,
Hgado

Ca colorrectal

Hgado

Ca de ovario

Pulmn

Ca de mama

Hgado, hueso,
pulmn

Manual de patologa general. http://escuela.med.puc.cl/publ/patologiageneral/patol_095.html

Va de diseminacin de algunas metstasis

Metstasis

Va principal

Ganglios linfticos

Linfgena

Hgado

Hematgena

Pulmn

Hematgena

Peritoneo

Transcelmica

Hueso

Hematgena

Suprarrenales

Hematgena

Cerebro

Hematgena

Pleura

Transcelmica

Manual de patologa general. http://escuela.med.puc.cl/publ/patologiageneral/patol_095.html

Detencin, adhesin y
extravasacin de las clulas
tumorales

Detencin, adhesin y extravasacin de las clulas tumorales

Rotacin y
reposicin de
clulas
endoteliales en la
pared capilar.
NORMAL

Adhesin e
interaccion con
plaquetas y
fibrina

Desgaste en el
endotelio.
Exposicin de la
membrana basal.

detencin de
agregados
celulares,
plaquetas y
linfocitos en la
lesin.
Adhesin de
clulas tumorales
a la m. basal

Dao endotelial.
Factores derivados de plaquetas
Hipercoagulabilidad
Atrapamiento mecnico de agregados tumorales en vasos de
dimetro pequeo. Mayor proporcin de clulas metstasis
sobrevivientes.
Tejidos con menor presin de oxigeno.

Molculas de adhesin

La adhesin de clulas tumorales es regulada por mecanismos

similares a los de adhesin de leucocitos.
SELECTINA E. Expresadas por cel endoteliales. Llevan a cabo
Adhesin inicial por medio de interaccin con carbohidratos.
Carbohidratos tipo mucina en la superficie de cel tumorales.
INTEGRINAS a5b1, a6b1 y b4
Receptores de hialuronidato

Bases y principios de Oncologa, Vincet T. Guevita. Pg. 135-147

Bases y principios de Oncologa, Vincet T. Guevita. Pg. 135-147

Extravasacin de las clulas tumorales

DETENCION
ADHESION
ATRAVESAR LA PARED DEL VASO PARA ALCANZAR
TEJIDOS EXTRAVASCULARES
Mediado por factores de movilidad de un tejido
especfico.
INTEGRINAS
Mas comn en arterias de pared delgada
Bases y principios de Oncologa, Vincet T. Guevita. Pg. 135-147

CRECIMIENTO
ltima etapa del proceso metastsico.
Proliferacin de clulas tumorales.
Cuando las clulas metastsicas interaccionan con los tejidos de
husped se produce una serie de seales autocrinas, paracrinas o
endocrinas que estimulan o inhiben la proliferacin de cels.
tumorales.
La presencia de factores de crecimiento estimuladores e inhibidores
en un cierto tejido, se correlaciona con la formacin de metstasis en
sitios especficos.

De Vita VT Jr, Hellman S, Rosemberg SD. Cancer, Principles and Practice

of Oncology. 8a ed. Philadelphia : JB Lippincott; 2010. Pp. 135-147.

CRECIMIENTO
Factores de crecimiento
especficos aislados:
Inhibidores: TGF-, mamastina y
antirregulina.
Estimulantes: factor estimulante
de clulas del Ca de prstata
humano producido por las cels.
estromales de hueso.

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CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento autocrinos y
paracrinos del husped que controlan la
reparacin y regeneracin de los rganos
pueden influir en la proliferacin de las
clulas tumorales malignas.
Por ejemplo:
a) Cls. del Ca de colon humano
(CCH): utilizan y responden a TGF-,
y HGF metstasis hepticas de Ca
de colon.
b) TGF- (en hgado).
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CRECIMIENTO
Para producir lesiones clnicamente detectables, las
metstasis tienen que:
a) Desarrollar una red vascular y
b) Evitar respuestas inmunes del husped.

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CRECIMIENTO
Metstasis de metstasis: las clulas tumorales
pueden invadir el estroma del husped, penetrar
vasos sanguneos y acceder al torrente circulatorio
para producir metstasis secundarias.

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Por qu hay recurrencia de

las metstasis?

METSTASIS LATENTES
Reaparicin de la enfermedad
muchos aos despus de haber
administrado con xito un
tratamiento o de haber
extirpado el tumor primario.
Frecuente.
Mecanismos an poco claros.

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METSTASIS LATENTES
Teoras:

Las clulas permanecen

en la fase G0 del ciclo
celular, protegidas contra
las defensas del husped
por tejido conectivo o
algn lugar aislado
rodeado de una cpsula
de tejido conectivo.

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METSTASIS LATENTES
Teoras:

Las clulas tumorales

experimentan
continuamente el ciclo
celular, pero el tumor no
aumentara de tamao
debido al equilibrio entre
divisin y muerte celular.
Citlisis mediada por
defensas inmunes del
husped.
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METSTASIS LATENTES
Teoras:
Las clulas normales pueden permanecer en estado latente cuando
se introducen en rganos ectpicos:
Clulas de tiroides-----------Pulmn

(incluso, glndulas normales, hipertrficas o neoplsicas)

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METSTASIS LATENTES
Teoras:
Las metstasis latentes en hgado pueden manifestarse clnicamente
despus de una lesin heptica.
Lesin heptica -----------

Factores de
crecimiento
especficos

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METSTASIS LATENTES
Teoras:

Ratas singensicas inmunizadas

Estados tumorales latentes.
Los mecanismos inmunolgicos son
importantes para el mantenimiento
del estado latente de los tumores:
las ratas inmunosuprimidas han
desarrollado metstasis latentes de
sarcoma antignico.

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METSTASIS LATENTES
Estudios recientes:

La latencia de los tumores se debe a una deficiente

neovascularizacin o angiognesis.

La supresin sistmica de la angiognesis por molculas

endgenas (angiostatina) impide que las metstasis
pulmonares alcancen un tamao >1-2 mm, con un grado
de lisis similar al grado de proliferacin.
La angiognesis est mediada en parte por clulas
linfoides.
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HETEROGENEIDAD BIOLGICA DE LOS TUMORES

Slo un pequeo numero de clulas del tumor
primario llegan a formar metstasis:
Destruccin de las clulas tumorales que no consiguen
completar todas las etapas del proceso metastsico.
Las neoplasias son biolgicamente heterogneas y
contienen subpoblaciones de cls. tumorales con
diferentes tendencias metastsicas.
El proceso metastsico es altamente activo.

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HETEROGENEIDAD BIOLGICA DE LOS TUMORES

Cmo se origina, mantiene y controla esta heterogeneicidad?
Algunos tumores pueden originarse de clulas que han sufrido
transformaciones mltiples.
La mayora de los cnceres humanos proceden de una nica clula
transformada.

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HETEROGENEIDAD BIOLGICA DE LOS TUMORES

La diversidad biolgica de estos tumores de origen clonal se debe a la
inestabilidad gentica y fenotpica.
Los tumores sufren una serie de cambios durante el curso de la
enfermedad:
Progresin neoplsica (Foulds): adquisicin de cambios cualitativos
permanentes e irreversibles en una o ms caractersticas de la
neoplasia.

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HETEROGENEIDAD METASTSICA DE LOS TUMORES

No todas las clulas de un tumor primario consiguen diseminarse.
Fidler y Kripke (1977): primera evidencia experimental de la
preexistencia de cels. metastsicas en neoplasias heterogneas.
Diferentes clones de clulas tumorales, c/u de ellos obtenido de una
nica clula aislada del tumor primario, presentaban profundas
diferencias en su capacidad para producir masas tumorales tras su
inoculacin.

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HETEROGENEIDAD METASTSICA DE LOS TUMORES

Muchas lneas de tumores humanos y tumores
aislados (melanoma, Ca de mama, prstata,
colon y renal) son biolgicamente heterogneas
y contiene subpoblaciones de clulas con
propiedades metastsicas muy diferentes.

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Inestabilidad gentica y fenotpica de las

clulas metastsica
Nowell: La variabilidad gentica adquirida por los clones tumorales
en desarrollo junto con las presiones selectivas del husped,
determinan la aparicin de nuevas subestirpes con ventajas en el
crecimiento.
Predice que la progresin del tumor hacia la malignidad se acompaa
de una mayor inestabilidad gentica de las cls. proliferantes.

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Inestabilidad gentica y fenotpica de las

clulas metastsica
La inestabilidad gentica se
manifiesta a nivel cromosmico: el
anlisis cariotpico de tumores
primarios y sus metstasis ha
revelado numerosas alteraciones
estructurales y una mayor ploidia
comparado con las clulas normales
(o comparando clulas metastsicas
con tumor primario).

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Inestabilidad gentica y fenotpica de las

clulas metastsica
Cuanto ms metastsica sea una
poblacin de clulas tumorales,
mayor es la probabilidad de que
las clulas constituyentes sufran
una rpida diversificacin
fenotpica y desarrollen
resistencia a diversos
tratamientos.
Este proceso puede acelerarse por
la accin mutagnica de muchos
quimioteraputicos.

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ORIGEN CLONAL DE LAS METSTASIS CANCEROSAS

Las metstasis mltiples en un mismo husped (incluso rgano)
suelen exhibir caractersticas biolgicas diferentes:
a) No. de receptores hormonales.
b) Antigeneicidad e inmunogeneicidad.
c) Respuesta a distintos agentes quimioteraputicos.
Puede deberse a la propia naturaleza de la patognesis de la
metstasis, al proceso evolutivo y progresin del tumor o a ambas.

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of Oncology. 8a ed. Philadelphia : JB Lippincott; 2010. Pp. 135-147.

Imagen: Origen de la heterogeneicidad biolgica de las neoplasias primarias y las

metstasis.

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of Oncology. 8a ed. Philadelphia : JB Lippincott; 2010. Pp. 135-147.

ORIGEN CLONAL DE LAS METSTASIS CANCEROSAS

Estudios con melanomas, fibrosarcomas y Ca mamarios, concluyen
que:
1. La mayora de las metstasis son de origen clonal.
2. Se forman clones variantes con fenotipos distintos, que generan
rpidamente una considerable diversidad celular dentro de una
misma metstasis.

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Teoras de la Metstasis

Regulacin de la metstasis por el

entorno del rgano
(semilla, Tierra frtil)

1889 Stephen Paget.

Las metstasis se formaban solo cuando

ciertas clulas tumorales favorecidas
(semilla) presentaban una especial
afinidad por el medio de crecimiento
proporcionado por ciertos tejidos u
rganos (la tierra).

Regulacin de la metstasis por el

entorno del rgano
1929 James Ewing.
Diseminacin metastsica ocurra por
simples factores mecnicos que eran el
resultado de la estructura anatmica del
sistema vascular.

Regulacin de la metstasis
por el entorno del rgano
Proceso metastsico es selectivo solo
para las clulas capaces de llevar a
cabo todas las etapas necesarias para
la formacin de metstasis.
Formacin de metstasis depende de
mltiples interacciones entre las
clulas
metastsicas
y
los
mecanismos
homeostticos
del
husped.

Regulacin de la metstasis por el entorno

del rgano
Los tumores forman metstasis en rganos
especficos con independencia:
Nivel de flujo sanguneo.
La vascularizacin.
El nmero de clulas tumorales que alcanzan
un rgano.

Regulacin de la metstasis por el entorno

del rgano
Lugares ortotpicos.
Lugares ectpicos.

Caractersticas del rgano:

Respuesta a factores de crecimiento especfico.

Gradiente de pH.
Oxgeno.
Nutrientes.
Productos de desecho.