Fibrose Cistíca

S76 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl.
1, 1998
0021-7557/98/74 - Supl.1/S76
Jornal de Pediatria
Copyright 1998 by Sociedade Brasileira de Pediatria
ARTIGO DE REVISO
Fibrose cstica
Cystic fibrosis
Francisco J. C. Reis1, Neiva Damaceno2
Resumo
Abstract
Objetivo: Devido aos grandes avanos recentes no tratamento

da fibrose cstica e necessidade de maior conhecimento da doena
pelos pediatras, os autores se propem a fazer uma reviso extensa
sobre o assunto.
Material e Mtodos: Foram selecionados os trabalhos cientficos mais relevantes na literatura mdica internacional em relao ao
tema, no sentido de se obterem informaes completas e atualizadas sobre o mesmo.
Resultados: Foi elaborada uma reviso extensa sobre fibrose
cstica abordando os seguintes tpicos: introduo, marcos histricos, gentica, fisiopatogenia, microbiologia das infeces pulmonares, manifestaes clnicas, critrios clnicos e laboratoriais do
diagnstico, diagnstico diferencial, tratamento e prognstico.
Objective: Due to the great advances recently achieved in the

treatment of Cystic Fibrosis as well as to the fact that pediatricians
need to have a better understanding of this disease, the authors
propose an extensive review of the subject.
Methods: We selected the most outstanding publications on
Cystic Fibrosis in the international literature of the recent years,
with the purpose of being up-to-date and at the same time offering
a practical synthesis for the readers.
Results: We elaborated an extensive review about Cystic
Fibrosis covering the following topics: historical remarks, genetics,
physiopathogenesis, microbiology of pulmonary infections, clinical manifestations, clinical and laboratorial criteria for diagnosis,
differential diagnosis, treatment and prognosis.
J. pediatr. (Rio J.). 1998; 74 (Supl.1): S76-S94:fibrose cstica,

mucoviscidose, diagnstico, tratamento, prognstico, fatores de
risco.
J. pediatr. (Rio J.). 1998; 74 (Supl.1): S76-S94: cystic fibrosis,

mucoviscidosis, diagnosis, treatment, prognosis, risk factors.
Introduo
Fibrose cstica (FC) doena autossmica recessiva
letal, a mais comum afeta populaes caucasides, cuja
incidncia varia de um para cada 2000 ou 3000 nascimentos em vrios pases: um indivduo em cada 25 nestas
populaes portador assintomtico do gene. menos
freqente em negros, um para 17.000, e rara em asiticos,
um para 90.000, na populao americana1,2.
Seu diagnstico sugerido pelas caractersticas clnicas de doena pulmonar obstrutiva crnica, colonizao
pulmonar persistente (particularmente com cepas mucides de Pseudomonas), leo meconial, insuficincia pancretica com prejuzo do desenvolvimento ou histria
familiar da doena. Na presena dessas, o diagnstico
confirmado por concentrao de cloro no suor maior que
60 mEq/ L ou pela mutao FC patolgica nos cromossomos.
Marcos Histricos
Deve-se a Landsteiner a primeira descrio antomopatolgica da FC em recm-nascido falecido no quinto dia
de vida por leo Meconial, feita em 19053.
Em 1936, Fanconi descreveu o caso de criana portadora de sndrome celaca com alteraes pancreticas que,
em sua opinio, diferia da doena celaca clssica, pois
apresentava sintomas pulmonares e intestinais, em cuja
necrpsia, encontraram-se bronquiectasias e fibrose cstica do pncreas4.
1. Professor Adjunto de Pediatria/Pneumologia Peditrica da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Coordenador do Centro de
Referncia para o Diagnstico e Tratamento de Fibrose Cstica do
Hospital das Clnicas da UFMG.
2. Professora Assistente do Depto. de Pediatria/Pneumologia Infantil da
Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. Coord.
da Equipe Multidisciplinar do Centro de Tratamento de Fibrose Cstica
do Depto. de Pediatria da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo.
S76
Fibrose cstica - Reis FJC et alii
Dois anos depois, Andersen escreveu uma publicao

magistral, sistematizando o assunto cuja leitura , ainda
hoje, indispensvel a todos que estudam FC.
Fez consideraes sobre o carter familiar e a patogenia da afeco, ressaltou a necessidade de diferenar a
fibrose do pncreas da sndrome celaca, formulou hiptese da etiologia da doena e props normatizao do seu
tratamento, tornando-a entidade clnica conhecida nos
pases de lngua inglesa5.
Em 1944, Farber formulou a hiptese de que o muco
espesso resultava de estmulo excessivo parassimptico e
que a secreo anmala assim produzida era responsvel
pelas leses pulmonares e pancreticas, designando o
termo mucoviscidose6.
Durante o vero intenso de Nova Yorque, em 1951, Di
SantAgnese et al. observaram, com perspiccia, que um
nmero significante de pacientes com FC foram internados com prostrao trmica, atribuindo tal fato perda
excessiva de sal no suor. Essa observao tornou-se marco
no desenvolvimento do teste diagnstico e orientou o
estudo das clulas secretrias e glndulas excrinas 7.
Di SantAgnese tambm estimulou a padronizao do
teste com coleta do suor estimulado pela iontoforese com
pilocarpina, que , ainda hoje, o padro ouro no diagnstico, padronizado por Gibson e Cooke, em 19588.
Merecem, ainda, referncia os trabalhos de Schwachman et al. de 1956, sobre testes de funo pancretica, uso
de antibiticos e flora bacteriana9.
Shwachman & Kulczycki, em 1958, elaboraram um
sistema de avaliao da gravidade da doena10.
No Brasil, a primeira publicao sobre FC foi de
autoria de Gesteira, que, em 1949, revisou os conhecimentos sobre a doena e seus mtodos diagnsticos. Ressaltou
sua existncia em nosso meio e chamou ateno para a
ausncia de publicaes at aquela data11.
Nas dcadas seguintes, foram extensas as publicaes
sobre o tema na literatura, porm, s nos anos 80 novos
conhecimentos trouxeram contribuio para a compreenso da FC.
Em 1981, Knowles et al. documentaram que indivduos FC, durante estresse, apresentavam absoro excessiva de sdio do lmen areo para as clulas epiteliais e
vasos sanguneos adjacentes, acarretando, assim, nveis
de gua precariamente reduzidos nos pulmes. Os ons
cloro, nos pacientes FC, no so capazes de atravessar tais
clulas e carrear gua para a normalizao da composio
do muco brnquico. A diferena do potencial eltrico
atravs do epitlio respiratrio FC muito aumentada (50
mV), quando comparada com epitlio respiratrio normal
(20 mV), sendo atribuda ao aumento da taxa de absoro
do on sdio do lmen areo12.
Em 1982 e 1983, Quinton et al. descobriram o defeito
do on cloro nas clulas epiteliais dos ductos das glndulas
sudorparas dos pacientes. Os trabalhos sugeriram que a
Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998 S77
permeabilidade excessivamente baixa do on cloro na FC,

nos ductos sudorparos, causava, nestes, baixa reabsoro
do cloreto de sdio, produzindo, portanto, suor hipertnico. Quinton acreditou que um defeito generalizado na
permeabilidade do on cloro estava intimamente associado ao defeito fundamental da doena, desencadeando os
problemas caractersticos do pncreas, intestino e pulmes13,14.
Em 1985, o gene da FC foi, finalmente, localizado, no
cromossomo 7. Em trs artigos publicados na Science,
em 1989, cientistas de Toronto e Michigan descreveram
isolamento, seqncia e mutao mais comuns no locus
FC15-17.
Tais relatos representaram o pice de vrios anos do
trabalho de muitos pesquisadores, em todo o mundo, e
iniciaram nova era de esforo multidisciplinar, visando ao
tratamento ideal dessa doena limitadora da vida.
Gentica
O gene foi localizado atravs de extensa anlise gentica de famlias FC de muitos pases, atravs de estudos de
ligao, que so variaes na seqncia do DNA e que
podem ser usadas para distinguir uma cpia de DNA de
outra.
Com o gene delimitado por dois marcadores, Lap-Chee
Tsui e Francis Collins et al., em 1989, utilizando tcnicas
de clonagem posicional e salto cromossmico, isolaram e
mapearam o gene FC no brao longo do cromossomo 7q
21-3118.
O gene FC grande, com cerca de 250 Kb de DNA
genmico, 27 exons representando cerca de 5% do DNA
genmico; codifica um RNAm transcrito de 6,5 Kb. Esse
RNAm transcrito em uma protena de 1480 aminocidos
denominada CFTR (Regulator Transmembrane Condutance Cystic Fibrosis)19.
A expresso do gene FC (CFTR) restrita a clulas
epiteliais do trato respiratrio, em que se transcreve em
concentraes relativamente baixas. Os mais altos nveis
de RNA so encontrados no pncreas, nas glndulas
salivares, nas glndulas sudorparas, no intestino e no trato
reprodutor20.
Uma deleo de trs pares de bases, adenosina-timinatimina (ATT) foi identificada no gene CFTR, exon 10, o
que resulta na perda de um nico aminocido, fenilalanina
na posio 508 da protena. Essa mutao denominada
DF508; D significa supresso e F, abreviao do
aminocido fenilalanina.
A mutao DF508 estava presente em cerca de 70%
dos cromossomos FC, mas nunca nos normais; estes
ltimos definidos como cromossomos no FC em pais
saudveis de crianas FC21.
H grande variao na freqncia relativa da mutao
DF508 entre regies geogrficas. No norte da Europa e
Amrica do Norte, atinge 70 a 90%, mas muito menos
freqente na populao mediterrnea, em que menos que
50% dos cromossomos FC tm essa mutao22.
S78 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998
A freqncia da mutao DF508 foi estudada em 190

pacientes FC caucasides, de cinco diferentes estados do
sul e do sudeste brasileiro, encontrando-se presentes em
47% dos alelos examinados (49, 27, 44, 52, e 53%) em
pacientes do RS, SC, PR, SP e MG, respectivamente23.
A CFTR contm duas regies transmembrana e duas
regies de nucleotdeos (NBFs), propondo-se que os dois
grupos que se fundem com a membrana sejam repetidos,
hidrofbicos e uma regio hidroflica que mostrou seqncia similar de nucleotdeos (NBFs) s protenas de transporte ligadas s membranas. Os (NBFs) possuem stios
que ligam e clivam ATP, o que promove energia para o
transporte.
O resduo de fenilalanina deletado na mutao mais
comum (DF508) fica no primeiro NBF, o qual mostra
significativa homologia com outros nucleotdeos ligados
protena.
Os dois grupos simtricos da protena na membrana
esto separados por uma regio citoplasmtica denominada de reguladora ou R. Essa regio contm nove das dez
seqncias conhecidas para fosforilao pela proteinoquinase A (PKA) e sete dos stios de ligao para a proteinoquinase C (PKC).
Estudos recentes indicam que a CFTR um canal de
cloro. As regies transmembrana hidrofbicas formam
um poro condutor de cloro e mutaes de um aminocido,
nessa regio, alteram a seletividade do on cloro. A
fosforilao da regio R parece regular esse canal24.
Outras mutaes, centenas delas, tm sido relatadas na
literatura e pelo Consrcio de Anlise Gentica da FC.
Um modelo corrente da funo da protena CFTR nas
vrias mutaes foi proposto recentemente por Welsh e
Smith.
As mutaes FC foram classificadas em quatro classes: I) as que causam sntese protica defeituosa por
alterarem o processamento do RNA; II) as no defeito de
processamento ou trnsito intracelular da protena (exem-
Figura 1 - Estrutura da protena CFTR
plo DF508); III) as que acarretam CFTR com defeito na

regulao dependente da fosforilao e ou ATP, mas que
podem transitar para a membrana apical; IV) as que
apresentam defeito na conduo do cloro apesar da localizao normal da CFTR.
Microbiologia da infeco pulmonar
Embora a predisposio dos pacientes com FC para
colonizao por Pseudomonas aeruginosa (PA) seja conhecida h muitos anos, no h explicao satisfatria
para tal fenmeno.
PA tem sido, nas duas ltimas dcadas, o patgeno
mais importante do trato respiratrio FC, com taxas de
colonizao que variam de 50 a 70%, em diferentes centros de tratamento.
Embora pacientes possam ser colonizados por PA j
nos primeiros anos de vida, a bactria no comumente
isolada, do trato respiratrio, at a infncia tardia e adolescncia, seguindo colonizao por Staphylococcus aureus
e Haemophilus influenza. O papel dessas bactrias na
patogenia da doena pulmonar permanece controvertido,
j que a PA quando coloniza pacientes FC , raramente,
erradicada.
Staphylococcus aureus a bactria mais freqentemente isolada em lactentes FC; Haemophilus influenzae e
PA so mais freqentes depois dos dois anos de vida25.
Esses achados so consistentes com dados de Toronto,
nos quais 12% das crianas FC foram colonizadas antes de
um ano de vida e 44% estavam colonizadas aos sete anos,
mas diferem significativamente dos referidos na Dinamarca, onde menos que 10% estavam colonizadas, aos cinco
anos, e 50%, aos 10 anos26.
A tipagem dessas cepas indica que a mesma cepa PA
persiste em um paciente, mas difere entre eles. Tal fato
sugere que, apesar da eventual alterao fenotpica em um
dado paciente, a cepa PA inicial persiste, na maioria
deles25.
Figura 2 - Representao esquemtica das anormalidades no

processamento da CFTR
A causa da presena precoce e persistente do Staphylococcus aureus (SA) desconhecida, mas sabe-se que
freqentemente encontrado, em culturas de orofaringe de
crianas saudveis, especialmente, aps doena viral aguda e terapia antibitica.
Em crianas FC, SA contribui, possivelmente, para
endobronquite precoce, predispondo colonizao subseqente por PA. A relao entre SA e PA no conhecida
completamente, mas sabe-se que infeco prvia por SA
pode contribuir para inflamao das vias areas, produo
alterada de muco ou dano epitelial, facilitando, assim, a
ligao ou aderncia da PA.
SA pode lesar a via area por liberar toxinas extracelulares ou estimular a resposta inflamatria. PA no adere ao
epitlio respiratrio normal na ausncia de leso, malnutrio, infeco prvia, coinfeco viral ou de outras
bactrias.
A incidncia de PA aumenta, com a idade, e 70 a 90%
dos pacientes, sero, eventualmente, infectados. O curso
da infeco crnica por PA varia muito em cada paciente.
Alguns toleram o patgeno por 15 a 20 anos com pequeno
declnio da funo pulmonar, j, em outros, a funo piora
rapidamente. No se conhece completamente o motivo
pelo qual esse fenmeno acontece27,28.
As cepas de PA dos pacientes FC so incomuns em
alguns aspectos; uma grande proporo delas mucide,
isto , produz um exopolissacride mucide (EPM), que
derivado do cido poliurnico, isolado por Linker e Jones,
em 196629.
A PA tem, tambm, freqentemente um lipopolissacride rugoso (LPS), sendo, geralmente, cepas de muito
baixa toxigenicidade, o que, talvez, explique porque
atingem uma densidade to alta no interior da rvore
traqueobrnquica FC, sem invadir ou causar toxemia no
paciente infectado30.
As cepas mucides predominam em pacientes FC, em
contraste s isoladas em pacientes com outras doenas.
Nestes esto, na maioria, associadas com infeces crnicas.
Por outro lado, cepas no mucides, freqentemente,

so encontrdas no incio da colonizao em pacientes FC
ou quando ela , ainda, intermitente. Ao tornar-se crnica,
as cepas mucides as substituem, o que est de acordo com
investigaes in vitro, as quais demonstraram que cepas
no mucides aderem, em maior nmero, s clulas epiteliais bucais do que as mucides. Estas ltimas esto
associadas, entretanto, com resposta pronunciada de anticorpos, diferentemente do que se d com as no mucides31.
Os altos nveis de anticorpos, vistos em pacientes FC
colonizados com PA mucide no esto associados
eliminao da bactria, indicando que o anticorpo para o
antgeno mucide, assim como anticorpos para muitos
outros antgenos PA, no ajuda os pacientes FC a eliminarem a bactria do trato respiratrio32.
Pouco se sabe sobre a questo central na FC, isto , se
o defeito no gene CFTR leva maior predisposio para
colonizao por PA.
Recentemente, Zar et al. estudaram a aderncia da PA
ao epitlio nasal de pacientes FC, heterozigticos FC
normais e indivduos normais e concluram que a bactria
liga-se, significativamente, mais aos epitlios FC homozigticos DF508 que aos epitlios FC com outras mutaes,
portadores heterozigticos e normais. Atriburam essa
maior aderncia ao grande nmero de receptores asialilatados que servem como receptores para o pili da PA na
superfcie dessas clulas33.
Colonizao crnica por PA indica prognstico ruim.
Os pacientes podem se infectar, cronicamente, em qualquer idade, porm, o pior prognstico est associado
infeco precoce, antes da puberdade31.
Em alguns casos, tm sido detectadas infeces cruzadas, j, em outros, o incio da PA crnica permanece
obscuro.
A durao da infeco crnica por PA pode ser to
curta, quanto nove meses, e to longa, por mais de 10 anos,
com uma mdia de trs a quatro anos antes da morte 31.
Em outro estudo, 20% dos doentes, cuja cronificao
da PA se estabeleceu, nos primeiros cinco anos de vida,
viveram at 16 anos, j, naqueles, cuja cronificao no se
deu at cinco anos, sua sobrevida alm dos 16 anos foi
constatada em 95%.
Kerem et al., em 1990, relataram discreta deteriorao
na funo pulmonar aps colonizao por PA e encontraram uma taxa similar de sobrevida de 10 anos, independente da idade, na ocasio da colonizao27.
Hudson et al., em 1992, avaliaram os achados bacteriolgicos precoces em crianas FC cujo diagnstico foi
feito antes de dois anos de vida e concluram que culturas
de orofaringe com PA precoce estavam associadas com
significativo aumento da morbidade; e a sua associao
com SA e PA, com significativo aumento na mortalidade,
durante os primeiros 10 anos depois do diagnstico35.
difcil avaliar a bacteriologia do trato respiratrio em

lactentes e crianas jovens incapazes de produzir escarro.
Entretanto, culturas de orofaringe, freqentemente, refletem a bacteriologia do trato respiratrio inferior e culturas
de escarro predizem acuradamente a bactria nos pulmes36.
Ramsey et al., em 1991, compararam amostras de
secreo de orofaringe de pacientes no expectoradores e
escarro nos expectoradores com as obtidas por aspirado
brnquico e concluram que culturas de orofaringe positivas para PA so fortemente sugestivas do patgeno nas
vias areas inferiores FC37.
O valor preditivo de culturas positivas em pacientes
no expectoradores foi 83%, e o valor preditivo negativo
foi mais baixo, 70%, isto , culturas negativas no excluem a presena de tal patgeno em vias areas inferiores.
Outras espcies de Pseudomonas, particularmente
Burkholderia (B) cepacia, tm aparecido como patgeno
nas duas ltimas dcadas, cuja prevalncia se alterou de
10% em 1971 para 18% em 1981. No mesmo perodo, a
prevalncia de PA permaneceu inalterada, 70 a 80%.
A infeco por B. cepacia, no Hospital for Sick
Children, do Canad, foi associada maior perda de
funo pulmonar quando comparada com PA, acarretando
uma sndrome clnica caracterizada por febre alta, falncia respiratria progressiva, leucocitose e velocidade de
hemossedimentao elevada, descrita em oito pacientes,
com taxa de mortalidade de 62%.
Trs modelos clnicos distintos foram observados em
pacientes FC infectados por B. cepacia: (I) portadores
assintomticos exclusivos da bactria ou em associao
com PA; (II) deteriorao progressiva em meses, com
febre recorrente, perda de peso e repetidas admisses
hospitalares; e (III) deteriorao rpida, comumente fatal,
em pacientes moderadamente afetados.
H temor na comunidade FC, pois essa bactria
particularmente contagiosa e virulenta.
Evidncias epidemiolgicas indicam que o contato
social importante na disseminao de cepas epidmicas,
dentro e entre clnicas, no apenas confinada infeco
hospitalar. B. cepacia, tambm, , raramente, erradicada
do trato respiratrio FC, mesmo com terapia antimicrobiana aparentemente apropriada. A bactria resistente a
muitos antibiticos.
Em certos centros, doentes infectados com B. cepacia
tm apresentado pneumonia necrotizante grave, caracterizada por deteriorao fulminante da funo pulmonar; em
outros, a infeco por B. cepacia no tem diferido daquelas, vistas com cepas PA multirresistentes38.
Fisiopatogenia
A doena pulmonar FC caracterizada por acmulo de
secreo espessa e purulenta, infeces respiratrias recorrentes, perda progressiva da funo pulmonar e clearance mucociliar diminudo.
As mutaes no gene FC resultam na ausncia ou

disfuno da protena CFTR, que funciona como um canal
de cloro nas membranas apicais das clulas epiteliais.
Em condies normais, a CFTR parece regular tambm a atividade de outros canais inicos, incluindo a via
do sdio.
Embora presente nas membranas apicais das clulas
epiteliais, a maior concentrao da CFTR encontrada nos
tbulos serosos das glndulas submucosas.
A CFTR exerce ainda funes sobre o muco, grnulos
secretrios e organelas intracelulares.
provvel que a alterao na composio eletroltica
do fludo periciliar tenha papel fundamental na fisiopatogenia da doena.
Uma das teorias amplamente divulgada at recentemente que a secreo de cloro reduzida da clula para o
fluido periciliar e que a absoro do sdio aumentada, o
dobro ou triplo do normal, acarretam desidratao do
muco, diminuindo o clearence e alterando seu contedo
inico.
Dilatao dos tbulos e ductos glandulares e obstruo
por rolhas de muco j so vistos no recm-nascido.
Algumas pesquisas atuais tm sugerido que a composio do fluido periciliar, diferente da hiptese anterior,
apresenta altas concentraes de eletrlitos, tendo sido
demonstrado que com a diluio in vitro desse fludo
ocorre lise da Pseudomonas39.
Outra pesquisa sugeriu que a CFTR pode contribuir
para um mecanismo de defesa que importante para o
clearence da bactria dos pulmes. As clulas que expressam CFTR mutante no conseguem englobar PA, processo
que pode ser mecanismo importante na defesa do hospedeiro40.
Indivduos com FC sofrem infeces repetidas por
bactrias, inicialmente Staphylococcus aureus e Haemophylus influenzae e, posteriormente, Pseudomonas aeruginosa e, em alguns casos, por Burkholderia cepacia e
outras espcies de pseudomonas41.
O organismo responde infeco crnica aumentando
a produo de imunoglobulina G especfica que entretanto
no elimina a bactria, combina-se com antgeno bacteriano formando imunocomplexo que promove reao inflamatria contnua.
A liberao de citocinas e mediadores inflamatrios
causam influxo macio de neutrfilos polimorfonucleares
para o local da inflamao que no so efetivos na fagocitose e liberam proteases e radicais de oxignio.
A elastase neutroflica, uma das proteases mais nocivas, capaz de destruir todas as macromolculas que
compem a matriz de tecido conjuntivo pulmonar e as
clulas epiteliais, interfere com as defesas do hospedeiro,
reduzindo a freqncia de batimentos ciliares, alterando a
secreo de protenas do muco, clivando imunoglobulinas
e complemento, acarretando fagocitose inefetiva42.
A carga de elastase neutrofllica supera os inibidores

como a1 antitripsina.
Com a morte dos leuccitos, ocorre liberao de grande quantidade de DNA e filamentos de actina, o que piora
a viscoelasticidade e adesividade do muco.
Infeces crnicas e progressivas levam bronquiectasias, podendo haver ulceraes, abscessos e destruio
do parnquima.
O diagnstico de fibrose cstica

O diagnstico de fibrose cstica (FC) deve ser feito o
mais precocemente possvel. Nos Estados Unidos, o diagnstico de FC j consegue ser confirmado em 71% dos
pacientes fibrocsticos ao completarem o primeiro ano de
vida43. No Brasil a mdia de idade ao se fazer o diagnstico
de FC foi de 4,5 anos em 199544.
essencial que se confirme ou que se exclua o diagnstico de FC o mais precocemente possvel, mas, alm disso,
ele deve ser executado com elevado grau de preciso, para
que se evite a realizao desnecessria de outros testes e
para se fornecer de imediato uma teraputica apropriada.
Logo aps a confirmao do diagnstico, deve-se avaliar
o prognstico, alm de se poder fazer o aconselhamento
gentico e de assegurar ao paciente acesso a servio
mdico especializado. Na maioria dos casos, o diagnstico de FC altamente sugerido pela presena de uma ou
mais manifestaes clnicas tpicas da doena (Tabela 1)
e, em seguida, confirmado pela demonstrao de concentrao elevada de cloro no suor. Quase todos os pacientes
apresentam doena pulmonar crnica, e os adultos do sexo
masculino, azoospermia obstrutiva. Aproximadamente
85% de todos os pacientes com FC tm insuficincia
pancretica excrina45.
Manifestaes clnicas tpicas
A FC se manifesta de uma maneira muito varivel.
Pode se manifestar j no perodo neonatal, mas pode vir a
se manifestar tardiamente na vida. Alguns pacientes ficam
totalmente assintomticos por vrios anos de vida. As
manifestaes clnicas mais comuns da FC so tosse
crnica, diarria crnica e desnutrio; entretanto, ela
pode se manifestar de vrias outras maneiras, por ser uma
doena que acomete vrios sistemas ou rgos. Na Tabela
1, esto relacionadas as manifestaes clnicas mais freqentes poca do diagnstico46.
Essas manifestaes clnicas podem ser classificadas
de acordo com o aparelho ou rgos acometidos:
Aparelho respiratrio: o acometimento das vias respiratrias, que progressivo e de intensidade varivel,
ocorre em mais de 95% dos pacientes, e a intensidade do
acometimento pulmonar determina o prognstico final. A
doena pulmonar e a sinusal so crnicas, com perodos de
reacutizaes ou exacerbaes: sinusites, bronquites, pneumonias e bronquectasias. A sintomatologia respiratria

Tabela 1 - Manifestaes clnicas mais freqentes nos pacientes
com fibrose cstica, poca do diagnstico
(n= 20.096)46
Manifestaes clnicas
Sintomas respiratrios agudos ou persistentes
Desnutrio/ Baixo crescimento fsico
Esteatorria/ Fezes anormais
leo meconial/ Obstruo intestinal
Histria familiar
Distrbios eletrolticos
Prolapso retal
Triagem neonatal
Plipos nasais/ Sinusopatia
Gentipo
Doena hepatobiliar
10.141
8.628
7.024
3.788
3.368
1.094
677
459
404
242
175
50,5
42,9
35,0
18,8
16,8
5,4
3,4
2,3
2,0
1,2
0,9
geralmente constituda de tosse crnica persistente, excesso de produo de escarro mucoso, muito espesso e,
muitas vezes, francamente purulento. Pelo processo obstrutivo que ocorre, podem ser percebidos sibilncia (chieira) ou roncos, que so sinais de obstruo brnquica,
alm de se observar o dimetro antero posterior do trax
abaulado, principalmente em lactentes. O comprometimento pulmonar o aspecto mais crtico da FC. A melhor
maneira de se diagnosticar e controlar os problemas
respiratrios pela radiografia de trax. Inicialmente, ela
pode ser normal, mas muito precocemente, apresentar
sinais de hiperinsuflao pulmonar, associados ou no a
sinais de obstruo completa dos brnquios, como colapsos ou atelectasias. Abscessos, cistos e sinais de destruio
do parnquima como bronquectasia sacular ou cstica
ocorrem mais tardiamente. Podem ocorrer tambm pneumotrax espontneo e fibrose pulmonar. Os lobos superiores e o mdio so os mais freqentemente acometidos. A
imagem cardaca fica diminuda pela hiperinsuflao pulmonar, mas, nas fases finais, devido ao aparecimento do
cor pulmonale, pode haver cardiomegalia e abaulamento
do arco da pulmonar. A radiografia dos seios da face
mostra alteraes compatveis com o diagnstico de sinusite em mais de 90% dos pacientes. Menos de 10% dos
pacientes com FC apresentam manifestao de polipose
nasal e/ou sinusal, geralmente demonstrveis na tomografia computadorizada. Raramente apresentam hemoptise,
geralmente em fases mais avanadas da doena.
Aparelho digestivo: so vrias as manifestaes relacionadas ao aparelho digestivo. A mais importante e
freqente a insuficincia excrina do pncreas. Caracteriza-se por diarria crnica, com evacuaes de fezes
volumosas, amarelo palha, brilhantes, gordurosas e ftidas. Geralmente so mais de cinco dejees ao dia. Podem
ser percebidos restos alimentares no digeridos nas fezes.
A desnutrio se instala rapidamente pela perda de calorias e de protenas atravs da m digesto alimentar, alm do
aumento das necessidades calricas devido s infeces
respiratrias de repetio, com grande aumento do esforo
respiratrio. O abdmen globoso e flcido palpao. H

hipotrofia muscular generalizada. No recm nascido pode
ocorrer leo meconial (ver abaixo). Outra manifestao
precoce no lactente, o prolapso retal. Ocorre em 20 a
25% dos casos, estando relacionado com diarria crnica,
desnutrio e tosse intensa. Em 8 a 10% dos pacientes com
FC pode ocorrer uma manifestao muito grave que a
forma edematosa (hipoproteinmica). Geralmente ocorre
em lactentes, muitas vezes famintos, mas que, pelo fato de
apresentarem diarria crnica, recebem o diagnstico
inicial de alergia ao leite de vaca e, por isso, h introduo
de leite de soja na dieta. Isso suficiente para desencadear
uma desnutrio aguda, geralmente acompanhada de
anemia intensa.
Outros aparelhos: independentemente de apresentarem hipoxemia, quase todos os pacientes com FC apresentam dedos hipocrticos (em baqueta de tambor). Menos
freqentemente ocorre uma osteo artropatia hipertrfica,
provavelmente relacionada com fenmenos imunolgicos
crnicos no nvel de grandes articulaes. A esterilidade
outra manifestao marcante nos fibrocsticos: atinge
mais de 95% dos homens e pelo menos 60% das mulheres.
As manifestaes clnicas podem tambm ser analisadas de acordo com a idade de apresentao inicial:
leo meconial: o leo meconial a apresentao mais
precoce da FC. O recm nascido apresenta dificuldade de
eliminao do mecnio, com sinais de obstruo intestinal, abdmen distendido e vmitos biliares ou fecalides.
Quinze a vinte por cento dos pacientes com FC apresentam
leo meconial. Entretanto, nem todos os pacientes (somente 15 a 20%) com leo meconial so fibrocsticos. O
diagnstico pode ser feito ainda dentro do tero por meio
de ultra-sonografia, que tambm j pode definir as complicaes mais comuns do leo que so volvo, atresia jejunal
ou ileal ou perfurao intestinal com peritonite meconial.
O diagnstico feito pela radiografia simples de abdmen
que mostra distenso abdominal acentuada, sem nveis
hidroareos e aparncia mosqueada, devida mistura de ar
e mecnio desidratado. A confirmao de FC feita pelo
teste de suor, desde que se consiga uma quantidade
adequada de suor (> de 100 mg) para a dosagem do cloro,
que difcil de se obter nesta faixa etria.
Ictercia neonatal prolongada: a colestase neonatal
uma forma mais rara de manifestao da FC, mas, em todo
recm-nascido com ictercia colesttica obstrutiva
prolongada, deve ser considerada a possibilidade de FC,
devendo-se afastar inicialmente a possibilidade de atresia
das vias biliares.
Tosse e/ou sibilncia: tosse persistente ou sibilncia
que se manifestam j no primeiro ms de vida devem
levantar a suspeita de FC, embora se deva considerar as
hipteses de displasia broncopulmonar, bronquiolite viral
aguda ou mesmo asma brnquica. Lactente chiador crnico ou com bronquiolite de repetio ou com bronquiolopatia ps viral ou paciente com asma de difcil controle
entram no diagnstico diferencial de FC.
Diarria e outras manifestaes digestivas: a diarria

uma das manifestaes clnicas mais precoces da FC. A
caracterizao de diarria crnica ou de esteatorria em
lactentes um pouco complicada pelo fato de que o
nmero de dejees por dia poder variar muito: de nenhuma vez a mais de oito vezes ao dia, especialmente quando
est sendo amamentado.
Crescimento deficiente: um lactente que se alimenta
com quantidade adequada ou mesmo exagerada de nutrientes e que no consegue ganhar peso ou crescer se torna
suspeito de ser portador de um problema de m absoro.
A hiptese de m absoro de lpides deve ser considerada.
O aparecimento de desnutrio protico calrica, na presena de oferta adequada de alimentos ou de lactente
faminto, pode sugerir a presena de FC. A forma edematosa com anemia e hipoalbuminemia a manifestao
mais grave nessa faixa etria.
Suor salgado: mes mais perspicazes podem observar
que o suor de seu filho muito salgado ou que tem um odor
muito forte ou ento que se formam cristais de sal no rosto
ou na fronte da criana. A perda exagerada de eletrlitos
pelo suor em regies muito quentes pode causar desfalecimento ou sncope, podendo chegar a se manifestar com
choque hipovolmico.
Pneumonias de repetio: dois episdios de pneumonia, confirmados radiologicamente, em perodo curto de
tempo como nos primeiros seis meses de vida, j nos faz
suspeitar de pneumopatia crnica, situao em que se deve
pensar na possibilidade de FC.
Outras manifestaes raras e tardias: podem ocorrer
ainda cirrose heptica biliar focal, litase biliar, hipertenso portal com esplenomegalia e varizes esofageanas,
doena celaca, doena de Crohn, pancreatite crnica e
diabetes melito. Equivalente do leo meconial, que pode
aparecer em qualquer poca da vida, mas principalmente
em crianas maiores de 4 anos de idade e adultos jovens,
corresponde a uma obstruo intestinal, acompanhada de
clicas abdominais e constipao intestinal.
Manifestaes clnicas atpicas

Quase 2% dos pacientes com FC apresentam manifestaes clnicas (de acordo com o fentipo) atpicas, que
podem consistir do seguinte:
- doena pulmonar crnica, mas com suficincia pancretica e concentrao de cloretos no suor na faixa
duvidosa (40 a 60 mmol/L)47 ou mesmo normal (<40
mmol/L)48;
- pacientes assintomticos ou ento com manifestaes clnicas monossintomticas, nas quais predomina um
nico aspecto clnico, assim como distrbios hidroeletrolticos49, pancreatite crnica50, hepatopatia51, sinusite52,
azoospermia obstrutiva53 ou baixa estatura54. Nesses casos importante tentar identificar as mutaes genticas
da FC.
O diagnstico de fibrose cstica pode tambm ser

considerado na ausncia de manifestaes clnicas. Um
indivduo assintomtico, com irmo portador de FC, tem
25% de chance de ter a doena. Esse risco elevado justifica
a execuo do teste de suor nos irmos de pacientes com
FC, mesmo quando assintomticos. Em algumas partes do
mundo, o diagnstico de FC conseguido no perodo
neonatal, com a incluso da dosagem de tripsina imunorreativa (TIR) ao teste do pezinho. Nesses programas de
triagem neonatal, o diagnstico de FC sugerido quando
se detecta valor elevado (> de 70 ng/ml) da tripsina
imunorreativa no sangue do recm nato. Esse teste deve
ser repetido, o que diminui a chance de resultado falso
positivo, porm deve ser sempre confirmado posteriomente pelo teste de suor ou ento, com menor sensibilidade,
pela anlise das mutaes genticas. O diagnstico prnatal pode tambm ser realizado ainda no tero, atravs de
bipsia de vilosidade corinica e anlise das mutaes da
FC. O achado de duas mutaes de FC altamente
especfica nessa situao.
Critrios para diagnstico de fibrose cstica

O diagnstico de FC deve se basear na presena de uma
ou mais manifestaes fenotpicas (clnicas) caractersticas:
- doena sinusal ou pulmonar crnica
e/ou
- insuficincia excrina pancretica crnica e/ou
- histria familiar de FC (p. ex. em irmo) e/ou
- teste duplamente positivo de triagem neonatal
associada(s) evidncia de elevao anormal da
concentrao de cloro no suor, em duas ocasies diferentes ou, em casos especiais, identificao gentica de duas
mutaes de FC.
1. Teste de Suor
essencial que o teste do suor seja executado por
pessoa experiente, utilizando mtodos padronizados internacionalmente, em servios que faam um nmero razovel de testes de suor diariamente, no sentido de se manterem a eficincia do laboratrio e o padro de qualidade do
teste. O nico procedimento aceitvel a dosagem quantitativa de cloretos no suor, obtido pelo mtodo da iontoforese por pilocarpina (mtodo de Gibson e Cooke)8.
Existem outros equipamentos e mtodos de coleta e de
dosagem de cloro no suor, por exemplo, medida da osmolaridade, medida da condutividade e os eletrodos de
leitura direta de cloro, mas todos devem ser considerados
como testes de triagem, por estarem relacionados com o
aumento da freqncia de resultados falso positivos ou
negativos e nunca devero ser usados para o diagnstico
definitivo de FC55. Nesses casos imprescindvel que o
resultado seja contra checado em servio de referncia
para o diagnstico de FC. Quando o mdico solicitar o
teste de suor, necessrio que ele se informe sobre qual a
metodologia usada pelo laboratrio, assim como os valores de referncia do mesmo56.

O resultado de um teste de suor com a concentrao de
cloro > 60 mmol/L, at prova em contrrio, considerado
como diagnstico de FC, porm esse exame deve ser
interpretado adequadamente no contexto da idade do paciente, do quadro clnico apresentado pelo paciente e da
experincia do mdico em diagnosticar FC. Pela gravidade da doena e pelo prognstico reservado da mesma, o
diagnstico de FC somente poder ser confirmado como
descrito no quadro acima e somente aps ser repetido em
ocasies diferentes.
Pelo fato de que a concentrao de sdio no suor pode
ser encontrada em nveis de at 60 to 80 mmol/L em
indivduos com doenas diferentes da FC, a medida desse
eletrlito sozinho no recomendada. Em casos especiais,
principalmente em casos duvidosos quanto dosagem de
cloro no suor, pode ser til para o diagnstico fazer-se
tambm a dosagem de sdio no suor. Em pacientes com
FC, ambos os eletrlitos cloro e sdio - esto elevados,
sendo que a diferena de um para o outro no pode
ultrapassar 20mmol/L e a relao cloro/sdio deve ser
sempre > 1 (um).
Uma concentrao de cloro no suor > 160 mmol/L
fisiologicamente impossvel57 e sugere erro na coleta ou
na dosagem. Esses testes duvidosos devem ser sempre
repetidos. A concentrao de cloro no suor para diagnstico de FC em adolescentes e adultos deve ser de 80 mmol/
l ou mais.
O teste de suor pode ser falso positivo nas seguintes
situaes, geralmente doenas endcrinas ou metablicas,
que dificilmente se confundem com a FC em seus aspectos
clnicos: insuficincia supra renal no tratada; displasia
ectodrmica; hipoparatireoidismo; diabetes inspido nefrognico; deficincia de glicose 6-fosfatase; sndrome
nefrtica; doena de Von Gierke; fucosidose; colestase
familiar; pseudo hipo aldosteronismo; hipotireoidismo e
mucopolissacaridose. Existem dados contraditrios na
literatura quanto interpretao da desnutrio protico
calrica como causadora de teste de suor falso positivo.
Em pacientes com desnutrio sem edema tipo marasmtico a concentrao dos eletrlitos no suor est
estatisticamente mais elevada do que nos eutrficos, entretanto essas diferenas so somente estatsticas e no
clnicas, pois os nveis de cloro no atingem a faixa de
diagnstico, sendo inferiores a 60 mmol/L58.
2. Anlise das mutaes da FC (Teste de DNA)
A identificao do gene da FC, assim como das suas
mutaes, que se relacionam com as manifestaes clnicas - relao gentipo-fentipo -, levantou a possibilidade
de se utilizar a anlise das mutaes (teste de DNA) para
substituir com maior preciso o teste de suor em determinadas circunstncias. Inmeros problemas de interpretao clnica surgiram nos ltimos cinco anos em decorrncia do grande nmero de mutaes descritas 59. A presena
de mutaes sabidamente relacionadas com a FC, em cada

alelo, prediz, com elevado grau de certeza, que aquele
indivduo tem FC.
At hoje j foram descritas mais de 700 mutaes e no
seria surpresa que a CFTR possa causar uma variao
enorme de manifestaes clnicas, que, s vezes, se superpem. Uma lista das mutaes mais freqentes est relacionada na Tabela 260.
Tabela 2 - Mutaes mais freqentes que causam fibrose cstica60
Mutao
DF508
G542X
G551D
N1303K
W1282X
R533X
621+1G>T
1717-1G>T
Freqncia (%)
EE.UU
Brasil*
66,0
2,4
1,6
1,3
1,2
0,7
0,7
0,6
47,0
5,5
0,2
2,6
0,8
-
* em pacientes caucasides (Raskin et al., com. Pessoal, 1994)
A confirmao do diagnstico de FC baseado no teste

gentico de DNA extremamente especfico, porm no
muito sensvel. Os kits comerciais atuais para identificao gentica em FC detectam, no mximo, 80 a 85% dos
alelos de pacientes com FC. A miscigenao racial tambm contribui para essa dificuldade. No Brasil se conseguiu detectar a principal mutao da FC - a DF 508 - em
somente 47% dos cromossomas dos pacientes caucasides23. Esse achado reflete os ndices encontrados na
populao do sul da Europa, de origem latina. Em Minas
Gerais, onde aproximadamente a metade dos pacientes
com FC so negrides, a mutao delta F 508 foi detectada
em 53% dos caucasides e em somente 24% dos negrides61.
Algumas mutaes podem aparecer somente em grupos populacionais especiais, como nos judeus, ou em
situaes atpicas, por exemplo, pacientes com suficincia pancretica62 com baixa estatura como nico sintoma
ou ento, em pacientes que apresentam nveis normais ou
limtrofes de concentrao de eletrlitos no suor.
Mesmo com a melhora da sensibilidade dos testes
genticos, uma grande parcela dos pacientes com FC ser
portador de uma mutao no identificada. Esses pacientes necessariamente devero ser diagnosticados com as
outras possveis medidas da disfuno da CFTR, quais
sejam, o teste de suor ou a medida da diferena do
potencial nasal, que ainda no feito no nosso meio.
Provavelmente a situao mais complicada para o
clnico seria quando o paciente apresenta as manifestaes
clnicas compatveis com FC, porm o teste de suor no foi

conclusivo e foi identificada somente uma mutao gentica. Nessa situao teria que ser pesada a possibilidade de
que o paciente seria portador de mutao da FC e, portanto, no seria doente, contra a possibilidade de que ele seja
doente, porm com FC atpica.
Nesta situao poderia ser til a aplicao dos mtodos
indiretos de diagnstico que esto relatados abaixo. Se, de
todo, a disfuno da protena CFTR no puder ser demonstrada por nenhum dos mtodos, o diagnstico definitivo de
FC no poder ser estabelecido. A deciso de monitorar
o paciente ou mant-lo sob observao clnica por um
perodo de tempo, ou, ento, iniciar o tratamento deve
ficar a critrio do raciocnio do mdico assistente que
levar em conta a importncia das manifestaes clnicas
em sua deciso.
Em resumo, em indivduos com manifestaes clnicas consistentes com FC, a identificao de duas mutaes
conhecidas de FC, em laboratrio credenciado, confirma
o diagnstico de FC. O achado de uma nica mutao deve
ser associada confirmao de disfuno da CFTR, alm
de manifestaes clnicas compatveis com FC. A no
deteco de mutaes no afasta o diagnstico de FC.
Deve ficar bem claro que, na maioria absoluta dos
casos, o diagnstico ser confirmado pelo teste de suor
positivo e no pela identificao de duas mutaes da FC.
Entretanto a anlise gentica dos pacientes com FC
desejvel no sentido de se obter informaes prognsticas
complementares.
3. Medidas da diferena de potencial do epitlio nasal
O transporte ativo de ons atravs do epitlio respiratrio, inclusive o nasal, gera uma diferena de potencial
eltrico atravs desse epitlio. Essa diferena de potencial
pode ser medida in vivo. O transporte anormal dos ons
atravs do epitlio nasal de pacientes com FC corresponde
a uma alterao no padro de diferena de potencial nasal
em relao aos indivduos sadios12. Na realidade, essas
diferenas refletem a disfuno da protena CFTR nos
pacientes com FC.
Nos EEUU e no Canad utiliza-se esse mtodo diagnstico em situaes especiais, j citadas acima e menos
de 2% dos pacientes necessitaram de seu uso para confirmao do diagnstico43. A tcnica relativamente complexa, necessitando de equipamento especial e caro, alm
de ser necessria a padronizao da mesma atravs de
protocolo bem elaborados, e ainda no realizada no
Brasil.
4. Testes de triagem neonatal
O diagnstico da FC tem sido feito tardiamente: mdia
da idade ao diagnstico de 4,5 anos no Brasil44 e de 2,9
anos nos EE UU63. Nessa poca, 44% dos pacientes j se
encontravam desnutridos.
Em 1970, Swachman j recomendava a triagem neonatal para FC. No passado j se usou o teste do mecnio
(fita), que um mtodo qualitativo para a presena de
albumina no digerida no mecnio, demonstrando insuficincia pancretica. Em vrias partes do mundo tem-se
usado a dosagem quantitativa da tripsina imunoreativa
(TIR), que tem sido acrescentada ao teste do pezinho, que
obrigatrio no Brasil (teste plus). Os nveis elevados
de TIR no sangue do recm nascido refletiria um certo
grau de insuficincia pancretica64. Alguns pases, como
a Nova Zelndia, adotaram como rotina a triagem com a
TIR. Alguns estados norte americanos tambm o adotaram, e assim tambm, algumas regies da Itlia e da
Holanda. Os valores de referncia so diferentes, dependendo do padro usado (valor de corte): 70 ng/ml ou 140
ng/ml. A dosagem da TIR extremamente sensvel, ou
seja, deixa de selecionar poucos casos: sensibilidade de
99,8%. Entretanto, pode apresentar um nmero razovel
de testes falso positivos (quase 10%). Afim de se evitar
esse nmero elevado de falso positivos, quando a TIR for
positiva deve-se repetir o teste em 15 a 30 dias, o que reduz
em 90% os resultados falso positivos (em 717.333 testes,
3.230 (0,45%) foram positivos no primeiro teste; 327/
3.230 (10%) foram positivos no segundo teste; e, destes,
198/327 (60,5%) foram confirmados como portadores de
FC pelo teste de suor). Deixaram de ser detectados pela
triagem com TIR 31 pacientes com FC65. A idade mdia
ao diagnstico de FC, quando se usou a triagem neonatal
foi de 9 semanas (2 meses) de idade. Sem usar a triagem
neonatal a idade mdia ao diagnstico foi de 50 semanas
(1 ano) de idade66. Mesmo com o diagnstico precoce de
FC com a TIR, dois teros desses pacientes j apresentavam sintomas poca do diagnstico e, alm disso, no
melhoram o prognstico67.
A instituio da TIR, para triagem neonatal de FC, no
Brasil, acarretaria um custo aproximado de quinze mil
reais por paciente diagnosticado.
5. Diagnstico pr-natal
O diagnstico pr-natal de FC pode ser conseguido de
duas maneiras: a primeira seria atravs de bipsia de
vilosidade corinica com subseqente anlise gentica do
material biopsiado, no feto, aproximadamente pela 12
semana de gestao.
A outra tcnica seria para se evitar uma segunda
gestao de feto fibrocstico. feita uma induo de
ovulao mltipla, com coleta de vrios vulos para inseminao artificial extra-uterina. Na fase de mrula, fazem-se uma micro puno bipsia celular com aspirao
do material gentico dessa clula e uma anlise para
identificar a presena de mutao da FC. Dessa maneira,
pode-se selecionar o ovo fecundado, sem a FC, que ser
reimplantado no tero materno.
Outros testes que contribuem para o diagnstico

1. Testes de funo excrina pancretica
A grande maioria dos pacientes com FC, incluindo
aqueles sem esteatorria bvia, tem funo pancretica
acinar e ductal anormal. Os sinais e sintomas de m

digesto alimentar somente se tornaro evidentes aps o
pncreas perder 98% de sua capacidade de excretar enzimas digestivas68. So vrios os testes diretos e indiretos
para se avaliar a funo excrina pancretica. Todos apresentam pelo menos um problema. Assim sendo, no existe
um exame ideal 68. Os testes diretos so muito especficos,
entretanto requerem habilidades especiais para serem executados e para serem interpretados alm de serem de
natureza invasiva o que impede que sejam utilizados na
prtica diria. A dosagem de gordura fecal, usando-se
coleta total das fezes de 72 horas, pelo mtodo de Van der
Kamer, o mais amplamente empregado e provavelmente
o mais informativo. Para uma ingesto de dieta padronizada em 60g de gordura por dia, o valor da excreo de
gordura fecal de at 3,0g/24 horas (< que 5% de excreo).
2. Bacteriologia respiratria
A determinao ou isolamento das bactrias presentes
no escarro ou nas secrees respiratrias de pacientes com
manifestaes atpicas de FC pode ser til para o diagnstico de FC. A tpica predileo da Pseudomonas aeruginosa em colonizar e infectar as vias respiratrias dos fibrocsticos muito bem conhecida69. A cultura positiva para
P. aeruginosa do tipo mucide em escarro, em esfregao
orofarngeo, em aspirado sinusal ou em lavado bronco
alveolar, especialmente se persistente, muito sugestivade FC. Tambm a colonizao persistente por outros
organismos tais como Staphylococcus aureus ou Burkholderia cepacea sugerem o diagnstico de FC, embora esses
patgenos possam ser encontrados em outras patologias
respiratrias70.
3. Avaliao urogenital
Uma das caractersticas fenotpicas mais marcantes na
FC a azoospermia obstrutiva, que ocorre em 96 a 98%
dos fibrocsticos71. Na maioria das vezes ela secundria
sndrome de ausncia congnita bilateral dos vasos
deferentes (ACBVD) ou quando esses so rudimentares.
Por esse motivo, quando as manifestaes da FC so
atpicas necessrio que se faa uma avaliao cuidadosa
da parte urogenital.
Indivduos que se apresentam com ACBVD normalmente no apresentam manifestaes respiratrias, nem
insuficincia pancretica e podem, inclusive, ter concentraes de cloro no suor normais, suspeitos ou elevados 53.
Somente se poderia afirmar o diagnstico de FC em
pacientes com ACBVD ou azoospermia obstrutiva, se
existir evidncia de disfuno da protena reguladora do
transporte inico atravs das membranas (CFTR), demonstrada por concentraes elevadas de cloro no suor,
coletado em duas ocasies diferentes, ou ento identificao de duas mutaes da FC ou, na ausncia delas, pela
demonstrao, in vivo, do transporte anormal de eletrlitos atravs do epitlio nasal. O prognstico desses pacien-
tes que so considerados como fibrocsticos, somente

nestas circunstncias, parece ser excelente.
O julgamento clnico continua sendo essencial para o
diagnstico, seja naqueles pacientes com manifestaes
clnicas tpicas ou atpicas, mas que no apresentam evidncias conclusivas de disfuno da CFTR. Eles necessitam de acompanhamento clnico freqente e reavaliaes
laboratoriais peridicas, quando julgado pertinente
Diagnstico diferencial
O diagnstico diferencial deve ser feito com todas as
causas de doena pulmonar obstrutiva crnica, sinusite
crnica, plipo nasal, tosse persistente e outras causas de
manifestaes respiratrias crnicas ou recorrentes.
O diagnstico de RGE mais freqente no paciente
com FC, devido ao aumento da presso abdominal, desencadeado pela tosse e pelo rebaixamento diafragmtico. O
diagnstico de RGE como causa de pneumopatia crnica
ou de repetio, principalmente quando associado ao diagnstico de dficit de crescimento, pode muitas vezes
retardar o diagnstico de FC.
Asma brnquica: a hiperreatividade brnquica apresenta-se tanto na asma como na FC. Pode inclusive haver
resposta aos broncodilatadores na FC. Chama a ateno
para o diagnstico de FC o fato de que, nessa situao, os
sintomas aparecem muito precocemente na vida: por
exemplo, tosse e sibilncia j nos primeiros meses de vida.
Nessa situao, entra tambm no diagnstico diferencial
a bronquiolite viral aguda, ou asma de difcil controle. A
sinusite crnica ocorre tanto associada com a asma brnquica (40%) quanto com a FC (90%). Se houver infeco
bacteriana secundria, por exemplo, bronquite por S.
aureus ou P. aeruginosa, o controle sintomtico com
bronco dilatadores se torna muito difcil.
Bronquiolite viral aguda: a maioria dos lactentes que
so infectados, pela primeira vez na vida, pelo vrus
respiratrio sincicial (VRS) desenvolvem bronquiolite
com quadro clssico de infeco das vias areas superiores, com propagao da virose para as vias areas inferiores e sintomas de coriza, espirros e tosse, seguidos por
sibilncia e cansao. Aqueles pacientes com predisposio gentica para asma (histria familiar de asma) reagem
mais intensamente ao VRS, e este poderia se constituir no
primeiro estmulo para desencadear o processo de hiperreatividade da asma. Nos pacientes com FC, a infeco
pelo VRS pode iniciar o processo de colonizao/infeco
bacteriana crnica pelo S. aureus ou pela P. aeruginosa,
caractersticas da FC. Dessa maneira, bronquiolite recorrente ou de repetio ou a chamada bronquiolopatia psviral podem muito bem mascarar um diagnstico de FC.
Os aspectos radiolgicos da bronquiolite viral aguda e da
FC so perfeitamente superponveis.
Refluxo gastroesofgico (RGE): o refluxo gastroesofgico pode estar presente em mais de 40% dos lactentes
com FC e em at 60% dos pacientes com asma brnquica.
No existem caractersticas clnicas do RGE que nos faa

pensar mais em asma do que em FC ou vice-versa. Como
esse distrbio digestivo faz parte do quadro clnico (manifestao clnica) da FC, importante fazer o teste de suor
nos lactentes com RGE que no respondem ao tratamento
adequado.
Tuberculose: devido s dificuldades em se fazer o
diagnstico etiolgico da tuberculose na infncia, ou seja,
de se isolar o bacilo de Koch, os achados clnicos e
radiolgicos da tuberculose se confundem com os da FC.
Em ambos pode haver perda de peso, emagrecimento,
febrcula, tosse crnica, bronquiectasias e hemoptise. Os
dados epidemiolgicos so portanto muito importantes na
sua diferenciao. O teste tuberculnico pode estar elevado pela vacinao prvia com BCG. Alm disso, as duas
patologias podem coexistir com maior freqncia. Tem
sido descrita na literatura a associao de FC com doenas
granulomatosas, inclusive a tuberculose. No , portanto,
de se estranhar que vrios pacientes com FC sejam encaminhados para diagnstico diferencial de pneumopatia
crnica, j tendo sido tratado duas ou trs vezes para
tuberculose, porm, sem resultados.
AIDS (SIDA): a incidncia da sndrome da imuno
deficincia adquirida tem aumentado de maneira assustadora. Pelas caractersticas dessa doena, ocorrem infeces respiratrias de repetio causadas por agentes oportunistas tais como Pneumocystis carinii, M. avium intracelularis (MAC), tuberculose, etc., alm de uma grande
incidncia de diarria crnica. Nesse sentido, necessrio
fazer a dupla checagem, tanto para pacientes com suspeita
de AIDS, como para pacientes com suspeita de FC.
Para se fazer o diagnstico diferencial de qualquer
pneumopatia crnica na infncia, absolutamente necessrio que se inclua a dosagem quantitativa de cloro no suor
teste do suor como propedutica complementar, para
que no se deixe passar o diagnstico de FC e, assim, se
perder a oportunidade de se instituir uma teraputica
adequada e precoce da mesma.
Tratamento
A dieta para pacientes FC deve ser livre, sem restrio
de gorduras devido ao seu grande valor calrico e com
acrscimo de sal.
importante observar que o gasto calrico elevado
mesmo em pacientes FC com doena pulmonar leve. A
combinao de 1) demanda calrica basal aumentada; 2)
aumento da demanda calrica pela doena pulmonar
crnica; 3) dificuldade para manter balano calrico positivo pela m-absoro nos pacientes insuficientes pancreticos; 4) anorexia em pacientes com inflamao ativa
pulmonar pode tornar muito difcil a manuteno de peso
normal para altura.
Se o paciente no consegue ingerir calorias alimentares suficientes, devem-se indicar suplementos alimentares
orais, e, no havendo resposta favorvel, sonda nasogs-
trica para alimentao pode algumas vezes melhorar o

peso.
Alguns pacientes podem requerer suplementos calricos apenas durante as exacerbaes pulmonares ou gravidez. Raramente, necessita-se de nutrio parenteral.
Em pacientes em que essas medidas falham e no
conseguem ganhar peso h indicao de gastrostomia.
Em geral, nutrio enfocada com doena pancretica,
entretanto, aps os primeiros anos de vida, crescimento
linear e peso - altura esto muito mais relacionados
doena pulmonar que insuficincia pancretica (IP).
Freqentemente a melhor conduta nesses pacientes a
terapia pulmonar vigorosa, pois melhorando o estado
pulmonar restaura-se o estado nutricional.
Na maioria dos pacientes, a IP facilmente tratada pela
reposio de enzimas, disponveis em microesferas encapsuladas para evitar destruio pelo cido gstrico e liberar
as enzimas no intestino, onde o pH propcio para a
atividade. Entretanto, sem a capacidade neutralizante do
bicarbonato pancretico, as enzimas exgenas nunca so
completamente ativas na FC, porque atuam em pH subtimo.
Em geral, calcula-se 250U e 500U de lipase por kg de
peso, respectivamente, em pequenas e grandes refeies
inicialmente, ajustando-se individualmente essas dosagens para que se obtenha controle clnico-laboratorial da
esteatorria e ganho adequado de peso.
Quando doses de 1000U a 2000U de lipase por kg de
peso por refeio so insuficientes para o controle dos
sintomas, inibidores da secreo de cido gstrico como os
bloqueadores H2 (cimetidina ou ranitidina) devem ser
considerados, embora raramente a esteatorria seja completamente eliminada.
Altas doses de suplementos enzimticos devem ser
evitadas porque tm sido associadas com estenose de
clon72.
Insuficincia pancretica predispe m-absoro de
vitaminas lipossolveis, e deficincias sintomticas podem ocorrer.
Via de regra, recomenda-se o dobro da dose normal,
excepto a vitamina E que deve ser suplementada na forma
aquosa em doses de 100 a 200 U/dia.
A vitamina K deve ser suplementada durante antibioticoterapia, doena heptica e aleitamento materno, na
dose de 2,5mg/dia para lactentes e 5 mg/dia em pacientes
maiores.
A destruio dos cinos pancreticos pode tambm
comprometer as ilhotas pancreticas, e eventualmente 15
a 32% dos pacientes adultos desenvolvem diabetes, em
mdia aos 18 a 20 anos de idade. A produo de glucagon
est tambm comprometida, e o diabetes comumente
no cetognico. A incidncia tambm aumenta com a
idade, e alguns pacientes requerem insulina73.
Cirrose biliar tpica associada fibrose cstica tem sido
relatada em algumas sries em mais de 50% de estudos de
necrpsia e em 25% dos adultos FC. comumente detectada baseada no aparecimento de esplenomegalia, porm
testes de funo heptica alterados podem ser os nicos
indicadores.
O cido ursodeoxiclico a primeira droga potencialmente capaz de tratar a doena heptica. Tem sido utilizado na dose de 15-30 mg / kg / dia, e vrias triagens clnicas
tm demonstrado que reduz nveis das enzimas hepticas,
triglicerdeos e colesterol74.
Tratamento da doena pulmonar

Terapia antimicrobiana
Antibiticos so dirigidos para os organismos bacterianos caractersticos da FC como Staphylococcus aureus,
Haemophylus influenza e Pseudomonas aeruginosa e administrados de forma intermitente para tratar as exacerbaes pulmonares, ou continuamente para controlar a multiplicao de bactrias em pacientes que exacerbam a
doena a curtos intervalos.
Infeco crnica por PA definida como a presena
persistente da bactria no escarro obtido por expectorao, suco nasolarngea ou swab farngeo por pelo menos
seis meses consecutivos ou menos, quando combinados
com a presena de dois ou mais anticorpos precipitantes
contra PA.
Infeco intermitente definida como a presena de
PA em pelo menos uma cultura de escarro em associao
com valores normais de precipitinas contra PA.
Em nosso meio no se dispe da dosagem de anticorpos e utilizam-se rotineiramente apenas as culturas das
secrees respiratrias com testes de suscetibilidade antibitica.
Com a instalao da infeco crnica por PA so
sugeridos alguns esquemas teraputicos, no havendo
protocolo nico aceito globalmente.
Alguns preconizam antimicrobianos apenas quando os
pacientes ficam sintomticos; outros, como o centro de
tratamento FC da Dinamarca, tratamento supressivo bacteriano programado, com intervalo trimestral, o que
justificado por trabalhos cientficos que demonstram retardo na infeco crnica, melhor funo pulmonar e
maior sobrevida31,75.
Antibiticos intravenosos, orais e inalatrios so utilizados nesses casos, obedecendo certos princpios. A durao da teraputica orientada pela resposta clnica, em
mdia por 2 a 3 semanas.
Recentemente, um trabalho conduzido por 44 meses
resultou em nova proposta teraputica diante da infeco
inicial por PA, pois demonstrou eficcia de 78% em
reduzir o risco de infeco crnica e melhor funo
pulmonar no grupo de pacientes tratados76.

Tabela 3 - Princpios de quimioterapia para infeco pulmonar
em pacientes FC
Realizar diagnstico microbiolgico baseado nas culturas das
secrees do trato respiratrio inferior antes de iniciar quimioterapia.
Administrar altas doses de antibiticos bactericidas por 14
dias.
Preferentemente, usar antibiticos para os quais raramente
existe resistncia ou usar combinaes de antibiticos.
Evitar quimioterapia profiltica.
Ter cuidado com os efeitos colaterais acumulativos resultantes
do uso freqente de antibiticos.
Ter cuidado com as diferenas farmacocinticas de alguns
antibiticos quando administrados a pacientes com FC, especialmente, pela excreo renal aumentada.
Lembrar que inalao de antibiticos pode ser til para potencializar ou substituir a quimioterapia sistmica.
WHO Bulletin OMS. v.72, 1994
Em nosso meio, no dispomos do antibitico Colistin

(sulfato de colymicin), podendo ser substitudo por tobramicina ou outro aminoglicosdeo em razo do custo,
embora com menor eficcia.
Tabela 4 - Quimioterapia para infeco pulmonar em pacientes

FC
Organismos infectantes
Outra proposta teraputica sob triagem clnica em

vrios centros americanos consiste na inalao de tobramicina 300 mg, especificamente manipulada sem preservativo, 3 doses dirias por 4 semanas e repetidas a intervalos de 4 semanas, ainda sem a publicao das concluses.
Infeces virais em pacientes FC esto associadas com
grande declnio da funo pulmonar. Imunizao antiviral
recomendada em pacientes FC. Imunizao contra influenza diminui a incidncia anual da infeco e subseqente
deteriorao.
Tabela 5 - Protocolo em 3 etapas para adiar a infeco crnica

por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com FC
1 etapa: Isolamento inicial de PA: ciprofloxacina oral (2550 mg/k/dia 2 doses) + colistin 106 UI (diludo em
3 ml de gua estril, via inalatria, 1 vez ao dia)
durante 3 semanas.
2 etapa: PA isolada mais que uma vez: ciprofloxacina oral
(mesma dosagem anterior) + colistin 2x 106 IU
(diludo em 4 ml de gua estril, via inalatria, 3
vezes ao dia) durante 3 semanas.*
3 etapa: PA isolada pela terceira vez dentro de seis meses:
ciprofloxacina oral e colistin inalatrio como na 2
etapa, porm por 3 meses.
* A segunda etapa poder ser repetida quando as culturas mensais
forem positivas para PA at 3 vezes dentro de seis meses.
Antibiticos
Staphylococcus aureus:
Oxacilina 200-400 mg/k/dia
Alternativas:
Resistente:
clindamicina 40mg/k/dia, ou
cefalexina 75-100mg /k/dia
vancomicina 40-60 mg/k/dia
Haemophilus influenzae:
Amoxicilina 25-50mg/k/dia
Alternativas:
amoxicilina + clavulanato, ou
cloranfenicol 50-100mg /k/dia
Pseudomonas aeruginosa:
*Ceftazidima 150-300 mg/k/dia, ou
Aztreonam 150-250 mg/k/dia, ou
Tienamicina 75-100 mg/k/dia, +
Tobramicina IV. 10 - 20 (30) mg /k/dia
Alternativas:
Netilmicina 10-20 mg/k/dia, ou

Gentamicina 10-20 mg/k/dia, ou
Amicacina 30mg/k/dia.
** Ciprofloxacina 20-40 mg/k/dia +
Antibiticos aerossolizados:
Tobramicina ou Gentamicina ou
Amicacina na dose de150-300 mg
2- 4 vezes/dia
* infeco crnica ** infeco intermitente

WHO Bulletin OMS. v.72, 1994
Terapia do clearance areo

Fisioterapia torcica convencional (drenagem postural com percusso do trax e vibrao, manualmente ou
com percussor mecnico) indicada j no diagnstico e
por toda a vida.
Tcnicas alternativas como drenagem autognica, ciclo ativo da respirao, flutter, ventilao torcica de alta
freqncia, vlvula de presso expiratria positiva e ventilao intrapulmonar percussiva so efetivas.
Por exemplo, o flutter, em alguns estudos tem demonstrado aumentar em at 4 vezes a quantidade do muco
expectorado quando comparado fisioterapia tradicional.
Os resultados superiores e a independncia dessas
novas tcnicas tornam-as indicadas para pacientes mais
velhos. Crianas pequenas, aos 4 ou 5 anos, j podem
utilizar muitas dessas tcnicas alternativas.
A escolha da melhor tcnica deve ser individualizada,
com ou sem aparelho, mas importante que seja aceita
pelo paciente e seja efetiva77.
Broncodilatadores
Broncodilatadores, comumente agonistas ou bloqueadores colinrgicos so administrados por inalaes
ou inaladores dosimetrados antes da fisioterapia respiratria para dilatar as pequenas vias areas e facilitar o
clearance do muco.
De modo geral, os broncodilatadores so benficos em
pacientes com FC, mas, para alguns pacientes individuais,
essas drogas podem at ser danosas.
Uso regular de broncodilatadores so indicados para
pacientes que tm aumento significativo nas medidas de
funo pulmonar aps inalao dos mesmos.
Para pacientes que tem deteriorao paradoxal da funo pulmonar aps inalao com broncodilatadores, estes
agentes so contraindicados. Tal resposta provavelmente
ocorre em pacientes que dependem do tnus da musculatura lisa para prevenir colapso respiratrio77,78.
Agentes que alteram a propriedade do muco
Quando a DNase recombinante humana (Dornase alfa)
tornou-se disponvel, os estudos em grande nmero de
pacientes demonstraram que a aerossolizao de 2,5 mg
dirios para pacientes maiores de 5 anos, com doena leve
ou moderada (CVF> 40% do previsto), elevou o VEF1 em
mdia 5,8% em 2 semanas e essa melhora manteve-se
durante a triagem de 24 semanas. O nmero de tratamentos
antibiticos IV tambm reduziu nos pacientes tratados.
Estudos que comprovem a eficcia e segurana em
criana menores de 5 anos e em doentes com CVF < 40%
do previsto esto sendo realizados.
Outras drogas que atuam no muco como gelsolin e
timosina 4, protenas que atuam na actina, outro produto
das clulas inflamatrias que contribui para a viscosidade
do escarro, esto em estudo77,78.
O grupo que recebeu 2mg/kg foi interrompido devido

a retardo no crescimento, anormalidades da glicose e
cataratas. O grupo que recebeu 1mg/kg tambm tinha
retardo do crescimento linear que foi significante a partir
de 24m de terapia, mas os pacientes tambm tinham
melhor VEF1 e CVF. Os investigadores sugerem uso por
tempo inferior a 2 anos, 1mg/kg em dias alternados, em
pacientes com doena leve a moderada, com monitorizao assdua para complicaes e com resposta clnica
evidente com 6 meses de uso.
Corticides inalados podem ter menos riscos, mas em
4 meses de estudo duplo cego, controlado com placebo,
em 26 pacientes, nenhum benefcio da beclometasona na
funo pulmonar ou produtos inflamatrios pode ser demonstrado77,78.
Antiinflamatrios no esteroidais
Ibuprofeno em altas concentraes tem atividade especfica contra neutrfilos, incluindo inibio da migrao e
liberao de enzimas lisossomais.
Em um estudo de ibuprofeno (duplo cego, controlada
com placebo), em pacientes com FC maiores de 5 anos,
com doena pulmonar leve, os pacientes tratados com
ibuprofeno tiveram significativo menor declnio na funo pulmonar e escore radiolgico de trax, preservaram
peso corpreo ideal e tenderam a menos hospitalizaes.
Pacientes que completaram o estudo tinham taxa anual
de declnio do percentual (%) previsto de VEF1, 59% mais
baixa no grupo tratado. Esse efeito foi mais evidente no
grupo mais jovem (5 a 13 anos) nos quais % VEF1 previsto
foi 88% mais baixo.
O uso de broncodilatadores e antibiticos foi maior no
grupo placebo. No houve diferenas significativas de
efeitos adversos entre os dois grupos77,78.
Terapias dirigidas para inflamao

Infiltrao neutroflica e presena de elastase neutroflica ativa parecem ocorrer muito precocemente no curso
da doena pulmonar e tm sido detectadas at mesmo em
pacientes estveis com doena pulmonar leve e que no
apresentaram surto de exacerbao pulmonar.
Logo, a terapia antiinflamatria pode ser necessria
precocemente na vida e continuada indefinidamente para
limitar a destruio pulmonar. Alguns agentes tm sido
utilizados com esse objetivo77,78.
Antiproteases
Os nveis de anticorpos endgenos nos pulmes da FC
esto aumentados, mas so ainda inadequados. O inibidor
a1 - Protease (a1 - PI) o maior inibidor endgeno de
protease no alvolo.
Em teste preliminar com pacientes FC, a1 protease
derivada do plasma, liberada por aerossol na dose de 1,5
a 3,0 mg/kg, 2 vezes/dia por 1 semana, suprimiu a elastase
ativa no fluido epitelial e reverteu o efeito inibitrio do
fluido epitelial na lise das Pseudomonas por neutrfilos.
Essa teraputica no disponvel comercialmente em
nosso meio77,78.
Corticosterides
So utilizados para tratar pacientes com FC, com
hiperreatividade das vias areas asma ou ABPA (aspergilose bronco pulmonar alrgica). Seu uso para tratar a
inflamao pulmonar na FC tem sido controverso.
Um extenso estudo com prednisona em dias alternados
(multicntrico, duplo cego, controlado com placebo) durante 4 anos confirmou a alta incidncia de efeitos colaterais.
Drogas moduladoras do transporte eletroltico

Algumas drogas como ATP (trisfofato de adenosina) e
UTP (trifosfato de uridina) atuam na via area humana
aumentando a concentrao intracelular do clcio e, dessa
forma, ativam a conduo do cloro por via alternativa77,78.
Em acrscimo, uma diferena de potencial basal muito
alta nas vias areas do FC, pode ser reduzida pela aplica-
o de amiloride, um diurtico que administrado por via

inalatria bloqueia a reabsoro de sdio aumentando sua
concentrao e, conseqentemente, a de gua na luz area
diminuindo a viscosidade da secreo.
Terapia combinada com UTP e amiloride objetivam
corrigir as concentraes de ambos os ons.
Um estudo piloto com amiloride aerossolizado foi
efetivo em reduzir a taxa de declnio da funo pulmonar
aps intensa terapia, porm uma extensa triagem no
confirmou esse resultado77,78.
Terapia gnica
FC uma excelente candidata para terapia gnica pois
trata-se de doena cujo defeito est em um nico gene.
Pequenas quantidades de CFTR funcional (estimada
em 10% dos nveis totais normais) so suficientes para
prevenir a doena pulmonar. Apenas uma pequena proporo de clulas no epitlio necessita expressar CFTR para
correo total das propriedades do transporte de cloro no
mesmo.
Vetores virais e no virais esto sendo estudados77,78.
Transplante pulmonar
Na ltima dcada, o transplante pulmonar tornou-se
uma opo teraputica para pacientes FC com doena
pulmonar no estgio final.
A taxa de sobrevida nos grandes centros de 85% com
1 ano e 67% com 2 anos para pacientes que receberam
transplante duplo. Morte nos primeiros 6 meses aps o
transplante foi predominantemente devida infeco,
enquanto as tardias foram por bronquiolite obliterante,
mas 59% dos pacientes aps 2 anos no tinham bronquiolite obliterante significativa. Rejeio aguda comumente vista nos primeiros 3 a 6 meses ps transplante79.
Prognstico
Fatores prognsticos e de sobrevida
Sem tratamento, a maioria dos pacientes com FC
morrem na infncia. Entre 1930 e 1940, quando a doena
foi descrita por Dorothy Anderson5, a sobrevida mediana
no atingia os 5 anos de idade. Nessa ocasio, 80% das
crianas com FC morriam no primeiro ano de vida.
Embora a sobrevida tenha aumentado substancialmente nas ltimas dcadas, 15% a 20% dos pacientes com FC,
nos Estados Unidos (EE UU) e no Canad, morrem antes
de seu dcimo aniversrio80.
Com o aumento da sobrevida, o nmero de pacientes
registrados nos EE UU subiu de 8.000 em 1969 para mais
de 22.000 em 1997.
O sexo masculino tem sido mais prevalente nas ltimas
dcadas, mas o sexo feminino tem apresentado sobrevida
menor.
A proporo de pacientes com mais de 18 anos de idade

aumentou quatro vezes entre 1969 (8%) e 1990 (32%). A
sobrevida mediana dobrou nesse mesmo perodo de 14
para 27,6 anos de vida81.
Em 1989, enquanto a sobrevida mediana era de 27 anos
nos EE UU e de 30 anos no Canad, na Amrica Latina, era
de apenas 6 anos, aps o diagnstico82. Em Minas Gerais,
com nmeros ainda pequenos (menos de 200 pacientes), a
estimativa de sobrevida mediana na dcada de 70 foi de 5,4
anos de vida, na dcada de 80 subiu para 9,2 anos e, nos
primeiros quatro anos da dcada de 90, a sobrevida mdia
foi de 12,6 anos. Isso demonstra bem uma diferena de
quase 20 anos em relao aos ndices dos EE UU e
Canad83.
Para as crianas que nascem atualmente (1990), a
expectativa de vida de 40 anos de acordo com Elborn84.
Os problemas pulmonares so os fatores prognsticos
mais importantes, pois determinam a maior parte da morbidade e da mortalidade. 80% dos bitos so devidos s
complicaes pulmonares85.
As possveis causas que tm levado a um melhor
prognstico na sobrevida dos pacientes com FC so diagnstico mais precoce, melhor abordagem no leo meconial, melhor suporte nutricional, terapia antibitica mais
agressiva e mais precoce, desenvolvimento de centros
regionais de referncia para o diagnstico e tratamento da
FC, promoo de suporte mdico e educao para todos os
pacientes com FC.
Como em toda doena crnica, muito importante que
todo paciente portador de FC seja avaliado peridica e
individualmente, para melhor estimativa de seu prognstico.
leo Meconial
O leo meconial a manifestao clnica mais precoce
da FC e ocorre em 10 a 20% dos pacientes. A mortalidade
precoce dos pacientes com FC era associada, no passado,
com elevada morbidade e baixas taxas de sobrevida dos
pacientes com leo meconial.
Considerava-se que pacientes com leo meconial tinham taxa de sobrevida menor que pacientes sem leo
meconial. Posteriormente se chegou concluso de que
esse fato no era relevante e que a sobrevida dos pacientes
com leo meconial era a mesma da populao de pacientes
com FC, sem leo. No houve diferena significativa at a
idade de 13 anos, em relao funo pulmonar, entre os
pacientes com ou sem leo meconial. Entretanto, os pacientes com leo meconial foram colonizados mais precocemente pela P. aeruginosa. Com a melhoria da sobrevida
dos pacientes com leo meconial, considera-se atualmente
que essa condio tem menor relevncia como fator
prognstico80.
Nutrio
A grande melhora na sobrevida na dcada de 80
coincide com a mudana de conduta em relao dieta:
passou-se a recomendar uma dieta com elevado teor de
gordura no lugar de uma dieta com restrio de gorduras.
Esse fato tem sido considerado como o principal fator de
melhoria no prognstico na maioria dos centros de tratamento de FC. Apesar dessa mudana de conduta, uma
grande percentagem dos pacientes no consegue se nutrir
adequadamente.
H uma clara associao entre desnutrio e deteriorao da funo pulmonar. O ndice de massa corporal,
como medida do estado nutricional, correlaciona-se com
a funo pulmonar, sugerindo que desnutrio e funo
pulmonar anormal tm um impacto negativo no prognstico. O estado nutricional geralmente declina paralelamente com a funo pulmonar, e essa um importante
fator prognstico27. Uma melhor compreenso de como
esses dois fatores se correlacionam e de sua influncia na
sobrevida pode contribuir para uma melhor abordagem
desses pacientes86.
A desnutrio pode ser conseqncia da demanda
calrica aumentada, baixa ingesto de calorias e m
absoro. A demanda de energia est aumentada, entre
outras causas, pelo aumento do trabalho respiratrio secundrio doena pulmonar crnica.
As deficincias de vitaminas A e E ocorrem freqentemente. A deficincia de vitamina K ocorre mais provavelmente durante a infncia ou em associao com doena
colesttica do fgado. J a deficincia de vitamina D
ocorre mais raramente.
A m absoro de gorduras, secundria insuficincia
pancretica, a principal anormalidade com repercusses
nutricionais. Manifesta-se na infncia atravs de dficit
no crescimento e esteatorria. Apesar dessa m absoro
poder ser corrigida pela reposio de enzimas pancreticas, pacientes com FC perdem em torno de 15% das
calorias ingeridas diariamente.
Outras duas situaes, mais comuns em adolescentes e
adultos jovens, interferem com o estado nutricional: diabetes mellitus e doena colesttica do fgado. O diabetes
pode aumentar a perda calrica como resultado da glicosria. Doena heptica com cirrose biliar focal pode exacerbar a gravidade da desnutrio devida secreo inadequada de cidos biliares.
Dessa maneira, consensual que um adequado suporte
nutricional tem uma contribuio fundamental para uma
melhoria do prognstico da FC. A deficincia nutricional
entre os pacientes com FC varia desde uma depleo
moderada de gordura at uma franca manifestao de
sinais e sintomas de desnutrio energtico protica.
Colonizao com Pseudomonas aeruginosa
Alguns estudos tm procurado correlacionar a colonizao por P. aeruginosa e o prognstico na FC. Cultura
positiva para P. aeruginosa o principal fator preditivo de

sobrevida dentro do perodo de 5 anos. HOIBY31 relatou
rpida deteriorao clnica aps a colonizao pela P.
aeruginosa. Foi relatada uma diferena de 10% na queda
do VEF1 naqueles pacientes colonizados por P. aeruginosa quando comparados com os pacientes no colonizados,
em todas as idades. A colonizao por P. aeruginosa
aumenta o risco de mortalidade quando o VEF1 est
abaixo de 40% do valor previsto.
Colonizao com Burkholderia cepacea
Uma outra bactria para a qual tem sido atribudo um
significado prognstico a Burkholderia cepacea. Essa
bactria foi descrita pela primeira vez como um patgeno
oportunista na infeco pulmonar de pacientes com FC em
1972. Sua presena tem sido associada a um aumento na
resposta humoral, a uma pior condio clnica e a uma pior
sobrevida. A presena de B. cepacea foi associada com
aumento da mortalidade em todos os nveis de funo
pulmonar, sendo que o risco foi maior para pacientes mais
jovens.
Antibioticoterapia
H um aumento da suscetibilidade s infeces respiratrias nos pacientes com FC. Geralmente a primeira
bactria a colonizar e causar infeco das vias areas do
fibrocstico o Staphylococcus aureus. Gradualmente
essa bactria substituda por colonizao e infeco pela
P. aeruginosa, que, uma vez presente e isolada na cultura
de escarro ou aspirado brnquico, praticamente persistir
para sempre infectando as vias respiratrias. A repetio
ou a manuteno dessas infeces contribuem decisivamente para a destruio da mucosa e posteriormente das
paredes dos brnquios causando bronquiectasias. Sendo a
infeco crnica por P. aeruginosa um fator importante de
prognstico, a preveno dessa cronificao pelo uso de
esquemas de antibiticos de maneira intensiva melhoraria
a sobrevida.
Os fatores apontados para se explicar a grande diferena nas sobrevidas medianas entre trs centros norte americanos foram uso intensivo de antibiticos nas exacerbaes pulmonares, controles clnicos ambulatoriais mais
freqentes e o nmero de dias internados no hospital para
uso dos antibiticos.
Centros de Tratamento
A melhora na sobrevida observada nestas duas ltimas
dcadas tem sido atribuda criao de centros de tratamento especializado em FC. A experincia adquirida
nesses centros tem como objetivo principal melhorar a
qualidade de vida desses pacientes.
Pacientes tratados em servios especializados tm infeco pulmonar menos grave e apresentam maior ganho
de peso. Centros que introduziram programas coordenados de controle e de tratamento padronizado obtiveram
um grande aumento na sobrevida de seus pacientes80,81.
Funo Pulmonar
A expectativa de vida dos pacientes com FC depende
da gravidade e da evoluo do comprometimento pulmonar associado com a doena. A progresso da doena
pulmonar crnica a causa mais proeminente de morbidade e morte em pacientes com FC.
Muitos trabalhos relatam que a desnutrio e o declnio
da funo pulmonar so relacionadas e dependentes, com
declnio paralelo de ambos. A ocorrncia de desnutrio
parece estar associada com pior funo pulmonar e menor
sobrevida, e, ao contrrio, a preveno da desnutrio
parece melhorar a funo pulmonar e aumentar a sobrevida.
As infeces pulmonares induzem anorexia e aumentam o consumo de energia pelo aumento do catabolismo e
do trabalho respiratrio.
O fator prognstico que tem sido preditivo de mortalidade nesses pacientes, dentre as provas de funo pulmonar, o volume expiratrio forado no 1 segundo (VEF1).
Esse teste avalia a obstruo de vias areas. tambm o
teste que melhor reflete a funo pulmonar com a progresso da doena pulmonar.
A taxa de declnio no VEF1, assim como a CVF
(capacidade vital forada) para todos os pacientes com FC,
em torno de 2% ao ano. evidente que essa taxa varia
de acordo com a freqncia e gravidade das exacerbaes
pulmonares
Alguns autores no conseguiram determinar que as
provas de funo pulmonar fossem adequados marcadores
prognsticos. Entretanto, esses autores acompanharam,
por perodo relativamente pequeno, apenas pacientes maiores de 18 anos. Por outro lado, estudo mais recente, com
uma metodologia adequada, demonstrou que as provas de
funo pulmonar so importantes marcadores prognsticos27.
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S76 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl.

Objetivo: Devido aos grandes avanos recentes no tratamento

Objective: Due to the great advances recently achieved in the

J. pediatr. (Rio J.). 1998; 74 (Supl.1): S76-S94:fibrose cstica,

J. pediatr. (Rio J.). 1998; 74 (Supl.1): S76-S94: cystic fibrosis,

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

Dois anos depois, Andersen escreveu uma publicao

Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998 S77

permeabilidade excessivamente baixa do on cloro na FC,

S78 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998

A freqncia da mutao DF508 foi estudada em 190

Figura 1 - Estrutura da protena CFTR

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

plo DF508); III) as que acarretam CFTR com defeito na

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

Figura 2 - Representao esquemtica das anormalidades no

Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998 S79

Por outro lado, cepas no mucides, freqentemente,

S80 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998

difcil avaliar a bacteriologia do trato respiratrio em

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

As mutaes no gene FC resultam na ausncia ou

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

A carga de elastase neutrofllica supera os inibidores

O diagnstico de fibrose cstica

Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998 S81

S82 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998

respiratrio. O abdmen globoso e flcido palpao. H

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

Diarria e outras manifestaes digestivas: a diarria

Manifestaes clnicas atpicas

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

O diagnstico de fibrose cstica pode tambm ser

Critrios para diagnstico de fibrose cstica

Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998 S83

metodologia usada pelo laboratrio, assim como os valores de referncia do mesmo56.

S84 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998

de mutaes sabidamente relacionadas com a FC, em cada

* em pacientes caucasides (Raskin et al., com. Pessoal, 1994)

A confirmao do diagnstico de FC baseado no teste

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

clnicas compatveis com FC, porm o teste de suor no foi

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

Outros testes que contribuem para o diagnstico

Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998 S85

acinar e ductal anormal. Os sinais e sintomas de m

S86 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998

tes que so considerados como fibrocsticos, somente

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

No existem caractersticas clnicas do RGE que nos faa

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

trica para alimentao pode algumas vezes melhorar o

Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998 S87

Tratamento da doena pulmonar

S88 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998

Em nosso meio, no dispomos do antibitico Colistin

Tabela 4 - Quimioterapia para infeco pulmonar em pacientes

Fibrose cstica - Reis FJC et alii

Outra proposta teraputica sob triagem clnica em

Tabela 5 - Protocolo em 3 etapas para adiar a infeco crnica

Netilmicina 10-20 mg/k/dia, ou

* infeco crnica ** infeco intermitente

Terapia do clearance areo