Gua de Trabajos Prcticos 2012

+ B

AB
B

CB C B
AB
BC B

AB

AB
C
AB
C

AB
AB
AB
AB

BC B
B C
AB

AB
C
AB
BC B
C
AB

B C B
C
B C B C
B
C
C
B
B C

INTRODUCCION A LA
QUMICA ORGNICA EN
FASE SLIDA Y DIVERSIDAD
MOLECULAR

Facultad de Ciencias
Bioqumicas y Farmacuticas
Universidad Nacional de Rosario
0

INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA EN FASE SLIDA Y

DIVERSIDAD MOLECULAR
INDICE

I.

PROGRAMA ANALTICO DE LA MATERIA

INTRODUCCIN

III.

VENTAJAS DE LA SNTESIS EN FASE SLIDA

IV.

CONSIDERACIONES GENERALES PARA EL TRABAJO

II.

EN LABORATORIOS DE SNTESIS ORGNICA

EN FASE SLIDA
V.

TRABAJO PRCTICO N 1
MEDICIN DEL EFECTO DEL SOLVENTE SOBRE
EL HINCHAMIENTO DEL SOPORTE POLIMRICO.

VI.

13

TRABAJO PRCTICO N 2
VERIFICACIN DEL AVANCE DE LAS REACCIONES SOBRE
SUSTRATOS UNIDOS A SOPORTE POLIMRICO.

VII.

15

TRABAJO PRCTICO N 3
ACOPLAMIENTO DE CIDO BENZOICO A SOPORTE SLIDO,
REALIZADO A TEMPERATURA AMBIENTE Y ASISTIDO POR
MICROONDAS

17

VIII. BIBLIOGRAFA

21

INTRODUCCIN A LA QUMICA ORGNICA EN FASE SLIDA

Y DIVERSIDAD MOLECULAR

I.

PROGRAMA ANALTICO DE LA MATERIA

Tema 1.
Principios de la Qumica Orgnica en Fase Slida
Introduccin a la qumica combinatoria. Su utilidad en el descubrimiento de frmacos.
Qumica Combinatoria en fase slida. Caractersticas generales de soportes y ligantes.
Efecto del solvente. Hinchamiento de la resina
Tema 2.
Mtodos para la produccin de bibliotecas combinatorias
Sntesis en conjunto: mtodo de mezclar y separar y otros de sntesis en mezclas.
Identificacin del compuesto activo. Deconvolucin, etiquetado. Sntesis en paralelo:
Pequeos aparatos. Multipin. Tea bags. Diversmeros.
Tema 3.
Avances recientes en la sntesis en fase slida
Ureas, Carbamatos y Sulfonamidas. N-alquilacin. C-alquilacin. Formacin de iminas
y aminacin reductiva. Reacciones organometlicas. Cicloadiciones
Tema 4
La qumica orgnica en fase slida en la preparacin de bibliotecas de compuestos de
inters biolgico
Qumica

Combinatoria

de

molculas

pequeas.

Aplicacin

en

sntesis

de

benzodiazepinas, hidrantonas, beta-lactamas, piperazidionas, etc. Sntesis en fase slida

de Oligosacridos. Reacciones de multicomponentes.

Tema 5
Mtodos analticos en Qumica en Fase Slida.
Espectroscopa Infrarroja y ultravioleta. Resonancia Magntica Nuclear de Protones y
Carbono 13. Tcnicas de giro al ngulo mgico (MAS) y fase gel. Espectrometra de
masa.
Tema 6
Alternativas a la sntesis en fase slida para la generacin de bibliotecas combinatorias
Sntesis combinatoria en fase fluorada. Polmeros solubles. Reactivos unidos a soporte
slido: Caractersticas y uso de los reactivos unidos a soporte slido.
Tema 7
Tcnicas de Purificacin asistida por polmeros
Captores covalentes. Resina de captura y liberacin. Reactivos secuestrantes (SER).
Reconocimiento molecular complementario logrado artificialmente. Captura covalente.
Tema 8
Estrategias modernas para la generacin de diversidad
Sntesis orientada a la diversidad (DOS). Gentica qumica. Sntesis orientada a la
diversidad (DOS). Reacciones en tndem. Hbridos de productos naturales y sintticos.
DOS convergente para la produccin de hbridos. Introduccin a la Qumica
Combinatoria Dinmica.
Tema 9
Sistemas automatizados para la generacin de bibliotecas de compuestos de inters
bilogico
Automatizacin y Semi-automatizacin en Qumica Combinatoria. Perspectivas futuras
de la Qumica Combinatoria.

II.

INTRODUCCIN
En las ltimas dcadas se han producido cambios importantes en las ciencias

biomdicas, motorizados por los avances logrados en biologa molecular e ingeniera

gentica. Gracias a los desarrollos en el rea de la genmica y protemica, se ha mejorado
sustancialmente nuestro entendimiento sobre los mecanismos a nivel molecular que rigen
los procesos relacionados con una gran cantidad de enfermedades. Estos avances han
llevado a la identificacin de un sinnmero de nuevos objetivos teraputicos. A partir de
esto surge la necesidad cada vez ms acuciante de establecer mtodos prcticos, eficientes
y veloces para la generacin de nuevas entidades qumicas. La Qumica Combinatoria y el
conjunto de metodologas englobadas en la generacin de Diversidad Molecular, han
adquirido una gran importancia en el rea de descubrimiento y desarrollo de nuevos
frmacos. La esencia fundamental de estas disciplinas es la capacidad de generar un gran
nmero de compuestos qumicos, colectivamente denominados biblioteca, en una forma
rpida y eficiente. Una de las maneras de lograr esto es mediante procesos de purificacin
eficientes y sencillos, tal como se logra aplicando la qumica orgnica en fase slida. La
velocidad se gana principalmente en la eliminacin de pasos que consumen mucho
esfuerzo y tiempo. En la qumica orgnica en fase slida, las estructuras se encuentran
inmovilizadas por uniones covalentes a polmeros insolubles en solventes orgnicos. De
esta manera, en una reaccin de sntesis, el compuesto a transformar se encuentra unido al
soporte slido y, al estar en una fase diferente al resto de los componentes, la purificacin
del producto final puede realizarse por una simple filtracin (Esquema 1).

Esquema 1. Representacin de los principales pasos de la sntesis en fase slida.

Por otro lado, tcnicas relacionadas como el uso de reactivos unidos a soporte slido
(Esquema 2) y la purificacin asistida por polmeros (Esquema 3), hacen de este conjunto
de estrategias la opcin ideal para el desarrollo de diversidad molecular hacia la obtencin
de compuestos con potencial actividad biolgica.

Esquema 2. Utilizacin de reactivos unidos a soporte slido en sntesis orgnica.

Esquema 3. Tcnica de purificacin asistida por polmeros.

La asignatura Introduccin a la qumica orgnica en fase slida y diversidad

molecular se la ha diseado con el objetivo de complementar los conocimientos
adquiridos anteriormente en las asignaturas Qumica Orgnica y Qumica Orgnica

Superior a travs de una asignatura electiva. Se intenta de esta manera ofrecer al alumno
las herramientas bsicas relacionadas con las nuevas metodologas de aplicacin en
qumica orgnica, como la qumica orgnica en fase slida; as como tambin otros
aspectos recientes del proceso de diseo y desarrollo de nuevos medicamentos.
III.

VENTAJAS DE LA SNTESIS EN FASE SLIDA

La sntesis orgnica en fase slida es una disciplina relativamente nueva que, sin

embargo, ha tenido progresos significativos en los ltimos aos. Diversos factores influyen
en la popularidad que ha adquirido esta tcnica:
Qumica Fcil. Las reacciones pueden estar completas en slo tres pasos: adicin de
reactivos, filtracin y lavado de la resina.
Eliminacin del proceso de purificacin. Para cada paso de una sntesis en mltiples
etapas, la nica purificacin necesaria es un lavado de la resina; slo el producto final de la
sntesis necesita ser purificado.
Manejo ms seguro de sustancias txicas. Al estar unida a un soporte slido una
molcula que en solucin es altamente txica puede manejarse con mayor seguridad hasta
que la reaccin finaliza.
Fcil automatizacin. La automatizacin en sntesis en fase slida es ms sencilla
debido a la simplicidad del procedimiento y el fcil manejo de las resinas.
Posibilita la utilizacin de solventes de alto punto de ebullicin. A diferencia de la
qumica tradicional en solucin, los solventes en las reacciones en fase slida se eliminan
por filtracin y no mediante evaporacin. Por lo tanto, solventes de alto punto de
ebullicin como dimetilsulfxido o dimetilformamida se pueden usar sin problemas.
Facilita reacciones qumicas dificultosas. Debido al aislamiento de los sitios de
reaccin se crea un ambiente de pseudo-dilucin, esto favorece las reacciones
6

intramoleculares (Ej: ciclaciones) en detrimento de las reacciones intermoleculares

(Esquema 4).
Evita reacciones de homoacoplamiento. Esta es una de las ventajas que ms
relevancia ha adquirido en la actualidad, ya que se aplica a reacciones de acoplamiento
mediada por metales de transicin. Debido a la separacin espacial de los sustratos unidos
a la resina, es poco probable la formacin de productos de homoacoplamiento.
Es ms amigable con el medio ambiente que la qumica en solucin. Disminuye el
volumen de desechos al disminuir la cantidad de solvente y fase estacionarias (slica gel)
que se utilizan, ya que las purificaciones por extraccin lquido-lquido o columnas
cromatogrficas son mnimas.

Esquema 4. Comparacin de las reacciones intramoleculares en solucin y en fase slida.

IV.

CONSIDERACIONES

GENERALES

PARA

EL

TRABAJO

LABORATORIOS DE SNTESIS ORGNICA EN FASE SLIDA

Las resinas utilizadas en fase slida se clasifican en hidrofbicas o hidroflicas.
7

EN

El soporte slido hidrofbico ms comn son granos de poliestireno entrecruzado

con divinilbenceno (DVB). Podramos considerar a las reacciones sobre soporte slido
con este tipo de polmeros, como sntesis en fase gel, dado que el medio de reaccin es
una resina altamente solvatada. La expansin del volumen de los granos de resina por
solvatacin de su red polimrica se denomina hinchado, y es una caracterstica muy
importante a evaluar en este tipo de reacciones. Los solventes pueden penetrar en
diferentes cantidades dentro de la resina, causando que el tamao de los granos
aumente. Mientras las resinas hidrofbicas se hinchan apropiadamente en solventes
apolares (aumentando de 3 a 8 veces el tamao de sus granos), su hinchamiento es
pobre en solventes prticos polares tales como alcoholes y agua. El entrecruzamiento de
estas resinas es normalmente entre 1 y 2%, lo cual da una relacin adecuada entre un
buen hinchamiento y estabilidad mecnica de los granos (bajos niveles de
entrecruzamieto resultan en granos que son muy frgiles). A ciertos intervalos, los
ncleos aromticos de poliestireno poseen un grupo G que es la funcionalidad de
unin al sustrato de la reaccin (Figura 1). Los granos de resina que se utilizan
comnmente son partculas entre 90 y 200 m, esto los hace suficientemente grandes
para que un gran nmero de sitios de reaccin se encuentren en un solo grano.

Figura 1. Representacin de una resina de poliestireno entrecruzado con DVB.

Las resinas hidroflicas ms comunes son las de polietilnglicol (PEG).

Generalmente, las reacciones en fase slida se llevan a cabo en cartuchos de
polipropileno (Figura 2) equipados con un filtro del mismo material y un buzo para
agitacin magntica. Las reacciones que requieren reflujo se llevan a cabo en material
de vidrio convencional.

Figura 2. Cartucho de polipropileno para reacciones en fase slida

En las reacciones en fase slida la agitacin magntica se realiza de la manera

ms lenta posible, para disminuir la destruccin mecnica de los granos de resina. En
este tipo de reacciones, la resina se pre-hincha agregndole el solvente unos 15
minutos antes del momento en el que se van a agregar los reactivos, de esta manera se
mejora el contacto entre los reactivos y los sitios de reaccin dentro del polmero. La
filtracin de la resina luego de finalizar la sntesis se realiza colocando el cartucho de
polipropileno en un distribuidor de vaco (Figura 3), lavando con los solventes
indicados en cada caso.

Figura 3. Distribuidor de vaco

Monitoreo de las reacciones en sntesis sobre soporte polimrico.

El seguimiento de la reaccin es un tema fundamental en qumica en fase slida.
Al estar uno de los componentes unido a un soporte polimrico, las reacciones no
pueden controlarse por los mtodos tradicionales utilizados en fase homognea,
especialmente mtodos tan simples y prcticos como la cromatografa en capa delgada
(CCD). Por lo tanto, el monitoreo de reacciones en fase slida debe realizarse por
mtodos alternativos.
Tambin pueden dividirse en mtodos fuera del grano, donde el enlace
producto-resina se rompe y lo que se analiza es la solucin despus de la ruptura; y los
mtodos en el grano, donde uno o ms granos son analizados directamente. Los
mtodos fuera del grano son aquellos que se usan en la qumica orgnica clsica. Las
limitaciones de este mtodo son: la necesidad de la ruptura del enlace producto-resina,
lo cual puede tomar horas y no permite el rpido monitoreo de la reaccin. Los reactivos
usados para la ruptura, pueden contaminar la solucin, requiriendo una purificacin
previa a la determinacin analtica. Adems, algunos intermediarios pueden ser
sensibles a las condiciones de ruptura, impidiendo en tal caso el monitoreo.
Para evitar estos inconvenientes se han desarrollado algunas tcnicas que permiten
determinar el avance de una reaccin sin necesidad de producir la separacin entre el
compuesto y la resina (mtodos en el grano).
Los mtodos ms usuales para el seguimiento de reacciones en fase slida son los
ensayos colorimtricos. Un ejemplo de estos mtodos es el test de la ninhidrina o test de
Kaiser para determinar aminas primarias. Es muy sensible y detecta la presencia de
concentraciones muy bajas de aminas primarias sobre el soporte slido. En el test de
Kaiser, unos pocos miligramos de resina se extraen de la reaccin, se lavan y se tratan
con una solucin etanlica de ninhidrina y fenol, seguido por tratamiento de una
10

solucin de KCN en piridina a 120C por 5 min. Si los granos se tornan azul intenso, se
evidencia la presencia de amina primaria libre sobre el soporte, mientras que si
mantiene su color original estos grupos no estarn presentes en el soporte (Esquema 5).

Esquema 5. Representacin del test de Kaiser.

La espectroscopa infrarroja, es un mtodo rpido y simple para la determinacin

cualitativa de

ciertos

grupos

funcionales

sobre

el

soporte insoluble.

til

fundamentalmente para el progreso de transformaciones qumicas, donde los

intermediarios tienen absorciones en el IR bien resueltas e intensas.
Los espectros de resonancia magntica nuclear en fase gel de protones de
molculas unidas a soporte polimrico usualmente muestran bandas muy anchas debido
al movimiento restringido de las mismas. En el caso RMN de

13

C en fase gel, las

seales suelen estar lo suficientemente aisladas como para ofrecer la informacin

necesaria para ayudar a la elucidacin estructural. En la preparacin de las muestras
para RMN de

13

C en fase gel, se colocan 50-80 mg de resina en un tubo de RMN

convencional y se agregan unos 0.5 mL de CDCl3 para obtener un gel, el cual se

homogeiniza por sonicacin.
Usando mtodos espectrofotomtricos, se puede hacer una estimacin de los
rendimientos de manera indirecta. El mtodo ms efectivo es aquel que requiere la
presencia del protector Fmoc en la molcula unida al polmero. El Fmoc tiene la
particularidad de reaccionar como piperidina para formar un aducto dibenzofulvenopiperidina que absorbe a aproximadamente 300 nm. De esta manera, una vez producido

11

el acoplamiento se toma una alcuota pesada de resina, se desprotege con piperidina y

midiendo la absorbancia al ultravioleta se puede determinar la cantidad de Fmoc
incorporada y, por lo tanto, la cantidad de compuesto que ha unido a la resina.
Determinacin de la carga de la resina.
La carga terica de la resina se determina asumiendo la completa conversin del
sustrato unido a la resina, y calculando de acuerdo a la siguiente ecuacin:

carga de resina de partida

carga terica
=
de la resina
1 +(carga de res. de partida x peso ganado o perdido en g/mol de la resina)
1000

12

V.

TRABAJO PRCTICO N 1

MEDICIN DEL EFECTO DEL SOLVENTE SOBRE EL

HINCHAMIENTO DEL SOPORTE POLIMRICO.
OBJETIVOS:
Se determinar la capacidad de hinchamiento de diferentes solventes sobre la
resina. Para ello utilizaremos resina de Wang, y mediremos el hinchamiento con tres
solventes muy usados en sntesis orgnica como son: diclorometano (DCM), acetato de
etilo (AcOEt) y metanol (MeOH).

DISCUSIN:
La solvatacin de la resina usada es crucial para una reaccin rpida y completa.
Cuando los granos de resina no estn bien hinchados en el solvente, esto puede resultar
en una reaccin lenta y con rendimientos bajos. Esto tiene que ver con propiedades
fsicas del solvente que podran proporcionar interacciones no covalentes que dan como
resultado un mejor o peor hinchamiento. Por lo tanto un estudio semicuantitativo
examinando la capacidad de hinchamiento del solvente a utilizar en la reaccin, es una
prctica til. Un buen hinchamiento en ingls swelling, posibilitar un buen acceso del
reactivo a la funcionalidad reactiva unida a la resina.

PROCEDIMIENTOS:
1) Pesar en tres cartuchos 200 mg de resina de Wang (sustitucin: 1.1 mmol/g) en cada
uno.
2) Medir y anotar la altura alcanzada en cada cartucho.

13

3) Tapar la base de cada cartucho y agregar en cada uno 2 mL de los diferentes

solventes: a) DCM, b) AcOEt, c) MeOH.
4) Tapar cada uno de los cartuchos con un septo.
5) Agitar con vrtex a 600 rpm durante 30 seg.
6) Dejar reposar durante 30 min.
7) Quitar el septo y la tapa de la base del cartucho, y colocarlo en un tubo de mayor
dimetro. Tapar dicho tubo.
8) Agitar 60 seg. en vrtex a 1800 rpm.
9) Medir la nueva altura para cada uno de los solventes.
10) Completar la siguiente tabla:

Experimento

Solvente
(2 mL)

DCM

AcOEt

MeOH

Altura de la
resina antes del
exp. (mm)

CONCLUSIONES:

14

Altura de la
resina despus
del exp. (mm)

Diferencia
(mm)

VI. TRABAJO PRCTICO N 2

VERIFICACIN DEL AVANCE DE LAS REACCIONES SOBRE
SUSTRATOS UNIDOS A SOPORTE POLIMRICO.
OBJETIVOS:
Determinar del avance de la reaccin en sustratos anclados en soporte polimrico.
Para ello se realizar un test de Kaiser, se preparar una muestra para RMN 13C en fase
gel, y se realizar un espectro de IR.

A) TEST DE KAISER EN SOPORTE SLIDO: Deteccin de aminas primarias. El

ensayo se utiliza para monitorizar de forma cualitativa la presencia de aminas primarias.

PROCEDIMIENTO:
1) Aplicar sobre unos cuantos granos de resina seca previamente colocados en un
tubo de vidrio, 2 gotas de cada una de las soluciones detalladas a continuacin.

Solucin A: 1g de ninhidrina en 10 mL de etanol.

Solucin B: 80g de fenol disueltos en 20 ml de etanol.
Solucin C: 2 ml de solucin 0,001M de KCN diludas en 100 ml de piridina.
2) Realizar este mismo procedimiento con unos granos de resina que no tienen amina
primaria libre para usarlos de control.
3) Luego se colocan en estufa a 120C durante 5 minutos.
4) Observar la coloracin obtenida:

Test +: Los granos de resina toman una coloracin azul-violeta oscuro.

Test -: Los granos de resina quedan amarillos o sin color

15

B) REALIZACIN DE UN ESPECTRO DE IR CON LA MUESTRA UNIDA AL

SOPORTE POLIMRICO: Observacin de determinados grupos funcionales que nos
permitan asegurar la presencia de un compuesto sobre la resina. El equipo que se
utilizar es un espectrmetro de IR marca Shimadzu modelo Prestige 21.

PROCEDIMIENTO:
1) Preparar la pastilla de KBr: En este caso particular, en el que el compuesto se
encuentra unido al soporte polimrico se utiliza una concentracin aproximada de 3 mg
de resina y 100 mg de KBr. Para ello se pesan en un mortero de gata dichas cantidades
y luego se mezclan uniformemente. Se coloca la mezcla en una Prensa y se aplica sobre
ste vaco y presin, para lograr una pastilla adecuada.
2) Realizar un espectro blanco sin muestra.
3) Realizar el espectro con la muestra.
4) Procesar los datos obtenidos para obtener el espectro de IR. Analizar dicho espectro.

CONCLUSIONES:

16

VII. TRABAJO PRCTICO N 3

ACOPLAMIENTO DE CIDO BENZOICO A SOPORTE SLIDO,
REALIZADO A TEMPERATURA AMBIENTE Y ASISTIDO POR
MICROONDAS
OBJETIVOS:
Este trabajo permite introducir los conceptos de sntesis orgnica en fase slida a
travs de la reaccin de acoplamiento de un sustrato (cido benzoico) a resinas de uso
habitual en este tipo de sntesis (por ejemplo, resina de Wang). Este prctico incluye una
comparacin entre diferentes tcnicas de acoplamiento, adems de introducir mtodos
de separacin entre el compuesto y la resina, y un clculo del rendimiento en sntesis en
fase slida.

DISCUSIN:
Una de las reacciones ms comunes en fase slida involucra el acoplamiento de un
cido

(Ej.

aminocido)

una

resina

comercial

de

poliestireno

usando

diisopropilcarbodiimida (DIC) como reactivo acoplante y como catalizador se utiliza

dimetilaminopiridina (DMAP).
En este trabajo se emplear este mtodo convencional de acoplamiento para unir
cido benzoico a la resina de Wang, variando las condiciones trmicas para comparar la
eficiencia de dicho acoplamiento. Para ello se realizarn reacciones a temperatura
ambiente, a reflujo y utilizando calentamiento por microondas.
Para realizar una comparativa entre mtodos cada comisin realizar la reaccin
bajo condiciones diferentes siguiendo las indicaciones de la gua, y luego se compararn
los resultados obtenidos por cada comisin.

PROCEDIMIENTOS:
Como soporte slido usaremos la resina comercial estndar de poliestireno tipo
Wang (sustitucin resina de partida: 1.1 mmoles/g, Esquema 4). La resina 1 se hincha
en una mezcla de solventes DCM /dimetilformamida (DMF) 9:1. Luego se agrega un
exceso de 3 equiv. de DIC y posteriormente 5 equiv. de cido benzoico (2), por ltimo
cantidades catalticas de DMAP. La mezcla de reaccin se agitar bajo diversas
condiciones en microondas, reflujo y a temperatura ambiente, la efectividad del
17

acoplamiento se determinar por espectroscopa Infrarroja. El porcentaje de cido

acoplado se determinar mediante la separacin de 3 de la resina tratndolo con cido
trifluoractico (TFA). Este procedimiento se lleva a cabo agregando a 3 una mezcla de
TFA al 10 % en DCM y agitando esta mezcla por 30 min. a temperatura ambiente.
Finalmente se filtra por succin, se lava con DCM, se evapora el solvente, se seca bajo
presin reducida, se pesa el cido benzoico (2) y se determina el porcentaje que se uni
a la resina.

Esquema 4

Condiciones que se probarn:

A) Comisin N 1: Acoplamiento estndar a temperatura ambiente.

B) Comisin N 2: Calentamiento trmico con microondas en sistema cerrado.
C) Comisin N 3: Acoplamiento bajo sistema de reflujo.

A)

Comisin N 1: Acoplamiento unin ster a temperatura ambiente:

Se coloca en un cartucho de polipropileno 100 mg de resina de Wang (0.1 mg,

sustitucin resina de partida: 1.1 mmoles/g, 0.11 mmoles), se le agregan 3 ml de la
mezcla de solvente DCM/DMF 9:1, luego agitando se agregan a cada uno 3 equiv. de
DIC (52 L, 0.33 mmoles), 5 equiv. de cido benzoico (70 mg, 0.55 mmoles) y por
ltimo cantidades catalticas de DMAP, se contina agitando sin variar la temperatura.
Se deja agitando 1 da y luego se filtra el solvente, se lava la resina con DCM, MeOH y
AcOEt, tres veces con 1.5 ml cada uno y se seca al vaco. Finalmente se pesa la resina
seca en un baln, se agregan 3 mL de TFA al 10 % en DCM y se calcula el porcentaje
de cido benzoico acoplado al soporte slido, luego de pesar el cido obtenido.
Completar la Tabla 1 con el resultado obtenido:
18

Tabla N 1
Tiempo (horas)

T [C]

Peso obtenido (mg)

acoplamiento (%)

t.a

La reaccin de acoplamiento tambin se monitorear convenientemente por

espectroscopa infrarroja, se observar el incremento de la intensidad de la absorcin del
grupo carbonilo a 1720 cm-1.

B)

Calentamiento con microondas en sistema cerrado

Se coloca 100 mg (0.1 mg, sustitucin resina de partida: 1.1 mmoles/g, 0.11 mmoles) de
resina de Wang y 3 ml de DCM/DMF (9:1), dentro del tubo para microondas. Luego se
agregan 3 equiv. de DIC (52 L, 0.33 mmoles), 5 equiv. de cido benzoico (70 mg, 0.55
mmoles) y por ltimo cantidades catalticas de DMAP. Se agita el tubo durante 15 min.
en sistema cerrado en microondas, fijando la temperatura a 90C, la potencia a 100 W.
Finalizado este tiempo se corta la reaccin se filtra se lava con DCM, MeOH, AcOEt, 3
veces y se seca al vaco. Finalmente se coloca la resina en un baln, se pesa y se separa
por tratamiento con TFA al 10% en DCM durante 30 min. Se calcula el porcentaje de
cido benzoico acoplado al soporte slido. Se coloca el valor obtenido en la Tabla 2.

Tabla N 2

C)

MW-Potencia
[W]

Tiempo
(min)

T
[C]

Peso obtenido
(mg)

100

15

90

2.5

acoplamiento
(%)

Comisin N 3: Acoplamiento bajo sistema de reflujo.

Se coloca en un baln 100 mg de resina de Wang (0.1 mg, sustitucin resina de partida:
1.1 mmoles/g, 0.11 mmoles), se le agregan 5 ml de la mezcla de solvente DCM/DMF
9:1, luego agitando se agregan a cada uno 3 equiv. de DIC (52 L, 0.33 mmoles), 5
equiv. de cido benzoico (70 mg, 0.55 mmoles) y por ltimo cantidades catalticas de
DMAP. Se le adapta un refrigerante y se calienta la mezcla a reflujo durante 3 h.
Finalizado ese tiempo, se espera que alcance temperatura ambiente, se filtra el solvente,
19

se lava la resina con DCM, metanol (MeOH) y acetato de etilo (AcOEt), tres veces con
1.5 ml cada uno y se seca al vaco. Finalmente se pesa la resina seca en un baln, se
agregan 3 mL de TFA al 10 % en DCM durante 30 min. y se calcula el porcentaje de
cido benzoico acoplado al soporte slido, luego de pesar el cido obtenido. Colocar el
resultado obtenido en la Tabla 3.

Tabla N 3
Tiempo
(h)

T
[C]

44

Peso obtenido
(mg)

REACTIVOS Y SOLVENTES:

Resina de Wang

DIC

DMAP

cido benzoico

DCM

Metanol

Acetato de Etilo

DMF

TFA

KBr

MATERIALES

Tubo para microondas

Agitador magntico

Cartucho de polipropileno

Probeta

I.

BIBLIOGRAFA

20

acoplamiento
(%)

Qumica Combinatoria. Metodologas relacionadas con la generacin de

diversidad molecular; Furln, R.L.E. y Mata, E.G.; Editorial Fondo de Cultura
Econmica, Mxico, 2012, ISBN 978-607-16-0670-9

A Practical Guide to Combinatorial Chemistry; A.W. Czarnik y S.H. DeWitt;

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Mata, E.G. Ciencia Hoy 1997, 40, pginas 10-18.

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Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies; P.F. Seneci; Wiley

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Combinatorial Chemistry: From Theory to Application; Bannwarth, W.; Hinzen,

B., Editores, Wiley-VCH, Weinheim, 2006.

21