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de La
Frontera
UNIDAD:
HEMATOLOGA
Apuntes Medicina Interna
2010
Contenido
ANEMIA ................................................................................................................ Error! Marcador no definido.
SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS ................................................................................................................ 19
LEUCEMIAS AGUDAS ......................................................................................................................................... 53
SNDROME MIELOPROLIFERATIVO ................................................................................................................... 70
SNDROME MIELODISPLSICO (SMD) ............................................................................................................... 82
ALTERACIONES PLAQUETARIAS ........................................................................................................................ 92
TROMBOCITOPATIAS ...................................................................................................................................... 101
SNDROMES HEMORRAGIPAROS .................................................................................................................... 105
TROMBOFILIAS ................................................................................................................................................ 111
TERAPIA TRANSFUSIONAL............................................................................................................................... 114
GAMMAPATAS MONOCLONALES .................................................................................................................. 125
PRINCIPIOS DE ONCOLOGA MDICA ............................................................................................................. 137
NEUTROPENIA FEBRIL ..................................................................................................................................... 143
SNDROME PARANEOPLSICO. ................................................................................................................... 152
COMPRESIN MEDULAR................................................................................................................................. 156
ANEMIA
Clase realizada por: Dra. Mnica Moncada M.
Ayudante alumna: Sandra Quilodrn C.
Glbulo Rojo:
Los eritrocitos proceden de la clula madre o primitiva pluripotencial (clula indiferenciada). El progenitor
eritroide ms primitivo es la unidad formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella se
produce otra ms madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas son sensibles a la
eritropoyetina y a otros factores de crecimiento.
Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos.
Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, bazo y la mdula
sea a partir del cuarto mes.
Para cumplir su funcin transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su
citoplasma. Para ello van acumulando cadenas de globina progresivamente desde el estado de
proeritroblasto. Adems necesitan sintetizar el grupo hem, donde est incorporado el hierro (cada
hemoglobina tiene 4 grupos hem y cuatro cadenas de globina).
En los eritrocitos normales del adulto
Hemoglobina A (alfa2-beta2) 97%
Hemoglobina A2 (alfa2-delta2) casi 3%
Hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2) menos del 1%
La glucosa es prcticamente el nico combustible usado por el eritrocito
Va glucoltica o de Embden-Meyerhof.
Se metaboliza la glucosa hasta lactato,
producindose dos moles de ATP por cada mol de
glucosa.
80-90% de glucosa se metabolizan en esta va.
Va de la hexosa monofosfato.
Se mantiene el glutatin reducido para proteger los
grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y la
membrana celular de la oxidacin.
El 10% de la glucosa se metaboliza en esta va.
Definicin
La anemia puede definirse como la disminucin de los glbulos rojos de la sangre o de su contenido de
hemoglobina, la que resulta insuficiente para el normal transporte de oxigeno a los tejidos.
Este parmetro no es un valor fijo sino que depende de varios factores tales como:
Edad
Sexo
Ciertas circunstancias especiales tales como el embarazo
Criterios diagnsticos:
Segn la OMS se acepta que existe anemia cuando la concentracin de hemoglobina en sangre es inferior a
los siguientes valores:
6 meses a 6 aos 11 gr/dL
6 aos a 14 aos 12 gr/dL
Varones adultos 13 gr/dL
Mujeres adultas 12 gr/dL
Embarazadas
11 gr/dL
Clasificacin:
La anemia puede ser debida a diferentes causas y stas se relacionan muy bien con las variaciones de forma
y tamao de los GR. Este tamao es diferente segn la causa productora de la anemia.
Segn VCM
El tamao de los GR viene determinado por un parmetro analtico llamado volumen corpuscular medio
(VCM) y que permite clasificar las anemias en: macrocticas, microcticas o normocticas.
Para calcular el VCM, expresado in fentolitros (fl) se aplica la siguiente frmula:
VCM =
Hematocrito(%)x10
Neritrocitos(millones/mm3sangre)
VCM
< 80 fl
Anemia microctica
80 - 100 fl
> 100 fl
Anemia normoctica
Anemia macroctica
Anemia ferropnica
Hemoglobinopatas
Anemia secundaria a
enfermedades
crnicas
Anemia
sideroblstica
Anemia hemoltica
Aplasia medular
Invasion medular
Anemia secundaria a
enferemedades
crnicas
Sangrado agudo
Hematologcas
A. megaloblsticas
(>110)
A. aplasicas
A. hemolticos
Sd. Mielodisplsicos
(100-110)
No hematolgicas
Abuso alcohol
Hepatopata crnica
Hipotiroidismo
Hipoxia
Segn CHCM
Para calcular la CHCM (Concentracin de hemoglobina corpuscular media), expresada como gramos
de hemoglobina por 100 ml, se utiliza la siguiente frmula:
CHCM =
Hemoglobina(g/100ml)x100
Hematocrito(%)
> 37 hipercrmica
31-37 normocrmica
< 31 hipocrmica
Segn etiopatogenia
Anemia
Mdula intacta,
responde a
anemia
Regenerativa
Hemorragicas
Intravasculares
Intra
(PTI)
corpusculares
Membrano
patas
Esferocitosis
Eliptosis
Arregenerativa
Hemolticas
crnicas
Enzimopatas
Estructurales
Aplsica
Dficit
Vitamina B12
agudas Extracorpulares
No
inmunitarias
Hemoglobino
Inmunitarias
Isoanticuerpos
patas
Auto
Talasemias
anticuerpos
Inmuno
medicamentos
Alo
anticuerpos
Carencial
Ferropnica
Dficit de
cido flico
Sideroblsticas
2 a enf.
crnicas
Segn fisiopatologa
Anemia
Relativa
Absoluta
Produccin
del GR
Embarazo
Deficiencias
nutricionales
Espleno
megalia
Alt. proliferacin
y diferenciacin
de stem cell
Anemia
aplsica
Anemia
insuficiencia
renal
destruccin
GR
Alt. proliferacin
y maduracin cl.
Indiferenciadas
Sntesis DNA
Anormalidades
intrnsecas
Sntesis Hb
Prdidas del
GR
Anormalidades
extrnsecas
Alt. mb GR
Mecnicas,
CID
Dficit B12
Dficit Fe+
Fallas EZ G6P
deshidrogenasa
piruvato
Anticuerpos
Dficit cido
flico
Dficit de
globina
Alt. Globina
Agentes fsico
qumicos
Alt. HEM:
porfirias
Bacterias
Anemia Ferropnica
Es la causa ms frecuente de anemia.
20% mujeres
3% hombres
50% embarazadas
A todas las embarazadas se les refuerza con hierro y cido flico en el primer trimestre para que los recin
nacidos no tengan malformaciones neurales.
Grupos ms vulnerables
Nios: Nacen con una reserva de hierro pero al tercer mes se les agota. Todos los nios se
suplementan con hierro, vitamina B y C
Adolescentes: perodo de crecimiento, dietas actuales poco generosas en hierro
Mujeres en edad frtil: principalmente por perodos menstruales, por lo que se generar un
desbalance entre prdida e ingresos de fierro
Hierro
Contenido total del hierro en el organismo:
50 a 55 mg/Kg en hombres
35 a 40 mg/Kg en mujeres
El hierro forma parte de la molcula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos.
Compartimientos
Hemoglobina
Depsitos (ferritina-hemosiderina)
Mioglobina
Pool lbil
Tejidos
Fe de transporte
Contenido de Fe
2500
1000
130
80
8
3
% Fe corporal
67
27
3.5
2.2
0.2
0.08
Prdida diaria de hierro 1 mg. Descamacin de las clulas del epitelio gastrointestinal, genitourinario y
piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro se incrementa.
El hierro se obtiene de la dieta. Por cada 10-12 mg de hierro ingerido solo se absorbe 1 mg en duodeno
(ms eficiente), yeyuno proximal y yeyuno medio.
Factores de los que depende la absorcin de hierro:
1. Contenido de hierro en la mucosa intestinal
2. Saturacin de transferrina
3. Depsitos de hierro
4. Secreciones gstricas estabilizan el hierro inico
5. Dieta:
Aumento de las necesidades de hierro: Embarazo la utilizacin del fierro por el feto, la prdida
en el parto y la lactancia es de alrededor de 900 mg de fierro, equivalente a 2 litros de sangre.
Hemlisis intravascular con hemoglobinuria
Cuadro Clnico
Astenia, debilidad, disnea, palpitaciones
Taquicardia, soplo sistlico eyectivo, insuficiencia cardiaca y angina: Especialmente en pacientes
mayores con HTA, diabetes, pueden hacer una insuficiencia cardiaca. Los cardiopatas coronarios
pueden tener angina
Palidez de piel y mucosas
Alopecia,
Elementos que son ms propios de la anemia por dficit de hierro:
o Pagofagia (ingesta de hielo)
o Pica (ingesta de tierra, arcilla)
o Estomatitis angular
o Glositis
o Atrofia crnica de la mucosa nasal
o Coiloniquia
o Disfagia sndrome de Plummer-Vinson, tambin llamado de Patterson-Brown-Kelly,
secundario a la presencia de membranas hipofarngeas y esofgicas)
o Neuralgias y parestesias
o ocasionalmente hipertensin intracraneal benigna.
Lipotimias, amenorrea
Disminucin de la lvido, impotencia etc.
Diagnstico
Hemograma
Ferremia
Ferritina
TIBC (transportador)
Porcentaje trasferrina
10
Adems, presenta disminucin de la sideremia (depsitos de hierro en medula osea). No es habitual hacer
este estudio cuando la anemia es ferropenica.
Diagnostico etiolgico es importante.
Tratamiento
1. Siempre se debe buscar la causa de la anemia, los glbulos blancos y plaquetas.
2. Dieta rica en hierro
3. Hierro oral para tratar la anemia y llenar reservas de hierro.
Dosis:
Nios menores de 15kg 5 -6 mg/ kg/ da
Adultos: 2-3 mg/kg/da
* Fumarato ferroso 330 mg (equivalente a 109 mg de Hierro activo) la mayora del hierro
actualmente viene en esta presentacin. Trae 109 meq de hierro activo o elemental (generalmente
es un tercio de la concentracin del frmaco). En los adultos dar un comprimido diario.
* Sulfato ferroso tiene una dosis de hierro baja, generalmente tiene 40 mEq de hierro. Debe
darse mnimo 3 a 4 veces al da.
Se espera que en un mes suba un punto la hemoglobina.
La administracin debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos de hierro, que ocurre
de 3 a 6 meses despus de corregir la anemia.
El tratamiento puede producir molestias gstricas.
El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos,
aproximadamente a los 10 das de tratamiento.
4. Hierro parenteral en casos de mala absorcin intestinal Su uso produce hipotensin, rush,
irritacin local, flebitis. Tiene bastantes efectos adversos por lo que debe usarse en pacientes
hospitalizados. En casos de mala absorcin intestinal o pacientes crticos en que se necesita subir
rpidamente el hierro. Lo maneja el hematlogo.
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Anemia Megaloblstica
Es una anemia por alteracin en la sntesis de ADN Deficiencia de vitamina B12 y Acido flico:
Se presentan alteraciones en todas las lneas sanguneas y en las clulas de rpido recambio: glbulos rojos,
blancos, plaquetas, clulas de la mucosa bucal vaginal, intestinal.
Presenta clulas con ncleo grande y citoplasma abundante
Tanto el cido flico como la vitamina B12, participan en una reaccin necesaria para la sntesis de ADN,
que consiste en la formacin de timidilato a partir de uridilato.
Caractersticas
Anemia hipercrmica, macroctica.
Habitualmente VCM > 115 (mielodisplasia VCM 100-110).
A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce un retardo en la divisin
celular, y esta alteracin provoca los cambios morfolgicos caractersticos gran tamao de los
precursores de las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica
Habitualmente presenta alteracin de todas las lneas sanguneas, debido a que se produce una
alteracin en el ADN Pancitopenia
Cuando hay pancitopenia generalmente hay compromiso neurolgico
En medula sea hay un aumento de la poblacin hematopoytica o eritropoyesis ineficaz
Neutrofilos hipersegmentados aparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento
Reticulocitos no aumentados
Es una anemia lenta (depsitos de vitamina B12 duran aproximadamente 2 a 3 aos). Comienza con
una anemia leve, con pocos sntomas y habitualmente estos pacientes llegan con una anemia
severa.
Causas:
Generalmente es causada por deficiencia de cido flico o de vitamina B12. La reserva de acido flico dura
pocos meses, en cambio la reserva de vitamina B12 dura mas menos 2 a 3 aos. [VCM >115]
Alimentos ricos en folatos:
Jugo de naranja
Man
Brcoli
Esprragos
Lentejas, porotos, garbanzos
Germen de trigo
Hgado
Arroz
Cebada
Brotes
Vegetales de hojas verdes
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Otras causas son: [No tienen VCM tan alto, mximo 100-110]
Alcoholismo Alteracin de la mucosa gstrica, mala alimentacin, mala absorcin
Trastornos hereditarios
Medicamentos que afectan el ADN c frmacos de quimioterapia: Metotrexato (produce
alteracin del ADN y deplecin de cido flico
Leucemia
Sndrome mielodisplsico
Mielofibrosis
Anemia perniciosa
Anemia Perniciosa:
Causa ms frecuente de anemia megaloblstica en nuestro medio y es consecuencia de una deficiencia de
vitamina B12 debido a su vez a la disminucin o ausencia de factor intrnseco por atrofia de la mucosa
gstrica o por destruccin autoinmune de las clulas parietales productoras de ste.
Con frecuencia se asocia a otras enfermedades de origen autoinmune tiroiditis de Hashimoto,
enfermedad de Graves, vitligo, diabetes mellitus, enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo,
aganmaglobulinemia o LES.
Vitamina B12
La vitamina B12 aparece en
alimentos
de
origen
animal. Los almacenes de
vitamina B12 se sitan
fundamentalmente en el
hgado, y su nivel es tan
elevado que la deficiencia
tarda aos en producirse.
Mediante la accin de los
jugos gstricos, se produce
una liberacin de la
vitamina B12 de las
protenas del alimento. A
continuacin, la vitamina
B12 se une al factor
intrnseco (elaborado por
las
clulas
parietales
gstricas), que va a
transportar a la vitamina
B12 a lo largo del todo el
intestino delgado hasta el
leon terminal, donde, a
partir
de
receptores
especficos, se produce la
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absorcin de la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre la vitamina B12 est unida a la transcobalamina.
La transcobalamina II es la principal protena de transporte de la vitamina absorbida de novo, pero
presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hgado.
La transcobalamina I (sintetizada en los neutrfilos) transporta la mayor parte de la vitamina B 12 circulante
como consecuencia de su mayor vida media.
Causas:
Aporte inadecuado Dieta vegetariana estricta: la vitamina B12 esta principalmente en carnes,
mariscos, etc.
Absorcin defectuosa:
o Ausencia de FI: gastritis atrfica, gastrectoma
o Defecto en absorcin intestinal: sndromes de mala absorcin, medicamentos, enfermedad
pancretica.
Destruccin bacteriana: exceso de bacterias destruye la vitamina B12 sndrome de asa ciega
diverticulosis
Consumo competitivo: infectacin de botriocfalo
Dficit en el transporte: dficit congnito de transcobalamina (transportador de la vitamina B12).
Cuadro Clnico
Igual que cualquier anemia, pero en estos pacientes hay ms compromiso neurolgico (por
alteracin en la mielinizacion vitamina B12 participa en la formacin de s-adenosilimetionina,
imprescindible para la formacin de mielina):
o Polineuropata
o Degeneracin subaguda medular alteracin de los cordones posteriores y laterales de la
medula espinal alteracin de sensibilidad vibratoria y propioceptiva
o Prdida de los reflejos
o Alteracin de la marcha
o En fases avanzadas, demencia
Alteraciones digestivas: glositis atrfica de Hunter, malabsorcin por alteracin de la mucosa
intestinal
Diagnstico
Hemograma Anemia macroctica, hipercrmica. Puede encontrarse con dficit severos
pancitopenia, neutrofilos hipersegmentados y disminucin de los reticulocitos
Aumento LDH (Pancitopenia, VCM de 114, LDH aumentada ojo! que tambin puede ser una
leucemia.
Vitamina B12 < 100 pg/dl
Acido Flico disminuido (rango normal 2,7-17 ng/ml)
Mielograma con megaloblastosis medular
Test de Schilling: absorcin de Vit B12; oral v/s B12 radioactiva, B12 con FI, ATB. Por 2 semanas,
exmenes pancreticos.
Anticuerpo anti-FI y clulas parietales.
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Tratamiento
Vitamina B12
1 ampolla intramuscular diaria (1mg) de vitamina B12 por 7 das. Habitualmente en el sptimo a dcimo da,
los reticulocitos suben y empieza a subir el hematocrito rpidamente.
Una vez que se cumple la semana de tratamiento intramuscular comenzamos a dar una ampolla
intramuscular a la semana y una vez que se recupera la anemia una ampolla intramuscular por mantencin
de por vida (cuando son anemias perniciosa por dficit de factor intrnseco).
Acido Flico
5mg/da hasta recuperar la anemia
Si el paciente tiene compromiso neurolgico se pueden mejorar gran parte de estos sntomas.
Habitualmente el paciente que empieza a proliferar muy rpido necesita cido flico, pero nunca lo damos
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antes de la semana porque sino se produce una alteracin de la membrana neuronal. Por lo que siempre
debe darse despus de la semana para no perpetuar el dao neurolgico.
Dieta rica en acido flico y vitamina B12
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Idiopticas:
Este tipo de anemia representa el 50% de todas las anemias hemolticas inmunitarias.
Otros tipos de anemias hemolticas inmunitarias cuyas causas pueden ser el resultado de una enfermedad
subyacente (Leucemias, LES, etc.) o de medicamentos. La leucemia linftica crnica es la que ms se asocia
a anemia hemoltica autoinmune.
Hay que descartar:
LES y otras enfermedades con compromiso del mesnquima
Medicamentos
Infecciones: VIH, hepatitis B y C
Hemograma normal: para descartar leucemia, linfomas
Examen fsico sin esplenomegalia
Sntomas
Sntomas anemia
Coluria
Ictericia leve con hiperbilirrubinemia de predominio indirecto
Esplenomegalia leve
Diagnstico
Hemograma: Anemia normoctica y normocrmica de rpida evolucin
Recuento de reticulocitos elevado (normal 0.5-1.5)
Todas las otras anemias (ferropriva, por dficit de acido flico y vitamina B12) tienen recuento de
reticulocitos bajos porque les falta los elementos para formar los glbulos rojos.
Reticulocitos (%) =
N de reticulocitos x100
N de GR
Recuento de
reticulocitos (%) x
Determinacin de Hcto
Hcto normal
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LDH elevada: existen cinco fracciones de LDH y una de ellas es la que est dentro de los glbulos
rojos. Cada vez que se rompen los glbulos rojos aumenta.
Haptoglobina diminuida: protena que elimina los desechos de la hemoglobina cuando los glbulos
rojos se destruyen. Como hay mucha hemoglobina la haptoglobina se llena y al medir la
haptoglobina libre sta esta disminuida.
Test de Coombs directo: para ver si hay anticuerpos contra los glbulos rojos. En el Test de Coombs
Directo los anticuerpos se adhieren al glbulos rojo y el Test de Coombs Indirecto los anticuerpos
estn en el plasma.
Hemoglobinuria
Muchas veces tiene dolor en hipocondrio izquierdo porque hacen crisis de hemolisis y eso genera
dolor en la zona del bazo
Habitualmente estos pacientes hacen lipotimia porque el hematocrito baja muchos muy rpido
Si la paciente tiene un LES, un linfoma, un LLC, puede aparecer en cualquier momento sin causa
aparente.
Tratamiento
Corticoides:
Las bajas de plaquetas se tratan con 1 mg/kg
Las anemias hemolticas autoinmunes con 2 mg/kg.
Este tratamiento es prologado, generalmente por 3 meses. Una vez que se normaliza la anemia se empieza
a bajar progresivamente, pero nunca antes de un mes o mes y medio.
Esplenectoma:
Aquellos casos que no responden a los corticoides. Los anticuerpos se unen a los glbulos rojos, pasan por
el bazo y los destruye. En este caso sacamos el rgano que destruye los glbulos rojos pero no terminamos
con la produccin de anticuerpos.
Inmunosupresores
En las anemias hemolticas autoinmunes muy severas, damos los tres primeros das metilprednisolona en
dosis altas (1 gr/da por tres das) para poder tener un efecto inmunosupresor rpido y as controlar ms
rpido.
Azatioprina
Ciclofosfamida
Rituximab
cido flico
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SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS
Clase realizada por: Dra. Vittini
Ayudante alumna: Sandra Quilodrn C.
Linfoma no Hodgkin
Linfoma Hodgkin
Leucemia Linftica Crnica
Linfoma no Hodgkin
Los linfomas son una proliferacin y acumulacin de linfocitos bloqueados en algn momento de su
evolucin.
Diferencia con Linfoma Hodgkin
Linfomas no Hodgkin pueden estar en cualquier parte del sistema (a diferencia de los linfomas de Hodgkin).
El linfoma de Hodgkin necesita de otros elementos para manifestarse: siempre est en los ganglios, casi nunca
va presentarse en un rgano extralinftico. En cambio, los linfomas no Hodgkin s, pueden partir en rganos
extralinfaticos.
LNH suele acompaarse de fenmenos autoinmunes.
La gran mayora de los LNH se diseminan por va hematgena, mientras que los LH lo hacen por va linftica.
Epidemiologia:
Corresponden al 3 - 5% de las causas de muertes por tumores malignos
En Chile, la mortalidad corresponde al 1,5% al ao
Son ms frecuentes en hombres que en mujeres: noveno lugar de causal de mortalidad por cncer en
hombres chilenos, dcimo lugar en mujeres.
Etiologa:
Herencia
Sin embargo, hoy se sabe que existe la activacin de oncogenes. Los oncogenes son como genes dormidos,
que no estn sobre expresados, pero que si estn presentes en el DNA. Por una serie de mecanismos
txicos (ya sea por agentes externos o por agentes propios del paciente) se va a gatillar la sobreexpresin
de estos genes, los que van a codificar determinadas molculas dentro de la economa de la clula tumoral,
estas molculas van a gatillar una serie de seales intracelulares que van a hacer que la clula no vaya a
apoptosis y que, por tanto, se mantenga en una reproduccin anormal.
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Segn la herencia hay algunos cuadros linfoproliferativos que son ms frecuentes: se sabe por ejemplo que
la enfermedad de Hodgkin y el virus de Epstein-Barr, en gemelos homocigotos puede aparecer ligado a la
herencia; pero no son caracteres hereditarios muy significativos en el comn de la poblacin.
Trastornos inmunolgicos
En el fondo, lo nico que hacen es desestabilizar a la informacin para frenar las diferentes vas de
manifestacin de enfermedades tumorales. La aparicin de linfomas es ms frecuente en pacientes que han
sido sometidos a algn estrs inmunolgico, por ejemplo inmunosupresores e inmunocomprometidos. Esto
puede llevar tambin a la activacin de oncogenes.
Exposicin a txicos: radiaciones
Esto claramente se sabe desde las bombas de Nagasaki e Hiroshima. Despus de eso aparecieron los
primeros estudios para tratar las leucemias y canceres. Las radiaciones alteran el DNA, producen quiebres
en la doble hlice y produce manifestacin de oncogenes.
Virus
Son una de las causas ms relevantes hoy en da y de las que ms estamos aprendiendo. As, el virus
Ebstein-Barr, el virus de la mononucleosis que queda latente en los linfocitos B, en las personas que han
presentado la enfermedad y que en situacin de dficit puede haber una proliferacin clonal.
50% de los pacientes con inmunodeficiencia adquirida, adems, tienen anticuerpos contra el virus de
Ebstein-Barr.
Oncogenes tipo C-MYC, BCL-1, ciclina D1 y BCL-2 estn presentes y asociados a los linfomas. Se manifiestan
con traslocaciones y alteraciones genmicas que van a llevar a la aparicin de linfomas. Estos virus pueden
provocar las alteraciones, o sea, que aparezca esta sobre expresin.
Hoy en da para todos los pacientes con leucemia o linfoma debiera hacerse la determinacin de HTVL-1, de
virus de Ebstein-Bar, de HIV y de virus de la hepatitis B y C.
Tambin hay un fenmeno personal del husped (antgenos del sistema HLA) y que va a ser parte de si se
manifiesta o no la enfermedad.
Anomalas cromosmicas
Como la traslocacin cclica (8-14) ms frecuente que la (q24 q32) en el linfoma de Burkitt, que es un
linfoma agresivo, muy similar a la leucemia tipo L3 que es una de las agresivas. Se ve tambin esta
traslocacin en los linfomas foliculares que son linfomas de bajo grado.
Mecanismo: el segmento traslocado encuentra al oncogn, determina su expresin y se produce la
proliferacin celular anmala.
Traslocaciones reciprocas:
o 90% en L de Burkitt (8-14) (q24 q32).
o 85% en L foliculares.
Azar
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Funcin
Factor de transcripcin
Factor de trascripcin
Factor de transcripcin
Anti apoptosis
Regulador del ciclo celular
Factor de transcripcin
Clasificacin
Rappaport (1956)
Lukes y Collins (1977)
Kiel (1978)
NCI (1982)
Working formulation
Real
Alteracin de la
arquitectura ganglionar
Difusa
Nodular
Clasificacin de Rappaport:
Mientras ms difusa
significa que la
enfermedad es ms
agresiva porque invade
al ganglio en su
totalidad. Si es nodular
es menos agresiva
porque no es capaz de
infiltrar todo el ganglio.
Ms
pequeo
Mixto
Linfoctico
Ms grandes
Histioctico
Indiferenciado
Regularidad
del ncleo
Bien
diferenciado
Pobremente
diferenciado
Working formulation
La clasificacin de la Working formulation es la que ms trat de parecerse a la de Rappaport porque todos
los nodulares linfociticos, bien diferenciados los agrup como de bajo grado. Todos los linfociticos difusos o
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nodulares mixtos, o sea, de clulas grandes y pequeas los agrup como de grado intermedio. Y todos los
difusos de clulas grandes con ncleos aberrantes, con nuclolo los defini como de alto grado.
En los de alto grado estn los linfomas de Burkitt, el linfoma anaplsico y los linfomas linfoblsticos (es muy
similar a la leucemia linfoblstica aguda)
Mientras ms blstica (ms parecido a un blasto, como de la leucemia aguda) es la clula implicada en la
enfermedad esta es ms grave. El blasto siempre es distinto a la clula normal porque es ms grande, ms
aberrante, con menos citoplasma (es una clula que se est dividiendo rpidamente), tiene mucho ncleo,
mucha cromatina, mucho nuclolo, mucha alteracin que tiene que ver con el ndice mittico que la clula
tiene.
Panel de expertos
El panel de expertos define como A, B, C, D, E, F, G, H, I.
Los ABC son los linfomas de bajo grado
Los DEF son de grado intermedio
Los GHI son de alto grado
El linfoma maligno linfoctico de clulas pequeas es el ms similar a un linfocito normal y es nodular o
folicular, despus est el de clulas pequeas hendidas y el linfoma folicular mixto de clulas pequeas y
grandes.
Las clasificaciones no son tan estrictas, por ejemplo el ltimo de grado intermedio se pasa a veces en su
comportamiento dependiendo si est en etapa avanzada o no a un comportamiento ms agresivo.
Real
Panel expertos
Bajo grado de malignidad
Real
Neoplasias B
I. Precursores B
Leucemia/linfoma linfoblstico B
B.
Linfoma maligno
Folicular de clulas pequeas
hendidas predominantes
C.
Linfoma maligno
Folicular mixto de clulas pequeas
hendidas y grandes
III. Perifricas B
1. Clulas B LLC/LPL/Lesplnico
2. Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma
3. Linfoma clulas del manto
4. Linfoma centro folicular, folicular
Grados citolgicos provisorios: I (pequeo), II (mixto), III (grande)
Subtipo provisorio: difuso, predominantemente clulas pequeas
5. Linfoma zona marginal clulas B (o maltoma, se ve en tubo
digestivo)
Extranodal (MALT clulas B monocitoide)
Categora provisoria: Nodal ( clulas B monocitoide)
6. Entidad provisional: linfoma esplnico zona marginal
7. Leucemia clulas velludas
8. Plasmacitoma/mieloma
9. Linfoma difuso clulas grandes B
10. Linfoma Burkitt
11. Entidad provisoria: linfoma alto grado clulas B, tipo Burkitt
22
Panel expertos
Agresividad intermedia
Real
Neoplasias T y NK
I. Precursores T
Leucemia /linfoma linfoblstico T
E.
F.
Panel expertos
Alta agresividad
Real
J.
23
Clasificacin de la OMS
Neoplasias B maduras
Leucemia linftica crnica o
linfoma linfoctico y
linfoplasmocitario.
Linfoma marginal zona B:
Extranodal (MALT
Nodal
Linfoma folicular
Linfoma del manto
Linfoma difuso clulas grandes
Linfoma mediastino clulas
grandes B
Linfoma de Burkitt
Granulomatosis linfomatoide
Neoplasia precursora T
Linfoma linfoblstico
Neoplasias precursoras T y NK
Linfoma extranodal T/NK tipo
nasal
Leucemia T del adulto asociada a
HTLV-1
Micosis fungoide/Szary
Desrdenes linfoproliferativos 1
cutneo T, CD30 + 1 cutneo
anaplstico clulas grandes
papulomatosis linfomatoide.
Linfoma angioinmunoblstico.
Linfoma perifrico T.
Linfoma anaplstico clulas
grandes T.
Linfoma T no especificado (pp
con compromiso cutneo).
Miscelneos.
Linfoma de clulas B
Linfoctico pequeo.
Linfoctico convoluto
Clulas de Szary-mycosis fungoides.
Sarcoma inmunoblstico.
Linfoma de Lennert.
Linfoctico pequeo.
Linfoctico plasmocitodeo.
De clulas centrofoliculares (Folicular o difuso, con o sin esclerosis).
Pequeas hendidas
Grandes hendidas
Pequeas no hendidas (transformadas).
Grandes no hendidas (transformadas).
Sarcoma inmunoblstico.
Tricoleucemia.
Linfoma histioctico
24
Rappaport
Kiel
Inmunocitoma
Centroblstico-centroctico de clulas
pequeas.
Nodular histioctico.
Linfoctico difuso poco diferenciado.
Centroblstico-centroctico de clulas
grandes.
Centroctico de clulas pequeas.
Centroblstico-centroctico.
Difuso histioctico
Centroctico-centroblstico de clulas
grandes.
Difuso histioctico.
Inmunoblstico.
Difuso linfoblstico.
Difuso indiferenciado.
Sntomas y signos:
Masa tumoral, de crecimiento progresivo, localizacin perifrica o central
Adenopatas indoloras: cervical, axilar o inguinal
Sntomas sistmicos
Dependen del recambio celular exagerado.
Si no tiene sntomas se denomina con la letra A.
Los linfomas que tienen sntomas B poseen un ndice mittico ms
alto y son catalogados como de mayor grado de agresividad.
25
Sntomas B:
- Baja de peso (ms del 10% peso
corporal en los 6 meses previos al
ingreso)
- Fiebre inexplicable sobre 38C
- Sudoracin nocturna
Diagnstico
1. Hay diferentes formas de presentacin de los linfomas.
Linfomas de bajo grado:
Poco agresivos
Poco proliferativos y ms acumulativos; hay linfocitos iguales a los normales que se empiezan a
acumular en el tiempo y van invadiendo de manera progresivo los ganglios, el hgado, el bazo y la
mdula sea (son los sitios en que, en la poca embrionaria haba mdula sea hematopoytica o
brotes linfocitarios).
Linfomas de grado intermedio o agresivo
Pueden debutar con una masa mediastnica por ejemplo.
El paciente puede tener sndrome de vena cava superior, puede debutar con disnea, con signos de
compresin de grandes vasos, con baja de peso, con fiebre y puede que no haya ninguna adenopata
perifrica.
Se puede hacer el diagnstico con facilidad (despus hay que obtener una muestra de la masa).
Linfomas agresivos
Pueden debutar como una leucemia: se ve una gran linfocitosis en la sangre perifrica, esta linfocitosis es a
expensas de clulas inmaduras como una leucemia aguda.
2. Manifestaciones hematolgicas:
Citopenias
Si el linfoma compromete la mdula sea y no permite la diferenciacin celular, se puede manifestar con
anemia, granulopenia y trombocitopenia; por lo que el paciente cursar con hemorragias, equimosis,
epistaxis, sndrome anmico o infecciones.
Citosis
Si esta leucemizado
Hemograma con 50-60 mil blancos, de los cuales el 70% van a ser linfocitos de linfoma linfoblstico
Fenmenos autoinmunes
Otra diferencia entre la enfermedad de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin es que los linfomas no Hodgkin
pueden tambin tener fenmenos inmunolgicos.
Si, por ejemplo, es de linfocitos B va a tener sobreexpresin de inmunoglobulinas, por lo que pueden
aparecer con peack monoclonal en la electroforesis. O si cursa con anemia puede ser una anemia hemoltica
secundaria (el linfoma produce anticuerpos contra los glbulos rojos). Tambin pueden producirse prpuras
trombocitopnicos inmunolgicos (anticuerpos contra las plaquetas)
26
Exmenes:
Hemograma: desde citosis hasta citopenias.
Sedimentacin (VHS): enfermedades en que est ms alta: autoinmunes, TBC, infecciones o en los
linfomas (en todas las neoplasias esta alta, pero en los linfomas se describe sobre 100)
Biopsia ganglionar: indicada cuando el recuente de leucocitos es menor de 10 x 103/L o la morfologa de
los linfocitos es caracterstica.
Inmunogenotipo
PCR: para determinar traslocaciones (ms avanzados, ac no se hacen para los linfomas)
Estudio citogentico en mdula sea, cariograma: (tampoco se hace ac) detecta alteraciones
cromosmicas.
Electroforesis de protenas con la cuantificacin de inmunoglobulinas: siempre pedirlo, por los
fenmenos autoinmunes que pueden aparecer
Test de Coombs directo e indirecto: para ver si hay anemia hemoltica autoinmune asociada.
LDH y la beta 2 microglobulina: marcan la agresividad de la enfermedad. La beta 2 es una protena
reactante de la fase aguda, pero en los linfomas se eleva y es un marcador pronstico. Tanto la LDH
como la beta 2 marcan un ndice mittico. Existe una fraccin de la LDH que se asocia ms a los linfomas
pero que no se da en todos los laboratorios.
Uricemia
Ferrocintica
Estudio funcional heptico
Estudio de funcin renal
Estudio radiolgico: lo ms importante, dentro de la etapificacin son las imgenes.
o Radiografa de trax (PA y lateral)
27
Scanner de cuello, trax, abdomen y pelvis (de regla) para saber si hay ganglios cervicales,
compromiso mediastnico, retroperitoneal, si el bazo est afectado, el hgado, etc.
o Radiografa de Cavum Rinofaringeo (cuando corresponda).
Biopsias del tejido comprometido, de los rganos comprometidos (en LNH es ms importante la
histologa en cuanto al pronstico, a diferencia de LH en que es ms importante la etapificacin que la
histologa).
o Heptica, solo s hay alteraciones de imgenes o enzimticas.
o Toda lesin cutnea sospechosa.
RNM: Determina mejor las densidades de los tejidos, delimita mejor las capas de los tejidos, para
compromiso de partes blandas.
Cintigrafa con Galio: sirve despus del tratamiento
PET Scan: Glucosa se marca con radioistopo especial que se une a las clulas que tienen un alto
recambio y por ende un alto consumo de glucosa, entonces se marcan aquellas clulas tumorales. El
PET sirve exclusivamente para controlar despus de haber dado quimioterapia y si desaparecen todas
las masas ganglionares, para ver si queda enfermedad residual
Exmenes opcionales:
o Cintigrafa sea y radiografas seas, en sospecha de linfoma seo primario (obligatorias en
presencia de dolor seo o elevacin de las fosfatasas alcalinas).
o Tomografa axial computarizada de crneo (obligatorio en presencia de signologa neurolgica o
LCR alterado).
o Endoscopa digestiva alta (obligatoria en presencia de compromiso del anillo de Waldeyer). Si
hay sntomas digestivos, para diferenciarlo de un Ca, ya que dan los mismos sntomas, pero la
lesin en el linfoma es plana, no ulcerada, invadiendo la superficie.
Citogentica
o Traslocaciones
o Reordenamientos genticos
o PCR til en ERM (enfermedad residual mnima), se ve en un contexto especial post trasplante,
para ver si quedan o no translocaciones en los linfocitos.
Citometra de flujo: si hay compromiso de medula sea para ver tipo de poblacin (se hace ms para
leucemias agudas). Distribucin de poblaciones celulares marcadas con colorantes.
Etapificacin clnica:
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IV
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Tratamiento
Principios Bsicos:
Los linfomas de baja malignidad son curables con radioterapia cuando se encuentran en etapas
localizadas.
Las etapas avanzadas de los linfomas de baja malignidad se consideran incurables pero de manejo
adecuado con tratamientos medianamente agresivos.
Los linfomas de mediana agresividad tienen como tratamiento bsico la quimioterapia.
En los linfomas de mediana agresividad la radioterapia es importante en las formas localizadas con
gran masa tumoral.
Riesgo favorable:
Slo etapas I y II; con:
masa tumoral < 4 cm de dimetro
ausencia de compromiso retroperitoneal,
mesentrico o pelviano extensos
deshidrogenasa lctica (LDH) y 2
microglobulina normales.
Sern sometidos a radioterapia linftica total
(incluido abdomen) con 30 Gy administrados en
dosis de 1,5 a 1,8 Gy diarios, de lunes a viernes.
Riesgo desfavorable:
Basta que no cumpla uno solo de los requisitos sealados para
el grupo de riesgo favorable
El resto de los linfomas de bajo grado se trata con quimioterapia oral: Clorambucil y Meticorten.
29
CHOP 21: cada 21 das porque se supone que en ese tiempo va a estar recuperada la mdula sea para as
poder comenzar con el 2 ciclo. Los neutrfilos deben ser >1500, las plaquetas >100.000, si no se cumple
esto no se puede dar el esquema y se debe aplazar una semana.
Si el LNH se presenta con fenmenos autoinmunes, se debe agregar al agente alquilante oral, pulsos de
prednisona permanente, hasta que desaparezca el fenmeno inmunolgico, ya sea la anemia o la
trombocitopenia.
Las Citopenias pueden ser por fenmenos autoinmunes en los linfomas o por ocupaciones de la mdula
sea. Esto hay que definirlo antes de comenzar el tratamiento.
b. Formas avanzadas
Se incluyen los pacientes en etapas III y IV. (El 60% ya comprometido mdula sea)
Menores de 70 aos
Se tratarn con seis ciclos de CHOP seguidos de seis ciclos
de COP (total 12 ciclos).
Mayores de 70 aos
Se tratarn con clorambucil 10 mg/m2/da por 5 das,
cada 28 das, y por un lapso de 2 aos.
Puede existir la opcin de abstencin de tratamiento. Esta alternativa se recomienda solo si se cumplen
todas las condiciones siguientes:
Edad superior a 70 aos.
Ausencia de sntomas B.
Ausencia de grandes masas tumorales (> 6 cm), fenmenos comprensivos o localizaciones
peligrosas.
Ausencia de insuficiencia medular.
Ausencia de fenmenos autoinmunes.
Seguridad de control y seguimiento.
Esto es igual para las leucemias de bajo grado etapa 4 y la leucemia linftica crnica
30
PUNTUACION
> 60 aos = 1
Valor normal = 1
24=1
III y IV = 1
>1=1
De acuerdo a esto tenemos grupos de riesgo, y con esto tenemos una relacin con la sobrevida en un plazo
de 5 aos o una sobrevida libre de enfermedad (SLE)
Grupos de riesgo segn puntuacin:
Riesgo
Puntuacin RC (%)
Bajo
01
87
Bajo intermedio 2
67
Alto intermedio 3
55
Alto
45
44
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Todos los linfomas de bajo grado CD20+ debieran tratarse con Rituximab, pero por protocolo ministerial no
est (por su alto costo). El ministerio lo da para los de bajo grado de clulas B grandes (los ms agresivos de
los intermedios).
El Rituximab en mantencin adems prolonga la remisin completa y adems se puede utilizar como radio
inmunoterapia.
3. Linfomas de alta malignidad
Esquemas similares a los de la leucemia linfoblstica aguda que sern vistos a continuacin.
Estos son tan agresivos, y se leucemizan con facilidad
32
La dosis estndar es de 375mg/m2 por una vez cada 21 das o si se usa de mantencin cada 2 o 3 veces.
Modula la respuesta inmune puede producir reacciones de anafilaxis y stas reacciones se deben evitar pre
medicando al paciente con paracetamol 1 gramo, va oral, 20 minutos antes, para evitar fiebre, y una
ampolla de Clorpimetron.
La velocidad de administracin inicial del Rituximab debe ser de 35ml/hora y se debe ir aumentando cada
30 minutos si es que no aparecen efectos adversos. Si aparecen efectos adversos se debe cortar
inmediatamente el goteo.
Los efectos severos son la fiebre, escalofro, rigidez, y los efectos ms severos son la disnea, y el
angioedema. Adems vmito, nauseas, urticaria, hipotensin y bronco espasmos (<10%).
Las reacciones adversas siempre aparecen en las primeras dosis, por eso la 2 y la 3 se administran ms
rpido porque hay menos posibilidad que presente RAM
Realidad clnica de los AM en relacin a los linfomas
Gran confiabilidad de los estudios que hablan de Rituximab en la prctica clnica.
El agente es bien tolerado y se ha establecido fehacientemente su respuesta clnica tanto en linfomas
agresivos B como en linfomas indolentes.
Resultados del tratamiento con Rituximab en induccin:
Se supone que el Rituximab uno debe asociarlo a cada uno de los ciclos CHOP, que son 6 ciclos, uno cada 21
das. Pero tambin hoy en da puede alcanzar buenos porcentajes de remisin completa si uno lo deja en
mantencin solo con 1 dosis mensual 1 dosis cada 2 1 dosis cada 3 meses por 1 2 aos, eso est en
estudio todava.
Pero ya esta mas o menos establecido que el Rituximab debiera estar por 3 aos de mantencin cada 2 o 3
meses para los linfomas agresivos B.
La quimioterapia combinada en los LNH agresivos da una mediana sobrevida 6-9 meses.
Sin embargo al adicionar el Anticuerpo monoclonal al CHOP 21 o al 14, la quimioterapia mejor la sobrevida
definitivamente en los linfomas difusos de clulas B grandes.
Linfomas indolentes:
Los linfomas Indolentes son slo curables con radioterapia en las etapas localizadas, y en las etapas
avanzadas (no olvidar que se da en paciente mayores y que este tipo de linfoma es diagnostico diferencial
de la leucemia linftica crnica), son considerados incurables en las etapas III y IV con una sobrevida
mediana de 6-10 aos, la mayora de los pacientes muere luego de muchas remisiones completas, con el
clorambucil, los corticoides los mantiene en 2 aos en tratamiento (el clorambucil se da mensualmente por
5 das y el corticoide igual), pero el paciente nunca se va a limpiar, siempre va a tener linfoma en su mdula
sea, a lo mejor van a desaparecer los ganglios, va a bajar la esplenomegalia, se va a sentir mejor, va a bajar
la carga de linfocitos, pero no se van a curar.
Los principios generales de tratamiento de los linfomas indolentes son:
33
Watch and Wait, que es mirar y esperar que ocurran una serie de cosas para que el paciente
comience tratamiento grandes adenomegalia, anemia, trombocitopenia (significa que hay ms
ocupacin de la mdula por las clulas malignas)
Otra opcin es utilizar grandes dosis de quimioterapia sistmica, con irradiacin corporal total (TBI),
pero tampoco cur.
No se consigui ms respuestas que con el COP comnmente usado o el clorambucil.
Tampoco hay evidencia que el inicio del tratamiento precoz mejore la sobrevida.
La llegada de nuevas terapias biolgicas, trajo al Interferon, que es un mediador de la respuesta
inmunolgica, con efecto linfoctico, fue una de las drogas que se incorpor a mediados de los 80. El INF es
txico, porque tiene una serie de reacciones adversas que son como reacciones alrgicas, anafilcticas, por
estimular al sistema inmune.
El INF al igual que las Interleuquinas, son mediadores de la respuesta inflamatoria, que son capaces de
producir reacciones que son como de estados gripales, con mucha fiebre, con liberacin de reactantes de la
fase aguda, lo que hace que muchas veces sean muy mal tolerados. Adems el costo del INF es tan alto
como el costo del Rituximab.
Hace 15 aos el tratamiento con INF a mantencin, era el tratamiento de eleccin para los linfomas
indolentes, pero ese INF a mantencin a dosis altas, que es lo que se debera dar, tiene un costo de 12
millones en 2 aos, por lo que no era muy viable (El Mabthera cuesta aprox. 400.000 la dosis).
34
Linfomas Hodgkin
Historia
1832: Thomas Hodgkin describi una enfermedad en los ganglios. Los enfermos tenan fiebre, baja de peso,
y mucho compromiso general, con adenopatas de gran volumen.
Hodgkin estudi las biopsias de los tejidos y de los 7 pacientes con enfermedad primitiva de los ganglios
4 fueron Hodgkin y 2 no (sfilis y sarcoma). Aqu fue la definicin inicial de que el ganglio estaba ocupado por
unos elementos citolgicos anormales Clulas anormales (de Reed Sternberg) rodeadas por clulas
normales. Por lo que no es una enfermedad monoclonal como el linfoma, en que todos los linfocitos que
invaden el ganglio son de una misma clona, iguales, sino que ac hay un componente de multicelularidad.
1892: Sternberg describe la clula patognomnica y Reed perfil caractersticas de multinuclearidad y
gigantismo.
1967: Seif y Spriggs le atribuyen naturaleza maligna y origen clonal mediante estudios de citogentica
Epidemiologa
Incidencia bimodal un pick en la adolescencia hasta los 25 aos y el otro pick es sobre 55 aos.
Relacin epidemiolgica con EBV.
Corresponde al 1 % de las neoplasias malignas y supone un 30% de todos los Linfomas.
Entre los 50 a 70 se logro la curacin en un 75% de los casos con el uso de RT y QT combinada, estos
fueron los trabajos que dieron origen a los tratamientos como el MOPP (para formas localizadas y
diseminadas).
El MOPP fue estandarizado por muchos aos. Pero ya no se usa porque presentaba en los pacientes
adolescentes mucha toxicidad en la parte reproductiva y la toxicidad aumentaba cuando se relacionaba
con radioterapia.
Anatoma patolgica
Los LH estn formados por:
Centro germinal Clulas de Reed Sternberg
Clulas reactivas microambiente que rodea las CRS, formado por linfocitos, eosinfilos, granulocitos,
plasmocitos, histiocitos, etc.
Clulas de Reed Sternberg
Son las clulas caractersticas del LH, pero no patognomnica (porque tambin estn presentes en otras
patologas).
Son clulas de la estirpe B.
Se relacionan con una gran cantidad de Citoquinas: IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, TNF-L, TNF-B, GM-CSF.
La enfermedad de Hodgkin, a diferencia de los LNH, va dando su compromiso por vecindad, o sea va
invadiendo por orden anatmico, ganglio a ganglio. Por lo tanto es una diseminacin ordenada, sigue las
vas de diseminacin linftica.
35
Menos del 10% de los LH se disemina por va hematgena a diferencia del LNH que un gran porcentaje se
disemina por esta va.
El xito de la quimioterapia y radioterapia se debi al reconocimiento de las formas de diseminacin. Ya
que la radioterapia se planifica en base de ella. En los LNH uno irradia el cuello o la regin inguinal, en
cambio en el LH (como se conoce que se diseminan por va linftica de forma ordenada) se determinaron
tratamientos de radioterapia que iban abarcando todas las zonas ganglionares comprometidas, laterales
o cercanas al ganglio inicial y es as como se dice que la RT es en manto, que abarca todos los ganglios de
una zona (es decir a los grupos ganglionares probablemente comprometidos)
Fenotipo caracterstico, por citometra de flujo, de las clulas de Reed Sternberg: CD15 (+) CD30 (+) CD45
(-)
El CD20 est en una sola de las clasificaciones histolgicas, que es en aquellos que son ricos en linfocitos,
hay una clasificacin nueva, que habla del Linfoma Hodgkin rico en linfocitos y ese tiene CD20 dbil y ese
se piensa que puede tener una relacin con el Linfoma No Hodgkin.
36
Esclerosis Nodular:
La esclerosis nodular es la histologa ms frecuente. Es el segundo con mejor pronstico. Es propio
de mujeres y adolescentes. Con frecuencia afecta al mediastino y se acompaa de prurito.
Celularidad Mixta:
Se caracteriza por presentar proporciones similares de clulas reactivas y clulas neoplsicas. Es
ms frecuente en adultos mayores.
Deplecin Linfocitaria:
Es el de peor pronstico, porque casi no hay linfocitos, lo que ms hay son Clulas de RS. Se suele
acompaar de sntomas B y diseminacin.
Relacin de la clasificacin histolgica de la enfermedad de Hodgkin con el estadio y pronstico
Tipo
Histolgico
Predominio linfoctico
Esclerosis nodular
Celularidad mixta
Deplecin linfoctica
Frecuencia (%)
10
45
30
15
Edad
(aos)
20-40
15-35
30-50
40-70
Extensin (%)
I II
III IV
90
10
70
30
55
45
30
70
Sntomas B
(%)
5
35
45
70
Supervivencia a los
5 aos (%)
95
85
65
20
Diagnstico Diferencial
Es con el Linfoma rico en clulas B (que puede tener CD20 (+)) o con el de clulas T o con el Linfoma
Anaplsico CD30 (+) (como el Burkit, el linfoblstico)
Las Clulas de Reed-Sternberg pueden verse en procesos distintos a la enfermedad de Hodgkin, en
procesos benignos y malignos:
Benignos
Malignos
Timoma
Ca de mama
Mononucleosis infecciosa
Ca pulmonar
Rubola
Melanoma maligno
Linfadenitis hidantoinica
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Linfomas no Hodgkin
Edad
15 60 aos
Sntomas B
50%
15%
Enfermedad localizada
Comn
Rara
Enfermedad extranodal
Rara
Frecuente
Afeccin mediastnica
Frecuente
Ocasional
Afeccin parartica
1/3
2/3
Afeccin mesentrica
Rara
Frecuente
Bazo palpable
1/3 afectos
Siempre afecto
Excepcional
Frecuente
Frecuente
Expresin leucmica
No
Frecuente
Presencia de paraprotena
Raro
Frecuente
Tratamiento
Clasificacin de Ann Arbor de la enfermedad de Hodgkin
ESTADIO
I
Afeccin de slo un rea ganglionar (I) o de un solo rgano o localizacin extra linftica (I E).
II
Afeccin de dos o ms reas ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o afeccin
localizada en un rgano o localizacin extra linftica en adiccin a dos o ms reas ganglionares
38
Afeccin de reas ganglionares o ambos lados del diafragma (III), la cual puede acompaarse de
afeccin del bazo (III S) o afeccin localizada de rganos o localizaciones extra linfticas (III E) o
de ambas (III S E).
IV
Afeccin difusa o diseminacin de uno o ms rganos o tejidos extra linfticos con o sin
afeccin asociada de ganglios linfticos.
Estadio III / IV
39
Sntomas B
MOPP/ABV
MOPP/ABVD
Adriamicina
25 mg/m IV
Bleomicina
10 U/m IV
Vinblastina
Decarbacina
375 mg/m IV
Mostaza nitrogenada
6 mg/m IV
Vincristina
Procarbacina
100 mg/m PO
Prednisona
40 mg/m PO
Adriamicina
35 mg/m IV
Vinblastina
6 mg/m IV
Bleomicina
10 U/m IV
D1 y D15
D1 y D15
6 mg/m IV
D1 y D15
D1 y D15
D1
D1
D1 D7
D1 D14
D8
D8
D8
Etapa Precoz:
El tratamiento de eleccin es RT (radioterapia) sola o en Manto
RT en Manto: Es muy utilizada debido a que el 80% de los pacientes consulta por ganglios axilares o cervicales y,
esta tcnica permite irradiar los ganglios cervicales, laterales, posteriores, axilares y de la zona alta del mediastino.
Como la diseminacin es por contigidad, se abarcan zonas cercanas a los ganglios donde comenz la enfermedad.
Al comparar la RT en Manto sola con el uso de RT en Manto + QT, no se han encontrado diferencias
significativas. De hecho la sobrevida es de un 90 y 95% respectivamente.
Se producen recadas: los que recaen se rescatan exitosamente con QT combinada en el 85 % de los casos.
Esto explica porque no debe usarse antes la QT, puesto que se produce una mayor aplasia medular y la
aparicin de un gen de resistencia a multidrogas, generndose por tanto una resistencia a la QT.
Realizar QT breve (en 2 a 4 ciclos) seguidos de RT. Es altamente efectivo en etapas precoces con SLE
(supervivencia libre de evento) de un 94% con seguimiento de 4 a 5 aos. El esquema usado es el ABVD, el
cual tiene mejores resultados que el MOPP siendo este ltimo de mayor toxicidad.
40
En Etapa Precoz pero con factores de mal pronstico, requerirn de 6 ciclos de QT ms RT complementaria
sobre las reas de gran volumen.
Etapa Avanzada:
Se realiza QT sistmica con 6 a 8 ciclos de ABVD ms RT complementaria de grandes reas inicialmente
comprometidas.
Cada 2 ciclos de QT se debe controlar el tamao de las masas con Scanner pues si no hay respuesta se debe
cambiar el esquema teraputico. Sin embargo, las recadas sobre reas ya irradiadas son menores al 10 %.
ABVD se usa cada 15 das y es necesario asociar a Factor estimulante de colonias especialmente en
pacientes mayores debido a la mielosupresin que se produce.
Sobrevida:
Estadio
IA
95
IIA IIIA1
85
IB IIB
70
IIIA2
65
IIIB
55
IV
50
75
eosinofilia)
Recuento de Linfocitos < 600 ul o < 8% del total de los leucocitos.
Estadio IV
Valoracin de las masas residuales:
Se utiliza para ver si quedan focos de enfermedad activa despus del tratamiento.
Se realiza una biopsia la cual puede mostrar:
Fibrosis residual
Malignidad?
Remisin Completa a la QT es de 70 a 100 %.
A pesar de ello hay un 10 a 20 % de recadas.
Generalmente suele quedar enfermedad tras el tratamiento.
Mayor residuo en Bulky y mediastino .
Adquiere gran Importancia el uso del Galio 67 pre y post tratamiento y del PET, para valoracin
de masas residuales.
Finalmente ante dudas es mejor realizar una Biopsia.
41
MINE:
Etopsido
Mesna
Metilprednisolona
Ifosfamida
Cisplatino
Novantrona (Mitoxantrona)
42
Generalidades:
Es la leucemia ms frecuente (afortunadamente, puesto que es la menos agresiva)
Tiene una predisposicin mayor en el hombre que en la mujer (2: 1).
Edad de remisin es sobre los 60 aos.
Es una enfermedad linfoacumulativa (no proliferativa), es decir equivale a un linfoma no Hodgkin
linfoctico difuso bien diferenciado de bajo grado (A o B de la Working Formulation).
Tiene tendencia familiar, a pesar de no haber un factor desencadenante claro en LLC como los hay en
otros cuadros. Las alteraciones son de tipo gentico con expresin de oncogenes, pero factores
desencadenantes de tipo ambiental, radiaciones, QT (desencadenante de leucemia aguda) o RT no se
han visto asociados.
El diagnstico no siempre significa tratamiento.
Al igual que los linfomas de bajo grado, no son curables debido a 2 situaciones:
Se presenta en pacientes mayores con presencia de comorbilidades por tanto el tratamiento con
corticoides en estos casos puede ser mas deletreo que beneficioso.
Es una enfermedad linfoacumulativa. En enfermedades que son poco proliferativa los tratamientos
empleados no son exitosos, por tanto en leucemia aguda con el tratamiento se obtienen remisiones
completas ms rpido, lo mismo ocurre con el linfoma no Hodgkin de alto grado (dado su alto ndice
de proliferacin), puesto que las drogas usadas actan en las diversas etapas del ciclo celular y en
43
las enfermedades linfoacumulativas la divisin celular es ms lenta por tanto las drogas no tienen
una buena llegada.
Fisiopatologa:
La invasin corresponde a linfocitos maduros que son en un 95% de estirpe B.
Slo un 5 8% de LLC corresponde a estirpe T, las que sin duda son mucho ms agresivas, afortunadamente
son la minora.
Esta acumulacin es porque hay una disminucin en la apoptosis y una sobreexpresin de genes que son
fundamentalmente el Bcl-2 y hoy en da el Zap 70.
Tiene fenmenos autoinmunes asociados (al igual que los linfomas B). Se asocian en cualquier momento de
su evolucin a PTI y a AHAI.
Es una produccin clonal de linfocitos B, por tanto van a estar implicadas la produccin de Ig, en este caso
de Ig monoclonales que se pueden apreciar en una electroforesis. Por tanto vamos a tener pacientes:
Mielosuprimidos: pues tienen la mdula sea reemplazada por infiltracin linfocitaria.
Inmunosuprimidos: est reemplazada la secrecin de Ig normales por Ig monoclonales.
Esto predispone al paciente al desarrollo de infecciones a repeticin, complicacin muy frecuente y causa
incluso de mortalidad.
Alteraciones genticas: las ms frecuentes son la delecin 13 (mejor pronstico y sobrevida) y la trisoma
12. Se asocian a sobrevida es as como tenemos:
Anomala
Delecin 17p
Delecin 11q
Trisoma 12
Delecin 13q
Normal
Sobrevida
32 meses
79 meses
114 meses
133 meses
111 meses
La sobrevida de la enfermedad desde etapas con linfocitosis hasta estadios finales puede ser de 810 aos.
Cuadro clnico:
Sntomas:
25% curso asintomtico por tanto no consultan. Son pesquisados en el hemograma con el hallazgo
de linfocitosis absoluta.
Sntomas se agregan con el tiempo a medida que la enfermedad se hace infiltrativa y compromete
mdula sea y otros rganos.
Anemia que produce fatigabilidad excesiva.
Mayor susceptibilidad a infecciones (neumona, infecciones tracto urinario).
Respuestas hiperinmunes.
Anorexia
Fiebre
Disminucin de peso
44
Diaforesis
Manifestaciones hemorrgicas (petequias, equimosis) asociadas a PTI, son poco frecuentes.
Sndrome anmico.
Signos:
Adenopatas localizadas o generalizadas (80%). Son frecuentemente generalizadas adenopatas en
rosario
Adenopatas mediastnicas intraabdominales son poco frecuentes debido a que es una enfermedad
poco proliferativa.
Hipertrofia amigdalina.
Hepatoesplenomegalia en un 50% de los casos. La esplenomegalia es ms frecuente y ms an si el
diagnstico es tardo el bazo puede llegar hasta la lnea umbilical.
Infiltrados de linfocitos en piel como verdaderas mculas (diagnstico diferencial con linfoma cutneo
T), eritema macular, ppulas blanquecinas con zonas pruriginosas alrededor no es frecuente.
Infiltrados linfocitarios en piel, subconjuntival, pulmones, pleura, tracto gastrointestinal, prstata, rin
y SNC.
Criterios Diagnsticos:
1) Linfocitosis absoluta en el hemograma (> 10000 u/L) de linfocitos maduros, mantenida por ms de 3
meses.
2) Linfocitosis absoluta >5000 por ms de 1 mes.
3) Al realizar un aspirado de mdula sea se aprecia sobre un 30% de linfocitos maduros.
4) Un estudio de citometra de flujo en sangre perifrica o mdula sea se ve que los linfocitos son de
estirpe B.
Criterios NCI (National Cancer Institute):
Linfocitosis >5000 con menos de 55% de clulas atpicas (si hay ms clulas atpicas estamos en
presencia de un linfoma de grado intermedio).
Aspirado de mdula sea con ms de 30% de linfocitos.
45
Malignas:
De estirpe B
De estirpe T:
Clasificacin:
RAI los clasifica en Estadios en base a los siguientes parmetros:
Linfoadenopatas
Esplenomegalia
Anemia
Trombocitopenia
Binet las clasifica en etapas (A, B, C), en base a:
Hemoglobina
Plaquetas
reas comprometidas en cuanto a ganglios.
Estadio
0
Clasificacin de Binet
Hallazgos clnicos
Hb > 10 g/dL
< 3 reas
comprometidas
46
Estadios
A
Bajo riesgos
II
III
> reas
comprometidas
Riesgo
intermedio
Hb < 10 g/dL
9
0 a 5 reas
comprometidas
IV
Riesgo alto
Etapa III y IV son las tratables pero a la vez las de mayor avance. Presentan anemia y trombocitopenia los
cuales son factores de mal pronstico.
Estadio A de Binet no requiere terapia, se va a observacin e incluso no se le informa al paciente.
Estadio B: se trata dependiendo del contexto del paciente.
Estadio C: se puede iniciar tratamiento agresivo. Son de mayor agresividad y menor sobrevida.
Sobrevida: (se calcula desde el tiempo del diagnstico de la LLC)
Estadio
0
I
II
III
IV
Sobrevida en meses
81 180
67 130
44 108
9 58
14 42
Complicaciones:
Las principales son las infecciones, pueden incluso ocasionar la muerte del paciente. Dentro de ellas
tenemos neumonas, infecciones urinarias, virales severas con sobreinfeccin bacteriana.
Procesos hemolticos autoinmunes
La ms grave es el Sndrome de Richter: es un viraje histolgico que experimenta la enfermedad
neoplsica hacia una enfermedad ms agresiva histolgicamente. Cuando esto ocurre hay aparicin de
adenopatas de rpido crecimiento (en 1 2 meses). La conducta a seguir es realizar una biopsia
ganglionar y cambio en la terapia.
Pronstico:
Algunos le atribuyen valor pronstico al tipo de infiltrado medular, es as como tenemos:
Tipo infiltrado
47
Nodular
90
Intersticial
46
Difuso
28
Tratamiento
Agentes utilizados en el tratamiento de la LLC:
Los agentes ms utilizados para el tratamiento de la LLC, es la QT oral, dentro de ella tenemos:
Agentes alquilantes:
Clorambucil
Ciclofosfamida
Alcaloides de la Vinca
Vincristina
Adriamicina
Ara C: Citarabina
Fludarabina
2 deoxicoformicina
2 clorodeoxiadenosina
Cortico esteroides (principal arma teraputica por su efecto linfoctico)
Agentes biolgicos (de alto costo):
INF alfa
IL
Ac monoclonales: son tiles porque el 90% de los linfocitos de la LLC son CD20+
Antraciclinas se usan poco, se reservan para el caso de un Sndrome de Richter en que es necesario tratar
con el esquema CHOP.
Modalidades teraputicas:
Hidratacin: debido al alto nmero de clulas tumorales, por tanto se hace necesario proteger al
paciente.
Alopurinol: para eliminar la hiperuricemia producida por la lisis celular.
Es ideal hospitalizar si se usar Fludarabina o QT combinada.
Agentes alquilantes orales:
Clorambucil
Ciclofosfamida
Anlogos de las purinas:
Fludarabina
Pentostatina
QT combinada:
CVP sin Antraciclina
CHOP
Fludarabina ciclofosfamida
48
Fludarabina Mabthera
Fludarabina clorambucil
Fludarabina Ciclofosfamida Mabthera
RT indicada en casos muy especficos, por ejemplo en casos de gran esplenomegalia donde la anemia y
la trombocitopenia son dadas por secuestro. Se realiza la RT de ganglios y/o bazo. Generalmente no se
usa puesto que suele aumentar la mortalidad.
Ac monoclonales
Anti CD20: Rituximab (Mabthera)
Anti CD52: Alentuzumab (Campath 1h)
Trasplante de mdula sea con elementos hematopoyticos: est en estudio debido al hecho de
presentarse en pacientes aosos con comorbilidades, por tanto esto ya causa un gran deterioro en el
enfermo.
Consideraciones:
Advertir de las complicaciones del tratamiento al paciente antes de indicarlo.
Las pautas actuales de tratamiento se basan en el conocimiento del grupo clnico (Binet - RAI), que se ha
determinado en el paciente y en algunas de las indicaciones precisas, ms arriba mencionadas.
Grupo Clnico Binet A (RAI 0-I-II), Binet B (RAI I o III) asintomticos:
No tratar
Controlar cada 3 meses
La supervivencia en este grupo es excelente sin terapia.
Las indicaciones habituales para iniciar la terapia son las siguientes:
Se tratan cuando aparecen las complicaciones lo cual indica mayor tasa de crecimiento y recambio
celular.
Si sobreviene stress psicolgico por ser portador de una leucosis
Si aparece una progresin de la enfermedad, evidencia de crecimiento ganglionar o esplnico.
Es importante juzgar la tasa de progresin en un paciente individual por la elevada
heterogeneidad natural de la LLC.
La enfermedad es a menudo indolente y no requiere terapia por largos o extensos perodos;
ocasionalmente la rpida progresin requiere un tratamiento ms inmediato.
Presencia de sntomas sistmicos (baja de peso superior al 10%, diaforesis, fiebre inexplicable,
anorexia).
Formaciones linfoides que produzcan obstruccin, malestar o desfiguracin (obstruccin a nivel del
tubo digestivo o bien, grandes masas ganglionares que produzcan deformacin de la cara, etc. Es
poco frecuente, aparecen cuando ha ocurrido un viraje histolgico).
Esplenomegalia o hepatomegalia masiva.
Presencia de AHA adquirida o trombocitopenia inmune (con anemia y trombocitopenia por
infiltracin).
Evidencia de insuficiencia medular progresiva con granulocitopenia (susceptibilidad aumentada a las
infecciones, trombocitopenia o anemia, hay granulocitopenia con aumento de linfocitos,
generalmente en 3 meses)).
49
Recuento linfocitario absoluto que se duplique en menos de 6 meses. Identificar con precauciones la
progresin, porque a veces el aumento de linfocitos ocurre con funcin medular conservada,
detenindose despus de un tiempo y alcanzando una fase de plateau.
Transformacin prolinfoctica o en Sndrome de Richter.
Pacientes clasificados inicialmente en alto riesgo.
Se incluyen pacientes hasta los 80 aos para tratamiento.
Se debe evaluar cada caso en particular antes de iniciar tratamiento.
Grupo Clnico Binet B (RAI I o II) sintomticos:
Administrar:
Clorambucil: 0,5 mg/kg por 3 das.
Prednisona: 80 mg/da, durante 5 das, mensualmente.
Continuar la terapia hasta que los sntomas sean controlados adecuadamente. No est establecido si es
conveniente seguir.
El tratamiento reduce el tamao de las adenopatas, bazo e hgado; disminuye el recuento linfocitario,
llegando a veces a rango normal. El mielograma puede mostrar disminucin de los linfocitos, pero en la
biopsia de mdula sea se mantiene el patrn histolgico inicial.
Tiempo aproximado de tratamiento: 1 ao (Hoy en da se considera el tratamiento cada 21 das por 2 aos)
Grupo Clnico Binet C (RAI III y IV):
Se excluyen pacientes con anemia nutricional, hemoltica, autoinmune y trombocitopenia.
Administracin de tratamiento discontinuo
Clorambucil: 16-30 mg/m2/PO, por 5 das, y
Prednisona: 80 mg PP, por 5 das. Frecuencia de administracin: cada 14-21 das. El tratamiento se
suspende una vez que el problema que provoc su iniciacin es controlado.
Si no hay resultado en la enfermedad agresiva, refractaria a los tratamientos sealados, o en las recadas,
ensayar:
Fludarabina 25-30 mg/m2 diariamente por 5 das, en infusin intravenosa en 30 minutos (produce
mielosupresin importante por lo tanto administrar cuidadosamente para evitar las complicaciones
infecciosas)
Repetir 5 o 6 veces cada 3 o 4 semanas.
Si no hay respuesta aplicar 6 ciclos del esquema CHOP estndar.
En la anemia hemoltica autoinmune y prpura trombocitopnica de igual naturaleza, utilizar el esquema de
administracin continua.
Clorambucil: 0.1 mg/kg/da p.o., por 3-6 semanas segn tolerancia: dosis de mantencin: 2 mg/da.
Prednisona: 80 mg/kg p.o., por da.
En la AHAI: no administrar menos de 1 mes pues el paciente puede recaer.
50
Los pacientes en grupo C con esplenomegalia, mnima o adenopatas Radioterapia esplnica: 100 Gy por
semana hasta un total de 1000 Gy (para intensificar la regresin de la enfermedad y evitar el
hiperesplenismo asociado a la esplenomegalia).
Criterios IWCLL
Criterios NCI
Remisin completa
Ausencia de evidencia de
enfermedad
Remisin parcial
Enfermedad estable
Enfermedad
progresiva
Tratamiento de sostn:
Transfusiones de glbulos rojos para controlar la anemia.
Vacuna neumoccica por inmunosupresin.
Administracin de andrgenos para estimular la eritropoyesis.
Alopurinol 300 mg/da para prevenir nefropata hiperuricmica.
51
Administracin de gammaglobulina: 400 mg/kg peso intravenosa cada 3 semanas. Parece reducir la
frecuencia de infecciones severas, en pacientes con hipogamaglobulinemia por debajo del 50% del
lmite inferior de los valores normales o con historia bacteriana importante.
52
LEUCEMIAS AGUDAS
Clase realizada por: Dr. Yaez
Ayudante alumna: Sandra Quilodrn C.
Leucemia:
Proliferacin maligna de clulas hematopoyticas inmaduras, cuya acumulacin progresiva en mdula sea
y rganos hematopoyticos se acompaa de una disminucin en la produccin de elementos normales, con
posterior invasin a sangre perifrica (leucemizacin) e infiltracin de rganos y tejidos.
Clasificacin de las leucemias: Segn grado de diferenciacin celular:
Agudas
Proliferacin de clulas indeferenciadas
(blastos)
Evolucin rpidamente fatal
Hiato leucmico (formas maduras e
inmaduras, con ausencia de elementos en
estadios madurativos intermedios
Crnicas
Proliferacin de clulas diferenciadas
Evolucin lenta y progresiva (meses y aos)
Ausencia de hiato leucmico (clulas en todos
los estadios madurativos)
Las leucemias agudas al igual que muchas otras neoplasias de la esfera hematooncolgica constituyen un
grupo de enfermedades heterogneas de mecanismo fisiopatolgico complejo, muchos de ellos
desconocidos, que afecta la clula madre hematopoytica pluripotencial. Se caracterizan por una
proliferacin incontrolada de la clula inmadura que denominaremos blastos. Los blastos son clulas
hematopoyticas inmaduras no diferenciadas. Tambin se dice que esto es una proliferacin clonal. Se
refiere a que es una sola estirpe la que prolifera teniendo una preponderancia sobre el resto, sobre las otras
lneas de diferenciacin.
Segn estirpe celular predominante:
Linfoides
Predominio de linfocitos B y T
Mieloides o no linfoides
Origen en granulocitos, monocitos, eritrocitos o megacariocitos
Desde el punto de vista clnico, se habla de sndrome leucmico o simplemente de leucemias agudas, ya que
no es frecuente ni evidente el diagnostico diferencial entre LMA y LLA.
Etiopatogenia
Desconocida
Factores asociados:
o Radiaciones
o Sustancias qumicas (benceno)
o Virus (HTLV-I, VEB, VIH).
o Constitucionales (inmunodeficiencia, sndrome de Down, sndrome de Fanconi, etc.)
53
Clnica
Sndrome de insuficiencia medular desplazamiento de la ematopoyesis normal:
o Anemia normoctica arregenerativa: Sndrome anmico
o Granulocitopenia: infecciones a repeticin
o Trombocitopenia: ditesis hemorrgica
Infiltracin de rganos:
o Dolor seo por infiltracin medular masiva
LLA
o Adenopatas, hepatomegalia y esplenomegalia
LLA
o Masa de presentacin mediatnica
LLA-T
o Infiltracin de SNC
LMA
o Infiltracin testicular
LMA m4 y M5
o Hipertrofia gingival, infiltracin cutnea y ulceras anorrectales
LMA M4 y M5
o Cloromas, muy tpicos a nivel de rbita
LMA
Forma de presentacin:
- Palides
- Fatiga
- Dolor seo y articuar
- Fiebre
- Petequias y otros signos de hemorrgia
- Hepatoersplenomegalia y adenopatas
- Compromiso del SNC
Diagnstico:
Demostracin de clulas leucmicas en mdula sea, sangre perifrica o tejidos extramedulares
Hiatus leucmico: trastorno de la diferenciacin y proliferacin.
Se refiere a la diferencia que se produce entre dos grandes polos, el polo inmaduro de clulas que pueden
ser mielocitos, promielocitos, blastos y el polo maduro que est representado bsicamente por linfocitos.
Entonces tenemos un polo pequeo que es el de los linfocitos y un gran polo que es de clulas inmaduras
que se concentran, a eso se le demomina hiatus leucmico.
Clulas inmaduras
Clulas maduras
Clulas maduras
Clulas
inmaduras
54
Epidemiologia
Es la neoplasia ms frecuente en nios, corresponden al 80% de las leucemias agudas, peak de mxima
incidencia entre los 3 y 5 aos de edad.
Es frecuente en adolescentes y adultos jovenes (25 a 37 aos), pero no exclusivos
20% de leucemias del adulto
Predominio sexo masculino 1.5:1
25 casos nuevos por ao
Clasificacin:
Morfolgica (FAB): Clasificacin franco americana britnica, 1977
Caracterstica morfolgica L1
L2
Tamao cellular
Pequeo
Grande
Cromatina
Delicada o agranulada
Delicada
Ncleo
Regular, puede ser
Irregular, puede ser
hendido o indentado
hendido o indentado
Nucleolo
Irrelevantes o invisibles nicos o mltiples,
grandes y prominentes
Citoplasma
Escaso
moderado
Vacuolas
Variables
variables
L3 (tipo Burkitt)
Grande
Delicada
Regular, ovalada o
redondeado
nicos o mltiples,
grandes y prominentes
moderado
Prominentes
Inmunolgica
Diagnstico
Se basa en:
Deteccin de linfoblastos en mdula mayor a un 30%.
Consideraciones morfolgicas (FAB).
Citoqumica (PAS, fosfatasa cida, peroxidasa, esterasa cloroacetato).
Inmunolgicas (desinucleotidil transferasa terminal, antgeno CD19, CD22 citoplasmtico, CALLA, IgM
citoplasmtica, en estirpe B; y marcadores como el CD7, CD5 y CD3 citoplasmticos. En LLA de estirpe T
recordar linaje mixto)
Se encuentran aberraciones cromosmicas en el 66%, pudiendo ser stas estructurales (80%) o
numricas.
Cromosoma Ph (t 9;22 q 32;q 11) en el 20% de los adultos con LLA.
La t(4:11)(q21;q23) se acompaa de recuento alto de blancos, los blastos pueden expresar marcadores
mieloides y linfoides (leucemia bifenotpica).
La t(8q24), el locus del myc-c, 14q32, 2p12 o 22q11 se asocian a Burkitt y son de pronstico ominoso.
55
Diagnstico diferencial
Linfocitosis reactiva (ms frecuente en jvenes)
PTI (ms frecuente en jvenes)
Anemia aplastica
LLC
LMA
Factores de riesgo:
Determinantes
Hallazgos Clnicos
RGB
Edad
Sexo
Raza
Intervalo hasta la remission
Adenopatas, hepaoesplenomegalia
Masa mediastnica
Leucemia del SNC
Morfologa FAB
Hb
Plaquetas
Igs sricas
Favorables
Desfavorables
<10 x109/L
3-7 aos
Mujer
Blanca
<14 das
Ausente
Ausente
Ausente
L1
<7 grs/dl
>100 x109/L
Normales
>50 x109/L
<1; >10 aos
Hombre
Negro
>28 das
Masivas
Presente
Presente
L2, L3
>10 gr/dl
<30 x109/L
Disminuidas
Inmunofenotipo
Clulas B, T o mixtas
Marcadores citogenticos
Hiperdiploidea
6q-
Seudodiplopia
T(9;22)
T(8;14)
T(4;11)
T(14q-)
56
Tratamiento
Los tratamientos van cambiando ao a ao con los avances de la medicina.
Es importante recordar una gran diferencia entre el tratamiento de las LLA y las LMA:
LLA
LMA
Intensivo
Intensivo
Prolongado
Corta duracin
Fases 1 y 2 + Mantencin
No tiene fase de mantencin
Protocolo I:
Fase 1: Prednisona, Vincristina, Daunorrubicina y LAsparaginasa.
Fase 2: ciclofosfamida, citarabina, 6mercaptopurina,
methotrexato IT y citarabina IT.
Protocolo mantencin: 6-mercaptopurina, methotrexato IT,
citarabina IT y methotrexato EV ms leucovorina.
Protocolo II:
Fase 1: prednisona, vincristina, doxorrubicina y L-asparaginasa.
Fase 2: Ciclofosfamida, 6-thioguanina, citarabina, methotrexato
IT, citarabina IT.
Mantencin: Methotrexato y 6-mercaptopurina. (18 meses)
57
Diagnstico diferencial:
Reaccin leucemoide
Leucemias linfoblasticas agudas
LMC
Anemia aplastica: sinnimo de aplasia medular
Sindromes mielodisplasicos
Clasificacin:
LMA con alteraciones citogeneticas caractersticas
LMA con diplasia multilineal
LMA secundaria a tratamientos previos. Los enfermos con, por ejemplo, enfermedad de Hodking que
reciben tratamiento con agentes alquilantes como la ciclofosfamida o que reciben tratamiento
combinado de radioterapia con quimioterapia tienen mayor probabilidad de hacer leucemia
secundaria,. Lo mismo que los pacientes que son tratados por cncer de testculos con etopoxido;
tienen mayor probabilidad de hacer leucemia secundaria comparado con la poblacin normal.
LMA sin caractersticas de los grupos anteriores.
58
M
0
M
1
M
2
LM
aguda
s/madur
acin
LM
aguda
c/madur
acin
mnima
LM
aguda
c/madur
acin
M
3
L.
promiel
obstica
aguda
M
4
L.
mielom
onoblst
ica
aguda
M
5a
L.
monobl
stica
aguda
s/difere
nciacin
Esterasa
inespecfica
Cloroacetato
esterasa
Cuerpos de
Auer
Subtipo
Caracterst
icas
morfolgic
as
Mieloperoxidasa o su-dn
negro B
Mieloblast
os
s/grnulos
Mieloblast
os
c/grnulos
escasos o
ausentes
Mieloblast
os
c/grnulos
,
promieloci
tos,
algunos
mielocitos
Promielobl
astos
c/grnulos
prominent
es
Mieloblast
os
y
Promielobl
astos
>20%;
Promonob
lastos
y
monoblast
os >20%
Monoblast
os grandes
c/cromati
na
en
encaje y
citoplasma
+
-
59
+
+
+
-
M
5b
L.
monobl
stica
aguda
c/difere
nciacin
M
6
Eritroleu
cemia
aguda
M
7
Leucemi
a
megacar
ioblstic
a aguda
abundante
Monoblast
os,
promonocitos
,
monocitos,
monocitos
is
perifrica
Precursore
s eritroides
megalobl
s-ticos
>50%,
mieloblast
os >30%
Megacario
blastos,
morfologa
linfoide
(L1,
L2,
M1),
brotes
citoplasm
ticos
+
-
M4 es la ms frecuente en el adulto
M3, leucemia promielocitica aguda, tiene un mecanismo de tratamieneto totalmente distinto, es un
tratamiento molecular con el acido transretinoico. Combina este tratamiento molecular con
quimioterapia. Es la nica leucemia mieloblastica que se trata de esa manera y tiene el mejor pronstico
de todas las leucemias mieloblasticas cuando se logran superar las complicaciones.
Las complicaciones estn dadas por la enfermedad de base y el tratamiento. La principal complicacin
de esta enfermedad es la CID. Se llama promielocitica porque remeda a los promielocitos, tiene gran
cantidad de grnulos en su citoplasma, que forman verdaderas ramas que se llaman bastones de Auer,
se disponen en empalizada (desde el punto de vista morfolgico es muy caracterstica). Los bastones de
Auer estn constituidos por ARN y este ARN tiene sustancias procoagulantes que desencadena la CID.
Luego el tratamiento con acido transretinoico tambin puede desencadenar una CID y una de sus
principales complicaciones es el edema pulmonar, aun as, este ndice de complicaciones es bastante
menor y el pronstico de estos enfermos es de lo mejores.
M4 y M5: son las que pueden comprometer ms el SNC.
M6: la eritroleucemia, se caracteriza por una gran proliferacin de blastos de origen eritroide, mayor a
50%.
M7: la importancia es que su diagnostico suele ser difcil y mucha veces requiere de microscopia
electrnica. Tiene presencia de megacarioblastos, son clulas grandes, varias veces el tamao de una
clula habitual y varias veces ms grande que un blasto habitual. Le puede dar el sello, no siempre estn
60
presentes porque en muchos casos el estudio de medula sea en este tipo de leucemia demuestra una
hipoplasia medular marcada. Ah se requieren de otras tcnicas, en particular de ME para hacer un
diagnstico.
Factores pronsticos:
Factores
Favorables
Clnicos
Edad
< 45 aos
Lecucemia
De novo
Leucocitosis
<25.000/mm3
Compromiso SNC
Ausente
Citorreduccin
Rpida
Morfolgicos
Cuerpos de Auer
Presentes
Eosinfilos
Presentes
Elementos eritroides
Ausentes
megaloblsticos
Tipo FAB
M3, M4
Marcadores de superficie/enzimticos
Mieloides
My4-, My7HLA-DR
TdT
Linfoides
Citogenticos
Desfavorables
< 2 aos, > 60 aos
Miellodisplasia previa
>100.000/mm3
Presente
Tarda
Ausentes
Ausentes
Presentes
M5, M6, M7
La citogentica en las leucemias agudas tiene un rol fundamental. El estudio, debe llevar necesariamente
marcadores citogenticos: factor pronstico, decisiones de tratamiento como la agresividad de este. Desde
la dcada del 70 se han ido agregando distintos marcadores que han ido dando la pauta de cul es el riesgo
y el pronstico de los enfermos con leucemia aguda. Hoy da la citogentica es el principal marcador
pronstico.
61
Est en desarrollo una clasificacin patolgica realstica (Am J Clin Pathol 2001 Apr;115(4):552-60) que
considera la morfologa, el inmunofenotipo, la asociacin a cambios mielodisplsticos y las
translocaciones citogenticas especficas.
Diagnstico molecular de la LMA: En desarrollo tcnicas de reversotranscripcin y de reaccin de
polimerasa en cadena que permitiran determinar el gen quimrico PML-RAR alpha que es
determinante en la efectividad de los tratamientos con ATRA en los pacientes con LMA
promieloctica.(Rev Cub Hemat Inmunol Hemot 2000;16(2):125-31).
62
Study Group
Patients, n
MRC[1]
MRC[2]
CALGB[3]
SWOG/ECOG[4]
1612
1065
1213
609
Age,
Yrs
< 55
44-91
15-86
< 56
Tratamiento standard
Induccin: Daunorrubicina (das 1 al 3) y citarabina (das 1 al 7).
Consolidacin: Daunorrubicina (das 1 al 3) y Citarabina (das 1 al 7).
Quimioterapia v/s TMO (transplante mdula sea) autlogo o alognico en LMA en primera remisin
La tasa de RC para LMA es 65% y disminuye con el avance de la edad y las fallas citogenticas.
Con la terapia post remisin la SLE (sobrevida libre de enfermedad) a 5 aos, es de 10 a 15% con terapia
de mantencin a dosis bajas y de 25 a 35% en pacientes con cursos intensivos de QT con altas dosis de
citarabina.
Tras la primera RC (remisin completa) los resultados con TMO autlogo no han sido mejores que el uso
de citarabina a altas dosis.
La recada es ms frecuente en grupos con dosis altas de citarabina (61%) que en TMO autlogo (48%) y
que en TMO alognico (29%).
Mortalidad:
o TMO alognico
21%
o TMO autlogo
14%
o CCitarabina
3%
Sobrevida global: Mayor en pacientes con citarabina que con TMO autlogo (sin diferencias entre
autlogo y alognico).
o SLE a 7 aos despus del TMO autlogo es del 53% y del 40% en el grupo de citarabina (Lancet
1998;351:700-8).
o SLE a 4 aos en TMO autlogo 48% y 30% con QT (N Engl J Med 1995;332:217-23).
Estos 2 estudios usaron otro mtodo estadstico y un ciclo de QT intensiva postremisin antes de la
randomizacin. El rgimen pretransplante us RCT ms busulfn.
SLE a 4 aos:
o TMO autlogo
o TMO alognico
o QT
35%
43%
35%
14 meses
32 meses
18 meses
63
El TMO autlogo temprano despus de la induccin de una primera remisin con un rgimen
preparatorio que no incluye RCT no es beneficioso.
La QT con un curso nico de altas dosis de citarabina se asocia con una mejor sobrevida despus de una
RC (N Engl J Med 1998;339:1649-56).
El TMO alognico est asociado con un riesgo sustancial de muerte dentro de los dos primeros aos
despus del procedimiento, al superar este plazo la probabilidad de cura es alta.
La probabilidad de sobrevida por 7 aos despus del TMO alognico es de 89%.
El riesgo de recada es sustancialmente menor que en pacientes con QT convencional (N Engl J Med
1999;341:14-21).
Las principales causas de muerte son la recada y la GVHD.
Recuperacin inmune post transplante:
En los TMO alognico y en los de clulas progenitoras de sangre perifrica la relacin CD4/CD8
disminuye practicamente por igual, con elevado porcentaje de Cd8+ y de natural killer siendo la
recuperacin inmune muy similar, presentndose una inmunodeficiencia transitoria en el perodo post
transplante en ambos (Marin-Bergna V Congr Cataln de transplante 2000).
Algunos subtipos de linfocitos medidos en el perodo temprano post transplante podran ser capaces de
predecir la GVHD.
Avances terapeuticos
Actualmente se investigan nuevos blancos en la terapia de LLA.
CD3 - CD45 - MDR1/PGP - Angiognesis - Cromatina hipermetilada - Histona deacetilasa - Bcl-2 - Fase S - 20S
proteasoma - Tirosinaquinasa - Farnesiltransferasa.
a. Agentes que actan sobre los antgenos de superficie celular.
o Mylotarg (CMA 676)
El CD33 se expresa en el 90% de las LMA
Es una combinacin del anticuerpo anti-CD33 humanizado y el antibitico antraciclina.
Aprobada por la FDA (Blood.1999;94 (suppl 1): 696a.(abstr)
Menor toxicidad no hematolgica por lo cual podra combinarse con otros frmacos
activos.
Mayor remisin completa cuando el perodo de la primera remisin es ms corto
(Oncology 2000 Nov; 14 (11A): 125-31).
28% remisin completa.
Podra usarse en regmenes previos a transplante medular.
o HUM 195 y anti-CD45.
HUM 195 es un anticuerpo monoclonal de rata humanizado.
Negativiza la PCR en cerca del 50% de los pacientes con leucemia promieloctica en
relacin a los pacientes tratados con un curso de induccin de ATRA (Clin Cancer Res.
2000; 6: 372-80).
El antiCD45 ha sido conjugado con el I131, la ciclofosfamida y la iradiacin corporal total
como rgimen preparativo en los transplantes de mdula.
64
Inhibicin de la tirosinkinasa
o STI 571. Es un inhibidor de la tirosinkinasa caracterstico de la leucemia mieloide crnica bcr-abl
positiva. En combinacin con quimioterapia puede aplicarse en LMA c-kit positivo (c-kit es un
receptor de membrana de la clula leucmica) (Blood.1999;94(Suppl 1):265a(Abstr)
65
g. Otros
o Troxocitabina. Es el primer anlogo L- nuclesido que mostr tener actividad anticancergena.
Se est estudiando en asociacin a Ara-C, idauribicina y topotecn.
o Inhibidores de la farnesiltransferasa. El gen Ras puede activarse no slo a travs de la mutacin
sino a travs de otras alteraciones genticas, esta inhibicin podra ser teraputica incluso en
pacientes en los cuales el gen no est mutado.
Nuevas estrategias estadsticas para el estudio de nuevos frmacos (Invest New Drugs 1999;17:155-67).
Dado el gran nmero de frmacos en estudio comparado con el nmero de pacientes se hace necesario
desarrollar anlisis estadsticos que puedan validarse con un bajo nmero de enfermos e intentar
fusionar las primeras fases de los estudios.
La combinacin de inhibidores del ciclo celular junto a factores de crecimiento mieloide pueden ofrecer
un tratamiento potencial para LMA resistentes (terapia de diferenciacin). (Blood.1999;94:80a abstr)
Inmunoterapia en LMA
Avances recientes en inmunologa
Utilidad de infusiones de linfocitos
Menor tasa de recadas del transplante alognico.
Se ha planteado el uso de clulas tumorales autlogas como antgeno que podran generar respuesta
sistmica e inmune tumor especfica-memoria inmunolgica- (Clin Inmunol.2000;95:544-46).
Podran usarse como vacuna teraputica erradicando pequeos tumores sistmicos pre-establecidos.
Mecanismos inmunolgicos:
o Activacin de clulas T tumor especficas.
o Irradiacin de clulas tumorales que genera la secrecin local de altas concentraciones de
factores estimuladores de colonias de granuloitos-macrfagos (GM-CSF).
o Las vacunas antitumorales basadas en GM-CSF han demostrado actividad en prstata, rin,
pulmn, colon, melanoma y leucemias agudas en animales.
o Las clulas CD4+ intervendran en la respuesta inmune antitumoral (J Exp Med.1998;188:235768).
o Los estudios de vacunas antitumorales productoras de factores antitumorales productoras de
GM-CSF se han desarrollado fundamentalmente en tumores slidos.
o En neoplasias hematolgicas (LMA) se ha estudiado principalmente la terapia con vacunas
basadas en clulas tumorales autlogas ocupando un nmero mnimo de clulas, en contraste
con tumores slidos.
o Las clulas se obtienen desde mdula o por leucoforesis previo al inicio de terapia de induccin
(10.000 a 100.000 clulas blsticas leucmicas).
Se han desarrollado dos mtodos de vacunas:
o Produccin paracrina de citoquinas.
o Diferenciacin in vitro dentro de clulas dendrticas normales lo que podra estimular respuesta
autloga y antileucmica en las clulas T.
o Estas vacunas requieren el uso de pptidos capaces de amplificar poblaciones de clulas T
leucemia especficas.
o Desarrollo de vacunas antgeno-especficas: Incluyen el uso de protenas (pptidos antigenicos),
virus y bacterias recombinantes (Listeria) y uso de clulas dendrticas.
Tratamiento de LMA con transplante de clulas troncales no mieloablativo.
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o
o
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o
o
o
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El concepto de remisin completa es importante ya que en leucemia aguda no se habla de curacin sino
de remisin completa. Ya vimos que hoy dia la posibilidad de sobrevida en 5 aos de la mieloblastica
agudas esta alrededor del 40% en aquellos que tienen un pronstico favorable y que la linfoblasticas
agudas sobrevida sobre 5 aos de 75-80%.
Luego despus de 5 aos recin podemos intentar usar el trmino de curacin, antes hablamos de
remisin completa, que es cuando:
Blastos en M.O. <5%.
Ausencia de bastones de Auer.
RAN >1000xmm3
Recuento de Plaquetas>100.000xmm3.
Ausencia de blastos en S.P.
Ausencia de enfermedad extramedular infiltracin de bazo, de linfonodos, tumoraciones en el
cuero cabelludo, etc.
Reaccin leucemoide
Leucocitosis reactiva (20.000 50.000 leucocitos/ul) con formas inmaduras en sangre perifrica
Mdula sea con hiperplasia granuloctica
Pueden cursar con anemia y/o trombocitopenia. Fosfatasas alcalinas granulocticas (FAG) elevadas. No
visceromegalia.
Exige diagnstico diferencial con LA y sndromes linfoproliferativos crnicos
Es una respuesta medular a varios procesos: La causa es variada, generalmente es una reaccin de stress
que no implica una patologa maligna de base, puede darse con procesos infecciosos inflamatorios, incluso
trastornos de volumen, en particular en los pacientes mayores. Los ancianos pueden hacer reacciones
leucemoides cuando estn depletados de volumen.
Reaccin leucoeritroblstica:
es una reaccin que se evidencia al igual que la reaccin leucemoide. El diagnostico se hace con hemograma
que tiene una hiperleucocitosis, con recuento mayor a 30.000 de glbulos blancos. Esta reaccin obedece a
procesos infiltrativos de la medula sea, cncer metastasicos, mama, prstata, pulmn o infecciones como
la TBC en el pasado. Se caracteriza por que pierden la gradiente de coagulacin en el hemograma, con
presencia de forma inmadura o poco habitual en sangre perifrica como metamielocitos, mielocitos y
presecia de eritroblasto tambin en sangre perifrica. Recuerden que el mielocito, el metamielocito, el
eritroblasto son clulas que uno las encuentra habitualmente en la medula sea y no en sangre perifrica,
por eso se denomina reaccin leucoeritroblastica.
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Neutroflica:
o Infecciones bacterianas: TBC
o Anemia hemoltica aguda
o Metstasis medulares
Lifocitsica:
o Infecciones virales: mononucleosis infecciosa
Eosinfila:
o Reacciones inmunoalergics
o Parasitosis
o Manifestacin paraneoplsica
o Colagenopatas y otras enfermedades autoinmunes
69
SNDROME MIELOPROLIFERATIVO
Apunte basado en la clase de la Dra. Moncada
Ayudante alumna: Valentina Mansilla
Definicin: Neoplasias de la clula madre hematopoytica pluripotente
Habitualmente todos los sndromes mieloproliferativo se presentan en el adulto o adulto mayor, es raro
en nios y en jvenes.
Los sndromes mieloproliferativos son
procesos proliferativos de tipo
maligno
de
la
mdula
hematopoytica, de causa en general
desconocida. Se caracterizan por
proliferacin excesiva de clulas de
una o ms series de la mdula, que
aparece
acentuadamente
hipercelular, con clulas adiposas
muy escasas o ausentes. Durante su
evolucin, un tipo de sndrome
mieloproliferativo
puede
transformarse en otro.
Se postula que la alteracin inicial
afecta a las clulas madres de la
mdula sea CD34 (stem cell), que
son las responsables de generar todas las lneas celulares. Pierden su capacidad de regularse, entonces no
detecta que ya tiene en exceso ya sea glbulos blancos o rojos y plaquetas, y produce ms de lo normal.
Las stem cell son clulas con marcardor CD34, por lo tanto cuando se hacen transplantes y se hace una
cosecha de clulas perifricas, separan con est marcador todas las clulas madres, para poder despus
colocrselas al receptor de la medula sea.
70
El gen jack2, en condiciones normales, codifica una tirosina kinasa que activa la proliferacin y
supervivencia de la clula hematopoytica, por lo tanto si se altera se aumenta la produccin
celular y la vida media de las clulas.
4. Diatesis hemorrgica, trombtica o ambas, cada vez que aumentan las plaquetas, stas son
disfuncionales, por lo tanto van a tender a aglomerarse ms y ante un sangramiento van a tender a no
formar un coagulo de buena calidad, generando un mayor riesgo de trombos y hemorragias.
5. Hematopoyesis extramedular. Si bien las clulas de la sangre se producen principalmente en la medula
sea, cuando hay fibrosis medular pueden producirse en el bazo y el hgado, por lo tanto es esperable
encontrar hepatoesplenomegalia.
6. Todas las enfermedades que se encierran bajo el concepto de Sd mieloproliferativo pueden
transformarse en leucemia. Hay algunas que tienen una baja probabilidad y otras uno alta, dependiendo
del estadio en que se encuentren.
7. Se superponen las caractersticas clnicas.
Policitemia vera
Definicin: Es el incremento anormal de las clulas sanguneas de las tres series de la mdula (panmielosis);
sin embargo, hay un predominio de la serie eritroctica, que se manifiesta en la sangre perifrica por una
poliglobulia de 6-10 x106 de eritrocitos por mm3.
La exagerada produccin de glbulos rojos no est asociada con un aumento de la eritropoyetina,
puesto que los niveles sricos de ella son inferiores a lo normal.
Afecta a personas de 50-60 aos, con leve predominio de sexo masculino.
No hay que mandar como policitemia
al primer paciente que encontremos,
siempre se debe descartar que no sea
una poliglobulia comn y corriente, de
causa respiratoria que es la ms
frecuente. Para ello se debe:
1 Saturar al paciente. Los valores de
02 anormalmente bajos, son
indicativos de una policitemia
secundaria.
2 Descartar patologa respiratoria crnica, secuelado de TBC, fibrosis pulmonar, etc. Con Rx de trax.
3 Descartar tumores o quistes renales por medio de ecografa.
4 Medir los niveles de eritropoyetina. En la policitemia vera son extremadamente bajos, a diferencia de las
policitemias secundarias que son normales o elevados.
5 Descartar la presencia de mutacin en jack2 con hematocrito altos.
Laboratorio
Saturacin arterial de oxigeno >92%, sin evidencia de policitemia secundaria. Ej. Cardiaca, pulmonar, etc.
Hemoglobina y hematcrito anormalmente altos.
Hematocrito: >48% en mujeres y 52% en hombres. Pero habitualmente la policitemia vera debuta
con hematocrito sobre 60% (claramente no es una poliglobulia cualquiera).
Laucocitosis moderada: 10.000-25.000
FAL: aumento en 80% casos
Trombocitosis moderada: 400.000-800.000
Clnica
Paciente asintomtico o sintomtico
Inicio insidioso
Examen fsico:
Rubicundos, cianosis,
Inyeccin conjuntival
Hepatomegalia
Esplenomegalia: puede o no haber. Pero si esta presente y se asocia a alteracin de las tres series
o hematocrito muy alto el diagnstico es claro.
Hipertensin.
Anamnesis:
Refieren prurito, sobretodo al ducharse y si el agua es caliente.
Sntomas metablicos: astenia, baja de peso, hiperuricemia, etc
Sntomas neurolgicos 60-80% de los casos: TIAs, infartos cerebrales, parestesias, trastornos
visuales, tinitus, cefalea y estados confusionales. Grado de neuropata perifrica: hormigueo en las
manos y en los pies.
Manifestaciones de enfermedad isqumica digital, cianosis de dedos, TEP-infartos.
Manifestaciones hemorrgiparas: de carcter variado y se deben a anomalas de la funcin
plaquetaria.
72
Tratamiento
Sin tratamiento, ms de la mitad de los sujetos con policitemia vera que tienen sntomas mueren en menos
de 2 aos. Con tratamiento, viven un promedio de 15 a 20 aos.
El objetivo del tratamiento es retrasar la produccin de glbulos rojos y disminuir su cantidad.
Dentro de las herramientas que existen para tratar la policitemia vera estn:
Flebotomas crnicas intermitentes:
Hay que hacerle flebotomas crnicas intermitentes. Habitualmente se parte con 2 sangras al mes,
500cc de sangra, hasta tratar de llevarlo a un hematocrito al hombre <45% y a la mujer <40%.
Con la sangra se va produciendo una anemia ferropriva fisiolgica, por dficit de hierro, cada vez que
sacamos vamos sacando glbulos rojos y hierro. Entre comillas porque es raro que lleguen a hacer
anemia.
A estos pacientes no se les puede dar por ningn motivo hierro, ni suplemento vitamnico.
Cuando comienza a bajar el VCM significa que recin estamos depletando de hierro, una vez que
empieza a bajar se pueden ir haciendo las sangras mas distantes.
Como la flebotoma tambin incrementa el nmero de plaquetas y no reduce el tamao de los rganos,
estas personas necesitan quimioterapia para suprimir la produccin de clulas sanguneas.
Habitualmente se prescribe el frmaco anticanceroso hidroxiurea.
Hidroxiurea:
Se usa en las policitemia vera que tiene aumentada las 3 series o presenta esplenomegalia importante
(porque muchas veces para el paciente es dolorosa y molesta)
Es una droga antineoplsica. Acta en ciclo celular, en la fase S, interfiriendo la sntesis de ADN. Por lo
tanto interviene en la sntesis de todas las clulas, por lo que baja los eritrocitos, las plaquetas y los
leucocitos. Por esto es que usamos mucho este medicamento en los sindromes mieloproliferativos
porque sirve para cualquiera.
Interfern alfa:
Es un inmunomodulador que producimos en nuestro organismo en pequeas cantidades. Retarda la
divisin de la clula neoplsica y mejora nuestro sistema inmunolgico.
Es de alto costo y tiene muchos efectos adversos (sensacin de fiebre, dolores seos, estado grupal),
entonces habitualmente se usa muy poco.
Se utiliza slo en aquellos casos que son refractarios.
Aspirina
Se utiliza cuando se asocia una trombocitosis importante a la policitemia vera, para disminuir el riesgo
de trombosis. Pero se debe advertir al paciente de que si empieza a sangrar por la nariz, por la boca,
etc. se suspenda de inmediato.
Complicaciones
Las causas de muerte ms frecuentes en pacientes con policitemia vera son: complicaciones
trombticas, hemorragias, mieloesclerosis, leucemia mieloblstica.
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Trombocitosis esencial.
Definicin: Proliferacin de los precursores megacariociticos que generan una trombocitosis
automantenida >600.000 plaquetas en la sangre perifrica sin otra causa que lo justifique.
Cuando la causa es desconocida se denomina trombocitemia primaria o esencial, y secundaria cuando su
causa es otra enfermedad, como una hemorragia (la medula aumenta la proliferacin de eritrocitos pero
tambin de las otras series, y las ms sensibles son las plaquetas por la vida media de 72 horas), la
extirpacin del bazo, las infecciones, la artritis reumatoide, ciertos cnceres o la sarcoidosis.
Caractersticas
En la medula sea va a ver una hiperplasia de los megacariocitos, las clulas madre de las plaquetas. La
trombocitosis esencial se caracteriza por aumento solo de las plaquetas, a diferencia de la policitemia
vera que puede afectar todas las series. Si estn aumentados los glbulos rojos no es trombocitosis
esencial, lo mas probable es que sea una policitemia vera que tiene alterada las dos series.
Habitualmente se presenta en pacientes mayores de 60 aos.
Tienen mayor riesgo de hacer trombosis cerebrales y perifricas; e infartos, por eso que dentro de los
exmenes bsicos de un paciente con infarto esta el hemograma, si un paciente tiene 1.500.000 de
plaqueta, el colesterol no tan alto y no es fumador, lo mas probable que el evento que este provocando
el cuadro sea una trombocitosis.
En general la transformacin a leucemia es <10%, incluso en algunos estudios a larga data se ve que son
bajos <5%, depende del seguimiento del paciente. Se pueden transformar en leucemia pero son poco,
por eso es importante que estos pacientes sean controlados en forma crnica.
Clnica
Los pacientes generalmente son asintomticos con 1.000.000-2.000.000 plaquetas.
Las manifestaciones iniciales generalmente son un poco de neuropata, algunos microtrombos.
Examen fsico:
Esplenomegalia 90%
Hepatomegalia 70%
Petequias-Equimosis (15-20%)
Laboratorio
Plaquetas > 600.000
MO: hiperplasia megacariocitica, con aumento de tamao y ncleo.
Diagnstico
Para hacer el diagnstico:
Se deben descartar trastornos relacionados con la trombocitosis reactiva:
Como una hemorragia (la medula aumenta la proliferacin de eritrocitos pero tambin de las otras
series, y las ms sensibles son las plaquetas por la vida media de 72 horas),
Infecciones,
Extirpacin del bazo
Artritis reumatoide,
Ciertos cnceres o la sarcoidosis.
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Se debe tener presente que en la mielodisplasia y leucemia mieloide crnica, al inicio se produce una
leucocitosis no muy intensa con aumento de las plaquetas tambin. Por lo tanto se debe descartar esta
alteracin.
Tratamiento
En general la recomendacin es no tratarlo, pero esto es hasta un cierto rango si uno tiene <750.000
plaquetas no hay que desesperarse por tratarlo.
Cuando haya que tratar se puede utilizar:
Hidroxiurea
La clsica Hidroxiurea con la cual vamos alterar la sntesis de ADN y vamos a disminuir la produccin.
Interferon alfa
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Anagrelide:
Inhibe la fosfodiesterasa dependiente de AMPc y de esa forma inhibe la formacin de plaquetas,
retrasando la maduracin de los megacariocitos. Este seria uno de los tratamientos mas especficos para
la trombocitosis esencial, pero tiene algunos inconvenientes:
Es cara, en Chile hay que encargarlo al exterior
Se han hecho estudios con Hidroxiurea+aspirina v/s anagrelide+ aspirina, siendo la baja de
plaqueta similar
Tampoco aumenta mucho el riesgo la Hidroxiurea de leucemia y de neoplasias secundarias,
aunque el anegrelide es ms especfico y se supone que no produce leucemias.
Actualmente el anagrelide se usa solo si el paciente tiene los recursos (isapre que financia) y que
no tenga respuesta a la Hidroxiurea.
Entonces son muy poco los casos. Habitualmente los pacientes responden muy bien a la
Hidroxiurea.
Aspirina
En general siempre que hay aumento de las plaquetas, dejar aspirina 100 mg para evitar el riesgo de
trombosis, pero siempre haciendo alusin que si sangra debe suspenderse.
Mielofibrosis
Tiene varios nombres: Metaplasia mieloide, Mielofibrosis primaria, Mielofibrosis con metaplasia,
Mielofibrosis idiopatica etc
Definicin: La mielofibrosis es un trastorno en el cual el tejido fibroso puede reemplazar a las clulas
precursoras que producen clulas sanguneas normales en la mdula sea originando eritrocitos con formas
anormales (daicrocitos), anemia y aumento del tamao del bazo.
Esta si se caracteriza por una esplenomegalia significativa, porque a medida que aumenta la fibrosis
medular se produce eritropoyesis extramedular y el que ms crece es el bazo, tambin en hgado pero el
bazo crece ms. Dentro de los diagnostico importante diferencial de esplenomegalia moderada o masiva
esta la leucemia mieloide crnica y la mielofibrosis, otros ms, linfomas esplnico, leucemia de clulas
velludas, etc.
Caractersticas
La medula sea inicialmente puede ser hipercelular, normocelular y cuando hay ms fibrosis hipocelular.
Tiene la mutacin de la jack2. Recordar que tanto policitemia Vera, trombocitosis esencial y
mielofibrosis pueden tener esta mutacin, que hace proliferar.
Se caracteriza por presentar hematopoyesis extramedular, en hgado y bazo.
La sobrevida es de 3,5 a 5,5 aos (menor que la policitemia Vera y la trombocitosis esencial), no solo por
la transformacin leucmica sino tambin porque el riesgo de presentar ms infecciones, por la
pancitopenia que se produce al final.
Al inicio se caracteriza por un aumento de las CD34 (stem cell). Pero al final del proceso, el tejido fibroso
reemplaza una parte tan grande de la mdula sea, que reduce la produccin de todas las clulas
sanguneas (pancitopenia). Por lo que comienza a aumentar la eritropoyesis tanto esplnica como
heptica. Cuando esto ocurre, la anemia se agrava, el reducido nmero de leucocitos no es capaz de
combatir las infecciones y las escasas plaquetas no consiguen evitar las hemorragias.
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Laboratorio
Si uno les hace un frotis describen clulas de glbulos rojos en forma de lagrima
Tambin se presenta con leucocitosis, pero en general menos de 30.000 leucocitos.
Tratamiento
Si el paciente no tiene ningn sntoma puede ser que no necesario tratarlo.
Hidroxiurea
Se usa en pacientes que estn en fase celular y tengan muy altos los recuentos. Tambin en los que
tienen esplenomegalia.
Si el paciente esta en una fase de pancitopenia no se le puede dar Hidroxiurea, porque todo le va a
bajar ms.
Transfusiones
Se utiliza en pacientes que entran a la etapa de pancitopenia. Tambin pueden necesitar eritropoyetina
para mejorar la produccin de los eritrocitos.
En la fase de pancitopenia tambin se puede usar: interfern, talidomida, lenalidomida, etc.
Interfern
Se usa cuando hay un bazo muy aumentado, se puede ver que hay una disminucin del bazo de un 3050%.
Talidomida y la lenalidomida
Tienen una respuesta favorable, que va entre 20-60% de los pacientes.
La talidomida se empez a usar como inductor del sueo, pero tambin produce estitiquez y algunos les
produce mucho cansancio y neuropata perifrica, estos efectos adversos con la lenalidomida son
mucho menores.
La lenalidomida en un derivado de la talidomida pero con menos efectos adversos y con costo mucho
ms alto, por lo que hay que pedirla fuera de Chile.
El ideal de paciente para la talidomida y lenalidomida es el paciente con anemia. Cuando tienen anemia
importante pueden tener entre un 20-60% de buena respuesta.
La talidomida es antiproliferativo y antiangiognico igual que la lenalidomida, y tiene un efecto
inmunomodulador y antiinflamatorio. Se usa en varias enfermedades y acta aumentando la relacin
linfocitos T CD8/CD4 y disminuye los linfocitos T ayudadores y circulante. Adems inhibe la produccin
de IL, TNF alfa y gamma, entonces este ambiente que es proliferativo para la medula lo disminuye y
hace que disminuya la proliferacin.
Se utiliza tambin en mieloma mltiple.
Kadribini y cabridina
El kadribini es una droga de quimioterapia, en aquellos pacientes que tienen trombocitosis tambin
pueden tener buena respuesta. En aquellos pacientes que ya se ha hecho una esplenectomia por alguna
causa y tiene una hepatomegalia importante tambien pudiera ser, siempre cuando sobrevivan.
La cabridina es un agente antineoplsico sinttico. Interfiere la replicacin celular.
77
Esplenectoma
Era el tratamiento de entrada, pero la mortalidad de esta era de 10% en relacin a la ciruga y la
morbilidad post operatoria 30% (porque el bazo, en estos pacientes, tiene un sndrome de hipertensin
portal, nos defiende contra los grmenes encapsulados y es el lugar de eritropoyesis extramedular). As
que la esplenectomia no es el tratamiento de eleccin.
Radioterapia
No se realiza, a menos que la esplenomegalia sea muy dolorosa y muy sintomtica, se dan en dosis baja,
pero tampoco se da mucho.
Trasplante
Lo nico que pudiera ser curativo es el trasplante alognico de medula sea, siempre cuando tenga un
donante disponible y la mielofibrosis no sea tan severa.
Pero en estos pacientes tiene una alta mortalidad y morbilidad el transplante, porque la ciruga es ms
lenta y las complicaciones son altas. Pero a veces pasa que hay mielofibrosis en pacientes jvenes y
tienen un donante, ah se plantea el trasplante.
Caractersticas
Afecta igual a ambos sexos, presentndose preferentemente entre 25-50, con un pick a los 40 aos
La leucemia mieloide crnica (LMC) es un sndrome mieloproliferativo caracterizado por una anomala
citogentica adquirida, el cromosoma Filadelfia (Ph), que constituye el marcador de la enfermedad. Ms
del 95% de los pacientes tienen el cromosoma Filadelfia.
Cromosoma filadelfia:
Es un cromosoma anormal, originado por la
translocacin recproca entre los brazos largos
de los cromosomas 9 y 22, dando lugar al gen
hbrido BCR-ABL. Por lo tanto es una
translocacin molcular nica.
Producto del gen hbrido que se forma surge la
protena p210bcrabl, responsable de la
desregulacin de la actividad tirosina quinasa
normalmente mediada por ABL, considerada el
mecanismo central de la patogenia de la LMC.
Es un targget molecular dirigido, porque los
otros sndromes mieloproliferativos tienen una
mutacin de la jack2, pero mltiples ms
lesiones.
78
Fases de la LMC
La leucemia mieloide tiene tres fases, ms otra que es cuando recae.
Fase crnica: se caracteriza por tener menos de 10% de blastos, en otras palabras, leucocitosis con
desviacin a izquierda, con clulas ms inmaduras.
Fase acelerada: hay blastos entre un 10-19%.
Fase blstica: hay 20% de blastos. Antes se deca que para el diagnostico de leucemia mieloide aguda se
necesitaban 30% en mdula, ahora slo 20%. En esta fase se esta transformando en una leucemia
aguda, por lo tanto si hay ms de 20% significa que la leucemia mieloide crnica ya se transformo en
leucemia aguda.
Recada: es un cuarto estadio, es cuando despus de tratar la leucemia mieloide crnica recae, antes no
se hablaba de esta fase porque se inclua en las otras tres, pero ahora hay tratamientos especfico para
este caso.
Los cromosomas alterados al bloquearse, con el tratamiento con Glivec, hace que desaparezca el
cromosoma Filadelfia y que quede slo cromosomas normales y se normalice toda la medula y la sangre
perifrica, pero en algn momento pude volver a aparecer el cromosoma Filadelfia y vuelve otra vez la
leucemia.
Clnica
Inicio insidioso
Manifestaciones secundarias a cuadro hipermetabolico:
Astenia, anorexia, baja de peso, fiebre, sudoraciones nocturnas.
Manifestaciones secundarias a esplenomegalia:
Presenta epigastralgia y dolor en hipocondrio izquierdo.
Dolores seos, hemorragias postquirrgicas cuadros neurolgicos, crisis gotosa (ms raras el inicio).
Esplenomegalia palpable (80-90%) + 50% > 10 cm BRC.
Hepatomegalia: 50% casos
Tratamiento
Depende de su fase como se va a tratar.
A. Fase Crnica:
Se usa glivec que es un Imatinib metilato, si bien estn saliendo otros imatinib metilato, el glivec es el
original, el que esta avalado y es el que se usa por el ministerio, porque la leucemia es GES. Pero tener
en cuenta que el glivec es un medicamento de alto costo, aproximadamente 1.800.000.
Se usa 400mg de glivec una vez al mes. De manera crnica, an no se sabe cuando suspender, algunos
estudios han probado suspender cuando ya estn estables por 2 aos pero algunos recaen y otros no.
Habitualmente lo que se hace es que cuando el paciente entra en remisin se mantiene en forma
crnica el medicamento.
Glivec (imatinib)
Es un target dirigido, es un inhibidor de la tirosina kinasa.
Acta por inhibicin competitiva, bloqueando el sitio de unin del ATP en el dominio
quinasa de la protena p210-bcr-abl. Como resultado del tratamiento se produce el cese de
la proliferacin celular y la destruccin de las clulas Ph+ por induccin de la apoptosis.
79
En resumen, en la fase crnica el tratamiento curativo es el trasplante pero con alta mortalidad y
morbilidad. El tratamiento que ms se hace el glivec (imatimib metilato) y el resto son tratamiento mas
paliativos o cuando no hay respuesta a otro tratamiento.
80
B. Fase acelerada:
El tratamiento curativo sigue siendo el trasplante de medula sea, pero los resultados son malos, la
posibilidad de llegar a remisin cuando ya estn en fase acelerada es mucho mas baja, entonces la
posibilidad de curarlos es menor y la mortalidad es mayor.
En esta fase pueden haber respuestas hematolgicas con imatimib.
El interferon alfa igual se puede usar en fase acelerada. Cuando ya esta en fase acelerada ya tiene 18%
de blastos, ya esta casi leucemizado, a veces se trataban como si fueran una leucemia mieloide, ya que
habitualmente se transforman en una leucemia mieloide y para eso se dan altas dosis de citarabina.
C. Fase blastica:
En esta fase ya hay leucemizacin. Habitualmente se da imatimib aumentando las dosis a doble dosis o
se trata como leucemia, si es mieloide con altas dosis de citarabina. Las que se trasforman en leucemia
alrededor del 80% se transforman en leucemia mieloide y alrededor de un 20% a linfoide, ah se trata
como leucemia linftica.
El transplante tiene un xito menos del 10% de los pacientes que estn en crisis blastica, se indica en
casos muy excepcionales, en personas que tiene recursos y quieren arriesgarse por un 10%.
Se usa mucho la Hidroxiurea como terapia paliativa.
A tener en cuenta:
Cuando uno tiene una eosinofilia importante un subgrupito mnimo puede ser una leucemia eosinofilica,
entonces cuando tenemos un paciente con una eosinofilia y se le ha descartado algo principalmente
infeccioso, todos los parsitos, radiografa de trax, eco abdominal, parasitologico seriado y no hay nada
hay que derivarlo a un hematlogo, para que haga un estudio de la medula sea.
81
Caractersticas
El ao 1982, la Sociedad Franco-Americano-Britnica (FAB) realiz un consenso para determinar las
enfermedades que deberan entrar en este sndrome y las caractersticas principales que deberan tener
para ser consideradas dentro de un sndrome en particular.
Son panmielopatas de naturaleza clonal, es decir, son enfermedades de la Stem cell.
Exhiben un cuadro perifrico de anemia crnica refractaria, con frecuencia acompaada de
trombocitopenia y/o neutropenia en el hemograma.
Se producen alteraciones de la Inmunidad:
Susceptibilidad a infecciones, por la neutropenia que se produce.
Enfermedad autoinmune
Incidencia aumentada de neoplasias no solamente leucemia sino otros cnceres.
1/3 pacientes: Aumenta Ig. Srica (Ig G, Ig A).
La mdula sea suele presentar una hipercelularidad de precursores mieloides, con rasgos morfolgicos
dishemopoytico, o sea, algo est fallando en la maduracin de esta clula.
La mdula sea muestra signos de hemopoyesis ineficaz: va a haber mayor destruccin de esas clulas
porque son clulas defectuosas. Por lo tanto, las clulas se van a destruir ms rpido y van a haber
citopenias perifricas.
Ausencia de patologa concomitante.
20% evoluciona a una Leucemia Aguda, de ah la importancia en diagnosticarla. La que con mayor
frecuencia se manifiesta es la Leucemia mieloide aguda (LMA) tambin conocida como Leucemia aguda
no linfoblstica (LANL) o metamorfosis blstica.
82
Incidencia:
2 4 casos / 10.000 habitantes por ao. Ms frecuente en hombres que en mujeres.
En el 90% se presenta en mayores de 40 aos y en un 50% sobre los 60 aos.
Patogenia
La mayor parte del SMD son de etiologa primaria, o sea, desconocida, y hay un grupo menor que son de
etiologa secundaria que se atribuye al uso de quimioterapia y radioterapia.
Se piensa que podra haber un envejecimiento de la mdula sea, agentes qumicos, radiaciones, virus o
algo que hace que haya una alteracin del sistema inmune y con ello lleve a una mutacin o activacin
de un oncogen. Que hace
que se pierda el equilibrio
entre la proliferacin de las
clulas malignas y benignas.
La activacin del oncogen
producira la proliferacin
de un clon defectuoso, que
tiene la ventaja de proliferar
ms rpido pero de forma
ms indiferenciada. Esto
produce con el tiempo un
bloqueo en la diferenciacin
lo que se traduce en
alteraciones como anemia o
leucopenia.
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Tipo FAB
AR
ARSA
LMMC
AREB
AREB-T
Blastos %
<5
<5
1 20
5 20
21 30
Sideroblastos anillados
< 15%
> 15%
Variable
Variable
Variable
Monocitos
Normal
Normal
Aumentado
Normal
Variable
Dispoyesis **
+
+
++
++
++
* Anemia refractaria: anemia que no cede a pesar de tratamiento con Fierro, c. Flico y/o vit B12.
** Dispoyesis: alteraciones tanto en la granulopoyesis, la eritropoyesis o en la trombocitopoyesis
Simplificando:
En la AR y en la ARSA se diferencian ms bien por la cantidad de sideroblastos.
La LMMC se diferencia porque hay monocitos en sangre perifrica.
Entre la AREB y la AREB-T la diferencia es que la AREB-T est a un paso de ser una LMA.
Clasificacin OMS
La ltima clasificacin que hizo la OMS las agrup segn otros factores. Incluye la AR y la ARSA pero hace
la salvedad entre citopenia refractaria con displasia multilineal, es decir que puede haber compromiso
no slo de la serie roja sino que tambin puede ser de 2 series, incluso de las 3 series.
Tambin nombra la AREB pero hace diferenciacin entre la tipo 1 y la tipo 2 que se diferencian
principalmente por los blastos en la mdula sea.
Incluye al Sndrome 5q- ya que empieza a darle importancia a la citogenia.
Hay un grupo que no se pueden clasificar en los anteriores pero que s pertenecen a las mielodisplasias ,
y se considera como SMD inclasificable.
% Blastos sangre
periferica
<1
<1
AR
ARSA
% Blastos
MO
<5
<5
Sideroblastos
MO
< 15
> 15
Indiferente **
1 20
1 20
11 20
<5
5 - 20
5 - 10
11 - 20
<5
Indiferente
<1
<5
Indiferente
Indiferente
Dispoyesis
Slo eritroide
Slo eritroide
Al menos 2 lneas
hematopoyticas ***
Indiferente
Indiferente
Slo 1 lnea no
eritroide
* Bicitopenia o pancitopenia
** Si > o = 15% se denomina citopenia refractaria con displasia multilineal con sideroblastos en anillo
*** se considera displasia de una lnea si > o = 10% de clulas de esa lnea presentan displasia
Manifestaciones Clnicas
Est dada por la citopenia y pueden tener:
Palidez (60%): dada por la anemia, es raro que tenga slo trombocitopenia y no tenga anemia, en
general todas estas enfermedades parten por la anemia y despus se van agregando las otras citopenias.
Astenia (30%): obviamente por la anemia.
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Ms frecuentes en LMMC
Laboratorio general
Anemia macroctica (85%), a veces se puede encontrar que aumentan los niveles de Hb fetal, tambin
puede haber Hb H que junto a la HbF no se encuentran ya en el adulto y tambin las enzimas
eritrocticas ser anormales.
Neutropenia (50%), frecuente, cromatina gruesa e hiposegmentacin nuclear refirindose a la serie de
los granulocitos con alteraciones caractersticas de los leucocitos (anormalidad de Pelger-Het
adquirida) y disminuyen de los grnulos citoplasmticos. Esto todo se ve a los frotis de un mielograma.
Trombocitopenia o trombosis leve, depende la etapa que encontremos la enfermedad, al inicio puede
tener muchas clulas como algo reactivo a esta proliferacin de clulas defectuosas, pero la tendencia
es que la proliferacin sea ms baja. Puede haber en sangre perifrica plaquetas grandes con grnulos
disminuidos o fusin de ellos y agregacin plaquetaria alterada.
Monocitosis, principalmente en la LMMC.
Alteraciones enzimticas
Aumento LDH: marca como la clula va proliferando y va eliminndose. Es un factor de
pronstico. Si la encontramos elevada es de mal pronstico. Cuando se estabiliza la enfermedad
est controlada. Es igual con la 2 microglobulina en el mieloma. Ambos son marcadores de
actividad tumoral.
Ausencia de enzima glutation- transferasa- theta1 (participa en la desintoxicacin de
cancergenos ambientales). No se determina en Temuco, sirve ms para cuando hay
mielodisplasias de tipo secundarias, es decir, aquella que aparece despus del uso de
quimioterapia o radioterapia.
En la mdula sea: primero vamos a encontrar hipercelularidad, pero con defectos de maduracin en
las 3 series celulares.
Megacariocitos con ncleos unilobulados o bilobulados, micromegacariocitos (ms chicos de lo
habitual) y > nmero de mieloblastos.
Hay menos reticulocitos porque se ha detenido la maduracin en etapas ms tempranas del ciclo,
se encuentran ms eritroblastos ortocromticos, policromticos.
Cultivos de Mdula sea en los lugares que se puede hacer. Hay cultivos de colonias de clulas que
estn ms elevadas:
Los granulocitos- monocitos (GM CFU) estn aumentados en la AR, ARS, LMMC, y estn ms
bajos en la AREB, AREB- t
En general, a los pacientes en nuestro hospital podemos pedir:
Hemograma con recuento de reticulocitos, plaquetas y VHS. Incluir siempre el frotis.
Mielograma y biopsia. Con tincin de hierro medular para ver y contar los sideroblastos anillados.
85
86
Disgranulopoyesis
Dismegacariopoyesis
Mdula sea
Macrocitosis moderada
Normocroma
Poiquilocitosis
Punteado basfilo
Clulas rojas nucleadas
Aumento de eritroblastos
Animalias
Neutropenia
Pseudo Pelger-Huet
Hipo o hipergranulacin
Distribucin irregular de
la cromatina nuclear
Trombocitopenia
Plaquetas alargadas
Hipogranualcin
Hipergranualcin
Cambios megaloblsticos
Multicelularidad
Fragmentacin nuclear
Alteracines citoplasmticas
Sideroblastos en anillo
Hiperplasia
Hipogranulacin
Granulaciones mixtas
Aumento de la basifilia citoplasmtica
Anomalas nucleares
Presencia de blastos con o sin alteraciones
nucleares
Megacariocitos
Megacariocitos con pequeos ncleos mltiples
redondeados
Ncleos bilobulados
Hipogranulacin
Reduccin del nmero de megacariocitos
Citogentica
Tiene un rol muy importante, porque las alteraciones cromosmicas son frecuentes en las
mielodisplasias sobre todo en las secundarias que ocupan el 80% y las primaria con un 40-50%.
Las Alteraciones Citogenticas pueden ser de distintos tipos:
Alteraciones cromosmicas (cambios estructurales y numricos) = hemopatas malignas
En la mielodispasia hay muchas alteraciones, las que tienen caractersticas especiales son:
Alteracin 5qMonosomia 7
Duplicacin brazo largo 1
Hay otras alteraciones que tambin son comunes en todas la mielodisplasias:
Un cromosoma extra 8
Prdida del brazo largo del cromosoma 5, 7, 9, 20 o 21
Monosoma del cromosoma 7, 9
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Estudio Inmunofenotpico
A todos estos pacientes se debera hacer un estudio de su inmunofenotipo porque si se encuentra una alta
poblacin de CD 34 + es probable que ese paciente evolucione a Leucemia Aguda. SI bien no se va ha
empezar a tratar con quimioterapia, sirve para que el paciente se prepare, busque un donador de clulas
para un trasplante, si es que alguna vez se le presenta la leucemia.
Dentro del inmunofenotipo tambin existen otras alteraciones dentro de los CD, por ejemplo: Disminucin
de CD11b, aumento CD31, HLA- DR, CD13, CD33, etc., estos son marcadores celulares que nos van a decir si
va o no va a un riesgo de transformacin a una Leucemia Aguda. Por eso antes a los SMD se les llamaba
estados preleucmicos, esto no es una definicin equivocada sino que todo lo contrario, uno debiera
entenderlo as. No es slo una anemia sino que tiene el riesgo de transformarse a leucemia. No se trata de
asustar a los pacientes pero s procurar el seguimiento.
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Laboratorio:
Si uno pide un laboratorio se puede encontrar con alteraciones en la electroforesis se protenas, en la
cuantificacin de la inmunoglobulina:
Hipergamaglobulinemia policlonal
Hipogamaglobulinemia monoclonal
Gamapata monoclonal
Presencia de antiglobulina directa (+)
Inmadurez de clulas B
Disminucin de linfocitos T (CD4)
Funcin alterada clulas T
Reduccin del nmero de clulas natural Killer e inmadurez funcional
Alteracin del funcionamiento de monocitos
Evolucin
En este sndrome uno puede encontrarse con diferentes evoluciones:
Que se transforme en una Leucemia Aguda y entre esas la ms probable es la mieloide aguda.
Nos podemos encontrar con otro tipo de leucemias que pueden ser bilineales que es aquella que tiene
dos tipos de blastos con diferentes marcadores en el estudio de inmunofenotipo, es decir, unos
mieloides y otros con marcadores linfticos (se puede dar, porque cada leucemia tiene sus marcadores
caractersticos), esto no es muy bueno. En la prctica se tratan como Leucemia mieloide aguda (como la
ms mala).
La Leucemia bifenotpica: es aquella en que un tipo de blasto expresa al mismo tiempo marcadores
linfoides y mieloides. Un blasto marca para los dos.
Pronstico y mortalidad
Las que tienen mejor pronstico son la AR y la ARSA junto con la LMMC.
Cuando comienzan a aparecer los blastos es probable que en un corto tiempo comience la leucemia.
Riesgo de desarrollar una Leucemia Aguda en los distintos tipos es variable:
La AREB-T tiene una mayor probabilidad de hacer una LMA. Hace unos aos para la LMA se
consideraba que el % de blastos tena que ser > 30% ahora se cambi a 20%. Por lo tanto ahora se
comienza el tratamiento mucho antes, lo que le da ms oportunidades al paciente.
No es lo mismo tener una LMA de novo que si tiene previamente una mielodisplasia porque la leucemia
primaria (de novo) es ms sensible a las quimioterapias, es menos resistente a drogas y por lo tanto
tiene ms posibilidades de tratar. La leucemia secundaria a una mielodisplasia o a otra patologa tiene
peor pronstico porque es ms resistente. Estos pacientes a su vez tienen a su vez otras alteraciones a
nivel de otros oncogenes que tienen que ver con la resistencia a drogas y por lo tanto explicara la
resistencia a los tratamientos convencionales.
La sobrevida de los pacientes es variable. Este es un promedio.
AR:
65 meses
AREB:
ARSA:
70 meses
AREB-T:
LMMC:
10 meses
89
10 meses
5 meses
Pero tener presente que hay gente que pude vivir hasta los 100 aos con su AR y morirse de cualquier
otra cosa. Como tambin puede transformarse a una AREB o AREB-T y rpidamente hacer una leucemia
Cuando el paciente ha evolucionado a una Leucemia Aguda el pronstico a mortalidad aumenta de
manera importante, y aumenta 3 veces ms en pacientes con alteraciones cromosmicas.
El pronstico es ms malo cuando la enfermedad es ms agresiva y eso est dado por la cantidad de
blastos en mdula sea y a la cantidad de alteraciones en el cariotipo.
Mientras ms alteraciones tiene en la citogentica ms malo es el pronstico.
Es importante saber siempre saber
el factor pronstico para cuando
los pacientes pregunten. Se han
hecho tablas en que se dan
puntajes de acuerdo a los blastos
que hay en Mdula sea, al
cariotipo y al grado de citopenias
perifricas que el paciente tiene.
De acuerdo al puntaje se clasifican
en grupos de riesgo bajo, medio,
alto y esto da la posibilidad de
estimar si va a hacer una leucemia,
de qu tipo y cuanto va a ser la
sobrevida.
Para recordar:
En el adulto la leucemia ms frecuente es la mieloide y mientras ms joven es la linftica.
La leucemia linftica tiene mejor pronstico que la mieloide.
Tratamiento
Pacientes de curso estable, asintomtico:
Se les hace un seguimiento: Observacin y abstencin de tratamiento
Control mdico con un hemograma y nada ms.
En esto se puede pasar muchos aos o siempre, pero nos permite ver si est progresando o est
estable.
Generalmente estos pacientes tienen AR, ARSA y la LMMC.
No presentan una citopenia progresiva y se encuentran en los grupos de buen pronstico.
90
91
ALTERACIONES PLAQUETARIAS
Clase realizada por: Dr. Yaez
Ayudante alumna: Sandra Quilodrn C.
Trombocitopenia
Disminucin del nmero de plaquetas por debajo de aproximadamente 100.000 plaquetas por mm 3.
Disminuciones inferiores a 50.000 plaquetas por mm3 facilitan el sangrado postraumtico, y por debajo de
20.000 plaquetas se facilita la aparicin del denominado sangrado espontneo.
Coagulopata
-
92
Etiopatogenia
Trombocitopenia
Central
Periferica
(Hipoproduccin)
( supervivencia)
de megacariacitos
Trombopoyesis ineficaz
Hiperconsumo
plaquetario
destruccin
Frmacos
Prpura trombopnica
trombtica
PTI
CID
Prpura
postransfucional
Hemangioma cavernoso
Prpura inmunolgica
secundaria
Sndrome hemoltico
urmico
infeccin VIH
Infecciones agudas
Secuestro plaquetario
Hiperesplenismo
93
PTI crnico:
Frecuente en adulto
Cede espontneamente
Requiere tratamiento
No recidiva
Tiende a recidivar
Fisiopatologa
Anticuerpo:
Un anticuerpo anormal (generalmente una IgG) que tiene especificidad para una o ms glicoprotenas del
megacariocito o trombocito se une a la membrana induciendo as la fagocitosis por los macrfagos
mononucleares. La fagocitosis se produce en el bazo.
El disturbio fundamental que produce la liberacin de autoanticuerpos no es bien conocido. Los linfocitos
de T y los linfocitos B que reaccionan con los autoantgenos de la plaqueta se detectan en la sangre
perifrica y en el bazo de los pacientes con PTI. Adems la produccin del autoanticuerpo por las clulas del
bazo, de la sangre y de la mdula ha sido demostrada. La lisis plaquetaria es mediada por linfocito T.
- En 40% hay ausencia del autoanticuerpo perceptible, sugiere la presencia de mecanismos
alternativos en la destruccin de la plaqueta. Por esto se dice que existe un mecanismo
inmunolgico pero tambin hay una parte idioptica.
- En 60% de los casos se identifica un mecanismo inmunolgico subyacente.
Autoantgeno
Son glicoprotenas de la membrana que estimulan la produccin de autoanticuerpos en forma crnica.
- En aproximadamente el 75% de los casos los autoanticuerpos estn dirigidos contra dos
glicoprotenas de membrana que seran la glicoprotena IIb/IIIa o complejos de glicoprotenas
GPIb/IX.
- En el otro 25% de los casos no se conoce con exactitud los antgenos inductores aunque es probable
que sean otros componentes de la membrana tal como GPV, GPIa/IIa, o GPIV.
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Bazo
Tiene un papel preponderante en la fisiopatologa del PTI crnico pues es el sitio de produccin de
autoanticuerpos (pulpa blanca) y adems el sitio de fagocitosis de plaquetas en la pulpa roja. Por esto un
nmero importante de pacientes llega a la esplenectoma.
El paso lento de plaquetas a travs de sinusoides esplnicos con una alta concentracin local de anticuerpos
y los receptores de la Fc-gamma en macrfagos esplnicos presta a la unicidad del bazo como sitio de la
destruccin de la plaqueta. Los receptores del macrfago de la bajo-afinidad de o, la gamma RIIA de Fc y la
gamma RIIIA de Fc atan IgG inmune-complexed y son los mediadores dominantes de la separacin de la
plaqueta. Por esto el bazo acta como una esponja que secuestra a las plaquetas en forma ms intensa
gracias al flujo enlentecido por los sinusoides.
Trombopoyesis
Podra ser el mecanismo de compensacin, pero se sabe que esta es inadecuada en el PTI, ms an es
sabido que en algunos casos de PTI los niveles de factores trombopoyticos como son la trombopoyetina y
factor de crecimiento megacarioctico tiene niveles normales o solo levemente aumentados. A pesar de esto
existen ensayos clnicos que demuestran mejora del PTI (refractario a otros tratamientos) con factores
trombopoyticos.
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Cuadro clnico
Anamnesis
Buscar factores que sugieren otra enfermedad y cuantificar la hemorragia.
Diagnstico diferencial
Es un diagnstico de exclusin:
- Enfermedades del mesnquima LES. Es importante descartar teniendo en cuenta que tanto el PTI
como el LES son ms frecuentes en mujeres. El lupus muchas veces puede debutar con
trombocitopenia siendo esta el prdromo de un lupus eritematoso sistmico. Aproximadamente un
30% de los pacientes con lupus pueden tener manifestaciones hematolgicas ya sea
trombocitopenia o anemia hemoltica autoinmune.
- Leucemia aguda: adquiere otra presentacin clnica siendo difcil confundirla con un PTI
- Sndromes mielodisplsicos: pueden confundirse con un PTI generalmente en los pacientes mayores
entre la 4ta y 5ta dcada de la vida.
- Asociada a sndromes de inmunodeficiencia adquirida. Es una de las manifestaciones hematolgicas
del SIDA, por lo que debe sospecharse VIH positivo en pacientes que se presenten con PTI y que
tienen perfil de riesgo. La trombocitopenia puede ocurrir durante el sndrome retroviral agudo, ser
una manifestacin del SIDA o marcar el inicio de la infeccin del VIH sintomtica.
-
En nios la aparicin de PTI puede ser secundario a infecciones virales, siendo la mayora de estos
casos un PTI agudo. El inicio suele ocurrir dentro de algunas semanas de la recuperacin de una
enfermedad viral. Dentro de los posibles virus que pueden producir trombocitopenia postviral
merecen ser mencionados: Ebstein-Barr, varicela, citomegalovirus, sarampin, o hepatitis (A, B, o
C). La asociacin tpica es una infeccin respiratoria alta o una gastroenteritis viral.
Trombocitopenia post inmunizacin
Uso crnico de heparina. Adems puede aparecer con otras drogas, entre ellas: antibiticos, sales
del oro, neurolpticos, diurticos tiazdicos.
Consumo agudo o crnico de alcohol. Este produce un dao directo sobre el trombocito
Aunque ya no se observa tan frecuentemente como antes, el dao heptico crnico con
hiperesplenismo puede manifestar trombocitopenia.
Examen Fsico
Es fundamental determinar los signos que sugieran otras enfermedades como las ya mencionadas.
Evaluar la intensidad del sangrado inicial observando la cantidad de petequias en la piel o sufusiones en las
mucosas y si existen indicios de hemorragia interna.
La presencia de esplenomegalia o hepatoesplenomegalia es absolutamente infrecuente en asociacin con
PTI. Menos del 5% del total de PTI cursan con esplenomegalia. Por lo que podemos decir que descarta o
hace muy improbable que el paciente tenga un PTI.
Las alteraciones en el sistema nervioso son de importancia sobre todo al seleccionar pacientes de riesgo que
cursan con hemorragia intracraneana. Buscar signos focales que pueden ser manifestacin de un
petequiado de la corteza cerebral. Estos pacientes tienen alta mortalidad.
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Estudio de laboratorio
- Hemograma: le da el sello a la enfermedad porque
La base del diagnstico siempre va a
generalmente no hay alteraciones en las otras series. Se
ser la trombocitopenia aislada. Buscar
trata de una trombocitopenia aislada. La anemia y/o el
otras causas si esta cursa con anemia
neutropenia pueden indicar otras enfermedades.
y leucopenia.
La morfologa de plaquetas es tpicamente normal.
Algunas personas con PTI agudo pueden tener
megatrombocitos, reflejando la salida precoz de fragmentos megacariocitos a la circulacin debido
a que la lisis plaquetaria es un estmulo para la mdula hematopoytica. Esto genera las llamadas
macroplaquetas en la descripcin de un hemograma. Hay dos mecanismos que pueden producir
macroplaquetas, una de ellas son los sangramientos y la otra son los fenmenos inflamatorios.
- En cuanto al VIH, si hay factores de riesgo y el test de ELISA es negativo se debe realizar PCR.
- Los anticuerpos antiplaquetarios no se requieren para diagnosticar PTI debido a que es un examen
innecesario a la hora del diagnstico y de que adems posee una sensibilidad baja (49%-66%) y una
especificidad con un rango muy amplio (78%-93%). Por lo que se puede o no pedir.
- Estudios de membrana. Algunos de estos anlisis han demostrado sensibilidad y especificidad
superiores y pueden ser tiles para apoyar un diagnostico de ITP en casos con la presentacin
anormal. Pero como ya dijimos nada de esto es indispensable y no se encuentran siempre
disponibles en la prctica clnica Su presencia se ha correlacionado con una necesidad de terapia
ms intensiva y tambin mayor frecuencia de hospitalizacin y sangrado.
- Anticuerpos antinucleares (ANA), necesario pedirlos debido a que el paciente tipo es una mujer
joven que puede presentar PTI como prdromo de o una enfermedad del mesnquima
(especialmente LES) o ser el nico signo de este.
- Test de Coombs es requerido siempre sobre todo si existe anemia para poder descartar el sndrome
de Evans que es la asociacin de anemia hemoltica y trombocitopenia.
-
Refirindose a estudios realizados en Japn e Italia demostraron que gran parte de los pacientes
con PTI estaban infectados por Helicobater pylori y que tras la extirpacin de la infeccin se
produca un porcentaje importante de remisin parciales o completas de la enfermedad. Estudios
han demostrado que portadores de Helicobater pylori en que se logra la curacin de la infeccin se
produce un 30-40% de remisin del PTI. Por lo que ante PTI se realizan estudios endoscpicos y
estudio de Helicobacter pylori.
Estudio de imgenes slo es utilizado ante la sospecha de otras causas de trombocitopenia pero no
es de rutina en el estudio de paciente con PTI.
97
Tratamiento
El objetivo principal es corregir la trombocitopenia llegando a un nivel de plaquetas seguro.
Cuando el recuento de plaquetas supera las 50.000 no requieren tratamiento porque el riesgo de
hemorragias con este nmero es mnimo.
Slo deben ser tratados aquellos pacientes con un recuento de plaquetas <30,000/L con el fin de obtener
un conteo estable, > 30,000/L
Corticoides
Especficamente prednisona, es la droga de eleccin en el tratamiento inicial. Hay que recordar que la
concentracin de dosis ptima que produce la respuesta ms favorable es de 1,5 mg/kg de peso. Luego se
bajan las dosis paulatinamente. Si hay respuesta, ajustar la dosis lentamente con el fin de mantener
recuento de plaquetas seguras en las dosis mnima posible (< 10-15 mg/da).
Produce una disminucin de la fagocitosis por los macrfagos y una disminucin de la sntesis de
autoanticuerpos.
Las dosis no se fraccionan. Se dan bloques de dosis tratando de imitar el ciclo circadiano normal del eje. Se
pide a los pacientes que se tomen los medicamentos en la maana para cumplir este propsito. (Liberacin
de cortisol matutina)
Transfusiones
Las transfusiones se usan excepcionalmente debido a que estas plaquetas son rpidamente opsonizadas por
los anticuerpos sricos y retiradas por el bazo reducindose su vida media. Por esto solo se utiliza en
sangramientos agudos y de cuanta importante con riesgo vital tratando de evitar la hemorragia cerebral.
Los pacientes son hospitalizados solamente cuando se presentan con plaquetas muy bajas o con sangrados
significativos.
Gamaglobulina Metilprednisolona Vacuna anti-D
Aunque es temporal un aumento rpido en el nmero de plaqueta se puede alcanzar con:
- Gamaglobulina intravenosa (IVIG, 1.0 g/kg/da IV por 2 das) o
- Metilprednisolona (1.0 g/day IV por 3 das) o
- Combinacin de ambos.
La gamaglobulina realiza un bloqueo de los receptores de la fraccin constante de inmunoglobulina G en los
macrfagos esplnicos, con lo cual la plaqueta no puede unirse al receptor macrofgico y no es destruida.
Estos se usan ante riesgo vital. Se ha usado tambin la transfusin plaquetaria y la vacuna antiD como
mtodo teraputico con experiencia limitada y solo en casos de extrema trombocitopenia.
La gammaglobulina IV y la vacuna anti-D son tan eficaces como los corticoides en el tratamiento inicial del
PTI. La diferencia est dada en la mayor rapidez de la respuesta producida por la gammaglobulina. Pero no
presenta diferencia en trminos de tasa de respuesta, duracin de la misma o necesidad de esplanectoma
que el tratamiento con corticoides.
Los pacientes que no responden al prednisona o que no pueden recibir dosis plenas de corticoides, el anti-D
debe ser dado siempre que las plaquetas bajen de 25-30,000/L.
98
Esplenectoma
Si no hay respuesta satisfactoria al tratamiento corticoidal (este debe durar 6 meses) se debe plantear la
esplenectoma.
La esplenectoma es recomendable si:
- Recuento de plaquetas no se puede mantener superior a 30.000 por cm3
- Remisin se considera difcil
- Toxicidad por corticoides. Los efectos adversos del uso prolongado de corticoides pueden ser muy
importantes como son aparicin o exacerbacin de diabetes, aumento del riesgo de infeccin,
micosis asptica, osteoporosis acelerada.
- El manejo de la enfermedad interfiere con la vida del paciente (los anlisis de sangre frecuentes,
visitas de la oficina, etc).
En cuanto a la respuesta a la esplenectoma hay que considerar que aproximadamente un 30% que no
responde.
Se debe realizar inmunizacin contra influenza, neumococo y meningococo se aconseja por lo menos 2
semanas antes de la ciruga.
Gammaglobulina IV, el anti-D o los esteroides se utilizan para alzar la cuenta de plaqueta antes de ciruga.
Aproximadamente 75%-85% de pacientes tiene una respuesta inicial a la esplenectoma; de stos, el 25%40% recae en el plazo de 5-10 aos.
Pacientes Refractarios
Estos tienen un ndice de mortalidad significativa que va desde 10-16% por ao.
Ante un paciente refractario debe evaluarse la posibilidad de un bazo accesorio. En realidad esto debe ser
hecho al momento del diagnstico.
Toda terapia debe ser individualizada evaluando el nivel de actividad de la enfermedad y la presencia de
comorbilidades.
La presencia de sangrado significativo requerir terapia peridica de la emergencia. La gran mayora de los
tratamientos requieren el uso concomitante de corticoesteroides para estabilizar el recuento plaquetario
durante las fases tempranas de la terapia. Por esto muchos de los pacientes refractarios requerirn
corticoides por largo plazo.
La prednisona (1.0 mg/kg/da) sigue siendo la droga de opcin en pacientes refractarios.
El danazol es un frmaco que tiene indicacin es la displasia del tero. Luego se vio que tiene un efecto en
la plaquetas y sobre todo en la trombocitopenia. Se usa muchas veces como terapia alternativa con el
inconveniente que tiene toxicidad heptica.
Produce disminucin de la destruccin plaquetaria al disminuir la expresin de receptores de la fraccin
constante de la inmunoglobulina G en la membrana de los macrfagos.
El anticuerpo anti-CD20 ha tenido efectos favorables en PTI crnico refractario en diversos ensayos clnicos.
El porcentaje de respuesta es aproximadamente 30% de remisiones durables y 50% de remisiones parciales
o completas. Por lo que se considera una muy buena respuesta. Hay que tener en cuenta que los pacientes
que requieren de rituximab son politratados, habindose experimentado en ellos mltiples posibilidades
anteriores sin respuesta, por lo que un 30% demuestra su eficacia. El mecanismo por el cual anti-CD20
conduce a una remisin de PTI est relacionado con la eliminacin de los B-linfocitos que son los que
producen anticuerpos, y obviamente, al disminuirlos se disminuyen los anticuerpos antiplaquetarios.
99
Los pacientes que fallan con corticoesteroides y danazol deben recibir el Rituximab (semana x 4 de 375
mg/M2 IV q). Las respuestas se observan generalmente en el plazo de 3-4 semanas despus de la primera
infusin.
Una remisin completa o parcial estable ocurre en cerca de una mitad de pacientes tratados. Algunos
pacientes que recaen respondern a los cursos subsecuentes.
La ciclofosfamida o azatioprina oral se debe utilizar despus.
La respuesta a la ciclofosfamida ocurre ms rpidamente pero los efectos secundarios serios potenciales
son mayores. Por lo tanto, la seleccin de la droga depende de la urgencia de la situacin clnica puesto que
las tasas de respuesta totales son similares (20%-40%).
En caso de recada que sigue una respuesta a cualquier agente, se deben pesar los riesgos propios de los
agentes alquilantes a largo plazo (ej., malignidad, mielodisplasia) contra las ventajas potenciales de
reasumir terapia.
Hace poco comenz a ulitizarse el micofenolato pero an hay pocos estudios. Estos tratamientos deben ser
reservados para los pacientes con sntomas peligrosos para la vida o recuento de plaquetas
extremadamente bajas (< 10,000/l).
Si ocurre el neutropenia severa, los antibiticos profilcticos deben ser dados hasta que las cuentas
alcanzan niveles seguros
Complicaciones:
Hemorragia es la primera causa de morbimortalidad.
La hemorragia intracraneal es la causa ms frecuente de muerte, ocurre en menos del 1% de pacientes.
Suele producirse con ms frecuencia en pacientes mayores y con comorbilidades: HTA, enfermedad
arteriosclertica; debido a la disminucin del compliance del sistema vascular. En personas jvenes el riesgo
es menor a no ser que existan trombocitopenias muy severas.
Existe morbilidad relacionada al tratamiento: Para mantener un recuento de plaquetas seguro es necesario
el uso prolongado de corticosteroides, un curso a largo plazo de corticosteroides u otros inmunosupresores,
o esplenectoma pueden ser requeridos, los que no estn exentos de riesgo.
100
La etiologa es desconocida aunque existen casos con antecedentes de infeccin respiratoria alta, relacin
con frmacos anovulatorios, antibiticos, embarazo (sndrome HELLP, consistente en hemlisis, alteracin
de enzimas hepticos, trombopenia y preeclamsia), lupus eritematoso sistmico, ciclosporina y mitomicina.
La patogenia parece estar en relacin con la existencia de anticuerpos contra la metaloproteasa que
degrada el factor vW.
Anatoma patolgica.
Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier tejido, sin reaccin inflamatoria
asociada (no se trata de una vasculitis).
Para el diagnstico se utilizan biopsias de mdula sea, piel, encas o msculo.
Existe una forma localizada, sin alteracin neurolgica, con predominio renal e hipertensin arterial, que
fundamentalmente aparece en nios y recibe el nombre de sndrome hemoltico urmico.
Dicho sndrome puede estar desencadenado por gastroenteritis asociadas a Shigella o E. coli productor de
verotoxina.
Tratamiento de la PTT.
Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80 90% de las ocasiones.
El tratamiento de eleccin es la plasmafresis con recambio plasmtico, que por una parte elimina los
grandes multmeros del factor vw, liberados por las clulas endoteliales, y por otra parte aporta factores
inhibidores para la agregacin plaquetaria.
Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenectoma, esteroides, antiagregantes
plaquetarios, citostticos.
Trombocitopatias
Alteracin de la funcin plaquetaria.
El tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el nmero de plaquetas es normal.
Las trombocitopatas congnitas son infrecuentes, de los trastornos adquiridos el ms frecuente es la
uremia.
Enfermedad de Bernard-Soulier.
Tambin se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un trastorno autosmico recesivo.
Consiste en una alteracin de las plaquetas para adherirse al endotelio vascular, por ausencia de la
glucoprotena Ib, que es el receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vw.
Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesin plaquetaria con ristocetina, que a diferencia
de la enfermedad de von Willebrand, no se corrige tras administrar plasma normal (ya que el problema est
en la plaqueta y no en el plasma).
101
La enfermedad se caracteriza por sangrados mltiples de repeticin de todas estas diferentes localizaciones,
que pueden manifestarse como anemia ferropnica si el sangrado no es aparente.
103
Purpuras
Vasculares
Falla componente
vascular
N y funcin
plaquetaria
normal
Trombopticas
Trombopnicas
(cualitativo)
(cuantitativo)
Congnitas
Adquiridas
Perifricas
Inmunes
Centrales
No inmunes
Aplasia medular
Asociado a sd.
linfoproliferativos
Por secuestro
Asociado a enf.
autoinmunes
Por consumo
Secundario a
frmacos
viabilidad
Materno-fetal
Destruccin
Transfusional
104
Trombopoyesis
ineficaz
SNDROMES HEMORRAGIPAROS
Apunte basado en la clase realizada el ao 2009
Ayudante alumna: Valentina Mansilla
La hemostasia constituye el mecanismo fundamental de defensa que tiene el organismo para impedir la
perdida de sangre despus de la lesin de un vaso. La activacin de este proceso depende la compleja
interaccin entre factores muy diversos:
Dinmica del flujo sanguneo
Componente vascular: tejidos
de soporte vascular, pared
del vaso y endotelio
Componente plaquetario
Protenas de la coagulacin
El resultado fisiolgico de esta
interaccin es la formacin del
tapn hemosttico y del coagulo
sanguneo, constituido por una
acumulacin inicial de plaquetas
y por la formacin de una malla
de fibrina, que engloba a otros
elementos formes de la sangre.
La formacin de fibrina se debe a
la accin de una enzima, la
trombina.
Pero al mismo tiempo son necesarios mecanismos que controlen la formacin de fibrina. Para ellos el
organismo posee 2 lneas fundamentales de defensa:
La inactivacin de la trombina en el plasma por una serie de factores endoteliales y plasmticos.
El proceso de la fibrinolisis.
La prdida de equilibrio entre todos estos mecanismos significa la aparicin de cuadros patolgicos: la
ditesis trombotica, arterial o venosa y la ditesis hemorrgica.
Mecanismo general para evitar hemorragias
Cuando existe una agresin de la pared vascular sta se contrae por un reflejo neurohumoral, al mismo
tiempo las plaquetas que se contactan con el subendotelio, comienzan una serie de reacciones que
terminan con la formacin de un tapn plaquetario. La actuacin del componente vascular y plaquetario
constituye la hemostasia primaria.
La posterior activacin de la cascada de la coagulacin que culmina con la formacin de una malla de
fibrina, que completa definitivamente el tapn plaquetario constituye la hemostasia secundaria.
Mecanismo general para evitar trombosis
Es esencial el endotelio, ya que por su carga negativa, posee la enzima ADPasa, que transforma el ADP que
libera las plaquetas en AMPc el cual es un potente antiagregante plaquetario. Adems produce Oxido
Nitrico y Prostaciclina, potentes antiagregantes y sintetiza factor activador del plasmingeno.
105
106
Evaluacin de la Hemostasia
Para evaluar Hemostasia primaria:
Tiempo de hemorragia
Recuento y frotis de Plaquetas
Para evaluar Hemostasia secundaria:
Tiempo de protrombina (TP) y Tromotest: evala la va extrnseca.
Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): evala la va Intrnseca.
Tiempo de trombina funcionalidad del fibringeno.
Cabe destacar que de todos los factores de la coagulacin, el Factor VII es el que tiene menor vida media,
alrededor de 6 horas, mientras que el resto es aproximadamente 12 horas, es por esta razn que dentro de
los estudios que evalan las vas de la coagulacin, el primero en alterarse suele ser el TP.
Prpuras
Definicin: Una prpura se define como la salida de eritrocitos del torrente sanguneo y su acumulacin en
la piel y/o tejido subcutneo. Si el acumulo es pequeo se forman lesiones puntiformes llamadas petequias
mientras que si supera el centmetro de dimetro se llaman equimosis.
Este tipo de lesiones suelen traducir una alteracin en la hemostasia primaria, y deben diferenciarse de
eritemas y telangectasias en las cuales no hay extravasacin de hemates y se blanquean al presionar.
La complicacin ms grave de la prpura es la hemorragia cerebral.
El examen bsico es el tiempo de hemorragia que controla la pared del vaso y la adhesin plaquetaria.
Clasificacin de las prpuras:
Prpuras Vasculares: falla del componente vascular con nmero y funcin plaquetaria normal.
De origen inflamatorio: Schonlein-Henoch, prpura alrgica.
Asociadas a enfermedades inmunolgicas: LES, AR.
Origen mecnico: prpura ortosttica, ficticia.
Por anoxia tisular: paraproteinemias
Sarcoidosis
Atrofia del tejido de sostn: purpura senil, Ehlers-Danlos, escorbtica
Telangectasias hemorrgica hereditaria
Enfermedad de Rondu-Osler
Prpuras Trombopticas: fallo cualitativo del componente plaquetario.
Prpuras Trombopnicas: fallo cuantitativo del componente plaquetario.
107
Hipocoagulabilidad
A continuacin veremos las ditesis hemorrgicas por alteracin de la hemostasia secundaria.
Alteracin en la sntesis de factores
Congnitas
Hemofilias A y B
Enfermedad de Von Willebrand
Otras
Adquirida
Dficit de Vit K
Hepatopatias
Consumo Excesivo de Factores
CID
Presencia de Inhibidores de la Coagulacin
Hemofilia A: Factor VIII deficitario.
Hemofilia B: Factor IX deficitario.
Hemofilia A
El factor deficitario en la hemofilia A es el factor VIII, el cual circula normalmente unido al FvW (este
ultimo producido en plaquetas y endotelio pero mayoritariamente en este ltimo), en esta enfermedad
lo que se produce es un dficit en la cantidad o actividad funcional del factor VIII.
La alteracin es una mutacin con patrn de Hemofilia
F VIII: C (actividad coagulante de FVIII)
herencia ligada al sexo por lo que la enfermedad Grave
<1%
solo la padecen hijos varones de madres Moderada
1-5%
portadoras, pero en este ltimo tiempo se han Leve
6-40%
visto mutaciones espontneas del factor VIII.
Clnica segn gravedad de la hemofilia:
En la hemofilia grave suelen presentarse hemartrosis espontneas (muy caracterstico).
En las variedades moderadas y leves las hemorragias suelen presentarse en el contexto de una
ciruga o traumatismo.
Signos:
Gingivorragias
Epistaxis
Hemartrosis
Hemorragias musculares
Quistes y pseudotumores hemofilicos.
Laboratorio:
El TTPa es el nico que se encuentra prolongado (ya que mide va intrnseca y el Factor VIII acta
en esta va), y hay disminucin de FVIII:C.
108
Tratamiento:
La hemofilia leve a moderada se trata en forma profilctica con desmopresina (se usa antes de
exponerse a situaciones de riesgo). La desmopresina libera FVIII/FvW almacenado en clulas
endoteliales.
La hemofilia grave necesita suplementos de FVIII, que se administran de 2 formas:
Profilcticamente de forma continuada; en pacientes de 1-18 aos.
A demanda: en adultos.
Cuando los pacientes hemoflicos graves presentan hemorragias leves se tratan con desmopresina
y en hemorragias graves con infusin FVIII.
Hemofilia B
Deficiencia de Factor IX, herencia y clnica de estos pacientes es igual a hemofilia A, solo que es de
mucha < frecuencia.
109
Tratamiento:
En la tipo 1 esta indicada el tratamiento con desmopresina (libera FvW almacenado en clulas
endoteliales)
En otros casos hay que administrar FVIII de pureza intermedia el cual contiene FvW, en caso de
hemorragia grave valorar la transfusin de plaquetas las cuales aportan FvW plaquetario.
Dficit de Vit - K
Causas:
Dieta Inadecuada.
Antibiticos; estos destruyen flora microbiana que normalmente producen Vit-K.
Recin nacidos prematuros; estos no tienen el intestino colonizado por bacterias por lo que no producen
la vitamina.
Alteraciones en la absorcin; como enfermedades obstructivas de las vas biliares, resecciones
intestinales.
En estas se alteran tanto el TP como el TPPa pero el primer examen en salir alterado es el TP ya que el
FVII es el de menor vida media entre todos.
Tratamiento:
Consiste en administrar vitamina K, al iniciar infusin el dficit se corrige completamente a las 24-48 hrs.
Hepatopatias
La hepatopatias agudas fulminantes, la hepatopatias crnicas y las enfermedades obstructivas de las vas
biliares pueden provocar un Sd. Hemorragiparo.
Mecanismos:
Dficit en la sntesis de factores de coagulacin: siempre los mas afectados son los vitamina K
dependientes.
Trombopenia: asociada a hiperesplenismo por HT portal.
CID asociada: la destruccin de hepatocitos libera tromboplastina que es (Factor tisular y
fosfolipidos) activando cascada de coagulacin.
Hiperfibrinolisis: Debido a que el factor activador del plasminogeno es metabolizado por el hgado
al haber alteracin de este, este activador perdura mas provocando mayor fibrinolisis.
Laboratorio:
Lo primero que se altera el el TP y luego TPPa.
Tratamiento:
Tratar la causa y reponer Vitamina K ya que los factores derivados de esta son los mas afectados.
110
Trombofilias
La trombosis es una de las causas ms importantes de morbimortalidad.
Se llama trombo a toda masa slida o semislida que se encuentra en el interior del sistema vascular
(arterial, venoso)
Triada de Virchow:
Anomalas en la pared del vaso
Trastornos del flujo sanguneo
Alteraciones de los componentes de la
sangre
Factores predisponentes de trombosis:
Anticonceptivos Orales
Embarazo
Reposo Prolongado
Neoplasias
Obesidad
Varices
Sospecha de Trombofilia
Trombosis en menores de 45 aos.
Trombosis venosa repetida.
Trombosis venosa migratoria.
Trombosis venosa en sitios no habituales.
Antecedentes familiares de trombosis o
trombofilia.
Necrosis cutnea con el uso de cumarnicos.
Respuesta inadecuada del TTP-A a la terapia
con heparina.
Mecanismos
La trombosis arterial suele producirse por una alteracin de la intima vascular exponiendo el
subendotelio y permitiendo la agregacin plaquetaria y activacin de la cascada de la coagulacin.
La trombosis venosa suele producirse por un enlentecimiento del flujo sanguneo lo que provoca la
concentracin de los factores procoagulantes y la activacin del sistema de coagulacin.
Clnica:
En personas jvenes (20-40) se observan episodios de trombosis venosas recurrentes en localizaciones
que son poco frecuentes (venas mesentericas, hepatica, esplenica). Adems suele haber historia
familiar.
Causas de Trombofilias:
Causas Hereditarias
Deficiencia de Antitrombina III
Deficiencia de Proteinas C y S
Resistencia a la Proteina C
Alteracin del Gen 20210 de la protrombina
Dficit del Sistema Fibrinolitico
Alteraciones en la Trombomodulina
Causas Adquiridas
Sndrome Antifosfolipidico
Deficiencia Adquirida de AT-III (Sd. Nefrotico)
Hiperhomocisteinemia
Trombocitosis
Deficiencia Adquirida de Protena C y S
111
Dficit AT-III:
La AT-III se sintetiza en el hgado y su gen se encuentra en cromosoma 1.
El dficit congnito se produce por mutaciones puntuales del gen y se transmite con patrn autosmico
dominante, el estado homocigoto es incompatible con la vida pero el estado heterocigoto tiene una
actividad funcional de AT-III de 40-60%, la clnica solo se produce con una actividad menor a 50%.
Por otra parte podemos tener deficiencias de AT-III por trastornos adquiridos como hepatopatias,
sndrome nefrtico o CID.
El tratamiento en el paciente con dficit conocido pero sin episodio de trombosis, consiste en
administracin profilctica de AT-III en situaciones de riesgo y si ha ocurrido una trombosis habr que
anticoagular de por vida.
Dficit de Protena C/S:
La protena C y S (que son anticoagulantes naturales al inhibir factores V y VIII) son sintetizadas en el
hgado y son vitamina K dependientes. Sus genes se encuentran en los cromosomas 2 y 3
respectivamente.
En pacientes homocigotos para la alteracin, tienen riesgo de producir un cuadro llamado prpura
fulminante neonatal la que se caracteriza por trombosis de vasos medianos y necrosis de la piel.
El otro cuadro importante es el que se presenta en los sujetos heterocigotos que en la mayora de los
casos son asintomtico, los cuales al administrarles Anticoagulantes orales disminuyen sus niveles aun
mas de protenas C y S (recordar que Anticoagulantes orales inhiben factores vit K dependientes) por lo
que en estos puede aparecer un cuadro de necrosis cutnea.
El tratamiento es igual al de dficit de AT-III.
Resistencia a la Protena C:
Consiste en una alteracin del Factor V por lo que la protena C no lo puede inactivar.
Hiperhomocisteinemia:
La homocistena es un aminocido que normalmente en presencia de Vit B6 pasa a cistena y en
presencia de Vit B12 pasa a Metionina.
Cualquier dficit congnito enzimtico que impida el paso de la homocistena a sus respectivos
aminocidos (recordar que las vitaminas son solo cofactores) o cualquier dficit nutricional de vitaminas
va a provocar aumento en los niveles de homocistena la cual induce dao endotelial y por ende
trombosis.
Sndrome Antifosfolipidico
Se observan anticuerpos contra fosfolipidos los cuales son esenciales para el fenmeno de la
coagulacin.
Paradjicamente suelen observarse fenmenos de trombosis por sobre de hemorragias debido a que
tambin interfieren con la funcin de las protenas C y S.
El TTPa se ve prolongado principalmente.
Es importante destacar que se habla de Sd. Antifosfolipidico cuando la demostracin biolgica de un
anticuerpo antifosfolipido se asocia con:
Trombosis venosa y arterial
Trombocitopenia
Abortos a Repeticin
112
Tratamiento:
Las recurrencias tromboticas deben evitarse con anticoagulacin oral.
Las mujeres con embarazos a repeticiones pueden beneficiar de tto con Aspirina a dosis bajas
durante nuevo embarazo.
En caso de presencia de anticuerpo sin manifestaciones tromboticas no debe implementarse
ningn tratamiento, salvo de la enfermedad de base.
113
TERAPIA TRANSFUSIONAL
Apunte basado en la clase de la Dra. Consuelo Rodriguez, 2009
Se entiende por terapia transfusional la restitucin de sangre o de alguno de sus componentes por
productos similares de origen humano obtenidos y conservados mediante procedimientos apropiados.
El principio fundamental de la terapia transfusional es
restablecer la funcin del componente faltante y no
necesariamente su alteracin cuantitativa, con lo que se
corrige el defecto funcional, se evita la sobrecarga de
volumen del sistema circulatorio, y se obtiene mayor
eficiencia del recurso transfundido.
Los principios bsicos de la terapia transfusional son:
Administrar solo el componente deficitario
Restablecer la funcin deficitaria y no slo un valor de
laboratorio
Los beneficios deben ser mayores que los riesgos
Componentes de la Sangre
Sangre total
Concentrado de glbulos rojos
Glbulos rojos pobres en
leucocitos.
Glbulos rojos lavados.
Glbulos rojos con aditivos.
Glbulos rojos congelados.
Concentrado de plaquetas
114
Indicaciones:
Correccin de las hemorragias agudas con prdidas de volemia > 50%.
En mquinas de circulacin extracorprea.
Exsanguneo transfusiones a neonatos.
Rendimiento por cada unidad de Sangre Total:
Hb 1 punto (1gr/dL) y Hcto 3 puntos (3%).
Indicaciones:
Correccin de la anemia sintomtica o con signos de hipoxia tisular.
Hb < 7 gr/Lt o Hcto < 21%
Correccin de la anemia crnica sintomtica que no ha respondido adecuadamente a su terapia
especfica.
Correccin de la anemia aguda con prdidas de sangre > 20% del volumen sanguneo total.
En anemia perioperatoria, la transfusin slo est indicada antes de la ciruga de urgencia en
pacientes con anemia sintomtica.
115
Transfusiones de Plaquetas
Objetivo: corregir la deficiencia cuantitativa o cualitativa de plaquetas en circunstancias en que existe
hemorragia o posibilidad de ella a consecuencia de la deficiencia. Estas complicaciones aparecen o son
ms acentuadas a mayor intensidad de trombopenia.
Indicaciones :
Transfusiones teraputicas:
Paciente con patologa mdica que presenta hemorragia atribuible a trombocitopenia (Recuento
plaquetaria < 5 x 103/ul es fijo que va a sangrar)
Paciente quirrgica u obsttrica con hemorragia de la microcirculacin y trombocitopenia.
Paciente con transfusiones masivas, con hemorragia de la microcirculacin y recuento plaquetario
< 50 x 103/ul.
Paciente con trombocitopenia y hemorragia de la microcirculacin, an cuando el recuento de
plaquetas sea normal.
Transfusiones profilcticas: (Paciente sin hemorragia activa)
Paciente con patologa mdica cuyo recuento plaquetario es < 10 x 103/ul.
Paciente quirrgicos y obsttricos con recuento plaquetario < 50 x 103/ul.
Procedimientos invasivos (PL, CVC, biopsias) y recuentos plaquetarios < 50 x 103/ul.
No est indicado en:
PTI los pacientes tienen Ac contra plaquetas
Trombocitopenia mdica sin hemorragia, con recuento plaquetario < 20 x 103/ul.
Trombocitopenia quirrgica y obsttricas, sin hemorragia con recuento plaquetario > 100 x 103/ul.
Contraindicado:
Prpura trombocitopnico trombticos.
Prpura trombocitopnico post transfusional.
Rendimiento:
1 U plaquetas por 10 kg, cada unidad aumenta 5000-7000 plaquetas.
116
Transfusiones de Crioprecipitados
Objetivo: Correccin de deficiencias hereditarias o adquiridas de F VIIIc (Factor VIII coagulante), F
VIII:vW (factor VIII von Willebrand), Fibringeno. Su aporte disminuye significativamente el riesgo de
hemorragia.
Contiene
F VIII:c, F VIII vW, fibringeno, fibronectina, F XIII.
F VIII: 80-120 U.
F XIII 30% del original.
Fibringeno: 100-300 mg.
Indicaciones:
Hemofilia A.
Enfermedad de von Willebrand.
Deficiencia de F XIII.
Deficiencia de fibringeno, disfibrinogenemia.
Alteraciones de la hemostasia: CID, uremia
117
No Inmunomediadas:
Sptica.
Falla cardaca congestiva.
Hemoltica.
Hipotermia.
Toxicidad por citrato.
Hiperkalemia.
Hipokalemia.
Emblica.
No inmunomediadas:
Infecciosas:
bacterianas,
parasitarias.
Sobrecarga metablica de hierro.
virales,
Nuseas
Disnea
Hemoglobinuria
Shock
118
Sangramiento generalizado
Oliguria o anuria
Dolor lumbar
Dolor en el sitio de infusin
Medidas generales
DETENER inmediatamente la transfusin
Mantener va venosa permeable.
Comprobar identificacin paciente/unidad transfundida.
Comunicar INMEDIATAMENTE a banco de sangre.
Enviar a banco de sangre muestras del paciente (sangre c/sin anticoagulante)
Tratamiento
Confirmada la existencia de RHTA
Correccin hipotensin.
Monitorizar funcin renal: mantencin flujo renal adecuado (infusin soluciones cristaloides)
Monitorizar diuresis horaria: lograr flujo urinario mayor 100 ml/hora
Agentes osmticos o diurticos: Furosemida EV, Dopamina (vasodilatador renal, mejora gasto
cardaco).
Nitrgeno ureico y Creatinina.
Evaluar hemostasia:
Protrombina, TTPA, Recuento de plaquetas, Hematocrito, Fibringeno, PDF.
Evaluar hemlisis:
LDH, Hemoglobina libre
Descartar unidad contaminada:
Hemocultivos. Tambin hemocultivo del paciente
119
Prevencin:
Administracin de productos depletados de leucocitos.
Reaccin Anafilctica
Fisiopatologa: Anticuerpos anti IgA / Anti protenas plasmticas y Anticuerpos anti IgE.
Aparicin muy precoz.
Ausencia de fiebre.
Ocurre con pocos mililitros de sangre o productos sanguneos transfundidos.
Manifestaciones clnicas
Respiratorios: Tos, broncoespasmos, disnea.
Trastornos abdominales: Nuseas, Clicos abdominales, Diarrea.
Cutneos: Eritema, Urticaria.
Otros: Arritmias, Hipotensin, Shock.
Manejo y Prevencin:
Detener inmediatamente la transfusin /NO REINICIAR LA TRANSFUSIN.
Mantener va venosa permeable con solucin salina.
Tratar hipotensin adrenalina/hidrocortisona.
Reaccin Urticarial
Aparicin eritema.
Mculo-ppulas eritemas pruriginosas, sin fiebre.
Alergia a alguna sustancia soluble presente en el plasma del donante.
Manejo:
No es necesario suspender la transfusin.
Administrar antihistamnicos, difenhidramina, clorprofenpiridamina.
120
121
Refractariedad Plaquetaria
Incremento escaso en recuento plaquetario luego de dosis adecuada de plaquetas.
Prpura generalizado una semana postransfusin
Manejo: Uso de plaquetas de donantes HLA compatibles.
Aloinmunizacin
Aloinmunizacin primaria que se evidencia semanas o meses postransfusin
Antgenos eritrocitarios.
Antgenos leucocitarios HLA clase 1.
Antgenos plaquetarios especficos.
Profilaxis: Uso de productos leucorreducidos
Reacciones Sptica:
Reacciones adversas transfusionales retardadas - no inmunomediadas
Calofros severos.
Fiebre.
Enrojecimiento cutneo.
Fiebre.
Hemoglobinuria.
Shock.
Falla renal: Falla cardaca
congestiva
Disnea.
Tos.
Taquicardia.
Edema.
Hipertensin sistlica
Hemlisis
Sobrecalentamiento.
Congelamiento.
Mezcla con soluciones no
isotnicas.
Hipotermia.
Toxicidad por citrato.
122
124
GAMMAPATAS MONOCLONALES
Clase realizada por: Dra. Rodrguez
Ayudante alumna: Sandra Quilodrn C.
Cantidad excesiva de una determinada Ig o fragmento de la misma en sagre u orina, producto de la
proliferacin de un clon de la lnea de diferenciacin linfoide B, de carcter inmunosecretor.
Se incluyen las proliferaciones clonales de las celulas B en los ultimos estadios madurativos (linfoplasmocito
y clulas plasmticas) que van desde las entidades malignas (MM, macroglobulinemia de Waldenstrom,
enfermedad de las cadenas pesadas) hasta las consideradas beningas (GMSI).
Incidencia y frecuencia relativa de las diferentes formas de gammapatas monoclonales:
Gammapata monoclonales
Incidencia
Frecuencia relativa
Gamapata
monoclonal
de
15%
65 70 %
significado incierto (GMSI)
Mieloma multiple (MM)
35*
12 20 %
Macroglobulinemia de Waldenstrm
<1*
14%
(MW)
Enfermedad de cadenas livianas
<1*
<1*
Enfermedad de cadenas pesadas
<1*
<1*
Amiloidosis
<1*
2%
Crioglobulinemia
<1*
<1*
* Nmero de casos nuevos/100.000 habitantes por ao.
Mieloma Mltiple
Es una neoplasia maligna de un clon de la lnea linfoide B, con una maduracin prcticamente completa, y
generalmente se caracteriza por la acumulacin de las clulas monoclonales de serie plasmtico en la
mdula sea (debe haber > 10% de clulas plasmticas en la MO)
Epidemiologa
Mayor incidencia durante la 7 y 8 dcada.
Ms frecuente en hombres
15% de los casos diagnosticados tienen < 50 aos.
Nmero de casos nuevos por ao 3 a 5/ 100.000 habitantes.
1% de todas las neoplasias.
10% de las neoplasias hematolgicas.
USA: 14.000 casos nuevos al ao, mayor incidencia en la raza negra.
125
Patogenia
-
Eventos oncognicos
Clulas plasmticas
Clulas tumorales
Adhesin
Estroma medular
Factores de osificacin
osteoclstica
Proliferacin celular
Antiapoptsis
Osteolisis
La clula plasmtica sufre una serie de eventos oncognicos que conducen a su transformacin en clula
tumoral.
Las clulas plasmticas interectan con el estroma medular y se adhieren a este, lo que favorece la accin
paracrina de citocinas (IL-6 IL-1 TNF) que ponen en marcha mecanismos de proliferacin celular y antiapoptosis; tambin se favorece la produccin de factores de activacin osteoclstica que sern
responsables de las lesiones seas de estos enfermos.
Caractersticas
Infiltracin de la mdula sea por clulas plasmticas (> 10%).
Componente monoclonal (CM) en suero y/o orina (> 3 gr/dl).
Lesiones osteolticas.
126
Componente Monoclonal
Es el resultado de la proliferacin de un clon de clulas plasmticas (productora de Ig), estas clulas
plasmticas producirn un tipo concreto de Ig. Por lo tanto, ser el predominante en el suero del paciente.
Cuando se realiza una EFP se observa una banda monoclonal en la zona de las gammaglobulinas Ms
frecuente IgG.
Tipos de componente monoclonal
Ig G
: 50 60%
Ig A
: 30%
Ig D
: 2%
Mieloma de Bence- Jones o Mieloma de cadenas ligeras 15%.
Diferencia entre mieloma de B-J y MM con proteinuria de B-J
En la sntesis normal de Ig siempre hay un exceso de produccin de cadenas ligeras. Por tanto, con
frecuencia en una proliferacin clonal de clulas plasmticas que produzcan IgG o IgA hay un exceso de
cadenas ligeras monoclonales. Estas son filtradas por el rin y aparecen en la orina como un componente
monoclonal (IgG o IgA con proteinuria de B-J).
En el mieloma de B-J solo se sintetiza las cadenas ligeras.
Tipos de protena monoclonal
Suero
IgG
IgA
IgD
IgE
Orina (Bence Jones o cadenas
ligeras) Tipo y
Dos o ms paraprotenas
monoclonales
Cadenas pesadas (G o A
No paraproteinas monoclonales
IgM
%
52
21
2
>0,01
Total
75%
11%
<1
<1
1
2%
12%
Clnica
Afectacin sea
Efectos relacionados con la destruccin sea
127
Sangre perifrica
Orina
Anemia
Alteraciones de la coagulacin
Leucopenia
Trobocitopenia
Leucemia de clulas plasmticas
Linfocitos B monoclonales circulantes
Hiperproteinemia
Hipervolemia
Inmunoglobulinas monoclonales
Reduccin del anin gap
2 microglobulina srica elevada
Descenso de la albmina srica
IL-6 y proteina C reactiva elevad
Proteinuria, sin leucocitos ni eritrocitos
Disfuncin tubular con acidosis
Uremia (fallo renal)
Amiloidosis
La infiltracin afecta a la mayora de los huesos (> 10% de clulas plasmticas) desplazando a las
otras series hematopoyticas.
o Anemia (25% pacientes tienen Hb < 9gr/dl) (Normo normo)
o Leucopenia y Trombocitopenia, menos frecuentes.
o Alteracin de la coagulacin
128
Laboratorio
VHS muy elevada (80-120)
Rouleaux: GR en el frotis como pilas de monedas
Insuficiencia renal
Depsito de cadenas ligeras de Igs
Sindrome de hiperviscosidad
Infecciones
Exmenes a solicitar
EFP srico
Cuantificacin de Igs sericas y en orina
Proteinuria de 24 hrs.
EFP orinas de 24 hrs.
Hemograma y VHS
Calcemia
Mielograma y/o biopsia M.O.
Radiografa crneo, columna completa, pelvis, trax, huesos largos.
Clearence de creatinina.
Proteinas y albumina (va a estar baja)
Proteina C reactiva
LDH
B2 microglobulina
Exmenes Auxiliares:
Viscosidad sangunea
Crioglobulinas
Fondo de ojo
Tincin de rojo congo en grasa abdominal, biopsia de mdula o rectal frente a sospecha de
amiloidosis
Cariograma (si es posible)
TAC (para evaluar lesiones)
RNM
Evaluacin odontolgica (para evitar infecciones)
129
Lesin sea
Diagnstico
Criterios mayores:
I.
Plasmocitoma en biopsia
II.
Plasmocitosis o mielograma > 30%
III.
Praproteina > 3.5 g IgG; 2.0 g IgA; > 1 g BJ
Criterios menores:
a. Plasmocitosis 10-30%
b. Paraprotena < 3.5 g IgG; < 2.0 g IgA
c. Osteolisis
d. Disminucin de las inmunoglobulinas normales IgM < 50; IgG < 600; IgA < 100
Es mieloma si:
I + b / I + c /I + d
II + b / II + c / II + d
III
a+b+c
a+b+d
130
Sistema de estadiaje:
Estadio I. Baja masa tumoral
Sistema de subclasificacin
A
Funcin renal normal
Valor de creatinina srica < 2.0 mg/dL
B
Funcin renal anormal
Valor de creatinina srica > 2.0 mg/dL
Diagnstico diferencial
1. Gammapata monoclonal de significado incierto (GMSI)
> 1% de personas > 60 aos tienen un componente monoclonal en suero.
Es frecuente
GMSI no requiere tratamiento.
La banda monoclonal en suero es < 3 g/dl.
La infiltracin de la MO por plasmocitos es < 10%.
No hay lesiones seas.
Funcin renal, la tasa Ig. policlonal y hemoglobina son normales.
Asintomtico.
Necesita de controles frecuentes. 25% de los GMSI evoluciona a MM.
Se asocia a enfermedades infecciosas, LES, AR, granulomatosis de Wegener.
2. Enfermedad de cadenas pesadas.
131
Factores Pronsticos:
Supervivencia media con tratamiento 3 aos
Respuesta al tratamiento.
Funcin Renal.
Actividad proliferativa de las clulas plasmticas (% en fase S del ciclo celular)
B2 microglobulina en suero al diagnstico
Alteraciones citogenticas (deteccin total o parcial del cromosoma 13, t(14,16), t(4; 14),
cariotipos complejos se asocian a peor pronostico.
Estado general deteriorado del paciente.
PCR, Ca, Albumina, anemia, IL- 6.
Causas de mortalidad
1. Infecciosas
2. Insuficiencia renal
Tratamiento
Quimioterapia
Etapas II A, III A
o Melfalan Prednisona
o Ciclosfosfamida Prednisona
o Se evalua el tratamiento a los 6 ciclos, si va bien se completa un ao, si va mal, se cambia el
tratamiento.
Etapas IB, IIB, IIIA, IIIB, compromiso renal.
o Dexametasona 20 mg/m2 40 mg EV x 4 das (1-4, 9-12 y 17-21)
o Evaluar da 28:
Si creatinina < 2 mg/dl MP, VAP o CP.
Si creatinina > 2 mg/dl VAD
o VAD: Dexometasona + Doxorrubicina + Vincristina, 4- 6 ciclos cada 4 semanas.
Adems de lo anterior, hidratacin intensa (2-3 litros diarios) para prevenir la IR (procurar
duiresis abundante (pacientes aosos pueden requerir diurticos)), tb debe administrarse
bicarbonato y alopurinol Analgesia, AINE, RDT local.
Restringir el uso de nefrotxico.
RDT: Un riesgo de fracturas patolgicas y paliativa local en zonas de dolor de difcil control con
QMT y/o AINES, compresin neurolgica y grandes masas tumorales.
Educacin permanente al paciente y la familia.
132
Mieloma Refractario:
Talidomida
Dexametasona
TMO: en pacientes jovenes
Manejo de la enfermedad sea
Radiografamnima anual
Evitar inmovilizaciones prolongadas, ideal mantener actividad fsica.
KNT.
Calcio/ Vit D.
Uso de Bifosfonatos (Ac. Zolendrnico, pamindronato).
Uso de cors en compromiso de columna, para evitar aplastamiento.
RDT en dolores muy invalidantes
Manejo de las complicaciones
Afectacin sistema nervioso: Compresin medular o de raz nerviosa
Hipercalcemia.
Hiperviscocidad.
Infecciones
Vacunacin con Pneumo 23 y antigripal.
Insuficiencia renal: Hidratacin abundante, correccin de Hipercalcemia (e hiperuricemia)
plasmferesis, hemodilisis.
Categoras de respuesta:
Remisin completa:
Ausencia de deteccin de protena M e suero y/u orina
Ausencia de clulas de mieloma en la medula sea
El resto de los test confirman la remisin
Casi remisin completa:
Ausencia de deteccin de protena M e suero y/u orina, aunque pueden ser detectados con
medios ms sensibles
En la medula sea se detecta enfermedad residual pero con una infiltracin <5%
Respuesta parcial:
Reduccin de la protena M > 50% pero permanece todava una cantidad medible
Reduccin de la infiltracin por clulas plasmticas en medula sea < 50% aunque todava es >
5%
Respuesta mnima:
Reduccin de deteccin de protena M > 25% pero <50%
Enfermedad estable:
133
Macroglobulinemia de Waldenstrn
Es un proceso linfoproliferativo maligno crnico, caracterizado por la presencia de una paraprotena IgM
plasmtica, por la tendencia hemorrgica, a menudo por adenopata, hepato y/o esplenomegalia y por
anemia hepatogenerativa. Tiene mejor pronostico que el MM.
Tipo celular responsable de la M.W: Linfoplasmocito (por eso esta entidad tiene caracteristicas intermedias
Diferencia entre MW y MM
Infiltracin de la MO por clulas linfoplasmocitarias.
Hay mastocitos.
Componente monoclonal es IgM.
No hay lesiones osteolticas.
Clnica
Anemia y Trombocitopenia moderadas.
Hepatoesplenomegalia ms frecuente que en MM.
Sindrome de Hiperviscocidad
Manifestaciones del Sindrome de Hiperviscoidad
Cardiovasculares: Insuficiencia cardaca, isquemia.
Neurolgicas: Cefalea, somnolencia, mareos, vrtigos, hipoacusia.
Oculares: Visin borrosa (exudados algodonosos y hemorragias retiniana).
Ditesis hemorrgicas: En mucosas (epistaxis, gingivorragias) y ms raramente digestivas o
cerebrales. Las hemorragias se deben a que la paraprotena quela factores de la coagulacin y
altera la funcin plaquetaria.
Tratamiento: Plasmafresis y tratamiento especfico de la enfermedad.
Pronstico
Mediana de supervivencia 10 aos.
Tratamiento
Pacientes asintomticos no se tratan.
Esteroides + alquilantes (clorambucil) similar al de la LLC
Pacientes resistentes: fludarabina, 2- CDA.
134
Amiloidosis
Amiloide: Sustancia extracelular que al microscopio ptico aparece homognea y amorfa.
Caractersticamente produce birrenfringencia verde, se tie con Rojo Congo y posteriormente se analiza con
un microscopio de luz polarizada. Con un microscopio electrnico se ven fibrillas de 70 nm de longitud y 10
nm de grosor.
Es el resultado del depsito a nivel extracelular de la sustancia amiloide originando alteraciones en los
rganos en los que se asienta.
Constituyentes proteco del Amiloide.
Protena fibrilar.
Componente proteco del Amiloide: Se produce en el hgado, y se une a las fibrillas de protena
fibrilas en todos los tipos de amiloide (10% del total de la masa amiloidea).
Manifestaciones clnicas
Dependen del rgano afectado y del grado de afectacin.
Rin: sndrome nefrtico y proteinuria
Corazn: Insuficiencia cardiaca, arritmias
Sistema nervioso: Neuropata perifrico, sindrome del tnel carpiano
Aparato gastrointestinal: Malabsorcin
Lengua: Macroglosia
Hgado y bazo: hepatoesplenomegalia (20%)
Otros: Lesiones drmicas (prpura periorbitario y en cuello) y pseudohipertrofias musculares
135
En la amiloidosis primaria lo mas frecuente es la afectacin renal cardiaca, mientras que en la secuendaria
lo es la renal y la GI.
Diagnstico
Biopsia rectal, oral, o del rgano afectado.
Aspiracin de grasa abdominal Tincin Rojo Congo Birrenfrengencia verde (Microscopia
de luz polarizada)
Pronstico
Malo, enfermedad progresiva que conduce falla multiorgnica.
Mediana de supervivencia: 2 a 3 aos.
Tratamiento
Amiloidosis Primaria: Igual a MM (esteroides y alquilantes).
En pacientes sin afectacin multiorgnica Transplante de progenitores hematopoyticos (2550% de recidiva a 5 aos).
Amiloidosis Secundaria: Tratamiento de la enfermedad de Base y tratamiento sintomtico.
136
Epidemiologa:
El 12,6% de todas las muertes del mundo son por cncer.
En Chile, cada da fallecen 50 personas a causa del cncer, de ellos 25 son mujeres. En consecuencia el
cncer es un problema de Salud Pblica en todos los pases del mundo, muy en especial en los en va de
desarrollo.
Afecta a todas las personas, jvenes, viejos, ricos, pobres, mujeres, hombres y nios.
137
Cncer Gstrico
Regiones con mayor riesgo
Aparato digestivo IV, V, VI, VII, IX y X
Vescula biliar
VIII, IX, X y XII
Estmago
Todo el pais, en especial VII, VIII y IX
Somos una de las regiones con mayor incidencia en Cncer de aparato digestivo.
Caractersticas del Cncer gstrico en Chile:
Principal causa de muerte por cncer
Diagnstico tardo
Sobrevida global 6,6% a 5 aos
Sobrevida de los paciente resecados 19% a 5 aos
Principales factores de mal pronstico:
Serosa (+) En la serosa est toda la red vascular, lo que le da mayor posibilidad de diseminacin.
Linfonodos (+) Los pacientes con > 16 linfonodos positivos, es pronstico de muerte segura.
Quimioradioterapia
Las estrategias de tratamiento del Cncer Gstrico y de otras neoplasias han cambiado a partir de la
dcada de los 80-90, llegando a la quimioradioterapia, que es la asociacin de radioterapia y
138
139
Subserosa
Tejido adiposo
Serosa
65%
20%
0-15%
Cncer de Pulmn
Generalmente este Cncer se pesquisa en etapas
avanzadas, inoperables.
160.000 muertes en USA. 1.200.000 muertes en el mundo
Ms del 90% relacionados con el tabaco
Este Cncer tiende a ser muy metasttico, y estos son sus
rganos blanco
El haber fumado predispone mucho ms al Cncer de pulmn, y el riesgo persiste durante toda la vida
del paciente, an si deja de fumar. Y entre ms tarde deje de fumar la sobrevida es peor.
Cncer de Mama
Tambin es un problema de Salud Pblica.
Los principales factores pronsticos son: clnicos (nmero de linfonodos comprometidos), biolgicos
(oncogen ERB2)
El oncogen ERB2: se expresa en aproximadamente el 20% de las mujeres con Cncer de mama, lleva
consigo la inhibicin de la apoptosis y de la resistencia a la quimioterapia. Por mucho tiempo fue
considerado de factor de mal pronstico, sin embargo, las enfermas que expresan este gen, tienen a la
larga una mayor sobrevida en comparacin con quienes no lo expresaban, siempre y cuando sean
tratadas con el anticuerpo monoclonal que inhibe la accin de este encogen.
Respecto de los receptores hormonales, es mejor ser positivo que negativo, ya que ser positivo le abre
una expectativa de tratamiento mucho mayor. El Ki67 es el ms importante marcador de proliferacin
celular que existe actualmente, es muy importante en los Linfomas no Hodgkin; da una idea de la
agresividad e ndice de proliferacin del tumor. Tambin es muy importante en Cncer de mama.
La terapia hormonal en el Cncer de mama sigue siendo una revolucin, porque ha significado mejorar
el pronstico y la sobrevida de esta enfermedad en forma significativa.
Tamoxifeno: bloquea la accin de los estrgenos. Su accin principal es competir con el estradiol,
bloqueando la unin con su receptor. Es la primera terapia hormonal que existi, se usa hace ms
de 30 aos.
Inhibidores de aromatasas: reducen a cero la produccin de estrgenos ovricos, e incluso de los
que se producen en la grasa, esto implica que tiene la desventaja de que, sin duda, va a contribuir
a los fenmenos seos (osteoporosis).
El futuro del Cncer de mama est en la terapia gnica, lo que se conoce como el Oncotype, en el que
mediante microray, estudiar a lo menos 70 oncogenes conocidos, que van marcando el ndice de buen o
mal pronstico. En el futuro, probablemente esta tcnica va a estar disponible para el uso libre, y se
podr tipificar a los pacientes, segn los oncogenes que marcan mejor o peor pronstico. Sin embargo,
todava no hay una buena correlacin entre la tipificacin y la verdadera clnica, lo que realmente pasa
en base a los pronsticos.
El Cncer de mama metasttico es totalmente tratable, no hay nada que justifique (excepto por
contraindicacin mdica) el no tratar. Mientras que la paciente no tenga metstasis viscerales, tales
como el pulmn y el hgado, es tratable, con drogas de alto rendimiento. Hay pacientes que sobreviven 5
a 6 aos despus del diagnstico de enfermedad metastsica.
Las fases del tratamiento del Cncer de mama son:
Ciruga
Radioterapia
Quimioterapia
Hormonoterapia
Terapias gnicas
141
Cancr hematolgico
Dentro de la oncologa hematolgica, el linfoma es la patologa ms importante, y los tumores
hematolgicos se empinan al 3 en causas de muerte por tumores, englobando a adultos, nios y
adolescentes.
Los linfomas ms importantes son los Linfomas difusos de Clulas grandes, estirpe B. Este es el tipo de
linfoma no Hodgkin ms frecuente, seguido por el folicular, con un 22%. Entre los dos anteriores hacen
el 50% de los linfomas.
Respecto a los tipos histolgicos, el de bajo grado debera ser el con mejor pronstico, pero esto en
realidad no es as, ya que tiene un muy bajo ndice de replicacin, lo que lo hace resistente a
quimioterapia
El impacto que ha tenido en los ltimos aos el desarrollo de la terapia molecular en el linfoma ha sido a
travs de los anticuerpos monoclonales. Ha aumentado notablemente la curva de sobrevida en las
patologas en las que se lo utiliza.
El rituximab (un anticuerpo monoclonal) tiene una gran importancia en linfomas no Hodgkin, ya que
tienen blancos antignicos propios de los linfocitos B, y uno de los principales blancos es el CD 20, que es
un buen antgeno, presente en alto porcentaje en la clula blanco.
Cncer terminal
Respecto del Cncer terminal, recalcar la importancia de los cuidados paliativos, y reiterar la necesidad
de un equipo multidisciplinario, tambin en esta posible etapa de evolucin de la enfermedad.
142
NEUTROPENIA FEBRIL
Apunte basado en la clase del Dr. Yaez, 2009
(Esta clase est centrada en el modelo fisiopatolgico de las Leucemias Agudas)
Las infecciones son la mayor causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con cncer, que estn bajo un
tratamiento antineoplsico. Un rpido tratamiento antimicrobiano emprico es mandatorio en pacientes
con neutropenia severa y fiebre no claramente atribuible a causas no infecciosas.
La seleccin de agentes antimicrobianos en pacientes sin un foco clnico identificable y sin evidencia
microbiolgica de infeccin fiebre de origen desconocido, esta basado en el espectro de patgenos
detectados en infecciones probadas microbiolgicamente, as como tambin las tasas de xitos reportados
en estudios clnicos sobre terapia emprica en pacientes neutropnicos con FOD.
En pacientes con una fuente clnicamente identificable, tales como inflamacin en el sitio de infeccin de un
catter venoso, infiltrados pulmonares, foco abdominal o perianal; el espectro de los microorganismos
tpicamente involucrados puede ser aun ms especifico, as la seleccin de los antimicrobianos puede ser
realizada bajo una base preestablecida.
El rol de la neutropenia fue definido por Bodey (1966), quien demostr que el recuento absoluto de
neutrfilos (RAN) < 1000-500:
Aumenta el riesgo de infecciones severa
La incidencia de infeccin es de 14% con RAN (500-1000), y de 24-60% (<100).
Si la granulocitopenia se prolonga por ms de 5 semanas, el porcentaje de infeccin alcanza al 100%
Neutropenia > 3 semanas aumenta proporcionalmente el riesgo de infeccin mictica, la que tiene un
tratamiento distinto a la infeccin bacteriana, el pronstico se ensombrecen cuando existe infeccin
sistmica por hongos
Aumenta el uso de ATB
Aumenta el nmero de das febril.
Definicin NF:
Es una urgencia oncolgica, es un proceso que puede llegar a instalarse en horas y ser mortal para el
paciente.
Se define clnicamente como:
Recuento de neutrfilos < 1000 y temperatura > 38C
leve
moderada
severa
Neutropenia (neutrfilos mc/L)
< 1000
100- 500
< 100
Fiebre
> 38 C
> 38
> 37.5
Constituye una EMERGENCIA mdica, ya que sin terapia en caso de infeccin la mortalidad se acerca al
100%.
Fiebre
Habitualmente la fiebre se relaciona con infeccin en cerca de un 60-80%, el resto es secundario a
enfermedad de base, drogas o accin de interleukinas. En forma prospectiva es 100% infecciosa hasta
que no se demuestre lo contrario por la alta mortalidad a falta de tratamiento.
143
En general se ha observado un mayor nmero de casos en las ltimas dcadas por el uso de terapias
ms aplasiantes y la terapia de mayor nmero de pacientes.
El desarrollo de infeccin est relacionado con un grupo de factores que se conjugan; la
inmunosupresin por la enfermedad de base ( de la inmunidad humoral), la quimioterapia
(compromete la inmunidad celular), la exposicin a catteres y antibiticos profilcticos o prolongados.
Etiologa
Hasta la dcada de los 80 las bacterias aerobias Gram(-) constituan los grmenes ms frecuentes. En
esta poca se us mucho la vancomicina, la cual si no se usa asociada a cefalosporinas de 3 generacin
o a otros aminoglicsidos, facilita las infecciones por enterococo.
Un estudio de 1971, con bacterias (+) en 64% de los pacientes, entre 60 80% eran aerobios Gram(-),
con P. Aeruginosa.
A partir de los aos 80 las bacterias gram (+) aumentaron, S, Aureus y coagulasa (-) dentro de los ms
importantes.
Durante los ltimos aos otros Gram (+) se han sumado, S. Viridans y Enterococos.
Determinacin de microorganismo
En general es difcil, ya que los signos de infeccin son mnimos, secundarios a una respuesta
inflamatoria disminuida. Inicialmente se deben descartar los elementos invasivos: accesos venosos,
urinarios, digestivos, etc.
Los sitios afectados habitualmente son el tracto digestivo, respiratorio, infecciones periodontales, del
perineo (puede ser simplemente dolor al defecar), piel, etc.
Se toman 2 cultivos en sangre para bacterias (neutropenia de inicio reciente) y hongos (si las infecciones
son prologadas), de al menos 20-30 ml, cultivos de orina y deposiciones.
Accesos vasculares
Constituyen un factor de riesgo adicional. El acceso que constituye mayor riesgo, es el catter
venoso central (CVC), con cerca del 60-70% de las infecciones de accesos vasculares,
constituyendo adems uno de los factores de riesgo ms importantes para el desarrollo de
candidemia.
En paciente leucmico se usa catter de doble lumen (Hickman), se exterioriza y es visible desde el
exterior para poder analizarlo permanentemente. En tumores slidos se puede usar catteres con
reservorio subcutneo (no se pude usar en paciente leucmico).
En los CVC de corta duracin, los grmenes
frecuentemente aislados son: S. Coagulasa (-)
(39%), S. aureus (26%) y Candida sp (11%)
abarcando el 75%.
Slo el 14% de las
infecciones de CVC son por Gram (-).
En contraste con CVC de larga duracin la
infeccin por S. Coagulasa (-), alcanza al 25% y
los Gram (-) al 45%. catteres poco
frecuentes en oncohematologa
144
Presencia de infeccin si :
Existe 5 10 veces la cantidad de bacterias comparado con perifrica.
Cuando en cultivo del catter existen > 100 UFC/ ml
Cuando se positivisa primero, el cultivo desde el catter.
Patogenia
La infeccin se produce por 3 mecanismos:
Invasin percutnea
Luminal
Hematgena.
Manifestaciones clnicas
Infecciones Micticas
Constituyen una causa importante de mortalidad. Hasta un 20% de los pacientes con neutropenia, y en
necropsias alrededor de un 40%.
Los factores de riesgo incluyen:
Presencia de CVC
Uso de corticosteroides
Antibioterpia de amplio espectro por perodos prolongados
Presencia de mucositis (inflamacin de mucosas)
Duracin de la neutropenia > a 3 semanas
Infecciones Fngicas Invasivas
Con la marcada mejora del armamento antimicrobiano en contra de las infecciones bacterianas
mortales, las micosis invasivas son la causa lder de morbilidad y mortalidad en pacientes con cncer.
La alta incidencia de infecciones debido a hongos filamentosos (predominantemente Aspergillus spp. y
menos frecuentemente zygomycetos, las cuales son difciles de tratar) ha sido reportada para pacientes
con leucemia mieloide aguda, en quienes la tasa es del orden del 7.9% y las infecciones por levaduras de
un 4.4%
Durante los aos 1999-2003, el nmero de infecciones invasoras por Aspergillus entre pacientes con
enfermedades hematolgicas malignas se ha incrementado, mientras que las infecciones por levaduras y
por hongos filamentosos no Aspergillus ha permanecido relativamente estable.
Las infecciones ms frecuentes son por Candidiasis y aspergillosis invasiva.
Se han descrito infecciones durante los ltimos aos por; fusariosis, trichosporon, saccharomices, etc.
La infeccin por Candida es la ms frecuente, con mortalidad alrededor de 15 38%.
La aspergillosis invasiva, se puede presentar en casos de fiebre persistente a pesar de ATB de amplio
espectro, asociado a infiltrados pulmonares. La mortalidad alcanza al 80%.
En los pacientes con Leucemia Aguda, las infecciones por Aspergillus dejan verdaderas cavernas en el
pulmn, y el enfermo tiene que continuar tratamiento, al recibir QT de nuevo se produce la neutropenia
dando origen a infeccin bacteriana muy agresiva; por lo que estos secuestros deben ser sometidos a Cx
antes de iniciar la QT.
145
146
Categorizacin de riesgo
Tiene importancia en la conducta teraputica
Se ha observado en los ltimos tiempos que la hospitalizacin de los pacientes implica un riesgo.
En Estados Unidos anualmente cerca de 2 millones de pacientes adquieren IIH, con bacterias
multiresistentes. Por lo cual se crearon grupos de riesgo, que permiten discriminar los pacientes
factibles de ser tratados extrahospitalariamente
Bajo riesgo:
Tu slidos, QMT convencional,
neutropenia < 7 das
Mediano riesgo: Tu slidos , QMT intensiva,
neutropenia 7 14 das
Alto riesgo: Tu hematolgico, neutropenia > 14
das, co-morbilidad.
Esquema Antimicrobiano Inicial en NF segn Riesgo
147
Tratamiento
El uso de antibioterapia emprica es la base del tratamiento, ya que el esperar cultivos o signos clnicos
manifiestos eleva la mortalidad.
Al inicio de la terapia se deben de considerar tres aspectos fundamentales:
el tipo de rgimen antibitico
la va de administracin
el lugar en que se realiza el tratamiento
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Terapia extrahospitalaria
Ventajas:
menor costo
mejor calidad de vida
menor probabilidad de infecciones MR.
mejor utilizacin de los recursos disponibles
Desventajas:
mala o incompleta adherencia a terapia oral
complicaciones graves inadvertidas
red de apoyo expedito no disponible
El rgimen antibitico debiera evaluarse por la epidemiologa local. Se plantea la necesidad de uso de
esquemas de amplio espectro, con posibilidad de monoterpia o terapia combinada.
Terapia combinada: tiene como ventajas el efecto sinrgico sobre las bacterias Gram (-), mayor actividad
sobre anaerobios y el menor desarrollo de resistencia. Como desventajas se sealan la posibilidad de
desarrollo de oto y neurotoxicidad en terapias prolongadas.
El ATB recomendado sera cefalosporina de 3 generacin con efecto antiseudomona asociado, incluyendo
adems un aminoglicsido (amikacina)
El uso de Vancomicina como primera lnea, no est indicado, por importante aumento de Gram (+)
resistentes, salvo en casos en que se sospeche infeccin por SAMR, o en centro en los cuales la infeccin es
alta. En aquellos casos en que se ha iniciado, con cultivos posteriores negativos o baja probabilidad es
factible su suspensin, para evitar desarrollo de resistencia a Enterococo.
El tiempo promedio en obtener respuesta clnica, es de 5-7 das, y se debe esperar al menos 5 das antes del
cambio de esquema antibitico, a menos que se advierta un deterioro franco. La duracin de la terapia en
los respondedores es motivo de controversia, ya que habitualmente el seguimiento infeccioso es (-). Se
advierte que las terapias prolongadas exponen a desarrollo de resistencia, toxicidad por drogas e
infecciones micticas.
Lo ms aceptable es la categorizacin de los pacientes segn al grupo de riesgo que pertenezcan.
Desde las neutropenias prolongadas en que la terapia se mantiene hasta que el RAN > 500 o en
neutropenias < 7 das en que se puede realizar un switch a terapia y oral y suspender segn estabilidad
a los 7 das de iniciado el tratamiento.
Los no respondedores al 7-10 da de terapia, deben ser reanalizados. Postulndose: un origen no
infeccioso de la fiebre, un germen resistente, una sobreinfeccin, una infeccin difcil de tratar
(absceso). Analizar la posibilidad de fiebre por drogas, (B-lactmicos y derivados), atelectasias, TEP,
flebitis, etc. Adicionar Vancomicina por posibilidad de Gram (+), en caso de no mediar respuesta
suspender.
La segunda opcin es el uso de Amfotericina, Voriconazol con lo cual se puede observar respuesta hasta
en el 66% de los pacientes. Se mantiene hasta la recuperacin del RAN o al menos 2 semanas.
La va de administracin del antibitico se decide en funcin del grupo de riesgo:
Parenteral para los de alto y mediano riesgo.
En los pacientes de bajo riesgo y algunos de moderado, se podra iniciar la terapia en forma
endovenosa y segn la evolucin determinar el cambio a terapia oral.
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Tambin en aquellos de bajo riesgo se podran realizar por va oral en forma completa y se podran
realizar terapias en forma extrahospitalaria, por va oral.
Los antibiticos indicados seran el uso de quinolonas, asociado a amoxi-clavulnico, clindamicina, o un
macrlido. La respuesta a estas terapias alcanza alrededor del 70-90%, y en los casos de mala respuesta, se
ha relacionado con error de clasificacin. La mortalidad general alcanzara al 2%
Factores estimuladores de colonias
Granulocito-Macrfagos o Granulocitos en forma exclusiva, son frmacos destinado a estimular la
produccin de granulocitos en el periodo mximo de neutropenia.
El uso de CSF en pacientes neutropnicos febriles parece una medida lgica, aunque los estudios no han
demostrado claros beneficios.
En las guas clnicas de CSF de la ASCO 2000, se seala que el uso en pacientes con neutropenia febril se
justificara:
Neutropenia profunda RAN < 100
Neumona, hipotensin, disfuncin multiorgnica
Infeccin mictica invasiva
Edad mayor de 65 aos
Elementos clnicos que orienten a una mala evolucin.
En un metanlisis con 1144 pacientes, en quimioterapia por tumores slidos y linfomas, con CSF v/s
placebo, se concluye que el riesgo de neutropenia febril en los controles fluctuaba entre 7 77%, con un
promedio de 51%. En los pacientes tratados con CSF: entre 0 63%, 32%, con una disminucin del riesgo
absoluto de 19%. El dolor seo se present en mayor nmero en los CSF, con 21%, comparado con los
controles en un 6%. Conclusin: no se observaron diferencias significativas en la mortalidad.
Infecciones Asociadas a Nuevos Tratamientos
El uso de fluradabina en combinacin con rituximab en pacientes con linfomas CD20+ pueden inducir una
hipogamaglobulinemia de inicio tardo, asociada con un incremento en el riesgo de infecciones no
neutropnicas, particularmente del tracto respiratorio superior e inferior.
Un score predictivo de riesgo de complicaciones infecciosas fue desarrollado para pacientes tratados con
fluradabina:
Edad > 60 aos
Antecedente > 2 regmenes de tratamiento
Uso previo de fluradabina
Ms de 3 aos desde el diagnstico al tratamiento
P. status bajo
Conteo basal de neutrfilos < 2000
Pacientes con ms de dos factores, la probabilidad de infeccin fue de 26% por ciclo de tratamiento,
comparado con un 7% con los pacientes con 0-2 factores de riesgo. El riesgo de sepsis neutropnica se
incrementa del 1 al 15% respectivamente.
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SNDROME PARANEOPLSICO
Los sndromes paraneoplsicos (SPN) se definen como efectos del cncer que ocurren en sitios remotos
tanto de la ubicacin primaria como de las metstasis, es decir, no tienen relacin con el efecto masa del
tumor.
Ocurren en alrededor del 15% de los pacientes oncolgicos. Pueden observarse en relacin con
cualquier tipo de cncer, sin embargo estn comnmente asociados a los cnceres de pulmn (clulas
pequeas), estmago (carcinoides) y mama.
Estos sndromes pueden preceder, coexistir o seguir al tumor primario por meses o incluso aos. Su
evolucin es impredecible.
La fisiopatologa es parcialmente desconocida en la mayora de los casos, sin embargo en general, se
deben a la produccin por parte del tumor, de sustancias con efecto endocrino y paracrino. Tambin
pueden observarse fenmenos de autoinmunidad.
La importancia de los sndromes paraneoplsicos es que:
Pueden ser un sntoma temprano, lo que ayuda a una deteccin precoz de la neoplasia.
La semiologa puede llevar a confusin ocasionando graves errores diagnsticos.
La intensidad del sndrome puede usarse para seguir el curso clnico de la enfermedad primaria.
Son causa de gran morbimortalidad.
Clasificacin de SPN
SPN Generales
Fiebre de origen
neoplsico
Caquexia.
SPN Endocrinos
SPN Neurolgicos
Sd de Cushing.
Hipercalcemia
Sndrome
de
secrecin inapropiada
de ADH (SIADH)
Retinopata
Relacionada con el
Cncer
Encefalomielitis
Sndrome
de
Guillain-Barr
SPN Hematolgicos
Anemia.
Eritrocitosis
Granulocitosis
Trombocitosis
Hipercoagubilidad
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Caquexia.
El 50% de los enfermos oncolgicos presenta caquexia al momento del diagnstico, cifra que puede
llegar al 66% durante el curso de la enfermedad. La importancia de esto, es que los pacientes
caqucticos no toleran bien los tratamientos, son ms sensibles a los efectos adversos y tienen una
menor sobrevida general.
La fisiopatologa del fenmeno esta dada por disminucin de la ingesta calrico-proteca, aumento del
consumo y alteraciones metablicas.
Se manifiesta por prdida de ms de 10% del peso normal del paciente, acompaado por disminucin
del apetito.
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Hipercalcemia.
La hipercalcemia es el SPN ms comn.
Se distingue la hipercalcemia humoral maligna (HHM) producida por la secrecin tumoral de PTHrP que
tiene efectos similares a la paratohormona y la hipercalcemia osteoltica local (LOH) dada por varias
citoquinas que aumentan la actividad osteoclstica de los osteoblastos.
La HHM se asocia a cncer pulmonar de no-clulas pequeas, cncer de mama, cncer de rin,
cncer de cabeza y cuello y cncer de vejiga.
La LOH se observa en cncer de mama, mieloma mltiple, linfoma no-Hodgkin y leucemias.
Se manifiesta como fatigabilidad, letargia, debilidad, apata, depresin, nuseas, vmitos, anorexia,
epigastralgia, constipacin, transtornos visuales y auditivos, hipotona, hiporreflexia, cefalea, delirio,
poliuria y polidipsia.
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COMPRESIN MEDULAR
Urgencia absoluta
La compresin medular es una urgencia oncolgica. Su evolucin depende directamente de la rapidez del
diagnstico y de la rapidez con que se haga un tratamiento correcto.
La parlisis y la disfuncin de los esfnteres, son los estadios clnicos finales de esta urgencia oncolgica
que estn directamente relacionados con un menor tiempo de supervivencia del paciente oncolgico.
Aparece en el 5% de los pacientes diagnosticados de cncer:
Cncer de pulmn
Cncer de mama
Cncer de prstata
Etiologa
Lesiones expansivas extradurales
Son las que ocasionan con mayor frecuencia el sndrome de compresin medular y, de hecho,
suponen el 60 % del total de los tumores raquimedulares. Hay que clasificarlas, a su vez, en:
Lesiones tumorales: metstasis y tumores seos primitivos
Infecciones: osteomielitis, discitis pigena, abscesos epidurales pigenos
Lesiones expansivas intramedulares
Tu. primarios intramedulares (15% de los Tu. raquimedulares) Ependimoma, astrocitoma, etc.
Tu. secundarios intramedulares. Son excepcionales.
Malformaciones vasculares
Lesiones expansivas intradurales extramedulares
Tu. benignos: representan el 25 % de los tumores raquimedulares. Meningiomas y neurinomas.
Tu. malignos
Patogenia:
Compresin por la masa, por el tumor primario o mestastasis.
En la mayora de los casos, las metstasis del cuerpo
vertebral son por va hematgena debido a la expresin
de genes de determinados clones tumorales con
especial tropismo por la mdula sea vertebral.
Suelen crecer en las zonas bien vascularizadas de la
vrtebra, que es la parte posterior del cuerpo
vertebral, por lo que lo primero que se afecta es la
parte anterior de la mdula espinal
La invasin por el tumor altera la relacin entre el plexo
venoso epidural - cuerpo vertebral - canal medular,
provocando un estasis venoso y edema medular que
lleva a una disminucin del flujo capilar y a la liberacin
de PGE, citoquinas, neurotrasmisores excitadores y mediadores inflamatorios que son los responsables
de los cambios asociados a la hipoxia, isquemia y dao tisular neurolgico.
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Ubicacin
La columna torcica es la ms afectada entre un 59-78%, la lumbar en
segundo lugar (16-33%) y la cervical la menos daada entre un 4-15%.
Existe ms de un nivel con metstasis en 10-38% de los pacientes.
Manifestaciones clnicas
1. Dolor de espalda:
Es el sntoma ms frecuente (70-96%)
Suele aparecer en la 1 etapa, das o semanas antes de la disfuncin
neurolgica (promedio 7 semanas).
Sus caractersticas son:
Es seo vertebral. Con menor frecuencia radicular (uni o bilateral).
Es progresivo
Empeora con el movimiento.
Empeora con valsalva, flexin del cuello o miembro inferior.
Empeora con el decbito y mejora con la bipedestacin.
2. Claudicacin
Es el 2 sntoma ms frecuente ( 61-89% de los pacientes)
Puede aparecer gradualmente en la segunda etapa o abruptamente por fallo vascular severo
agudo, el llamado shock medular.
Inicialmente es ms marcado en la musculatura proximal, y con el paso del tiempo, la debilidad es ms
intensa y afecta tambin a los msculos distales.
El paciente refiere parestesias e hipoestesia, que suele iniciarse en los pies y va ascendiendo hasta
llegar al nivel afecto.
3. Disfuncin autonmica, parlisis
Son los signos de la ltima etapa.
Lesiones a nivel del cono medular pueden presentarse con impotencia e incontinencia de esfnteres
en los primeros momentos del proceso.
La disfuncin autonmica aparece en un 40-64%, y normalmente va asociado a debilidad motora
muy severa o paraplejia.
Diagnstico
Una buena historia clnica, para enfocar el examen fsico y neurolgico, deben hacer sospechar el
cuadro clnico, y el nivel medular afecto. Para confirmar el mejor examen es la RNM.
En el proceso diagnstico tenemos que tener en cuenta que debemos conseguir los siguientes objetivos:
Localizar el nivel. Depende de la estabilidad de los sntomas y es crucial detectarlo precozmente. Para
esto hay que tener en cuenta dos hechos:
El estado radicular lo marca. Incluso, aunque estemos en la fase II, hay que rehacer en la historia
clnica la correcta secuencia de los sntomas: Dnde se inici el dolor.
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Medios diagnsticos
Rx de columna:
Se observa alteracin en el 80%, por lo tanto Rx de columna normal no excluye diagnstico.
Las alteraciones que se pueden distinguir son:
Colapso de cuerpo vertebral.
Alteracin de los pedculos.
Masa paraespinal.
RMN URGENTE de columna completa.
RMN de columna urgente a pesar de Rx patolgica.
Es mejor que la Meilografia y el TAC , porque es mejor tolerada, proporciona ms informacin y
de mejor calidad, menor costo y menos agresiva.
Posee una sensibilidad del 93% y especificidad del 97%.
La RMN de toda la columna y estructuras adyacentes es imprescindible para planificar el
tratamiento.
Mielo-TAC si RMN no disponible.
Tratamiento
URGENCIA ABSOLUTA
Esteroides sistmicos (dexametasona):
El esquema ms utilizado consiste en administrar un bolo de DXM de 10-20 mg,
Si en 4-12 horas no existe mejora clnica aumentar la dosis.
Durante las siguientes 48 horas, se mantiene una dosis IV entre 4-8 mg/6 horas, y posteriormente
se pasa a va oral.
Tras finalizar la radioterapia se retira el tratamiento con una pauta descendente
Durante el tratamiento con DXM se recomienda administrar un inhibidor de la bomba de protones y
realizar controles de glicemia, presin arterial y niveles de electrolitos en suero.
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Radioterapia:
Comienzo urgente.
Los resultados obtenidos al administrarse junto a Dexametasona son los siguientes:
Descomprime el tejido nervioso por su efecto citoreductor tumoral.
Disminuye el dficit neurolgico (45-60%).
Revierte la paresis (11-21%).
Controla el dolor (70%).
Estabiliza la progresin local neoplsica.
Ciruga:
Abordaje anterior con descompresin anterior.
Laminectoma por va posterior.
Indicaciones de Cirugia:
Ausencia de diagnstico.
Progresin clnica durante la radioterapia.
Radioterapia previa sobre la zona a dosis mximas.
Inestabilidad de la columna.
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