Anormalidades cardiovasculares en la anemia falciforme.

La anemia de clulas falciformes es una enfermedad mendeliaza autosmica recesiva que

afecta aproximadamente 1 de 500 afroamericanos y 1 de 1,200 hispano-americanos. Se
estima que 72,000 americanos padecen de anemia de clulas falciformes. Se produce por
una mutacin en el gen de la beta globina que consiste en la sustitucin de cido glutmico
por valina en la posicin 6 de la cadena peptdica de globina beta. La hemoglobina mutante
recibe en nombre de hemoglobina S.
La hemoglobina funciona normalmente excepto cuando es desoxigenada. Esto expone un
rea hidrofbica alrededor de la valina que produce interacciones entre las cadenas beta de
tetrmeros de hemoglobina circundantes; lo que resulta en la formacin de un ncleo de
polmero y luego una larga red de polmeros. El proceso de polimerizacin es acelerado por
el grado de desoxigenacin de la hemoglobina S y por la concentracin de hemoglobina S;
y es modulado por la presencia de hemoglobina fetal, que interfiere en la polimerizacin.
La polimerizacin de la hemoglobina S desoxigenada dentro de eritrocito reduce su
flexibilidad y distorsiona su forma, reduciendo la fluidez de la membrana y alterando sus
propiedades de deformacin en el torrente sanguneo. Tanto el atrapamiento fsico, como
las interacciones de adhesin entre glbulos rojos-leucocitos-endotelio dadas por la
inflamacin secundaria; provocan obstruccin de la microvasculatura. Esto produce lesin
de isquemia-reperfusin a rganos vitales, lo que amplifica an ms la respuesta
inflamatoria, el estrs oxidativo, la activacin de la respuesta inmune innata y conduce al
infarto de todos los rganos crticos como el bazo, riones, hgado, msculo, cerebro,
pulmones y el hueso.
El infarto de la mdula sea provoca edema y necrosis, lo que produce episodios de dolor
seo severo que caracterizan a la crisis dolorosa vaso-oclusiva. Esta es la complicacin ms
comn de la falcemia, resultando en un promedio de 2 ingresos o visitas a emergencias por
ao. Sin embargo, la mayora de pacientes experimentan dolor diariamente pero evitan la
evaluacin mdica. Solo aproximadamente 1/3 de los pacientes acuden a la emergencia de
forma frecuente.
A pesar de que en frica Subsahariana los bebs falcmicos rara vez viven por encima de 2
aos, en los Estados Unidos y Europa la supervivencia de los pacientes a aumentado en la
ltima dcada. Este aumento de la longevidad est relacionada a la disminucin de las
comorbilidades infecciosas con medidas de sanidad y la profilaxis con penicilina; a las
mejoras en la calidad y disponibilidad de transfusiones de glbulos rojos y al uso de la
terapia con hidroxiurea que estimula la produccin de hemoglobina fetal.
Antes del advenimiento de la hidroxiurea y las transfusiones profilcticas para prevenir
accidentes cerebrovasculares; las mujeres vivan hasta un promedio de 48 a os y los
hombres de 42 aos. Sin embargo, actualmente muchos pacientes tienen el potencial de
vivir hasta la sptima dcada. Esta buena noticia es eclipsada por la observacin de que,
mientras los pacientes llegan hasta la vida adulta y la senectud estn acumulando lesin en
los rganos y vasculopata sistmica y pulmonar.

El desarrollo de esta vasculopata es producida sobre todo por la anemia hemoltica crnica;
pero se compone de otras comorbilidades como fallo renal y heptico, hipertensin
sistmica, disfuncin diastlica del VI, sobrecarga de hierro y trombosis.
Hipertensin pulmonar
Mecanismos de la enfermedad y factores clnicos de riesgo
La hipertensin pulmonar representa una de las principales complicaciones vasculares de la
falcemia que han surgido con el envejecimiento de estos pacientes. La anemia hemoltica
ha sido propuesto como un mecanismo importante productor de vasculopata pulmonar.
La hemoglobina, cuando se separa del glbulo rojo reacciona con el xido ntrico para
oxidarlo a nitrato. Esta reaccin es tan rpida e irreversible que incluso niveles de
hemoglobina de solo 6-10m son suficientes para inhibir todas las seales de xido ntrico
y producir vasoconstriccin.
La hemlisis, adems de liberar hemoglobina libre de clulas, libera otras enzimas de
eritrocitos que pueden inhibir la produccin de xido ntrico. La arginasa 1 es abundante en
los eritrocitos y metaboliza la arginina a ornitina, reduciendo la arginina disponible para la
sntesis de ON.
Otros factores independientes que contribuyen al desarrollo de hipertensin pulmonar en
esta poblacin incluyen:
Esplenectoma quirrgica y asplenia funcional
Tromboembolismo
Fibrosis pulmonar e hipoxemia
Aumento de otros mediadores casoactivos como factor de crecimiento placentario y
endotelina-1
Insuficiencia renal
Factores genticos
En la falcemia, algunas de las complicaciones crnicas parecen estar relacionadas a la
anemia hemoltica; mientras que otras complicaciones estn relacionadas a la inflamacin y
la vaso-oclusin. La crisis dolorosa vaso-oclusiva y el sndrome torcico agudo son
causados por la vaso-oclusin producida por glbulos rojos falciformes y leucocitos.
Segn estudios epidemiolgicos, el riesgo de desarrollar estas manifestaciones clnicas est
relacionado con:
El estado de los niveles de hemoglobina (menos hemlisis y ms viscosidad)
La cantidad de glbulos blancos (inflamacin)
Los bajos niveles de hemoglobina fetal (que inhibe la polimerizacin de la
hemoglobina S)

En contraste, otras complicaciones como disfuncin endotelial, hipertensin pulmonar,

ulceracin cutnea de miembros inferiores, proteinuria, insuficiencia renal, hipertensin
sistlica, riesgo de muerte y riesgo de ACV; pueden ser mediados por la anemia hemoltica
crnica.
Un anlisis de muestras de plasma del Estudio cooperativo de pacientes con falcemia
revel que el pptido natriurtico tipo-B N-terminal, que es un biomarcador para
hipertensin pumonar en pacientes falcmicos; estaba anormalmente alto (> 160pg/ml) en
27/6% de os pacientes adultos, y los niveles altos estuvieron asociados con marcadores de
anemia hemoltica como: baja hemoglobina (p<0.001), LDH alta (p<0.001) y altos niveles
de bilirrubina (p<0.007).
Este alto nivel de NT-proBNP fue adems un fuerte factor predictivo de mortalidad.
Tamizaje para hipertensin pulmonar: velocidad de regurgitacin tricuspdea y NTproBNP como marcadores de riesgo en falcemia
El ecocardiograma es una herramienta de tamizaje til y no invasiva para la hipertensin
pulmonar; pero el diagnstico requiere cateterismo de las cavidades cardacas. Con la
ecuacin de Bernoulli se calcula la velocidad de regurgitacin tricuspdea y esto provee un
estimado de la presin sistlica de la arteria pulmonar.
PSAP= 4VRT2
En pacientes con falcemia, los estimados ecocardiogrficos se han correlacionado con las
medidas de la presin sistlica de la arteria pulmonar realizadas por cateterismo.
En todos los estudios epidemiolgicos hechos hasta la fecha, una elevacin leve a
moderada en la presin sistlica del VD estimada por Doppler fue comn en adultos con
falcemia y asociada con un aumento del riesgo de muerte temprana.
A pesar de que los estimados no invasivos para hipertensin pulmonar requieren
confirmacin con cateterismo, desde un punto de vista de tamizaje, los datos sugieren que
una VRT <2.5 m/s o un nivel de NT-BNP <160pg/ml son valores normales y estn
asociados con un bajo riesgo de muerte para pacientes con falcemia. En contraste. Una
VRT >3m/s est 3 desviaciones estndar por encima del promedio; est presente en el 10%
de los adultos falcmicos, y est asociada con un alto riesgo de muerte.
Sobre las bases de estos datos, en pacientes con VRT >3 m/s, el cuidado estndar deber
incluir evaluacin clnica con cateterismo de cavidades derechas y evaluacin para factores
de riesgo de hipertensin pulmonar como: disfuncin diastlica o sistlica del VI,
enfermedad renal o heptica, sobrecarga de hierro, hipertensin sistmica,
tromboembolismo e hipoxemia nocturna o inducida por el ejercicio.
El grupo intermedio (con VRT de 2.5 a 2.9 m/s, que est 2 DS por encima del promedio) es
una fuente de controversia. Sin embargo, en adultos falcmicos en este grupo tiene tambin
disminucin de la capacidad para el ejercicio y aumento de la mortalidad.

Diagnstico y caracterizacin de la hipertensin pulmonar con cateterismo de

cavidades derechas como el gold standard.
Hasta la fecha han sido publicados 3 estudios con hipertensin pulmonar diagnosticada con
catetersimo de cavidades derechas.
IMGENES
Opciones de tratamiento para hipertensin pulmonar en anemia falciforme
Bajo la base de la alta mortalidad asociada a la hipertensin pulmonar en la falcemia, se
recomienda que la anemia falciforme subyacente sea controlada agresivamente. Las
presiones pulmonares pueden elevarse durante las crisis dolorosas vaso-oclusivas y el
sndrome torcico agudo; y puede desarrollarse fallo cardaco derecho a grandes presiones
pulmonares.
Si los pacientes no estn tomando hidroxiurea, debe comenzarse esta terapia y llevarse a la
mxima dosis tolerable para aumentar los niveles de hemoglobina fetal.
Para las personas que no toleran o que no responden a la hidroxiurea as como aquellos con
HP ms significativa, se debe iniciar un programa de transfusiones, con el objetivo de
lograr niveles de hemoglobina S < 20%. Los pacientes deben ser evaluados para sobrecarga
de hierro e iniciarse terapia quelante.
La desaturacin en reposo, en ejercicio y durante la noche debe ser manejada con oxgeno
suplementario. Los pacientes deben tambin ser evaluados para enfermedad
tromboemblica, apnea del sueo, infeccin por VIH, enfermedad heptica, insuficiencia
renal y otras condiciones que pueden contribuir al desarrollo de HP.
En pacientes con hipertensin arterial pulmonar, definida por cateterismo de cavidades
derechas como una mPAP 25mmHg, presin capilar pulmonar 15mmHg y gradiente
transpulmonar elevado de 10-12 mmHg; se deben considerar las terapias especficas para
hipertensin arterial pulmonar.
A pesar de que la HP constituye una complicacin comn en pacientes con anemia
falciforme, con alta morbilidad y mortalidad asociadas, no hay estudios grandes
controlados con placebo para guiar las decisiones teraputicas. Un estudio con Bosentan, un
bloqueador de los receptores A y B de la endotelina, fue interrumpido por decisin del
patrocinador, con solo 15 sitios activados y 27 personas incluidas. Un anlisis con poco
poder estadstico de estos participantes no mostr aumento evidente en los efectos adversos
entre sujetos recibiendo la terapia; y una tendencia al incremento del gasto cardaco; pero
no mostr cambios significativos en las presiones pulmonares.
En una serie de casos con 17 pacientes con falcemia e HP, con tratamiento abierto con
Bosentan o Ambrisentan (un bloqueador selectivo de los receptores A de endotelina);
result en disminucin de los niveles de NT-proBNP, disminucin de las mediciones de

VRT, y aumento de la distancia de caminara de 6 minutos; sugiriendo mejora en la HP.

Hubo tambin mejoras en la Escala de Disnea de Borg y en la Clasificacin Funcional de
la Asociacin del Corazn de Nueva York.
El Ambrisentan supone menor riesgo para insuficiencia heptica; y en vista de que muchos
pacientes con falcemia tienen sobrecarga de hierro o enfermedad heptica; esta droga es la
mejor opcin como agente de primera lnea.
La terapia con inhibidores de la fosfodiesterasa 5 fue considerada como uno de los
abordajes ms prometedores para HP asociada a falcemia, ya que estos agentes son
efectivos para hipertensin pulmonar tanto arterial como venosa relacionada con disfuncin
diastlica. Un estudio pequeo, abierto, con sildenafil en pacientes con anemia falciforme
que estaban siendo tratados con la terapia de dosis mxima de hidroxiurea o con
transfusiones, revel reducciones significativas en VRT y niveles de NT-proBNP; y
aumento en la distancia de caminata a 6 minutos. Sin embargo un estudio grande,
multicntrico con sildenafil fue descontinuado de forma temprana, en las bases de un
aumento inesperado en la estancia hospitalaria por dolor (45% con sildenafil y 22% con
placebo).
Coincidiendo con estas observaciones, el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 en otras
poblaciones con PAH y en grandes estudios de pacientes con disfuncin erctil ha sido
asociado a aumento en la incidencia de mialgias y dolor de espalda; que son efectos
adversos de la terapia.
La terapia con inhibidores de la fosfodiesterasa 5 debe ser usada solamente en pacientes
falcmicos que estn muy bien controlados con hidoxiurea y terapia transfusional, y que no
debe ser considerada como terapia de primera lnea.
Disfuncin del ventrculo izquierdo
Dilatacin del ventrculo izquierdo
Las complicaciones cardacas son frecuentes la anemia falciforme y una importante causa
de morbimortalidad asociada a la enfermedad. La anemia crnica que se ve en la falcemia
produce aumento en el gasto cardaco con solamente un pequeo aumento en la frecuencia
cardaca.
Hay aumento del volumen de eyeccin del ventrculo izquierdo con dilatacin significativa
del VI, y el grado de dilatacin est estrechamente vinculado al grado de anemia. El VI
dilatado se adapta al aumento del estrs de la pared mediante el desarrollo de hipertrofia
excntrica, en la que de aumenta el grosor de la pared y se alargan las miofibrillas. La
hipertrofia excntrica permite que el VI se adapte a la sobrecarga crnica de volumen,
manteniendo de forma inicial la complianza diastlica y las presiones de llenado normales.
Estudios de anemia falciforme encontraron evidencia de aumento de la masa del VI con el
aumento de la edad; as como deterioro en el llenado del VI. El aumento de la masa tanto
en nios como adultos, ha sido confirmado en la mayora de estudios de imgenes.

Estudios recientes que han usado Doppler han demostrado que la disfuncin diastlica es
comn en nios; y que en adultos fue encontrado como un factor de riesgo independiente
de mortalidad. La combinacin de disfuncin diastlica ms HP aumenta el riesgo de
mortalidad por encima de 13.
Las alteraciones diastlicas estn asociadas con la edad, aumento de la presin arterial,
aumento de la masa del VI y altos niveles de creatinina.
El dao miocrdico directo por enfermedad microvascular y el depsito de hierro tambin
han sido considerados como causantes de trastornos cardacos. La presin arterial tiende a
ser ms baja en pacientes falcmicos; pero la presencia de hipertensin relativa ha sido
relacionada a insuficiencia renal y malos desenlaces. Adems han asociaciones
significativas entre hipertensin sistlica y aumento tanto de las presiones pulmonares,
como de las presiones de llenado del VI.
El cateterismo de cavidades derechas en pacientes con HP muestran evidencias de
disfuncin diastlica en la mitad de los pacientes. Estudios de tamizaje con ecocardiograma
muestran variaciones significativas en la prevalencia de disfuncin diastlica, por la
dificultad del diagnstico no invasivo de la disfuncin diastlica.
La tasa de velocidad transmitral temprana vs la velocidad diastlica anular mitral temprana
medida por Doppler de tejidos > 15 ha sido aceptada como un predictor de presin alta de
llenado del VI; pero su aplicacin con funcin sistlica preservada ha sido difcil.
Disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo
A pesar de que la enfermedad cardaca y el fallo cardaco han sido consideradas de forma
tradicional como complicaciones comunes en pacientes falcmicos, estudios recientes con
ecocardiografa indican que la funcin sistlica del VI se preserva en la mayora de
pacientes con falcemia y la presencia de alteraciones de la movilidad segmentaria son raras.
La disfuncin del VI est presente particularmente en pacientes ancianos y en aquellos con
condiciones asociadas como hipertensin y enfermedad renal. La mayora de los estudios
han utilizado parmetros como la fraccin de eyeccin, velocidad de acortamiento
circunferencial, la fraccin de aconrtamiento y los intervalos de tiempo sistlico, para
valorar la funcin sistlica del VI. Pero es importante hacer notar ninguno de estos
parmetros son ndices verdaderos de la contractilidad, porque son afectados por la
frecuencia cardaca, la precarga y la postcarga.
Disfuncin del ventrculo derecho
Estudios de imgenes de pacientes con falcemia en condicin estable sin HP han mostrado
dilatacin de las cavidades derechas sin disfuncin significativa del VD en la mayora de
los casos. Durante el sndrome de trax agudo, aumentan las presiones pulmonares; y en
una serie de 84 ingresos hospitalarios consecutivos, se encontr cor pulmonar en el 13% de

los pacientes. Todos estos pacientes tenan VRT 3m/s durante el evento agudo, y estaban
en mayor riesgo de fallo multiorgnico y muerte sbita.
Los pacientes con HP y /o evidencia de disfuncin de VD son los que desarrollan con ms
facilidad fallo derecho agudo.
La sobrecarga aguda de presin, sobreaadida a vasculopata pulmonar crnica, es la causa
de la descompensacin aguda del VD.
Infarto al miocardio
La isquemia miocrdica y el infarto han sido reportados en la anemia falciforme, pero en la
mayora de los casos evaluados, la angiografa coronaria revela arterias coronarias
normales.
Hay reporte de casos que han mostrado, durante las crisis agudas, anomalas en el EKG,
defectos de perfusin, anomalas por MRI y elevacin de troponinas; sugestivos de infarto
al miocardio. Estos hallazgos han sido atribuidos a la oclusin microvascular aguda o
crnica en el entorno de el dao endotelial crnico, un estado procoagulante y la
vasculopata sistmica.
Capacidad funcional
En pacientes con falcemia se han observado anomalas en la capacidad para el ejercicio.
Adems de las anomalas en el llenado cardaco, otros mecanismos para esta limitacin
incluyen: la anemia en s misma, la enfermedad vascular pulmonar, la enfermedad vascular
perifrica y la miopata.
La prueba de caminata de 6 minutos es una medida til para la capacidad funcional en esta
poblacin, y la distancia de caminata se correlaciona directamente con el consumo mximo
de oxgeno e indirectamente con la severidad de la HP. Los estudios han mostrado
disminucin severa en la distancia de caminata en 6 minutos en pacientes con anemia
falciforme que en aquellos con HAP primaria.
Sobrecarga cardaca de hierro
El depsito miocrdico de hierro ha sido considerado como una de las causas de las
anormalidades cardacas en la anemia falciforme. A pesar de que las autopsias han
mostrado depsito miocrdico de hierro, los estudios de MRI sugieren que estos hallazgos
son raros, incluso en presencia de historia de transfusiones frecuentes y sobrecarga
sistmica o heptica de hierro. La incidencia de sobrecarga heptica de hierro en el hgado
secundaria a transfusin en menor en pacientes falcmicos que en pacientes con sndromes
mielodisplsicos o talasemia mayor, tal vez por el carcter intermitente de las transfusiones
o el estado inflamatorio sistmico que limita la acumulacin celular de hierro. En pacientes
falcmicos los niveles de ferritina son un predictor de mortalidad.

Arritmias
Las anomalas en el EKG como la prolongacin del QT son comunes en pacientes con
falcemia. Un estudio realizado por Maisel et al. con monitoreo de EKG en 24hs en
pacientes con falcemia durante una crisis aguda encontr arritmias significativas en 80% de
los casos; y la mitad eran arritmias ventriculares.
Muerte sbita
La muerte sbita es una causa de muerte cada vez ms reconocida y reportada en pacientes
falcmicos de edad avanzada. Esto ocurre en pacientes ingresados con sepsis o fallo
multiorgnico, durante la recuperacin de un evento vaso-oclusivo, o en el hogar. El evento
sola ser atribuido a sobredosis de narcticos; pero ahora est claro que es una complicacin
directa de la enfermedad vascular pulmonar y la enfermedad cardaca.
Los estudios de autopsias han demostrado que las causas cardiopulmonares son las
responsables de la mayora de las muertes; con muerte sbita, actividad elctrica sin pulso,
fallo cardaco, infarto al miocardio y tromboembolismo pulmonar.
Conclusiones
A pesar del aumento significativo de la longevidad en pacientes con anemia falciforme en
las ltimas dcadas, la tasa de mortalidad por complicaciones cardiovasculares y
pulmonares se mantiene alta.
Mltiples estudios han demostrado de los pacientes con HP y disfuncin diastlica de VI
representan un subgrupo de alto riesgo.
Estas complicaciones cardiopulmonares contribuyen a una menor capacidad funcional y a
un mayor riesgo de muerte sbita y fallo multiorgnico severo.