Isidro QD

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NDICE
I.
INTRODUCCIN.
1.1 OBJETIVOS.
II.
GENERALIDADES.
2.1 Descripcin del Principio Activo
2.2 Gestin de Calidad.
2.3 Aseguramiento de Calidad.
2.4 Buenas Prcticas de Manufactura.
2.5 Control de Calidad.
2.6 Validacin.
2.7 Calificacin.
III.
PARTE EXPERIMENTAL, RESULTADOS Y ANLISIS ESTADSTICO

3.1 Metodologa.
3.2 Calificacin de Equipos.
3.3 Protocolo de validacin del proceso de fabricacin
3.4 Informe Tcnico
3.5 Protocolo de validacin de la tcnica analtica.
3.6 Protocolo de validacin de la disolucin.
IV.
DISCUSIN.
V.
CONCLUSIONES.
VI. RECOMENDACIONES.
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS.
VIII.
ANEXOS.
RESUMEN
La validacin del proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5mg, fue
realizado en un laboratorio farmacutico, durante los meses de marzo a octubre del
2005. En este perodo se llev a cabo la fabricacin de tres lotes consecutivos, los
cuales fueron utilizados para la validacin. El estudio nos permiti demostrar que la
validacin del proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5mg cumpli con
los parmetros establecidos. Demostrndose que los equipos, etapas y las reas estaban
adecuadamente instaladas, documentadas y operativas tal como se evidenci de manera
consistente y repetitiva durante todo el proceso de validacin. Adicionalmente los datos
obtenidos del proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5 mg; fueron
procesados con el paquete estadstico SPSS 11.10; demostrndose que existe diferencia
significativa con un p < 0,05 entre el inicio, medio y final de los tres lotes. Por tanto se
concluye que el proceso cumpli con las especificaciones establecidas, pero no asegura
que estadsticamente este bajo control; porque las herramientas estadsticas nos
permitieron evaluar con un alto grado de confiabilidad el comportamiento real del
proceso.
Palabras Clave: Validacin, Proceso de fabricacin y tabletas de glibenclamida 5 mg.
ABSTRACT:
The validation of the manufacturing process of the tablets glybenclamide 5mg, was
carrie d out in a pharmaceutical laboratory, during the months of March to October of
the 2005. In this period was carried out the production of three serial lots, which were
used for the validation. The study allowed us to demonstrate that the validation of the
manufacturing process of the tablets glybenclamide 5mg completed the established
parameters. Being demonstrated that the equipment, stages and the areas were
appropriately installed, documented and operative just as it was evidenced in a
consistent and repetitive way during the whole validation process. Additionally the
obtained data of the manufacturing process of the tablets of glybenclamide 5 mg; they
were processed with the statistical package SPSS 11.10; being demonstrated that
significant difference exists with a p < 0,05 among the beginning, means and end of the
three lots. Therefore you concludes that the process completed the established
specifications, but it doesn't assure that statistically this low control;
because the
statistical tools allowed us to evaluate with a high grade of dependability the real
behavior of the process.
Key word: Validation, manufacturing process, tablets of glybenclamide 5 mg
I. INTRODUCCIN:
Hoy en da, todos los profesionales de la industria farmacutica, incluidos los de
distribucin, marketing, produccin y registros, estn de acuerdo con el axioma de que
la calidad no se controla en un producto, la calidad se construye durante su
fabricacin (1).
La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de su proceso
de produccin, desde su investigacin hasta el ltimo anlisis sobre el producto (2). La
garanta de la calidad de un producto farmacutico deriva de una cuidadosa atencin a
todos aquellos factores que pueden influir en su calidad: seleccin de sus componentes
y materiales, diseo adecuado (de producto y proceso) y control (estadstico) del
proceso. (1)
ISO
(International Organization for Standardization) define la calidad como La
totalidad de rasgos y caractersticas de un producto, proceso o servicio que inciden en su

capacidad de satisfacer sus necesidades reguladas o implcitas. (6)
La competencia
que existe hoy entre las empresas hace que cada una de ellas se
esfuerce ms por el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura (BPM); as

mismo
instalar
procedimientos
especficos
controles
rigurosos
para
obtener
medicamentos de calidad.
Alcanzar el nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una de
las etapas de fabricacin
se realice de forma consistente y repetitiva; cumpliendo
aquellos parmetros de calidad que se han establecido previamente. El mximo grado de

seguridad tan slo lo proporcionan los procesos de validacin. No hay que olvidar que
para obtener medicamentos seguros y eficaces de forma continua, es necesario que su
calidad sea constante.
Este objetivo slo se alcanza cuando las especificaciones que se aplican estn basadas
en procedimientos validados y por lo tanto, permiten comparar resultados de lotes de
reciente fabricacin con aquellos que fueron utilizados para ensayos farmacolgicos y
toxicolgicos. (2,5)
La validacin es una evidencia real y documentada, as mismo suministra un alto grado
de seguridad que un proceso especfico es reproducible y que cumplir con las
caractersticas y especificaciones predeterminadas por la empresa.
La validacin y los controles en proceso son el corazn de las Buenas Prcticas de
Manufactura vigentes;
por tanto,
sin procesos validados y controlados es imposible
obtener productos de calidad (11).

La validacin del proceso nos permite tambin evaluar la productividad para poder
mejorarla, conducindonos a una disminucin del costo del producto, asimismo
teniendo presente la calidad del producto.
Una vez que el sistema o proceso se ha validado, cabe preveer que permanezca bajo
control, siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo. (7) Es as como se plantea
el objetivo del presente trabajo
que para realizar una validacin de proceso no slo es
importante que los resultados se encuentren dentro de las especificaciones establecidas,

sino comprobar con las herramientas estadsticas la variabilidad del proceso. Por los
resultados obtenidos se concluye que existe una variacin significativa de p < 0,05; por
lo que el proceso necesita ser reajustado.
1.1 OBJETIVOS:
General:
Validar el proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5 mg, para

garantizar de forma consistente que los resultados del producto se encuentran dentro
de las especificaciones establecidas.
Especficos:
Demostrar si el proceso de fabricacin de tabletas de glibenclamida 5 mg mediante

pruebas estadsticas, presenta variabilidad.
Verificar que los equipos, etapas
y reas, implicados en el proceso de fabricacin
de glibenclamida 5 mg; estn correctamente instalados, documentados y operativos.
II.
GENERALIDADES.
2.1 Descripcin del Principio Activo:
La
glibenclamida es un agente antidiabtico debido a su accin
hipoglicemiante. Es conocida tambin como gliburida (glyburide) o como

glybenciclamida (glybenzyclamide). Estimula la liberacin de insulina de
las clulas del p ncreas; aumenta los niveles de insulina mediante la
reduccin de la liberacin heptica de la hormona. Incrementa la
sensibilidad de los tejidos perifricos a la accin de la insulina y disminuye
la glucogenlisis heptica y la gluconegnesis. Su efecto global es una
reduccin de la concentracin sangunea de glucosa en pacientes diabticos
cuyo pncreas es capaz de sintetizar insulina, es decir se usa para tratar la
diabetes tipo 2 (no dependiente de la insulina)
Este producto se comercializa por el Laboratorio Farmacutico, en forma
de tabletas de glibenclamida 5 mg.
2.2 Gestin de Calidad.
Es el conjunto de acciones, planificadas y sistemticas, necesarias para dar
la confianza adecuada que un producto o servicio va a satisfacer los
requisitos de calidad. (26)
La gestin de calidad afecta a todos y cada uno de los departamentos que
forman una empresa que ser entendida de la
misma manera por directivos,
tcnicos y operarios. (12)

2.3 Aseguramiento de Calidad.
Es el conjunto de actividades destinadas a proporcionar un elevado
grado
de confiabilidad en la calidad de un producto o servicio incluyendo la

validacin y monitorizacin de las actividades de control de calidad. (25)
Por lo tanto, ha de tenerse en cuenta todos los factores (materias primas,

equipamiento, fases operativas,
variables)
que
influyen
directa
indirectamente en los atributos de calidad del producto terminado. (17)

2.4 Buenas Prcticas de Manufactura.
Las normas bsicas de las Buenas Prcticas de Manufacturas (BPM)
establecen que todos los procesos de fabricacin deben definirse claramente
de forma sistemtica y demostrar que son capaces de fabricar de forma
homognea y reproducible medicamentos de calidad; que cumplan las
especificaciones en las fases crticas de los procesos de fabricacin y los
cambios significativos de los mismos deben estar validados (16).
2.5 Control de Calidad.
La funcin principal de control de calidad es realizar pruebas y ensayos
requeridos para determinar que un producto cumple las especificaciones
establecidas y aprobadas por la autoridad nacional de control durante el
proceso de registro y licencia del producto. Este apoyo es efectivo si los
resultados que se suministran son vlidos, confiables y describen en forma
precisa las propiedades de las muestras analizadas. Esto permite elaborar
conclusiones sobre la calidad de los productos y servir como base adecuada
para cualquier accin administrativa o legal que se deba tomar. (15)
2.6 Validacin.
La validacin es parte integral del aseguramiento de la calidad,
representa
un enfoque organizado para el establecimiento de las BPM, posibilitando

que se garanticen los requisitos necesarios para obtener calidad en las
producciones. (8)
Por lo tanto la validacin del proceso es el establecimiento de evidencias

documentadas que proveen un alto grado de seguridad que un proceso
especfico
producir,
consistentemente,
un producto
cumpliendo
las
especificaciones y caractersticas de calidad predeterminadas. (7,8)

Para qu Validar?
Es importante validar los procesos para conocerlos, reducir las causas de
variabilidad que pueden ser causantes de accidentes, para establecer
controles en los factores de riesgos identificados, prevenir fallas potenciales
por medio de un diagnstico temprano, unificar los procedimientos de
trabajo y estandarizar la manera de hacer las cosas en forma segura; tambin
sirve para hacer un balance entre la teora y la prctica y para asegurar
consistencia de las variables del proceso a lo largo del tiempo.(18)
Qu se puede Validar?
Se pueden validar los procesos de manufactura, de empaque, limpieza y
mtodos de anlisis en laboratorios. (18)
Objetivos de la validacin:
Verificar el sistema en estudio en condiciones de prueba extremas
semejantes a las que cabra esperar durante el proceso, a fin de
comprobar que dicho sistema est bajo control.
Prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se
hagan
cambios en el mismo. (26)

Importancia de la validacin:
Asegurar que una metodologa analtica es exacta, reproducible y
robusta bajo los rangos especificados.
Obtener resultados altamente confiables.
10
Requerimiento de las BPM.

Cumplimiento de los requerimientos gubernamentales. (26)
La FDA (Food and Drug Administration)
lo expresa en forma
contundente:
La calidad del producto deriva de una cuidadosa atencin por el nmero
de factores, incluyendo desde la seleccin de materias primas, equipos,
materiales entre otros que es necesario para el desarrollo del producto y
proceso. Por la complejidad de los procedimientos hoy en da es una
rutina realizar pruebas en el producto final, pero no es suficiente para
asegurar la calidad del producto, ya que se requiere que el proceso sea
validado. (13)
Beneficios de la validacin:
Especificacin de los requisitos.
Determinacin de las caractersticas de los mtodos.
Verificacin de que se pueden cumplir los requisitos al usar el mtodo.
Declaraci n de su validez.
Los estudios de validacin debern ser aplicables:
A las pruebas analticas.
Los equipos.
Los sistemas y servicios del establecimiento como aire, agua, vapor.
Los procesos como el de fabricacin, limpieza, esterilizacin, llenado
estril, liofilizacin, etc.(26)
La validacin tiene las siguientes etapas:
Calibraci n con el uso de normas o materiales de referencia
Comparacin de resultados obtenidos por otro(s) mtodo(s)
11
Comparaciones entre laboratorios

Evaluacin sistemtica de los factores que influyen en los
resultados
Evaluacin de la incertidumbre de los resultados basados en el

conocimiento cientfico de los principios tericos del mtodo y la
experiencia prctica. (11)
2.6.1 Clases de Validacin:
a) Prospectiva.
b) Retrospectiva.
c) Concurrente.
d) Revalidacin.
2.6.2 Validacin del Mtodo Analtico:
El laboratorio deber validar:
Mtodos no estandarizados.
Mtodos diseados o desarrollados internamente.
Mtodos estandarizados usados fuera del alcance propuesto.
Ampliaciones o modificaciones de mtodos estandarizados.
Cuando
se
realizan
algunos
cambios
en
los
mtodos
no
estandarizados ya validados, se debe documentar la influencia de tales

cambios y, si es necesario, se debe efectuar una nueva validaci n.
(26,27)
Parmetros analticos para la Validacin de un mtodo (26,27):
Selectividad y sensibilidad del mtodo.
Linealidad.
Precisin.
Exactitud.
12
Robustez.
2.7 Calificacin:
Uno de los prerrequisitos ms importantes dentro del proceso de validacin
de los procesos son las actividades de Calificacin, la cual busca garantizar
el cumplimiento de los requerimientos tcnicos y de funcionabilidad de los
equipos, reas o sistemas de apoyo crtico para de esta
forma asegurar el
buen desempeo de los mismos durante el proceso productivo. (18)

Posteriormente inician las calificaciones comparando que lo establecido en
las especificaciones funcionales y de diseo sea realmente lo que se tiene en
el sitio, en esta etapa la calificacin se realiza en tres fases: (18)
2.7.1 Calificacin de Diseo (D.Q.):
Define las especificaciones funcionales y operacionales del instrumento, y
detalla las decisiones conscientes en la eleccin del proveedor.
Estudio preliminar para ver que algo sea factible: (19)
Cules son nuestros requerimientos?
Cules sern las caractersticas del equipo?
Qu especificaciones quiero?
Qu proveedores seleccionaremos?
Especificaciones del equipo.
2.7.2. Calificacin de Instalacin (IQ):
Tiene por objeto establecer por medio de una inspeccin visual que el
equipo, rea o sistema de apoyo crtico ha sido construido e instalado de
acuerdo con las especificaciones de diseo, las recomendaciones del
fabricante y con los requerimientos de la empresa. (18)
Qu se examina?
13
Las caractersticas de diseo, los componentes mayores y menores del

equipo, se verifican los instrumentos de control con su calibracin para
variables relacionadas con la salud, la seguridad industrial y el medio
ambiente; tambin se verifican los materiales de construccin y los
dispositivos de seguridad.
2.7.3.- Calificacin Operacional (OQ):
Establece por medio de evidencia objetiva los lmites de control de proceso
y los niveles de accin mediante pruebas, mediciones y retos que resultan
que
el
equipo
funciona
consistentemente
de
acuerdo
con
las
especificaciones funcionales cuando opera.

Qu se examina?
Las caractersticas elctricas (voltaje, amperaje, fases), las respuestas a
pruebas de funcionabilidad (Velocidades, presiones, temperaturas, etc.),
los dispositivos automticos de parada y dispositivos de seguridad, los
instrumentos
de
procedimientos
de
medicin
operacin,
control
las
rutinas
(Rangos-Calibracin),
y
programacin
los
del
mantenimiento preventivo, el cumplimiento de las Buenas Prcticas de

Manufactura (BPM) y el entrenamiento de los trabajadores.(18)
2.7.4.- Calificacin de Desempeo (PQ):
Busca retar al equipo para verificar que el es capaz de responder a los
parmetros de operacin que controlan los procesos en los cuales
interviene. Establece por medio de evidencia objetiva que los procesos,
bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto
que cumple con todos los requerimientos predeterminados. (23)
Qu se examina?
14
El comportamiento del equipo con el producto, en condiciones normales

del proceso y en condiciones extremas (desafo) (18,21)
CUADRO N 1: RESUMEN DE LAS FASES DE CUALIFICACIN DE EQUIPOS
FASES DE LA
CUALIFICACION
CONSIDERACIONES
PRACTICAS
DQ
CUALIFICACIN
DE DISEO
Acordar c on el proveedor
las condiciones,
modificaciones,
conservar la
documentacin
relacionada
PRUEBAS
DOCUMENTACIN
Verificar
documentalmente que
el sistema corresponde
a las exigencias
definidas y que los
elementos crticos han
sido tenidos en cuenta.
Especificaciones tcnicas
del usuario.
Documentos Tcnicos del
equipo: proporcionados
por el proveedor (planos)
Manuales Tcnicos:
mantenimiento,
utilizacin, limpieza.
Identificar que los

elementos crticos
previstos han sido
instalados
Controles estadsticos
segn proveedor
(pruebas).
Controles estticos:
equipos, partesControl de calibracin
Reduccin de los
Procedimientos
Normalizados de Trabajo:
PNTs, mantenimiento,
utilizacin, limpieza.
Planos. Fichas Tcnicas.
PNTs control de equipo.
PNTs calibracin.
PNTs cambios.
OQ
CUALIFICACIN
DE OPERACIN
Controlar funciones
crticas; velocidad,
temperatura, capacidad
Controles estticos de
los componentes sin
producto, ni placebo
Controles dinmicos
con placebo.
Manual de operacinProcedimientos de puesta

en servicio.
Gua de fabricacin (para
placebo).
PNTs relacionados
PQ
CUALIFICACION
DE PRESTACIN
Controlar que el equipo

funcione con nuestro
procedimiento de trabajo,
producto y que cumpla
con las especificaciones.
Controles dinmicos
con el producto.
IQ
CUALIFICACION
DE INSTALACION
Guas de fabricacin
(para producto)
PNTs relacionados
Fuente: Garcia M. Optimizacin, validacin y modelizacin de un proceso de fabricacin de comprimidos.

Desarrollo de una aplicacin interactiva multimedia. pp22. Barcelona. 2001.
15
III. PARTE EXPERIMENTAL, RESULTADOS Y ANLISIS ESTADSTICO

3.1. Metodologa:
El siguiente trabajo se desarrollo bajo la metodologa descriptiva y observacional
la cual corresponde a la validacin concurrente del proceso de fabricacin de las
tabletas de glibenclamida 5mg, para asegurar la calidad del producto
3.2. Calificacin de Equipos : Los equipos de la reas de control de calidad y
produccin se encuentra debidamente calificados ya que cumplen con las
especificaciones para su correcto, funcionamiento, por lo tanto la calificacin
operacional es conforme.
16
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
3.3 Protocolo de validacin del proceso de fabricacin
REGISTRO DE APROBACIN
Dra.
GSC - Gerencia de Sistemas de Calidad -Validaciones
Fecha
Dra.
GSC - Gerencia de Sistemas de Calidad
Fecha
Dra.
GAC - Gerencia de Aseguramiento de Calidad
Fecha
Dra.
GPR Gerencia Direccin Tcnica
Cdigo: PV-C1-R3
Fecha
17
glibenclamida 5 mg
Revisado
1.
Fecha de vigencia
OBJETIVO:
1.1 El objetivo del siguiente protocolo es asegurar que el proceso de fabricacin
de las tabletas de glibenclamida 5 mg,
se realiza de acuerdo al
procedimiento de fabricacin correspondiente, y los resultados obtenidos

sean
consistentes
reproducibles
conforme
las
especificaciones
preestablecidas.
2.
ALCANCE:
Este protocolo de validacin se aplica a los lotes N 1, 2 y 3, del proceso
manufactura de tabletas de glibenclamida 5 mg, elaboradas en el rea de slidos
no penicilnicos del Laboratorio Farmacutico.
3.
REFERENCIA:
GSC -014 Procedimiento Buenas Prcticas de Manufactura durante el proceso
de fabricacin.
4.
FRECUENCIA;
De acuerdo al plan maestro de validaciones.
5.
CRITERIOS DE ACEPTACIN:
5.1
La validacin del proceso de manufactura de tabletas glibenclamida 5 mg

se realiz en tres lotes comerciales consecutivos.
5.2 La validacin del proceso de manufactura de tabletas de glibenclamida 5mg,

es aceptable porque todos los resultados de los anlisis de control de calidad
de materia prima, producto en proceso y producto terminado cumplen con
las especificaciones preestablecidas.
6.
DISEO DEL ESTUDIO:

6.1 En la validacin del proceso de manufactura de tabletas glibenclamida 5 mg
se realiz el seguimiento detallado de tres lotes comerciales consecutivos.
6.2 El tamao de lote es de 2 000 0000 de tabletas.
6.3 La validacin se aplic para el mismo proceso de manufactura, frmula y
equipos.
7.
PROCEDIMIENTO
Cdigo: PV-C1-R3
18
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
7.1 Precauciones.
7.1.1.
Durante el desarrollo del proceso de manufactura de las tabletas de

glibenclamida 5 mg, se observ que el personal que est en contacto
directo sigui el procedimiento GSC-014.
7.1.2 Se cumpli con las Buenas Prcticas de Manufactura vigente a travs

de todas las fases del proceso de validacin:
Los insumos ingresaron a la cabina de uno a la vez.
Se verific si el principio activo y los excipientes requieren

proteccin de la luz y/o condiciones especiales de humedad y
temperatura.
Se coloc de manera ordenada y visible las etiquetas de peso.
7.2 Descripcin del Proceso /Monitoreo/Anlisis.

7.2.1 Frmula del producto.
La
frmula cualitativa y cuantitativa de las tabletas de glibenclamida
5, incluyendo el cdigo de las materias primas es:

TABLA N 1: Frmula cuali-cuantitativa de las tabletas de glibenclamida 5
mg
COD. MP
DESCRIPCIN
CANTIDAD / LOTE
ME000030
Aerosol U 200
ME000186
Glicolato de Almidn Sdico
USP
ME000210
Lactosa Supertab
ME000222
Magnesio Estearato USP
MN000062
Glibenclamida BP
Fuente: Laboratorio Farmacetico
8.2.2 Diagrama de flujo del proceso de fabricacin de tabletas de glibenclamida 5 mg.
DIAGRAMA DE FLUJO DEL PROCESO DE FABRICACIN

TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3
19
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Orden de fabricacin
Pesado de materias primas

Traslado a fabricacin
Tamizado de excipiente
Mezcla final
Muestreo y anlisis de control de calidad

Pesado y registro
Aprobacin por control de calidad
Traslado al rea de tableteado
Compresin directa
Cdigo: PV-C1-R3
20
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Muestreo y anlisis de control de calidad
Registro y pesada
Aprobacin por control de calidad
Final del proceso de fabricacin
ESQUEMA DE FABRICACION DE LA MEZCLA DE GLIBENCLAMIDA 5 mg:

MATERIA PRIMA
PROCESO
Identificacin
de materias primas
Cdigo: PV-C1-R3
21
EQUIPO
VARIABLE
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
(Verificar peso)
Glibenclamida
Glicolato de almidn sodico
(a)
Lactosa supertab (5%) +(a)

(b)
Lactosa supertab (10%)+ (b)

(c)
Lactosa supertab (35%) + (c)

(d)
Lactosa supertab (50%) + (d)

(e)
Aerosol U200
Estearato de magnesio
+ (e)
TAMIZAR
Tamizador
elctrico
VERTER
Mezclador en V 10min.
TAMIZAR
Tamizador
elctrico
VERTER
TAMIZAR
Tamizador
elctrico
VERTER
TAMIZAR
Tamizador
elctrico
VERTER
TAMIZAR
Tamizador
elctrico
VERTER
TAMIZAR
Tamizador
elctrico
VERTER
Mezclador en V LIGOLD
Capacidad: 300 Kg.
Tiempo: 5 min.
Recepcin en tamboras
provistas de doble
bolsa de polietileno
MEZCLA FINAL
Malla N 60
Malla N 30
Malla N 30
Malla N 30
Malla N 30
Malla N 60
MUESTREO
GSC - VALIDACIONES
ESQUEMA DE FABRICACION DEL TABLETEADO:

PROCESO
EQUIPO
Identificacin de Tamboras
Cdigo: PV-C1-R3
22
VARIABLE
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
COMPRESION
Tableteadora RIMEK
Aspecto: tableta circular plana
Capacidad: 100 000 Tab/h de color blanco con ranura de
Punzones: 45
fragmentacin en una de sus
caras.
Identificacin y recepcin en
tamboras provistas de doble
MUESTREO
GAC - CONTROL DE CALIDAD
ESQUEMA DE FABRICACION DEL BLISTEADO:
PROCESO
EQUIPO
VARIABLE
Identificacin de Tamboras
BLISTEADO
Blistera FARMAR RM200

Capacidad: 81 000 Unidades/hora
MUESTREO
GAC - CONTROL DE CALIDAD
Identificacin y recepcin en
tamboras provistas de doble
8.2.3. Documentacin de los equipos:

Lista de los principales equipos empleados en el procesos de
manufactura y empaque de las tabletas de glibenclamida 5 mg.
TABLA N 2: EQUIPOS DE AREA DE PRODUCCION
Cdigo: PV-C1-R3
23
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
NOMBRE
FABRICANTE
CAPACIDAD
CUALIFICACIN
LIGOLD
300 kg
Conforme
TABLETEADORA
RIMEK 45
100000 tab /h
Conforme
BLISTERA
FAMAR RM 200
81000und/h
Conforme
MEZCLADOR en
V
Fuente: Laboratorio Farmacutico
TABLA N 3: EQUIPOS DE REA DE CONTROL DE CALIDAD

8.2.4 Las muestras fueron tomadas:

a.
Al final de la fase de mezcla, previa al tableteado, segn el
NOMBRE
MARCA
CDIGO
CUALIFICACIN
Desintegrador
Hanson Research
EC-20
CONFORME
Friabilizador
Erweka
EC-114
CONFORME
Durmetro
Schleuniger
DU-01
CONFORME
Balanza
Ohaus E02130
BE-37
CONFORME
Balanza de
humedad
Ohaus MB 200
BA-16
CONFORME
Tamizador
ATM Test Sieves
EC/1130
CONFORME
plan de muestreo de la mezcla final. (Anexo 1)

b. La siguiente toma de muestra, se realiz de las nueve tamboras
del tableteado, teniendo en cuenta el orden de las tamboras
Cdigo: PV-C1-R3
24
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
del inicio, medio y final. Segn el plan de muestreo de
ncleos, tabletas recubiertas y cpsulas. (Anexo 2)
c. Las muestras de la fase de blisteado se tom al final del
proceso, de la misma forma que el tableteado.
Se identific el producto y los puntos de muestreos.
El mtodo de muestreo fue aleatorio.
8.2.5 Etapas crticas del proceso.
8.2.5.1 La etapa crtica del proceso de fabricacin de las tabletas de
glibenclamida 5 mg, es la mezcla.
8.2.5.1 El personal debe estar instruido en el monitoreo y registro de los
parmetros de control tales como:
a) Las reas utilizadas deben estar limpias y ordenadas. No se debe
encontrar
productos diferentes al de la fabricacin. Los utensilios deben
encontrarse secos y sanitizados.

b) La temperatura y la humedad del rea de fabricacin deben registrarse
en el formato correspondiente y
deben estar dentro de los rangos
establecidos.
c) Durante todo el proceso de fabricacin el personal que est en
contacto con el producto debe utilizar los equipos de proteccin
personal: uniforme blanco, gorro, mascarilla y guantes quirrgicos, para
evitar su contaminacin.
d) En caso de producirse excesiva cantidad de polvos, utilizar un sistema
de extraccin adicional de apoyo.
Procedimiento de Fabricacin:
Mezcla:
Verificar que el rea de fabricacin debe estar limpia y ordenada a una
temperatura menor a 26 C y la humedad relativa menor a 70%.
Verificar el nombre, cdigo, nmero de anlisis y peso de las materias
primas descritas en la frmula cuali-cuantitativa.
Cdigo: PV-C1-R3
25
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Realizar
la
mezcla
con
glibenclamida
glicolato
de
almidn,
previamente tamizados por malla N 60 durante 10 minutos. (a)

Tamizar por malla N 30 la lactosa super tab al 5 % del peso total y
mezclar con (a) por 10 minutos. (b)
Tamizar por malla N 30 la lactosa super tab al 10 % del peso total y
mezclar con (b) por 10 minutos (c).
Tamizar por malla N 30 la lactosa super tab al 35% del peso total y
mezclar con (c) por 10 minutos (d).
Tamizar por malla N 30 la lactosa super tab al 50% del peso total y
mezclar con (d) por 10 minutos (e).
Tamizar por malla N 60 el
magnesio estearato y aeros il U-200 y
mezclar con el paso (e) por 5 minutos.

Recepcionar la mezcla en tamboras provistas de doble bolsa de
polietileno en su interior. Pesar, rotular con etiquetas y registrar en el
registro de fabricacin.
Procedimiento de fabricacinde tableteado
Tableteado
El rea debe estar limpia y ordenada. No debe existir materia prima ajena
al lote que se va a procesar.
Verificar que el rea de tableteado se encuentra a una temperatura de
menor a 26 C y una humedad relativa menor a 65 %.
El personal que est en contacto directo con el producto debe, utilizar
equipo de proteccin personal: guantes quirrgicos y mascarillas. Seguir
las normas Buenas Prcticas de Manufactura durante el proceso de
fabricacin. Procedimiento GSC -014.
Tabletear el granulado obtenido utilizando punzones de 7mm, planos,
con ranura de fragmentacin transversal en una de sus caras utilizando la
tableteadota Rimek 45. La velocidad
hora.
Cdigo: PV-C1-R3
26
utilizada es de
100 000 table tas/
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Verificar el peso y la dureza de los ncleos cada 30 minutos.
Solicitar anlisis a GAC (incluir % de humedad).
Continuar con el tableteado.
Colocar las tabletas en tamboras provistas con bolsa de polietileno
cristal, rotularon el formato respectivo
y registrar en el registro de
fabricacin
Pesar las tabletas obtenidas.
Procedimiento de blisteado y acondicionado: Se realiz
a) El codificado de cajas:
Verificar que las cajas corresponden a la orden de trabajo.
Identificar el proceso.
Armar el formato con el nmero de lote y fecha de expira que

se indica en el registro de manufactura y en la orden de trabajo.
Verificar el cdigo de barra visual de la caja correspondiente al

producto.
Iniciar la codificacin del material.
b) Doblado de insertos:
Verificar que los materiales identificados corresponden a la

orden de trabajo.
Identificar el proceso,
Verificar el cdigo de barras de todos los paquetes.
Verificar el cdigo de barra visual del inserto corresponde al

producto.
c) Registro de Empaque:
Utilizar el formato con el nmero de alvolos
Colocar en la blistera los tipos con el nmero de lote y fecha de

expiracin.
Cdigo: PV-C1-R3
27
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Probar el sellado sin producto para verificar que el blisteado

este correcto.
Realizar la prueba de hermeticidad en blister vaci.
Iniciar el blisteado.
Revisar los blisters al inicio del proceso por el supervisor del

rea conforme a los datos de la orden de empaque.
Remitir la solicitud de anlisis a control de calidad.
Colocar en cada caja: Blisters, inserto doblado.
Colocar N cajas unitarias en cada caja de embalaje.
Identificar las cajas de embalaje.
Remitir las cajas de embalaje al almacn de cuarentena con la

respectiva gua de remisin.
d) Control inspectivo en la lnea de empaque.
Fecha y hora.
rea limpia y ordenada.
Identificacin de la lnea.
Documentacin del producto.
Separacin adecuada de otros productos.
Blister: Identidad, aspecto, lote/fecha de expira y hermeticidad.
Caja: Nombre, impresin, lote/ expira, presentacin y cantidad.
Inserto: Identidad y contenido.
Embalaje: Identificado y contenido.
e) Rendimiento del material de acondicionado.

f) Rendimiento del producto.
Todos los procedimientos de mezcla, tableteado, blisteado y acondicionado
fueron conformes, durante todo el proceso de fabricacin de las tabletas de
glibenclamida 5 mg.
Parmetros de controles en proceso:
Cdigo: PV-C1-R3
28
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
- Parmetros de controles en proceso de mezcla:

Aspecto del granulado.
Prdida por secado.
Densidad del bulk.
Mezcla del principio activo y de los excipientes.
- Parmetros de controles en proceso de tableteado:
Aspecto.
Dureza
Desintegracin.
Friabilidad.
Uniformidad de peso (Capacidad de proceso)
Humedad
Dosaje.
Uniformidad de contenido.
Disolucin.
-
Parmetros de controles en proceso de blisteado:

Concentracin.
Disolucin.
Correcta formacin de los alvolos.
Llenado correcto del blister
Impresin de los datos.
Hermeticidad.
Troquelado.
- Parmetros de controles en proceso de acondicionado:
Contenido completo (envase primario, inserto)
Impresin de los datos.
Unidades cajas de embalaje.
Identificacin.
8.2.6 Registro de Manufactura.
Cdigo: PV-C1-R3
29
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
El registro de fabricacin va en el sobre del primer lote de la fabricacin.

8.3 Ensayos para Materia Prima:
8.3.1 Los resultados de las materias primas empleadas para cada lote
fueron
analizados
estandarizados
por control de
cumpli
con
calidad, con procedimientos

sus
especificaciones
tcnicas
preestablecidas. Se observ que no hubo cambio de proveedor de

ninguno de los componentes.
8.3.2 Los protocolos de anlisis de materias primas emitidos por el
proveedor se encuentran
registrados en el reporte de validacin y
accesible a las personas autorizadas.

8.4 Protocolo de anlisis: TABLA N 4
TABLA N 4:
PROTOCOLO DE ANALISIS
Producto: GLIBENCLAMIDA 5mg Tabletas

Lote:
Cantidad Fabricada:
Presentacin:
Fecha de Fabricacin:
Fecha de Recepcin:
Cdigo: PV-C1-R3
30
Anlisis N:
Divisin:
Orden N:
Fecha de Expira:
Fecha de Anlisis:
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
ENSAYO
ESPECIFICACIONES
ASPECTO
Tabletas circulares planas, con ranura de

fragmentacin en una de sus caras.
PESO PROMEDIO
160 mg+/- 7,5 % (148 mg-172 mg)
IDENTIFICACIN DE
GLIBENCLAMIDA
Debe cumplir
DISOLUCIN(*)
No menos de 65 % (Q) de glibenclamida se

libera en 90 minutos
UNIFORMIDAD DE DOSIS
CONTENIDO/tableta
glibenclamida
85 %-115 % DRS
6%
90 %-110 % (4,50 mg-5,50 mg)
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
RESULTADO:
OBSERVACIONES: (*) Tcnica Propia
ANALIZADO POR
Pruebas realizadas en la fase de mezcla de la glibenclamida 5 mg:

TABLA N 5: ASPECTO DE LA MEZCLA DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Especificacin
Cdigo: PV-C1-R3
Fase de muestra
Lote 1
Lote 2
Lote 3
Inicio
Conforme
Conforme
Conforme
31
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Polvo de color
Inicio
Conforme
Conforme
Conforme
Medio
Final
Conforme
Conforme
Conforme
Fuente:blanco
Prdida por Secado: La prueba se realiz en la balanza de humedad donde se tar el

papel platino y se aadi aproximadamente 0,5 g de la mezcla del granulado de
glibenclamida, se tapa,
se deja la muestra por veinte minutos;
al final la pantalla
registra la humedad de la muestra. Los datos son los siguientes:

TABLA N 6: PRDIDA POR SECADO DE MEZCLA GLIBENCLAMIDA 5 mg
Especificacin
Referencial
Fase de muestra
Lote 1
Lote 2
Lote 3
Inicio
0,7 %
1,0 %
0,8 %
Medio
0,8 %
0,6 %
0,7 %
Final
0,8 %
0,6 %
0,6 %
Promedio Total
0,73%
Es un valor referencial de la mezcla del granulado lo que nos indica es que habiendo
obtenido un valor en el lmite de la especificacin dada por la USP 28, no se
presentaron problemas al momento del tableteado.
Densidad del Bulk: Para realizar esta prueba se toma una cantidad de aproximada de
30 g muestra y se coloc en una probeta tarada de 100 mL; se pes la cantidad de
muestra aadida (peso de muestra), mediante pequeos golpes verticales se desplaz el
aire del granulado,
obteniendo un volumen constante (volumen de muestra). Los
resultados fueron:
Cdigo: PV-C1-R3
32
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TABLA N 7: DENSIDAD DEL BULK DE LA MEZCLA GLIBENCLAMIDA 5mg

Promedio
Especificacin
Fase de muestra
Lote 1
Lote 2
Lote 3
total
Referencial
Inicio
0,01%
0,01%
0,04%
Medio
0,01%
0,01%
0,03%
Final
0,02%
0,01%
0,03%
0,02%
TAMAO DE PARTCULAS: Las muestras de los tres lotes de glibenclamida 5 mg

fueron tamizados en mallas N 20,30,40,50, y 60 , como resultado no se retuvieron en
ninguna de las mallas, por lo que se pudo comprobar que el tamizado realizado en la
mezcla fue conforme, este es un dato referencial.
ANALISIS ESTADISTICO: Procesamiento de datos:
Los datos se procesaron en el paquete estadstico SPSS versin 11.10 para Windows
para obtener los cuadros estadsticos, construyndose tablas descriptivas para las
variables en estudio. Estos ltimos exponen el resultado de la informacin que se
recopil y se utiliz para hacer el anlisis de los datos.
Para el procesamiento de los datos se procedi de la siguiente manera:
Estadgrafos de las variables.
Se realiz pruebas de T-student para hallar diferencias entre las medias de variacin de
cada parmetro.
Se realiz el anlisis de varianza para cada variable.
Se realiz pruebas de Pearson para correlacionar las variables.
Se realiz el anlisis de regresin lineal con su respectiva ecuacin de regresin.
Cdigo: PV-C1-R3
33
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Se utiliz la prueba de Kolgomorov Smirlov para evaluar la homogeneidad de la

mezcla.
TAMAO DE MUESTRA:
n=
Z 2 PQ
= 75
D2
DONDE
n : Tamao de muestra
Z: distribucin normal
P: Probabilidad de xito
Q: Probabilidad de Fracaso
D: error muestra
La frmula matemtica de tamao de muestra, es por afijacin proporcional, debido que
las poblaciones no son homogneas.
Para un error de la muestra de 10 % el tamao de muestra es: n = 75 los elementos se
han seleccionado en tres grupos,
cada grupo conformado
cada uno:
Mezcla.
Dosaje.
Uniformidad.
Disolucin.
Mezcla del principio activo y de los excipientes.

Cdigo: PV-C1-R3
34
subgrupos de 25 elementos
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Objetivo:
Obtener una mezcla homognea en el tiempo establecido.
Niveles de aceptacin:
Deben encontrarse entre 85 % a 115 % del contenido del principio activo en el tiempo
de 60 minutos.
Procedimiento:
Se tomaron tres muestras de tres puntos diferentes al final de toda la mezcla. Para
motivos del procesamiento estadstico se considero la primera, segunda y tercera parte
como inicio, medio y final del proceso de mezcla respectivamente.
Los anlisis de al s muestras se llevaron a cabo segn la tcnica analtica de las tabletas
de glibenclamida 5 mg.
Resultados:
TABLA N 8: RESULTADOS
GLIBENCLAMIDA 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3
DEL
35
DOSAJE
DE
LA
MEZCLA
DE
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
PRIMER LOTE MEZCLA

PRIMER LOTE
100,30
Inicio
100,13
Inicio
100,15
Inicio
103,76
Inicio
103,65
Inicio
106,65
Inicio
100,74
Inicio
100,70
Inicio
100,92
Inicio
MEZCLA - DOSAJE
SEGUNDO LOTE
101,61
Inicio
101,59
Inicio
101,50
Inicio
100,76
Inicio
100,67
Inicio
100,68
Inicio
101,71
Inicio
101,71
Inicio
101,62
Inicio
TERCER LOTE
102,73
Inicio
102,74
Inicio
102,47
Inicio
99,74
Inicio
99,85
Inicio
99,78
Inicio
100,34
Inicio
100,25
Inicio
100,26
Inicio
100,85
100,96
100,92
100,29
100,29
100,34
98,51
98,00
98,14
103,09
103,07
100,34
101,26
101,35
101,31
101,58
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
104,01
104,00
103,93
103,58
103,60
103,57
108,51
108,45
108,44
105,96
105,95
106,02
101,55
101,08
101,03
103,19
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
101,65
101,52
101,64
106,43
106,42
106,47
103,79
103,58
103,69
105,34
105,31
105,37
105,59
105,73
105,78
104,89
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
101,61
101,65
Final
Final
103,16
103,18
Final
Final
105,24
105,26
Final
Final
TABLA N 9: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL INICIO, MEDIO Y

FINAL DEL PROCESO DE MEZCLA DEL PRIMER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3
36
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Nmero de datos
Promedio
Error estndar del promedio
Mediana
Desviacin estndar
Varianza
Rango
Valor mnimo
Valor mximo
INICIO
MEDIO
FINAL
25
101,56
0,19
101,56
0,94
0,88
3,63
100,13
103,76
25
99,81
0,14
99,81
0,71
0,51
2,96
98,00
100,96
25
102,36
0,18
102,36
0,92
0,84
4,81
101,27
106,07
De los estadsticos de las muestras del primer lote, se observ que el promedio de
glibenclamida 5 mg para la muestra del inicio del proceso de la mezcla fue de 101,56
%; siendo los promedios de las muestras del medio y final de 99,81 % y 102,36 % de
contenido de la tableta, con una desviacin estndar de 0,94 %; 0,71 % y 0,92 % para el
inicio medio y final respectivamente.
GRFICO N 1: Variabilidad de las muestras del proceso de la mezcla en el inicio del
primer lote.
MUESTRAS DEL INICIO
20
Frequency
15
10
Mean = 101,5558
Std. Dev. = 0,93584
N = 25
0
100,00
101,00
102,00
103,00
104,00
MUESTRAS DEL INICIO
El grfico muestra la tendencia normal de los valores del inicio del proceso de mezcla
del primer lote con una media de 101,56 % y una desviacin estndar 0,94 %.
TABLA N 10: INTERVALOS DE CONFIANZA PARA DIFERENCIA DE MEDIAS
DEL PROCESO DE MEZCLA DEL PRIMER LOTE.
Intervalo de confianza con
95% de confiabilidad
Cdigo: PV-C1-R3
37
glibenclamida 5 mg
Revisado
Iniciomedio
InicioFinal
MedioFinal
Fecha de vigencia
Promedio
Desviacin
Estndar
Promedio del
error estndar
Lmite
Inferior
Lmite
Superior
Sig
1,74349
1,09043
0,21809
1,293
2,1936
7,994
0,000
-0,80670
1,66479
0,33296
-1,494
-0,1195
-2,423
0,023
-2,55019
0,82083
0,16417
-2,889
-2,211
-15,530
0,000
De los datos obtenidos se determin que el intervalo de confianza para la diferencia de

medias de las muestras del proceso de mezcla esta dentro del intervalo de confianza del
95 %. Existe diferencia significativa entre sus medias.
TABLA N 11: GRADO DE RELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL
DEL PROCESO DE MEZCLA DEL PRIMER LOTE.
CORRELACIN DE PEARSON
INICIO
MEDIO
FINAL
INICIO
0,144
-0,612**
MEDIO
0,144
0,517**
FINAL
-0,612**
0,517**
** Correlacin es significativa con el nivel 0,01
De la tabla se determina el grado de relacin que existe entre las variables es

significativo para las muestras del inicio y final del proceso de mezcla del primer lote
con un 62,10 % y una menor significanca para las muestras del medio y final del
proceso de mezcla del primer lote con un 52 %.
TABLA N 12: ANLISIS DE VARIANZA ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL

DEL PROCESO DE MEZCLA DEL PRIMER LOTE
SUMA DE
MEDIA DE
MODELO
gl
F
CUADRADOS
CUADRADOS
REGRESIN
13,949
2
6,974
21,702
RESIDUAL
7,070
22
0,321
--Cdigo: PV-C1-R3
38
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TOTAL
21,019
24
----
----

a. Variable Independiente: Final, Medio
b. Variable Dependiente: Inicio
Ho: No existe relacin lineal entre las variables.

H1: Existe relacin lineal entre las variables.
Del ANOVA se rechaza Ho, existe relacin lineal en el inicio, medio y final del proceso
de la mezcla con los estadsticos de F = 21,70 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza
considerando a la etapa de inicio como variable dependiente y las etapas del medio y
final como variables independientes, no existe diferencias significativas en el proceso
con R = 82 %
TABLA 13: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO-FINAL DEL PROCESO DE

MEZCLA DEL PRIMER LOTE
Ecuacin
Lineal
Modelo Sumario y Parmetros Estimados

SUMARIO MODELO
Parmetros Estimados
R
CONSTANTE
F
Sig.
b1
b2
CUADRADO
0,374
13,74 0,001
165,321
-0,623
----
Cdigo: PV-C1-R3
39
b3
----
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Cuadrtica
0,374
13,74
0,001
165,321
-0,623
0,00
----
Cbica
0,506
11,34
0,000
1628,754
-21,83
0,00
-0,001
La variable independiente es final de la mezcla

La variable dependiente es el inicio de la mezcla
Y = 1628,754 -21,830X1 + 0X2- 0,001X3 + e

MUESTRAS DEL INICIO
Observed
Linear
104,00
Quadratic
Cubic
103,00
102,00
101,00
100,00
101,00
102,00
103,00
104,00
105,00
106,00
107,00
MUESTRA DEL FINAL
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 50,6 % para las
muestras del inicio y final del proceso de mezcla representado por el Modelo de
regresin cbico.
SEGUNDO LOTE
TABLA N 14: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE
MEZCLA DEL SEGUNDO LOTE.
INICIO
Cdigo: PV-C1-R3
40
MEDIO
FINAL
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Nmero de datos
Promedio
Error Estndar del Promedio
Mediana
Desviacin Estndar
Varianza
Rango
Valor Mnimo
Valor Mximo
25
101,32
0,05
101,32
0,27
0,07
1,04
100,67
101,71
25
105,35
0,27
105,35
1,35
1,82
4,93
103,58
108,51
25
103,46
0,24
103,46
1,20
1,44
4,99
101,03
106,02
De los estadsticos de las muestras del segundo lote en el proceso de mezcla, se observa
que el promedio para las muestras del inicio es de 101,32 % de contenido de
glibenclamida de 5 mg, siendo los promedios de las muestras del medio y final de
105,35 % y 103,46 % de contenido, con una desviacin estndar del inicio de 0,27 %,
medio y final 1,35 % y 1,20 %.
GRAFICO N 2: Variabilidad de las muestras del inicio del proceso de mezcla del
segundo lote.
INICIO 2
20
Frequency
15
10
Mean = 101,3158
Std. Dev. = 0,26935
N = 25
0
100,60
100,80
101,00
101,20
101,40
101,60
101,80
102,00
INICIO 2
El grfico muestra la tendencia normal de los valores de la variable del inicio del
proceso de mezcla del segundo lote con una media de 101,32 % y una desviacin
estndar 0,27 %.
TABLA N 15: INTERVALOS DE CONFIANZA PARA LA DIFERENCIA DE
MEDIAS DEL PROCESO DE MEZCLA DEL SEGUNDO LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3
41
glibenclamida 5 mg
Revisado
Iniciomedio
InicioFinal
MedioFinal
Fecha de vigencia
Lmite
Lmite
Inferior
Superior
Promedio
Desviacin
Estndar
-4,037
1,195
-4,530
-2,141
1,016
1,896
1,836
Sig.
-3,543
-16,9
0,000
-2,560
-1,722
-10,5
0,000
1,138
2,654
5,162
0,000

medias del proceso de mezcla esta dentro del intervalo de confianza del 95 %. Existe
diferencia significativa entre sus medias.

DEL PROCESO DE MEZCLA DEL SEGUNDO LOTE
CORRELACIN DE
PEARSON
INICIO
INICIO
MEDIO
FINAL
0,054
0,428*
MEDIO
0,054
0,647**
FINAL
0,428*
0,647**
* La correlacin es significativa con el nivel 0,05

** La correlacin es significativa con el nivel 0,01
De la tabla se determina que el grado de relacin que existe entre las variables es
significativa para las muestras del medio y final del proceso de mezcla del segundo lote
con un 64,70 % y menor significanca para las muestras del inicio y final con un 42,80
%.

DEL PROCESO DE MEZCLA DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
42
glibenclamida 5 mg
Revisado
MODELO
REGRESIN
RESIDUAL
TOTAL
Fecha de vigencia
SUMA DE
CUADRADOS
52,277
142,101
194,378
DIFERENCIA
2
22
24
MEDIA DE
CUADRADOS
26,139
6,459
----
F
4,05
-------


Del ANOVA se rechaza Ho, existe relacin lineal en el inicio, medio y final del proceso
de mezcla con los estadsticos F = 4,05 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza
considerando a la etapa de inicio como variable dependiente y las etapas, del medio y
final como variables independientes, se determina que la fase de mezcla no presenta
diferencias significativas con un R = 52,0 %
TABLA N 18: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO-FINAL DEL PROCESO

DE MEZCLA DEL SEGUNDO LOTE
Sumario Modelo y Parmetros Estimados
Ecuacin
Cdigo: PV-C1-R3
SUMARIO MODELO
Parmetros Estimados
43
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
F
Sig.
Lineal
R
CUADRADO
0,547
b1
b2
b3
0,000
CONSTANT
E
84,129
27,720
0,166
---
---
Cuadrtica
0,728
29,492
0,000
-411,896
9,739
-0,046
---
Cbica
0,728
29,492
0,000
-411,896
9,739
-0,046
0,0
La variable independiente es el final de la mezcla

Y: -411,896 + 9,739 X1 0,046X2 + 0,00X3 + E
INICIO 2
Observed
Linear
Quadratic
Cubic
101,80
101,60
101,40
101,20
101,00
100,80
100,60
101,00
102,00
103,00
104,00
105,00
106,00
107,00
FINAL 2
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un 72,8 % para las muestras
de inicio y final del proceso de mezcla del segundo lote representado por el Modelo de
regresin cbico.
TERCER LOTE
MEZCLA DEL TERCER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3
44
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
INICIO
25
100,91
0,15
100,91
0,77
0,59
3,00
99,74
102,74
MEDIO
25
101,99
0,38
100,91
1,91
3,63
5,56
100,91
106,47
FINAL
25
105,39
0,03
105,39
0,16
0,03
0,90
104,89
105,78
Nmero de datos
Promedio
Mediana
Desviacin estndar
Varianza
Rango
Valor mnimo
Valor mximo
De los estadsticos de las muestras del tercer lote en el proceso de mezcla, se observa
que el promedio de glibenclamida 5 mg para las muestras del inicio es de 100,91 %,
siendo los promedios de las muestras del medio y final de 101,99 % y 105,39 % de
contenido, con una desviacin estndar de 0,77 %, 1,91 % y 0,16 % para el inicio,
medio y final respectivamente.
GRFICO N 3: Variabilidad de las
tercer lote.
muestras del
inicio del proceso de mezcla del
INICIO 3
20
Frequency
15
10
Mean = 100,9089
Std. Dev. = 0,76567
N = 25
0
99,00
100,00
101,00
102,00
103,00
INICIO 3
El grfico muestra la tendencia normal de los valores al inicio del proceso de mezcla del
tercer lote con una media de 100,91 % y una desviacin estndar 0,77 %.
TABLA N 20: INTERVALOS DE CONFIANZA DIFERENCIA DE MEDIAS DEL
PROCESO DE MEZCLA DEL TERCER LOTE
Intervalo de confianza
con 95% de
confiabilidad
Cdigo: PV-C1-R3
45
glibenclamida 5 mg
Revisado
Iniciomedio
InicioFinal
MedioFinal
Fecha de vigencia
Promedio
Desviacin
Estndar
Promedio
del error
estndar
Lmite
Inferior
Lmite
Superior
Sig.
-1,08085
2,42950
0,48590
-2,08370
-0,07800
-2,224
24
-4,48103
0,82557
0,16511
-4,82181
-4,14025
-27,139
24
-3,40018
1,84975
0,36995
-4,16372
-2,63664
-9,191
24

medias del proceso de mezcla esta dentro del intervalo de confianza de un 95 %. No
existe diferencia significativa entre sus medias.
DEL PROCESO DE LA MEZCLA DEL TERCER LOTE
ANOVAb
MODELO
REGRESIN
RESIDUAL
TOTAL
SUMA DE
CUADRADOS
4,730
9,340
14,070
DIFERENCIA
2
22
24
MEDIA DE
CUADRADOS
2,365
0,425
---
F
5,570
-----


Se rechaza Ho, existe relacin lineal al inicio, medio y final de la fase de mezcla con los
estadsticos de F = 5,57 y < 0.05
Segn el anlisis de varianza considerando a la etapa de inicio como variable
dependiente y las etapas, del medio y final como variables independientes del proceso
de mezcla, se determina que no presenta diferencias significativas con un R = 58,0 %
TABLA N 22: GRADO DE RELACION ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL DEL
PROCESO DE MEZCLA DEL TERCER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
46
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
CORRELACION DE
PEARSON
INICIO
MEDIO
FINAL
INICIO
-0,576**
-0,285
MEDIO
-0,576**
0,391
FINAL
-0,285
0,391
** Correlacin es significativa con un nivel 0,01


significativo para las muestras del inicio y medio del proceso de mezcla del tercer lote
con un 57,6 %.
TABLA 23: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO-MEDIO DEL PROCESO DE

MEZCLA DEL TERCER LOTE
Ecuacin
SUMARIO MODELO
Cdigo: PV-C1-R3
Parmetros Estimados
47
glibenclamida 5 mg
Revisado
Lineal
Cuadrtica
Cbica
Fecha de vigencia
R
CUADRADO
0,332
0,334
0,390
Sig.
CONSTANTE
b1
b2
b3
11,429
11,521
7,027
0,003
0,002
0,004
124,510
112,575
-397,728
-0,231
0,000
7,344
---0,001
0,000
----0,000
La variable independiente es el medio de la mezcla

Y: -397,728 + 7,34 X1+0,00X2 + 0,00X3 + E

INICIO 3
Observed
Linear
Quadratic
Cubic
103,00
102,00
101,00
100,00
100,00
102,00
104,00
106,00
108,00
MEDIO 3
muestras del inicio y medio del proceso de mezcla representado por el Modelo de
regresin cbico.
Prueba de homogeneidad de las muestras del proceso de mezcla: La prueba

estadstica de Kolmogorov-Smirnov pueda advertir diferencias no tan solo entre los
promedios, sino que stas sean debidas a la dispersin, o la simetra o la oblicuidad.
Cdigo: PV-C1-R3
48
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Esta caracterstica la hace dis tintiva de aquellas en que solamente se ocupan de analizar
las diferencias entre los promedios, por lo tanto nos sirve para determinar si la muestra
fue homognea o no.
TABLA 24: PRUEBA DE KOLGOMOROV-SMIRLOV PARA LOS TRES LOTES
DEL PROCESO DE MEZCLA AL INICIO, MEDIO Y FINAL.
Inicio
Medio
Final
----
75
75
75
Media
101,26
102,38
103,74
0,75
2,68
1,53
Absoluta
0,208
0,249
0,211
Positiva
0,208
0,249
0,186
Negativa
-0,135
-0,159
-0,211
Z de K-S
---
1,80
2,16
1,82
Sig. Bilateral
---
0,003
0,000
0,003
Nmeros de
Datos
Parmetros
Normales
Diferencias
ms extremas
Desviacin
estndar
Fuente:
Laborato
rio
Farmac
utico
a. L
a
d
istribucin de contraste es normal

b. Se ha calculado a partir de los datos
Ho: La distribucin observada no se ajusta a la distribucin normal.
H1: La distribucin observada se ajusta a la distribucin normal.
Se rechaza Ho por lo que los resultados de los tres lotes se ajustan a una distribucin
normal con un grado de confiabilidad del 95 %.
Cdigo: PV-C1-R3
49
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
8.5. Ensayos para el tableteado:

8.5.1. Las pruebas para el producto terminado fueron desarrolladas por
GAC, basadas en el protocolo de anlisis. Asimismo se registraron
los resultados obtenidos y remitieron a GSC.
Parmetros de controles en proceso de tableteado:
Aspecto: El aspecto de las tabletas concuerda con las especificaciones y los resultados
se sealan en el cuadro siguiente:
TABLA N 25: ASPECTO DE LAS TABLETAS DEL GLIBENCLAMIDA 5 mg
Especificacin
Fase de muestra
Lote 1
Lote 2
Lote 3
Tabletas circulares
planas de color
blanco, con ranuras
de fragmentacin en
una de sus caras
Inicio
Conforme
Conforme
Conforme
Medio
Conforme
Conforme
Conforme
Final
Conforme
Conforme
Conforme
Dureza: De las tabletas del inicio, medio y final del proceso de tableteado como se
indica en el siguiente cuadro:
TABLA N 25: DUREZA DE LAS TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Especificacin
Fase de muestra
Lote 1
Lote 2
Lote 3
Inicio
8,45
7,64
8,03
Medio
8,51
8,63
7,55
Final
8,68
7,86
7,03
Mnimo 3Kp
Promedio Total
8,04 Kp
Cdigo: PV-C1-R3
50
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Desintegracin: Se colocaron 6 tabletas en la cestillas del desintegrador y se midi la

temperatura del bao mara con un termmetro calibrado, se puso la cestilla en el bao
mara y se tom el tiempo con un cronmetro calibrado. Los datos se indican a
continuacin:
TABLA N 26: DESINTEGRACIN DE LAS TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Especificacin
Fase de muestra
Lote 1
Lote 2
Lote 3
Inicio
1min54s
1min18s
2min45s
M edio
1min18s
1min36s
2min09s
Final
2min34s
1min39s
2min04s
Mnimo 3Kp
Promedio Total
2min 15s
Friabilidad: Se pesaron 10 tabletas en una placa petri y luego se colocaron en el

friabilizador, se dej por un lapso de 4 minutos a 100 RPM;
luego se pesaron las
tabletas. La prdida de las muestras no debe ser mayor al 1 % del peso inicial.
TABLA N 27: FRIABILIDAD DE LAS TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Especificacin
Fase de muestra
Lote 1
Lote 2
Lote 3
Inicio
0,21%
0,21%
0,11%
Medio
0,14%
0,30%
0,10%
Final
0,18%
0,23%
0,15%
Menor 1%
Promedio Total
0,18%
Cdigo: PV-C1-R3
51
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Humedad:
TABLA N 28: HUMEDAD DE LAS TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Especificacin
Fase de muestra
Lote 1
Lote 2
Lote 3
Inicio
1,80 %
1,40 %
1,40 %
Medio
0,90 %
1,00 %
0,80 %
Final
1,10 %
1,40 %
2,00 %
Referencial
Promedio Total
1,31%
Peso Promedio: Se tom 20 tabletas de los tres lotes al inicio, medio y final del
tableteado
TABLA N 29: PESO PROMEDIO DE LAS TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Especificacin
Fase de muestra
Lote 1
Lote 2
Lote 3
Inicio
159,10
158,60
159,00
Medio
159,00
160,00
158,50
Final
159,20
159,60
158,40
148-172mg
Promedio Total
159,04 mg
Fuente: La boratorio Farmacutico
Cdigo: PV-C1-R3
52
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
FRMULA DE CAPACIDAD DE PROCESO (Cpk)

Cpk
USL LSL
6s
Donde:
USL es el lmite de especificacin superior
LSL es el lmite de especificacin inferior
s es la desviacin estndar de la muestra
Cpk
Evaluacin
Cpk> 1,33
Buena
1,33>_ Cpk > 1,0
Aceptable
1,0 >. Cpk
Inadecuado
Donde:
N = Valor medio terico = 160,0 mg
USL = Especificacin de lmite superior = 172 mg.
LSL = Especificacin del lmite inferior = 148 mg.
X = Promedio de promedios prctico = 159,02 mg
R = Promedio de promedio de rangos = 1,75
d2 = Constante = 3,080.
S = 0,39
Cdigo: PV-C1-R3
53
Pronostico
La capacidad del proceso
satisface completamente las
especificaciones.
La capacidad del proceso no
satisface completamente las
especificaciones; debe
continuarse el control del
proceso.
Capacidad del proceso
inadecuada; deben hacerse
mejoras.
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Cpk = 1,64
CONTROL DE PESOS PROMEDIO
CONTROL DE PESOS PROMEDIOS (Tableteado)
LOTE 1
LOTE 2
LOTE 3
INICIO
158,55
159,95
158,75
20%
158,65
157,20
159,15
40%
159,10
160,10
158,70
60%
158,90
159,85
158,20
80%
159,25
158,90
158,70
FINAL
159,10
160,25
158,05
PROMEDIO
D.E
D.E.R
158.925
0,253
0,174
PROMEDIO
TOTAL
D.E
R.S.D
158,964
0,391
0,247
159.375
1,065
0,732
158,592
0,367
0,253
GRFICO N 5: Control del promedios de los pesos de las tabletas de glibenclamida 5 mg

CONTROL DE PESOS PROMEDIOS
Glibenclamida 5 mg
161.00
160.50
160.00
159.50
159.00
158.50
158.00
157.50
157.00
156.50
156.00
INICIO
20%
40%
60%
80%
ETAPA DEL TABLETADO

LOTE 2
LOTE 3
Contenido del principio activo.

Objetivo:
Cdigo: PV-C1-R3
54
LOTE 1
FINAL
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Comprobar que la concentracin de glibenclamida corresponda con las especificaciones.

Deben encontrarse entre 90 % a 110 % del contenido del principio activo con una
desviacin estndar relativa menor a 2%.
Procedimiento:
Se tomaron tres muestras de tres puntos diferentes al final de todo el tableteado. Para
como inicio, medio y final del proceso de tableteado respectivamente.
Los anlisis de las muestras se llevaron a cabo segn la tcnica analtica de las tabletas
TABLA N 30: RESULTADOS

GLIBENCLAMIDA 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3
DEL
55
DOSAJE
DEL
TABLETEADO
DE
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TABLETEADO
DOSAJE
PRIMER LOTE
97,05
Inicio
96,98
Inicio
SEGUNDO LOTE
97,09
Inicio
96,61
Inicio
TERCER LOTE
94,38
Inicio
95,25
Inicio
96,50
96,44
97,08
Inicio
Inicio
Inicio
97,43
97,29
93,68
Inicio
Inicio
Inicio
94,85
95,38
91,99
Inicio
Inicio
Inicio
96,06
96,56
96,47
95,05
Inicio
Inicio
Inicio
Medio
93,62
93,60
93,29
96.69
Inicio
Inicio
Inicio
Medio
93,03
93,58
93,46
96,40
Inicio
Inicio
Inicio
Medio
94,59
93,96
96,90
Medio
Medio
Medio
96.70
96,79
96,64
Medio
Medio
Medio
96,72
96,75
96,71
Medio
Medio
Medio
96,54
96,42
96,33
Medio
Medio
Medio
98,60
98,60
98,52
Medio
Medio
Medio
93,83
94,05
94,69
Medio
Medio
Medio
96,08
96,29
96,18
95,78
Medio
Final
Final
Final
98,19
97,17
97,02
96,75
Medio
Final
Final
Final
94,91
94,91
95,08
95,82
Medio
Final
Final
Final
95,56
93,91
93,93
94,54
94,61
Final
Final
Final
Final
Final
96,61
97,46
97,48
97,51
97,33
Final
Final
Final
Final
Final
96,31
98,44
98,56
98,21
98,35
Final
Final
Final
Final
Final
PRIMER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
56
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TABLA N 31: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DE INICIO, MEDIO Y

FINAL DEL PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL PRIMER LOTE
INICIO
MEDIO
FINAL
Nmero de datos
25
25
25
Promedio
Mediana
Desviacin estndar
Varianza
Rango
Valor mnimo
Valor mximo
96,77
0,03
96,77
0,16
0,03
0,65
96,44
97,08
95,36
0,12
95,36
0,60
0,37
2,64
93,90
96,54
95,10
0,10
95,10
0,37
0,28
2,38
93,91
96,29
De los estadsticos del proceso de tableteado dosaje, se observ que el promedio de

glibenclamida 5 mg para las muestras del inicio fue de 96,77 %;
siendo los promedios
de las muestras del medio y final de 95,36 % y 95,10 % con una desviacin estndar de
0,16 % para el inicio y de 0,60 % y 0,37 % para el medio y final respectivamente
GRFICO N 5: Variabilidad de las muestras del inicio del proceso de tableteadodosaje del primer lote.
INICIO
20
Frequency
15
10
Mean = 96,7672
Std. Dev. = 0,16142
N = 25
0
96,40
96,50
96,60
96,70
96,80
96,90
97,00
97,10
INICIO
El grfico muestra la tendencia normal de los valores del inicio de la fase del
tableteado-dosaje del primer lote con una media de 96,77 % y una desviacin estndar
0,16 %.
DEL PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL PRIMER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
57
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
con 95% de
confiabilidad
Iniciomedio
InicioFinal
MedioFinal
Promedio
Desviacin
Estndar
Promedio del
error
estndar
Lmite
Inferior
Lmite
Superior
Sig.
1,40981
0,56424
0,11285
1,1769
1,64272
12,493
0,000
1,66731
0,56499
0,11300
1,4341
1,90053
14,755
0,000
-0,25750
1,08211
0,21642
-0,18917
0,70418
1,190
0,246
En el cuadro se observa los resultados de la diferencia de medias del proceso de

tableteado-dosaje del primer lote dentro del intervalo de confianza del 95 %. Si existe
diferencia significativa con un p < 0,05 para los dos primeros pares.
INICIO
MEDIO
FINAL
INICIO
0,375
-0,107
MEDIO
0,375
0,836**
FINAL
-0,107
0,836**
** Correlacin es significativa con el nivel 0.01

significativo para las muestras del medio y final del proceso de tableteado dosaje del
primer lote con un 83,6 %.

Cdigo: PV-C1-R3
58
glibenclamida 5 mg
Revisado
MODELO
REGRESIN
RESIDUAL
TOTAL
Fecha de vigencia
SUMA DE
CUADRADOS
0,177
0,449
0,625
DIFERENCIA
2
22
24
MEDIA DE
CUADRADOS
0,088
0,020
---
F
4,338
-----


Se rechaza Ho, existe relacin lineal el inicio, medio y final del proceso de tableteadodosaje con un F = 4,34 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza considerando a la etapa
de inicio como variable dependiente y las etapas del medio y final como variables
independientes del proceso de tableteado dosaje, se determina que este no presenta
diferencias significativas con un R = 53,0 %
TABLA N 35: CURVA DE ESTIMACIN DEL MEDIO Y FINAL DEL PROCESO

DE TABLETEADO- DOSAJE DEL PRIMER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
59
glibenclamida 5 mg
Revisado
Ecuacin
Lineal
Cuadrtica
Cbica
Fecha de vigencia
SUMARIO MODELO
Parmetros Estimados
R
F
Sig.
CONSTANTE
b1
b2
CUADRADO
0,700
53,562 0,000
187,043
-0,964 --0,700
53,562 0,000
187,043
-0,964 0,0
0,700
53,562 0,000
187,043
-0,964 0,0
b3
----0,00
La variable independiente es final

La variable dependiente es el medio
Y = 187,043 0,964X1 + 0X2- 0X3 + e

MEDIO
Observed
97,00
Linear
Quadratic
Cubic
96,00
95,00
94,00
93,90
94,20
94,50
94,80
95,10
95,40
95,70
96,00
96,30
FINAL
muestras del medio y final del proceso de tableteado dosaje representado por el Modelo
de regresin cbico.
SEGUNDO LOTE
TABLETEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
60
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Nmero de datos
Promedio
Mediana
Desviacin Estndar
Varianza
Rango
Valor Mnimo
Valor Mximo
INICIO
MEDIO
FINAL
25
95,33
0,21
95,33
1,04
1,08
4,14
93,29
97,43
25
97,59
0,41
97.59
0,98
0,90
1,96
96,64
98,60
25
97,17
0,04
97,17
0,18
0,03
0,89
96,61
97,51
De los estadsticos del proceso de tableteado dosaje, se observa que el promedio para al s
muestras del inicio es de 95,33 % de contenido de glibenclamida de 5 mg, siendo los
promedios de las muestras del medio y final 99,88 % y 97,17 % con una desviacin
estndar de 1,04 % para el inicio y de 0,98 % y 0,18 % para el medio y final
respectivamente.
MEDIAS DEL PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE
Iniciomedio
InicioFinal
MedioFinal
con 95% de
confiabilidad
Lmite
Lmite
Inferior
Superior
Promedio
Desviacin
Estndar
-2.260
1,386
-5,377
-1,839
1,203
0,420
1,033
Sig.
-3,737
-11,5
0,000
-2,335
-1,342
-7,64
0,000
1,879
3,557
6,69
0,000
En la tabla se observa que los resultados de la diferencia de medias del proceso de

tableteado dosaje se encuentran dentro del intervalo de confianza del 95 %.
DEL PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
61
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
CORRELACIN DE
PEARSON
INICIO
MEDIO
FINAL
INICIO
0,642**
0,739**
MEDIO
0,642**
-0,035
FINAL
0,739**
-0,035
** La correlacin es significativa con el nivel 0.01
significativo para las muestras del inicio y medio del proceso de tableteado dosaje del
segundo lote con un 64,2 % al igual que las muestras de inicio y final con un 73,9 %
DEL PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE.
ANOVAb
SUMA DE
MEDIA DE
MODELO
DIFERENCIA
F
CUADRADOS
CUADRADOS
REGRESIN
23,716
2
11,858
124,595
RESIDUAL
2,094
22
0,095
--TOTAL
25,810
24
----Fuente: Laboratorio Farmacutico.

Se rechaza Ho, existe relacin lineal en el inicio, medio y final del proceso de
tableteado-dosaje con un F = 124,595 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza
considerando al inicio como variable dependiente y las etapas del medio y final del
proceso de tableteado-dosaje, se determina que no presenta variaciones significativas un
con R = 96,0 %.
TABLA N 40: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO- FINAL DEL PROCESO

DE TABLETEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
62
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Ecuacin
Lineal
SUMARIO MODELO
R
F
Sig.
CUADRADO
0,547
27, 720
0,000
Parmetros Estimados
CONSTANTE
b1
b2
b3
84,129
0,166
---
---
Cuadrtica
0,728
29, 492
0,000
-411,896
9,739
-0,046
---
Cbica
0,728
29, 492
0,000
-411,896
9,739
-0,046
0,00
La variable independiente es el final

La variable dependiente es el inicio
Y: -411,896 + 9,739 x1 0,046x2 + 0,00x3 E

INICIO 2
Observed
101,80
Linear
Logarithmic
Quadratic
101,60
Cubic
101,40
101,20
101,00
100,80
100,60
101,00
102,00
103,00
104,00
105,00
106,00
107,00
FINAL 2
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un R= 72,8 % para las
muestras de inicio y final del proceso de tableteado dosaje del segundo lote
representado por el Modelo de regresin cbico.
TERCER LOTE
TABLETEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3
63
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
INICIO
25
93,99
0,13
93,99
0,64
0,41
3,39
91,99
95,38
Nmero de datos
Promedio
Mediana
Desviacin estndar
Varianza
Rango
Valor mnimo
Valor mximo
MEDIO
25
95,51
0,14
95,51
0,68
0,47
2,92
93,83
96,75
FINAL
25
96,96
0,17
96,96
0,86
0,74
3,65
94,91
98,56
De los estadsticos de las muestras del tercer lote en la fase de tableteado dosaje se
observa que el promedio de glibenclamida 5 mg para las muestra del inicio es de 93 ,99
%, siendo los promedios de las muestras del medio y final de 95,51 % y 96,96 % de
contenido de la tableta, con una desviacin estndar de 0,64 %, 0,68 % y 0,86 % para el
inicio, medio y final respectivamente.
PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE
con 95% de
confiabilidad
Iniciomedio
InicioFinal
MedioFinal
Promedio
Desviacin
Estndar
Promedio
del error
estndar
Lmite
Inferior
Lmite
Superior
Sig.
-1,51750
0,19983
0,03997
-1,59998
-1,43502
-37,970
24
-2,97000
1,43005
0,28601
-3,56029
-2,37971
-10,384
24
-1,45250
1,51207
0,30241
-2,07665
-0,82835
-4,803
24

medias del proceso de tableteado-dosaje esta dentro del intervalo de confianza de un 95
%. No existe diferencia significativa con un p < 0,05.
TABLA N 43: GRADO DE RELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL DEL
PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
64
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
CORRELACION DE
PEARSON
INICIO
CORRELACION DE
PEARSON MEDIO
CORRELACION DE
PEARSON FINAL
INICIO
MEDIO
FINAL
0,957**
-0,820**
0,957**
-0,921**
-0,820**
-0,921**
** Correlacin es significativa con un nivel 0.01

significativo para las muestras del inicio y medio del proceso de tableteado dosaje del
tercer lote con un 95,7 % y con menor significanca para las muestras del inicio y final
con un 82,0 %
DEL TABLETEADO DOSAJE DOSIS DEL TERCER LOTE
ANOVAb
SUMA DE
MEDIA DE
MODELO
DIFERENCIA
F
CUADRADOS
CUADRADOS
REGRESIN
6,771
2
3,386
1,056
RESIDUAL
70,559
22
3,207
--TOTAL
77,330
24
----Fuente: Laboratorio Farmacutico
b. Variable Dependient e: Inicio

estadsticos de F = 1,06 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza considerando a la
etapa de inicio como variable dependiente y las etapas, del medio y final como
variables independientes de la fase de mezcla, se determina que esta fase no presenta
diferencias significativas con un R = 77,3 %.
TABLA 45: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO Y MEDIO DEL PROCESO DE

TABLETEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE
Ecuacin
SUMARIO MODELO
Cdigo: PV-C1-R3
Parmetros Estimados
65
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
R
CUADRADO
Lineal
0,915
0,915
0,917
247,942
Cuadrtica
247,942
Cbica
120,860
Sig
CONSTANTE
b1
b2
b3
0,0
0,0
0,0
8,682
8,682
-180,844
-0,231
0,000
7,344
--0,00
0,00
----0,00
La variable independiente es el medio

Y: -180,844 + 3,87 X1+0,00X2 + 0,00X3 + E

INICIO3
Observed
Linear
Quadratic
Cubic
95,00
94,00
93,00
92,00
94,00
95,00
96,00
97,00
MEDIO3
muestras del inicio y medio del proceso de tableteado dosaje representado por el
Modelo de regresin cbico.
Cdigo: PV-C1-R3
66
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TABLA N 46: RESULTADOS DE LA

DELTABLETEADO DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3
67
UNIFORMIDAD
DE
DOSIS
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
PRIMER LOTE
102,21
99,21
110,08
98,00
98,20
97,88
98,10
102,54
97,13
98,48
96,28
98,39
96,72
98,85
94,62
99,41
96,78
97,27
98,16
98,03
95,48
104,38
98,26
95,37
101,51
100,60
95,11
102,54
98,84
100,74
97,11
99,64
98,48
98,52
99,09
96,92
97,16
95,68
98,02
101,83
96,25
99,87
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Final
Final
Cdigo: PV-C1-R3
TABLETEADO - UNIFORMIDAD DE DOSIS

SEGUNDO LOTE
97,65
Inicio
95,50
Inicio
94,93
Inicio
94,04
Inicio
90,91
Inicio
95,53
Inicio
96,76
Inicio
98,11
Inicio
94,62
Inicio
96,96
Inicio
95,65
Inicio
97,94
Inicio
94,15
Inicio
94,65
Inicio
97,59
Inicio
93,90
Inicio
92,78
Inicio
92,30
Inicio
92,74
Inicio
94,47
Inicio
99,79
Medio
98,79
Medio
99,47
Medio
96,32
Medio
97,88
Medio
97,00
Medio
100,65
Medio
99,05
Medio
97,64
Medio
98,22
Medio
97,08
Medio
92,73
Medio
96,62
Medio
93,95
Medio
96,81
Medio
96,00
Medio
93,83
Medio
95,69
Medio
95,20
Medio
102,95
Medio
96,59
Final
97,85
Final
68
97,65
95,50
94,93
94,04
90,91
95,53
96,76
98,11
94,62
96,96
95,65
97,94
94,15
94,65
97,59
93,90
92,78
92,30
92,74
94,47
99,79
98,79
99,47
96,32
97,88
97,00
100,65
99,05
97,64
98,22
97,08
92,73
96,62
93,95
96,81
96,00
93,83
95,69
95,20
102,95
96,59
97,85
TERCER LOTE
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Inicio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Medio
Final
Final
glibenclamida 5 mg
Revisado
99,46
97,50
98,50
97,33
97,68
100,58
97,22
100,84
97,51
97,33
97,58
96,52
96,25
97,34
97,11
96,45
97,58
98,67
Fecha de vigencia
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
98,07
95,03
95,18
96,41
98,57
100,34
96,88
97,54
100,40
97,55
99,44
97,13
98,20
97,84
98,16
100,01
96,69
99,52
Cdigo: PV-C1-R3
69
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
98,07
95,03
95,18
96,41
98,57
100,34
96,88
97,54
100,40
97,55
99,44
97,13
98,20
97,84
98,16
100,01
96,69
99,52
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
Final
glibenclamida 5 mg
Revisado
Cdigo: PV-C1-R3
Fecha de vigencia
70
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Uniformidad de contenido del principio activo.

Objetivo:
Comprobar que el contenido del principio activo cumpla con las especificaciones y sea
uniforme.
Deben encontrarse entre 85% a 115% del contenido del principio activo con una
desviacin estndar relativa menor o igual al 6,0 %
Procedimiento:
Se tomaron diez muestras de tres puntos diferentes al final de todo el tableteado. Para
como inicio, medio y final del proceso de tableteado respectivamente.
Cdigo: PV-C1-R3
71
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
PRIMER LOTE
TABLA N 47: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DE INICIO, MEDIO Y
FINAL DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL
PRIMER LOTE.
Nmero de datos
INICIO
25
MEDIO
25
FINAL
25
Promedio
Mediana
Desviacin estndar
Varia nza
Rango
Valor mnimo
Valor mximo
98,82
0,57
98,39
2,85
8,10
15,46
94,62
110,08
98,91
0,53
98,91
2,65
7,00
12,27
95,11
107,38
97,88
0,24
97,58
1,21
1,46
4,59
96,25
100,84
Los estadsticos dan como resultado para la uniformidad

tableteado, que el promedio de las muestras del inicio es
glibenclamida de 5 mg, siendo los promedios de las muestras
97,88 % con una desviacin estndar de 2,85 % para el inicio
el medio y final respectivamente.
de dosis del proceso de

98,82 % de contenido de
del medio y final 98,91 %
y de 2,65 % y 1,21 % para

DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DOSIS
MODELO
REGRESIN
RESIDUAL
Cdigo: PV-C1-R3
SUMA DE
CUADRADOS
52,277
142,101
DIFERENCIA
2
22
72
MEDIA DE
CUADRADOS
26,139
6,459
F
4,047
---
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TOTAL
194,378
24
---
---


Se rechaza Ho, es decir existe relacin lineal el inicio, medio y final del proceso de
tableteado-uniformidad de dosis con un F = 4,05 y < 0,05. Segn el anlisis de
varianza considerando a la etapa de inicio como variable dependiente y las etapas del
medio y final como variables independientes del proceso de tableteado uniformidad de
dosis, se determina que no existe diferencia significativa, con R = 52,0 %
DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL PRIMER
LOTE
con 95% de confiabilidad
Iniciomedio
InicioFinal
MedioFinal
Promedio
Desviacin
Estndar
Lmite
Inferior
Lmite
Superior
Significanc
a
-0,09600
3,77924
-1,65599
1,46400
-0,127
0,900
0,93931
2,57187
-0,12231
2,00093
1,826
0,080
1,03531
2,07817
-0,17748
1,89313
2,491
0,020
Por los datos obtenidos se determin que el intervalo de confianza para la diferencias de
medias del proceso de tableteado uniformidad de dosis esta dentro del intervalo de
confianza del 95 %. Existe diferencia significativa entre los dos ltimos pares con un p
< 0,05.
TABLA N 50: GRADO DE CORRELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL
DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL PRIMER
LOTE
CORRELACIN DE
PEARSON
INICIO
MEDIO
FINAL
INICIO
0,054
0,428*
MEDIO
0,054
0,647**
FINAL
0,428*
0,647**
Cdigo: PV-C1-R3
73
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
* Correlacin es significativa con el nivel 0,05

** Correlacin es significativa con el nivel 0,01

significativo para las muestras del medio y final del proceso de tableteado uniformidad
de dosis del primer lote con un 64,7 % y con menor significanca las muestras del inicio
y final del proceso de tableteado-uniformidad de dosis del primer lote con un 42,8 %.
TABLA N 51: CURVA DE ESTIMACIN DEL PROCESO DE TABLETEADO
UNIFORMIDAD DOSIS DEL PRIMER LOTE
Ecuacin
Lineal
Cuadrtica
Cbica

SUMARIO MODELO
Parmetros Estimados
R
F
Sig.
CONSTANTE
b1
b2
CUADRADO
0,419
16,583 0,000
-39,670
1,416
--0,419
16,583 0,000
-39,670
1,416 0,000
0,419
7,935 0,003
-146,211
3,039 0,000
b3
----0,00006

Y = -146,211 + 3,039X1 + 0X2+ 0,00006X3 + e

MEDIO
Observed
Linear
Quadratic
Cubic
107,50
105,00
102,50
100,00
97,50
95,00
96,00
97,00
98,00
99,00
100,00
101,00
FINAL
muestras del medio y final del proceso de tableteado uniformidad de dosis representado
por el Modelo de regresin cbico.
Cdigo: PV-C1-R3
74
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
SEGUNDO LOTE
TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL SEGUNDO LOTE.
Nmero de datos
INICIO
25
MEDIO
25
FINAL
25
Promedio
98,83
100,03
99,20

Mediana
Desviacin Estndar
Varianza
Rango
Valor Mnimo
Valor Mximo
0,32
98,83
1,58
2,48
5,77
95,69
101,46
0,19
100,03
0,97
0,94
4,54
98,43
102,97
0,18
99,20
0,92
0,85
4,67
97,08
101,75
De los estadsticos de las muestras del segundo lote al inicio del proceso del tableteado
uniformidad de dosis, se observa que el promedio es de 98,83 % de contenido de
glibenclamida de 5 mg, siendo los promedios de las muestras del medio y final 100,03
% y 99,20 % con una desviacin estndar de 1,58 % para el inicio y de 0,97 % y 0.92%
para el medio y final respectivamente.
Cdigo: PV-C1-R3
75
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TABLA N 53: INTERVALOS DE CONFIANZA PARA LAS DIFERENCIAS DE

MEDIAS DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL
SEGUNDO LOTE
Iniciomedio
InicioFinal
MedioFinal
Promedio
Desviacin
Estndar
Lmite
Inferior
Lmite
Superior
Sig.
-1,196
2,250
-2,125
-0,2674
-2,658
0,014
-3,755
1,503
-0,996
-0,2449
-1,249
0,224
0,821
1,359
0,260
1,3818
3,019
0,006
Por los datos obtenidos se determin que el intervalo de confianza para las diferencias
de medias del proceso de tableteado uniformidad de dosis esta dentro del intervalo de
confianza del 95 %. Existe diferencia significativa entre el primer y tercer par con una
significanca de p < 0,05.
TABLA N 54: CORRELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL DEL
PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL SEGUNDO LOTE
CORRELACIN DE
PEARSON
INICIO
MEDIO
FINAL
INICIO
0,304
-0,882**
MEDIO
0,304
0,079
FINAL
-0,882**
0,079
** La correlacin es significativa con el nivel 0,01
significativa para las muestras del inicio y final del proceso de tableteado-uniformidad
de dosis del segundo lote con un 88,2 %
Cdigo: PV-C1-R3
76
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia

DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL SEGUNDO
LOTE
MODELO
REGRESIN
RESIDUAL
TOTAL
SUMA DE
CUADRADOS
24,616
34,984
59,600
DIFERENCIA
2
23
24
MEDIA DE
CUADRADOS
12,308
1,590
---
F
7,740
-----


Se rechaza Ho, existe relacin lineal al inicio, medio y final del proceso de tableteadouniformidad de dosis con un F = 7,74 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza
considerando al inicio como variable dependiente y al medio y final como variables
independientes del proceso de tableteado-uniformidad de dosis, se termina que esta fase
no presenta diferencias significativas con un R = 64,3 %
Cdigo: PV-C1-R3
77
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TABLA N 56: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO- MEDIO DEL PROCESO

DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS
Ecuacin
Lineal

SUMARIO MODELO
Parmetros Estimados
R
F
Sig.
CONSTANTE
b1
b2
CUADRADO
0,093
2,350
0,139
79,864
0,155
---
b3
---
Cuadrtica
0,314
5,030
0,016
811,81
-0,143
-0,071
---
Cbica
0,312
4,980
0,016
569,19
-7,070
0,000
0,00
La variable independiente es el medio

Y: 569,19 7,070 x1 + 0,0x2 + 0,0x3 + E

INICIO
Observed
98,00
Linear
Logarithmic
Quadratic
Cubic
97,00
96,00
95,00
94,00
93,00
96,00
98,00
100,00
102,00
104,00
106,00
MEDIO
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un R = 31,4 % para las
muestras del inicio y medio del proceso de tableteado uniformidad de dosis del segundo
lote representado por el Modelo de regresin cuadrtica.
Cdigo: PV-C1-R3
78
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TERCER LOTE
TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL TERCER LOTE.
Nmero de datos
Promedio
INICIO
25
95,06
0,36
MEDIO
25
97,28
0,44
FINAL
25
97,87
0,27
Mediana
95,06
97,28
97,87
Desviacin estndar
Varianza
Rango
Valor mnimo
Valor mximo
1,80
3,22
7,20
90,91
98,11
2,19
4,80
10,22
92,73
102,95
1,37
1,88
5,37
95,03
100,40
De los estadsticos de las muestras del tercer lote el proceso de tableteado-uniformidad

de dosis se observa que el promedio de glibenclamida 5 mg para las muestras del inicio
es de 95,06 %, siendo los promedios de las muestras del medio y final de 97,28 % y
97,87 % de contenido de la tableta, con una desviacin estndar de 1,80 %; 2,19 % y
1,37 % para el inicio, medio y final respectivamente
PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL TERCER LOTE
con 95% de
confiabilidad
Iniciomedio
InicioFinal
MedioFinal
Promedio
Desviacin
Estndar
Promedio
del error
estndar
Lmite
Inferior
Lmite
Superior
Sig.
-2,22360
2,50887
0,50177
-3,25921
-1,18799
-4,431
24
-2,81080
1,98316
0,39663
-3,62941
-1,99219
-7,087
24
-0,58720
2,34139
0,46828
-1,55368
0,37928
-1,254
24
Por los datos obtenidos se determin que el intervalo de confianza para la diferencia de
medias del proceso de tableteado uniformidad de dosis esta dentro del intervalo de
Cdigo: PV-C1-R3
79
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
confianza del 95 %. No existe diferencia significativa entre los pares con una
significanca de p < 0,05.
DEL TABLETEADO UNIFORMIDAD DOSIS DEL TERCER LOTE
ANOVAb
MODELO
REGRESIN
RESIDUAL
TOTAL
SUMA DE
CUADRADOS
6,771
70,559
77,330
DIFERENCIA
2
22
24
MEDIA DE
CUADRADOS
3,386
3,207
---
F
1,056
-----


estadsticos de F = 1,06 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza considerando a la
etapa de inicio como variable dependiente y las etapas, del medio y final como
variables independientes de la fase de mezcla, se determina que esta fase no presenta
diferencias significativas con un R = 77,3 %.
Cdigo: PV-C1-R3
80
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TABLA 60: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO Y FINAL DEL PROCESO

DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL TERCER LOTE
Ecuacin
SUMARIO MODELO
R
F
Sig.
CUADRADO
Parmetros Estimados
CONSTANTE
b1
b2
b3
Lineal
0,057
1,38
0,252
64,595
0,311
---
---
Cuadrtica
0,057
1,38
0,252
94,595
0,311
0,00
---
Cbica
0,126
1,38
0,228
-1107,966
18,29
0,00
-0,001

INICIO32
1
Y: -1107,966+ 18,29 X + 0,00 X2 - 0,001 X3 + E

Observed
Linear
Quadratic
Cubic
98,00
96,00
94,00
92,00
90,00
95,00
96,00
97,00
98,00
99,00
100,00
101,00
FINAL32
muestras del medio y final del proceso tableteado uniformidad de dosis representado
por el Modelo de regresin cbico.
Cdigo: PV-C1-R3
81
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Disolucin del principio activo.

Objetivo:
Comprobar que la velocidad de disolucin de las tabletas de glibenclamida 5 mg
corresponda con lo especificado.
No debe liberar menos de 65,0% (Q) de glibenclamida en 90 minutos.
Procedimiento:
Cdigo: PV-C1-R3
82
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TABLA N 61: RESULTADOS DE LA DISOLUCIN DEL TABLETEADO DE

GLIBENCLAMIDA 5 mg
PRIMER LOTE
103,06
Inicio
103,26
Inicio
102,98
Inicio
104,60
Inicio
104,94
Inicio
105,27
Inicio
106,90
Inicio
105,42
Inicio
102,37
Inicio
104,52
Inicio
102,32
Inicio
106,16
Inicio
103,46
Medio
100,58
Medio
103,16
Medio
99,45
Medio
99,93
Medio
101,14
Medio
102,38
Medio
101,98
Medio
102,90
Medio
102,67
Medio
101,94
Medio
102,08
Medio
102,68
Final
106,06
Final
103,30
Final
107,81
Final
104,61
Final
104,86
Final
105,46
Final
102,94
Final
103,89
Final
107,16
Final
108,48
Final
105,43
Final
TABLETEADO
DISOLUCION
SEGUNDO LOTE
105,61
Inicio
100,11
Inicio
103,02
Inicio
104,23
Inicio
100,08
Inicio
101,32
Inicio
99,67
Inicio
100,98
Inicio
99,54
Inicio
101,15
Inicio
102,91
Inicio
100,07
Inicio
99,56
Medio
99,75
Medio
101,26
Medio
100,74
Medio
102,72
Medio
104,44
Medio
100,03
Medio
97,68
Medio
98,22
Medio
97,42
Medio
97,88
Medio
98,31
Medio
102,51
Final
100,32
Final
103,20
Final
103,13
Final
101,13
Final
103,84
Final
102,30
Final
99,54
Final
99,41
Final
101,43
Final
100,28
Final
102,69
Final
PRIMER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
83
TERCER LOTE
97,39
Inicio
100,14
Inicio
97,40
Inicio
98,81
Inicio
99,15
Inicio
97,12
Inicio
102,83
Inicio
97,68
Inicio
98,49
Inicio
95,97
Inicio
94,91
Inicio
94,38
Inicio
97,18
Medio
95,25
Medio
92,35
Medio
94,43
Medio
94,42
Medio
94,21
Medio
92,62
Medio
92,45
Medio
95,15
Medio
93,55
Medio
94,36
Medio
93,83
Medio
95,10
Final
93,85
Final
94,72
Final
95,29
Final
95,90
Final
93,17
Final
97,62
Final
96,39
Final
94,46
Final
95,47
Final
95,27
Final
95,81
Final
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
TABLA N 62: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL INICIO MEDIO Y

FINAL DEL PROCESO DE TABLETEADO DISOLUCION DEL PRIMER LOTE
INICIO
MEDIO
FINAL
Nmero de datos
25
25
25
Promedio
104,32
101,81
105,22

Mediana
0,20
104,32
0,17
101,81
0,26
105,22
Desviacin estndar
Varianza
1,02
1,04
0,87
0,75
1,28
1,65
Rango
4,58
4,01
5,80
Valor mnimo
102,32
99,45
102,68
Valor mximo
106,90
103,46
108,48
En los estadsticos del proceso de tableteado disolucin, se observa que el promedio

para las muestras del inicio es de 104,32 % de contenido de Glibenclamida de 5 mg,
siendo los promedios de las muestras del medio y final 101,81 % y 105,22 %, con una
desviacin estndar de 1,02 % para el inicio y de 0,87 % y 1,28 % para el medio y final
respectivamente.
DEL PROCESO DE TABLETEADO DISOLUCION DEL PRIMER LOTE
Iniciomedio
InicioFinal
MedioFinal
Intervalo de confianza con 95%

de confiabilidad
Lmite
Lmite Superior
Inferior
Promedio
Desviacin
Estndar
2,51087
1,48830
1,89653
-0,90663
1,64299
-3,41750
1,84481
Sig.
3,12521
8,435
0,000
-1,58482
-0,22844
-2,759
0,011
-4,17900
-2,65600
-9,262
0,000
Los datos mostrados en la tabla de diferencias de medias del proceso de tableteadodisolucin nos demuestran que los datos se encuentran dentro del intervalo de confianza
del 95 %.
TABLA N 64: GRADO DE CORRELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL

DEL PROCESO DE TABLETEADO DISOLUCIN PRIMER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
84
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
INICIO
MEDIO
FINAL
INICIO
0,241
-0,005
MEDIO
0,375
-0,454*
FINAL
-0,005
-0,454*
*Correlacin es significativa con el nivel 0.05
significativo para las muestras del medio y final del proceso de tableteado disolucin
del primer lote con un 45,4 %.
TABLA N 65: AN LISIS DE VARIANZA ENTRE EL DE INICIO, MEDIO Y

FINAL DEL PROCESO DE TABLETEADO DISOLUCIN
MODELO
REGRESIN
RESIDUAL
TOTAL
SUMA DE
CUADRADOS
1,860
23,106
24,966
DIFERENCIA
2
22
24
MEDIA DE
CUADRADOS
0,930
1,050
---
F
0,885
-----


Se acepta Ho, existe relacin lineal entre el inicio, medio y final del proceso de
tableteado-disolucin con un F = 0,885 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza
final del proceso de tableteado disolucin como variables independientes, se demuestra
que no presenta variaciones significativas con R = 27,3 %
TABLA N 66: CURVA DE ESTIMACIN DEL PROCESO DE TABLETEADO

DISOLUCIN DEL PRIMER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3
85
glibenclamida 5 mg
Revisado
Ecuacin
Lineal
Cuadrtica
Cbica
Fecha de vigencia
SUMARIO MODELO
Parmetros Estimados
R
F
Sig.
CONSTANTE
b1
b2
CUADRADO
0,206
5,959 0,023
134,007
-0,306
--0,253
3,723 0,040
889,695
-14,63 0,068
0,253
3,723 0,040
889,695
-14,63 0,068
b3
----0,000

Y = 889,695 14,634X1 + 0,068X2- 0,0X3 + e

MEDIO
Observed
Linear
Quadratic
Cubic
104,00
103,00
102,00
101,00
100,00
99,00
102,00
103,00
104,00
105,00
106,00
107,00
108,00
109,00
FINAL
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 25.3% para las
muestras del medio y final del proceso de tableteado disolucin representado por el
SEGUNDO LOTE
TABLETEADO DISOLUCION DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
86
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
INICIO
25
101,56
0,27
101,56
1,33
1,76
6,07
99,54
105,61
Nmero de datos
Promedio
Mediana
Desviacin Estndar
Varianza
Rango
Valor Mnimo
Valor Mximo
MEDIO
25
99,83
0,29
99,83
1,47
2,16
7,02
97,42
104,44
FINAL
25
101,65
0,20
101,65
1,02
1,04
4,43
99,41
103,84
De los estadsticos de las muestras del segundo lote en el proceso de tableteado

disolucin, se observa que el promedio para la s muestras del inicio es de 101,56 % de
contenido de glibenclamida de 5 mg, siendo los promedios de las muestras del medio y
final de 99,83 % y 101,65 % de contenido para el medicamento, con una desviacin
estndar de 1,33 % para el inicio y de 1,47 % y 1,02 % para el medio y final
respectivamente.
MEDIAS DEL PROCESO DE TABLETEADO DISOLUCIN DEL SEGUNDO
LOTE
Desviacin
Lmite
Lmite
Promedio
t
Estndar
Inferior
Superior
Inicio1,723
1,192
0,932
2,514
4,496
medio
Inicio-0,091
1,309
-0,631
0,450
-0,347
Final
Medio-1.,814
1,172
-2,298
-1,330
-7,741
Final
Por los datos obtenidos se determin que el intervalo de confianza para la diferencia de
medias del proceso de tableteado disolucin del segundo lote esta dentro del intervalo
de confianza del 95 %. Existe una diferencia significativa entre el primer y tercer par
con una significanca p < 0,05.
TABLA N 69: CORRELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL DEL
TABLETEADO DISOLUCION DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
87
Sig.
0.000
0.732
0.000
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
CORRELACIN DE
PEARSON
INICIO
MEDIO
FINAL
INICIO
-0,537**
0,370
MEDIO
-0,537**
-0,033
FINAL
0,370
-0,033
** La correlacin es significativa con el nivel 0.01
significativa para las muestras de inicio y medio del proceso de tableteado-disolucin
del segundo lote con un 53,7 %.
TABLA N 70: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO- MEDIO DEL PROCESO

DE TABLETEADO DISOLUCIN DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
88
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Ecuacin
Lineal
SUMARIO MODELO
R
F
Sig.
CUADRADO
0,371
13,547 0,001
Parmetros Estimados
CONSTANTE
b1
b2
b3
10, 929
0,875
---
---
Cuadrtica
0,372
13,646
0,001
55, 224
0,000
0,004
---
Cbica
0,405
7,485
0,003
1185,525
-16,481
0,000
-0,001

Y: 1185,525 16,481 x1 + 0,00x2 0,001x3 + E

MEDIO
Observed
Linear
Quadratic
Cubic
104,00
102,00
100,00
98,00
99,00
100,00
101,00
102,00
103,00
104,00
FINAL
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un R= 40,5 % para las
muestras de medio y final del proceso de tableteado-disolucin del segundo lote
representado por el Modelo de regresin cbico.
TERCER LOTE
TABLETEADO DISOLUCIN DEL TERCER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3
89
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Nmero de datos
Promedio
Mediana
Desviacin estndar
Varianza
Rango
Valor mnimo
Valor mximo
INICIO
25
97,86
0,31
97,86
1,56
2,43
8,45
94,38
102,83
MEDIO
25
91,65
1,26
91,65
4,28
2,48
5,73
92,35
97,18
FINAL
25
95,25
0,16
95,25
0,79
0,62
4,45
93,17
97,62
De los estadsticos de las muestras del tercer lote en el proceso de tableteado-disolucin

se observa que el promedio de glibenclamida 5 mg para las muestras del inicio es de
97,86 %, siendo los promedios de las muestras del medio y final de 91,65 % y 95,25 %
de contenido de la tableta, con una desviacin estndar de 1,56 %; 6,28 % y 0,79 % para
el inicio, medio y final respectivamente
PROCESO DE TABLETEADO-DISOLUCION DEL TERCER LOTE
con 95% de
confiabilidad
Iniciomedio
InicioFinal
MedioFinal
Promedio
Desviacin
Estndar
Promedio del
error
estndar
Lmite
Inferior
Lmite
Superior
Sig.
6,20800
6,45610
1,29122
3,54305
8,87295
4,808
24
2,60600
1,53834
0,30767
1,97100
3,24100
8,470
24
-3,60200
6,60136
1,32027
-6,32691
-0,87709
-2,728
24
Los datos mostrados en la tabla de diferencia de medias del proceso de tableteado

disolucin nos demuestran que los pares se encuentran dentro del intervalo de confianza
del 95 %. No existe diferencia significativa entres los tres pares con una significanca <
0,05.
TABLA N 73: AN LISIS DE VARIANZA DEL PROCESO DE TABLETEADO
DISOLUCIN DEL TERCER LOTE
ANOVAb
Cdigo: PV-C1-R3
90
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
MODELO
REGRESIN
RESIDUAL
TOTAL
SUMA DE
CUADRADOS
5,287
52,973
58,260
DIFERENCIA
2
22
24
MEDIA DE
CUADRADOS
2,644
2,408
---
F
1,098
-----


Se acepta Ho, existe relacin lineal al inicio, medio y final del proceso de tableteado
disolucin con los estadsticos de F = 1.10 y < 0.05. Segn el anlisis de varianza
final como variables independientes, se determina que el proceso no presenta
diferencias significativas con un R = 58.26%.
TABLA 74: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO Y FINAL DEL PROCESO DE

TABLETEADO DISOLUCIN
Ecuacin
SUMARIO MODELO
R CUADRADO
F
Lineal
Cdigo: PV-C1-R3
0,077
1,924
Sig.
CONSTANTE
0,179
45,557
91
Parmetros Estimados
b1
b2
0,549
---
b3
---
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Cuadrtica
0,080
1,997
0,171
71,281
0,000
0,00
---
Cbica
0,345
5,798
0,009
3533,323
-54,32
0,00
0,002

Y: 3533,323 54,32 X1 + 0,00 X2 + 0,002 X3 + E

INICIO33
Observed
Linear
Quadratic
Cubic
104,00
102,00
100,00
98,00
96,00
94,00
93,00
94,00
95,00
96,00
97,00
98,00
FINAL33
muestras del inicio y final del proceso de tableteado disolucin representado por el
TABLA N 75: RESULTADOS DEL DOSAJE DE LAS MUESTRAS DE
GLIBENCLAMIDA 5 mg EN EL BLISTEADO
NMERO DE
MUESTRAS
M1
Cdigo: PV-C1-R3
PRIMER
LOTE
98,21
BLISTEADO
DOSAJE
SEGUNDO
TERCER
LOTE
LOTE
97,78
97,04
92
POOL DE
MUESTRAS
glibenclamida 5 mg
Revisado
M2
Fecha de vigencia
98,17
97,89
97,98
97,79
98,24
98,17
97,19
95,91
95,86
PRIMER LOTE
TABLA N 76: ESTADGRAFOS DEL POOL DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO
DE BLISTEADO DOSAJE DEL PRIMER LOTE
POOL DE LAS MUESTRAS

Nmero de datos
25
Promedio
98,06
Error estndar del
0,10
promedio
Mediana
98,06
Desviacin estndar
0,54
Varianza
0,03
Rango
0,33
Valor mnimo
97,89
Valor mximo
98,21
Los estadsticos de las muestras del primer lote del proceso de blisteado dosaje, nos da
como resultado 98,06 % que es el promedio del pool, con una desviacin estndar de
0,54 %.
SEGUNDO LOTE
BLISTEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE
Nmero de datos
Promedio
Cdigo: PV-C1-R3
93
25
98,00
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Mediana
Desviacin Estndar
Varianza
Rango
Valor Mnimo
Valor Mximo
0,02
98,00
0,09
0,01
0,46
97,78
98,24
Los estadsticos de las muestras del segundo lote en el dosaje del proceso de blisteado,
se observa que el promedio de las muestras es de 98,00 % del contenido de
glibenclamida de 5 mg, con una desviacin estndar de 0,09 %.
TERCER LOTE
DE BLISTEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE.
Nmero de datos
25
Promedio
96,50
0,05
Mediana
96,50
Desviacin estndar
0,25
Varianza
0,06
Rango
1,33
Valor mnimo
95,86
Valor mximo
97,19
De los estadsticos del pool de las muestras del tercer lote en el proceso de blisteado, se
observa que el promedio para las muestras es de 96,50 %, con una desviacin estndar
de 0,25 %.
TABLA N 79: RESULTADOS DE DISOLUCIN DE LAS MUESTRAS DE
GLIBENCLAMIDA 5 mg EN EL BLISTEADO
NMERO DE
MUESTRAS
INICIO
INICIO
Cdigo: PV-C1-R3
PRIMER
LOTE
95,10
94,36
BLISTEADO
DISOLUCION
SEGUNDO
TERCER
LOTE
LOTE
101,65
99,49
98,36
98,85
94
POOL DE
MUESTRAS
INICIO,
MEDIO Y
FINAL
glibenclamida 5 mg
Revisado
MEDIO
MEDIO
FINAL
FINAL
Fecha de vigencia
96,63
95,92
95,64
95,66
98,93
99,13
99,08
103,05
99,07
98,61
95,25
102,97
FINAL

DE BLISTEADO DISOLUCIN DEL PRIMER LOTE
Nmero de datos
25
Promedio
Error estndar del
promedio
Mediana
95,56
Desviacin estndar
Varianza
Rango
Valor mnimo
Valor mximo
0,35
0,12
2,27
94,36
96,63
0,70
95,56
De los estadsticos de las muestras del primer lote en la disolucin del proceso de
blisteado, se observa que el promedio del pool de las muestras es de 95,56 % de
contenido de glibenclamida de 5 mg, con una desviacin estndar de 0,35 %.
TABLA N 81: ESTADIGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE

BLISTEADO DISOLUCIN DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3
95
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
POOL DE MUESTRAS
Nmero de datos
25
Promedio
100,03
0,17
Mediana
100,03
Desviacin Estndar
0,85
Varianza
0,73
Rango
4,69
Valor Mnimo
98,36
Valor Mximo
103,05
De los estadsticos de las muestras del segundo lote de la disolucin en el proceso de

blisteado, se obtiene que el promedio para las muestras es de 100,03% del contenido de
glibenclamida de 5 mg, con una desviacin estndar de 0,85%.
DE BLISTEADO DISOLUCIN DEL TERCER LOTE.
Nmero de datos
Promedio
Mediana
Desviacin estndar
Varianza
Rango
Valor mnimo
Valor mximo
25
99,04
0,22
99,04
1,12
1,26
7,72
95,25
102,97
De los estadsticos del pool de muestras del tercer lote de la disolucin en el proceso de
blisteado, tienen como promedio 99,04 % del contenido de glibenclamida 5 mg, con una
desviacin estndar de 1,12 %.
Cdigo: PV-C1-R3
96
Informe Tcnico del Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
INFORME TCNICO
1. Operaciones de validacin:
Las operaciones de validacin del proceso de fabricacin de las tabletas de
glibenclamida 5 mg han sido verificadas por el Equipo de Validacin, siguiendo cada
uno de los pasos que indica el protocolo.
2. Resultados obtenidos:
2.1 Ensayos para muestra - mezcla
Toma de muestra:
Puntos de muestreo
Inicio
Cantidad
80 gramos
Fecha
2005-03-29/30
Hecho por
GSC- Validaciones
Medio
Final
80 gramos
80 gramos
2005-03-29/30
2005-03-29/30
GSC- Validaciones
GSC- Validaciones
Aspecto:
Especificacin
Polvo de color
blanco
Resultado: Conforme
Fase muestra
Lote l
Lote 2
Lote 3
Inicio
Conforme
Conforme
Conforme
Medio
Conforme
Conforme
Conforme
Final
Conforme
Conforme
Conforme
Conclusin: Aprobado
Tamao de partculas: (Valor referencial)

Se realiz el tamizado de las muestras por las mallas N 20, 30, 40, 50 y 60, de los tres
lotes, no quedando retenido en ninguna de las mallas, se realiz esta prueba para
comprobar que el tamao del granulado, era conforme.
95
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Densidad del bulk:

Especificacin
Referencial
Muestra
Lote l
Lote 2
Lote 3
Inicio
0,01 %
0,01 %
0,04 %
Medio
0,01 %
0,01 %
0,03 %
Final
0,01 %
0,01 %
0,03 %
0,01 %
0,01 %
0,03 %
Promedio
Resultado: 0,02 %
Conclusin: Aprobado
Prdida por secado:

Especificacin
Muestra
Lote l
Lote 2
Lote 3
Referencial
Inicio
0,70 %
1,00 %
0,80 %
Medio
0,80 %
0,60 %
0,70 %
Final
0,80 %
0,60 %
0,60 %
0,77 %
0,73 %
0,70 %
Promedio
Resultado: 0,73 %
Conclusin: Aprobado
Resultados del contenido de glibenclamida en la mezcla del granulado:

Especificacin
Lote l
Lote 2
Lote 3
90-110%
(4,50 mg 5,50 mg)
98,00 % -106,07 %
100,67 % -108,51 %
99,74 %- 106,47 %
Conclusin: Aprobado
96
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
2.2. Ensayos para producto terminado - tabletas

Toma de muestra:
Puntos de muestreo
Inicio
Medio
Final
Cantidad
200 tabletas
200 tabletas
200 tabletas
Fecha
2005- 04 - 02
2005- 04 02
2005- 04 - 02
Hecho por
GAC - Inspectivo
GAC Inspectivo
GAC - Inspectivo
Especificacin
Muestra
Lote l
Lote 2
Lote 3
Tabletas circulares
planas de color
blanco, con ranuras
de fragmentacin
en una de sus caras.
Inicio
Conforme
Conforme
Conforme
Medio
Conforme
Conforme
Conforme
Final
Conforme
Conforme
Conforme
Aspecto:
Resultado: Conforme
Conclusin: Aprobado
Peso promedio:
Especificacin
Lote l
Lote 2
Lote 3
148mg-172mg
158,55-159,65
157,20-160,25
158,05-159,15
Resultado: Conforme
Conclusin: Aprobado
Dureza:
Especificacin
Lote l
Lote 2
Lote 3
Mnimo 3 kp
(7,66 9,24) kp
(6,62 9,57) kp
(6,73 8,12) kp
Resultado: Conforme
Conclusin: Aprobado
97
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Humedad:
Especificacin
Lote l
Lote 2
Lote 3
Referencial
0,80 % - 1,10 %
0,90 % - 1,50 %
0,60 % - 1,40 %
Resultado: Conforme
Conclusin: Aprobado
Desintegracin:
Especificacin
Lote l
Lote 2
Lote 3
Mximo 15 minutos
2 min. 21seg.
1 min. 38 seg.
2 min. 45seg.
Resultado: Conforme
Conclusin: Aprobado
Friabilidad:
Especificacin
Lote l
Lote 2
Lote 3
Menor a 1 %
(0,09-0,27) %
(0,10 0,32) %
(0,05 0,17) %
Resultado: Conforme
Conclusin: Aprobado
Resultados del contenido de glibenclamida en el dosaje del tableteado:

Especificacin
Lote l
Lote 2
Lote 3
90-110%
(4.50 mg - 5.50 mg)
93,90 % - 97,08 %
93,29 % -105,89 %
91,99 %- 98,56 %
Conclusin: Aprobado
98
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Resultados del contenido de glibenclamida en la uniformidad de dosis tableteado:

Especificacin
Lote l
Lote 2
Lote 3
85-115%
%RSD < = 6%
94,62 % - 110,08 %
95,69 % -102,97 %
90,91 %- 102,95 %
Conclusin: Aprobado
Resultados del contenido de glibenclamida en la disolucin del tableteado:
Especificacin
Lote l
Lote 2
Lote 3
No menos de 65%(Q)
de Glibenclamida en
90 minutos
99,45 % - 108,48 %
97,42 % -105,61 %
92,35 %- 102,83 %
Conclusin: Aprobado
2.3 Ensayos para producto te rminado blister:

Toma de muestra: Se realiz 10 muestreos.
ENSAYO
ESPECIFICACIN
Lote l
Lote 2
Lote 3
Correcta Formacin de los Alvolos
100% correcto
Conforme
Conforme
Conforme
Llenado Correcto del Blister
Conforme
Conforme
Conforme
Impresin de los Datos
Ningn alvolo
vaco
Clara y legible
Conforme
Conforme
Conforme
Hermeticidad
100% Hermtico
Conforme
Conforme
Conforme
Troquelado
100 % Correcto
Conforme
Conforme
Conforme
Realizado por
99
glibenclamida 5 mg
Revisado
Fecha de vigencia
Resultados del contenido de glibenclamida en el dosaje del blisteado:

Especificacin
Lote l
Lote 2
Lote 3
90-110%
(4,50 mg 5,50 mg)
97,89 % - 98,21 %
97,78 % -98,24 %
95,86 %- 97,19 %
Conclusin: Aprobado
Resultados del contenido de glibenclamida en la disolucin del blisteado:

Especificacin
Lote l
Lote 2
Lote 3
No menos de 65%(Q)
de Glibenclamida en
90 minutos
94,36 % - 96,63 %
98,36 % -103,05 %
95,25 %- 102,97 %
Conclusin: Aprobado
2.4 Ensayos para producto terminado acondicionado
Toma de muestra: Se realiz
acondicionado.
ENSAYO
10 revisiones del producto, durante la fase de

ESPECIFICACIN
Lote l
Lote 2
Lote 3
Contenido completo (envase

primario, inserto)
Impresin de los Datos
100% correcto
Conforme
Conforme
Conforme
Clara y legible
Conforme
Conforme
Conforme
Unidades cajas de embalaje
30 cajas
Conforme
Conforme
Conforme
Identificacin
Debe cumplir
Conforme
Conforme
Conforme
100
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
Validacin del Mtodo Analtico de Valoracin de glibenclamida 5 mg

Tecnica: Cromatografia Liquida
Equipo: HPLC
3.5 Protocolo de validacin de la tcnica analtica.

A) OBJETIVO:
Determinar y demostrar que el mtodo analtico de
valoracin de glibenclamida 5 mg
tabletas, cumple con las especificaciones de los parmetros establecidos. El mtodo que se
emplea es el de adicin de analito a placebo.
B) RESPONSABLE:
- Ejecucin: Qumico farmacutico analista.
- Aprobacin: Gerencia de aseguramiento de la calidad.
C) FACTORES CRTICOS:
- Concentracin de la muestra (aprox. 0,20 mg/mL)
D) PARMETROS A ESTUDIAR:
El mtodo analtico de cuantificacin se encuentra en la categora 1 de la USP 28.
Se considera los siguientes parmetros:
Especificidad y Selectividad
Linealidad
Exactitud
Precisin: -Repetibilidad.
-Precisin Intermedia.
Robustez.
101
F45/GCC-R1

Equipo: HPLC
E) MUESTRA:
Las muestras
son las mismas que se utilizaron para la validacin del proceso de
fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5 mg.

Los placebos a utilizar son preparados por el rea de produccin.
F) EQUIPOS:
NOMBRE
MARCA
CDIGO
CUALIFICACIN
Balanza Analtica
Sartorius
BA-18
CONFORME
Agitador mltiple
Variomag
EC-01
CONFORME
Ultrasonido
Cromatgrafo
Lquido
Cromatgrafo
Lquido
Branson
HEWLETT
PACKARD
PERKIN
ELMER
EC-74
CONFORME
----
CONFORME
CRL-02
CONFORME
102
F45/GCC-R1

Equipo: HPLC
PROTOCOLO DE VALIDACION DEL MTODO ANALTICODE LAS TABLETAS

GLIBENCLAMIDA 5mg/tab.
APROBADO
PRUEBAS EFECTUADAS
RECHAZADO
ESPECIFICACIONES
RESULTADO
CONCLUSION
1.0 LINEALIDAD
1.1.1 LINEALIDAD DEL SISTEMA (ESTANDAR 1)
Mayor a 0,995
Coeficiente de correlacin ( r )
Coeficiente de determinacin (r 2)
Coeficientes de variacin de los
factores de respuesta
Valor t experimental para un valor
p de 0,005 (0,5 %)
0,999983237
CUMPLE
Mayor a 0,990
0,999966475
CUMPLE
No mayor a 5 %
0,48682139
CUMPLE
Mayor que el valor t de la tabla

para comprobar que el valor b
tiene una probabilidad de 99,5
% de ser diferente a cero
(Tabla = 3,182)

Mayor a 0,995
Coeficiente de determinacin (r2)
p de 0,005 (0,5 %)
Mayor a 0,990
No mayor a 5%

tiene una probabilidad de
99,5% de ser diferente a cero
(Tabla = 3,182)
Mayor a 0,995
Mayor a 0,990
No mayor a 5 %
tiene una probabilidad de
p de 0,005 (0,5 %)
99,5% de ser diferente a cero
(Tabla = 3,182)
103
F45/GCC-R1
546,1439317
CUMPLE
0,998577295
CUMPLE
0,997156614
CUMPLE
3,14008448
CUMPLE
59,21936919
CUMPLE
0,999676735
0,999353574
0,79772415
CUMPLE
CUMPLE
124,3369591
CUMPLE
CUMPLE

Equipo: HPLC
De los resultados obtenidos para la linealidad del sistema se determina:

De los resultados obtenidos se determina:
La pendiente y trmino independiente de Concentracin vs Desviacin estndar:
a (trmino independiente) = -0,21892
b (pendiente) = 5,50984
La pendiente y trmino independiente de Concentracin vs Respuestas
r = 0,9989
1.2 LINEALIDAD DEL METODO (MUESTRA 1)

Mayor a 0,995
Mayor a 0,990
No mayor a 5 %
p de 0,005 (0,5 %)
(Tabla = 3,182)
Mayor a 0,995
Mayor a 0,990
No mayor a 5%
p de 0,005 (0,5 %)
(Tabla = 3,182)
Mayor a 0,995
2
Coeficiente de determinacin (r )
Mayor a 0,990
No mayor a 5 %
p de 0,005 (0,5 %)
(Tabla = 3,182)
104
F45/GCC-R1
0,9999
0,9998
0,231521204
CUMPLE
CUMPLE
251,9431622
CUMPLE
1,0000
1,0000
CUMPLE
CUMPLE
0,11477494
CUMPLE
1418,389337
CUMPLE
CUMPLE
1,0000
0,9999
CUMPLE
CUMPLE
0,44219614
CUMPLE
375,5270884
CUMPLE

Equipo: HPLC
De los resultados obtenidos para la linealidad del mtodo se determina:

b (pendiente) =
4,5238

a (trmino independiente) = 6,5548
r = 0,9997
PRUEBAS
EFECTUADAS
ESPECIFICACIONES
RESULTADO
CONCLUSION
0,0000
CUMPLE
98,67 %
CUMPLE
98,69%
CUMPLE
2.0 SELECTIVIDAD
Lectura de placebo
Pureza de pico
Max. 0,5 % de la lectura de la

muestra
Mayor de 97 %
3.0 EXACTITUD
El % de recuperacin promedio
El valor t experimental
98 102 %
Menor que el valor t de la tabla
para n-1 grados de libertad para
un valor de
p = 0,05 % (t terico = 2,306)
-9.015332843
CUMPLE
4.0 PRECISION
4.1 REPETITIVIDAD
Coeficiente de variacin o
desviacin estndar relativa
4.2 REPRODUCTIBILIDAD
Menor al 1,50 %
Menor al 2,00 %
1,15 %
CUMPLE
1,40 %
CUMPLE
0.15 %
CUMPLE
5.0 ROBUSTEZ
desviacin estndar relativa.
Mximo 2,00 %
105
F45/GCC-R1
Validacin del Mtodo de Disolucin de las tabletas de glibenclamida 5 mg

Tcnica: Espectrofotomtrico
Equipo: Espectrofotmetro
3.6 Protocolo de validacin de la disolucin

A) OBJETIVO:
Determinar y demostrar que el mtodo de disolucin de las tabletas de glibenclamida 5 mg,
cumple con las especificaciones de los parmetros establecidos.
B) RESPONSABLE:
- Ejecucin: Qumico farmacutico analista.
- Aprobacin: Gerencia de aseguramiento de la calidad.
C) FACTORES CRTICOS:
- Preparacin del medio de disolucin.
D) PARMETROS A ESTUDIAR:
Por encontrarse el
mtodo disolucin en la categora 3 de la validacin de mtodos analticos
en la USP 28 solo se realiz el parmetro de:
Precisin: -Repetibilidad.
-Precisin Intermedia.
E) MUESTRA:
Las muestras son las mismas que para la validacin del proceso de fabricacin de las tabletas
106
F45/GCC-R1

F) EQUIPO S Y MATERIALES:
NOMBRE
MARCA
CDIGO
CUALIFICACIN
Balanza Analtica
Sartorius
BA-18
CONFORME
Disolutor
Distek 2100 A
Disolutor
Distek 2100 C
DISTEK
EC-67
CONFORME
DISTEK
EC-111
CONFORME
Espectofotmetro
HP8452
ESPEC-03
CONFORME
107
F45/GCC-R1

PROTOCOLO DE VALIDACION DE DISOLUCIN DE LAS TABLETAS

GLIBENCLAMIDA 5mg/tab.
APROBADO
PRUEBAS
EFECTUADAS
RECHAZADO
ESPECIFICACIONES
RESULTADO
CONCLUSION
1.0 PRECISION
1.1 REPETITIVIDAD
1.2 REPRODUCTIBILIDAD
Menor al 3,00 %
Menor al 6,00 %
1,88 %
CUMPLE
5,04 %
CUMPLE
Existen diferentes criterios de aceptacin, sin embargo se puede generalizar que en el caso de
la repetibilidad y la precisin intermedia la desviacin estndar relativa, para evaluar la
precisin del sistema o del mtodo debe ser menor o igual al 2 %, y en algunos casos puede
ser
igual o menor del 3 %, la reproducibilidad, puede ser 2 o 3 veces la repetibilidad (36).
Teniendo en cuenta este criterio los resultados cumplen con un % RSD de 5,04 % para ambos
analistas.
108
F45/GCC-R1
DISCUSIN:
Siendo la
validacin de procesos una herramienta indispensable en la industria
farmacutica, es necesario saber que la produccin de formas farmacuticas estriles

utiliza equipos y reas con caractersticas estandarizadas; pero, la produccin de formas
no estriles utiliza varias instalaciones cuyo funcionamiento resulta, en algunos casos,
difcil de estandarizar, lo que
calidad.
representa un problema para la obtencin de productos de
Por esta razn, en el presente trabajo,
laboratorio farmacutico que cuenta con la

Manufactura,
dando
como
resultado
la validacin se llev a cabo en un
acreditacin de Buenas Prcticas de
productos que cumple con las exigencias
gubernamentales.
Las pruebas estadsticas son herramientas necesarias para evaluar con alto grado de
confiabilidad el comportamiento real de los resultados obtenidos.
Por lo anterior es necesario utilizar en los lotes de validacin pruebas estadsticas para
determinar las diferencias significativas entre las variables, la comparacin de medias,
la desviaci n estndar del atributo, entre otras; tal como se realiz en el presente trabajo
mediante los estadgrafos, las grficas de distribucin normal, el anlisis de varianza,
diferencia de medias,
la correlacin de Pearson, y la prueba de Kolgomorov Smirlov,
comparando a los tres lotes de las tabletas de glibenclamida 5 mg con el fin de evaluar
el comportamiento real en cada parte del proceso de mezcla, tableteado y blisteado.
Para constatar si algunos de los resultados
de las variables obtenidas tendra influencia
en la fase de compresin, fue necesario realizar la prueba de prdida por secado cuyo
resultado promedio de los tres lotes fue de
0,73 %;
encontrndose una muestra en el
lmite de la especificacin que indica no ser mayor a 1 %, asimismo se realiz el

tamizado del granulado de los tres lotes por mallas N 20, 30, 40, 50 y 60, observndose
que no qued retenido en ninguna de las mallas comprobndose que el tamizado se
109
realiz de manera adecuada,

obtenindose como resultado
y la prueba de densidad de la mezcla del bulk,
0,01 % para el primer y segundo lote; y 0,03 % para el
tercer lote. Los resultados obtenidos slo son datos referenciales, pero nos ayudo a
demostrar que estas variables no afectan la etapa de compresin del granulado.
En la prueba de homogeneidad de la mezcla del principio activo y los excipientes
realizado en el granulado, se observ que a los 60 minutos del proceso de mezcla a
velocidad media,
la concentracin de glibenclamida, se encuentra dentro de los valores
especificados; y en el proceso de compresin donde se trabaj a 100 000 tab /hora, se

obtuvo tabletas que cumplen con las especificaciones establecidas.
Los efectos que producen las variables no controlables son aleatorios, causando defectos
menores debido a que existen variables difciles de controlar, como por ejemplo
pequeos cambios en la velocidad del mezclador, cambios en las condiciones
ambientales, entre otros, stas son inherentes al proceso mismo y no pueden ser
reducidas o eliminadas
menos
que
se
modifique
el
proceso
con
equipos
automatizados. La dispersin de los datos en las muestras analizadas se debe a la

fluctuacin esperable del proceso lo cual se evalu con el control estadstico del
proceso.
Los valores del dosaje de la mezcla de los tres lotes se encuentran alrededor del 102 % y
ningn valor esta fuera del rango de 90 % a 110 %; la desviacin no es mayor de 2,5
% que me indica que no tiene que ser mayor del 6,0 %. Para evaluar la variabilidad del
proceso de fabricaci n durante las etapas de inicio, medio y final de los tres lotes, se
realiz la comparacin de medias con el fin de establecer si los pares de grupos en el
proceso difieren entre si significativamente respecto a sus medias; demostrndose que si
existe diferencia significativa con un = 0,05; adems la desviacin estndar de los
grupos entre los grupos no supera el 2,5 %; estas pruebas nos permiten demostrar que
110
los datos se encuentran dentro de los lmites especificados, a pesar de que algunos datos
obtenidos son aleatorios , lo que nos demuestra que el proceso cumple con los
parmetros de la validacin.
La prueba de Pearson para la mezcla determina el grado de correlacin que existe entre
los tres lotes; encontrndose dentro del intervalo de
42,8 % a 64,7 % para un = 0,01,
lo cual ratifica que existe variabilidad de los datos.

Con el fin de estimar si existe o no relacin lineal
de los tres lotes, se realiz el
ANOVA, el cual evalo si los grupos difieren significativamente entre si en cuanto a

sus medias y varianzas, encontrndose
datos entre 52,0 % a 82,0 %, corroborndose
mediante el factor Fisher que si existe relacin lineal entre las variables, es decir existen
valores estn cercanos a la recta; y para conocer que curva de estimacin se ajusta mas
al proceso, en el caso de realizar interpolacines de datos, se determin que la recta
cbica que se ajusta ms al mtodo, encontrndose valores en el rango de 50,6 % a 72,8
%; es decir existen datos dispersos.
Por ser la mezcla un parmetro crtico del proceso de fabricacin de las tabletas de
glibenclamida 5 mg, se realiz la prueba de Kolgomorov Smirlov para determinar si las
diferencias son debido a la dispersin de los datos; demostrndose que las frecuencias
no difieren significativamente
porque el valor encontrado en el coeficiente de la prueba
indica que los datos se ajustan a una distribucin normal, por tanto el proceso de mezcla
fue homogneo, en cada una de sus etapas, por tanto el proceso de mezcla esta
controlado.
Despus
de la compresin directa las tabletas cumplieron las especificaciones del
aspecto, es decir tabletas circulares, biconvexas, blanquecinas y con ranura de

fragmentacin en una de sus caras.
111
En el tableteado se evaluaron; la dureza cuyo resultado promedio fue de 8,04 Kp, para
los tres lotes, encontrndose por encima del valor mnimo 3 Kp; la friabilidad donde se
obtuvo un promedio de 0,18 % para los tres lotes, encontrndose dentro de la
especificacin dada por la USP 28 y la desintegracin que tiene como promedio 2
minutos y 15 segundos para los tres lotes, cumpliendo con la especificacin de mximo
15 minutos.
Las dos primeras pruebas nos aseguran que las tabletas no sufrirn alguna
rotura, durante la manipulacin, acondicionado y almacenaje, la ltima prueba nos

indica que el producto es capaz de liberar el principio activo y esto quedara
comprobado con la prueba de disolucin.
El peso promedio de las tabletas de glibenclamida 5 mg, est dentro de las
especificaciones, con un promedio de 159,04 mg
y un RSD de 0,24 %; los datos
obtenidos fueron sometidos a la prueba de Cpk, cuyo valor fue de 1,64 que nos indica
que la capacidad del proceso es buena, como los datos se encuentran dentro de los
limites de control nos indica que el proceso de compresin se encuentra bajo control.
Durante el proceso de tableteado existen factores que pueden producir variabilidad en
los datos, tales como las ligeras fluctuaciones en la alimentacin a la tolva, las fuerzas
electrostticas
generadas por las partculas en el proceso, entres otras, para comprobar
esto se realizaron pruebas estadsticas.

Las concentraciones del dosaje-tableteado y del dosaje-blisteado de los tres lotes,
sugieren el control del proceso ptimo debido a que las concentraciones se mantuvieron
constantes durante todo el proceso entre valores que van del 96 % a 99 %, presentando
desviaciones estndares menores al 2,0 % , se realiz la comparacin de medias la cual
confirm la diferencia significativa entre las medias, con desviaciones menores al 2,0 %
durante el tableteado, indicando que si existen datos dispersos. Para conocer el grado de
correlacin del proceso, se utiliz la prueba de Pearson en la cual se obtuvieron valores
112
del 95,7 % al 82,0% ; el anlisis de varianza indica que el 53 % a 96 % de los datos

estaban cercanos a la recta, esto tambin sugiere que esta variabilidad significativa se
debe a la dispersin de los datos; adems casi el 92,0 % present un modelo de
regresin cbico, lo cual indicara mi proceso cumple con los parmetros de validacin
pero el proceso estadsticamente no est bajo control por la dispersin de los datos.
La uniformidad de contenido tiene como valor promedio del 98 % para los tres lotes,
con una desviacin menor al 3,0 %; lo cual nos indica que el
tiempo de mezcla es
ptimo. La comparacin de medias en los grupos de los tres lotes, tienen desviaciones
menores al 4 %; con el fin de correlacionar los grupos y evaluarlos, se realiz la prueba
de Pearson , la cual mostr que los valores de la variable se encontraban entre el 64,7 %
y
88,2 %, el anlisis de varianza nos indic que existan diferencias significativas en los
tres lotes presentando valores del 52,0 % a 77,3 % pero que los datos tienen una
relacin lineal; los datos se ajustan una curva de estimacin cbica,
los valores
obtenidos demuestran que el proceso cumple con los parmetros de validacin.

Se observa que los valores de disolucin del tableteado y blisteado de los tres lotes se
encuentran en un intervalo de 95,75 % a 103,78 %; estos son valores superiores al Q
que es de 60 % en 90 minutos, est prueba tambin se realiz en el blisteado
presentando un intervalo del
94,36 % al
100,03 %, los resultados son favorables y
adems confirma que el proceso fue controlado ya que cumple con las especificaciones.
Se realiz la prueba de Pearson para evaluar el grado de correlacin existente en los
tres lotes, determinndose que la correlacin entre ellos se encuentra en un intervalo del
45,4 % al 53,7 %, demostrndose dispersin de los datos con respecto a la recta,
pero
los datos fueron reproducibles como se comprob anteriormente. Se determin adems

que la diferencia de medias estaba dentro el intervalo de confianza y que su desviacin
estndar fue inferior al 2 %. Se realiz el ANOVA y se observ que la relacin lineal
113
entre sus medias y varianzas fue del 27,3 % al 58,3 %; es decir que un porcentaje
pequeo de los datos se encuentran cercanos a la recta. La curva de estimacin ptima
para los
datos fue cbica,
por tanto el mtodo no cumple con los parmetros
estadsticos, pero si de la s especificaciones de la validacin por tanto es necesario

evaluar la selectividad del mtodo espectrofotomtrico u otros factores que pudieran
influir en la dispersin de los datos.
Por otro lado, durante el proceso de blisteado y acondicionado se evalu
la
hermeticidad, el correcto loteado del envase primario y secundario, la verificacin del

contenido del inserto, entre otras caractersticas de control observndose que cumple
con las especificaciones establecidas por lo que el proceso est controlado.
En una validacin de proceso de fabricacin es necesario, validar el mtodo analtico
previamente a pesar que se encuentren en la USP 28, porque es una exigencia para la
validacin de procesos en la industria farmacutica; por lo tanto se comprob que las
tabletas de glibenclamida 5 mg, cumplen con las especificaciones habiendo realizado
los ajustes necesarios.
En las pruebas realizadas en el mtodo analtico se comprob que el placebo no
interfiere con la muestra a la longitud de onda 254 nm, lo que nos indica que el mtodo
es especfico para la determinacin del principio activo, asimismo la prueba de
linealidad y exactitud qued demostrada por los valores alcanzados de la pendiente, el
intercepto y el coeficiente de correlacin. La robustez del mtodo es aceptable ya que
el coeficiente de correlacin global fue menor al 2 %, eso nos indica que algunas
variaciones en el mtodo no afectan la cuantificacin del principio activo. El coeficiente
de variacin de la reproducibilidad y precisin intermedia se consideran aceptables ya
que su coeficiente de variacin es menor al 2 %.
114
Sin embargo, ello por s solo no asegura su eficacia, ya que podra ocurrir que por una
elaboracin inadecuada, por defectos en el excipiente o por otros motivos, el frmaco
no se libere. Por lo tanto fue necesario realizar la prueba de disolucin, tomando en
cuenta la UPS 28 slo realiz la precisin, que aplica por encontrarse este mtodo
dentro de la categora III.
115
V.
CONCLUSIONES:
1. El
proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5 mg nos
proporcion un producto que cumple las exigencias gubernamentales, porque

los resultados se encuentran dentro de las especificaciones establecidas.
2. Mediante las pruebas estadsticas, se demostr que los resultados obtenidos del
proceso de mezcla, tableteado y blisteado de los tres lotes de las tabletas de
glibenclamida 5mg, estadsticamente
presentan diferencia significativa (p <
0,05 ), lo cual indicara que a pesar que los resultados se encuentren dentro de
las especificaciones el proceso de fabricacin no esta bajo control.
3. Mediante el modelo estadstico del Kolgomorov-Smirlov se demostr que los
datos del dosaje de la mezcla fue homognea, en cada parte del proceso,
distribuyndose homogneamente con una distribucin normal (p < 0,05).
116
VI.
RECOMENDACIONES.
1. Desarrollar un
mtodo de disolucin de las tabletas de glibenclamida 5mg, por
cromatografa lquida de alta performance para que sea ms especfico que el

mtodo de
espectrofotometra ultravioleta y adems realizar las pruebas
estadsticas correspondiente para evaluar si existe o no una variabilidad entre los

datos.
2. Determinar el parmetro del
lmite de cuantificacin del mtodo analtico con
la finalidad que sirva para cuantificar las trazas en los equipos y reas de
produccin.
3. Utilizar el estndar de resolucin que indica la USP 29 para tener
resultados
ms confiables de la cuantificacin de las tabletas de glibenclamida 5mg.

4. Se debe tener en cuenta que el proceso de fabricacin validado no slo debe
cumplir con los parmetros de la validacin, sino que mediante las pruebas
estadsticas se demuestre que esta bajo control.
117
VII.
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XXVII Inc.2004.
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XXVIII Inc.2005.
38. - The United States pharmacopoeial convention. United states pharmacopoeia XXIX
Inc.2006.
39.- British pharmacopoeia commission. British pharmacopoeia 2000. Londres. 2001
121
VIII. ANEXOS:
ANEXO 1
PLAN DE MUESTREO PARA LA MEZCLA FINAL

Mezcla final previa al tableteado o encapsulado
Prueba
N de puntos de
muestreo
Tamao de partculas
Densidad de bulk
Densidad aparente
Prdida por secado
3 a 5 puntos
(distribuidos
uniformemente en
el mezclador)
Cantidad por cada

punto
Contramuestras
No menos de 5,0 g
No
No menos de 2,5 g
No
No menos de 2,5 g
No
No menos de 1,5 g
No
3a 5 puntos
No menos de 1,0 g
Uniformidad de mezcla (a)
Una para cada punto(a)
(a) Las contramuestras son tomadas del mismo punto de muestreo y en la misma
cantidad.
ANEXO 2
PLAN DE MUESTREO PARA NUCLEOS, TABLETAS RECUBIERTAS Y

CPSULAS
Prueba
Peso y apariencia
Espesor
Dureza
Friabilidad
Humedad *
Desintegracin
Disolucin
Uniformidad de
Contenido(Ensayos
Individuales)
Potencia y
Degradantes
* Referencia l
N de unidades
tomadas por
segmento
Ncleos
Tabletas
recubiertas
Cpsulas
30
20
10
10
Segn
Procedimiento
6
6
X
X
X
X
X
X
-----
X
-------
X
X
--X
X
X
10
1 Ensayo
Nota: La cantidad de segmentos vara segn el tamao de lote.

No todas las pruebas se realizan a todos los productos. Depende de las especificaciones de cada
producto.
ANEXO : 3
REPORTE DE CALIFICACIN
TABLETEADORA
RIMEK COD. 01-187

FABRICACIN DE SLIDOS NO PENCILINICOS
Tableteadora RIMEK Cod. 01-187

Introduccin:
La tableteadora RIMEK de 45 punzones, con Cdigo Interno 01-187, equipo utilizado
en el rea de fabricacin de slidos.
Calificacin Operacional
Procedimientos estndar:
Procedimiento de operacin
Procedimiento de limpieza
:
:
I-GPR-230
I-GPR-001
Pruebas realizadas:
Operacin
Verificacin de punzones
Especificacin
Resultado
Cumple
Encendido Nave general
Encaja exactamente con la

matriz
Palanca hacia arriba
Encendido - manija roja
Se enciende el panel del equipo
Cumple
Encendido de la tableteadora Botn verde (lado izquierdo

del panel)
Se enciende una pequea luz

roja al costado del botn verde
y gira e! disco de los punzones
Se observa una pequea luz
verde en el panel y aumenta o
disminuye la velocidad de!
equipo
Se enciende una pequea luz
roja al costado del botn verde
y gira el disco de los punzones
Se observa una pequea luz
verde en el panel y aumenta o
disminuye la velocidad del
cargador.
Cumple
Aumento y disminucin de
velocidad del equipo - Botones
piorno (lado izquierdo)
Encendido del cargador Botn verde (lado derecho del
panel)
Aumento y disminucin de
velocidad del cargador Botones plomo (lado derecho)
Regulacin del peso - Perillas
(2)
Regulacin de la dureza Perillas (2)
Apagado de la tableteadora Botn rojo (lado izquierdo del
panel)
Apagado del equipo - manija
roja
Apagado de la llave general
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Se enciende una pequea luz a!

costado del botn rojo y deja de
girar e! disco de los punzones
Se apaga el panel del equipo
Cumple
Palanca hacia abajo
Cumple
Cumple
Medidas de Seguridad:
Ventanas de seguridad.
Apagado de emergencia.
Puerta de segundad del

volante.
La mquina deja de
trabajar si las ventanas
superiores de seguridad son
abiertas.
Funciona correctamente el
interruptor rojo de apagado
de emergencia, ubicado en
el tablero principal.
Al abrirse las puertas
laterales del volante, se
detiene la maquina
Cumple
Cumple
Cumple
Lubricacin de la maquina:
Operacin
Verificar que los
dosificadores de
lubricantes funcionan
correctamente
Verificar que los
dosificadores contengan el
nivel correcto de lubricante
Especificacin
Resultado
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Conclusin: La tableteadora Rimek, cdigo 01-187, cumple con las especificaciones

para su correcto funcionamiento; por lo tanto , la calificacin operacional es conforme.
El equipo no presenta visor que permita la supervisin de la lubricacin de los

punzones inferiores, durante el proceso de tableteado.
La tolva, en el extremo de menor dimetro, es ancha, y la regulacin del damper,
para la cada del polvo, es grosera, obtenindose un exceso en la alimentacin
del cargador forzado.
El ngulo de la superficie de cada de tabletas no permite que las tabletas se
deslicen libremente.
Cuando se utiliza la alimentacin directa, la parte terminal de la tolva llega a
aprox. 1 cm de la superficie del plato de matrices.
Preparado por:....................
Fecha: ......
Revisado por:.....................
Fecha: ......
Aprobado por:....................
Fecha: ..
ANEXO : 4
REPORTE DE CALIFICACIN
BLISTERA FAMAR RM 200
COD. 06-003
FABRICACIN DE SLIDOS NO PENICILNICOS
Calificacin Operacional
Procedimientos estndar:
Procedimiento de operacin
Procedimiento de limpieza
:
:
I-GPR-015
I-GPR-176
Pruebas realizadas:
Operacin
Especificacin
Resultado
Encendido del Equipo - Llave general Llave a posicin I
Se enciende luces del panel
Cumple
Calentamiento para moldeado

Presionar Botn 10
Encendido de luz roja y verde

del termostato I - II
Cumple
Calentamiento para sellado -Presionar

Botn 11
Encendido de luz roja y verde

del termostato III
Cumple
Enfriamiento - Botn 1
Se enciende el Botn 1
Se escucha sonido
caracterstico de inyeccin de
aire
Cumple
Permanece encendido
Cumple
Apertura de aire comprimido

Bobinas de aluminio y de rezago
Permanece prendido botn 2
Cumple
Inicio de marcha - Interruptor de color

negro
Trabajo de alimentacin manual
Encendido de vibrador de alimentador de
cpsulas
Botn 9 se enciende
Cumple
Botn 7 encendido
Switch se coloca en On Sonido caracterstico
Cumple
Activacin del rodillo del bajante de

tabletas -Botn 13 del tablero
Se enciende foco rojo - Rodillo

empieza a girar
Cumple
Parada de la marcha - Interruptor rojo

Cierre de aire comprimido
Cesa la marcha
Cesa el ingreso de aire
Cumple
Cumple
Apagado de calentamiento de moldeado
Se prende - Botn 8
Cumple
Apagado de calentamiento de sellado
Se prende - Botn 8
Cumple
Apagado de la llave general
Llave se gira a Cero
Cumple
Cumple
Apagado de Emergencia :
La blistera tiene varias formas de parar la marcha en caso de que se requiera por alguna
emergencia:
- La mas usual, es accionando el Botn de Arresto (Botn Rojo) al lado del de
marcha.
- Accionando el pulsador rojo al lado del rodillo de Aluminio
- Apagando la llave general de contacto.
- Presionando el botn 14
Conclusin
Preparado por............................. Fecha:
Revisado por. ............................ Fecha: ....
Validacin del mtodo analtico de valoracin y del mtodo de disolucin

glibenclamida 5 mg
Tcnica: Cromatografa Liquida
Equipo: HPLC
Anexo 5:
Validacin de tcnica analtica
Las muestras utilizadas para el desarrollo de este trabajo fueron identificadas
por
Cromatografa Lquida de Alta Performace (HPLC), segn lo indica el protocolo de

anlisis del producto del Laboratorio Farmacutic o.
Los parmetros analticos que se validaron fueron:
a) Selectividad y Especificidad: Para esto se realiza la preparacin de placebo y se
somete al tratamiento del mtodo analtico. No debe observarse picos de
absorbancia en el tiempo de retencin y en las concentraciones de integracin
correspondiente a glibenclamida 5 mg.
La preparacin del placebo ms la adicin de analito se realiz por triplicado en las
concentraciones del 80 %, 100 % y 120 %, y se someti al mismo tratamiento del
mtodo analtico.
La elaboracin de Curva de Calibracin de este anlisis, se realiz con los tres
estndares de referencia a la concentracin del 100 %.
La especificidad se expresa como Porcentaje de Recuperacin, el resultado tiene
que estar en el intervalo de 98 %-102 %.
Los resultados obtenidos fueron:
TABLA N 1: ESPECIFICIDAD DEL MTODO ANALITICO
M1
M2
M3
80%
98,21
98,14
98,11
99,01
99,23
99,20
99,44
99,24
99,30
100%
98,49
98,39
98,44
98,87
98,84
98,86
98,88
98,63
98,61
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
120%
98,00
98,04
98,10
Equipo: HPLC
99,01
98,95
98,97
98,65
98,37
98,63
Del cuadro se obtiene que el promedio del porcentaje de recuperacin en las muestras
al 80 %, 100 % y 120 % es de 98,88 %; 98,67 % y 98,52 % respectivamente, teniendo
como desviacin estndar relativa de 0,56 % para el 80 %; 0,20 % y 0,42 % para el
100 % y 120 %, no se encuentra interferencia del placebo y cumple con los lmites de
aceptacin.
b) Linealidad:
Linealidad del Sistema: Se efectu el anlisis empleando el estndar de referencia
a las concentraciones de 50 %, 75 %, 100 %, 125 % y 150 %, segn tcnica
analtica. Los resultados obtenidos fueron:
TABLA N 2: RESULTADOS DEL ESTNDAR AL 50 %

ESTNDAR AL 50 %
(rea)
N de Estndares
RESPUESTA
538,97925
537,97198
542,96326
RESPUESTA
540,57601
538,03387
542,05847
RESPUESTA
539,08893
537,65723
542,58099
PROMEDIO
539,54806
537,88769
545,3424
DESVIACIN ESTNDAR
0,89192
0,20197
0,45420

ESTNDAR AL 75,%
(rea)
N de Estndares
RESPUESTA
767,02747
752,78790
785,64343
RESPUESTA
768,50024
753,59399
784,25641
RESPUESTA
768,25146
753,08411
784,23224
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
Equipo: HPLC
RESPUESTA
767,92639
753,15533
784,71069
DESVIACIN ESTNDAR
0,78836
0,40774
0,80786
Fuente: Laborator io Farmacutico

ESTNDAR AL 100 %
(rea)
N de Estndares
RESPUESTA
1050,85913
1057,02258
1045,04114
RESPUESTA
1051,52917
1057,30066
1046,62695
RESPUESTA
1050,59009
1056,32812
1045,31836
RESPUESTA
1050,99280
1056,88379
1045,66215
DESVIACIN ESTNDAR
0,48360
0,50091
0,84696

ESTNDAR AL 125 %
(rea)
N de Estndares
RESPUESTA
RESPUESTA
RESPUESTA
RESPUESTA
DESVIACIN ESTNDAR
1
1281,68555
1280,91528
1279,96741
1280,85608
0,86060
2
1267,75012
1266,68066
1267,88086
1267,43721
0,65845
3
1315,80383
1314,68445
1312,41199
1314,30009
1,72828

EST NDAR AL 150 %
(rea)
N de Estndares
RESPUESTA
RESPUESTA
RESPUESTA
RESPUESTA
DESVIACIN ESTNDAR
F45/GCC-R1
1
1577,13965
1376,48926
1580,40332
1578,01074
2,09740
2
1565,27942
1564,65271
1563,34717
1564,42643
0,98580
3
1536,76660
1540,59363
1539,04395
1538,80139
1,92501

glibenclamida 5 mg
Equipo: HPLC
TABLA N 7: LINEALIDAD DEL SISTEMA

Concentracin
mg/mL
Promedio Respuesta
(rea))
Desviacin estndar
50%-1
50%-2
50%-3
75%-1
75%-2
75%-3
100%-1
100%-2
100%-3
125%-1
125%-2
125%-3
150%-1
150%-2
150%-3
0,104354
0,107364
0,106360
0,149506
0,158503
0,153520
0,204694
0,206700
0,205697
0,250850
0,249847
0,255867
0,308044
0,304030
0,306037
539,54806
537,88769
512,53424
767,92639
753,15533
784,71069
1050,99280
1056,88379
1045,66215
1280,85608
1267,43721
1314,30009
1578,01074
1564,42643
1538,80139
0,89192
0,20197
0,45420
0,78836
0,40774
0,80786
0,48360
0,50091
0,84696
0,86060
0,65845
1,72828
2,09740
0,98580
1,92501
Los datos obtenidos sirven para elaborar la curva de calibracin relacionando

concentraciones con las lecturas. Los lmites de aceptacin son el coeficiente de
correlacin mayor a 0,990;
el coeficiente de variacin de los factores de respuesta
deben ser menores a 5 %.

F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
Equipo: HPLC

r = 0,9989
Linealidad del mtodo: Se realiz la adicin de analito al placebo. En las
concentraciones del 80 %,
100 % y 120 %. Las muestras se analizan de acuerdo al
mtodo, por triplicado.

TABLA N 8: RESULTADOS DE MUESTRA AL 80 %
MUESTRAS AL 80 %
(rea)
N de Estndares
RESPUESTA
788,48407
855,26117
823,62292
RESPUESTA
787,92047
857,21313
821,95728
RESPUESTA
787,72339
856,91626
822,44617
PROMEDIO
788,04264
856,46352
822,67546
DESVIACIN ESTNDAR
0,3947816
1,0517909
0,8561644

MUESTRAS AL 100 %
(rea)
N de Estndares
RESPUESTA
1016,00580
1038,01807
969,74255
RESPUESTA
1014,97192
1034,70959
967,34827
RESPUESTA
1015,43848
1034,91882
967,09070
PROMEDIO
1015,47207
1035,88216
967,39384
DESVIACIN ESTNDAR
0,5177548
1,85270910
0,3283070
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
Equipo: HPLC

MUESTRAS AL 120,%
(rea)
N de Estndares
RESPUESTA
RESPUESTA
RESPUESTA
PROMEDIO
DESVIACIN ESTNDAR
1
1159,30359
1160,29358
1161,06091
1160,21936
0,8810099
2
1257,33386
1256,58777
1256,75195
1256,89119
0,3920485
3
1212,61047
1209,19629
1212,34180
1211,38285
1,8983783
TABLA N 11: LINEALIDAD DEL METODO

Promedio Respuesta
Concentracin
mg/mL
50%-1
0,157621
788,04264
0,3947816
50%-2
0,169592
856,46352
1,0517909
50%-3
0,162609
822,67546
0,8561644
75%-1
0,202513
1015,47207
0,5177548
75%-2
0,205506
1035,88216
1,8527091
75%-3
0,192537
967,39384
0,3283070
100%-1
0,232441
1160,21936
0,8810099
100%-2
0,249400
1256,89119
0,3920485
100%-3
0,241419
1211,38285
1,8983783
(rea)
Desviacin estndar
Los datos obtenidos sirven para elaborar la curva de calibracin relacionando

concentraciones con las lecturas. Los lmites de aceptacin son el coeficiente de
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
correlacin mayor a 0,990;
Equipo: HPLC
el coeficiente de variacin de los factores de respuesta
deben ser menores a 5 %.

b (pendiente) =
4,5238

a (trmino independiente) = 6,5548
r = 0,9997
c) Exactitud: Se emplearon los mismos estndares y muestras que se utilizaron de la
linealidad del mtodo.
TABLA N 12: EXACTITUD DEL MTODO ANALTICO
80%
100%
120%
98,21
98,49
97,96
M1
98,14
98,39
98,04
98,11
98,44
98,10
99,01
98,87
99,01
M2
99,23
98,84
98,95
99,20
98,86
98,97
99,44
98,88
98,65
M3
99,24
98,63
98,37
99,30
98,61
98,63
De los datos obtenidos en el cuadro se determina:

El porcentaje de recuperacin para cada concentracin, porcentaje de recuperacin
global y coeficiente de variacin del porcentaje de recuperacin global se presentan en
la siguiente tabla:
TABLA N 13: PORCENTAJE DE RECUPERACION DEL METODO ANALITICO
80 %
100 %
120 %
PORCENTAJE DE RECUPERACIN
INDIVIDUAL
GLOBAL
F45/GCC-R1
98,88 %
98,67 %
98,69 %
98,52 %

glibenclamida 5 mg
Equipo: HPLC
COEFICIENTE DE VARIACIN DEL

GLOBAL
0,18 %
El porcentaje de recuperacin tiene que estar en el intervalo de 98 %-102 %, cumple

porque el porcentaje de recuperacin global es 98,69 %.
d) Precisin:
Repetibilidad: Se prepararon tres estndares y seis muestras de acuerdo al mtodo
analtico.
Los resultados obtenidos son:
TABLA N 14: REPETIBILIDAD DEL METODO ANALITICO
ANALISTA 1
Muestra1 Muestra2 Muestra3 Muestra4 Muestra 5
Promedio
Muestra 6
96,25
92,56
98,50
96,52
98,77
96,35
96,11
96,52
98,34
96,56
98,80
96,50
96,22
96,61
98,57
96,56
98,42
96,33
96,20
96,56
98,47
96,55
98,66
98,39
Promedio total
97,14 %
%RSD
1,15 %
Fuente: Labora torio Farmacutico
El coeficiente de variacin de repetibilidad tiene que ser menor a 1,5 %: Cumple, es

1,15 %.
Precisin Intermedia: Se prepararon tres estndares y seis muestras de acuerdo al
mtodo analtico. Los resultados obtenidos son:
TABLA N 15: PRECISION INTERMEDIA DEL METODO ANALITICO
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
ANALISTA 2
Promedio
Equipo: HPLC
Muestra1
Muestra2
Muestra3
Muestra4
Muestra 5
Muestra 6
98,71
98,65
98,83
100,23
99,20
98,36
98,70
98,73
98,89
100,29
99,22
98,33
98,84
99,08
98,93
101,02
99,30
98,27
98,75
98,82
98,85
100,51
99,24
98,32
Promedio total
99,08 %
%RSD
0,77 %
El coeficiente de variacin de reproducibilidad tiene que ser menor a 2,0 %: Cumple, es

1,40% para ambos analistas.
e) Robustez:
Para el estudio de la robustez los cambios de condiciones son:
-Anlisis en tiempos diferentes.
-Variacin de proporcin de la fase mvil.
-Variacin del tipo de columna.
La preparacin de la muestra se trabaja con las mismas muestras del estudio de
repetibilidad. Se trabajo por triplicado y segn tcnica analtica.
TABLA N 16: ROBUSTEZ DEL METODO ANALITICO (Variacin de Fase
Mvil)
FM1
FM2
FM3
FM4
Promedio (%)
97,54
97,27
97,26
97,57
%RSD
1,20
1,21
1,09
1,34
Promedio
Global (%)
F45/GCC-R1
97,41

glibenclamida 5 mg
Equipo: HPLC
%RSD global
0,17
TABLA N 17: ROBUSTEZ DEL METODO ANALITICO (Variacin de Columna y

da)
Columna Cromatogrfica 1
Columna Cromatogrfica 2
Promedio (%)
97,08
97,34
%RSD
1,26
1,21
Promedio Global
(%)
%RSD global
97,21
0,19
Se determina:
-Coeficiente de variacin del mtodo debe ser menor a 2 %, cumple porque el valor es
de 0,15 %.
-Coeficiente de variacin entre el resultado del estudio de robustez y el resultado del
estudio de repetibilidad que debe ser menor a 2 %. Cumple, porque es de 0,14 %.
5.2. Validacin del mtodo de disolucin
Esta prueba nos permite:
Evaluar la calidad del producto farmacutico.
Evaluar el control de calidad de los diferentes lotes de produccin.
Liberacin de los nuevos lotes dentro del mercado de venta.
Se realizo solo la prueba de precisin exigido por la USP 28.

Precisin:
Repetibilidad: Se prepararon tres estndares a la concentracin del 80 %, 100 % y 120
% seis muestras de acuerdo al mtodo de disolucin.
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
Equipo: HPLC

TABLA N 18: REPETIBILIDAD DEL MTODO DE DISOLUCIN
ANALISTA
1
Disolucin
1
Disolucin
2
Disolucin
3
Disolucin
4
Disolucin
5
Disolucin
6
Muestra 1
97,39
102,83
97,18
92,62
95,10
97,62
Muestra 2
100,14
97,68
95,25
92,45
93,85
96,39
Muestra 3
97,40
98,49
92,35
95,15
94,72
94,46
Muestra 4
98,81
95,97
94,43
93,55
95,29
95,47
Muestra 5
99,15
94,91
94,42
94,36
95,90
95,27
Muestra 6
97,12
94,38
94,21
93,83
93,17
95,81
Promedio
98,34
97,38
94,64
93,66
94,67
95,84
Promedio
total
95,76 %
%RSD
1,88 %
El coeficiente de variacin de repetibilidad tiene que ser menor a 3,0 %: Cumple, es

1,88 %.
Precisin Intermedia: Se prepararon tres estndares en las concentraciones del 80 %,
100 % y 120 % y seis muestras de acuerdo al mtodo de disoluci n.
TABLA N 19: REPETIBILIDAD DEL MTODO DE DISOLUCIN
ANALISTA Disolucin Disolucin Disolucin Disolucin Disolucin
1
2
3
4
5
2
104,24
108,91
107,73
102,96
110,00
Muestra 1
Disolucin
6
107,53
Muestra 2
100,72
103,59
101,00
100,14
100,01
107,40
Muestra 3
100,81
99,77
105,32
96,90
100,39
110,00
Muestra 4
99,55
104,65
99,42
98,08
102,64
109,00
Muestra 5
100,48
101,34
97,88
100,42
101,19
109,00
Muestra 6
99,16
105,34
100,64
98,90
100,34
107,13
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
Promedio
100,83
Equipo: HPLC
103,93
Promedio
102,00
99,57
102,44
108,29
102,84 %
total
%RSD
2,96 %
Existen diferentes criterios de aceptacin, sin embargo se puede generalizar que en el

caso de la repetibilidad y la precisin intermedia la desviacin estndar relativa, para
evaluar la precisin del sistema o del mtodo debe ser menor o igual al
algunos casos puede ser
2 %, y en
igual o menor del 3 %, la reproducibilidad, puede ser 2 o 3
veces la repetibilidad (36). Teniendo en cuenta este criterio los resultados cumplen con
un % RSD de 5,04 % para ambos analistas.
F45/GCC-R1

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PARTE EXPERIMENTAL, RESULTADOS Y ANLISIS ESTADSTICO

(International Organization for Standardization) define la calidad como La

totalidad de rasgos y caractersticas de un producto, proceso o servicio que inciden en su

esfuerce ms por el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura (BPM); as

se realice de forma consistente y repetitiva; cumpliendo

aquellos parmetros de calidad que se han establecido previamente. El mximo grado de

sin procesos validados y controlados es imposible

obtener productos de calidad (11).

que para realizar una validacin de proceso no slo es

importante que los resultados se encuentren dentro de las especificaciones establecidas,

Validar el proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5 mg, para

Demostrar si el proceso de fabricacin de tabletas de glibenclamida 5 mg mediante

Verificar que los equipos, etapas

y reas, implicados en el proceso de fabricacin

de glibenclamida 5 mg; estn correctamente instalados, documentados y operativos.

glibenclamida es un agente antidiabtico debido a su accin

hipoglicemiante. Es conocida tambin como gliburida (glyburide) o como

misma manera por directivos,

tcnicos y operarios. (12)

de confiabilidad en la calidad de un producto o servicio incluyendo la

Por lo tanto, ha de tenerse en cuenta todos los factores (materias primas,

indirectamente en los atributos de calidad del producto terminado. (17)

un enfoque organizado para el establecimiento de las BPM, posibilitando

Por lo tanto la validacin del proceso es el establecimiento de evidencias

especificaciones y caractersticas de calidad predeterminadas. (7,8)

cambios en el mismo. (26)

Requerimiento de las BPM.

Comparaciones entre laboratorios

Evaluacin de la incertidumbre de los resultados basados en el

Mtodos diseados o desarrollados internamente.

Mtodos estandarizados usados fuera del alcance propuesto.

Ampliaciones o modificaciones de mtodos estandarizados.

estandarizados ya validados, se debe documentar la influencia de tales

Selectividad y sensibilidad del mtodo.

buen desempeo de los mismos durante el proceso productivo. (18)

Las caractersticas de diseo, los componentes mayores y menores del

especificaciones funcionales cuando opera.

mantenimiento preventivo, el cumplimiento de las Buenas Prcticas de

El comportamiento del equipo con el producto, en condiciones normales

Identificar que los

Manual de operacinProcedimientos de puesta

Controlar que el equipo

Fuente: Garcia M. Optimizacin, validacin y modelizacin de un proceso de fabricacin de comprimidos.

III. PARTE EXPERIMENTAL, RESULTADOS Y ANLISIS ESTADSTICO

3.3 Protocolo de validacin del proceso de fabricacin

procedimiento de fabricacin correspondiente, y los resultados obtenidos

La validacin del proceso de manufactura de tabletas glibenclamida 5 mg

5.2 La validacin del proceso de manufactura de tabletas de glibenclamida 5mg,

DISEO DEL ESTUDIO:

Durante el desarrollo del proceso de manufactura de las tabletas de

7.1.2 Se cumpli con las Buenas Prcticas de Manufactura vigente a travs

Los insumos ingresaron a la cabina de uno a la vez.

Se verific si el principio activo y los excipientes requieren

Se coloc de manera ordenada y visible las etiquetas de peso.

7.2 Descripcin del Proceso /Monitoreo/Anlisis.

frmula cualitativa y cuantitativa de las tabletas de glibenclamida

5, incluyendo el cdigo de las materias primas es:

Glicolato de Almidn Sdico

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