Diagnostico

Gentica bsica
Reed E. Pyeritz, MD, PhD
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INTRODUCCIN A LA GENTICA MDICA

En alguna poca, los mdicos se ocupaban slo de lo que encontraban en la valoracin clnica y los
estudios de laboratorio. En el lenguaje de la gentica, los signos y sntomas del paciente constituyen
su fenotipo. Ahora ya se cuenta con los medios para denir el genotipo de una persona, es decir,
el contenido de informacin real inscrito en los dos metros de DNA enrollados en cada clula del
cuerpo, o la mitad de esa cantidad en cada vulo o espermatozoide maduros. La mayor parte de las
caractersticas fenotpicas, que incluyen las enfermedades y rasgos humanos (como personalidad, talla
adulta e inteligencia), dependen en cierta medida de los genes. La importancia de la contribucin
gentica vara en gran proporcin entre los fenotipos humanos, y hasta ahora slo se han desarrollado
mtodos para identicar los genes causales de los rasgos complejos y las enfermedades ms
frecuentes. Adems, no puede soslayarse la importancia de las interacciones entre el ambiente y el
genotipo para producir fenotipos, a pesar de la falta de conocimiento de los mecanismos reales.
Los miles de millones de nucletidos que se hallan en el ncleo de una clula estn organizados en
forma lineal a lo largo de la doble hlice del DNA, en unidades funcionales llamadas genes. Cada
uno de los 20 000 a 25 000 genes se acompaa de varios elementos reguladores que controlan
el momento de activacin para producir RNA mensajero (mRNA) mediante un proceso llamado
transcripcin. En casi todas las situaciones, el mRNA se transporta del ncleo al citoplasma,
donde su informacin gentica se traduce en protenas, las cuales realizan funciones que al nal
determinan el fenotipo. Por ejemplo, las protenas actan como enzimas que facilitan el metabolismo
y la sntesis celular, como elementos de unin del DNA que regulan la transcripcin de otros genes,
como unidades estructurales de las clulas y la matriz extracelular, y como molculas receptoras
para las comunicaciones intracelular e intercelular. El DNA tambin codica molculas que cumplen
funciones an por denir, lo cual incluye regular la transcripcin de genes e interferir con la capacidad
de traslacin de algunos mRNA.
Los cromosomas son los vehculos en que se transportan los genes de una generacin a otra. Cada
cromosoma es un complejo de protenas y cido nucleico en que una doble hlice continua de DNA se
enrolla varias veces en un espacio de magnitud muy inferior al que ocupa el DNA extendido. Dentro
del cromosoma tienen lugar procesos integrados muy complejos, incluidas la replicacin del DNA, la
recombinacin y la transcripcin. En el ncleo de cada clula somtica los seres humanos normales
tienen 46 cromosomas dispuestos en 23 pares. Uno de estos pares, el de los cromosomas sexuales
X y Y, determina el sexo del individuo; las mujeres tienen el par XX y los varones el XY. Los 22
pares restantes se llaman autosomas (g. 44-1). Adems de estos cromosomas nucleares, cada
mitocondria (hay cantidades variables en el citoplasma de todas las clulas) posee mltiples copias de
un pequeo cromosoma. Este cromosoma mitocondrial codica unas cuantas de las protenas para
el metabolismo oxidativo y todos los RNA de transferencia que se utilizan en la traduccin de protenas
dentro de este organelo. Los cromosomas mitocondriales se heredan casi por completo del citoplasma
del vulo fecundado, por lo que son de origen materno.
En todas las clulas somticas, los 44 autosomas y uno de los cromosomas X se mantienen activos
para la transcripcin. En los varones, el cromosoma X activo es el nico que existe; algunas porciones
del cromosoma Y tambin estn activas. En las mujeres, el requerimiento de la compensacin de
dosis (para equiparar la situacin a la de los varones) se satisface con la desactivacin de la mayor
parte de un cromosoma X en una etapa temprana de la embriognesis. Aunque no se conoce del todo
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Fig. 44-1. Cariotipo normal de un varn. Preparado a partir de clulas amniticas cultivadas y teidas
con tcnica de Giemsa. Se detectan cerca de 400 bandas en cada conjunto haploide de cromosomas.
este proceso de desactivacin cromosmica X, se sabe que es aleatorio, por lo que, en promedio,
un cromosoma X est activo en 50% de las clulas de la mujer y el miembro homlogo del par en
la proporcin restante. El fenotipo de la clula depende de los genes de cromosomas activos en la
produccin de mRNA en un momento determinado.
GENES Y CROMOSOMAS
En todos los genes, la informacin est contenida en fragmentos llamados exones, que se encuentran
intercalados con segmentos de DNA denominados intrones, los cuales no codican informacin sobre
secuencias protenicas. Sin embargo, los intrones pueden contener secuencias reguladoras genticas y
algunos son tan grandes que codican un gen del todo distinto.
La localizacin exacta del gen en un cromosoma es su locus y la disposicin de los loci constituye
el mapa gentico humano. En la actualidad se conocen los sitios cromosmicos de ms de 11 000
genes (para los cuales se ha identicado ya una funcin normal o anormal), a menudo con alto grado
de resolucin. En la gura 44-2 se muestra una variacin de este mapa que identica algunos loci
conocidos por su participacin en enfermedades humanas. Con tcnicas moleculares (como el anlisis
de vnculo) se alcanza una resolucin sustancialmente mayor en el ordenamiento de los genes que
con tcnicas citogenticas (como la visualizacin de pequeos defectos), aunque la brecha se estrecha
cada vez ms. Los cromosomas del cariotipo estndar de la gura 44-1 tienen cerca de 450 bandas
visibles; en las mejores condiciones citolgicas y microscpicas puede observarse un total aproximado
de 1 600 bandas. No obstante, incluso en esta conguracin extendida, cada banda contiene docenas,
en ocasiones cientos de genes individuales. Por lo tanto, la prdida (delecin) de una pequea banda
afecta a muchas secuencias de codicacin y tiene efectos diversos en el fenotipo.
El nmero y disposicin de los genes en los cromosomas homlogos son idnticos, aunque es factible
que no lo sean las secuencias de codicacin reales ni el nmero de copias de esos genes. Las
copias homlogas de un gen se llaman alelos. Cuando se comparan los alelos, debe especicarse
en qu nivel de anlisis se efecta dicha comparacin. Cuando los alelos son en verdad idnticos (es
decir, que sus secuencias de codicacin y nmero de copias no varan) el individuo es homocigoto
en ese locus. En un plano ms general, los alelos pueden poseer funcin idntica, a pesar de las
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Ictiosis, ligada al cromosoma X

Albinismo ocular
Distrofia muscular de Duchenne
2 22
21
1 11
Retinitis pigmentosa 3
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Insensibilidad al andrgeno
Deficiencia de PGK (anemia hemoltica)
Neuropata de Charcot-Marie-Tooth
13
21
Agammaglobulinemia, tipo 1
Sndrome de Alport
Gota relacionada con PRPP
2
25
28
X
p
1 11
Gota relacionada con HPRT

Hemofilia B
Sndrome del cromosoma X frgil
Hemofilia A
Daltonismo (varias formas)
Deficiencia de G6PD: favismo
Disgenesia gonadal XY
Sndrome por clulas de Sertoli (tipo celular nico)
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12
Y
Fig. 44-2. Mapa patolgico parcial del genoma humano. Junto al ideograma de los cromosomas
humanos X y Y se encuentran los trastornos mendelianos secundarios a mutaciones en ese locus.
Se han rastreado ms de 460 fenotipos del cromosoma X y ocho del Y. (Cortesa de V. McKusick y J.
Strayer.)
sutiles variaciones en la secuencia de nucletidos; el resultado es que las protenas producidas a

partir de los dos alelos son idnticas o que, cualesquiera que sean las diferencias en la secuencia de
aminocidos, no tienen efecto en la funcin de la protena. Si el individuo se analiza en relacin con
el fenotipo protenico, un trmino adecuado para describirlo sera homocigocidad allica. Sin embargo,
si el anlisis se realizara respecto del DNA, como ocurre en el estudio con enzima de restriccin o la
secuencia de nucletidos, los alelos se consideraran diferentes pese a la identidad funcional y el sujeto
sera heterocigoto para ese locus. La heterocigocidad basada en las diferencias de los productos
protenicos de los alelos puede reconocerse desde hace decenios y fue la primera evidencia slida del
alto grado de variabilidad biolgica humana. En los ltimos 10 aos, el anlisis de las secuencias de
DNA mostr que esta variabilidad es mucho ms comn (las diferencias en la secuencia de nucletidos
entre los individuos ocurren aproximadamente una vez cada 1 200 nucletidos). Como resultado de
la seleccin evolutiva en oposicin a cambios de secuencia nocivos, la variacin del DNA en regiones
de codicacin ocurre una vez cada 2 000 nucletidos, y menos de la mitad de esos cambios produce
modicaciones en el aminocido. Sin embargo, el nivel de variaciones secuenciales en seres humanos
(sin importar cul sea su origen tnico) es mucho menos comn (tres a 10 veces) que en los
ancestros primates.
Cohen J. Genomics: DNA duplications and deletions help determine health. Science. 2007 Sep
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MUTACIN
Por lo general, la heterocigocidad allica se produce cuando se heredan diferentes alelos del vulo
y el espermatozoide, pero tambin puede ser efecto de la alteracin espontnea de la secuencia
de nucletidos (mutacin). El cambio gentico que ocurre durante la formacin de un vulo o un
espermatozoide se conoce como mutacin germinal; cuando el cambio se presenta despus de la
concepcin (desde las etapas ms tempranas de la embriognesis hasta la divisin de las clulas en
el adulto mayor) se denomina mutacin somtica. Como se explica ms adelante, se reconoce cada
vez ms la funcin de la mutacin somtica en el origen de la enfermedad humana.
El tipo ms ordinario de mutacin es la alteracin del nmero o estructura fsica de los cromosomas.
Por ejemplo, la falta de disyuncin (ausencia de separacin de los pares de cromosomas) durante la
meiosis (divisin reductiva que conduce a la formacin de vulos y espermatozoides maduros) hace
que el embrin tenga demasiados o muy pocos cromosomas, lo que se conoce como aneuploida. La
redistribucin de los brazos de los cromosomas, como la observada en la translocacin o inversin,
es una mutacin, aun cuando la rotura y reunin no interrumpan ninguna secuencia codicadora. Por
consiguiente, el efecto fenotpico de las mutaciones cromosmicas de mayor importancia vara desde el
profundo (como en la aneuploida) hasta el nulo.
Un poco menos notorias, pero an detectables por sus caractersticas citolgicas, son las deleciones
de partes de algunos cromosomas. Estas mutaciones casi siempre alteran el fenotipo, porque se pierde
cierta cantidad de genes; empero, una delecin puede afectar slo a un nucletido, en tanto que
deben perderse uno a dos millones de nucletidos (una a dos megabases) antes de que sea posible
visualizar el defecto con los mtodos citogenticos ms sensibles de hibridacin in situ. Se requieren
tcnicas de biologa molecular para reconocer las prdidas ms pequeas.
Las mutaciones en uno o algunos nucletidos de los exones tienen varias consecuencias potenciales.
Los cambios en un nucletido pueden modicar el aminocido que codica: si el aminocido se halla
en una regin fundamental de la protena, la funcin podra alterarse de manera notable (p. ej.,
drepanocitosis). Por otro lado, algunas sustituciones de aminocidos carecen de efecto detectable en
la funcin, de modo que la mutacin no cambia el fenotipo. De igual manera, como el cdigo gentico
est degenerado (dos o ms secuencias distintas de tres nucletidos llamadas codones codican
el mismo aminocido), la sustitucin de nucletidos no siempre altera la secuencia de aminocidos
en la protena. Hay tres codones especcos que sealan la terminacin de la traduccin; por lo
tanto, la sustitucin de nucletido en un exn que genere uno de los codones de detencin produce
una protena truncada, casi siempre disfuncional. Otras sustituciones de nucletidos interrumpen las
seales que dirigen el corte y empalme de la molcula de mRNA, y causan grandes modicaciones
en el producto protenico. Por ltimo, las inserciones y deleciones de uno o ms nucletidos pueden
tener efectos drsticos (cualquier cambio que no sea mltiplo de tres nucletidos modica el marco
de lectura del resto del exn) o mnimos (si la protena puede tolerar la insercin o prdida de un
aminocido).
Las mutaciones en los intrones pueden interrumpir las seales de corte y empalme del mRNA o ser
del todo imperceptibles en el fenotipo. Hay gran variacin en las secuencias de nucletidos de los
intrones entre un individuo y otro (en promedio, una diferencia cada pocos cientos de nucletidos).
Las mutaciones en el DNA entre genes adyacentes tambin pueden pasar inadvertidas o ejercer
efectos profundos en el fenotipo si se interrumpen las secuencias reguladoras. Se ha descubierto un
mecanismo nuevo de mutacin que tambin ayuda a explicar la variacin clnica entre familiares;
se observa en trastornos como la distroa miotnica, enfermedad de Huntington, sndrome del
cromosoma X frgil con retraso mental, ataxia de Friedreich y otros padecimientos. En algunas familias
hay una regin inestable de secuencias de trinucletidos repetidas cerca o dentro de un gen; el
aumento del nmero de unidades repetidas dentro de este segmento, ms all de un lmite crtico, se
relaciona con un fenotipo de mayor gravedad, el fenmeno conocido como anticipacin.
Las mutaciones pueden ser espontneas o inducidas por factores ambientales como radiacin,
frmacos o infecciones vricas. Tanto la edad materna como la paterna favorecen la mutacin, pero de
distinto tipo. En mujeres, la meiosis se completa slo despus de la ovulacin y la falta de disyuncin
cromosmica se hace ms frecuente a medida que el vulo envejece. El riesgo de que ste sea
aneuploide se incrementa en forma exponencial y se convierte en un problema clnico importante
en mujeres que rebasan la primera mitad del cuarto decenio de vida. En varones hay mutaciones
ms sutiles que afectan las secuencias de nucletidos y aumentan con la edad. Los hijos de varones
mayores de 40 aos tienen mayor riesgo de presentar trastornos mendelianos, sobre todo de tipo
autosmico dominante.
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Antonarakis SE. Mutations in human disease: Nature and consequences. In: Emery and Rimoins
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Sep;10(9):63947. [PMID: 18978673]
GENES EN INDIVIDUOS
Es difcil distinguir las contribuciones de los genes individuales a ciertos rasgos cuantitativos (como
la talla adulta o la concentracin srica de glucosa en sujetos normales); esto se debe a que, en
general, los fenotipos son producto de la accin de mltiples genes. Sin embargo, si uno de los
genes del sistema est alterado, puede causar desviacin notoria del fenotipo normal o esperado.
La gravedad del fenotipo anormal (p. ej., aparicin de una enfermedad) o incluso su identicacin
dependen del producto del gen afectado y la resistencia del sistema a dicha alteracin. Esto ltimo
subraya la importancia de la homeostasis, tanto siolgica como del desarrollo: muchas mutaciones
no se reconocen porque el sistema puede enfrentarlas, aunque puede reducirse la tolerancia a las
perturbaciones adicionales.
En otras palabras, casi todas las caractersticas humanas y las enfermedades comunes son
polignicas, en tanto que muchos de los fenotipos alterados que se consideran genticos son
monognicos, pero aun as inuidos por otros loci del genoma del individuo.
Los fenotipos consecutivos a alteraciones en un solo gen tambin se conocen como mendelianos,
en honor al monje y bilogo que estudi la reproducibilidad y recurrencia de la variacin en
guisantes. Gregor Mendel mostr que algunos rasgos eran dominantes respecto de otros, a los que
llam recesivos. Los rasgos dominantes slo requeran la expresin de una copia de algn factor,
sin importar cul de las copias fuera; en cambio, los rasgos recesivos necesitaban dos copias para
expresarse. En trminos modernos, los factores mendelianos son genes y las copias alternativas
del gen son los alelos. En el caso de que A sea el alelo frecuente (normal) y a un alelo mutante
en un locus determinado, si el fenotipo es el mismo, al margen de que el genotipo sea A/a o a/a,
el fenotipo es dominante; en cambio, si el fenotipo se presenta slo cuando el genotipo es a/a, es
recesivo.
En medicina es importante tener en mente dos cuestiones: primero, la dominancia y la recesividad
son atributos del fenotipo, no del gen; segundo, los conceptos de dominancia y recesividad
dependen de la forma en que se dene el fenotipo. Para ilustrar ambos puntos, considrese la
drepanocitosis. Este trastorno se presenta cuando la persona hereda dos alelos para la globina S,
en la que el glutamato normal de la posicin 6 de la protena es sustituido por valina. El genotipo
del locus para globina es HbS/HbS, en comparacin con el normal HbA/HbA. Cuando el genotipo
es HbS/HbA, el individuo no tiene drepanocitosis, por lo que este trastorno satisface los criterios de
un fenotipo recesivo. Considrese ahora el fenotipo de los eritrocitos drepanocticos. Los eritrocitos
con el genotipo HbS/HbS poseen una deformacin evidente, pero si la tensin de oxgeno se reduce,
lo mismo sucede con los eritrocitos del genotipo HbS/HbA. En consecuencia, la transformacin
drepanoctica es un rasgo dominante.
Un fenotipo mendeliano se distingue no slo por la dominancia y recesividad, sino tambin por la
localizacin del gen determinante, ya sea que se encuentre en el cromosoma X o en uno de los
22 pares de autosomas. Por consiguiente, los rasgos o enfermedades se denominan autosmicos
dominantes, autosmicos recesivos, ligados al cromosoma X recesivos y ligados al cromosoma X
dominantes.
Cook J et al. Mendelian inheritance. In: Emery and Rimoins Principles and Practice of Medical
Genetics, 5th ed. Rimoin DL et al (editors). Churchill Livingstone, 2007.
GENES EN FAMILIAS
Desde el primer decenio del siglo XX, los patrones de recurrencia de los fenotipos humanos especcos
se explican en los trminos que describi Mendel en la planta de guisantes. El segundo principio de
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Fig. 44-3. rbol genealgico que ilustra la herencia autosmica dominante. Los cuadrados se reeren
a los varones y los crculos a las mujeres; los smbolos vacos sealan que la persona no presenta el
rasgo fenotpico y los smbolos llenos que el fenotipo est presente en cierto grado.
Mendel (casi siempre referido como el primero)* se llama ley de segregacin y seala que un par de
factores (alelos) que determina algn rasgo se separa (segrega) durante la formacin de los gametos.
En trminos sencillos, una persona heterocigtica (A/a) produce dos tipos de gametos respecto
de este locus: uno que contiene slo A y otro que posee nicamente a, en proporciones iguales.
Los descendientes de esta persona tendrn una probabilidad de 50:50 de heredar el alelo A y una
probabilidad similar de heredar el alelo a.
Los conceptos de los genes en individuos y familias pueden combinarse para precisar la forma en que
se heredan los rasgos mendelianos.
Herencia autosmica dominante

Las caractersticas de la herencia autosmica dominante en los seres humanos pueden resumirse de
la siguiente manera: 1) hay un patrn vertical en el rbol genealgico, con afectacin de mltiples
generaciones (g. 443); 2) los heterocigotos para el alelo mutante tienen un fenotipo anormal; 3)
los varones y mujeres estn afectados con la misma frecuencia y gravedad; 4) slo uno de los padres
debe estar afectado para que un descendiente tenga riesgo de presentar el fenotipo; 5) cuando una
persona afectada forma pareja con una sin el defecto, cada hijo tiene una probabilidad de 50% de
heredar el fenotipo anormal, lo cual es vlido sin importar el sexo del paciente afectado (en particular
hay transmisin de varn a varn); 6) la frecuencia de casos espordicos tiene relacin positiva con
la gravedad del fenotipo (para ser ms exactos, cuanto mejor sea la condicin reproductiva de
las personas afectadas, menos probable es que cualquier caso determinado se deba a una mutacin
nueva), y 7) el promedio de edad de los padres (varones) es alto entre los casos aislados (espordico
o por nueva mutacin).
Los fenotipos autosmicos dominantes dependen a menudo de la edad, son menos graves que
los autosmicos recesivos y se vinculan con malformaciones u otras manifestaciones fsicas. Son
pleiotrpicos, ya que mltiples signos clnicos que parecen no tener relacin derivan de la misma
mutacin, y son variables, porque la expresin de la misma mutacin diere de una persona a otra.
La penetrancia es un concepto relacionado con alteraciones mendelianas, sobre todo dominantes, y
con frecuencia se utiliza de manera equivocada. Debe denirse como una expresin de la frecuencia
de aparicin de un fenotipo (dominante o recesivo) cuando hay uno o ms alelos mutantes. Para los
individuos, la penetrancia es un fenmeno de todo o nada: el fenotipo est presente (penetrante) o no
* La primera ley de Mendel sealaba que, desde la perspectiva del fenotipo, no importaba de qu progenitor
se herede un alelo mutante particular. Durante aos se pens que este principio era demasiado obvio para
considerarse como ley, de modo que se ignor. Sin embargo, en realidad la evidencia reciente de estudios de
trastornos humanos sugiere que ciertos genes se procesan (improntan) cuando pasan por la gnada y que
el procesamiento en el testculo es diferente del que ocurre en el ovario. En consecuencia, el primer principio
mendeliano no slo es importante, sino que es incorrecto tal y como se formul de manera original, a partir de las
observaciones en los guisantes.
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(no penetrante). Debe usarse el trmino variabilidad (no penetrancia incompleta) para designar las
diferencias en la expresin de un alelo.
La causa ms comn de no penetrancia aparente es la insensibilidad de los mtodos para detectar
el fenotipo. Si un sujeto de apariencia normal con un hijo que tiene un trastorno dominante es
en realidad heterocigoto para la mutacin, tiene probabilidad de 50% de tener otro hijo afectado en
cada concepcin subsiguiente. Una causa frecuente de la no penetrancia en enfermedades
mendelianas de inicio en el adulto es la muerte de la persona afectada antes de que se torne
evidente el fenotipo, pero despus de la transmisin del alelo mutante al descendiente. Por lo tanto,
la asesora gentica exacta exige mucha atencin a los antecedentes mdicos de la familia y un
escrutinio minucioso de ambos padres en sujetos con un trastorno conocido como rasgo mendeliano
dominante.
Cuando se expresan ambos alelos en un heterocigoto, como en el grupo sanguneo AB, el rasgo de
eritrocitos drepanocticos (HbS/HbA), los antgenos principales de histocompatibilidad (p. ej., A2B5/
A3B17) o la drepanocitosis (HbS/HbC), el fenotipo se llama codominante.
En los fenotipos dominantes humanos, el alelo mutante de los homocigotos casi siempre es ms
grave que el de los heterocigotos.
Herencia autosmica recesiva

Las caractersticas de la herencia autosmica recesiva en los seres humanos pueden resumirse de
la siguiente manera: 1) hay un patrn horizontal en el rbol genealgico, con afectacin de una
sola generacin (g. 44-4); 2) los varones y mujeres estn afectados con la misma frecuencia y
gravedad; 3) la herencia es de ambos padres, cada uno heterocigoto (portador), y por lo general
ninguno est afectado; 4) cada hijo de dos portadores tiene una probabilidad de 25% de estar
afectado, de 50% de ser portador y de 25% de no heredar alelos mutantes, por lo que dos
tercios de todos los descendientes sin manifestacin clnica son portadores; 5) cuando se aparean
dos individuos con el mismo fenotipo recesivo, todos los hijos estarn afectados; 6) los sujetos
afectados que forman pareja con personas sin afectacin y no portadores slo tienen hijos sin el
defecto, y 7) cuanto ms raro sea el fenotipo recesivo, ms probabilidad habr de que los padres
sean consanguneos (familiares).
Los fenotipos autosmicos recesivos se relacionan a menudo con actividad deciente de enzimas,
por lo que se conocen como errores congnitos del metabolismo. Estos trastornos incluyen
fenilcetonuria, enfermedad de Tay-Sachs y las diversas enfermedades por almacenamiento de
glucgeno; en general son ms graves, menos variables y menos dependientes de la edad que los
padecimientos dominantes.
Cuando un trastorno autosmico recesivo es muy raro, se incrementa la probabilidad de que los
padres del sujeto afectado sean consanguneos. Como resultado, la prevalencia de las alteraciones
recesivas raras es alta en grupos que practican la endogamia, como los amish tradicionales. Por otro
lado, cuando el trastorno autosmico recesivo es frecuente, la probabilidad de consanguinidad entre
los padres de los sujetos afectados no es mayor que en la poblacin general (cercana a 0.5%).
Fig. 44-4. rbol genealgico que ilustra la herencia autosmica recesiva. (Los smbolos son los
mismos que en la gura 44-3.)
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Fig. 44-5. rbol genealgico que ilustra la herencia ligada al cromosoma X. (Los smbolos son iguales
a los de la gura 44-3.)
Dos alelos mutantes diferentes en el mismo locus, como en HbS/HbC, forman un compuesto
gentico (heterocigoto compuesto). Por lo general, el fenotipo se sita entre los consecutivos a la
presencia de cualquiera de los alelos en el estado homocigtico. En virtud de la gran cantidad de
mutaciones posibles en un gen determinado, es posible que muchos fenotipos autosmicos recesivos
se deban a compuestos genticos. La drepanocitosis es una excepcin. La consanguinidad es evidencia
presuntiva importante de homocigocidad real de los alelos mutantes y contradice la posibilidad de un
compuesto gentico.
Herencia ligada al cromosoma X

Las caractersticas generales de la herencia ligada al cromosoma X en seres humanos pueden
resumirse de la siguiente manera: 1) no hay transmisin del fenotipo entre varones (g. 44-5);
2) los varones no afectados no transmiten el fenotipo; 3) todas las hijas de un varn afectado son
portadoras heterocigotas; 4) por lo regular, los varones tienen afectacin ms grave que las mujeres;
5) el que una mujer heterocigota se considere afectada y que el fenotipo se denomine recesivo o
dominante depende con frecuencia de la sensibilidad de la prueba o estudio; 6) algunas madres
de varones afectados no son heterocigotas (sino homocigotas normales), pero poseen una mutacin
germinal, y la proporcin de madres heterocigotas (portadoras) mantiene una relacin negativa con
la gravedad del trastorno; 7) las mujeres heterocigotas transmiten el gen mutante a 50% de sus
hijos varones, los cuales presentan el fenotipo, y a 50% de sus hijas, que son heterocigotas; 8) si un
varn afectado forma pareja con una mujer heterocigota, 50% de los hijos varones tendr el defecto,
lo que suscita la falsa impresin de transmisin de varn a varn. Entre las hijas de esta pareja,
50% presenta el defecto con tanta gravedad como el varn homicigoto promedio; en los rboles
genealgicos pequeos, este patrn puede favorecer la herencia autosmica dominante.
Las caractersticas de la herencia ligada al cromosoma X dependen de la gravedad del fenotipo. En
algunos padecimientos, los varones afectados no sobreviven para reproducirse. En tales casos, las
madres de cerca de dos tercios de los varones con el defecto son portadoras; en el otro tercio, la
afeccin surge de una mutacin germinal nueva en un cromosoma X de la madre. Cuando el trastorno
se maniesta de manera preponderante en mujeres heterocigotas (herencia dominante ligada al
cromosoma X), las mujeres tienden a presentar el defecto con una frecuencia dos veces mayor que
los varones. En promedio, una mujer afectada transmite el fenotipo a 50% de sus hijos y 50% de sus
hijas.
Los fenotipos ligados al cromosoma X tienen a menudo manifestaciones clnicas variables, sobre
todo en mujeres heterocigotas, y se sospecha que son autosmicos dominantes sin penetrancia. Por
ejemplo, la enfermedad de Fabry (deciencia A de galactosidasa ) puede ser asintomtica en una
mujer portadora u ocasionar apopleja, insuciencia renal o infarto miocrdico cuando la mujer llega a
la edad madura.
El mosaicismo germinal se observa en las madres de nios varones con trastornos ligados al
cromosoma X. La probabilidad de que esta mujer tenga un segundo hijo afectado o una hija
heterocigota depende de la fraccin de sus oocitos que tenga la mutacin. En la actualidad, esta
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Fig. 44-6. Herencia mitocondrial (materna). La mujer (crculos) transmite a todos sus descendientes
una mutacin gentica mitocondrial (indicada por todos los smbolos oscuros), incluidos los varones
(cuadros). De los descendientes posteriores, los varones no transmiten la mutacin, pero las mujeres
continan la transmisin a todos sus descendientes porque las mitocondrias se transmiten a travs
del vulo, no del espermatozoide. Aunque se muestran ambos padres en la primera generacin, para
nes de simplicacin no se muestran las parejas genticas en las generaciones subsiguientes, ya que
se consideran libres de la mutacin. Nota: todas o algunas mitocondrias pueden portar la mutacin;
esta variable afecta la expresin clnica de la mutacin. (Vase el texto respecto de los individuos
homoplsmicos y heteroplsmicos.)
fraccin es imposible de determinar. Sin embargo, la presencia del mosaicismo germinal puede
identicarse en algunos trastornos (p. ej., distroa muscular de Duchenne) en una familia mediante el
anlisis de DNA; este conocimiento se vuelve crucial para la asesora gentica.
Herencia mitocondrial
Las mutaciones en los genes que codica el cromosoma mitocondrial dan lugar a diversas
enfermedades que afectan (en particular) rganos muy dependientes del metabolismo oxidativo,
como la retina, cerebro, riones y corazn. Dado que las mitocondrias de una persona derivan casi
por completo del vulo, los patrones de herencia son distintos a los de un trastorno mendeliano y
se conocen como herencia materna o, de modo ms apropiado, mitocondrial. Una mujer afectada
puede transmitir el cromosoma mitocondrial defectuoso a todos sus descendientes, mientras que un
varn afectado tiene poco riesgo de transmitir su mutacin a un hijo (g. 44-6). Como todas las
clulas y el vulo contienen muchas mitocondrias, y puesto que cada mitocondria posee muchos
cromosomas, son posibles dos situaciones: si todos los cromosomas de todas las mitocondrias tienen
la mutacin, se dice que la persona es homoplsmica para la mutacin; si slo algunos cromosomas
mitocondriales portan la mutacin, el individuo es heteroplsmico. En este ltimo caso, un
descendiente podra heredar relativamente pocas mitocondrias con la mutacin y presentar una forma
menor de la enfermedad o no exhibirla.
Se han identicado o referido ms de 16 000 genes humanos mediante sus fenotipos y patrones
de herencia en familias. Este total representa 60 a 70% de todos los genes que al parecer estn
codicados en los 22 autosomas, dos cromosomas sexuales y el cromosoma mitocondrial. Victor
McKusick y colaboradores han coordinado una labor internacional para clasicar las variaciones
mendelianas en el ser humano.
Cook J et al. Mendelian inheritance. In: Emery and Rimoins Principles and Practice of Medical
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. McKusick-Nathans Institute for Genetic Medicine, Johns
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TRASTORNOS DE CAUSAS MULTIFACTORIALES

Muchos padecimientos se agrupan en familias, pero no se relacionan con alteraciones cromosmicas
evidentes ni patrones de herencia mendelianos. Los ejemplos incluyen malformaciones congnitas
como labio hendido, estenosis pilrica y espina bda; cardiopata coronaria; diabetes tipo 2; y
varias formas de neoplasia. A menudo se caracterizan por frecuencias variables en distintos grupos
raciales o tnicos, disparidad en la predisposicin sexual y mayor frecuencia (aunque menor que la
concordancia completa) en gemelos monocigotos que dicigotos. Este patrn de herencia se conoce
como multifactorial para indicar que mltiples genes interactan con varios agentes ambientales para
producir el fenotipo. Se considera que la agrupacin familiar se debe al compartimiento de alelos y al
ambiente.
Se sabe poco de los genes que participan en la mayor parte de los trastornos multifactoriales, del
modo en que interactan, de sus productos y de la forma en que los factores no genticos contribuyen
al fenotipo. Los estudios bioqumicos y genticos han identicado padecimientos mendelianos dentro
del fenotipo general de algunas anomalas: los defectos en el receptor para la lipoprotena de baja
densidad explican un pequeo porcentaje de casos de cardiopata isqumica (una fraccin ms
grande si tan slo se considera a los pacientes menores de 50 aos); la poliposis colnica familiar
predispone al adenocarcinoma; y algunos individuos con ensema han heredado la deciencia del
inhibidor de la proteinasa 1 (antitripsina 1). A pesar de estos ejemplos notables, es poco probable
que tal preocupacin simplicadora con los fenotipos mendelianos explique la mayor parte de las
enfermedades; empero, incluso as, en el anlisis nal la enfermedad humana se relaciona en buena
medida con factores genticos en su causa, patogenia, o ambas.
El desconocimiento que persiste en relacin con los mecanismos genticos fundamentales para el
desarrollo y la siologa no ha limitado del todo el abordaje prctico de la gentica de trastornos
multifactoriales. Por ejemplo, los riesgos de recurrencia se basan en datos empricos derivados de
la observacin de muchas familias. El riesgo de recurrencia de los padecimientos multifactoriales
se incrementa en varios casos: 1) familiares cercanos (hermanos, hijos y padres) de un individuo
afectado; 2) presencia de dos o ms miembros de una familia con el mismo trastorno; 3) cuando el
primer caso en una familia se presenta en el sexo afectado con menor frecuencia (p. j., la estenosis
pilrica es cinco veces ms frecuente en nios, y una mujer afectada tiene riesgo tres a cuatro veces
mayor de procrear un descendiente con dicho trastorno), y 4) grupos tnicos con elevada incidencia de
un trastorno especco (p. ej., la espina bda es 40 veces ms frecuente en individuos blancos, y
an ms entre irlandeses, respecto de los asiticos).
En lo concerniente a muchas anomalas que parecen multifactoriales se han estudiado muy pocas
familias para establecer datos empricos sobre el riesgo. Una aproximacin til al riesgo de recurrencia
en familiares cercanos es la raz cuadrada de la incidencia. Por ejemplo, muchas malformaciones
congnitas frecuentes tienen una incidencia de 1:2 500 a 1:400 nacidos vivos; en consecuencia, los
riesgos de recurrencia calculados son de 2 a 5%, valores que corresponden a la experiencia.
Altshuler D. The inherited basis of common disease. In: Cecil Textbook of Medicine, 23rd ed. Goldman
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ABERRACIONES CROMOSMICAS
Cualquier desviacin en la estructura y nmero de cromosomas (como se presenta en la gura
44-1) es una aberracin cromosmica desde el punto de vista tcnico. No todas las aberraciones
causan problemas en el individuo afectado; empero, es factible que algunas puedan ocasionar
problemas sin provocar alteraciones en los descendientes. Casi uno de cada 200 recin nacidos vivos
tiene una aberracin cromosmica que se detecta por algn efecto en el fenotipo. Esta frecuencia
ser considerablemente mayor conforme ms temprana sea la edad fetal en que se estudian los
cromosomas. Hacia el nal del primer trimestre de gestacin, la mayor parte de los fetos con
cantidades anormales de cromosomas se pierde por aborto espontneo. Por ejemplo, el sndrome de
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Cuadro 44-1. Fenotipos clnicos derivados de la aneuploida.

Trastorno
Cariotipo
Incidencia al nacimiento
Trisoma 13
47,XX o XY,+13
1:15 000
Trisoma 18
47,XX o XY,+18
1:11 000
Trisoma 21 (sndrome de Down) 47,XX o XY,+21
1:900
Sndrome de Klinefelter
47,XXY
1:600 varones
Sndrome XYY
47,XYY
1:1 000 varones
Sndrome de Turner
45,X
1:2 500 mujeres
Sndrome XXX
47,XXX
1:1 200 mujeres
Turner (que se debe a la ausencia de un cromosoma sexual y la presencia de un solo cromosoma X)

es un padecimiento relativamente frecuente, pero se calcula que slo 2% de los fetos con esta forma
de aneuploida sobrevive hasta llegar a trmino. An ms relevante es la ausencia completa de la
mayor parte de las trisomas y monosomas autosmicas en nios que nacen vivos, a pesar de su
manifestacin frecuente en fetos de pocas semanas de gestacin.
Tipos de anormalidades cromosmicas

Los cambios estructurales mayores ocurren en forma equilibrada o no equilibrada. En esta ltima
se observa ganancia o prdida de material gentico; en la primera no hay cambio en la cantidad
de material gentico, slo su reacomodo. En los sitios con roturas y uniones nuevas de fragmentos
cromosmicos puede haber dao estructural o funcional permanente en un gen o en unos cuantos
genes. A pesar de que no haya prdida visible de material, la alteracin puede reconocerse como no
equilibrada por el fenotipo anormal; el defecto cromosmico se conrma por anlisis molecular del
DNA.
La aneuploida se produce por falta de disyuncin (ausencia de separacin en un par de cromtides
durante el proceso de divisin celular). La falta de disyuncin en la primera o segunda divisin de
la meiosis produce gametos con constitucin cromosmica normal. En la aneuploida hay ms de
46 cromosomas o menos de esta cantidad (cuadro 44-1). Las siguientes son todas las formas de
aneuploida: 1) monosoma, en la que slo est presente un miembro de un par de cromosomas; 2)
trisoma, en la que hay tres cromosomas en lugar de dos, y 3) polisoma, en la que un cromosoma
est representado cuatro o ms veces.
Si la falta de disyuncin ocurre en la mitosis se producen patrones en mosaico en el tejido somtico,
en los cuales algunas clulas del mismo organismo tienen un cariotipo y otras poseen otro. En
individuos con constitucin gentica en mosaico se maniesta a menudo cada uno de los sndromes
genticos relacionados con los diversos cariotipos anormales.
La translocacin se produce por intercambio de partes de dos cromosomas.
La delecin es la prdida de material cromosmico.
La duplicacin es la presencia de dos o ms copias de la misma regin de un cromosoma
determinado. La redundancia puede ocurrir en el mismo cromosoma o en uno no homlogo. En este
ltimo caso tambin hubo translocacin.
Un isocromosoma es un cromosoma en que los brazos a ambos lados del centrmero tienen el
mismo material gentico en orden idntico; esto quiere decir que en algn momento el cromosoma se
dividi de tal manera que tiene una dosis doble de un brazo y ausencia del otro.
En una inversin, una regin cromosmica se reorienta 180 respecto de la fase ordinaria. Existe el
mismo material gentico, pero en orden diferente.
Ferguson-Smith MA et al. Cytogenetic analysis. In: Emery and Rimoins Principles and Practice of
Medical Genetics, 5th ed. Rimoin DL et al (editors). Churchill Livingstone, 2007.
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22/4/10 19:33:56
TCNICAS DE GENTICA MDICA

Los trastornos hereditarios afectan mltiples sistemas orgnicos y a personas de todas las
edades. Muchos padecimientos son crnicos, aunque en ocasiones se observan crisis agudas. Las
preocupaciones de los pacientes y sus familiares abarcan una gran variedad de aspectos mdicos,
psicolgicos, sociales y econmicos. Estas caractersticas enfatizan la necesidad de que los pediatras,
internistas, obstetras y mdicos familiares ofrezcan servicios de gentica mdica a sus pacientes. Esta
seccin resea los servicios de laboratorio y consultora que proporcionan los genetistas clnicos y las
indicaciones para recurrir a ellos.
ANTECEDENTES FAMILIARES Y ANLISIS DEL RBOL GENEALGICO

El primer paso para valorar la participacin de factores genticos en la situacin clnica de un sujeto
consiste en obtener antecedentes familiares detallados. Como mnimo deben formularse preguntas
minuciosas (edad, sexo, estado de salud [si estn vivos], enfermedades importantes y causa de
muerte), sobre todo a los familiares del paciente de primer grado (padres, hermanos e hijos). Tambin
debe preguntarse sobre el trastorno especco en familiares ms distantes. Hay que identicar el
grupo tnico de las familias paterna y materna, e inquirir en forma especca sobre cualquier anomala
que tenga prevalencia importante en un grupo tnico determinado. Los antecedentes familiares
deben analizarse una vez que se obtienen; los genetistas mdicos y los asesores en gentica estn
adiestrados para efectuar esta tarea y desempean una funcin muy valiosa cuando el mdico no
tiene tiempo ni personal para recopilar dicha informacin. Un esquema del rbol genealgico (como el
de la gura 44-3), con los smbolos oscuros para referirse a la presencia de un padecimiento, puede
ser instructivo para delinear un modelo de herencia. Una vez que se dispone de los resultados de las
pruebas genticas dirigidas del probando, el diagrama tambin ayuda a identicar familiares que
podran beneciarse de la asesora respecto de una prueba similar.
CITOGENTICA
La citogentica es el estudio de los cromosomas mediante microscopia ptica. La constitucin
cromosmica de una sola clula o de todo el individuo se especica con una notacin estandarizada.
Primero se realiza el recuento cromosmico total, seguido del complemento de cromosomas sexuales;
luego se identica cualquier anomala. Los autosomas se designan con los nmeros 1 a 22. Un
signo ms (+) o menos () seala la ganancia o prdida respectiva de material cromosmico. Por
ejemplo, un varn normal es 46,XY, en tanto que una nia con sndrome de Down por trisoma 21 es
47,XX,+21; un nio con sndrome de Down por translocacin del cromosoma 21 al cromosoma 14 en
el espermatozoide o el vulo es 46,XY,14,+t(14;21).
Los anlisis cromosmicos se realizan mediante el cultivo hstico de clulas humanas, con inhibicin
qumica de la mitosis para luego teir, observar, fotograar, clasicar y contar los cromosomas. La
presentacin de todos los cromosomas se denomina cariotipo (g. 44-1) y es el resultado nal del
aspecto tcnico de la citogentica.
Las muestras para anlisis citogentico comn pueden obtenerse de la sangre perifrica, en cuyo caso
se analizan los linfocitos T; del lquido amnitico para cultivar amniocitos; de vellosidades corinicas
para obtener clulas trofoblsticas; de la mdula sea; y de broblastos cultivados, casi siempre
obtenidos de biopsia de piel. Deben estudiarse sucientes clulas para que la probabilidad de que
una lnea celular con diferencias citogenticas (mosaicismo) pase inadvertida sea baja. Para la mayor
parte de las indicaciones clnicas se analizan y cuentan 20 mitosis mediante visualizacin microscpica
directa; dos se fotografan y se preparan cariotipos a partir de ellas. La observacin de alteraciones
conduce a un escrutinio ms amplio y, en muchos casos, al anlisis adicional del cultivo original.
Pueden utilizarse diversos mtodos para revelar los patrones en bandas (exclusivos para cada par
de cromosomas) durante el anlisis de aberraciones. El nmero de bandas que puede visualizarse
depende de cun extendidos estn los cromosomas, lo que a su vez se relaciona con qu tan
temprano en la metafase (o incluso en la profase para obtener la mayor cantidad de bandas) se
detuvo la mitosis. El cariotipo estndar revela cerca de 400 bandas por conjunto haploide de
cromosomas, en tanto que un cariotipo en profase muestra cuatro veces esa cantidad. Los cariotipos
extendidos son muy valiosos en ciertas situaciones clnicas, pero muchas veces su interpretacin es
difcil en trminos del tiempo y esfuerzo necesarios, adems de la ambigedad en cuanto a qu es
anormal, qu constituye una variacin normal y qu se debe a un artefacto tcnico. La hibridacin in
situ con sondas de DNA para cromosomas o regiones cromosmicas especcas puede combinarse con
una marca radiactiva y usarse para identicar aberraciones cromosmicas. Cuando se usa la tcnica
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apropiada, la hibridacin uorescente in situ (FISH) alcanza cifras de sensibilidad y especicidad

cercanas a 100%. Algunas aplicaciones se utilizan con regularidad y se distribuyen en el comercio,
aunque la Food and Drug Administration aprob el uso clnico de sondas slo en fecha reciente.
Las puntas de los cromosomas se llaman telmeros. Un rea de relevancia especial es el empleo
de FISH para reconocer deleciones que hasta hace poco eran indetectables en las regiones de
los cromosomas proximales inmediatas a las puntas (subtelomricas). La hibridacin genmica
comparativa es un mtodo que utiliza la tecnologa basada en chips de DNA para explorar el genoma
del paciente en busca de muchas deleciones que no pueden identicarse con las tcnicas de FISH
actuales. Los chips de uso comercial contienen 400 a 600 sondas que incluyen todos los sitios de
deleciones e inserciones de importancia clnica conocida, as como las regiones de signicado incierto.
Ya se han adoptado sistemas que permiten rastrear varios miles de regiones del genoma humano.
Indicaciones para el anlisis citogentico

Las indicaciones actuales se listan en el cuadro 44-2. Se ha descubierto una gran variedad de
sndromes clnicos relacionados con alteraciones cromosmicas, y el anlisis del cariotipo es til
siempre que se descubran manifestaciones de uno de estos sndromes en el individuo. Cuando se
reconoce una alteracin cromosmica, no slo es el mdico quien dispone de informacin valiosa sobre
el pronstico: los padres tambin obtienen nociones sobre la causa de los problemas de su hijo y
pueden solicitar asesora precisa (casi siempre tranquilizadora) sobre el riesgo de recurrencia.
El retraso mental es un componente frecuente de los sndromes con malformaciones congnitas.
Cualquier persona con retraso mental inexplicable debe someterse a estudio mediante anlisis
cromosmico.
Estudios recientes con sondas uorescentes para las secuencias genticas subtelomricas han mostrado
reacomodos o deleciones sutiles en cerca de 6% de los individuos con retraso mental inexplicable por
otra causa, con o sin rasgos dismrcos. Estas deleciones ocurren por una mutacin de novo o por
reorganizaciones debidas a translocaciones equilibradas en los padres, y casi siempre son demasiado
pequeas para detectarlas con el anlisis citogentico habitual. Las anormalidades en la diferenciacin
sexual slo pueden comprenderse despus de dilucidar el sexo gentico del paciente. El tratamiento
hormonal y la ciruga plstica pueden determinar el sexo fenotpico en cierta medida, pero el sexo
gentico est dictado por el complemento de cromosomas sexuales. El ejemplo ms conocido de
dicotoma entre el sexo gentico y el fenotpico es el sndrome de feminizacin testicular, en el
cual la constitucin cromosmica es 46,XY, pero un defecto en la protena receptora para testosterona
(especicado por un gen en el cromosoma Y) propicia un fenotipo externo del todo femenino.
Tanto en el sndrome de Turner (cuya causa ms frecuente es una forma de aneuploida, la
monosoma 45,X del cromosoma X) como en el de Klinefelter (cuyo cariotipo ms frecuente es
47,XXY), y otras alteraciones cromosmicas mucho ms raras, hay falta o retraso en el desarrollo de
los caracteres sexuales secundarios.
Cuadro 44-2. Indicaciones para el anlisis citogentico.

Pacientes de cualquier edad con retraso considerable, fsico o mental, sobre todo si hay
anomalas relacionadas.
Cualquier individuo con genitales internos o externos ambiguos, o sospecha de hermafroditismo.
Nias con amenorrea primaria y nios con retraso del desarrollo puberal. Hasta 25%
de las pacientes con amenorrea primaria muestra alguna alteracin cromosmica.
Varones con trastornos del aprendizaje o el comportamiento cuya estatura sea mayor
de lo esperado (con base en la talla de los padres).
Ciertas enfermedades malignas y premalignas (cuadros 44-7 y 44-8).
Padres de un paciente con translocacin cromosmica.
Padres de un sujeto con sospecha de sndrome cromosmico si hay antecedente familiar
de nios con manifestaciones similares.
Parejas con antecedente de mltiples abortos espontneos de causa desconocida.
Parejas infecundas despus de descartar las causas obsttricas y urolgicas ms frecuentes.
Diagnstico prenatal (cuadro 44-6).
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La talla alta es tal vez el nico rasgo fenotpico relacionado con la presencia de un cromosoma Y
adicional (cariotipo 47,XYY); la mayora de los varones que presentan esta aberracin cromosmica
tiene vidas normales y por consiguiente la talla alta no es indicacin para anlisis cromosmico; sin
embargo, cierta evidencia sugiere que esta anomala se vincula con mayor prevalencia de dicultades
para el aprendizaje. Asimismo, el sndrome de Klinefelter produce a menudo talla elevada, aunque
con hbito eunucoide, adems de los problemas de aprendizaje y comportamiento. Por lo tanto,
la combinacin de dicultades del aprendizaje o del comportamiento y la estatura ms alta de lo
esperado en un varn obliga a considerar el anlisis citogentico.
Como se explica ms adelante, la mayor parte de los tumores se relaciona con alteraciones
cromosmicas, algunas de las cuales son muy especcas de ciertas neoplasias malignas. El anlisis
citogentico del tejido tumoral ayuda a establecer el diagnstico, pronstico y tratamiento.
Siempre que se demuestra que una persona tiene una translocacin cromosmica (ya sea equilibrada
y asintomtica o no equilibrada) causante de un sndrome clnico, el mdico debe considerar la
importancia de identicar la fuente de la translocacin. Si el probando es un nio y los padres estn
interesados en tener ms hijos, debe solicitarse un estudio citogentico de ambos padres. An no se
establece el lmite al que debe llegar el mdico de atencin primaria o el consultor en el rastreo de
una translocacin en la familia; es un problema con implicaciones legales, ticas y mdicas. Es seguro
que el probando (si es adulto) o sus padres necesiten asesora y deben analizarse los riesgos para
los familiares. El mdico debe documentar en el expediente mdico y por correspondencia que los
individuos cuyos nombres menciona de manera especca asumieron la responsabilidad de exponer
datos importantes a sus familiares.
La incapacidad para procrear descendencia, ya sea por falta de concepcin o como resultado de
abortos repetidos, es un problema frustrante y desalentador para las parejas afectadas y sus mdicos.
Los notables avances en el conocimiento urolgico y ginecolgico de la infecundidad han beneciado
a muchas parejas. Sin embargo, las alteraciones cromosmicas son todava un problema importante
en la medicina reproductiva, y el anlisis citogentico debe utilizarse en alguna etapa de la extensa
valoracin. La infecundidad es frecuente en los sndromes de Klinefelter y Turner, y ambos pueden
acompaarse de signos externos leves, en particular si la alteracin cromosmica se presenta en
mosaico. Cualquier aborto espontneo puede ser resultado de aneuploida fetal. Es factible que la
recurrencia sea consecuencia de translocacin en uno de los padres que predispone a un cariotipo fetal
no equilibrado.
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GENTICA BIOQUMICA
La gentica bioqumica estudia no slo los defectos enzimticos, sino tambin las protenas que
intervienen en todas las funciones, incluidas las estructurales del citoesqueleto y las extracelulares, la
regulacin y los receptores. Las funciones principales del laboratorio de gentica bioqumica consisten
en establecer la presencia o ausencia de protenas, valorar las caractersticas cualitativas de las
protenas y vericar la efectividad de las protenas in vitro. Los elementos clave desde la perspectiva
del mdico que hace una referencia son: 1) indicar cules son los diagnsticos sospechados y 2)
conrmar la obtencin de la muestra apropiada y su traslado al laboratorio en forma oportuna.
Indicaciones para estudios bioqumicos

Algunos errores congnitos son relativamente frecuentes en la poblacin general, como la
hemocromatosis, los defectos en el receptor de lipoprotena de baja densidad y la brosis qustica
(cuadro 44-3). Aunque otros son raros en la poblacin general, son frecuentes en ciertos grupos
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Cuadro 44-3. Defectos congnitos del metabolismo representativos.

Clase general de defecto
Ejemplo
Defecto bioqumico
Herencia
Aminoacidopata
Fenilcetonuria
Hidroxilasa de fenilalanina
AR
Ciclo de la urea
Citrulinemia
Sintetasa de
arginosuccinato
AR
Enfermedad por
almacenamiento
de glucgeno
Tipo I
Glucosa-6-fosfatasa
AR
Funcin inmunitaria
Enfermedad granulomatosa
crnica
Citocromo b, cadena
XL
Gangliosidosis
Enfermedad de Tay-Sachs
Hexosaminidasa A
AR
Metabolismo de lpidos
Hipercolesterolemia familiar
Receptor de lipoprotena
de baja densidad
AD
Mucopolisacaridosis (MPS)
MPS II (sndrome
de Hunter)
Sulfatasa de iduronato
XL
Porria
Intermitente aguda
Desaminasa de
porfobilingeno
AD
Tejido conjuntivo
Osteognesis
imperfecta tipo II
Procolgena 1(I) y 2(I)
AD
Transporte
Fibrosis qustica (CF)
Regulador de conductancia
transmembranal para CF
AR
AR, autosmica recesiva; AD, autosmica dominante; XL, recesiva ligada al cromosoma X.
tnicos, como la enfermedad de Tay-Sachs en los judos asquenazes, la drepanocitosis en individuos

de raza negra y las talasemias en poblaciones de la cuenca mediterrnea y Asia. Muchos de estos
trastornos son autosmicos recesivos y la frecuencia de la condicin heterocigtica es muchas veces
mayor que la del padecimiento expresado por completo. La deteccin del estado de portador puede
ser efectiva si se satisfacen ciertos criterios (cuadro 44-4). Por ejemplo, en Estados Unidos, incluido el
Distrito de Columbia, se requiere la deteccin neonatal de fenilcetonuria, y a menudo tambin de otras
enfermedades metablicas. Estos programas son rentables incluso en casos de anomalas raras como
la fenilcetonuria, que ocurre slo en uno de cada 11 000 nacimientos. De manera infortunada, en
algunas entidades de Estados Unidos no se realiza la deteccin de todos los trastornos que satisfacen
los requerimientos del cuadro 44-4. Adems, el cumplimiento es muy variable de un programa a otro
y en algunos casos las pruebas diagnsticas de seguimiento, el control y la asesora son inadecuados.
Los lactantes que tienen mayor probabilidad de pasar inadvertidos son los que nacieron en casa y
abandonaron el hospital antes de ingerir una gran cantidad de leche (materna o maternizada). En
algunos casos, los padres pueden oponerse a que se estudie a sus hijos. Hay varios laboratorios
comerciales que venden a los hospitales pruebas para deteccin de ms de 35 defectos congnitos del
Cuadro 44-4. Requerimientos para la deteccin efectiva de errores congnitos

del metabolismo en la poblacin.
1. La enfermedad debe tener manifestaciones clnicas graves o potencial de consecuencias graves.
2. Debe comprenderse la evolucin natural de la anomala.
3. En general, debe contarse con tratamiento efectivo que dependa del diagnstico temprano
para obtener resultados ptimos.
4. La incidencia de la enfermedad debe ser lo bastante alta para ameritar la deteccin.
5. La prueba de deteccin debe tener especicidad (bajo ndice de resultados positivos
falsos) y sensibilidad (bajo ndice de resultados negativos falsos) favorables.
6. La prueba de deteccin debe estar disponible y aplicarse en toda la poblacin con riesgo.
7. Debe haber un sistema adecuado para el seguimiento de los resultados positivos.
8. El anlisis econmico de rentabilidad debe favorecer la deteccin y el tratamiento.
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Cuadro 44-5. Forma de presentacin de los errores congnitos del metabolismo.

Presentacin y evolucin
Ejemplos
Enfermedad metablica aguda del recin nacido
Galactosemia, trastornos del ciclo de la urea
Trastornos crnicos con progresin

limitada despus de la lactancia
Fenilcetonuria, hipotiroidismo
Trastornos crnicos con progresin

insidiosa e incesante
Enfermedad de Tay-Sachs
Trastornos que causan anomalas estructurales
Displasias esquelticas, sndrome de Marfan
Trastornos del transporte
Cistinuria, deciencia de lactasa
Trastornos que determinan predisposiciones
Deciencia del receptor de lipoprotena de

baja densidad, agammaglobulinemia
Trastornos episdicos
Casi todas las porrias, deciencia

de glucosa-6-fosfato
Trastornos que causan anemia
Deciencia de cinasa de piruvato,

esferocitosis hereditaria
Trastornos que intereren con la hemostasis
Hemolias A y B, enfermedad de von Willebrand
Trastornos congnitos irreversibles
Feminizacin testicular
Trastornos con manifestaciones proteicas
Seudohipoparatiroidismo, amiloidosis hereditaria
Errores congnitos sin efectos clnicos
Pentosuria, histidinemia
metabolismo. Esta deteccin neonatal complementaria incluye anlisis espectroscpico de masa en

tndem de las mismas muestras de sangre empleadas en los programas obligatorios del gobierno.
El uso del laboratorio de gentica bioqumica para nes distintos a la deteccin debe justicarse por
la necesidad de obtener datos para diagnosticar trastornos especcos o alteraciones vinculadas con
stos. Las posibilidades se limitan slo por la extensin del conocimiento, el inters del mdico de
atencin primaria o el consultor, la disposicin del paciente o su familia para precisar el diagnstico y
aportar las muestras, y la disponibilidad de un laboratorio para su anlisis.
Aunque muchos defectos congnitos son tan sutiles que escapan a la deteccin, hay diversas
situaciones clnicas en que un error congnito debe incluirse en el diagnstico diferencial. La urgencia
con que debe realizarse la investigacin es variable, segn sean la gravedad del trastorno y la
disponibilidad del tratamiento. En el cuadro 44-5 se listan varias presentaciones clnicas.
La posibilidad de que el recin nacido padezca una enfermedad metablica aguda es la indicacin ms
importante, dado que el diagnstico y tratamiento oportunos establecen con frecuencia la diferencia
entre la vida y la muerte. Las manifestaciones clnicas son inespeccas porque el recin nacido tiene
respuestas limitadas a las agresiones metablicas graves. El mdico debe ser incluyente y sistemtico
en la valoracin de estos lactantes.
Cleary MA et al. Developmental delay: when to suspect and how to investigate for an inborn error of
metabolism. Arch Dis Child. 2005 Nov;90(11):112832. [PMID: 16243864]
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ANLISIS DE DNA
La inspeccin directa de los cidos nucleicos (que a menudo se denomina gentica molecular o
diagnstico de DNA) desempea una funcin cada vez ms importante en diversas reas clnicas,
como oncologa, infectologa, medicina forense y el estudio general de la siopatologa. Uno de los
avances ms importantes ha sido el diagnstico de trastornos mendelianos. Se dispone de pruebas
moleculares para ms de 1 000 padecimientos hereditarios. Una vez que se demuestra que hay un
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gen particular defectuoso en una enfermedad determinada, puede identicarse la naturaleza de la

mutacin, muchas veces mediante el establecimiento de la secuencia de nucletidos y la comparacin
del conjunto con un alelo normal. Luego puede usarse alguna de las diversas tcnicas disponibles
para determinar si la misma mutacin est presente en otros pacientes con el mismo trastorno. La
heterogeneidad gentica es tan grande que la mayor parte de los padecimientos mendelianos se
vincula con numerosas mutaciones en un locus (algunas veces en varios) que producen el mismo
fenotipo. Hay mutaciones en no menos de 35 genes diferentes que causan retinitis pigmentosa no
sindromtica, en tanto que la miocardiopata hipertrca familiar es consecuencia de cambios en
cuando menos 12 genes. Este hecho complica el diagnstico de DNA y la deteccin de portadores de
defectos en genes especcos.
Unas cuantas anomalas se relacionan con relativamente pocas mutaciones o una mutacin muy
frecuente. Por ejemplo, todos los casos de drepanocitosis se deben al mismo cambio de glutamato por
valina en la posicin 6 de la globina ; a su vez, esta sustitucin se debe al cambio de un nucletido
en el sexto codn del gen para la globina . Sin embargo, tal uniformidad es la excepcin. En la
brosis qustica, 70% de los heterocigotos tiene una delecin idntica de tres nucletidos que ocasiona
la prdida de un residuo de fenilalanina en una protena transportadora de cloro; empero, el restante
30% de las mutaciones de esa protena es de tipo diverso (se han descubierto ms de 1 200), por
lo que no hay una prueba de deteccin sencilla que identique a todos los portadores de la brosis
qustica.
En las publicaciones mdicas aparecen con regularidad revisiones del estado tcnico actual del
anlisis de DNA. Los estudios con reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) revolucionaron muchos
aspectos de la biologa molecular y ahora el diagnstico de DNA incluye esta tcnica en muchos casos.
Si se conoce la secuencia de los 10 a 20 nucletidos que se ubican en los extremos de una regin
de DNA de inters (como una porcin de un gen), pueden sintetizarse cebadores complementarios
a estas secuencias. Cuando se combina una cantidad aunque sea diminuta de DNA de un paciente
(p. ej., de unos cuantos leucocitos, clulas mucosas bucales o bulbos pilosos) con los cebadores en
una mezcla de reaccin que replique el DNA, y se realizan varias docenas de ciclos de este proceso,
la regin de DNA ubicada entre los cebadores se amplica en forma exponencial. Por ejemplo, puede
reconocerse la presencia de la infeccin temprana con VIH despus de la amplicacin por PCR de
una porcin del genoma vrico. Se encuentran en estudio diversas tcnicas novedosas cuya nalidad
es permitir el anlisis de muchas variaciones genticas potenciales en un individuo en muy poco
tiempo. Por ejemplo, los conjuntos de chips de DNA del tamao de un cubreobjetos pueden
contener decenas de miles de secuencias especcas de nucletidos. Cuando el DNA de un individuo
se desnaturaliza y se permite que forme hbridos con el conjunto, los pares de secuencias producen
una seal uorescente que puede detectarse con un microscopio lser para luego registrarse e
interpretarse con una computadora.
Indicaciones para el diagnstico de DNA

El requerimiento esencial para el uso de cidos nucleicos en el diagnstico de trastornos hereditarios
es la presencia de una sonda disponible para el gen en cuestin. La sonda puede ser un fragmento
del gen real, una secuencia cercana al gen o unos cuantos nucletidos de la mutacin misma. Entre
ms cercana se halle la sonda a la mutacin, ms exacta y til ser la informacin obtenida. El
diagnstico de DNA supone una de dos medidas generales: 1) deteccin directa de la mutacin o 2)
anlisis de vinculacin, en el que se inere la presencia de la mutacin a partir de una secuencia de
sonda de DNA remota a la mutacin. En esta ltima, cuanto ms se aleje la sonda de la mutacin,
mayor ser la probabilidad de que la recombinacin separe las dos secuencias y esto diculte la
interpretacin de los datos.
El diagnstico de DNA tiene aplicacin cada vez ms frecuente en la deteccin presintomtica de
personas con trastornos dependientes de la edad, como la corea de Huntington y la poliquistosis
renal del adulto; en la deteccin de portadores de padecimientos autosmicos recesivos, como la
brosis qustica y las talasemias; en la deteccin de heterocigotos femeninos con trastornos ligados
al cromosoma X, como la distroa muscular de Duchenne y las hemolias A y B; y en el diagnstico
prenatal (vase ms adelante). En los casos de algunas anomalas en que surgen complicaciones
graves durante la adolescencia o la vida adulta temprana, como el sndrome de von Hippel-Lindau,
la telangiectasia hemorrgica hereditaria y la poliposis colnica familiar, la prueba gentica a edad
temprana permite identicar a los familiares que requieren vigilancia clnica frecuente y tratamiento
prolctico. No menos importante es que los familiares que obtengan resultados negativos en la
prueba para detectar la mutacin pueden ahorrarse la inconveniencia, el costo y el riesgo de las
pruebas clnicas. En todos los casos de pruebas del DNA, los mdicos de atencin primaria y los
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especialistas deben tener presentes los problemas ticos, psicolgicos, legales y sociales importantes
que an no se han resuelto; por ejemplo, algunos trastornos en que puede denirse con facilidad la
predisposicin hereditaria (como la enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington y muchos cnceres)
no cuentan con un tratamiento efectivo por ahora. En relacin con estos mismos padecimientos, las
compaas de seguros de vida y gastos mdicos estaran muy interesadas en averiguar cules de sus
clientes actuales o potenciales tienen riesgo incrementado. En varios estados se han promulgado leyes
que protegen a las personas que poseen un riesgo gentico mayor de padecer ciertas enfermedades.
En el ao 2008, la disposicin federal Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA) se convirti en
ley. Sus prohibiciones contra la discriminacin injusta por parte de las aseguradoras y desde el punto
de vista laboral entraron en vigor en el ao 2009. Estas protecciones se limitan a las personas con
predisposicin a padecer un trastorno especco que an no se maniesta.
Logstica del diagnstico de DNA

Los linfocitos son una fuente accesible de DNA; 10 ml de sangre entera producen hasta 0.5 mg de
DNA, una cantidad suciente para docenas de anlisis basados en la hibridacin, ya que cada uno
requiere slo 5 g. Si el anlisis se enfoca en una mutacin especca (como en un estudio familiar,
en el que slo se busca un cambio especco de nucletido), puede usarse la PCR, y la cantidad de
DNA necesaria es innitesimal: unos cuantos bulbos pilosos o espermatozoides son adecuados. Una
vez que se asla, la muestra de DNA puede dividirse en alcuotas y congelarse. Una alternativa consiste
en transformar los linfocitos en linfoblastos mediante la accin de un virus; como estas clulas no
mueren pueden congelarse y, cuando se las necesite, descongelarse, propagarse y aislar el DNA. Tales
muestras almacenadas proporcionan acceso al genoma de una persona mucho tiempo despus de su
muerte. Esta caracterstica es tan importante que muchos centros de gentica mdica y laboratorios
comerciales tienen un banco de DNA de pacientes y familiares, aun cuando las muestras no puedan
usarse de inmediato. Es posible que, ms adelante, las muestras sean invaluables para los familiares u
otros pacientes en estudio. En algunos casos, el DNA se ha vuelto ms conable que los expedientes
mdicos.
La sangre para aislamiento del DNA debe extraerse en el anticoagulante cido etilendiaminotetraactico
(EDTA) (tubos con tapn lila); la sangre para cultivo de linfoblastos debe obtenerse con heparina
(tubos con tapn verde). Ninguna muestra debe congelarse. Las muestras para aislamiento de DNA
pueden almacenarse o enviarse a temperatura ambiental dentro de un periodo de pocos das. Los
cultivos de linfoblastos deben realizarse antes de 48 h, por lo que es indispensable que se enven a la
brevedad. Para uno o unos cuantos anlisis especcos de DNA, algunos laboratorios aceptan un hisopo
sostenido entre el carrillo y la enca durante un minuto (frotis bucal), dado que se adhieren a las bras
sucientes clulas para aislar el DNA del individuo.
El DNA fetal puede aislarse a partir de clulas amniticas, clulas trofoblsticas obtenidas por
muestreo de vellosidades corinicas o cualquier tipo celular cultivado. Es necesario procesar las
muestras pronto; pueden enviarse por mensajera nocturna y no deben congelarse.
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Pasternak JK. An Introduction to Human Molecular Genetics, 2nd ed. Wiley, New York, 2005.
DIAGNSTICO PRENATAL
Antes de la mitad del segundo trimestre es posible establecer el diagnstico intrauterino de varios
cientos de trastornos mendelianos, todas las alteraciones cromosmicas y varias malformaciones
congnitas no mendelianas. El diagnstico prenatal se solicita cuando la pareja que espera un hijo, el
mdico de atencin primaria o el obstetra consideran que es necesario. Encuestas recientes sugieren
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que incluso en presencia de edad materna avanzada (que es la indicacin ms frecuente para este
procedimiento), la prueba prenatal se ofrece a menos de 50% de las mujeres de 35 aos de edad y
mayores en Estados Unidos.
Tcnicas utilizadas en el diagnstico prenatal

El diagnstico prenatal depende de la aptitud para efectuar una prueba fetal directa (muestra de
sangre fetal, fetoscopia), indirecta (anlisis del lquido amnitico, amniocitos o clulas trofoblsticas,
ecografa) o remota (anlisis del suero materno). Algunas de estas tcnicas satisfacen los
requerimientos para la deteccin (cuadro 44-4) y deben ofrecerse a todas las mujeres embarazadas;
otras conllevan un riesgo considerable y deben reservarse para circunstancias especcas. Unos
cuantos centros han desarrollado el diagnstico anterior a la implantacin del embrin: extraen una
sola clula del blastocisto de seis a ocho clulas que se cultiva despus de la fecundacin in vitro,
sin daar su desarrollo futuro. Pueden estudiarse tanto los cromosomas de la clula (por FISH)
como los genes (mediante PCR). Otra tcnica novedosa con potencial considerable es el aislamiento
de clulas fetales que circulan en cantidades diminutas en la sangre materna.
La exploracin fetal con ecografa es un procedimiento seguro e incruento que permite diagnosticar
malformaciones esquelticas y de otros tipos que tienen relacin conocida con afecciones especcas
como medicin de la translucidez de la nuca en el sndrome de Down (vase ms adelante).
Algunos obstetras realizan estudios sistemticos de ecografa por lo menos una vez entre las
semanas 12 y 20 de gestacin.
Otros procedimientos para el diagnstico prenatal (fetoscopia, fetografa y amniografa) son ms
cruentos y suponen riesgos ms denidos para la madre y el feto. Slo estn indicados si el riesgo
de la anomala sospechada es alto y la informacin no puede obtenerse de otra manera.
En el suero materno se pueden analizar diversos indicadores que pronostican el riesgo de que un
feto padezca un defecto del tubo neural (fetoprotena elevada) o una trisoma autosmica. Este
tipo de estudio se ofrece durante el primer trimestre con el n de utilizar los resultados, combinados
con la ecografa y la edad de la madre, para asesorar a la pareja acerca de la utilidad de realizar
otros estudios, como muestras de vellosidades corinicas o amniocentesis.
Todas las tcnicas citogenticas, bioqumicas y analticas del DNA descritas pueden aplicarse a
muestras del feto. Adems de la deteccin de fetoprotena en suero materno para identicar
defectos en el tubo neural, el anlisis cromosmico es la prueba ms frecuente. Puede realizarse
en clulas amniticas y trofoblsticas cultivadas, as como de manera directa en cualquier clula
trofoblstica que se halle en el proceso de mitosis. Las clulas del lquido amnitico derivan sobre
todo del sistema urinario fetal. La amniocentesis puede realizarse durante las semanas 16 a 18 de
la gestacin para facilitar el anlisis de la muestra, la transmisin de resultados y las decisiones
reproductivas. El tiempo que transcurre desde la obtencin de la muestra hasta la lectura del
cariotipo se ha acortado en la actualidad a una semana, y los mtodos automticos pueden reducir
el tiempo un poco ms. La toma de muestras de vellosidades corinicas (CVS) para obtener clulas
trofoblsticas (derivadas embriolgicamente del mismo vulo fecundado que el feto) casi siempre
se realiza durante las semanas 10 a 13 de la gestacin. Si el tejido puede analizarse en forma
directa, se consiguen resultados citogenticos en unas cuantas horas; sin embargo, la calidad de
los cariotipos es menor a la de clulas cultivadas y la mayor parte de los laboratorios cultiva las
clulas y estudia de nueva cuenta cualquier alteracin sospechada. La ventaja de la CVS radica en
que los resultados se obtienen en una etapa ms temprana del embarazo; en consecuencia, si se
elige la terminacin, sta puede efectuarse con mayor prontitud y las complicaciones obsttricas son
menores.
El riesgo de la CVS es un poco mayor que el de la amniocentesis, aunque ambos procedimientos
son relativamente seguros. Se pierden 0.5 a 1% de los embarazos por complicaciones de la CVS,
en tanto que menos de una de cada 300 amniocentesis produce la prdida fetal. Algunos centros
ofrecen amniocentesis temprana que se realiza durante las semanas 12 a 14 de la gestacin;
la magnitud de los riesgos es similar respecto de la CVS. Estas cifras son menores, aunque
adicionales, al 2 a 3% de los abortos espontneos al nal del primer trimestre.
Indicaciones para el diagnstico prenatal

Las indicaciones para el diagnstico prenatal se mencionan en el cuadro 44-6; algunas merecen un
comentario.
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Cuadro 44-6. Indicaciones para el diagnstico prenatal.

Indicaciones
Mtodos
Anomala congnita
Ecografa, citogentica fetal
Deteccin de defecto del tubo neural y trisoma
Deteccin de mltiples marcadores

maternos, ecografa
Edad materna avanzada, uno de los

padres es portador de translocacin,
hijo previo con alteracin cromosmica,
retraso del crecimiento intrauterino
Citogentica (amniocentesis, muestreo

de vellosidades corinicas)
Trastorno bioqumico
Prueba de protenas, diagnstico de DNA
Casi ninguno de los estudios indicados en caso de edad materna avanzada identica alteraciones
cromosmicas y la pareja se tranquiliza con las noticias. Sin embargo, siempre es apropiado subrayar
que el riesgo promedio de concebir un hijo con un defecto evidente al nacimiento, como malformacin
fsica o defecto congnito del metabolismo, se aproxima a 3% y se incrementa con la edad de
cualquiera de los padres. El anlisis simple de los cromosomas reduce el riesgo en forma mnima. Por
otro lado, a menos que exista alguna de las indicaciones, es imposible hacer una deteccin de la
mayor parte de los defectos congnitos (los defectos del tubo neural son una excepcin).
A las personas que planean un embarazo (en especial los judos asquenazes u otro grupo tnico
blanco) se les debe ofrecer deteccin para las mutaciones ms frecuentes en el gen CFTR que causa la
brosis qustica. Si se descubre que ambos padres son portadores, el diagnstico prenatal del feto es
una opcin adecuada.
El antecedente de alteraciones citogenticas seala la presencia de un defecto cromosmico en alguno
de los padres, antecedente familiar de anomala cromosmica, o un hijo o concepcin previos con
defecto cromosmico, denido o no. No se conocen bien los factores que sensibilizan a ciertas parejas
a episodios repetidos de aneuploida; est indicada la prueba prenatal regular una vez que se presenta
un defecto.
Es evidente que el anlisis citogentico del feto suministra informacin sobre los cromosomas sexuales.
Algunas parejas no desean conocer con anticipacin el sexo de su hijo, de modo que la persona
que notica los resultados a la pareja siempre debe tratar este asunto antes. Por otro lado, algunas
parejas slo desean conocer el sexo del feto y planean terminar el embarazo si se reconoce el sexo
no deseado. Pocos centros en Estados Unidos consideran la seleccin del sexo como una indicacin
apropiada para el diagnstico prenatal.
El nivel de fetoprotena en suero materno cambia con la edad gestacional, el estado mdico de
la madre y las anomalas del feto. Si es posible controlar bien los primeros dos factores, la prueba
puede utilizarse para obtener informacin sobre el feto. Las cifras se expresan como mltiplos de la
mediana para una edad gestacional determinada. Los niveles superiores a lo normal se relacionan
con defectos por tubo neural abierto (trastornos para los cuales se cre la prueba), muerte fetal
reciente o inminente, gastrosquisis y nefropata fetal. Las cifras demasiado altas son muy especcas
de anomalas fetales; un nivel tres veces ms alto que la mediana aumenta 20 veces el riesgo de
mielomeningocele o anencefalia. Los niveles bajos de fetoprotena en suero materno se relacionan
con trisoma fetal, sobre todo sndrome de Down (se desconocen las razones). La adicin de dos
compuestos ms al anlisis (gonadotropina corinica humana [hCG] y estriol no conjugado [uE3]
sricos) a la prueba de fetoprotena constituye el tamiz triple e incrementa varias veces la
posibilidad de reconocer a un feto con trisomas 21 y 18. La medicin en el primer trimestre de la
protena A plasmtica relacionada con el embarazo y la translucidez del cuello fetal por ecografa,
seguida del tamiz triple en el segundo trimestre, mejora el ndice de deteccin de sndrome de Down
en cerca de 85%, al tiempo que disminuye los resultados positivos falsos a casi 1%. Tras un resultado
positivo en cualquiera de estos protocolos para trisoma debe solicitarse amniocentesis para conrmar
el diagnstico.
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NEOPLASIA: ANLISIS DE CROMOSOMAS Y DNA

Los estudios de los cromosomas y los cidos nucleicos apoyan la hiptesis de Boveri de 1914, segn
la cual el cncer se debe a un cambio del material gentico celular. Se han descubierto dos clases de
genes que participan en la transformacin neoplsica.
Los oncogenes surgen de genes normales preexistentes (protooncogenes) que se alteran por
factores vricos y no vricos. Como resultado, las clulas sintetizan protenas normales en cantidades
inapropiadas o protenas de estructura y funcin anormales. Muchas de estas protenas son factores
de crecimiento celular o receptores para factores de crecimiento. El resultado nal de la activacin
del oncogn es la divisin celular no regulada. Las mutaciones que activan oncogenes casi siempre se
presentan en clulas somticas; por lo general no son hereditarias. Aunque algunos oncogenes tienen
mayor probabilidad de estar activados en ciertos tumores, en general pueden encontrarse las mismas
mutaciones en neoplasias surgidas de clulas y tejidos distintos.
Los genes supresores tumorales pueden considerarse la anttesis de los oncogenes. Su funcin
normal es suprimir la transformacin; se requiere una mutacin en ambos alelos para bloquear esta
importante funcin. El primer alelo mutante en cualquier gen supresor tumoral puede surgir de manera
espontnea o ser hereditario; la mutacin en el otro alelo (el segundo golpe) casi siempre surge
de manera espontnea por diversos mecanismos moleculares. Estos genes poseen una especicidad
tumoral mucho mayor que los oncogenes; sin embargo, aunque son necesarias algunas mutaciones
especcas para que se desarrollen ciertos tumores, la prdida de una sola funcin supresora no es
suciente. Est claro que la persona que hereda una copia de un gen supresor tumoral mutante tiene
mayor riesgo de que en alguna clula propensa se pierda la funcin de ese gen en algn momento
de su vida. La predisposicin se hereda como rasgo autosmico dominante. Por ejemplo, la mutacin
en un alelo del locus p53 da lugar al sndrome de Li-Fraumeni (151623), que implica la predisposicin
a desarrollar sarcomas y otros tumores antes de los 45 aos de edad, tanto en varones como en
mujeres en generaciones sucesivas. Las mutaciones heredadas en este locus tambin incrementan
el riesgo de un segundo tumor despus de radiacin o quimioterapia para el primer tumor, lo que
sugiere que el tratamiento inicial puede inducir un segundo golpe en el locus p53 en otro tejido.
Sin embargo, la herencia de una mutacin p53 no es garanta de que el sujeto desarrolle cncer
a edad temprana; es necesario aprender mucho ms sobre la patogenia de la neoplasia antes de
indicar la asesora gentica a familias con predisposicin molecular al cncer. El gen BRCA1, que torna
proclives a las mujeres a los cnceres mamario (114480) y ovrico, es otro ejemplo de gen supresor
tumoral. Las mujeres que heredan un alelo mutante de BRCA1 tienen riesgo promedio de 60 a 80%
de desarrollar cncer mamario y la edad media para la deteccin del tumor es el quinto decenio de
vida; su riesgo de desarrollar cncer ovrico es de 34 a 45%. Tanto en mujeres como en varones con
ciertas mutaciones de BRCA1, el riesgo de cncer colnico y pancretico es varias veces mayor que en
la poblacin general.
En algunos casos puede analizarse el DNA en busca de un gen mutado, a n de valorar el riesgo de
esa persona para desarrollar un tumor. Los ejemplos incluyen el retinoblastoma (189200), ciertas
formas del tumor de Wilms (194070), cncer mamario (114489) y cncer colnico familiar (114500).
Para ilustrar qu tan sensible e incruenta es ahora la metodologa, es posible analizar materia fecal
para descubrir la presencia de mutaciones en los genes supresores tumorales que podran indicar
la presencia de adenocarcinoma colnico no reconocido. El anlisis an no es de uso generalizado y
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Cuadro 44-7. Aberraciones cromosmicas relacionadas con tumores slidos representativos.
Tumor
Aberracin cromosmica
Carcinoma de clulas renales
del(3)(p14.2p25) o translocacin de esta regin
Carcinoma pulmonar microctico
del(3)(p14p23)
Meningioma
del(22)(q11)1
Neuroblastoma
del(1)(p36), del(11)(q23)
Retinoblastoma, osteosarcoma
del(13)(q14.1) o translocacin de esta regin
Tumor de Wilms
del(11)(p15)
La nomenclatura signica una delecin en la banda q11 del cromosoma 22.
depende de la capacidad de la PCR para amplicar cantidades diminutas de DNA mutante a partir de
las clulas epiteliales que se desprenden del tumor.
En aos recientes se descubri una tercera clase de genes que predispone a las neoplasias malignas.
Los llamados genes mutantes se unieron a los oncogenes y los genes supresores tumorales como
factores de riesgo. La funcin normal de los genes mutantes es la reparacin del dao al DNA que
producen las agresiones ambientales (como la exposicin a carcingenos y la radiacin ultravioleta).
Cuando un gen mutante presenta una mutacin en s mismo, el dao en el DNA se acumula; al nal
afecta a los oncogenes y los genes supresores tumorales, lo que eleva la probabilidad de cncer. El
cncer colnico familiar sin poliposis es un sndrome familiar secundario a mutaciones en alguno de
los cinco genes mutantes identicados hasta ahora (MSH2 y MLH1 son las causas ms frecuentes de
cncer colnico familiar sin poliposis).
Muchos aos de estudio sobre la citogentica de los tumores antecedieron a este excelente
trabajo sobre la naturaleza molecular de la oncognesis. En realidad, el gen supresor tumoral del
retinoblastoma pudo aislarse porque una pequea cantidad de pacientes con esta malformacin
presenta una delecin constitutiva del cromosoma 13, donde se ubica este gen. Se descubri que otras
alteraciones cromosmicas son muy caractersticas, incluso especcas, de ciertos tumores (cuadro
44-7). Por tanto, la identicacin de estas alteraciones citogenticas puede favorecer el diagnstico.
Las neoplasias hematolgicas son muy apropiadas para el estudio por la relativa facilidad para
efectuar anlisis citogenticos. Estas neoplasias malignas se relacionan con ms de 100 reacomodos
cromosmicos especcos, sobre todo translocaciones. La mayor parte de estas reconguraciones se
limita a un tipo especco de cncer (cuadro 44-8) y el resto ocurre en muchos cnceres.
Cuadro 44-8. Aberraciones cromosmicas relacionadas con neoplasias malignas

hematolgicas representativas.
Tumor
Aberracin cromosmica
Leucemia
Mieloblstica aguda
t(8;21)(q22;q11)1
Promieloctica aguda
t(15;17)(q22;q11q12)
Monoctica aguda
t(10;11)(p15p11;q23)
Mielgena crnica
t(9;22)(q34;q11)
Linfomas
Burkitt
t(8;14)(q24.1;q32.3)
De clulas B
t(1;14)(q42;q43)
De clulas T
inv, del, y t de 1p13p12
Premalignidad
Policitemia verdadera
del(20)(q11)
La nomenclatura signica una translocacin con la unin en la banda q22 del cromosoma 8 y q11
del cromosoma 21.
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En las leucemias, la alteracin cromosmica es la base de una de las subclasicaciones de la

enfermedad. Cuando se combina la informacin citogentica con la clasicacin histolgica, es
posible denir a subgrupos de pacientes con respuesta al tratamiento, evolucin clnica y pronstico
predecibles. Cuando no hay cambios cromosmicos en las clulas de la mdula sea al momento del
diagnstico, el tiempo de supervivencia es mayor si alguna o todas las clulas de la mdula sea
poseen caractersticas citogenticas anormales. A medida que ocurren los cambios cromosmicos
secundarios, la leucemia se vuelve ms agresiva, y a menudo se relaciona con resistencia
farmacolgica y menor probabilidad de remisin completa o prolongada. El cambio cromosmico menos
ominoso es la alteracin numrica sin alteracin morfolgica.
Hay menos informacin citogentica disponible acerca de los linfomas y trastornos hematolgicos
premalignos en comparacin con la leucemia. En la enfermedad de Hodgkin, los estudios se han
limitado por la escasa produccin de clulas en divisin y la baja cantidad de clonas con aneuploida
clara, por lo que se dispone de anlisis cromosmicos completos con determinacin de bandas para
muchos menos pacientes que en el caso de cualquier otro linfoma. En la enfermedad de Hodgkin, el
nmero cromosmico modal tiende a ser triploide o tetraploide. Cerca de un tercio de las muestras
tiene un cromosoma 14q+. En los linfomas no Hodgkin, las tcnicas de alta resolucin para la
identicacin de bandas reconocen anormalidades en 95% de los casos. En la actualidad, los hallazgos
citogenticos se relacionan con las caractersticas inmunitarias e histolgicas, adems del pronstico.
En el linfoma de Burkitt (un tumor slido que se origina en las clulas B), 90% de los pacientes sufre
translocacin entre el brazo largo del cromosoma 8 y el brazo largo del cromosoma 14, con sitios de
rotura cromosmica en o cerca de los loci para inmunoglobulina y oncogenes.
La inestabilidad de los cromosomas tambin predispone al desarrollo de algunas neoplasias malignas.
En ciertas enfermedades autosmicas recesivas (como ataxia-telangiectasia, sndrome de Bloom y
anemia de Fanconi), las clulas muestran tendencia a la inestabilidad gentica, es decir, a la rotura
cromosmica y reacomodos in vitro. Estas enfermedades se vinculan con alta incidencia de neoplasia,
sobre todo leucemia y linfoma.
Algunas alteraciones cromosmicas conocidas por su efecto en el fenotipo tambin predisponen al
desarrollo de tumores. Por ejemplo, los pacientes con sndrome de Down (trisoma 21) tienen aumento
de 20 veces en el riesgo de leucemia; los varones 47,XXY (sndrome de Klinefelter) poseen un riesgo
30 veces mayor de cncer mamario y las mujeres fenotpicas XY muestran mayor riesgo de desarrollar
cncer ovrico, en particular gonadoblastoma.
Las indicaciones para anlisis citogentico de la neoplasia continan en desarrollo. No todos los
tumores requieren estudio; sin embargo, cuando la neoplasia es de tipo impreciso (sobre todo
leucemias y linfomas), con antecedente familiar notorio de neoplasia temprana, as como en ciertas
tumoraciones relacionadas con posibles defectos cromosmicos generalizados (presentes en clulas no
neoplsicas), debe considerarse el anlisis citogentico.
Grimwade D et al. Gene-expression proling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2004 Apr
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22/4/10 19:33:58

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Gentica bsica

Reed E. Pyeritz, MD, PhD

INTRODUCCIN A LA GENTICA MDICA

Ictiosis, ligada al cromosoma X

Gota relacionada con HPRT

sutiles variaciones en la secuencia de nucletidos; el resultado es que las protenas producidas a

Herencia autosmica dominante

Herencia autosmica recesiva

Herencia ligada al cromosoma X

TRASTORNOS DE CAUSAS MULTIFACTORIALES

Cuadro 44-1. Fenotipos clnicos derivados de la aneuploida.

Trisoma 21 (sndrome de Down) 47,XX o XY,+21

1:1 000 varones

1:2 500 mujeres

1:1 200 mujeres

Turner (que se debe a la ausencia de un cromosoma sexual y la presencia de un solo cromosoma X)

Tipos de anormalidades cromosmicas

TCNICAS DE GENTICA MDICA

ANTECEDENTES FAMILIARES Y ANLISIS DEL RBOL GENEALGICO

apropiada, la hibridacin uorescente in situ (FISH) alcanza cifras de sensibilidad y especicidad

Indicaciones para el anlisis citogentico

Cuadro 44-2. Indicaciones para el anlisis citogentico.

Indicaciones para estudios bioqumicos

Cuadro 44-3. Defectos congnitos del metabolismo representativos.

Procolgena 1(I) y 2(I)

Fibrosis qustica (CF)

tnicos, como la enfermedad de Tay-Sachs en los judos asquenazes, la drepanocitosis en individuos

Cuadro 44-4. Requerimientos para la deteccin efectiva de errores congnitos

Cuadro 44-5. Forma de presentacin de los errores congnitos del metabolismo.

Enfermedad metablica aguda del recin nacido

Galactosemia, trastornos del ciclo de la urea

Trastornos crnicos con progresin

Trastornos crnicos con progresin

Trastornos que causan anomalas estructurales

Displasias esquelticas, sndrome de Marfan

Trastornos del transporte

Cistinuria, deciencia de lactasa

Trastornos que determinan predisposiciones

Deciencia del receptor de lipoprotena de

Casi todas las porrias, deciencia

Trastornos que causan anemia

Deciencia de cinasa de piruvato,

Trastornos que intereren con la hemostasis

Hemolias A y B, enfermedad de von Willebrand

Trastornos congnitos irreversibles

Trastornos con manifestaciones proteicas

Seudohipoparatiroidismo, amiloidosis hereditaria

Errores congnitos sin efectos clnicos

metabolismo. Esta deteccin neonatal complementaria incluye anlisis espectroscpico de masa en

gen particular defectuoso en una enfermedad determinada, puede identicarse la naturaleza de la

Indicaciones para el diagnstico de DNA

Logstica del diagnstico de DNA

Tcnicas utilizadas en el diagnstico prenatal

Indicaciones para el diagnstico prenatal

Cuadro 44-6. Indicaciones para el diagnstico prenatal.

Ecografa, citogentica fetal

Deteccin de defecto del tubo neural y trisoma

Deteccin de mltiples marcadores

Edad materna avanzada, uno de los

Citogentica (amniocentesis, muestreo

Prueba de protenas, diagnstico de DNA

NEOPLASIA: ANLISIS DE CROMOSOMAS Y DNA

Cuadro 44-7. Aberraciones cromosmicas relacionadas con tumores slidos representativos.