DOENA HEPTICA EM IDADE PEDITRICA

COLESTASE NEONATAL
Aula terica de Pediatria II

Coordenador de Pediatria II: Professor Doutor J. Gomes Pedro

Regente de Pediatria II : Prof. Doutor P. Magalhes Ramalho
Docente: Prof. Doutora Ana Isabel Lopes

10 de Maio de 2010

Doena heptica em idade peditrica

Doena heptica como manifestao de:

Hepatopatia primria
- aguda
- crnica (com ou sem agudizao)
Doena sistmica com envolvimento heptico
- predominante
- secundrio

Doena heptica em idade peditrica

Particularidades
Idade Peditrica - importncia da patologia gentica,
malformativa e metablica
Espectro Etiolgico Amplo - entidades especficas
Padres Clnicos

Doena heptica em idade peditrica

Apresentao Clnica (predominante)

Sndrome colesttica (com ou sem hepatite)

Hepatite Aguda (com ou sem colestase)

Hepatite crnica
Falncia heptica aguda

Doena heptica terminal

Doena heptica em idade peditrica

Apresentao clnica de acordo com o grupo etrio

Criana pequena: Colestase neonatal
Falncia heptica aguda

Criana mais velha: Hepatite aguda / crnica

Doena heptica terminal
Falncia heptica aguda

Doena heptica em idade peditrica

Padres Biolgicos de Disfuno Heptica

Citlise: AST/ ALT
Colestase: y-GT, Bil T/D, F. alcalina
Alterao da sntese: Albumina, T. Protrombina (INR)
Misto(s)

Colestase neonatal - Conceito

Sndrome clnica manifestando-se por ictercia nos primeiros 3-4

meses de vida, secundria a uma grande diversidade de etiologias,
caracterizada por deficiente fluxo biliar (hiperbirrubinemia
conjugada), devido a causas intra ou extra-hepticas (defeito de

excreo ou obstruo), com consequncias a montante e a

jusante.

Colestase neonatal - Conceito

excreo (doena hepatocelular)

cidos biliares (s)

Prurido

obstruo (intra / extra-heptica)

Bil. Conjugada (s)

Ictercia

Colria/ acolia

fluxo biliar intestinal

Esteatorreia
Vit.ADEK

Ictercia

Conceito: colorao amarela da pele, esclerticas 2 a aumento

de nveis sricos de bilirrubina

- Bil > 5-7 mg/dl (RN)

- Bil > 2 mg/dl (criana mais velha)

Diagnstico Diferencial: Carotenemia (poupa esclerticas)

Ictercia Neonatal

Ictercia Neonatal Prolongada

7 dias : RN de termo

14 dias: RN pr-termo (etiologia geral/ multifactorial)

Ictercia

Ictercia > 2 semanas de vida : investigar !!!

Colria/ acolia

BIL (u)

BIL T/D

Colestase Neonatal
Hiperbilirrubinemia conjugada prolongada < 4 meses de vida

Bilirubina conjugada >1mg/dL se BT < 5mg/dL

>20% da Bilirubina total se BT >5 mg/dL

Causada por diversas doenas hepatobiliares ocorrendo nos

1s 3-4 meses de vida
Incidncia: 1:2500 nados-vivos

Colestase Neonatal - Etiologia

Infecciosa

Metablica
Obstrutiva (extra-heptica)

Malformativa /Gentica
Endcrina

Txica
Miscelnea/idioptica

Causas cirrgicas

Causas mdicas

Colestase Neonatal - Etiologia

Obstrutiva (extra-heptica)

Atrsia das vias biliares (30%)

Quisto do coldoco
S. Blis espessa
Colelitiase
Colangite esclerosante neonatal

Quisto do coldoco

Colestase Neonatal - Etiologia

Obstrutiva (extra-heptica) - Atrsia das vias biliares (30%)

Variantes anatmicas de ATVBEH

Atresia das vias biliares (ATVB)

1:8,000-15,000 nados-vivos
30% de todos os casos de colestase neonatal
Feminino > Masculino
Asiticos > Africanos > Caucasides
Causa mais frequente de doena heptica terminal na criana
Principal indicao para transplante heptico na criana
(40-50% de todos os transplantes )

ATVB - PATOGNESE

Obstruo dos ductos biliares 2 a inflamao e obliterao fibrosa

Etiologia indeterminada: genetica, viral, imunolgica
Variantes clnicas:
Tipo Perinatal forma clssica(70-85%): a obstruo comea aps o
nascimento; sintomas > 2-4 sem; sem anomalias associadas

Tipo embrionrio (15-30%): processo obstrutivo comea in utero.

Sintomatologia ao nascer; com anomalias associadas:
- Situs inversus, polisplenia, malrotao, anomalias cardacas,

ATVB - Clnica

Histria: ictercia persistente, urina escura, fezes claras, apetite

varivel
Geral/ RN de termo, PN adequado,
bom estado geral e de nutrio at aos 3 meses

Hepatomegalia, +/- esplenomegalia

Circulao colateral abdominal (caput medusa)

Bil T rara/ > 12mg/dL; BD geral / < 8mg/dL

Elevao da G-GT com ligeira elevao de AST/ ALT

Atresia das vias biliares (ATVB)

Complicaes

Colangite ascendente
Hipertenso portal /encefalopatia
Falncia heptica
Hemorragia digestiva, ascite
Malabsoro
Longo termo: hepatoblastoma, hepatocarcinoma, colangiocarcinoma

Atrsia das vias biliares

Portoenterostomia de Kasai

Diagnstico e cirurgia precoces (< 2 meses) !

Colestase Neonatal - Etiologia

Infecciosa (TORCHS,..)
Toxoplasma, Rubola, Citomegalovirus , Herpes simplex, Sfilis
VHA, VHB, VHC, VIH, Parvovirus B19, Coxsackie,Echovirus, Adenovirus,..
Infeco urinria, Sepsis (Listeria, E. coli),..,

Metablica (rastreio neonatal alargado)

Endcrina

Galactosmia, tirosinmia, fructosmia,

doena mitocondrial, CDG,
Hemocromatose neonatal
D. Gaucher, D. Niemann-Pick

Hipotiroidismo, hipopituitarismo

Txica
Nutrio parentrica, frmacos

Gentica/ Malformativa
Dfice a1 anti-tripsina
Sindrome de Alagille
Sindrome de Zellweger
Fibrose quistica
Hemocromatose neonatal
Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)

Miscelnea / idioptica
Hipoplasia ductular no sindromtica
Hepatite neonatal idioptica (10-20%)
.

Sndrome de Alagille

Fcies peculiar
Vrtebras em papillon

Xantomas (hipercolesterolmia)

Fcies peculiar
Espao porta: Hipoplasia ductular

Colestase Neonatal - Abordagem Clnica

Histria:
H. familiar: consanguinidade, d. heptica/ pulmonar/ metablica,
fentipo pais, irmos
H.Gestacional / parto:
Infeco materna - TORCH
Ecografia pr-natal
Idade gestacional
Asfixia,
H. pessoal: somatometria ao nascer
DEP / DPM
Histria alimentar
Infeces neonatais (sepsis)

Colestase Neonatal - Abordagem Clnica

D. Actual:
Ictercia: incio / durao / evoluo
Sintomatologia associada: vmitos / recusa alimentar,
episdios de hipoglicmia,
coluria, acolia,
irritabilidade / letargia, convulses
febre, hipotermia
discrasia hemorrgica
Factores desencadeantes (alimentares, outros)
Contexto epidemiolgico
Exposio a frmacos, nutrio parentrica
.

Colestase Neonatal - Abordagem Clnica

Ex. Fsico:
somatometria - PESO (ACIU, microcefalia,)
aspecto e estado geral (ar doente:infeco, d. metablica)
letargia/ irritabilidade/hipotonia
fentipo / fcies sindromtica, dismorfias
obs. oftalmolgica (cataratas, embriotoxon, corioretinite,..)
ex. da pele: rash, palidez

sopros cardacos
hepato/esplenomeglia, ascite, circulao colateral
discrasia hemorrgica (petquias, sufuses,..)
cor da urina / fezes*

* Fezes frescas, no misturadas com urina

Colestase Neonatal - Abordagem Clnica

Exs. Complementares:
1 - exs. analticos

- gerais (1 linha):
hemograma com esfregao e reticulcitos
estudo da coagulao,
proteinograma,
glicemia, colesterol
urina II, pesquisa de subs. redutoras na urina
- especficos*

2 - exs. de imagem (ecografia, cintigrafia, CPRM,CPRE)

3 - biopsia heptica

Colestase Neonatal: investigao etiolgica

Exames analticos especficos*

Infeco
- serologia TORCHS
- serologia VHA, VHB, VHC (PCR), VIH1/2 (PCR)
- serologia adenovirus, paramyxovirus, parvovirus,..
- hemocultura, urocultura, PL,
D. Metablica /Gentica
- cromatografia AA plasmticos/ urinrios
- cromatografia aucares urinrios
- cromatografia cidos orgnicos urinrios
- lactato/ piruvato sricos
- succinilcetona urinria
- Ferritina srica,

- alfa1 anti-tripsina srica

- Prova do suor / estudo mutao CFTR

Electroforese das Proteinas sricas - Padres

Normal

Doena heptica crnica

Dfice alfa1 AT

Biopsia heptica

Informao:diagnstico etiolgico / excluso

actividade / estadiao / prognstico

Metodologia:

Alfa1 antitripsina: imunoperxidase

MO: colorao convencional (HE)

coloraes especficas (1): a1 AT : PAS. Imunoperoxidase
Virus: imuno, hibridizao In situ,
Glicogenio, esteatose,
coloraes especficas (2): fibrose,

ME: d. mitocondriais, PFIC,.

Outras: doseamentos - cobre, ferro, enzimas.

COLESTASE NEONATAL HISTRIA CLNICA

Avaliao de todo o recm-nascido (RN) com ictercia > 2
semana de vida
At 15% dos RN tm ictercia > 2 semana (a maioria associada
ao aleitamento materno)
O diagnstico atempado crucial para um prognstico favorvel

Em caso de aleitamento materno, poder protelar-se a

investigao at 3 semana, se:
- ex. fsico normal
- Cor urina/ fezes normal
- possibilidade de vigilncia clnica

Colestase neonatal - abordagem

Situaes urgentes:

Acolia fecal (sem risco de vida imediato mas risco de

prognstico futuro) :
excluso de ATVB - urgncia cirrgica!

transferncia p/ centro de referncia

- Criana clinicamente instvel (risco de vida imediato)

- sepsis
- doenas metablicas

Colestase neonatal - abordagem

Ictercia > 2 semanas de vida (RN termo)

BIL T/D
Colestase (Bil D> 20% Bil T)

Av. clnica + ecografia hepatobiliar

av analtica etiolgica +

quisto do coldoco

cintigrafia hepatobiliar (HIDA)*

excreo intestinal

S
eventual BH

Causa mdica
* Ou alternativamente RMN ou CPRE

N
laparotomia /portoenterostomia/ BH

ATVBEH

Cintigrafia HIDA

Colestase neonatal - interveno

1. Especfica.
- d. metablica: dietas especficas
- sepsis: antibiticos,..
- malformao V. biliares: interveno cirrgica
2. Suporte:
- nutricional (dieta hipercalrica, trigliceridos de cadeia mdia)
- suplementos vitaminas lipossolveis (ADEK)
- suplemento de vitaminas hidrossolveis, zinco, clcio,
- eventual teraputica com cido ursodesoxiclico, colestiramina,

3. Esquema de imunizaes alargado: v. pneumoccica, VHA e VHB,

4. Transplante heptico: se doena heptica
terminal ou falncia heptica aguda

CASO Clnico

Motivo de internamento (1 m): ictercia

A. Familiares: ausncia de consanguinidade, d. hemolticas,

patologia hepatobiliar

A. Pessoais: 2 filho de casal jovem saudvel, irmo de 8 anos

saudvel
gestao 40 sem, vigiada, sem intercorrncias,
parto eutcico, PN 3550grs, CN: 50cm.
Grupo me/ beb: A Rh(-)

CASO Clnico

H. Clnica: ictercia generalizada 3 dia de vida,

sem outra sintomatologia
restante obs. sem alteraes

HD: Ictercia fisiolgica

doseamento BIL T srica: 13.6 mg/dl
Fototerapia (2 dias)

7 dia: ictercia persistente, bom estado geral;

aleitamento materno exclusivo,

CASO Clnico 1

Avaliao geral
Hemograma
PCR
Ionograma
Glicemia
Ureia/creatinina
Urina II: leuccitos, picitos
vestgios de bilirrubina

BILT/D:11.9/ 4mg/dl
AST/ALT: 56/136 UI/L
Y-GT: 440 UI/L
TP, Albumina, colesterol
A-fetoproteina: 2300 ng/ml

Imagiologia
Ecografia hepatobiliar sem alteraes das dimenses ou ecoestrutura heptica;
vescula hipoplsica; ausncia de esplenomeglia

CASO Clnico

Investigao etiolgica
Plano infeccioso:
Serologias TORCHS,
VHB, VHC
VIH1/2,
Herpes, VEB, adenovirus, parvovirus
Hemocultura (-), urocultura: E. coli

Plano metablico:
rastreio neonatal
amonimia
a1 AT srica
aucares redutores (u)
AA (p) e (u)
succinilcetona (u)
cidos orgnicos (u)
lactato/ piruvato (s)

CASO Clnico : Evoluo (1)

HD: Colestase secundria a infeco urinria

8 dia: Antibioticoterapia IV (Ampicilina + gentamicina, 10d)

18 dia: bom estado geral

ictercia persistente
fezes hipoclicas/ colria
hepatomeglia consistente (3cm)
sem outras alteraes ex. fsico

Investigao etiolgica de colestase em curso

24 dia alta para o domcilio/ vigilncia clnica semanal ..

CASO Clnico : Evoluo (1)

36 dia internamento HSM para esclarecimento

Cintigrafia HIDA : ausncia de excreo intestinal

45 dia Laparotomia Exploradora/ colangiografia/ BH: ATVBEH

Porto-enterostomia de Kasai

CASO Clnico: Atrsia das vias biliares

ATVBEH:cirrose biliar

BH: cilindros biliares, fibrose, prolif. ductular

CASO Clnico: Evoluo ps- Kasai (2)

Colangite recorrente

Persistencia de colestase (inadequado restabelecimento do fluxo biliar aps Kasai)

Evidncia de hipertenso portal
Deficiente progresso estaturo-ponderal

Degradao progressiva dos parmetros

de sntese heptica (T.protrombina, albumina)

Transplante heptico aos 14 meses de idade

(fgado reduzido, dador de cadver)

Follow-up de 8 anos: boa evoluo global

Take Home Message

Ictercia colesttica: sempre patolgica!
mandatrio investigar todos os casos de ictercia prolongada ( >2
semanas),

Investigar todos os casos de ictercia associada a:

- colria e/ ou fezes despigmentadas (acolia)
- sepsis
- insuficincia hepatocelular
- estigmas dismrficos
Determinao de Bilirrubina total e fraccionada,

O diagnstico e referenciao precoces (< 1.5m - 2 m) so decisivos

para o prognstico!

Referncias Bibliogrficas

Nelson Textbook of Pediatrics; 18th Edition Elsevier (2007). The liver

and the biliary system; Section 6
Wyllie R, Hyams JS. Pediatric gastrointestinal and liver disease.
Saunders 2006; pags. 899 1421
Moyer V et al. Guidelines for the evaluation of cholestatic jaundice in
infants: recommendations of the NASPGHAN. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 2004; 39:115-128
Haber BA, Russo P. Biliary Atresia. Gastroenterol Clin N Am 2003; 32:
891-911