Farmacovigilancia:

Causalidad o casualidad

Dra. Martha Karina Jalomo Ortiz, M. en C. S.,

especialidad en Farmacoepidemiologa

Objetivos de la Farmacovigilancia
Identificar los efectos indeseables no descritos
previamente
Cuantificar el riesgo de estos efectos asociado
al uso de determinados frmacos
Informar a los profesionales
Tomar eventuales medidas administrativas
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1993

Agenda
Causalidad
Algoritmos
Naranjo y Cols.

Categoras probabilsticas
OMS
NOM 220-SSA1-2003

Clasificaciones de RAM
Severidad
Imputabilidad

Calidad de informacin
Anecdotes that provide definitive evidence, BMJ 2006;333:12679

Valoracin de la Causalidad
Tres preguntas relacionadas:
1. Es posible que el frmaco pueda causar la
reaccin adversa?
2. Realmente el frmaco caus la reaccin adversa
(en el paciente)?
3. El frmaco causar la reaccin adversa?

4. Son seguros todos los medicamentos que han

sido aprobados para su uso en seres humanos?

Valoracin de la Causalidad

Durante la comercializacin de un medicamento:

Nios
Ancianos
Grupos de alto riesgo
Embarazadas
Polifarmacia
Seguimientos menos riguroso
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed.
Barcelona: Masson-Salvat; 1993

Valoracin de la Causalidad
El descubrimiento de un nuevo efecto indeseable
depende del clnico:
Atento
Sospecha de una relacin causal con el frmaco
nimo de dictar una carta al editor
Sospecha ms cuando la frecuencia de
aparicin es baja o el efecto indeseable es raro,
ejemplo: Desastre de la talidomida (cardiopatas
congnitas, atresias, estenosis del tubo digestivo, microcefalia, anencefalia,
malformaciones renales, de la cara y de los rganos de los sentidos)
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed.
Barcelona: Masson-Salvat; 1993

Valoracin de la Causalidad
Debe asegurarse una secuencia temporal
El frmaco haya sido realmente administrado
antes de que se produjera la enfermedad y no
slo antes de su diagnstico
Prevalencia de uso de frmaco es baja y la
enfermedad es rara
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed.
Barcelona: Masson-Salvat; 1993

Mtodos de evaluacin de causalidad

El factor crtico en el diagnstico de una
reaccin adversa es el establecimiento de una
relacin causal entre el frmaco sospechoso y
el evento clnico analizado.
La valoracin de la causalidad de los EA basada
en la impresin diagnstica del clnico presenta
variaciones y diferencias de opinin
considerables, lo cual deriva en una baja
reproducibilidad y validez en los resultados.

Mtodos de evaluacin de causalidad

Existen diversos mtodos para establecer una

relacin de causalidad entre el frmaco y el
evento adverso.
No establecen claramente la relacin causal
Depende del juicio del experto, el mtodo
utilizado y su aproximacin (orgenes
bayesianos)
Cierto grado de subjetividad

Arimone Y, Bgaud B, Miremont G, FourrierA, Molimard M, Moore N, Haramburu F. A new method for assesing
drug causation provided agreement with experts judgment. Journal of Clinical Epidemiology 59 (20069 308-314).

Mtodos de evaluacin de causalidad

Sistemas de imputacin de causalidad
compuestos:
Algoritmos
Tablas de decisin
Escalas diagnsticas
Resultados vlidos y reproducibles
independientemente del entrenamiento y
calidad de conocimientos
Arimone Y, Bgaud B, Miremont G, FourrierA, Molimard M, Moore N, Haramburu F. A new
method for assesing drug causation provided agreement with esperts judgment. Journal of
Clinical Epidemiology 59 (20069 308-314).

Propiedades del algoritmo o escala

Disminuir el desacuerdo entre los distintos
asesores
Clasificar la relacin de probabilidad
Permitir la valoracin de notificaciones
individuales

Algoritmos en Farmacovigilancia

Karch y Lasagna (1977) 3 Tablas

Kramer (1979) U. Yale
56 preguntas
Naranjo y cols. (1981)
10 preguntas
Jones (1982) FDA
Begaud (1984) AFSSAPS
Aronson (2003) DoTS Dosis, Tiempo, SusceptibilidadArimone (2006) Analisis estadstico

Reacciones Adversas: clasificacin

Frecuencia de
reporte

Mecanismo
Gravedad

(Farmacutico,
farmacocintico,
farmacodinmico)

Clnica- epidemiolgica

Causalidad

(Rawlins y Thompson)

Calidad de
informacin

CIE-10
DoTS

Clasificacin por mecanismos de RAM

(JR Laporte, D Capell)

Sobredosis relativa
Efectos colaterales
Efectos secundarias
Idiosincrasia
Hipersensibilidad alrgica (Gells y Coombs)

Tipo I Anafilctico o de hipersensibilidad inmediata, IgE.penicilina

Tipo II carcter citotxico ..anemia quinina
Tipo III , por inmunocomplejos.. IgG.artritis.estreptomicina
Tipo IV hipersensibilidad retardada.dermatitis.antibiticos

Interaccin frmaco-enfermedad vrica

Tolerancia
Laporte JR, Tognoni G, eds. Principios de epidemiologa del medicamento. 2a ed. Barcelona:
Masson-Salvat; 1998:67-92.
14

Clasificacin CIE-10 para RAM

http://apps.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/

Clasificacin DoTS
Dosis
Tiempo
Susceptibilidad

Clasificacin DoTS

Aronson J, Ferner R, Join the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions, BMJ 327:122-1225, 2003

Clasificacin clnica-epidemiolgica
(Causa, dosis, incidencia, temporalidad) originalmente Rawlins y Thompson, ampliada
TIPO

CARACTERISTICAS

A
(Augmented)

Efectos predecibles y relacionados con los efectos del

frmaco.

B
( Bizarre)

Efectos impredecibles y no relacionados con los efectos

del frmaco.

C
( Chronic)

Efectos a largo plazo por tratamientos continuos.

D
( Delayed)

Efectos diferidos ( carcinognesis o teratognesis)

E
( End of Treatment)

Efectos que aparecen tras la supresin brusca de

tratamiento.

F
(Foreign)

Efectos causados por agentes ajenos al principio activo

de medicamentos ( excipientes, impurezas o
contaminantes)

Naranjo y Cols.
1. Hay informes previos concluyentes sobre esta
reaccin?
2. El evento adverso apareci cuando se administr el
medicamento sospechoso?
3. La reaccin mejor cuando se suspendi el
medicamento o se administr un antagonista?
4. Reapareci la reaccin adversa cuando se
readministr el medicamento?
5. Hay causas alternativas que pudieron por si solas,
haber causado la reaccin?
6. Reapareci la reaccin cuando se administr un
placebo?
7. El medicamento se detect en la sangre (u otro
fluido) en concentraciones txicas?
8. La reaccin fue ms severa cuando se aument la
dosis o menos severa cuando se disminuy?

9. El paciente ha tenido una reaccin similar con el

mismo medicamento u otros similares?
10. El evento adverso fue confirmado por medio de una
evidencia objetiva?
TOTAL

SI

NO

NO SE SABE

+1

+2

-1

+1

+2

-1

-1

+2

-1

+1

+1

+1

+1

+1

Causalidad segn Naranjo y Cols.

CATEGORIA

PUNTAJE TOTAL

PROBADA

>9

POSIBLE

5- 8

DUDOSA

14

INCONDICIONAL

Causalidad segn OMS

Probada o definitiva

Probable

Posible

Dudosa o no relacionada

Condicional

Un acontecimiento clnico incluidas alteraciones en

las pruebas de laboratorio que se manifiesta con
una secuencia temporal plausible en relacin con la
administracin
del medicamento,
y que
no puede ser
Un acontecimiento
clnico incluidas
alteraciones
en
explicado
enfermedadque
concurrente,
ni por
las pruebaspor
delalaboratorio
se manifiesta
conel
efecto
de otrostemporal
medicamentos
o sustancias.
Lacon en
una
secuencia
en alteraciones
relacin
la
Un acontecimiento
clnicorazonable
incluidas
respuesta
la supresin
del medicamento
(retirada,
administracin
del medicamento,
que
es improbable
las pruebasa de
laboratorio
que se
manifiesta
con
auna
veces
dechallenge,
en ingls)
debe
clnicamente
que
se atribuya
a la enfermedad
concurrente
ocon
a la
secuencia
temporal
razonable
enser
relacin
plausible.
El acontecimiento
debe pero
ser
definitivo
desde
otros
medicamentos
o sustancias,
y que
permite
administracin
del medicamento,
que
puede
un
punto una
de
vista
farmacolgico
o fenomenolgico,
observar
respuesta
clnicamente
explicarse
tambin
por la
enfermedad
concurrente,
Un acontecimiento
clnico
incluidasrazonable
alteraciones
en
utilizando,
si
es
necesario,
un
procedimiento
de
cuando
retira
medicamento
(dechallenge).
o
el se
efecto
deelotros
medicamentos
o sustancias.
laspor
pruebas
de laboratorio
que se
manifiesta
con
reexposicin
(rechallenge,
en
ingls)
concluyente.
No
se
requiere
tener
informacin
sobre
reexposicin
La
con respecto
a la retirada
del
unainformacin
secuencia temporal
improbable
en relacin
con
(rechallenge)
para
asignar
medicamento
puede
faltaresta
o nodefinicin.
estar
clara.
la administracin
del
medicamento,
y que
puede ser
La
secuencia
razonable
la enfermedad
reaccin no
explicado
de temporal
modo msesplausible
pory la
se
explicara por
el el
estado
del medicamentos
paciente, pero
concurrente,
o por
efectoclnico
de otros
el
cuadro presentado no es conocido como efecto
o sustancias.
indeseable del medicamento utilizado y no haya
causa alternativa.

Organizacin Panamericana de la Salud. Buenas Prcticas de Farmacovigilancia. Washington, D. C.: OPS, 2011.
(Red PARF Documento Tcnico No. 5). 78 pg.

Causalidad segn NOM-220-SSA1-2002

Manifestacin clnica o un resultado anormal
de lab., tiempo razonable y no explicable por
Manifestacin
clnica ootros
un resultado
anormal
la
enfermedad(s),
medicamentos.
Cierta
de lab., tiempo
razonable
difcilmente
Respuesta
a suspensin
del y medicamento
atribuible por
la enfermedad(s), otros
clnicamente
evidente.
medicamentos. Suspensin del medicamento
Manifestacin clnica o un resultado anormal
Probable clnicamente
evidente. No es necesario
de lab., tiempo razonable desde su ltima
readministrar.
administracin, el cual puede atribuirse a la
Posible Manifestacin
enfermedad(s),clnica
otroso un
medicamentos.
No
resultado anormal
informacin
de suspensin
del medicamento
de
lab., tiempo
razonable,
causalidad
o no est clara.
improbable
(pero no imposible), podra
Dudosa explicarse por
la enfermedad(s), otros
medicamentos.. Manifestacin clnica o un
resultado anormal de lab., no
Condicional/Inclasificable
puede ser evaluado por los
datos, o bien en proceso.
Reporte sugerente de RA que no
No evaluable/Inclasificable
puede
ser
evaluado
por
informacin
insuficiente
o
contradictoria, no verificable.
NOM-220-SSA1-2002, Instalacin y operacin de la farmacovigilancia en Mxico.

Clasificacin de RAM: Severidad

Contribuye directa o indirectamente a la
muerte del paciente

Letal

Cualquier manifestacin, tras la admn. de

un frmaco que pone en peligro la vida o
causa la muerte, necesita hospitalizar o
prolonga la estancia, causa invalidez,
incapacidad persistente, malformaciones

Grave
Moderada

Interfiere en las actividades habituales sin

amenazar directamente la vida del
paciente. Requiere tx farmacolgico y
puede o no requerir suspensin de
medicamento causante

Leve

Signos y sntomas fcilmente tolerados, no

necesita tx, no prolonga hospital y puede
o
no
requerir
suspensin
del
medicamento
NOM-220-SSA1-2002, Instalacin y operacin de la farmacovigilancia en Mxico.

Calidad de la informacin

Cuando se desconoce la fecha en que se present la

RAM y/o fecha de inicio del tratamiento

Cuando se especifican las fechas de inicio de la

sospecha de reaccin adversa y del tratamiento.

Cuando adems de los datos del Grado 1, se reporta el

medicamento involucrado, su indicacin, posologa y el
desenlace.

Cuando adems de los datos anteriores contiene

aquellos relacionados con la reaparicin de la
manifestacin clnica consecuente a la
readministracin del medicamento (readministracin
positiva)
NOM-220-SSA1-2002, Instalacin y operacin de la farmacovigilancia en Mxico.

Frecuencia de reporte

Muy comn* > 1/10 > 10%

Comn (frecuente)> 1/100 < 1/10 o de 1 a 10%
Poco frecuente > 1/1000 < 1/100 o de 0.1 a 1%
Rara > 1/10000 < 1 /1000 o de 0.01 a 0.1%
Muy rara* < 1/10000 o < 0.1%
*categoras opcionales

Factores que aumentan la causalidad

Secuencia temporal adecuada

Excepcionalidad de la asociacin
Exposicin/retirada
Ausencia de otros factores
Enfermedades asociadas
Sintomatologa atpica
Otras exposiciones

Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed.

Barcelona: Masson-Salvat; 1993

Causalidad o casualidad?
Mejora del cuadro al retirar el medicamento
(EA es reversible)
Reaparicin con la reexposicin
Asociacin causa-efecto sea biolgicamente
plausible
Descartar otros factores que pudieran explicar
el cuadro clnico observado

 Mismas observaciones en otros grupos puede

dar ms credibilidad a la observacin actual
Puede ser motivo de confusin
Cautela sobre alarmas

De la experiencia del clnico a la

Farmacoepidemiologa
La notificacin de casos aislados de sospechas
de nuevos efectos indeseables genera nuevas
hiptesis de relaciones de causalidad
Deben ser contrastadas con estudios ms
especficos

Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed.

Barcelona: Masson-Salvat; 1993

De la experiencia del clnico a la

Farmacoepidemiologa
Estudios ms especficos:

Estudios ecolgicos
Informes de casos
Estudios de casos y controles
Estudios de cohortes
Ensayos clnicos
EUM
Analisis de desproporcionalidad (minado de datos)
Vigilancia activa
Centros centinelas
Recetas
Bases de datos
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiologa del Medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1993
Waldman SA, Terzic, Andre. Farmacologa y teraputica: principios para la prctica. Mxico; 2010.

Podemos evitarlo?

Son seguros todos los medicamentos que han

sido aprobados para su uso en seres
humanos?
Nacido en Sao Luiz en julio del 2006 http://www.avite.org/curso_2006-2007.htm

31

Dra. Martha Karina Jalomo Ortiz

Mdico Cirujano
Maestra en Ciencias de la Salud con especialidad en Farmacoepidemiologa
Profesora Titular de Farmacologa Bsica y Clnica UAN

Tel.: 311 2 11 95 24
farmacovigilancianayarit@yahoo.com.mx
karinajalomo@hotmail.com

@markarij

Trabajo, trabajo, trabajo

Actividad

Nmero

Formatos distribuidos

2715

Bolgrafos distribuidos

1600

Asesoras

87

Plticas

38

Cursos

Reuniones

Personas informadas

1702

Notificaciones

178

ETAV

Fuente: Formato FCV Intranet, 2010