56

Manifestaciones generales y evaluacin de laboratorio

de las ditesis hemorrgicas*
V. V i c e n t e G a rc a

h CONCEPTO. El sistema hemosttico es un mecanismo de defensa del organismo que tiene una doble funcin:
impedir la prdida de sangre del lecho vascular intacto y
frenar la hemorragia excesiva ante una lesin endotelial.
La integridad vascular, en especial del endotelio y del
subendotelio, la existencia cuantitativa y cualitativa de
plaquetas normales y la presencia en el torrente circulatorio de factores de coagulacin, tambin en cifras y funcionalmente normales, aseguran una buena activacin del
sistema hemosttico. Una alteracin intrnseca de alguno
de los compartimientos indicados del sistema hemosttico
(endotelio/subendotelio, plaquetas y factores de coagulacin) o bien de sus ntimas interacciones se expresar clnicamente con un sndrome hemorrgico.
Los trastornos de la hemostasia clsicamente se clasifican en congnitos y adquiridos, siendo estos ltimos
mucho ms frecuentes que los primeros. Los defectos
hereditarios suelen ser ocasionados por una nica anomala, bien de una protena del sistema de coagulacin,
bien por un trastorno en los mecanismos de adhesin o
agregacin plaquetaria. Por el contrario, las anomalas
adquiridas suelen tener una fisiopatologa compleja, en la
que estn generalmente involucrados los compartimientos celular y plasmtico del sistema hemosttico. La historia clnica, con una detallada exploracin fsica, constituye la principal herramienta para el estudio de un
sndrome hemorrgico. La exploracin analtica del sistema hemosttico es un estudio complementario que permitir definir el nivel y la gravedad del trastorno.

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

j FISIOLOGA DEL SISTEMA HEMOSTTICO

Cuando se produce una lesin vascular, la vasoconstriccin y la formacin del tapn plaquetario constituyen las
primeras reacciones dirigidas a impedir la hemorragia. Esta
serie de acontecimientos, de carcter celular, se acompaan de otros fenmenos plasmticos de carcter enzimtico, cuyo ltimo objetivo es la formacin de una malla de
fibrina, el cogulo, para la consolidacin del tapn plaquetario. En un primer momento el objetivo del sistema
hemosttico es taponar la zona de la lesin mediante el

* Nota de los directores. Se ha respetado este captulo en aras de mantener

la unidad de esta parte. En el captulo 23 de la parte XIX este tema se trata
ms extensamente. Este captulo debe considerarse una iniciacin al estudio de las alteraciones de la coagulacin.

cmulo de plaquetas; de forma simultnea, a travs de una

serie de reacciones enzimticas, se lleva a cabo el paso de
una protena soluble plasmtica, el fibringeno, a una
insoluble, la fibrina. Estos dos hechos, que suceden de
forma concominante, clsicamente se han denominado
hemostasia primaria, proceso dirigido a la formacin del
tapn plaquetario, y hemostasia secundaria o coagulacin
sangunea, cuyo objetivo es la formacin de la fibrina.

Hemostasia primaria
El endotelio vascular constituye un elemento fundamental en el equilibrio del sistema hemosttico. Posee
receptores adhesivos celulares, es capaz de sintetizar diferentes protenas con funciones muy dispares en el sistema
hemosttico y acta como sustrato en la activacin de factores e inhibidores de la coagulacin.
La integridad celular del endotelio vascular es un requisito imprescindible para la homeostasia del sistema
hemosttico. Tiene una caracterstica importante, que es la
de ser considerada una superficie antitrombtica. Por el
contrario, el subendotelio contiene un alto poder protrombtico, puesto que sustancias presentes en l, como
colgeno, factor von Willebrand (FvW), laminina, fibronectina, etc., son protenas de alto potencial adhesivo.
Cuando se produce una lesin endotelial, algunas glucoprotenas de la superficie plaquetaria, especialmente el
complejo glucoproteico Ib/IX, ausente en el sndrome
hemorrgico de Bernard-Soulier, permite la adhesin plaquetaria al subendotelio vascular al interaccionar con su
receptor natural que es el FvW. Por mecanismos todava no
suficientemente aclarados, el fenmeno de adhesin plaquetaria induce la expresin y el cambio de conformacin
de otro importante receptor plaquetario, el complejo glucoproteico IIb/IIIa, ausente en el sndrome hemorrgico de
la trombastenia de Glanzmann. Esta modificacin induce
los fenmenos de la agregacin plaquetaria y la formacin
del tapn plaquetario, al establecerse puentes intraplaquetarios a travs de protenas adhesivas plasmticas como el
FvW, el fibringeno, la fibronectina y la vitronectina. El
fenmeno de la agregacin plaquetaria conduce a la desgranulacin celular que potencia el propio fenmeno de la
agregacin, as como a la activacin del sistema de la coagulacin sangunea, con la consiguiente generacin de
trombina y formacin de fibrina. Disponer de un nmero
normal de plaquetas, de integridad cuantitativa y funcional de los receptores de adhesin y activacin celulares, as
como la presencia de grnulos y de un adecuado sistema
433

Parte III

Manifestaciones clnicas generales

enzimtico plaquetario, son elementos crticos para tener

una correcta hemostasia primaria.

Hemostasia secundaria o sistema

de la coagulacin sangunea
Independientemente de la existencia de una lesin vascular, determinadas protenas plasmticas que circulan de
forma inactiva (cimgenos) pueden sufrir modificaciones
tras estmulos de activacin apropiados, convirtindose en
enzimas activas, lo que las capacita para continuar una
secuencia enzimtica que tiene como objetivo final la
generacin de fibrina intravascular. Estos cimgenos y
otras protenas que actan como cofactores facilitando la
secuencia enzimtica son conocidos como factores de
la coagulacin.
En la tabla 56-1 se indican los factores de la coagulacin
as como algunas de sus propiedades fisicoqumicas. La
designacin del factor mediante un nmero romano indica el orden de descubrimiento de la protena, y no debe
confundirse con su cronologa de participacin en la
secuencia de la reaccin enzimtica. El factor III corresponde a la tromboplastina tisular, el factor IV se identifica
con los iones calcio, imprescindibles para que se lleve a
cabo la secuencia del sistema de coagulacin. Como factor
VI se defini a una protena cuya existencia no pudo posteriormente confirmarse. Para indicar la forma activada de
un factor, a la derecha del nmero romano se coloca una
a (p. ej., FXa).
La mayora de los factores de la coagulacin se descubrieron al caracterizar el elemento responsable de una ditesis hemorrgica congnita. El importante desarrollo de la
bioqumica ha proporcionado buena parte del conociTabla 56-1
Caractersticas y propiedades de los factores de
la coagulacin

FACTOR

PESO

CONCENTRACIN

MOLECULAR

PLASMTICA

SEMIVIDA

(KD)

(MG/DL)

(HORAS)

200-400
10
0
9-10
1

100-150
50-80

48
330

0,05
0,01

6
12

250a

24

55
59

0,3
1

24
25-60

160

0,5

40-80

80
320

3
1-2

50-70
150

85
120

5
6

35
150

SINNIMO

I
II
III
IV
V

Fibringeno
Protrombina
Factor tisular
Iones de calcio
Proacelerina, factor
lbil
VII
Proconvertina
VIII
Factor
antihemoflico A
FvW
Factor von
Willebrand
IX
Factor de Christmas
X
Factor de StuartPrower
XI
Antecedente
tromboplastnico
del plasma
XII
Factor de Hageman
XIII
Factor estabilizador
de fibrina
Precalicrena Factor de Fletcher
Ciningeno de Factor de Fitzgerald,
alto peso
de Williams
molecular
o de Flaujeac
a

434

Peso molecular de la subunidad.

340
70
44
0,040
330

24

miento de las secuencias e interrelaciones que regulan las

reacciones enzimticas del sistema de la coagulacin sangunea. En la actualidad, la aplicacin de tcnicas de biologa molecular, que ha permitido clonar la mayora de los
genes que codifican la sntesis de protenas de coagulacin, y su aplicacin en la caracterizacin molecular de las
coagulopatas congnitas estn ayudando rpidamente a
desvelar los puntos an oscuros de la relacin entre la
estructura y la funcin de los factores de la coagulacin.
Mecanismos de generacin de trombina. El paso de
fibringeno a fibrina est condicionado por la generacin
plasmtica de una enzima serinproteasa de gran actividad,
conocida como trombina. La trombina, que habitualmente no se encuentra en el plasma, circula de forma inerte
como protrombina. El estmulo responsable de la generacin de trombina puede provenir de la activacin, al
menos, de dos secuencias o vas enzimticas, conocidas
como sistemas extrnseco e intrnseco de la coagulacin
sangunea.
La activacin de la va extrnseca de la coagulacin se
produce cuando material tisular lesionado o segregado por
distintos elementos celulares, como monocitos, promielocitos o clulas tumorales, entre otros entran en contacto
con el contenido plasmtico.
La va intrnseca de la coagulacin sangunea se activa
cuando la sangre entra en contacto con superficies extraas, por la presencia de determinadas sustancias (p. ej.,
endotoxinas) o por otros mecanismos que son capaces de
desencadenar la secuencia del sistema enzimtico de coagulacin al activar una serie de factores identificados como
protenas de la fase de contacto. La activacin tanto del
sistema intrnseco como del extrnseco, los cuales mantienen numerosas relaciones entre s, tiene como destino
comn la activacin de un mismo sustrato, el factor X.
La generacin de factor Xa origina la activacin de la
va final comn, que tendr como destino la formacin de
fibrina. La reaccin enzimtica de la coagulacin sangunea, que se detalla esquemticamente en la figura 56-1, es
conocida como cascada enzimtica. Como se ver ms
adelante, la antitrombina III (AT-III) y el sistema de la protena C son los dos mecanismos inhibidores conocidos
ms importantes de la activacin de los factores de coagulacin.
Va intrnseca de la coagulacin sangunea. El contacto de la sangre con superficies o sustancias extraas
como vidrio, caoln, cido elgico o celite, determina la
generacin del factor Xa. En esta reaccin participan seis
protenas de la coagulacin: los factores XII, XI, IX y VIII,
la precalicrena y ciningenos de alto y bajo peso molecular (fig. 56-1). Los factores XII y XI, as como la precalicrena y los ciningenos de alto peso molecular, son las protenas implicadas en el sistema de contacto o de activacin
de la va intrnseca de la coagulacin. Con excepcin del
ciningeno, que es un cofactor que acelera la reaccin, las
restantes protenas son cimgenos que se modifican y
actan como serinproteasas tras el contacto del plasma
con las superficies extraas. Los detalles de la secuencia
y de la cintica enzimtica que regula la activacin de
los factores de la fase de contacto no estn totalmente aclarados.
El sistema de la fase de contacto guarda relacin con
otros sistemas relevantes en el mecanismo de defensa del
organismo, como los de la inflamacin, la fibrinlisis, el
complemento y el sistema renina-angiotensina. Pese a su
supuesta relevancia al participar en sistemas de reconocida
importancia del organismo, el verdadero significado fisio-

Manifestaciones y evaluacin de laboratorio de las ditesis hemorrgicas

Superficie
Factor XII
Precalicrena
Ciningenos
XI

Factor tisular
Calcio
Factor VII

XIa

IX

IXa

Ca++
VIII

Fosfolpido

Ca++
X

Xa
V Ca++
Fibringeno

Fosfolpido

Protrombina

Trombina
XIII

XIIIa

Fibrina
Ca++

Fibrina
estabilizada

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Figura 56-1
nea.

Sistema enzimtico de la coagulacin sangu-

patolgico del sistema de contacto est an por elucidar,

pues enfermos con dficit congnito absoluto de factor
XII, precalicrena o ciningenos estn asintomticos.
La generacin del factor XIa es la fase final de la activacin del sistema de contacto, y esta serinproteasa continuar la reaccin enzimtica con la activacin del factor
IX. Este factor, cuyo dficit funcional es responsable de la
hemofilia B, es sintetizado en el hgado y, al igual que los
factores II, VII y X, para su normal funcionamiento requiere una g-carboxilacin de un residuo glutmico en la
regin aminoterminal de la molcula, acoplamiento que
es dependiente de la vitamina K. El gen de esta protena se
encuentra en el cromosoma X.
Adems del factor XIa, el complejo factor VIIa-factor
tisular es capaz de activar el factor IX, lo que constituye un
ejemplo de las diferentes conexiones descritas entre las
fases extrnseca e intrnseca de coagulacin. El factor IXa
convierte al factor X en su forma activa, reaccin que es
facilitada por la presencia factor VIII, fosfolpidos y calcio.
La formacin del complejo multimolecular factor IXa-factor VIIIa-fosfolpidos-calcio acelera la velocidad de conversin del factor X en factor Xa en varios miles de veces, al
aproximar el zimgeno factor X a la enzima factor IXa, lo
que facilita la posibilidad de interaccin. Este proceso se
asemeja al que ocurre con la formacin del complejo factor Xa-factor V-factor II-fosfolpidos y calcio para la activacin de la protrombina.
El factor VIII no es una serinproteasa sino que acta
como cofactor, siendo su funcin acelerar la activacin del
factor X por el factor IXa. Su dficit ocasiona una de las
coagulopatas congnitas ms frecuentes, la hemofilia A.
El gen del factor VIII, al igual que el del factor IX, reside en
el cromosoma X. La actividad del factor VIII est regulada
por diferentes enzimas que se generan en el proceso de la
coagulacin sangunea, en especial por la trombina que

Captulo 56

incrementa su actividad como cofactor drsticamente. El

factor VIII, cuyo principal lugar de sntesis se presume en
clulas hepticas no parenquimatosas, obligadamente circula en el plasma ligado de forma no covalente a una
macromolcula con importantes funciones de adhesin
celular, que es el FvW. El gen que codifica esta protena
reside en el cromosoma 12. El FvW es sintetizado en el
endotelio vascular y los megacariocitos. Las plaquetas
transportan y segregan FvW de los cuerpos de WeibelPalade. La unidad estructural del FvW tiene una masa
molecular de 250 kD; sin embargo, circula en el plasma
formando grandes multmeros que puede llegar a tener un
peso molecular de 10 3 106. Un defecto en la sntesis,
estructura o composicin multimrica del FvW determina
el sndrome hemorrgico ms frecuente, la enfermedad de
von Willebrand.
Va extrnseca de la coagulacin sangunea. Cuando
la sangre se expone a extractos tisulares o a sustancias
segregadas por monocitos, promielocitos o por neoplasias
mucosecretoras como la de estmago y prstata puede iniciarse la activacin de la va extrnseca de la coagulacin
sangunea. El factor tisular y el factor VII activan a los factores X y IX (fig. 56-1). El cerebro, los pulmones, la placenta y los riones son tejidos ricos en factor tisular. La activacin exclusiva del factor X por la va extrnseca es capaz de
activar el sistema de coagulacin en determinadas situaciones in vivo, como embolizacin de lquido amnitico,
feto muerto retenido, placenta previa, neoplasias mucosecretoras o leucemia de promielocitos. Este sistema est en
gran medida regulado por el inhibidor del factor tisular,
protena que est adquiriendo un papel relevante en la
fisiopatologa de diferentes alteraciones del sistema hemosttico.
Va final comn: generacin de trombina y formacin
de fibrina. Al ejercer el factor Xa su efecto proteoltico
sobre la protrombina se generan dos pptidos, correspondiendo uno de ellos a la trombina. La velocidad de activacin del factor X es acelerada varios cientos de miles de
veces por la presencia del factor V, fosfolpidos y calcio.
El factor V dispone de una serie de caractersticas similares al factor VIII. Ambos disponen de una homologa
estructural importante, no actan como serinproteasas,
sino como catalizadores de la secuencia enzimtica del sistema de la coagulacin, y se activan ante la presencia de
pequeas cantidades de trombina. Finalmente, las dos
protenas estn reguladas por un mismo inhibidor, la protena C. A diferencia del factor VIII, el gen que codifica el
factor V reside en el cromosoma 1. Recientemente se ha
descrito una alteracin molecular del factor V, consecuencia de una mutacin en su secuencia de aminocidos de
arginina por glicina en posicin 506, lo que ocasiona la
aparicin del defecto denominado factor V Leiden, que
confiere al factor V una especial resistencia a ser inactivado por la protena C activada, anomala que es responsable
de la situacin ms frecuente de trombofilia hereditaria.
La protrombina es el precursor inactivo de la trombina
que circula en el plasma. Su estructura guarda bastante
similitud con las otras protenas dependientes de la vitamina K, especialmente con los factores IX y X. Ello explica
que el gen que codifica la sntesis del factor II, que se
encuentra en el cromosoma 11, guarde un alto grado de
homologa con los genes codificadores de los otros factores dependientes de la vitamina K. Como se ha indicado,
por la accin del factor Xa sobre la protrombina, sta se
fracciona generando el pptido trombina, serinproteasa
que contiene un residuo serina en su centro activo, y que
435

Parte III

Manifestaciones clnicas generales

es capaz de actuar a niveles muy diferentes del sistema

hemosttico. La trombina, adems de ser responsable del
paso de fibringeno a fibrina, acta proteolizando a la propia protrombina, activa los factores XIII, V y VIII, as como
el sistema de la protena C. Igualmente, la trombina ejerce
una importante accin en la activacin plaquetaria, y en la
estimulacin endotelial y de otros sistemas celulares, facilitando la quimiotaxis y la mitognesis.
El fibringeno, sustrato natural de la trombina, es el
factor de la coagulacin ms abundante en el plasma,
alcanzando concentraciones de 200-400 mg/dl. Se comporta como un reactante de fase aguda, aumentando su
concentracin durante el embarazo, en caso de neoplasias
o en situaciones que implican un estado inflamatorio. Est
compuesto de tres pares de cadenas, conocidas como Aa,
Bb y g2, unidas por puentes disulfuro que son cruciales
para la integridad de la molcula.
La accin de la trombina sobre el fibringeno tiene una
serie de secuencias. En primer lugar se generan cuatro
pequeos pptidos, que provienen de la protelisis en las
regiones aminoterminales de las cadenas Aa y Bb, fragmentos conocidos como fibrinopptidos A y B. Durante
esta fase la cadena g se mantiene intacta. La liberacin de
los fibrinopptidos posibilita al fibringeno residual,
conocido como monmero de fibrina, polimerizar. La
polimerizacin de los monmeros origina las primeras
redes de fibrina, que en ese momento son frgiles, fcilmente solubles con agentes desnaturalizantes como la
urea o el cido tricloroactico. El paso final de estas reacciones est determinado por la consolidacin o estabilizacin de las redes de fibrina formadas. Esta fase requiere la
presencia del factor XIII, conocido como factor estabilizador de la fibrina. Esta protena, tras ser activada por la
trombina, cataliza la formacin de puentes intermoleculares entre las cadenas de fibrina. La reaccin incrementa la
rigidez mecnica del cogulo y lo hace insoluble a la urea y
al cido monocloroactico. Adems de su funcin en la
fase final del sistema de la coagulacin, el factor XIII
desempea otros importantes papeles en distintos sistemas biolgicos, participando en la reparacin tisular, la
cicatrizacin y la proliferacin celular.
Mecanismos que regulan la generacin de trombina.
Junto con los factores procoagulantes del sistema de la
coagulacin circulan otras protenas que ejercen un efecto
modulador o inhibidor sobre ellos, regulando de esta
forma la generacin de trombina. Los ms relevantes son
la AT-III, el inhibidor del factor tisular y las protenas que
conforman el sistema de la protena C. De menor relevancia, por su todava parcial desconocimiento con respecto a
su funcin, es el cofactor II de la heparina.
Antitrombina III. La AT-III es un importante inhibidor
de la trombina al formar un complejo estable 1:1 entre una
arginina de su molcula y un residuo serina localizado en
el centro activo de la trombina. Adems de ser el inhibidor
ms importante de la trombina, la AT-III tiene la capacidad
de inhibir a los factores XIIa, XIa, Xa, IXa, precalicrena y
plasmina. Su accin es incrementada notablemente por la
heparina. Esta sustancia, al unirse a la AT-III, induce en ella
un cambio conformacional que facilita su interaccin con
la trombina. Los glucosaminoglicanos, compuestos similares a la heparina que se encuentran en la pared endotelial,
aumentan la accin de la AT-III, incrementando la capacidad antitrombognica del endotelio.
Sistema de la protena C. El estudio de familias no
relacionadas cuyos diferentes miembros presentaron, en
edades fundamentalmente tempranas, episodios tromb436

ticos recidivantes en territorio venoso, dio lugar a la identificacin de un sistema de enorme importancia en la regulacin de la generacin de trombina. En este sistema,
conocido como el de la protena C, participa como cofactor la protena S, cuyo defecto tambin ocasiona una tendencia a la trombosis.
La protena C es una glucoprotena dependiente de la
vitamina K que circula en el plasma en forma de cimgeno. Cuando es activada por la trombina, la protena C
adquiere una potente accin anticoagulante, ejerciendo
un efecto proteoltico selectivo sobre los factores Va y VIIIa
de la coagulacin sangunea, y es capaz de estimular el sistema fibrinoltico. El proceso de activacin de la protena
C se lleva a cabo sobre la superficie de la clula endotelial
de la pared vascular, donde existe un receptor de la trombina de alta afinidad conocido como trombomodulina.
La protena S es tambin una protena dependiente de
la vitamina K, que ejerce su accin como cofactor en la
activacin de la protena C. La protena S circula en el plasma parcialmente (alrededor del 60 %) formando un complejo con la protena de unin de la fraccin C4b del
complemento, conocida como protena C4bp. La forma
que circula libre es la nica que tiene actividad de cofactor de la protena C activada, mientras que la forma unida
no participa en el sistema anticoagulante.

j MANIFESTACIONES CLNICAS
DE LAS DITESIS HEMORRGICAS
La manifestacin hemorrgica ser diferente segn que
la anomala resida en el compartimiento celular (endotelio/subendotelio y plaquetas) o plasmtico (factores de la
coagulacin). La alteracin del compartimiento celular
habitualmente se expresa por una tendencia hemorrgica
en la piel y las mucosas, mientras que las alteraciones de
los factores plasmticos anomala conocida como coagulopata se manifiestan por hemorragias musculares o
articulares. A continuacin se definirn los trminos que
habitualmente se utilizan en la prctica mdica para referirse a las manifestaciones clnicas ms frecuentes.
Las petequias son pequeas manchas rojas, como cabezas de alfiler, diseminadas por el cuerpo. Su presencia denota extravasacin de sangre de vasos intactos. Las petequias
se relacionan con una situacin de trombopenia, ya que el
nmero normal de plaquetas es crucial para mantener la
integridad vascular. Cuando las petequias se hacen confluyentes la lesin se denomina prpura. Su etiologa tambin
se relaciona con la trombopenia. La intensidad de las lesiones no guarda relacin con el nmero de plaquetas circulantes, aunque las lesiones ms intensas aparecen cuando
las plaquetas son inferiores a 20 3 109/l (fig. 56-2). En determinadas situaciones, cuando est afectada la pared vascular, pueden aparecer lesiones drmicas similares a las que
acompaan a las trombopenias, aunque en estos casos no
exista trombopenia. Muchos de estos cuadros, conocidos
como prpuras vasculares, tienen una caracterstica semiolgica importante que los diferencia de los estados trombopnicos, y sta es la ligera protrusin de la lesin en la piel;
por consiguiente, puede decirse que gran parte de las prpuras vasculares se tocan, a diferencia de las secundarias
a trombopenias que slo se ven (fig. 56-3).
La equimosis designa un rea limitada, ms o menos
extensa, de sangre extravasada proveniente de un vaso,

Manifestaciones y evaluacin de laboratorio de las ditesis hemorrgicas

Captulo 56

El hematoma es la expresin de una gran equimosis que

infiltra el tejido subcutneo o el msculo, y puede producir
una deformidad de la regin anatmica. Es normal que la
piel muestre un cambio de coloracin y se vuelva ms oscura. Cuando la hemorragia se produce en una cavidad articular origina una hemartrosis (fig. 56-4). La hemartrosis
espontnea es siempre anormal e indica una coagulopata
grave.
Las hemorragias en las mucosas, como epistaxis, o
hemorragia nasal, gingivorragias, o hemorragia gingival,
menorragia, o hemorragia uterina prolongada, y la hemorragia gastrointesinal pueden traducir, adems de una
lesin local, una alteracin vascular o de las plaquetas o la
existencia de enfermedad de von Willebrand. La hematuria, o presencia de sangre en orina, puede aparecer en mltiples situaciones no relacionadas con una alteracin del
sistema hemosttico, como la litiasis renal y el carcinoma
renal o vesical, pero tambin se produce en coagulopatas
graves, como la hemofilia, o en individuos con sobredosis de anticoagulantes orales. Otros tipos de hemorragia,
como la hemoptisis, o sangre en el esputo, la hematemesis,
o sangre en el vmito, la melena, o sangre digerida en heces, y la rectorragia, o sangre fresca en heces, aunque son
situaciones claramente patolgicas, en general se deben a
una causa anatmica local y requieren el estudio endoscpico o radiolgico oportuno.
Figura 56-2

Prpura trombopnica.

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

como resultado de una lesin traumtica. La equimosis

suele aparecer en las anomalas vasculares y en los trastornos plaquetarios.

Figura 56-3

Prpura vascular de Schnlein-Henoch.

Historia clnica
La hemorragia, o la tendencia hemorrgica, debe considerarse una manifestacin comn de un amplio nmero
de trastornos clnicos. Debe plantearse si el trastorno hemorrgico est relacionado con un factor local, como lcera pptica o hemorroides, o si por el contrario se trata de

Figura 56-4

Hemartrosis en un paciente hemoflico.

437

Parte III

Manifestaciones clnicas generales

un defecto hemosttico generalizado. Cuando el trastorno

hemosttico es grave, esta aproximacin diagnstica es ms
sencilla al quedar de manifiesto las complicaciones hemorrgicas. Por el contrario, si la complicacin hemorrgica
es leve, la identificacin de su origen puede ser compleja. La
historia clnica cumple un papel determinante en el diagnstico y la tipificacin de los defectos del sistema hemosttico, debiendo definir con precisin la primera cuestin
planteada, es decir, si la hemorragia est relacionada con un
factor local o es expresin de una anomala generalizada.
Adems, intentar aclarar el origen hereditario o adquirido del dficit, si el cuadro hemorrgico est relacionado con
una alteracin del sistema celular o del sistema plasmtico
o tiene un componente mixto, y finalmente establecer
la naturaleza y el grado del trastorno.
Una de las primeras dificultades que se afronta en la
historia clnica es la de ponderar adecuadamente la intensidad del cuadro hemorrgico. Algunos pacientes, al estar
habituados desde hace aos a una tendencia hemorrgica,
por ejemplo mujeres con menorragia o individuos con
epistaxis frecuentes desde la infancia debido a una enfermedad de von Willebrand, podran minimizar la existencia de esta complicacin. Por el contrario, otros tienden a
amplificar la manifestacin hemorrgica, como en ocasiones se comprueba ante pacientes que refieren un sangrado
para ellos excesivo y que debe entenderse como normal
ante situaciones traumticas como la extraccin dental o
la amigdalectoma. En todos los casos es importante verificar el comportamiento del sistema hemosttico ante situaciones que implican un traumatismo. A estos pacientes es
especialmente importante preguntarles por la existencia
de complicaciones hemorrgicas relacionadas con intervenciones quirrgicas, circuncisin, partos, amigdalectoma o extracciones dentales. En todas las situaciones es
importante obtener la informacin ms exacta posible
acerca del tiempo de duracin de las hemorragias y si fue
necesario transfundir sangre.
La evaluacin correcta de la complicacin hemorrgica
tras la extraccin dental exige conocer el nmero y el tipo de
dientes extrados, la necesidad de tamponamiento local o
de sutura o si el problema hemorrgico oblig a acudir de
nuevo al odontlogo. La extracciones dentales pueden utilizarse como un buen ndice de la situacin del sistema hemosttico, ya que el rea sangrante reside en una zona sea
rgida no compresible. La persistencia hemorrgica despus
de la extraccin de un incisivo es mucho ms significativa
que la observada despus de extraer un molar. La ausencia
de hemorragia excesiva en diferentes extracciones dentales
sugiere la existencia de un buen sistema hemosttico. La
valoracin de la complicacin hemorrgica tras la amigdalectoma tambin puede ser problemtica, ya que esta
regin est muy vascularizada. La ausencia de complicaciones hemorrgicas valorables despus de la amigdalectoma
tambin sugiere un correcto mecanismo hemosttico.
Como ya se ha indicado, el tipo y la localizacin de las
manifestaciones hemorrgicas ayudan a establecer el diagnstico. La presencia de lesiones purpricas es sugestiva de
una anomala cuantitativa o cualitativa de las plaquetas o
de lesin endotelial. En estos casos y en la enfermedad de
von Willebrand tambin aparecen hemorragias en las
mucosas, como epistaxis o gingivorragias, menorragias y
hemorragias gastrointestinales. Epistaxis pueden aparecer en personas con un sistema hemosttico normal, en
numerosas ocasiones atribuibles a erosiones locales o a un
clima excesivamente fro y seco. Habitualmente en estos
casos la hemorragia ocurre slo por uno de los dos orificios
438

nasales. En la evaluacin de menorragias y hemorragias

gastrointestinales aisladas hay que tener presente que en la
mayora de los casos son secundarias a lesiones locales. Las
hemorragias subcutneas, musculares, articulares y retroperitoneales y la hematuria son frecuentes en las coagulopatas. Si su aparicin es espontnea se vinculan casi en su
totalidad con coagulopatas congnitas graves, especialmente hemofilia A o B. La aparicin de inhibidores espontneos circulantes contra el factor VIII de la coagulacin
puede dar cuadros similares. En los casos de alteracin plaquetaria, una lesin tisular ocasiona en breves momentos
una complicacin hemorrgica que puede mantenerse
durante horas, aunque una vez resuelta no suele recurrir.
Por el contrario, las complicaciones hemorrgicas en las
coagulopatas tienden a aparecer incluso horas despus de
un episodio traumtico y pueden recurrir varios das despus de finalizada la hemorragia.
La edad de aparicin de las primeras manifestaciones
hemorrgicas es importante para investigar el origen congnito o adquirido de la anomala. Los pacientes con trombopatas o coagulopatas graves de carcter congnito presentan sus primeras manifestaciones hemorrgicas en los
primeros meses despus del nacimiento, mantenindose
generalmente durante toda la vida. Las deficiencias leves o
incluso moderadas pueden pasar inadvertidas durante la
infancia, hasta que existe una situacin traumtica, como
una intervencin quirrgica o una extraccin dental. En
estas situaciones debe plantearse si el defecto es congnito
o adquirido, para lo cual resulta de ayuda conocer con detalle los antecedentes hemorrgicos de los familiares del
enfermo. El tipo de herencia de las distintas coagulopatas
congnitas se refleja en la tabla 56-2. Hay que tener presente que la existencia de antecedentes hemorrgicos en diferentes miembros de una familia es un dato de gran valor
para establecer el diagnstico de una anomala congnita.
Por el contrario, una historia sin antecedentes familiares de
hemorragias no excluye la posibilidad de un trastorno congnito, especialmente si el nmero de miembros familiares
de los que se consigue informacin es reducido.
Tabla 56-2
DEFICIENCIA

Coagulopatas congnitas
TIPO DE HERENCIA

PREVALENCIA (3 106)

Fibringeno
Afibrinogenemia
Autosmica recesiva/intermedia
< 0,5
Hipofibrinogenemia Autosmica recesiva/dominante
< 0,5
Disfibrinogenemia
Autosmica dominante/en raros
~1
casos recesiva
Protrombina (FII)
Autosmica recesiva incompleta
< 0,5
Proacelerina (FV)
Autosmica recesiva incompleta
< 0,5
FVII
Autosmica intermedia
< 0,5
FVIII
Recesiva ligada al sexo
60-100
FIX
Recesiva ligada al sexo
10-20
FX
Autosmica recesiva incompleta
< 0,5
FXI
Autosmica recesiva incompleta
~1
FXII
Autosmica recesiva
?
FXIII
Autosmica recesiva/recesiva
< 0,5
incompleta
Enfermedad de von Autosmica dominante/recesiva 10.000-30.000
Willebrand
Precalicrena
Autosmica dominante/recesiva
?
Ciningenos de alto y Autosmica recesiva
?
bajo peso molecular
Deficiencias
combinadas
FV + FVIII
Autosmica recesiva
< 0,5
FII + FVII + FIX + FX Autosmica recesiva
< 0,5

Manifestaciones y evaluacin de laboratorio de las ditesis hemorrgicas

En la valoracin de los procesos hemorrgicos es importante tener en cuenta la presencia de enfermedades de base
o situaciones clnicas especficas. Las hepatopatas, la insuficiencia renal, el hipotiroidismo, las enfermedades del
tejido conjuntivo, la circulacin extracorprea y los sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos, entre otros,
condicionan, por mecanismos diferentes y complejos, una
tendencia hemorrgica. La aparicin de manifestaciones
hemorrgicas en enfermos sin antecedentes personales y
familiares, que adems presenten una relacin con alguno
de los cuadros referidos, obliga a ser cautos antes de solicitar estudios analticos innecesarios y caros.
La anamnesis debe incluir una referencia detallada del
uso de frmacos o posible exposicin a agentes txicos.
Existe una larga lista de medicamentos cuya administracin
se asocia a trombopenia y prpura (v. parte XIX, cap. 23).
El cido acetilsaliclico, la mayora de los AINE y otros diversos frmacos alteran el funcionalismo plaquetario. En otras
ocasiones puede aparecer una vasculitis medicamentosa,
como sucede en determinados casos con la administracin
de alopurinol, sulfamidas y altas dosis de arabinsido de
citosina. La sobredosis de anticoagulantes orales provoca
complicaciones caractersticas de una coagulopata grave:
hematuria, hematomas y hemorragias musculares.
En numerosos pases desde hace muchos aos se realizan de forma sistemtica estudios analticos preoperatorios para asegurar la integridad del sistema hemosttico. Se
acepta que la frecuencia de anomalas de la hemostasia
que pasan inadvertidas en el interrogatorio y que son descubiertas por la evaluacin biolgica es inferior al 0,5%.
Curiosamente, al trmino de la anamnesis, slo algo menos de la mitad de las personas que deben someterse a una
intervencin quirrgica son clasificadas como sin riesgo
hemorrgico. Estos datos indican que la anamnesis constituye una prueba excesivamente sensible en la deteccin
de riesgo hemorrgico. Teniendo en cuenta estos hechos,
la historia clnica es el mejor elemento discriminativo para
predecir el riesgo hemorrgico ante una intervencin quirrgica, y las exploraciones biolgicas preoperatorias
podran evitarse en un buen nmero de pacientes.

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

j DITESIS HEMORRGICAS CONGNITAS

Las anomalas congnitas del sistema hemosttico contituyen raros cuadros clnicos con una prevalencia baja en
la poblacin. Las coagulopatas reflejan, en la mayora de
los casos, la anomala cuantitativa o cualitativa de una
protena implicada en el sistema hemosttico. Excepcionalmente, la manifestacin hemorrgica que acompaa a
las coagulopatas congnitas puede ser expresin de un
defecto mltiple de los factores de la coagulacin (tabla
56-2).
De todas las coagulopatas de carcter hereditario, las
ms frecuentes y posiblemente mejor caracterizadas son
las que tradicionalmente se han conocido como hemofilias, A y B, as como la enfermedad de von Willebrand. La
hemofilia A es expresin de una anomala congnita del
factor VIII de la coagulacin sangunea. La hemofilia B
corresponde a un dficit del factor IX. La enfermedad de
von Willebrand, manifiesta una alteracin cuantitativa o
cualitativa de una protena que desempea un papel preponderante en el mecanismo de adhesin plaquetaria al
subendotelio vascular, el FvW. Las hemofilias A y B presen-

Captulo 56

tan un patrn hereditario correspondiente al de un trastorno recesivo ligado al sexo, hecho que justifica que slo
padezcan la enfermedad los varones, mientras que las
mujeres son portadoras de la deficiencia. Las restantes coagulopatas congnitas se heredan de forma dominante o
recesiva, y el error gentico reside en un autosoma, por lo
que tanto los varones cmo las mujeres pueden padecer el
defecto.
Con excepcin de las deficiencias congnitas de la
mayora de las protenas implicadas en la fase de contacto
(factor XII, precalicrena, ciningenos de alto y bajo peso
molecular) y un buen nmero de alteraciones del fibringeno (hipofibrinogenemias y disfibrinogenemias), que
cursan sin manifestaciones clnicas, el rasgo que define las
coagulopatas congnitas es la hemorragia. En general, la
frecuencia y la intensidad del cuadro hemorrgico se relacionan con los niveles funcionales circulantes de la protena deficitaria. En las hemofilias A y B se ha realizado una
clasificacin segn la actividad plasmtica del factor VIII o
del IX. Si los niveles de estos factores son indetectables,
(inferiores al 1 %), se clasifica como hemofilia grave.
Niveles detectables inferiores al 5 % definen la forma
moderada. Cifras entre el 5 y 50 % corresponden a la
forma leve. En las coagulopatas congnitas, los miembros
de una misma familia con el defecto plasmtico suelen
tener niveles semejantes del factor de coagulacin implicado. El diagnstico y la tipificacin de una coagulopata
congnita exigen la realizacin de diferentes pruebas de
hemostasia, as como la determinacin especfica de la
actividad funcional de los factores de coagulacin.
Los trastornos hereditarios plaquetarios son cuadros clnicos heterogneos en cuanto a su factor responsable y
expresividad clnica. El mejor conocimiento, especialmente logrado en los ltimos aos, de la estructura y la funcin
plaquetarias, ha facilitado la descripcin de un nmero
importante de trombopatas congnitas. De todas ellas, las
ms relevantes por su florida sintomatologa hemorrgica
son el sndrome de Bernard-Soulier y la trombastenia de
Glanzmann. Las restantes trombopatas congnitas, aunque pueden presentar una tendencia hemorrgica, tienen
una agresividad clnica moderada/leve o incluso inexistente. La anomala que define al sndrome de Bernard-Soulier
es un defecto del complejo glucoproteico de la membrana
plaquetaria GPIb/V/IX, receptor fundamental en el mecanismo de adhesin plaquetaria al subendotelio. El trastorno se hereda con un patrn autosmico recesivo. La hemorragia es generalmente intensa y de localizacin exclusiva
en las mucosas. En la trombastenia de Glanzmann el defecto molecular radica en el complejo glucoproteico IIb/IIIa,
receptor del fibringeno y de otras protenas adhesivas. Su
anomala se hereda de forma autosmica recesiva. Al igual
que en el sndrome de Bernard-Soulier, el cuadro hemorrgico se localiza en las mucosas. A diferencia de las coagulopatas, las trombopatas no presentan complicaciones hemorrgicas articulares o musculares.

j DIAGNSTICO BIOLGICO
DE LAS DITESIS HEMORRGICAS
La informacin que se obtiene en la historia clnica es
la de mayor valor para orientar el diagnstico de una ditesis hemorrgica, debiendo intentar establecer si el defecto es localizado o generalizado, congnito o adquirido,
439

Parte III

Manifestaciones clnicas generales

expresin de un trastorno del compartimiento celular,

plasmtico o mixto, as como intentar precisar la naturaleza y el grado de la anomala. El diagnstico se confirma
mediante la realizacin de las pruebas sistemticas y especiales de hemostasia.

bina sobre su sustrato o bien un importante trastorno en la

polimerizacin de la fibrina, como ocurre en presencia de
heparina o de productos de degradacin del fibringeno/fibrina, respectivamente.
Las deficiencias de determinados factores pueden producir una combinacin de alteraciones en las pruebas de
coagulacin (tabla 56-3).

Pruebas sistemticas
El recuento plaquetario, el anlisis del frotis de sangre
perifrica y el tiempo de hemorragia deben considerarse
las primeras pruebas que se han de realizar de forma sistemtica ante la sospecha de una anomala plaquetaria. El
intervalo normal de plaquetas es de 150-400 3 109/l. Un
valor superior a 50 3 109/l no suele dar manifestaciones
hemorrgicas importantes; por debajo de esta cifra el riesgo se incrementa, si bien es verdad que no existe una
correlacin entre el nmero de plaquetas circulantes y las
manifestaciones hemorrgicas. La deteccin de una trombopenia exige examinar el frotis de sangre perifrica. De
esta forma, se descartar la seudotrombopenia debida al
anticoagulante que motiva aglutinacin plaquetaria in
vitro. Esta circunstancia es responsable hasta del 2 % de las
trombopenias observadas en pacientes hospitalizados. El
anlisis del frotis facilitar la identificacin de plaquetas
con un volumen aumentado, como ocurre invariablemente en el sndrome de Bernard-Soulier. El tiempo de hemorragia es una tcnica que exige estandarizacin y entrenamiento de la persona responsabilizada de su realizacin. Si
no se realiza de forma escrupulosa, siguiendo los criterios
estrictos de los diferentes mtodos existentes en el mercado, carece de valor. El tiempo de hemorragia es habitualmente normal en las distintas coagulopatas; sin embargo,
es una prueba de gran utilidad en el diagnstico de alteraciones cualitativas plaquetarias y en la enfermedad de von
Willebrand. Durante aos tambin se ha utilizado la prueba del torniquete para explorar la fragilidad vascular. Esta
prueba debe considerarse en desuso pues est muy limitada por su falta de especificidad y sensibilidad.
Las pruebas sistemticas de la coagulacin estn diseadas para detectar alguna anormalidad de uno o ms factores procoagulantes que participan en las vas enzimticas
de la coagulacin sangunea. Entre ellas se incluyen los
tiempos de tromboplastina parcial activado (TTPA), protrombina y trombina (tabla 56-3). Una correcta realizacin
e interpretacin de las pruebas de coagulacin exige una
cuidadosa extraccin sangunea y la mezcla inmediata de
la sangre con el anticoagulante citrato en su correcta proporcin.
El TTPA se mide aadiendo al plasma un activador de la
fase de contacto que inicie la reaccin de la va intrnseca,
como el caoln, en presencia de fosfolpidos y calcio. Esta
prueba explora toda la va intrnseca y la va final comn.
Su valor normal no excluye una deficiencia de los factores
VII y XIII.
El tiempo de protrombina se determina aadiendo un
extracto tisular (factor III) enriquecido con calcio al plasma. La presencia de factor tisular activar al factor VII, que
a su vez activar al factor X siguiendo la secuencia de la va
final comn. Un tiempo de protrombina anormal sugiere
una deficiencia de alguno de los siguientes factores: VII, X,
V, II o fibringeno.
El tiempo de trombina se mide aadiendo al plasma
directamente trombina. Su prolongacin permite detectar
anomalas cuantitativas o cualitativas del fibringeno o la
existencia de sustancias que impiden la accin de la trom440

Pruebas especiales
Una vez que se ha realizado un detallado anlisis de la
historia clnica, de la exploracin fsica y de las pruebas sistemticas del enfermo, en ocasiones es necesario efectuar
una serie de pruebas ms especficas o especiales con la
finalidad de establecer un diagnstico concreto.
Ante la sospecha de una trombopata deben llevarse a
cabo los estudios de agregacin plaquetaria. La existencia
de megatrombopenia y la ausencia de aglutinacin plaquetaria con el antibitico ristocetina son los rasgos caractersticos del sndrome de Bernard-Soulier. En la enfermedad de von Willebrand tambin existe una aglutinacin
anormal a la ristocetina pero, a diferencia del sndrome de
Bernard-Soulier, hay una alteracin adicional del FvW. El
grave defecto de agregacin plaquetaria a distintos inductores, como ADP, adrenalina y colgeno, es el rasgo que
define a la trombastenia de Glanzmann.
Normalmente, el dato necesario para tipificar un trastorno congnito de la coagulacin es la dosificacin de la
Tabla 56-3
coagulacin

Interpretacin de las pruebas sistemticas de la

Prolongacin aislada del TTPA

Antecedentes personales o familiares hemorrgicos
Hemofilia A
Hemofilia B
Dficit de FXI
Inhibidor adquirido anti-FVIII
Sin antecedentes personales y familiares hemorrgicos
Dficit de FXII
Dficit de precalicrena
Dficit de ciningeno
Inhibidor lpico
Prolongacin del TTPA y del tiempo de sangra
Enfermedad o sndrome de von Willebrand
Prolongaciones del TTPA y del tiempo de protrombina
Deficiencia de uno o ms de los siguientes factores: FII, FV, FX y FI
Insuficiencia heptica
Ingestin de antivitaminas K
Tratamiento fibrinoltico
Coagulacin intravascular diseminada
Heparina
Prolongacin aislada de tiempo de protrombina
Deficiencia de FVII
Prolongacin del tiempo de trombina
Heparina
Hipofibrinogenemia/disfibrinogenemia
Coagulacin intravascular diseminada
Hepatopata
Tratamiento fibrinoltico
Pruebas sistemticas normales con antecedentes hemorrgicos
Sospecha de deficiencia de FXIII
Sospecha de deficiencia de a2-antiplasmina

Tr o m b o f i l i a

Captulo 57

cin obtenida en la prueba sistemtica. La deteccin de

productos de degradacin del fibringeno/fibrina, junto
con otros parmetros ya comentados, especialmente los
niveles de fibringeno, puede ser til en el estudio de la
coagulacin intravascular diseminada (CID) o en estados
de hiperfibrinlisis. Finalmente, cabe destacar que la
incorporacin de tcnicas de biologa molecular ha permitido establecer con exactitud el diagnstico de mujeres
portadoras de hemofilia A y B, as como identificar el trastorno molecular de las distintas coagulopatas congnitas
en familiares asintomticos.

actividad funcional de los factores de coagulacin, bien

por mtodos coagulomtricos, bien por sustratos cromognicos. La exclusin de anomalas moleculares en la mayora de las coagulopatas congnitas y en algunas adquiridas
exige investigar el contenido antignico de la protena circulante, ya sea por mtodos de inmunoprecipitacin o de
ELISA. La determinacin del tiempo de protrombina utilizando tromboplastina de distinta procedencia es de utilidad en la deteccin y caracterizacin de variantes moleculares de los factores IX y VII.
Adems de la realizacin de las pruebas sistemticas ya
comentadas, el diagnstico correcto de la enfermedad de
von Willebrand exige la dosificacin de la actividad funcional del factor VIII, el estudio de la aglutinacin plaquetaria con ristocetina y la determinacin antignica y funcional del FvW. La caracterizacin definitiva del subtipo de
enfermedad se lleva a cabo con la identificacin de la
estructura multimrica del FvW, prueba que debe estar disponible en determinados laboratorios de referencia.
La identificacin de un inhibidor circulante se pone de
manifiesto cuando la mezcla y la incubacin de plasma
normal con plasma del enfermo no corrige la determina-

Bibliografa
HASSOUNA MI. Laboratory evaluation of hemostatic disorders. Hematol
Oncol Clin North Am 1993; 7: 1161-1250.
SHAM RL, FRANCIS CW. Evaluation of mild bleeding disorders and easy
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WHITE GC, MARDER JM, COLMAN RW, HIRSH J, SALZMAN EW. Approach to
the bleeding patient. En: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman
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practice. Philadelphia: JB Lippincott, 1994.

57

Trombofilia
M. N. Fernndez Rodrguez

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

h CONCEPTO.

El sistema hemosttico depende de la

interaccin de las estructuras de la pared vascular con elementos formes de la sangre y componentes del plasma que
integran los sistemas de la coagulacin y la fibrinlisis, as
como de las condiciones reostsicas del flujo sanguneo.
Las alteraciones de este complejo sistema pueden tener
consecuencias patolgicas, como manifestaciones hemorrgicas y trombosis, que conduzcan al desarrollo de embolias. La tromboembolia puede resultar favorecida por
diversas circunstancias de carcter adquirido o constitucional. Los trastornos asociados a tendencia al desarrollo y
extensin de trombos se designan generalmente trastornos tromboflicos, pretrombticos o de hipercoagulabilidad, si bien este ltimo trmino es ms propio para las
trombofilias dependientes de alteraciones de los sistemas
plasmticos de coagulacin y fibrinlisis (v. parte XIX,
cap. 23).
Los trastornos tromboflicos son de muy distinta naturaleza, constitucionales y adquiridos (tablas 57-1 y 57-2),
dependientes de mecanismos fisiopatolgicos diversos,
generalmente complejos y no siempre bien conocidos;
pueden traducirse en episodios de trombosis venosa o arterial as como en cuadros de CID. Entre las alteraciones condicionantes de trombofilias hay trastornos metablicos de

carcter general, como diabetes, alto nivel de lipoprotena

(a) o Lp(a), homocistinuria, trastornos especficos del fun-

Tabla 57-1

Trastornos generales causantes de trombofilia

Aterosclerosis y otras lesiones de la pared vascular

Prtesis vasculares
Diabetes
Hiperlipemias y dislipoproteinemias
Anticuerpos antifosfolpidos (anticoagulante lpico)
Sndrome nefrtico
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Hiperviscosidad sangunea
Sndromes mieloproliferativos
Neoplasias
Prpura trombtica trombopnica
Trombopenia por sensibilidad a la heparina
Tratamientos con estrgenos y anticonceptivos
Embarazo, preeclampsia y posparto
Postoperatorio
Vasculitis
Sepsis
Inmovilizacin
Obesidad
Edad avanzada

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