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En condiciones fisiolgicas, la
proliferacin celular puede
determinarse fcilmente en
los siguientes pasos:
La unin de un factor de crecimiento (FC) a su
receptor especifico
EL CICLO CELULAR
2) Fase M
Mitosis
Fase G1 y G2 (intervalo)
Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos
fases denominadas
intervalo en las cuales la clula esta muy
activa metabolicamente, lo cual le permite
incrementar su tamao (aumentando el
nmero de protenas y organelos), de lo
contrario las clulas se haran ms
Profase:
pequeas
con cada divisin.
Metafase:
Anafase:
Telofase:
Citocinesis
BASE
MOLECULAR
DEL CANCER
7 CAMBIOS
FUNDAMENTALES
DE LA FISIOLOGIA
CELULAR QUE
JUNTOS
DETERMINAN EL
FENOTIPO
MALIGNO:
Evasin de la apoptosis
Potencial replicativo ilimitado
Angiogenia mantenida
Capacidad para invadir y metastatizar
Defectos en la reparacin del ADN
PROTOONCOGENES,ONCOGENES Y
ONCOPROTEINAS
Los ONCOGENES son los
genes que promueven el
crecimiento celular
autonomo en la celulas
cancerosas.
Sus homologos celulares
no mutados se denominan
PROTOONCOGENES.
FACTORES DE
CRECIMIENTO
RECEPTORES DE
FACTORES DE
CRECIMIENTO
ONCOGENES
PROTEINAS
TRANSDUCTORAS DE LA
SEAL
ALTERACIONES DE LA TIROSINA
CINASAS SIN RECEPTOR
FACTORES DE
TRANSCRIPCION
TGF-ALFA
RET
Receptor de factor de
crecimiento epidrmico
ERBB1,ERBB2
RAS
ABL-BCR
JAK2
MYC
CICLINAS
CDK
Factores de crecimiento
Las celulas normales requieren la
estimulacin de FC para proliferar
Normalmente con una accion
paracrina
Las clulas cancergenas tienen una
accin autocrina.
A veces el gen del FC no esta
alterado, sino es una oncoproteina
que estimula al FC(ejm RAS)
Al haber mayor proliferacin hay
mas riesgo de mutaciones
espontaneas.
Receptores de FC
Varios oncogenes codifican
receptores de FC
Protenas de transmembrana son
un tipo de receptor FC:
Un dominio externo de unin
de ligando
Un dominio citoplasmtico
para tirosina cinasa
Los receptores mutantes liberan
seales mitogenicas continuas a la
celula,incluso en ausencia de FC.
El protooncogen RET es un
receptor tirosina cinasa
PROTEINAS
TRANSDUCTORAS DE LA
SEAL
Estas se encuentran en la capa
interna de la membrana
plasmtica
Familia RAS de protenas que se
unen a la guanosina trifosfato
(GTP) (protenas G)
Los genes RAS son tres en el
genoma humano:
HRAS
KRAS
NRAS
ALTERACIONES DE LA TIROSINA
CINASAS SIN RECEPTOR
Existen tirosina cinasas ligadas
a receptor y tirosina cinasas no
ligadas a receptor que
intervienen en la va de
transduccin que regulan el
crecimiento celular.
Debido a translocaciones o
reordenamiento
(ejm:cromosoma filadelfia
t(9,22))
FACTORES DE
TRANSCRIPCION
Todas las vias de
transduccion conducen al
nucleo.
MYC,MYB,JUN,FOS,REL son
oncogenes cuyos productos
son factores de transcripcin
que regulan la expresion de
genes promotores del
crecimiento como LAS
CICLINAS.
CICLINAS Y CINASAS
DEPENDIENTE DE CICLINA
El resultado de todos los
estimulos promotores del
crecimiento es la entrada de
clulas quiescentes en el ciclo
celular.
El ciclo celular esta orquestada
por CINASAS DEPENDIENTES
DE CICLINAS (CDK) que se
activan al unirse a las ciclinas.
Se han identificado mas de 15
ciclinas.
Las ciclinas
activan a las CDK
Las CDKI inhiben
a las CDK
CIP/WAF
P21 (CDKN1A)
P27 (CDKN1B)
P57 (CDKN1C)
Inhibe en forma
extensa a las CDK
CDKI
INK4
P15 (CDKN2B)
P16 (CDKN2A)
P18 (CDKN2C)
P19 (CDKN2D)
Tienen efectos
selectivos sobre
la ciclina D/CDK4
Y La cilcina
D/CDK6
La deleccin o inactivacin adquirida de P16 se observa en el 75% de los carcinoma pancreaticos,40-70% de los
glioblastomas,el 50% de los canceres esfagicos,20-70% de las LLA y 20% de carcinomas pulmonares de clulas
no pequeas,sarcomas de partes blandas,canceres de vejiga.
G0
Se evalua si hay dao en el ADN.
Si hay dao en el ADN se repara
Si no se puede reparar se induce a la apoptosis
Esta mediada principalmente por P53 que
induce al inhibidor del ciclo celular p21.
UN GOLPE
UN GOLPE
UN
GOLPE
UN
GOLPE
P53 frustra la
transformacin
neoplsica
mediante tres
mecanismos:
Desencadenamiento de la muerte
celular programada (apoptosis)
La molecula
mdm2 esta
unida al p53
El p53 activa la
transcripcin de la familia
mir34 de los ARNmi
Estos ARNmi impiden la
traduccin
Si se bloquea la respuesta
de los mir34 se altera la
respuesta del p53
Las dianas del mir34 son
genes proliferativos como
las ciclinas y genes
antiapoptoticos como el
bcl2.
Via de la APC/Beta-catenina
Los genes de la poliposis
adenomatosa familiar del colon
(APC)(5q21)
Son genes que regulan
negativamente seales que
promueven el crecimiento.
Deben perderse ambas copias
del gen APC para que se
produzca el tumor.
70-80% de los carcinomas
colorectales no familiares y de
los adenomas esporadicos
tambien muestran una perdida
del gen APC
APC mutado o
ausente
INK4A/ARF
Via TFG-B
PTEN
Otros genes
supresores:
NF1
NF2
VHL
WT1
CDKIp16/INK4a,relacionado
con las ciclinas
P14/ARF,inhibe el mdm2
Potente inhibidor de la
proliferacin
Patched (PTCH 1 y 2)
CARCINOGENIA
La carcinognesis estudia las causas y
el proceso de transformacin de la
clula normal en clula neoplasica.
Llamamos carcingeno a todo
elemento asociado a un riesgo
aumentado de desarrollo de cncer.
LA INICIACION:
Clulas expuestas a una dosis
suficiente de un agente cancergeno
La clula iniciada se altera y
hacindola potencialmente capaz de
dar lugar a un tumor
La iniciacin sola no es suficiente para
la formacin de un tumor
MUTACIONES:
Causa dao permanente del
ADN
Rapida e irreversible
Tiene memoria
Se puede producir tumor
tiempo despues de la
exposicion al iniciador.
PROMOTORES
Pueden inducir tumores en celulas iniciadas
pero no son oncogenos por si mismos
NO aparecen tumores cuando el agente
promotor se aplica antes,en lugar de
despues,del agente iniciador.
No afectan el ADN
Son reversibles
Intensifican la proliferacin de celulas
iniciadas
Contribuyen al desarrollo de mas mutaciones
CARCINOGENIA QUMICA
AGENTES DE
ACCION
DIRECTA
Las sustancias
qumicas que
causan
iniciacin se
clasifican en:
AGENTES
DE ACCION
INDIRECTA
No requieren conversin
metablica para hacerse
cancergenos.
La mayora son carcingenos
dbiles (quimioterapicos)
El riesgo de cncer inducido es
bajo, pero !CUIDADO
La potencia
cancergena
de una
sustancia
qumica est
determinada
por:
Produce
mutaciones en
el gen p53
Carcinoma
hepatocelular
INICIACION Y PROMOCIN DE LA
CARCINOGENIA QUIMICA
Las alteraciones del ADN son los
primeros pasos esenciales en el
proceso de iniciacin.
Para que el cambio sea heredable,la
plantilla de ADN daado debe
replicarse.
Para que se produzca la iniciacin
,las celulas alteradas deben sufrir al
menos un ciclo de proliferacin para
el cambio en el ADN se haga fijo.
El proceso de promocin
tumoral incluye mltiples
pasos:
1. Proliferacin de
clulas
preneoplasicas
2. Conversin maligna
3. Progresin
tumoral(depende de
cambios en las
clulas tumorales y
en el estroma
tumoral)
RAYOS ULTRAVIOLETA
Incidencia alta de cncer de piel
El grado de riesgo depende
Del tipo de RUV
Intensidad de la exposicin
Cantidad del manto protector
Los canceres de piel no
melanomatosos se asocian con la
exposicin acumulativa total a la
RUV
Los melanomas se asocian a la
exposicin intermitente intensa de
RUV (baos de sol)
La porcin de UV del
espectro solar:
a) UVA (320-400 nm)
b) UVB (280-320 nm)
c) UVC (200-280 nm)
Se cree que los UVB es
responsable de la
induccin de canceres
cutneos.
UVC es un mutageno
potente pero es filtrado
por el O3
La carcinogenicidad de la
luz UVB se atribuye a su
formacin de dmeros de
pirimidina en el ADN.
Este tipo de dao del
ADN es reparado por la
va de reparacin de
escisin de nucletidos.
La escisin de
nucletidos implica => 30
protenas.
Xerodermia pigmentosa
RAYOS IONIZANTE
Las radiaciones electromagnticas
(rayos X,rayos gamma) y en
partculas (alfa, beta, protones,
neutrones) son cancergenas
Las leucemias mieloides aguda y
crnica estn frecuentemente
asociado a radiacin.
Le sigue el cncer de tiroides (solo
en jvenes)
Mama,pulmon,glandulas salivales
en grado intermedio
La piel, el hueso, el apto digestivo
son relativamente resistentes
CARCINOGENIA MICROBIANA
INFECCIN
POR HTVL-1
La proteina E7 :
Se une a la proteina RB y
desplaza los fatores de
transcripcin EF2
promoviendo la
progresin a traves del
ciclo celular.
Inactiva los CDKI,p21 y p27
Se unen a las ciclinas E y A,
las inactivan
La proteina E6 tiene
efectos complementarios
E6 se une y promueve
la degradacin de p53 y
BAX,miembro
proapoptotico.
El gen p53 es
polimorfico
La variante p53 arg 72
es mas susceptible a
cancer.
INACTIVAN
SUPRESORES
TUMORALES
ACTIVAN
CICLINAS
INHIBEN LA
APOPTOSIS
SE OPONEN A LA
SENESCENCIA
CELULAR
Ademas de factores
geneticos tambien hay
factores ambientales:
Tabaquismo
Infecciones microbianas
coexistentes
Deficiencias dieteticas
Cambios hormonales
Factores inmunologicos
VIRUS DE EPSTEIN-BARR
Herpes virus
Se asocia:
Forma africana de linfoma de burkitt
Linfoma de celulas B en individuos
inmunodeprimidos
Linfoma de hodgkin
Carcinomas nasofaringeos y algunos
gastricos
Formas raras de linfomas de celulas T y
de celulas NK
VIRUS DE LA HEPATITIS B Y C
70-85% de carcinomas
hepatocelulares se deben a
VHB (ADN) o VHC(ARN)
Mecanismos oncogenicos ?
Los genomas del VHB y VHC no
codifican oncoproteinas
Los efectos oncogenicos del
VHB y VHC son multifactoriales
La inflamacion cronica parece
ser el efecto dominante.
Aunque tambien tienen genes
asociados a la oncogenia (HBx)
INFECCIN
POR VHB o
VHC
Factores de
crecimiento,citocinas,
quimiocinas
PROLIFERACION
COMPENSADORA DE
HEPATOCITOS
Activacin de la via NF-KB en los
hepatocitos en respuesta a
mediadores derivados de las
celulas inmunitarias activadas.
HEPATOCITOS ACUMULAN
MUTACIONES Y ANOMALIAS
CROMOSOMICAS
HELICOBACTER PYLORI
Implicado en la genesis de
adenocarcinoma y linfomas
gastricos.
Su oncogenia es similar al VHB
Proliferacin celular en el seno de
inflamacin cronica
Gastritis cronica
Atrofia gastrica
Metaplasia intestinal
Displasia
Cancer
INFECCIN
POR HP
APARICION DE CELULA T
REACTIVAS AL HP
SE PRODUCEN MUTACIONES