Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Largo Prof. Abel Salazar, n2, 4099-003, Porto

RELAES ENXAQUECA - EPILEPSIA

Maria Marta Gomes da Silva Morais Figueira

ORIENTADOR: Dr. Jos Barros

Porto, 19 de Junho, 2009

RELAES ENXAQUECA-EPILEPSIA

RESUMO

A enxaqueca e a epilepsia so sndromes paroxsticas muito prevalentes. Algumas das

suas variadas expresses clnicas podem ser classificadas como canalopatias neuronais, um
grupo de perturbaes neurolgicas causadas por alteraes nos canais inicos. H evidncias
epidemiolgicas seguras de que a ocorrncia simultnea no mesmo indivduo exprime
comorbilidade e no simples coincidncia. Isto indicia uma ligao gentica e/ou fisiopatolgica
entre as duas doenas, desde h muito tempo suspeitada pela comunidade cientfica. Neste
trabalho abordaremos a enxaqueca, a epilepsia e as suas possveis ligaes.
As respostas esto longe de ser definitivas, a natureza da relao entre a enxaqueca e a
epilepsia permanece em grande parte desconhecidas e novas perguntas vo surgindo.

PALAVRAS-CHAVE

Canalopatias, enxaqueca, epilepsia, enxaqueca hemiplgica familiar, depresso cortical

alastrante, CACNA1A.

INTRODUO

A enxaqueca e a epilepsia so perturbaes recorrentes, com manifestaes paroxsticas,

devidas a alteraes da excitabilidade cerebral. Considerando a alta prevalncia de ambas as
doenas, a sua coexistncia no mesmo indivduo poder ser a uma coincidncia. No entanto,
estudos epidemiolgicos demonstram uma relao que supera o acaso.
A ligao entre a enxaqueca e a epilepsia parece ter como base no s uma gentica
comum, mas, principalmente, um mecanismo fisiopatolgico partilhado. Ambas as patologias
podero ser classificadas como canalopatias, um grupo de distrbios neurolgicos emergente e
apenas recentemente delineado.

CANALOPATIAS NEURONAIS E CANAIS INICOS

Canalopatias neuronais so um grupo de perturbaes neurolgicas ligadas a mutaes

genticas que levam ao aumento ou diminuio da funo dos canais inicos. So classificadas
de acordo com o canal ou o rgo afectado e apresentam uma grande heterogeneidade gentica

(mutaes em genes diferentes causam fentipos iguais) e fenotpica (mutaes do mesmo gene
causam doenas diferentes). As suas manifestaes tendem a ser paroxsticas.
Canais inicos so poros glicoproteicos transmembranares constitudos por vrias
subunidades, codificadas por um gene diferente. H dois tipos principais de canais inicos:
voltagem-dependentes ou ligando-dependentes. (Bernard G et al. 2008)

Canais

voltagem-dependente

so

activados

por

alteraes

dos

potenciais

transmembranares e localizam-se em diferentes zonas do neurnio. So constitudos por 6

regies transmembranares, formando um poro central. a estrutura especfica deste poro central
que determina o tipo de io conduzido, sendo que as subunidades 5 e 6 que determinam esta
permeabilidade selectiva. A subunidade 4 o sensor de voltagem localizado no campo elctrico
da membrana, detectando oscilaes de potencial.
Estes canais so identificados de acordo com o io principal que conduzem. Os canais
de sdio so responsveis pelo influxo rpido de ies sdio, levando a uma despolarizao e
gerao do potencial de membrana. Os canais de potssio so os responsveis pelo
restabelecimento do potencial de membrana aps a despolarizao e pela hiperpolarizao
subsequente, permitindo o fluxo de ies de potssio para fora da clula. Os canais de cloro so
tambm responsveis pela hiperpolarizao. Os canais de clcio so responsveis pela gerao
do potencial de membrana nos msculos cardaco e liso, pela contraco muscular, sinalizao
intracelular e libertao de neurotransmissores. (Bernard G et al. 2008)
Entre os canais de clcio voltagem-dependentes destaca-se o tipo P/Q, localizado
somente a nvel neuronal e distribudo por todo o sistema nervoso, embora com maior expresso
nos terminais pr-sinpticos do cerebelo e do tronco cerebral. Estes canais devem o seu nome ao
tipo de corrente que geram: corrente do tipo P, identificada nas clulas de Purkinje e Q,
identificada nas clulas granulosas, do cerebelo. Intervm em processos de sobrevivncia,
excitabilidade e plasticidade neuronal, mediando o processo de neurotransmisso rpida na
sinapse e na juno neuromuscular. Permitem o influxo de clcio na clula, aps a
despolarizao membranar, o que estimula a exocitose de vesculas sinpticas. So assim
responsveis pela libertao de acetilcolina e glutamato na fenda sinptica, bem como por
correntes inibitrias mediadas pelo GABA.
O tipo especfico de canal de clcio voltagem dependente determinado pela
subunidade alfa1. So conhecidos dez tipos de subunidades alfa1, sendo que os canais de clcio
tipo P/Q so constitudos pela subunidade alfa1 do tipo A. A subunidade alfa1A codificada
pelo gene CACNA1A, do cromossoma 19, e constituda por 4 domnios (I-IV) cada um deles
com 6 segmentos que atravessam a membrana (S1-S6). (Gazulla J et al. 2007)

RELAES ENXAQUECA-EPILEPSIA

Mutaes no gene CACNA1A esto na base de vrias perturbaes allicas de

hereditariedade autossmica dominante: ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6), enxaqueca
hemiplgica familiar (EHF) e ataxia episdica do tipo 2 (EA2).

SCA6 sndrome cerebelosa de incio na terceira quinta dcada de vida e

evoluo

progressiva,

ocasionalmente

incapacitante.

No

apresenta

oftalmoplgia, retinopatia, parkinsonismo ou outras sndromes, ao contrrio de

outras ataxias espinocerebelosas

EA2 caracterizada por paroxismos de ataxia, vertigens e nuseas que duram

horas ou dias. Pode ser acompanhada de nistagmo e atrofia do vrmis. Responde
profilaxia com acetazolamida. (Gazulla J et al. 2007)

EHF descrita posteriormente.

Os canais ligando-dependentes so activados pela ligao do ligando respectivo,

como, por exemplo, os receptores nicotnicos (ach), os receptores GABAa e os receptores
glicnicos. Encontram-se distribudos pelo sistema nervoso central e perifrico e so
constitudos por 5 subunidades, cada uma com 4 domnios transmembranares, sendo que a
subunidade M2 de cada domnio que determina a selectividade inica do canal. (Bernard G et
al. 2008)

ENXAQUECA
A enxaqueca uma entidade clnica clssica com caractersticas bem definidas, mas
tambm com alguma variabilidade. Tem um perfil temporal paroxstico, com episdios de
frequncia e durao variveis, intervalados por perodos assintomticos. O diagnstico de
enxaqueca clnico. No h testes laboratoriais ou marcadores que confirmem o diagnstico.
(Machado J et al. 2006)

Fisiopatogenia
A enxaqueca uma doena primria do crebro (Goadsby PJ et al. 2001) em que
fenmenos neuronais complexos resultam em vasodilatao e numa cascata de acontecimentos
neuroqumicos.
A teoria neurognica tem a sua base na depresso alastrante de Leo, que assume que as
alteraes no dbito sanguneo se desenvolvem como consequncia de eventos neuronais.

A depresso cortical alastrante (DCA) foi descoberta em 1940, na Universidade de

Harvard, pelo brasileiro Leo. Cinco segundos aps a estimulao elctrica do crtex cerebral
de animais, Leo observou uma depresso marcada e prolongada de actividade elctrica
espontnea no EEG, que se alastrava lentamente em todas as direces a uma velocidade de
cerca de 3 mm/min. A sugesto inicial de que a DCA seria responsvel pela aura de enxaqueca
surgiu de comparao das taxas de progresso da aura e da depresso.
Este fenmeno constitui um processo de despolarizao rpida e quase completa, de
uma agregado de neurnios, com um influxo macio de ies de K+, que progride lentamente
atravs do crtex, gerando um potencial intenso mas transitrio, seguido de depresso neuronal
de longa durao.
Durante a crise h uma breve fase de hiperperfuso seguida de hipoperfuso, que
corresponde depresso alastrante cortical. Este facto provavelmente reflecte a onda de
despolarizao neuronal e glial seguida de supresso sustentada da actividade neuronal.
Estudos em ressonncia funcional, utilizando a tcnica BOLD (blood oxygenation leveldependent) vieram confirmar estes dados. Contudo, a duramter e os vasos sanguneos
menngeos so ricamente enervados por fibras nervosas sensitivas, com origem na diviso
oftlmica do trigmio. Em conjunto com o ncleo do nervo trigmio constituem o sistema
nervoso trigmino-vascular. Durante a crise estas fibras sensitivas libertam substncia P, CGRP
(calcitonin gene-related peptide) e neuroquinina A. Estes pptidos provocam uma resposta
inflamatria estril na duramter e causam a sensibilizao das fibras nervosas a estmulos
previamente incuos, como as pulsaes dos vasos sanguneos e as alteraes na presso
venosa. A sensibilizao perifrica dos neurnios trigmino-vasculares medeia a dor pulstil e o
seu agravamento pela inclinao anterior da cabea; a sensibilizao central dos neurnios
trigmino-vasculares no ncleo caudalis medeia a hipersensibilidade do couro cabeludo e pele
peri-orbitria, como por exemplo a alodnia cutnea.
Um estudo recente com PET mostrou a primeira evidncia da presena de extravaso
plasmtica localizada s regies extraparenquimatosas ipsilaterais localizao da dor durante
um ataque espontneo de enxaqueca. A activao trigmino-vascular ocorre secundariamente a
um factor iniciador da crise de enxaqueca, no sendo ainda claro o que ser. Estruturas do
tronco, do crtex ou uma disfuno neuroqumica podero ter um papel importante na gnese da
enxaqueca, na sua modulao ou em ambas.
Um estudo do dbito sanguneo com PET, realizado durante uma crise de cefaleia
unilateral em nove doentes com enxaqueca sem aura, colocou a hiptese de existir um gerador
da enxaqueca na poro rostral do tronco cerebral. Foi demonstrado, no mesmo estudo, um
aumento do dbito sanguneo cerebral regional na poro interna do tronco, predominantemente
contralateral cefaleia, que persistiu aps a administrao de sumatriptano que provocou o
5

RELAES ENXAQUECA-EPILEPSIA

alvio da dor. O papel destes ncleos do tronco como geradores da enxaqueca, como
participantes na modificao do limiar para a activao neuronal ou fazendo parte do sistema
neuronal que termina uma crise ainda no est completamente clarificado. Estudos recentes
sugerem o papel de ncleos do tronco cerebral como geradores da enxaqueca, tendo
igualmente um importante papel na expresso fenotpica desta cefaleia primria.

Epidemiologia
A prevalncia no adulto situa-se entre 10% e 15%. No nico estudo de base
populacional realizado em Portugal, a prevalncia de formas puras de enxaqueca foi de 8,8%.
(Pereira-Monteiro JM et al. 1995) A maior prevalncia da enxaqueca no sexo feminino
unanimemente aceite; a razo homem:mulher , consoante os estudos, de 1:2-3. A enxaqueca
aparece pela primeira vez habitualmente na segunda ou terceira dcadas, e raramente aps a
meia-idade. Rapazes e meninas podem ser igualmente atingidos; o predomnio do sexo feminino
s aparece na adolescncia. A enxaqueca tende a diminuir ou desaparecer aps a quinta dcada.

Clnica
A enxaqueca uma entidade crnica paroxstica, j descrita nas antigas civilizaes da
Sumria e da Mesopotmia, com caractersticas definidas, mas tambm com alguma
variabilidade clnica e diversas formas de expresso.
Um episdio pode surgir a qualquer hora do dia ou da noite. Na maioria dos casos vaise desenvolvendo e progredindo lentamente durante o dia, com o indivduo em actividade. A
frequncia dos episdios muito varivel. A maioria das pessoas com enxaqueca tem um ou
mais episdios por ms. A enxaqueca no apenas uma cefaleia. um conjunto de sinais e
sintomas decorrentes do compromisso do sistema nervoso central, do sistema nervoso autnomo
e de outros aparelhos e sistemas.
A descrio convencional da crise de enxaqueca consiste numa sequncia de
acontecimentos, sistematizados por Blau em cinco fases: 1) prdromos, 2) aura, 3) cefaleia, 4)
resoluo, 5) psdromos. Entretanto, na maioria dos casos, esta ordem acadmica no se
verifica. Algumas fases podem faltar em algumas pessoas e/ou em algumas crises, a ordem de
aparecimento pode ser outra, em sequncia contnua ou com intervalos variveis entre as fases.

1) Prdromos: Estes sintomas vagos e mal definidos podem preceder a aura ou a cefaleia de
horas ou dias. Os prdromos podem incluir alteraes de humor ou comportamento, sintomas
sistmicos e alimentares.
6

2) Aura: uma disfuno neurolgica focal transitria que se desenvolve em cerca de 5 a 20

minutos. A aura aparece em menos de 20% das pessoas com enxaqueca. A aura visual a mais
comum, podendo ser produtiva (alucinaes visuais) ou deficitria (escotomas). O escotoma
cintilante o mais distintivo sintoma visual: banda ou arco de viso amputada com uma
moldura em zig-zag resplandecente. Os doentes tambm podem apresentar auras somatosensoriais na face, mo e lngua. H ainda outros tipos de aura: hemiparsia, afasia, vertigens.
Em algumas pessoas, um tipo de aura pode seguir-se a outro.
3) Cefaleia: Quase sempre intensa, pulstil, e com menos de 24 horas. Nas enxaquecas
unilaterais pode haver, ou no, alternncia de lado. A localizao habitualmente frontotemporal ou para-ocular. A dor exacerbada pelo esforo fsico ou movimentos da cabea. A
intolerncia luz (fotofobia) ou ao rudo (fonofobia) so os sintomas acompanhantes mais
frequentes. Quase todos os doentes tem nuseas e metade vomitam durante as crises.
4) Resoluo: A dor reduz-se lentamente em horas, mas muitos episdios s so concludos
pelo sono. Os vmitos, espontneos ou provocados, podem aliviar a dor. Pode haver desejo de
alimentos quentes.
5) Psdromos: Nesta fase, o trabalho fsico j possvel, mas o esforo intelectual ainda
penoso. A fadiga, a letargia, a fraqueza, o descuido pessoal podem manter-se. A necessidade de
conforto e afectividade comum. Ao contrrio, em alguns casos, verifica-se euforia e sensao
de rejuvenescimento.
Em 1988, a International Headache Society (IHS), aprovou a classificao e critrios de
diagnstico de cefaleias. Esta classificao foi revista em 2004 um instrumento fundamental
na investigao clnica e epidemiolgica. Perante um doente concreto, necessrio alguma
flexibilidade na interpretao e aplicao dos critrios.

1.1
1.2
1.2.1
1.2.2
1.2.3
1.2.4
1.2.5
1.2.6
1.3
1.3.1
1.3.2
1.3.3
1.4
1.5
1.5.1
1.5.2
1.5.3
1.5.4
1.5.5
1.6

Resumo da Classificao da Enxaqueca da International Headache Society (2004)

Enxaqueca sem aura
Enxaqueca com aura
Aura tpica com cefaleia tpica
Aura tpica com cefaleia atpica
Aura tpica sem cefaleia
Enxaqueca hemiplgica familiar
Enxaqueca hemiplgica espordica
Enxaqueca basilar
Sndromes peridicas da infncia geralmente precursoras de enxaqueca
Vmitos cclicos
Enxaqueca abdominal
Vertigem paroxstica benigna da infncia
Enxaqueca retiniana
Complicaes da enxaqueca
Enxaqueca crnica
Estado de mal de enxaqueca
Aura persistente sem enfarte
Enfarte associado/atribudo enxaqueca
Crise epilptica desencadeada por enxaqueca
Provvel enxaqueca

RELAES ENXAQUECA-EPILEPSIA

ENXAQUECA HEMIPLGICA FAMILIAR

A melhor forma de estudar os mecanismos celulares da enxaqueca atravs da sua rara

forma mendeliana, a Enxaqueca Hemiplgica Familiar (EHF). um subtipo autossmico
dominante de enxaqueca com aura (EcA), caracterizado por parsia de intensidade varivel e
pelo menos um familiar em primeiro ou segundo grau com a mesma sintomatologia para o
diagnstico. (Thomsen LL. 2007) O seu incio na infncia e adolescncia. Os sintomas
incluem cefaleia uni ou bilateral, precedida e/ou acompanhada por aura, que, para alm das
alteraes motoras caractersticas, se manifesta ainda com pelo menos trs dos quatro sintomas
tpicos da aura da EcA (visuais, sensitivos, motores e afsicos). Tanto a cefaleia como a aura
tendem ter uma durao maior relativamente EcA. No entanto, alguns doentes nunca tm
cefaleia (1-5%) e cerca de 40% apresentam formas atpicas de EHF com hemiplegia prolongada,
confuso, alucinaes visuais ou auditivas, alteraes de conscincia (desde obnubilao at
coma profundo) febre, sinais menngeos, pleocitose do lquor e crises epilpticas. A epilepsia
pode ocorrer durante ou independentemente da EHF e em 20% das famlias alguns doentes tm
sintomas e sinais cerebelosos fixos, com ataxia progressiva com ou sem nistagmo, associada a
atrofia do vrmis. (Pietrobon D. 2007 e Barros J. 2008)
Stress emocional e fsico e traumatismo craniano de pequena gravidade esto entre os
desencadeantes mais comuns. A administrao endovenosa de contrastes radiolgicos iodados
pode precipitar ou agravar os episdios e cerca de 10% dos doentes identificam factores
desencadeantes comuns EcA (por exemplo, ciclos menstruais). (Barros J. 2008)
At ao momento, foram descobertos trs genes responsveis pela EHF dois que
codificam canais inicos e um que codifica um transportador de ATP. Estas mutaes levam,
em geral, a uma hiperexcitabilidade neuronal, quer atravs do aumento da libertao de
glutamato ou K+ quer da diminuio da sua clearance, na fenda sinptica, tornando o crebro
mais susceptvel depresso cortical alastrante (DCA).
o

EHF do tipo 1:

Mutaes do gene CACNA1A (cromossoma 19p13)

Responsvel por 50% dos casos de EHF;

Descobertas 18 mutaes diferentes;

Algumas mutaes causam epilepsia durante episdios de EHF ou at

independentemente;

Frequentemente associada aos sintomas cerebelosos, que so quase

exclusivos desta mutao;
8

EHF do tipo 2:

Mutao do gene ATP1A2 (cromossoma 1q21-31):

Cerca de 30 mutaes foram descobertas;

Codifica a subunidade alfa2 de um transportador Na+/K+ ATPase;

Pode causar ausncia completa do transportador ou apenas modificaes na

sua actividade;

Pode-se manifestar com atraso mental permanente, enxaqueca confusional e

epilepsia, incluindo epilepsia benigna da infncia;

EHF do tipo 3:

Mutao do gene SCN1A (cromossoma 2q24):

Recentemente descoberto;

Codifica a subunidade formadora do poro de um canal de Na+ voltagemdependente;

A mutao acelera a recuperao aps a inactivao rpida;

Mutaes neste gene causam epilepsia mioclnica grave da infncia (EMGI),

um distrbio raro caracterizado por convulses febris precoces seguidas de
epilepsia imprevisvel, deteriorao mental e ataxia. (Pietrobon D. 2007 e
Wessman M et al. 2007)

Os 50% de casos de EH sem histria familiar so classificados como Enxaqueca

Hemiplgica Espordica (EHE), que poder resultar de penetrncia incompleta ou de
observao clnica insuficiente, ou poder ser a manifestao de uma variedade de EcA de
natureza multifactorial, intrincando factores genticos complexos. (Barros J. 2008)
Alguns casos de Enxaqueca Hemiplgica Espordica (HEE) apresentam mutaes nos
genes CACNA1A e ATP1A2.
Foram descritas mutaes em algumas famlias portuguesas: R583Q no gene
CACNA1A em famlia com indivduos com EHF1, SCA6 ou ambas (Arch Neurol 2003 Apr;
60(4): 610-4); R1347Q no gene CACNA1A em famlia com ataxia cerebelosa progressiva e
enxaqueca hemiplgica precipitada por esforos fsicos (Clin Genet 2004 Jan; 65(1):70-2);
M731T e T376M, em duas famlias com EHF pura (J Hum Genet 2007; 52(12): 990-8); V362E
no gene ATP1A2 de uma famlia com EHF2 associada a personalidade borderline e P796S no
gene ATP1A2 em famlia EHF2 com atraso mental (Clin Genet. 2008 Jan; 73(1): 37-43).
(Barros J. 2008)

Vrios genes de susceptibilidade foram associados enxaqueca dita comum, mas a

maioria dos resultados permanece controversa e necessita de confirmao.
9

RELAES ENXAQUECA-EPILEPSIA

Faltam evidncias que permitam compreender at que ponto as formas mendelianas de

enxaqueca, partilham o mecanismo com as formas simples. Podemos dizer porm que todos os
tipos de EHF apontam para uma alterao do equilbrio do potencial de membrana, semelhante
a outros distrbios paroxsticos, como algumas epilepsias.

EPILESIA

A epilepsia uma doena caracterizada por crises espontneas, convulsivas ou no,

causadas por descargas anormais, excessivas e hipersincrnicas de um agregado de neurnios. A
sua prevalncia cerca de 1%, afectando todas as faixas etrias, com maior incidncia na
infncia e na terceira idade.
As descries mais antigas de epilepsia so atribudas aos egpcios e sumrios, datando
de aproximadamente 3.500 a.C.
Por volta de 400 a.C., Hipcrates afirmou que a causa da epilepsia no estava em
espritos malignos, mas sim no crebro. Na origem da crise epilptica esto descargas elctricas
no controladas dos neurnios corticais. A actividade paroxstica causada por uma
despolarizao de longa durao da membrana neuronal devida ao influxo de clcio
extracelular, levando abertura dos canais de sdio voltagem-dependentes e consequentemente
gerao de potenciais de aco repetidos. Em seguida, d-se um ps-potencial hiperpolarizante
compensatrio, mediado por receptores do GABA ou canais de potssio, dependendo do tipo
celular.

A classificao das crises e sndromes epilpticas tem sofrido algumas alteraes nos
ltimos anos.
Em geral, a classificao das crises epilpticas est dividida em dois grupos principais,
baseados no mecanismo biolgico especfico envolvido nas convulses e na sua localizao
anatmica.

Crises parciais so aquelas em que a actividade convulsiva se restringe a reas isoladas

do crtex cerebral e esto mais frequentemente associadas a anormalidades estruturais.
Quando h preservao da conscincia a crise denominada crise parcial simples. Este
tipo pode manifestar-se com confuso mental, movimentos clnicos e, por vezes, postura tnica
pura, parestesias, alteraes visuais, sintomas autnomos e ainda sintomas nicos, como medo,
sensao de mudana iminente, dissociao, despersonalizao, dej vu, micropsia, macropsia,
10

cheiros e paladares intensos. Em alguns doentes a crise pode comear numa zona muito restrita
e avanar gradualmente para uma rea maior (marcha jacksoniana), representando a extenso da
rea convulsiva a uma regio progressivamente maior do crtex cerebral. Aps a crise o doente
pode apresentar fraqueza ou parsia localizada dos msculos envolvidos (paralisia de Todd), de
minutos at vrias horas.
Se a conscincia for comprometida, a crise denomina-se crise parcial complexa. Metade
das crises em adultos so parciais complexas; cerca de 80% so originadas no lobo temporal e
20% no lobo frontal. Caracterizam-se pelo compromisso temporrio da capacidade do doente de
interagir normalmente com o ambiente, podendo ser precedidas por aura. Esta caracterizada
por sintomas visuais, olfactivos ou auditivos e pode ser uma crise parcial simples. Aps alguns
segundos os doentes podem iniciar movimentos repetitivos, como mastigar ou estalar os lbios e
a transio at recuperao plena da conscincia pode demorar de segundos at uma hora. Este
tipo de crise ocasionalmente seguido por cefaleias intensas.
Por vezes uma crise parcial complexa pode evoluir para uma crise generalizada, sendo
classificada como crise parcial com generalizao secundria.

Crises generalizadas envolvem regies difusas do crebro simultaneamente e esto

mais frequentemente associadas a alteraes celulares e bioqumicas. Por definio
comprometem simultaneamente ambos os hemisfrios cerebrais. Tm caractersticas distintivas
que permitem a diviso em vrios subtipos:
Crises de ausncia caracterizam-se por lapsos bruscos e sbitos de conscincia, sem
perda do controle postural e em geral acompanhadas de sinais motores bilaterais subtis, no
apresentando confuso ps-ictal.
Crises tnico-clnicas podem iniciar-se subitamente sem aviso prvio embora alguns
doentes descrevam sintomas premonitrios. A fase inicial da crise consiste numa contraco
tnica generalizada, podendo dar origem ao grito-ictal quando acomete a musculatura
respiratria. Aps dez a vinte segundos evolui para a fase clnica que no costuma durar mais
de um minuto. O doente gradualmente recupera a conscincia em alguns minutos ou horas
havendo um perodo de confuso ps-ictal. Posteriormente os doentes queixam-se de fadiga,
cefaleias e mialgias que podem durar vrias horas.
Existem variantes deste tipo convulsivo como as crises clnicas ou tnicas puras.
Crises atnicas caracterizam-se por perda sbita do tnus postural com um a dois
segundos de durao, havendo breve perda de conscincia e apenas raramente confuso psictal.
Crises mioclnicas so caracterizadas por contraces musculares sbitas e breves
podendo comprometer uma parte ou todo o corpo.
11

RELAES ENXAQUECA-EPILEPSIA

Vrias sndromes epilpticas tm caractersticas clnicas e patolgicas que sugerem uma

etiologia subjacente especfica e comum. A sua classificao baseada na etiologia e na
localizao do foco epileptognico. Parte destas sndromes fazem parte do grupo maior das
canalopatias e esto associados a mutaes genticas com implicao no funcionamento dos
canais inicos.
Epilepsia do lobo frontal, nocturna autossmica dominante (ELFNAD): causada
por mutaes dos genes CHRNA4 (20q13.2) e CHRNB2 (1q21.3) que codificam uma
subunidade de um receptor nicotnico; tem incio na infncia e, tal como o nome indica,
caracteriza-se por convulses nocturnas breves com movimentos motores proeminentes.
Convulses neonatais familiares benignas (CNFB): causadas por mutaes nos genes
KCNQ2 e KCNQ3 que codificam subunidades de em canal de potssio voltagem-dependente;
tem heretariedade autossmica dominante e incio na primeira semana de vida; a remisso d-se
em semanas ou meses, mas em cerca de 10 a 15% dos casos a epilepsia mantm-se.
Epilepsia generalizada com convulses febris plus (EGCF+): causada por mutaes
nos gene SCN1B (EGCF+ tipo 1), SCN1A (EGCF+ tipo 2), que codificam as subunidade beta,
alfa de um canal de sdio voltagem-dependente, e GABRG2 (EGCF+ tipo 3) e GABRD
(EGCF+ tipo 5), que codificam subunidades do receptor GABAA associado a um canal de cloro;
autossmica dominante e apresenta-se como convulses febris em crianas com idade mdia
de um ano, podendo persistir para alm dos seis anos como convulses no associadas a febre.
Convulses familiares benignas da infncia (CFBI): ligada a trs genes de
susceptibilidade localizados nos cromossomas 19q12-q13.11, 16p12-q12 e 2q23-31, sendo que
nenhum gene responsvel foi ainda identificado; caracterizada por crises de convulses
afebris, por volta do sexto ms de vida; tm uma evoluo benigna, permitindo um crescimento
normal.
Epilepsia de ausncia da infncia: ligada a mutaes nos genes GABRG2, CLCN2 e
possivelmente CACNA1H; tem incio entre os quatro e os dez anos e desaparece
espontaneamente antes dos doze anos, sem recidivas; caracterizada por crises leves, de curta
durao e apresentao montona, com ruptura do contacto completa, geralmente vrias vezes
ao dia; no alteram o desenvolvimento psicolgico do doente.
Epilepsia mioclnica grave da infncia (EMSI ou Sndrome de Dravet): variante
muito rara, causada por mutaes nos genes SCN1A e GABRG2; inicia-se no primeiro ano de
vida, geralmente como uma crise clnica (unilateral ou generalizada), frequentemente
despoletada por febre; ao longo da sua evoluo pode apresentar-se com crises focais ou
12

generalizadas, clnicas, tnicas, mioclnicas, hemiclnicas, tnico-clnicas ou crises de

ausncia tpicas; geralmente refractria ao tratamento.
Epilepsia benigna da infncia (Epilepsia Rolndica): sndrome epilptica parcial, de
herana autossmica dominante, aparentemente ligada ao cromossoma 15q14 e subunidade
alfa-7 do receptor de acetilcolina; tem incio entre os trs e os treze anos de idade; as crises so
caracterizadas por parestesias e actividade clnica ou tnica da face inferior, associada a
hipersalivao e disartria; tendem a acorrer noite e podem ter generalizao secundria;
normalmente as crianas apresentam um desenvolvimento normal e as crises no persistem para
alm da primeira metade da adolescncia.

EPILEPSIA E ENXAQUECA

A epilepsia e a enxaqueca representam no seu conjunto quase metade dos pedidos de

consultas hospitalares de neurologia. A relao entre as duas doenas debatida h sculos, pelo
menos desde a publicao original de Jackson em 1888. (Pace BP. JAMA 1998) No entanto as
suas afinidades e associaes permanecem mal compreendidas

Na grande maioria dos casos, a distino clnica entre a enxaqueca e a epilepsia fcil.
Mas as suas caractersticas sensoriais, motoras e cognitivas sobrepem-se frequentemente e
ambas se podem manifestar com cefaleia. Por isso, h situaes especiais em que o diagnstico
diferencial pode ser problemtico.
Cada uma delas tem um sistema de classificao internacionalmente reconhecido (Haut
SR et al. 2006), cuja categorizao permite uma certa analogia entre as cefaleias primrias e as
epilepsias idiopticas. (Bigal ME et al. 2003)
Outro ponto em comum entre a enxaqueca e epilepsia o facto de ambas partilharem as
mesmas fases durante a crise. Desta forma, tanto a crise da enxaqueca como a crise epilptica
podem ser divididas em quatro fases essenciais: fase premonitria (prdromo), aura, fase ictal e
fase da resoluo (ps-ictal). (Bigal ME et al. 2003)
Verifica-se ainda uma sobreposio teraputica considervel: valproato de sdio e
topiramato tm eficcia confirmada na enxaqueca e na epilepsia. (Faught E et al 1996; Beydoun
A et al. 1997; Freitag FG et al. 2002; Brandes JL et al. 2004) Alguns estudos sugerem que os
antiepilpticos lamotrigine (Dandrea G et al. 1999), gabapentina (Saper JR et al. 2001),
levetiracetam (Drake ME et al. 2001) e sonizamida (Drake ME et al. 2004) possam ser eficazes
na enxaqueca.
A enxaqueca e a epilepsia partilham como factores de risco histria familiar, presena
de depresso e presena da outra doena. (Hesdorffer DC et al. 2000; Chin RF et al 2004;
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RELAES ENXAQUECA-EPILEPSIA

Asadi-Pooya AA et al.2005; Lyngberg AC et al. 2005) Neste sentido, e embora os dados

publicados variem, o consenso geral que a epilepsia e a enxaqueca so patologias altamente
comorbidas, isto , a ocorrncia de ambas no mesmo indivduo pode no se tratar de mero
acaso. (Andermann E et al. 1987; Ottman R et al. 1994; Lipton RB et al. 2004)
De acordo com Andermann E et al. (1987) a prevalncia mdia de epilepsia em
indivduos com enxaqueca seria de 5,9%, consideravelmente maior do que os 0,5% da
populao geral. Igualmente, Ottman R e Lipton RB (1996) chegaram a uma incidncia de
enxaqueca 2,4 vezes superior nas pessoas com epilepsia em relao populao sem epilepsia.
Dois outros estudos demonstram ainda que crianas com epilepsia tm um risco muito superior
de apresentarem tambm EcA (prevalncia de 46% em relao aos 3% no grupo controlo).
(Yamane LE et al. 2004; Ludvigsson P et al. 2006)
Mais recentemente, um estudo noruegus (Syvertsen M et al 2007) demonstrou uma
prevalncia de cefaleias em doentes epilpticos de 65%, cerca do dobro da prevalncia de um
estudo populacional na mesma rea, que, com o mesmo questionrio, encontrou uma
prevalncia de 38% de cefaleias na populao geral. Dentro dos 65% dos doentes com cefaleia,
52% apresentavam cefaleia inter-ictal, 44% ps-ictal, 6% pr-ictal e nenhum com cefaleia ictal.
Enxaquecas foram descritas em 41% dos indivduos com cefaleia inter-ictal, 42% nos com
cefaleia ps-ictal e em cerca de 57% dos indivduos com cefaleia pr-ictal.
H vrias relaes clnicas possveis entre a enxaqueca e a epilepsia. A primeira pode
desencadear a segunda, o que a ICHD-II classifica como convulses despoletadas por
enxaqueca (1.5.5). Esta migralepsy limitada a doentes com EcA, refere-se ocorrncia de
uma crise epilptica durante uma aura tpica e observada mais raramente do que o esperado,
considerando as taxas de comorbilidade entre as duas doenas. (Simone R et al. 2007) A
enxaqueca pr-ictal definida como uma enxaqueca que se inicia nunca antes de 24 horas de
uma crise e que dura at ao incio da mesma. Diferencia-se da anterior pelo facto de no
implicar presena de aura. Para alm destas duas, existem as, j mencionadas: enxaqueca ictal,
que ocorre durante uma crise parcial simples, enxaqueca ps-ictal, que se inicia desde trs horas
aps a crise e cessa antes das 72 horas, e enxaqueca inter-ictal, que se inicia sempre depois de
trs horas aps a crise e que nunca a precede directamente. (Syvertsen M et al 2007)

Apesar da aceitao da comorbilidade entre enxaqueca e epilepsia, os mecanismos

subjacentes a esta associao epidemiolgica permanecem insuficientemente conhecidos. As
trs principais hipteses descritas por Ottman R e Lipton RB (1996) so: a enxaqueca um
factor de risco para epilepsia (causando, por exemplo, dano ou isquemia cerebral); a epilepsia
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um factor de risco para enxaqueca (possivelmente atravs da activao do sistema trigminovascular); a enxaqueca e a epilepsia partilham uma influncia comum de factores genticos e
ambientais.
Todas estas possibilidades acabaram por ser rejeitadas pelos prprios autores. As duas
primeiras hipteses implicariam um aumento da incidncia de enxaqueca antes ou aps a crise
epilptica, o que no se verifica, havendo uma comorbilidade bidireccional, com uma incidncia
aumentada de enxaqueca quer antes quer depois. (Lipton RB et al. 1994) Isto implica a
existncia de mecanismos patolgicos comuns s duas doenas, a base da terceira hiptese. Esta
ltima acabou por ser rejeitada, uma vez que no se observou prevalncia superior de enxaqueca
nos indivduos com epilepsias familiares. (Ottman R et al 1996)
Os autores sugeriram ento que a hiperexcitabilidade cortical que caracteriza ambas as
patologias seria o mecanismo etiolgico comum, explicando esta comorbilidade bidireccional.
Uma hiperexcitabilidade cortical inter-ictal poderia predispor o crebro a DCA, nos
doentes com EcA e possivelmente EsA. De facto, possvel que a DCA ocorra tambm nos
doentes com EsA, mas em regies corticais que permaneam clinicamente silenciosas com a
passagem da onda. (Del Rio S et al. 2004)

Graas aos avanos da gentica molecular, parte da base gentica dos subtipos
monognicos de enxaqueca e epilepsia foi j clarificada. Os nicos trs genes da enxaqueca
conhecidos at hoje esto associados EHF e, at certo ponto, tambm epilepsia.
As mutaes do gene CACNA1A manifestam-se, como j referido, assumem vrios
fentipos, incluindo EHF1 pura, EHF1 com ataxia, EHF1 com atraso mental e EHF1 com coma
fatal. Vrias das mutaes deste gene esto associadas epilepsia, que ocorre principalmente
como parte da crise hemiplgica, mas, ocasionalmente, de forma independente da enxaqueca.
(Haan J et al. 2008)
As alteraes deste gene afectam as propriedades biofsicas dos canais de Ca2+ e a sua
densidade na superfcie celular. De facto, todas as mutaes conhecidas causam uma diminuio
o limiar de activao do canal, levando sua abertura em resposta a despolarizaes menores do
que o habitual. Esta facilitao da actividade canalicular com potenciais negativos leva ao
aumento do influxo de Ca2+ e, consequentemente, libertao excessiva de glutamato na fenda
sinptica.

A EHF2 apresenta-se com vrios fentipos, incluindo ataxia e atraso mental. Mutaes
graves esto associadas a sndromes epilpticas como as convulses familiares benignas da
infncia (CFBI) e a epilepsia de ausncia da infncia. (Kraus RL et al. 1998) Recentemente foi
descoberta uma mutao do gene ATP1A2 em duas famlias belgas com CFBI e EHF (famlia
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RELAES ENXAQUECA-EPILEPSIA

com mutao p.Gly900Arg) ou simplesmente enxaqueca com ou sem aura (famlia com
mutao p.Cys702Tyr). (Deprez L et al. 2008)
As bombas Na+/K+ gliais e neuronais so fundamentais na clearance de K+ do espao
extracelular, bem como de glutamato da fenda sinptica. As mutaes do gene ATP1A2 causam
a perda de funo, grave ou completa, desta bomba de ATP. Consequentemente, h uma
diminuio da clearance de K+ e glutamato, levando despolarizao membranar e
impossibilitando a repolarizao. (Pietrobon D et al. 2007)

Mutaes no gene SCN1, j implicadas em sndromes epilpticas, como a epilepsia

generalizada com convulses febris mais (EGCF+) e a epilepsia mioclnica grave da infncia
(EMSI), foram descobertas em 2005 em famlias com EHF, sendo que alguns destes doentes
com esta EHF3 apresentavam ainda epilepsia benigna da infncia. Estas mutaes podem levar
ao aumento ou diminuio da funo dos canais de Na+. Verificou-se que a perda de actividade
dos canais de Nav1.1 afectava essencialmente o funcionamento dos neurnios inibitrios. Por
outro lado, as mutaes associadas a ganho de funo levam a uma recuperao acelerada, aps
inactivao rpida, dos canais de Nav1.2 e Nav1.5 localizados nos neurnios excitatrios. (Kraus
RL et al. 1998) Desta forma, todas as mutaes levam a um aumento de excitabilidade neuronal,
quer atravs da facilitao da despolarizao, verificada na EHF3 e na EGCF+, quer atravs da
diminuio da inibio, presente na EMSI. (Pietrobon D et al. 2007)

Todos estes genes codificam subunidades de canais inicos que tm uma influncia
directa na excitabilidade membranar e consequentemente na libertao de neurotransmissores.
Mutaes destes genes causam perturbao do equilbrio entre o estmulo excitatrio e o
inibitrio, levando a hiperexcitabilidade e a crises. (Steinlein OK et al. 2004) O efeito final um
aumento de k+ e glutamato na fenda sinptica e uma propenso para a depresso alastrante
cortical (DCA), causando enxaqueca, e para mudanas despolarizantes paroxsticas (Deprez L et
al. 2008), levando a crises epilpticas.
Para alm disso, algumas destas mutaes, ao causarem alterao na modulao dos
potenciais inibitrios ps-sinpticos (PIPS), aumentam a susceptibilidade cortical s descargas
epilpticas.

Parisi P et al (Epilepsia 2007) descreveram o caso de uma doente de 14 anos de idade

com crise epilptica occipital fotossensvel seguida de um estado de enxaqueca durante trs

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dias. O EEG demonstrou um estado paroxstico occipital durante a enxaqueca e a administrao

de diazepam IV levou supresso das descargas epilpticas e das cefaleias.
Na opinio dos autores (Parisi P et al. Med Hypotheses 2007), a enxaqueca e a epilepsia
representam dois aspectos do mesmo fenmeno neurofsiopatolgico. Defeitos inicos que
levam a alteraes da excitabilidade neuronal podem resultar em manifestaes tpicas de
enxaqueca e epilepsia, atravs de DCA, PDS e modulao de PIPS. Porque motivo que esta
hiperexcitabilidade cortical se manifesta frequentemente apenas como enxaqueca? Neste artigo
a enxaqueca/cefaleia vista como uma manifestao autonmica do evento epilptico, que pode
acontecer isoladamente (enxaqueca), antes (cefaleia pr-ictal), aps (cefaleia ps-ictal) ou
durante (cefaleia ictal) o mesmo, dependendo da idade do doente, do tamanho do foco
epileptognico, da velocidade, tipo, percurso e forma de propagao da onda.
Assim, uma alterao na excitabilidade cortical seria capaz de resultar tanto em
epilepsia como em enxaqueca /cefaleia, dependendo das variveis anatomo-neurobiolgicas.
Concluindo, a enxaqueca poderia ser encarada como um fenmeno epilptico de longa
durao e, em certos casos, at como um estado epilptico autnomo puro. (Ferrie CD et al.
2007; Ghofrani M et al. 2007; Parisi P et al. Epilepsia 2007)

CONCLUSO

Nos artigos acerca da relao enxaqueca-epilepsia a aceitao da sua comorbilidade

praticamente global. Os estudos genticos dos subtipos monognicos permitiram encontrar
pontos de contacto entre as duas patologias e fazer luz sobre os seus mecanismos
meurobiolgicos. No entanto, a intensidade e a forma exacta da ligao entre estas duas
patologias permanecem desconhecidas.
Seria interessante perceber porque que a maioria dos doentes com EHF no apresenta
epilepsia, uma vez que as mutaes so comuns s duas patologias. E, por outro lado,
permanece tambm desconhecido o motivo porque diferentes mutaes no mesmo gene levam a
um ganho de funo que se manifesta umas vezes como EHF e outras vezes como epilepsia.
Mais de 100 anos de estudo dedicado possvel relao entre a enxaqueca e a epilepsia
no foram suficientes para encontrar uma explicao cabal dos mecanismos que esto na sua
origem. Espera-se que os estudos nesta rea criem conhecimento sobre a biologia destas
sndromes, permitindo o desenho de medicamentos mais especficos e eficazes, e mais
qualidade de vida para os milhes de pessoas que sofrem de enxaqueca, de epilepsia e de
sndromes afins.

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RELAES ENXAQUECA-EPILEPSIA

REFERNCIAS

1. ANDERMANN E e ANDERMANN FA (1987): Migraineepilepsy relationships:

epidemiological and genetic aspects. In: Andermann FA, Lugaresi E, editors. Migraine and
epilepsy. Boston: Butterworth; p. 28191BERNARD G e SHEVELL MI (2008):
Channelopathies: A Review. Pediatr Neurol;38:73-85
2. ASADI-POOYA AA e HOJABRI K (2005): Risk factors for childhood epilepsy: a casecontrol study. Epilepsy Behav;6:20306
3. BARROS J (2008): Enxaqueca Hemiplgica Familiar, Resumo de comunicao. Momento
das Cefaleias, Sinapse, vol. 8, n1, Maio
4. BEYDOUN A, SACKELLARES JC e SHU V (1997): Safety and efficacy of divalproex
sodium monotherapy in partial epilepsy: a double-blind, concentration response design
clinical trial. Neurology 48:182188
5. BIGAL ME, LIPTON RB e COHEN J (2003): Epilepsy and migraine. Epilepsy & Behavior
4 S13S24
6. BRANDES JL et a (2004) l: MIGR-002 Study Group. Topiramate for migraine prevention:
a randomized controlled trial. JAMA 291:965973
7. CHIN RF, NEVILLE BG e SCOTT RC (2004): A systematic review of the epidemiology of
status epilepticus. Eur J Neurol;11:80010
8. DANDREA G et al (1999): Effectiveness of lamotrigine in the prophylaxis of migraine
with aura: an open pilot study. Cephalalgia 19:6466
9. DE SIMONE R et al (2007): Migraine and epilepsy: clinical and pathophysiological
relations. Neurol Sci 28:S150S155
10. DEPREZ L et al (2008): Epilepsy as part of the phenotype associated with ATP1A2
mutations. Epilepsia 49, 500508 HAAN J et al (2008): Migraine and epilepsy: genetically
linked? Expert Rev. Neurother. 8(9), 13071311
11. DRAKE ME, GREATHOUSE HI, ARMENTBRIGHT AD et al (2001): Levetiracetam for
preventive treatment of migraine. Cephalalgia 21:373
12. DRAKE ME et al (2004): Openlabel zonisamide for refractory migraine. Clin
Neuropharmacol 27:278280
13. FAUGHT E et al (1996): Topiramate placebo controlled dose-ranging trial in refractory
partial epilepsy using 20-, 400-, and 600-mg daily dosages. Neurology 46:16841690

18

14. FERRIE CD, CARABALLO R, COVANIS A et al (2007): Autonomic status epilepticus in

Panayiotopoulos Syndrome and other childhood and adult epilepsies: a consensus view.
Epilepsia;48(6):116572 [Review]
15. FREITAG FG et al (2002): Migraine Study Group. A randomized trial of divalproex
sodium extended-release tablets in migraine prophylaxis. Neurology 58:16521659
16. GAZULLA J e TINTOR M (2007): Canales de calcio dependientes de voltaje de tipo P/Q
en neurologa. Neurologa;22(8):511-516
17. GHOFRANI M, MAHVELATI F, TONEKABONI H (2007): Headache as sole
manifestation in nonconvulsive status epilepticus. J Child Neurol;22(5):660258
18. GOADSBY PJ: Pathophysiology of headache. In: Silberstein SD, Lipton RB, Dalessio DJ,
editors. Wolffs headache and other head pain. 7th ed. New York: Oxford University Press;
2001. p. 57-72
19. HAUT SR, BIGAL ME e LIPTON RB (2006): Chronic disorders with episodic
manifestations: focus on epilepsy and migraine. Lancet Neurol. February ; 5(2): 148157
20. HESDORFFER DC et al (2000): Major depression is a risk factor for seizures in older
adults. Ann Neurol;47:24649
21. KASPER et al: Harrison Medicina Interna, 16 Edio, Volume II, McGraw Hill, 2006
22. KRAUS RL et al (1998): Familial hemiplegic migraine mutations change alpha1A Ca2+
channel kinetics. J Biol Chem; 273: 558690
23. LIPTON RB et al (1994): Comorbidity of migraine: the connection between migraine and
epilepsy. Neurology;44:2832
24. LUDVIGSSON P et al (2006): Migraine with aura is a risk factor for unprovoked seizures
in children. Ann. Neurol. 59, 210213
25. LYNGBERG AC et al (2005): Incidence of primary headache: a Danish epidemiologic
follow-up study. Am J Epidemiol;161:106673
26. MACHADO J, BARROS J e PALMEIRA M (2006): Enxaqueca: fisiopatogenia, clnica e
tratamento. Rev Port Clin Geral; 22 : 461-470)
27. OTTMAN R e LIPTON RB (1994): Comorbidity of migraine and epilepsy.
Neurology;44:210510
28. OTTMAN R e LIPTON RB (1996): Is the comorbidity of epilepsy and migraine due to a
shared genetic susceptibility? Neurology;47:91824
29. PACE BP (1998): JAMA 100 years ago: migraine and epilepsy. JAMA; 279:1126.
30. PARISI P et al (2007): A case with atypical childhood occipital epilepsy Gastaut type:
an ictal migraine manifestation with a good response to intra-venous diazepam.
Epilepsia;48(11): 21816

19

RELAES ENXAQUECA-EPILEPSIA

31. PARISI P et al (2008): Hypothesis on neurophysiopathological mechanisms linking

epilepsy and headache. Med Hypotheses, doi:10.1016/j.mehy.2007.11.013
32. PEREIRA-MONTEIRO JM (1995): Cefaleias- estudo epidemiolgico e clnico de uma
populao urbana, Porto
33. PIETROBON D (2007): Familial Hemiplegic Migraine, Neurotherapeutics. The Journal of
the American Society for Experimental NeuroTherapeutics Vol. 4, 274284, April
34. SANCHEZ DEL RIO M, ALVAREZ LINERA J (2004): Functional neuroimaging of
headaches. Lancet Neurol;3(11):64551
35. SAPER JR et al (2001): Efficacy of gabapentin in migraine prophylaxis. Headache 41:119
128
36. STEINLEIN OK (2004): Genetic mechanisms that underlie epilepsy. Nat. Rev. Neurosci. 5,
400408
37. SYVERTSEN M et al (2007): Headaches add to the burden of epilepsy. J Headache Pain
8:224-230
38. THOMSEN LL, KIRCHMANN M e BJORNSSON A (2007): The genetic spectrum of a
population-based sample of familial hemiplegic migraine. Brain, 130, 346356
39. WESSMAN M, TERWINDT GM e KAUNISTO MA (2007): Migraine: a complex genetic
disorder. Lancet Neurol; 6: 52132
40. YAMANE LE, MONTENEGRO MA e GUERREIRO MM (2004): Comorbidity headache
and epilepsy in childhood. Neuropediatrics 35:99102
41. The International Classification of Headache Disorders 2nd Edition. Cephalalgia. 2004;
(Suppl 1):1-160)

20