Fibrosis Quistica

Fibrosis
Qustica
A. Salcedo Posadas
M. D. Garca Novo
(Editores)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Internet: http://www.diazdesantos.es
E-mail: ediciones@diazdesantos.es
A. Salcedo Posadas y M. D. Garca Novo, 1998

Reservados todos los derechos.
No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro,
ni su tratamiento informtico, ni la transmisin de ninguna
forma o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico,
por fotocopia, por registro u otros mtodos, sin el permiso
previo y por escrito de los titulares del Copyright.
Ediciones Daz de Santos, S. A.
Juan Bravo, 3-A. 28006 Madrid
Espaa
ISBN: 978-84-7978-368-6
Depsito legal: M. 27.447-1998
Impresin: Fernndez Ciudad, S. L. Madrid
AGRADECIMIENTOS
A lo largo de estos aos de trabajo con enfermos afectos de Fibrosis Qustica
hemos constatado la necesidad de divulgar en el mbito sanitario los conocimientos
sobre esta enfermedad en la que en los ltimos aos se han generado grandes avances. Esto ha constituido el objetivo de la realizacin de este libro.
Para ello se ha llevado a cabo una puesta al da de muchos de los aspectos relacionados con la Fibrosis Qustica mediante la colaboracin de un grupo de profesionales expertos en esta materia que han querido sumarse a la consecucin de esta obra.
Agradecemos a todos estos especialistas y compaeros la dedicacin y el entusiasmo con el que han colaborado.
Tambin queremos agradecer a los Laboratorios Roche su participacin en la
publicacin de este libro, resaltando el apoyo continuado en la difusin y mejor comprensin de esta enfermedad.
Deseamos que este esfuerzo, siempre estimulado por los enfermos que tanto nos
han enseado y motivado y por las diferentes asociaciones de afectados, de el fruto
que todos esperamos.
Y a ellos, a nuestros enfermos, con el fin de mejorar su bienestar y su calidad de
vida, va dedicado este libro.
iii
AUTORES
Mara Dolores Acua Quirs
Jos Castillo Calcerrada
Seccin de Gastroenterologa y Nutricin

Unidad de Fibrosis Qustica
Hospital Infantil Nio Jess, Madrid
Unidad de Fisioterapia
Mara del Carmen Antelo Landeira
Nicols Cobos Barroso
Unidad de Neumologa Peditrica y FQ

Hospital Infantil La Paz, Madrid

Hospital Materno Infantil Val d'Hebrn, Barcelona
Juana Balanza Soriano
Mara Teresa Conde Gmez
Servicio de Psiquiatra
Hospital General, Guadalajara

Antonio Bao Rodrigo

Seccin de Cardiologa
Mara Isabel Barrio Gmez de Agero

Ana Costilla Garca

Departamento
de
Enfermera
Unidad
de
Fibrosis
Qustica
Francisco Javier Dapena Fernndez

Hospital Virgen del Roco, Sevilla
Javier Bentez Ortiz

Servicio de Gentica
Fundacin Jimnez Daz, Madrid
Mara Teresa Escalera Santos
Teresa Berrocal Frutos

Servicio de Radiodiagnstico
Hctor Escobar Castro
Carlos Bravo Masgoret

Hospital Ramn y Cajal, Madrid
Servicio de Neumologa
Hospital Val d'Hebrn, Barcelona
Amparo Escribano Montaner
Sira Carrasco Ganda
Unidad de Neumologa Infantil y FQ

Hospital Clnico, Valencia
Servicio de Gastroenterologa y Nutricin

Francisco Espejo Lpez
Teresa Casals Senent
Unidad de Gentica Molecular

Servicio de Bioqumica
Hospital La Paz, Madrid
Departamento de Gentica Molecular

Institu de Recera Oncolgica
Hospital Duran y Reynals
Hospitalet del Llobregat, Barcelona
Servicio de Inmunologa
Hospital 12 de Octubre, Madrid
Vctor Manuel Fernndez Soria
Mara Josefa Ferreiro Alvarez
Teresa Lzaro-Carrasco de la Fuente
Clnica Puerta de Hierro, Madrid
Clnica Puerta de Hierro, Madrid
Juan Ferrer Calvete
Santos Lin Corts

Hospital La Fe, Valencia

Hospital Materno Infantil Vall d'Hebrn, Barcelona
Pablo Ferrer Gonzlez

Hospital Ramn y Cqjal, Madrid

Gloria Garca Hernndez

Seccin de Neumologa y Alergia Infantil
Mara Dolores Garca Novo

Mara Angeles Garca Teresa

Unidad de Ventilacin Mecnica a Domicilio
Cuidados Intensivos Peditricos
Cristina Garfia Castillo

Servicio Medicina Aparato Digestivo
Rosa Mara Girn Moreno

Hospital de la Princesa, Madrid
Rafael Lama Martnez

Hospital Reina Sofa, Crdoba
Luis Miz Carro
Javier Manzanares Lpez-Manzanares

Seccin de Gastroenterologa Peditrica
Hospital Materno Infantil 12 de Octubre, Madrid
Mara del Carmen Martnez Carrasco

Mara Josefa Martnez Gmez

Mara Miralles Molina

Servicio de Radiodiagnstico
Hospital Materno Infantil 12 de Octubre, Madrid
Jess Molano Mateos

Unidad de Gentica Molecular
Servicio de Bioqumica
Hospital La Paz, Madrid
Pilar Morales Marn

Pablo Morales Prez

Servicio de Inmunologa
Rosa Lama More
Mara Angeles Neira Rodrguez
Unidad de Nutricin
Servicio de Gastroenterologa y Nutricin
Seccin de Neumologa
vi
Virginia Nunes Martnez
Ana Senz de Urturi
Departamento de Gentica Molecular

Institu de Recerga Oncolgica
Hospital Duran y Reynals
Hospitalet del Llobregat, Barcelona

Manuel Pajarn de Ahumada
Seccin de Neumologa
Antonio Salcedo Posadas

Seccin de Neumologa
Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia
Yolanda Pallard Calatayud

Servicio de Radiologa
Hospital Clnico, Valencia
Federico Pazos Ruiz-Mateos

Servicio de Rehabilitacin
Consuelo Pedrn Giner

Javier Prez Fras

Seccin de Neumologa Infantil
Hospital Carlos Haya, Mlaga
Rafaela Snchez Simn-Talero

Hospital Reina Sofa, Crdoba
Manuel Snchez-Sols de Querol

Seccin de Neumologa
Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia
Javier San Sebastin Cabass

Unidad de Psiquiatra Infanto-Juvenil
Hospital Ramn y Cajal, Madrid
Adolfo Sequeiros Gonzlez

Seccin de Neumologa
Josep Sirvent Gmez

Complejo Hospitalario Juan Canalejo, La Corua
Estela Prez Ruiz
Jos Ramn Villa Asensi
Seccin de Neumologa Infantil

Hospital Carlos Haya, Mlaga
Seccin de Neumologa
Hospital Infantil Nio Jess,
vii
ABREVIATURAS DE FUNCIN PULMONAR

VC o CV:
Capacidad vital
FEF25.76:
Flujo espiratorio medio entre el 25% y 75% de la FVC
FVC o CVF: Capacidad vital forzada
MEF26:
Flujo espiratorio mximo al 25% de la FVC
MEF50:
MEF75:
PEFR:
Flujo espiratorio mximo
RV o VR:
Volumen residual
TLC o CPT: Capacidad pulmonar total
VEMS o FEV1:
Volumen espiratorio forzado en el primer segundo
Vmax FRC:
Flujo espiratorio mximo al volumen de capacidad residual
funcional
viii
NDICE
PRLOGO
INTRODUCCIN
Fibrosis Qustica: Del Ayer al Hoy ................................................................................. 1

Resumen Histrico: Los Primeros Cincuenta Aos ................................................... 1
Contribucin de la Gentica Molecular .....................................................................2
Situacin Actual: Nuevas Terapias .............................................................................4
Nuevas Terapias sujetas a Investigacin ...................................................................4
Bibliografa ................................................................................................................... 6
SECCIN 1: BIOLOGA Y GENTICA MOLECULAR
Captulo 1. Identificacin, Estructura y Expresin del Gen CFTR ............................11

Introduccin ............................................................................................................. 11
La Informacin Gentica ......................................................................................... 11
Estructura de los cidos Nucleicos ..................................................................... 12
Los Genes y el Flujo de Informacin ................................................................... 13
El Extraordinario Poder de la Tecnologa del ADN .................................................. 15
El Clonaje de un Gen ................................................................................................. 16
El Paseo Cromosmico permite Estudiar Grandes Regiones de ADN................ 18
Identificacin del Gen de la FO................................................................................. 19
Expresin del Gen FO ............................................................................................. 23
El Gen FQ puede Sufrir Mutaciones ................................................................... 24
Bibliografa ................................................................................................................. 24
Captulo 2. Regulador de la Conductancia Transmembrana de la FO..................... 27
Flujo de Electrolitos en los Epitelios afectados en la FO ........................................ 27
Canales y Transportadores ........................................................................................ 28
Estructura y Regulacin del Canal CFTR ................................................................. 29
La CFTR como Regulador de otros Canales Inicos ............................................. 30
La Superfamilia de Genes ABC................................................................................. 31
Conclusin ............................................................................................................... 32
Bibliografa................................................................................................................. 32
Captulo 3. Anlisis de las Mutaciones del Gen. Relacin Fenotipo/Genotipo . . . 35
Mutaciones en CFTR ................................................................................................ 35
Nomenclatura de las Mutaciones ........................................................................... 36
Mtodos de Deteccin de Mutaciones .................................................................... 37
ix
Correlacin Genotipo/Fenotipo .................................................................................38

Gen Modulador ...........................................................................................................41
Bibliografa ..................................................................................................................41
Captulo 4. Deteccin de Portadores. Screening Poblacional .................................45
Estudios Moleculares en Familias con FO ................................................................45
El Gen FO.....................................................................................................................45
Protocolo......................................................................................................................46
Estudios Poblacionales ...............................................................................................47
Estudios en Cascada ................................................................................................48
Conclusiones................................................................................................................48
Bibliografa ..................................................................................................................48
SECCIN 2: PATOLOGA RESPIRATORIA
Captulo 5. Inflamacin Crnica de la Va Area. Respuesta Inmune .....................53
Inflamacin..................................................................................................................54
Papel de los Neutrfilos en la Inflamacin .........................................................54
Sistemas Antioxidantes .........................................................................................56
Infeccin ......................................................................................................................57
Relacin Inflamacin-Infeccin ..............................................................................57
Experiencia Personal .................................................................................................58
Bibliografa ..................................................................................................................60
Captulo 6. Infeccin Respiratoria: Grmenes ms Frecuentes .................................61
Cronologa de las Infecciones.....................................................................................61
Infecciones Bacterianas .............................................................................................62
Staphylococcus Aureus ........................................................................................62
Haemophilus Influenzae ......................................................................................62
Burkholderia Cepacia ............................................................................................63
Pseudomonas Aeruginosa ...................................................................................63
Bibliografa ..................................................................................................................65
Captulo 7. Papel de otros Patgenos Respiratorios: Hongos,
Micobacterias y Virus .....................................................................................................67
Hongos ........................................................................................................................67
Aspergillus Fumigatus ..........................................................................................67
Candida lbicans ................................................................................................71
Micobacterias ............................................................................................................72
Virus ..........................................................................................................................77
Bibliografa ..................................................................................................................79
Captulo 8. Patologa Respiratoria: Clnica y Seguimiento ................................... 83

Historia Clnica ................................................................................................. 83
Exploracin ....................................................................................................... 83
Radiodiagnstico............................................................................................... 85
Funcin Pulmonar............................................................................................. 85
Microbiologa .................................................................................................. 89
Control y Seguimiento ....................................................................................... 89
Bibliografa ....................................................................................................... 90
Captulo 9. Complicaciones Respiratorias ms Frecuentes ................................ 93
Aspergilosis Broncopulmonar Alrgica ............................................................ 93
Sepsis Pulmonar................................................................................................ 93
Neumotrax .................................................................................................... 95
Hemoptisis ...................................................................................................... 96
Atelectasia ...................................................................................................... 97
Fracaso Respiratorio ....................................................................................... 98
Bibliografa........................................................................................................ 99
Captulo 10. Tratamiento de la Afectacin Respiratoria ................................... 101
Medidas Preventivas ...................................................................................... 101
Control Peridico......................................................................................... 101
Tabaco ...................................................................................................... 101
Vacunaciones ............................................................................................ 101
Control de la Infeccin Respiratoria............................................................ 101
Tratamiento de la Obstruccin Bronquial ...................................................... 102
Fisioterapia Respiratoria ............................................................................ 102
Broncodilatadores Inhalados ...................................................................... 102
Modificadores de las Caractersticas del Esputo .......................................... 102
Tratamiento de la Infeccin Pulmonar .......................................................... 103
Staphylococcus Aureus ............................................................................. 103
Haemophus Influenzae ........................................................................... 104
Pseudomonas Aeruginosa .......................................................................... 104
Otros Grmenes .......................................................................................... 105
Tratamiento de la Inflamacin ........................................................................ 105
Corticoides ................................................................................................ 105
Antiinflamatorios no Esteroideos................................................................ 106
Otras Medidas ................................................................................................. 106
Gammaglobulinas....................................................................................... 106
Oxigenoterapia. Ventilacin Nasal ............................................................. 106
Bibliografa...................................................................................................... 106
xi
SECCIN 3: TERAPIA FSICA

Captulo 11. Aspectos Anatomo-Funcionales y Clnicos de la Terapia Fsica ...111
Fisioterapia ............................................................................................................... 111
Objetivos.................................................................................................................... 111
Conceptos Anatomo-Funcionales ......................................................................... 112
Valoracin del Paciente ......................................................................................... 114
Bibliografa................................................................................................................ 115
Captulo 12. Fisioterapia ............................................................................................. 117
Tratamiento............................................................................................................... 117
Descripcin de las Tcnicas................................................................................ 117
Tratamiento de la Cifosis Dorsal ............................................................................. 124
Fisioterapia en Pacientes Trasplantados de Pulmn y Corazn ........................... 124
Contraindicaciones de la Fisioterapia .................................................................. 125
Ejercicio Fsico .......................................................................................................... 125
Conclusiones ............................................................................................................. 125
Bibliografa................................................................................................................ 126
Captulo 13. Terapia Inhalada en Fibrosis Qustica ................................................127
Nebulizacin ............................................................................................................. 131
Nebulizadores Ultrasnicos ................................................................................ 131
Nebulizadores Tipo Jet........................................................................................ 132
Equipos de Nebulizacin .................................................................................... 132
Factores que Afectan al Rendimiento del Nebulizador .................................... 135
Mantenimiento de los Sistemas de Nebulizacin............................................. 136
Humidificacin ....................................................................................................... 137
Tipos de Humidificadores ................................................................................ 138
Bibliografa................................................................................................................ 139
SECCIN 4: PATOLOGA DIGESTIVA

Captulo 14. Fisiopatologa y Clnica de la Afectacin Digestiva...........................143
Funcin de la CFTR en el Tracto Gastrointestinal .................................................143
Anatoma Patolgica del Pncreas ....................................................................... 144
Funcin Pancretica en la FO.................................................................................. 144
Tracto Gastrointestinal............................................................................................. 146
Correlacin Genotipo/Fenotipo ............................................................................. 146
Manifestaciones Clnicas .......................................................................................146
Pruebas Diagnsticas ............................................................................................... 147
Deteccin de la Esteatorrea .............................................................................. 147
Evaluacin de la Funcin Pancretica ........................................................... 147
Bibliografa................................................................................................................148
xii
Captulo 15. Complicaciones Digestivas ms Frecuentes ...................................... 151

Tracto Gastrointestinal Superior ............................................................................ 151
Orofaringe y Glndulas Salivares ..................................................................... 151
Reflujo Gastroesofgico ..................................................................................... 151
Gastritis y Ulcera Pptica................................................................................... 152
Intestino Delgado y Colon .................................................................................... 152
leo Meconial ................................................................................................... 152
Sndrome del Tapn de Meconio .................................................................... 153
Sndrome de Obstruccin Intestinal Distal .................................................... 153
Estreimiento...................................................................................................... 154
Apendicitis .......................................................................................................... 154
Invaginacin ....................................................................................................... 154
Vlvulo ................................................................................................................ 155
Prolapso Rectal ................................................................................................... 155
Colonopata Fibrosante .................................................................................... 155
Pncreas ................................................................................................................... 155
Pancreatitis.......................................................................................................... 155
Microquistes, Quistes y Clculos Pancreticos ................................................. 156
Enfermedades Asociadas ...................................................................................... 156
Intolerancia a Protenas de Leche de Vaca .................................................... 156
Intolerancia a la Lactosa ................................................................................... 156
Enfermedad de Crohn ....................................................................................... 157
Enfermedad Celaca ............................................................................................ 157
Infecciones Gastrointestinales .......................................................................... 157
Malignizacin .......................................................................................................... 157
Bibliografa............................................................................................................... 158
Captulo 16. Tratamiento de la Afectacin Digestiva .......................................... 161
Alteraciones de la Digestin ................................................................................... 161
Insuficiencia Pancretica Exocrina.................................................................... 161
Sugerencias para la Dosificacin de los Enzimas Pancreticos...................... 165
Directrices para el Tratamiento con Enzimas Pancreticos ............................ 166
Prolapso Rectal ................................................................................................... 166
Alteraciones de la Absorcin ............................................................................... 166
Alteraciones de la Motilidad ................................................................................... 167
Reflujo Gastroesofgico...................................................................................... 167
Sndrome de Obstruccin del Intestino Delgado Distal ................................... 168
leo Meconial .................................................................................................... 16 9
Alteraciones Iatrognicas de las Funciones Gastrointestinales .......................... 170
Otras Patologas .................................................................................................... 171
Estreimiento...................................................................................................... 171
Invaginacin y Vlvulo ..................................................................................... 171
Apendicitis .......................................................................................................... 171
Enfermedad Ulcerosa Pptica ............................................................................ 172
Bibliografa............................................................................................................... 172
xiii
Captulo 17. Afectacin Heptica ...............................................................................175

Patognesis................................................................................................................ 175
Otros Factores Implicados en la Patognesis Heptica .................................... 177
Prevalencia ............................................................................................................... 178
Factores de Riesgo.................................................................................................... 178
Formas Clnicas de Presentacin ............................................................................. 179
Colestasis Neonatal ............................................................................................. 179
Hepatomegalia Masiva ..................................................................................... 179
Hepatoesplenomegalia ........................................................................................ 179
Alteraciones de la Va Biliar Extraheptica .......................................................... 179
Vescula .............................................................................................................. 179
Vas Biliares ........................................................................................................ 180
Evaluacin de la Afectacin Heptica .................................................................... 180
Examen Clnico .................................................................................................... 180
Pruebas Bioqumicas de Funcin Heptica ....................................................... 180
Ultrasonografa Heptica.................................................................................... 180
Gammagrafa Heptica con Tecnecio ............................................................. 181
Biopsia Heptica ................................................................................................. 181
Tratamiento............................................................................................................... 181
Terapia con cidos Biliares: Acido Ursodeoxiclico ......................................... 181
Ensayos Clnicos del Tratamiento con Acido Ursodeoxiclico en la FQ . . . .183
Trasplante Heptico ......................................................................................... 184
Terapia Gnica Somtica de la Hepatopata .................................................. 185
Bibliografa................................................................................................................ 185
SECCIN 5: PATOLOGA NUTRICIONAL

Captulo 18. Fisiopatologa de la Malnutricin en la Fibrosis Qustica ............191
Decalaje Ingesta-Necesidades .................................................................................. 191
Adaptacin Metablica a la Ingesta Calrica Insuficiente .................................... 191
Requerimientos en los Pacientes con FO................................................................ 192
Valoracin del Gasto .......................................................................................... 192
Valoracin de las Prdidas.................................................................................. 195
Ingesta en los Pacientes con FQ .............................................................................195
Etiologa de la Disminucin del Aporte de Nutrientes ....................................196
Dficit de cidos Grasos Esenciales ..................................................................... 197
Dficit de Micronutrientes ..................................................................................... 198
Vitaminas Hidrosolubles ................................................................................... 198
Vitaminas Liposolubles....................................................................................... 198
Oligoelementos ....................................................................................................198
Bibliografa................................................................................................................199
xiv
Captulo 19. Tratamiento Diettico .........................................................................201

Necesidades de Energa ..........................................................................................201
Protenas ...................................................................................................................201
Hidratos de Carbono .............................................................................................203
Grasas........................................................................................................................203
Vitaminas Liposolubles ..........................................................................................204
Vitaminas Hidrosolubles y Minerales ...................................................................205
Educacin Nutricional .............................................................................................205
Valoracin Nutricional .............................................................................................205
Intervencin Nutricional .......................................................................................206
Bibliografa ...............................................................................................................207
SECCIN 6: OTRAS PATOLOGAS
Captulo 20. Afectacin Cardaca............................................................................... 211

Cor Pulmonale ..........................................................................................................211
Fisiopatologa ..................................................................................................... 211
Cuadro Clnico..................................................................................................... 212
Radiologa ........................................................................................................ 213
Electrocardiograma ............................................................................................ 213
Ecocardiograma ................................................................................................214
Radioistopos ......................................................................................................216
Tratamiento ......................................................................................................217
Fibrosis Miocrdica ............................................................................................... 217
Bibliografa .............................................................................................................. 218
Captulo 21. Diabetes, Aparato Reproductor, Fertilidad y Embarazo ................ 221
Diabetes en la FO ..................................................................................................221
Prevalencia...........................................................................................................221
Supervivencia ......................................................................................................222
Patognesis ......................................................................................................... 222
Pruebas Diagnsticas .......................................................................................222
Clnica ................................................................................................................223
Tratamiento ...................................................................................................... 223
Fertilidad en el Hombre con FO ...........................................................................223
Fertilidad en la Mujer con FO..................................................................................224
Embarazo en la FO ................................................................................................224
Bibliografa .............................................................................................................. 225
Captulo 22. Otras Patologas Prevalentes ............................................................. 227
Sinusitis y Poliposis Nasal. Mucoceles ............................................................... 227
Sinusitis y Poliposis Nasal................................................................................. 227
Mucocele ............................................................................................................228
Osteoporosis ............................................................................................................229
Vasculitis (Prpura) .................................................................................................230
Artropata ..................................................................................................................231
Artritis .................................................................................................................231
Osteoartropata Hipertrfica ............................................................................233
Otras Patologas Articulares................................................................................233
Riesgo de Cncer.......................................................................................................234
Amiloidosis................................................................................................................234
Hipoelectrolemia y Alcalosis Metablica ...............................................................236
Prdidas de Cloro y Sodio por Sudor..................................................................236
Prdidas Gastrointestinales de Clorhdrico ....................................................236
Hiperaldosteronismo Secundario ......................................................................236
Golpe de Calor......................................................................................................236
Bibliografa................................................................................................................237
Captulo 23. Aspectos Psicosociales .......................................................................... 239
Aspectos Psicosociales ..............................................................................................239
La FO desde el Punto de Vista Psiquitrico ..........................................................240
La Confrontacin con la Muerte .........................................................................241
Mecanismos de Adaptacin a la Enfermedad .................................................242
Psicopatologa en Pacientes con FO y sus Familias ...........................................243
Factores de Riesgo ...............................................................................................244
Psicopatologa en los Pacientes ........................................................................245
Psicopatologa en las Familias ...........................................................................246
Apoyo Psicolgico y Psicosocial. Intervencin Psiquitrica..................................249
Apoyo al Paciente ...............................................................................................250
Apoyo a las Familias ...........................................................................................250
Apoyo a los Equipos Asistenciales y Administrativos ..................................251
Objetivos y Orientaciones Actuales .........................................................................251
Bibliografa................................................................................................................252
Captulo 24. Fibrosis Qustica en Adultos ................................................................ 255
Patologa Respiratoria ............................................................................................255
Seguimiento de la Patologa Respiratoria .........................................................257
Tratamiento de la Patologa Respiratoria ........................................................259
Tratamiento Domiciliario ....................................................................................260
Complicaciones Pulmonares................................................................................261
Otras Patologas Asociadas ......................................................................................265
Poliposis Nasal.....................................................................................................265
Diabetes Mellitus .................................................................................................265
Sistema Reproductor y Embarazo ......................................................................266
Osteoartropata Hipertrfica ............................................................................266
Afectacin Heptica.............................................................................................267
Sndrome de Obstruccin Intestinal Distal ......................................................267
Bibliografa................................................................................................................268
xvi
SECCIN 7: DIAGNSTICOY SEGUIMIENTO

Captulo 25. Mtodos Diagnsticos ....................................................................... 273
Sospecha Clnica .....................................................................................................273
Manifestaciones Respiratorias ...........................................................................273
Afectacin Pancretica ........................................................................................273
Afectacin Intestinal ...........................................................................................274
Afectacin Heptica ........................................................................................... 274
Afectacin de las Glndulas Sudorparas ....................................................... 274
Aparato Reproductor...........................................................................................274
Prueba del Sudor ......................................................................................................275
Diferencia de Potencial Nasal ................................................................................. 277
Pruebas Complementarias para Determinar la Presencia de Malabsorcin . . . .277
Pruebas Realizadas con Heces .......................................................................... 277
Pruebas Realizadas con Orina ......................................................................... 278
Determinaciones en Sangre ............................................................................... 278
Determinaciones en Secrecin Pancretica .................................................... 278
Diagnstico Gentico............................................................................................... 278
Diagnstico Neonatal .............................................................................................. 279
Bibliografa ...............................................................................................................280
Captulo 26. Gammagrafa Pulmonar, TAC de Alta Resolucin y
Fibrobroncoscopia........................................................................................................ 281
Gammagrafa Pulmonar ......................................................................................... 281
Tomografa Axial Computarizada (TAC) de Alta Resolucin ............................. 282
Fibrobroncoscopia ................................................................................................... 286
Bibliografa .............................................................................................................. 288
Captulo 27. Diagnstico por la Imagen en la Afectacin Digestiva .................... 291
Enfermedad Hepatobiliar........................................................................................ 291
Vescula ..............................................................................................................292
Coldoco, Conducto Heptico Comn y Va Biliar Intraheptica.................... 293
Enfermedad Heptica ...................................................................................... 295
Enfermedad Pancretica.......................................................................................... 301
Insuficiencia Pancretica (Destruccin) ............................................................ 301
Pancreatitis.......................................................................................................... 302
Quistosis Pancretica ..........................................................................................302
Enfermedad Intestinal ............................................................................................303
Manifestaciones Pre y Neonatales ..................................................................303
Manifestaciones Tardas ..................................................................................307
Bibliografa .............................................................................................................. 311
xvii
Captulo 28. Scores de Seguimiento.................................................................... 315

Scores de Evaluacin Clnica ..........................................................................315
Scores para Evaluacin de las Exacerbaciones ...............................................319
Scores para el Diagnstico por la Imagen ........................................................320
Radiografa de Trax ...................................................................................320
Tomografa Axial Computarizada (TAC) ......................................................322
Gammagrafa Pulmonar ............................................................................323
Pruebas de Funcin Pulmonar .........................................................................323
Bibliografa.......................................................................................................326
SECCIN 8: NUEVAS TERAPIAS
Captulo 29. Trasplante Pulmonar: Experiencia en Espaa ................................331
Indicaciones del Trasplante Pulmonar en la FO: Evaluacin y Tratamiento
Pretrasplante ....................................................................................................331
Evaluacin y Tratamiento Pretrasplante ......................................................331
Perioperatorio y Postoperatorio Inmediatos ......................................................333
Preoperatorio Inmediato ............................................................................334
Intraoperatorio ............................................................................................334
Postoperatorio Inmediato .............................................................................335
Complicaciones Infecciosas tras el Trasplante ..................................................338
Rechazo del rgano. Efectos Secundarios de la Inmunosupresin.
Interacciones Farmacolgicas............................................................................339
Inmunosupresin .......................................................................................339
Limitaciones de la Inmunosupresin .........................................................342
Rechazo Agudo y Crnico ..........................................................................342
Bibliografa.......................................................................................................343
Captulo 30. Tratamiento Antiinflamatorio .......................................................347
Corticosteroides Orales......................................................................................347
Corticosteroides Inhalados................................................................................348
Ibuprofeno .....................................................................................................349
1-Antitripsina y otras Antiproteasas .............................................................350
Efecto de los Antibiticos .................................................................................351
Bibliografa.......................................................................................................351
Captulo 31. Terapia sobre el Transporte de Iones ............................................353
Fisiopatologa del Transporte Inico en el Epitelio Pulmonar ...........................353
La correccin del Defecto de Plegado de la Protena CFTR AF508
restaura el Transporte de Cloro dependiente de AMPc..................................355
Estimulacin Farmacolgica de la Secrecin del Cloro en la FO .....................355
Activacin de los Canales CFTR Mutados ...................................................356
xviii
Estimulacin de los Canales del Cloro Reguladores Exteriores (ORCC)

y Canales de Cloro Ca2+ Dependientes .................................................................357
Estrategias para Corregir la Hiperabsorcin de Sodio
en el Epitelio Pulmonar ...........................................................................................357
Bibliografa ...............................................................................................................358
Captulo 32. Tratamiento Enzimtico: DNasa, Gelsolina ...................................... 361
DNasa........................................................................................................................362
Datos Histricos .................................................................................................362
Caractersticas Fisicoqumicas ..........................................................................362
Ensayos Clnicos..................................................................................................362
Conclusiones........................................................................................................370
Gelsolina ...................................................................................................................371
Bibliografa ...............................................................................................................373
Captulo 33. Terapia Gnica ....................................................................................... 377
Conceptos Fisiopatolgicos Bsicos ........................................................................377
Bases Moleculares de la FQ ...................................................................................377
Teraputica Gentica ..............................................................................................378
Tcnicas de Transferencia Gentica ........................................................................379
Vectores .....................................................................................................................379
Vectores Virales....................................................................................................379
Vectores no Virales ............................................................................................380
Sistemas de Administracin....................................................................................381
Situacin Actual .....................................................................................................381
Problemas y Futuro de la Terapia Gnica ............................................................382
Conclusiones .............................................................................................................383
Bibliografa ...............................................................................................................384
SECCIN 9: MISCELNEA
Captulo 34. Organizacin de la Asistencia a Domicilio .....................................389

Tratamiento a Domicilio: Ventajas e Inconvenientes .........................................389
Ventajas ...............................................................................................................389
Inconvenientes ...................................................................................................389
Tipos de Tratamiento en Domicilio .........................................................................390
Tratamiento de las Exacerbaciones Pulmonares ............................................390
Tratamiento de la Colonizacin Pulmonar ....................................................391
Tratamiento de la Insuficiencia Respiratoria mediante Ventilacin
con Presin Positiva a travs de Mscara Nasal ...........................................391
Oxigenoterapia a Domicilio ...............................................................................394
Organizacin de la Asistencia Sanitaria a Domicilio .........................................395
Pasos a Realizar para el Tratamiento a Domicilio ...........................................395
xix
Bibliografa................................................................................................................ 397
Captulo 35. Organizacin y Funcionamiento de
Unidades de Fibrosis Quistica ....................................................................................401
Estructura de las Unidades de la Fibrosis Qustica ............................................ 401
Funciones de los Componentes del Grupo de Trabajo .................................. 401
Grupo Cooperador ............................................................................................... 405
Asociaciones ............................................................................................................. 405
Bibliografa................................................................................................................405
Captulo 36. Unidades de Fibrosis Qustica de Adultos. Transicin ............................ 407
Bibliografa .............................................................................................................411
NDICE ANALTICO .................................................................................................. 413
PRLOGO
Si hay alguna enfermedad que refleje fielmente la evolucin de la Medicina a lo
largo de las ltimas dcadas es la fibrosis qustica. En poco ms de 60 aos se ha
pasado de la delimitacin clnica de una nueva entidad nosolgica, la denominada por
Fanconi "fibromatosis congnita familiar del pncreas con bronquiectasias", al conocimiento preciso de su etiologa, el sustrato patolgico y la fisiopatologa. Paralelamente a estos cambios conceptuales se ha producido una transformacin en la historia natural de la fibrosis qustica, que en un corto perodo de tiempo ha pasado de ser
un proceso letal en la primera infancia a ser una enfermedad crnica abierta a la esperanza de encontrar un tratamiento curativo.
La incorporacin de nuevos conocimientos y su obligada repercusin en el quehacer de los clnicos encargados de atender a estos pacientes, se han producido a un
ritmo que hace muy difcil para el pediatra general e incluso para el especializado
tener una visin completa y actual de este proceso. Por eso, uno de los mritos del
libro que presentamos, es que recoge en un solo volumen toda la informacin relevante sobre esta enfermedad; desde la gentica hasta la organizacin de la asistencia
a los pacientes y los programas de ayuda a las familias. Esto ha sido posible gracias
a la colaboracin de cincuenta y seis autores, procedentes de distintas reas de la clnica y de las ciencias bsicas y a la acertada y eficaz labor de coordinacin de los
directores. Adems de su contribucin como autores de varios captulos, la Dra. Garca
Novo y el Dr. Salcedo han logrado que las aportaciones de especialistas con formacin
e intereses dispares cristalicen en una obra til para un abanico muy amplio de lectores, que podrn actualizar o completar sus conocimientos sobre esta enfermedad sin
necesidad de acudir a extensas y tediosas bsquedas bibliogrficas.
Para ilustrar esta afirmacin basta leer los captulos dedicados a biologa y gentica molecular y pensar en el esfuerzo que supondra reunir una informacin tan
actualizada y rigurosa como la que se ofrece en ellos. Y lo mismo podra decirse de la
amplitud y sencillez con que se aborda la clnica; la experiencia personal de los autores, les ha permitido seleccionar la informacin fundamental y separar claramente las
tcnicas teraputicas aceptadas en el momento actual de las que se encuentran en fase
de experimentacin y evitar confundir al lector con datos insuficientemente contrastados.
Pero, adems de su utilidad como instrumento de trabajo para un grupo importante de profesionales, este libro refleja el nivel cientfico de las unidades de fibrosis
qustica de nuestro pas. Este tipo de unidades multidisciplinarias, que se salen del
esquema tradicional de las especialidades mdicas, se inici hace algunos aos con
xxi
los titubeos y temores que acompaan inevitablemente a toda innovacin, pero en

muy poco tiempo han demostrado su eficiencia y se han revelado como el modelo ms
adecuado para abordar el tratamiento de estos enfermos. En la medida que esta obra
refleja esta realidad tiene que ser un motivo de satisfaccin para todos los pediatras
espaoles y para los investigadores que han contribuido a su desarrollo.
Personalmente me siento especialmente complacido por haber contribuido a
hacerla posible al invitar a los directores a dar un curso monogrfico de Doctorado en
nuestro Departamento, que fue el embrin del libro que hoy tengo el honor y la satisfaccin de presentar. Al felicitarles por su excelente trabajo quiero expresar el deseo de
que el xito les compense del esfuerzo realizado.
Dr. Manuel Hernndez

Catedrtico de Pediatra de la U.A.M.
xxii
I NINTRODUCCIN
TRODUCCIN
Fibrosis Qustica:
Del Ayer al Hoy
M.D. Garca Novo, A. Senz de Urturi
"Pobre nio aqul al que al besarle su

frente sabe a sal, un embrujo pesa sobre l
y no tardar en morir"
Resumen Histrico: Los

Primeros Cincuenta Aos
Mucho antes de que la Fibrosis Qustica
(FQ) se reconociese como una entidad patolgica, existan observaciones recogidas en el
antiguo folclore popular del Norte de Europa
en las que se aseguraba que los nios que al
besarlos tenan sabor salado estaban embrujados y moriran precozmente.
La primera descripcin clnica de la FQ
se debe a Dorothy Andersen, patloga del
hospital de nios de Nueva York, quien en
1938 public una detallada revisin de los
signos de esta enfermedad incluyendo la
asociacin con el leo meconial1; esta autora
atribua esta enfermedad a una deficiencia
de vitamina A. Unos aos antes en Europa,
Fanconi (1936) haba descrito un sndrome
celaco con insuficiencia pancretica y bronquiectasias, que sin duda corresponda a
pacientes con FQ.
Farber, en 1943, propuso el trmino de
mucoviscidosis, en base a los hallazgos
observados en las autopsias de pacientes
fallecidos por FQ2, nombre que se sigue utili-
zando en la actualidad. Del estudio de 47

familias con pacientes que padecan esta
enfermedad, Andersen y Hodges (1945) concluyeron que la incidencia familiar observada
era concordante con una herencia autosmica
recesiva. En aquellos aos, el diagnstico se
realizaba por la existencia de familiaridad, la
insuficiencia pancretica y la afectacin pulmonar crnica.
Bodian, en 1952, elabor la teora patognica de que las lesiones que observaban en el
pncreas, pulmn, hgado y conductos deferentes se deban a secreciones anormalmente
espesas que taponaban los conductos excretores de las glndulas exocrinas, producindose, secundariamente, la dilatacin qustica, fibrosis y destruccin de la glndula. Este
autor describi por primera vez la cirrosis
biliar focal, lesin patognomnica de la FQ
en el hgado5.
Ese mismo ao en Nueva York se produjo una ola de calor que origin que muchos
pacientes con FQ sufrieran deshidrataciones
con alcalosis hipoclormica y postracin.
Di'Sant Agnese, investigando la causa de
estas prdidas excesivas lleg a la conclusin de que se deban a la eliminacin anormal de cloro por el sudor4. Posteriormente, la
determinacin de cloro y sodio en sudor se
convirti en el mejor mtodo diagnstico de
FQ. Inicialmente se someta a los pacientes a
altas temperaturas para inducir la sudoracin, lo cual no estaba exento de riesgos,
pero en 1959, mediante el test de iontoforesis con pilocarpina diseado por Gibson y
Cook, se pudo realizar de forma segura, siendo hasta la fecha un test diagnstico que no
ha sido superado5.
Durante la dcada de los aos 50-60, aunque la causa fundamental de la lesin se desconoca, se fueron perfilando las diferentes
formas clnicas. Shwachman fue el primero
que public que el 15% de los pacientes no
tenan afectacin pancretica y estableci un
sistema de puntuacin clnico de gravedad
Introduccin 1
que todava hoy se sigue utilizando6.

Los recin nacidos con leo meconial
tenan un pronstico sombro, cerca del 50%
fallecan. La realizacin de una ileostoma
por Bishop y Koop permiti salvar muchas
vidas7; ms tarde, en 1965, Noblett utiliz
Gastrografn en el leo meconial no complicado, lo que consigui la curacin de los
nios sin ciruga8.
Otros avances en el campo de la farmacologa, como la aparicin de penicilinas resistentes a beta-lactamasas y la introduccin de
fermentos pancreticos con cubierta entrica,
que impedan la inactivacin de la lipasa por
el cido clorhdrico del estmago, contribuyeron de manera decisiva a la supervivencia de
estos enfermos.
En 1983, el descubrimiento por Quinten
de que el defecto especfico de la FO era una
reabsorcin defectuosa del cloro a nivel de las
clulas epiteliales del epitelio glandular,
marc un cambio en la investigacin de esta
enfermedad9.
Contribucin de la Gentica
Molecular
La bsqueda del gen FQ ha sido un proceso largo y arduo. Se inici a principios de los
80, cuando ya se conoca que exista un
defecto en el transporte inico. Sin embargo,
a pesar de numerosos trabajos de investigacin dirigidos a definir la protena anmala
de la FQ, sta permaneca en el misterio, por
lo que diversos investigadores decidieron buscar directamente en el genoma.
La localizacin del cromosoma donde se
encontraba el gen se inici gracias al hallazgo, descrito por Eiberg (1985), del ligamiento
de la FO con un enzima polimrfico, la paraoxonasa10. Posteriormente, Chee Tsui, en
Toronto, describi un marcador en el cromo2 Fibrosis Qustica: Del Ayer al Hoy
soma 7 unido tanto a la paraoxonasa como a

la FO11. Poco despus se descubrieron nuevos
marcadores ligados a la FQ, el gen MET, descubierto por R. White, y la sonda ADN J. 3,11
en el laboratorio de Williamson, ambos ubicados en el brazo largo del cromosoma 712. Al
emplear estos marcadores en grupos de familias con pacientes afectos de FQ, se pudo
observar que cosegregaban con la enfermedad
en el 98,5%; debido a ello fue posible hacer el
diagnstico prenatal con muy escasos errores.
Farrall en 1987, con este mtodo, pudo
excluir por primera vez la presencia de FQ en
un feto13.
A pesar de que las sondas ligadas a la FO
estaban a una distancia pequea del gen, este
se mostraba esquivo, por lo que los estudios
familiares empleando estas sondas haban
alcanzado el techo proporcionado por las
investigaciones de ligamiento gentico, pero
mediante el descubrimiento de enzimas de
restriccin que permiten reconocer secuencias
del genoma humano y con el desarrollo de la
electroforesis en gel con campo elctrico, se
pudieron configurar mapas de regiones del
cromosoma 7 donde se supona que estaba el
gen de la FO.
A partir de este momento, la bsqueda del
gen se efectu mediante clonacin y secuenciacin de elementos superponibles de ADN,
con "saltos" por encima de las regiones inclonables. En tres ocasiones se descubri una
secuencia de nucletidos no mediados citosina-guanina, que habitualmente preceden el
inicio de un gen, comprobndose, simultneamente, que no existan signos de transcripcin de este material y, finalmente, a finales de 1989, Riordan, Rommens y Kerem en
tres artculos en la revista Science comunicaron la identificacin del gen de la FQ14.
Este era un gen muy grande de 250 Kb
constituido, fundamentalmente, por intrones y 27 exones, que codificaban un ARNm
de 6,5 Kb, el cual produca una protena de
1.480 aminocidos. La secuencia de ADN del
gen de los enfermos con FQ, demostr la presencia de una pequea mutacin, la ausencia del triplete de bases que codifica la fenilalanina en la posicin 508 de la protena;
mientras que los cromosomas normales no
presentaban esta delecin. Esta mutacin se
observ en el 70 % de una poblacin canadiense con FQ.
A partir del ADN clonado se predijo la
estructura proteica, la cual consista en doce
regiones hidrfobas que presumiblemente
estaban ancladas en la bicapa lipdica de la
membrana celular y una gran regin intracitoplasmtica que se llam "dominio R", conteniendo mltiples lugares para la fosforilizacin, y otras dos pequeas regiones de
fijacin a nucletidos con capacidad de
unin a la ATE Esta protena tena una
estructura similar a las protenas transportadoras dependientes de ATP que se encuentran en organismos uni y pluricelulares,
encargadas de exportar macromolculas al
exterior mediante la energa obtenida a partir de la bomba ATP. Al producto del gen,
Riordan lo llam: regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR)15.
Quinton haba descrito un defecto en el
transporte del cloro en las clulas del epitelio
glandular y, basndose en ello, los estudios
de Welsh (1990) sobre los canales de cloro en
las clulas epiteliales de las vas areas y
glndulas sudorparas, demostraron que la
secrecin de cloro estaba alterada en la FQ,
particularmente la actividad mediada por
AMPc15, por lo que despus del aislamiento
del gen, Drutnm produjo la transfeccin del
ADN clonado a clulas de pacientes con FQ in
vitro, demostrando que se correga el defecto
de impermeabilidad al cloro en el cultivo celular16. La primera evidencia de que la CFTR era
un canal de transporte de cloro se obtuvo por
Kartner al conseguir en una lnea celular de
invertebrados, que no poseen conductancia
para el cloro, la expresin de la CFTR17.
Por tcnicas inmunocitoqumicas, se ha

identificado el ARNm de la CFTR en las glndulas submucosas del pulmn humano, glndulas sudorparas, pncreas, criptas intestinales y conductos biliares, todos ellos tejidos
donde se expresa la CFTR y, sorprendentemente, en grandes cantidades en los tbulos
proximales y distales del rin, donde no se
expresa la enfermedad, quiz debido a una
va alternativa de eliminacin del cloro.
Otro gran paso que ha abierto la puerta
a la terapia gnica han sido los trabajos de
Crystal en 1990, con la incorporacin de la
CFTR en adenovirus y la transfeccin a las
clulas del pulmn de la rata del algodn18.
La identificacin del gen responsable de
la FQ, ha permitido conocer el genotipo de
estos pacientes y a la vez ha puesto en evidencia la falta de correlacin entre la mutacin del gen y la gravedad del curso clnico
de la enfermedad, lo cual ha sido atribuido a
diversos factores ambientales, pero tambin
ha elevado la sospecha de que existan otros
modificadores genticos secundarios fuera
del locus de la FQ.
Diversos grupos han conseguido ratones
transgnicos, que reproducen importantes
hallazgos patognicos de esta enfermedad. En
estos modelos animales, en los que es posible
controlar los factores ambientales, se ha
demostrado que existe una significativa relacin entre la gravedad de la enfermedad y
determinadas secuencias genticas del cromosoma 7 del ratn, una regin que es sintnica
con el cromosoma humano 19 banda ql319.
El desarrollo de modelos animales de FQ,
tiene un enorme valor para la evaluacin de
nuevas terapias y el mejor conocimiento de
las alteraciones patognicas. La identificacin en el hombre de los genes modificadores del gen de la FQ, es actualmente una
nueva lnea de investigacin.
Introduccin 3
Situacin Actual. Nuevas

Terapias
Hoy en da, la supervivencia de los pacientes con FO se ha incrementado notablemente
gracias a un mejor conocimiento de la fisiopatologa de esta enfermedad y al tratamiento multidisciplinario de estos enfermos, de tal
manera que la edad media de supervivencia,
que en los aos 40 no era mayor de un ao,
es actualmente superior a los 30.
Las piedras angulares del tratamiento
siguen siendo conseguir una nutricin ptima,
la fisioterapia respiratoria y el ejercicio, junto al
el tratamiento precoz de la afectacin pulmonar. Pero tambin se dispone de un nuevo arsenal teraputico dirigido en su gran mayora a
corregir el defecto bsico pulmonar, ya que este
rgano es el que determina la supervivencia.
Para la situacin de fracaso respiratorio
terminal est disponible, desde el ao 85, el
trasplante pulmonar. Hasta entonces, a pesar
de que esta teraputica se realizaba en otro
tipo de patologas pulmonares, los pacientes
con FO no se consideraban aptos para ella,
por el miedo a las infecciones pulmonares en
el postransplante, en pacientes con infeccin
crnica por Pseudomonas en tramo respiratorio alto y que precisaran ser sometidos a
inmunosupresin.
No obstante, la experiencia acumulada
desde entonces ha demostrado que el trasplante pulmonar es una opcin vlida y eficaz para
los pacientes con FO en situacin de fracaso
respiratorio, y que la supervivencia postransplante en estos enfermos es similar a los trasplantados de pulmn con otras patologas20.
Otra estrategia teraputica disponible es
la dirigida a fluidificar las secreciones. El
esputo es una mezcla de glicoprotenas,
agua y electrolitos, en los pacientes con FO
existe adems una gran cantidad de ADN
proveniente de los neutrfilos pulmonares,
4 Fibross Qustca: Del Ayer al Hoy
en respuesta a la infeccin crnica. Este ADN

contribuye sobremanera a aumentar la viscosidad del moco.
La DNasa humana ha sido clonada y
purificada, habindose comprobado mediante estudios in vitro que hidroliza el ADN
extracelular del esputo purulento de estos
enfermos. Estos hallazgos condujeron a la
realizacin de ensayos clnicos que han
demostrado que, por va aerosolizada, la
DNasa es eficaz, ya que fluidifica las secreciones, mejora el aclaramiento de las mismas y retrasa el deterioro pulmonar21. Hoy
en da, existen grandes series de pacientes
con FO tratados durante largo tiempo con
esta enzima. La respuesta individual a la
terapia ha sido muy variable, lo que hace
que el tratamiento deba ser valorado de
forma individual.
Nuevas Terapias sujetas a

Investigacin
Existen tambin otros tratamientos, en
fase de ensayos clnicos o estudios piloto,
dirigidos a corregir a nivel pulmonar las anomalas en el transporte inico y la inflamacin, otros a nivel celular a reparar las alteraciones de la protena anmala y, por ltimo,
la terapia gnica.
No se conocen los mecanismos exactos del
transporte inico en las clulas epiteliales de
las vas respiratorias. Segn un modelo
hipottico, la impermeabilidad al cloro en la
va area impedira la salida del mismo y,
adems, existira una hiperabsorcin del
sodio, lo cual conducira a unas secreciones
deshidratadas, pero segn esta teora, el fluido que baa la superficie apical de las clulas
epiteliales sera hipotnico.
En base a esta teora, Knowles inici un
estudio piloto con el diurtico amiloride (bloqueante de los canales de sodio) por va aero-
solizada. Este tratamiento produjo efectos

sobre la diferencia de potencial nasal de corta
duracin, aunque a nivel pulmonar los resultados sobre el aclaramiento mucociliar no fueron tan prometedores22.
Welsh y otros investigadores sostienen la
hiptesis de que, al igual que sucede en las
glndulas sudorparas, la concentracin de
cloro y sodio en la capa que recubre los cilios
de las vas areas est aumentada23. Smith ha
descrito, recientemente, que esta composicin
inica alterada es la responsable de la prdida del poder bactericida de una protena que
se encuentra en el epitelio pulmonar (defensina). Este pptido tiene accin frente a grmenes gram positivos y negativos, algunos
hongos y virus. La inactivacin por el aumento de cloro y sodio origina la prdida de un
mecanismo de defensa de primera lnea en el
epitelio pulmonar y sera el responsable de la
colonizacin e inflamacin crnica a nivel
pulmonar23.
Estos hallazgos abren la posibilidad de
que intervenciones teraputicas destinadas a
a normalizar la concentracin de sal en el
fluido intrapulmonar, puedan ser tiles en
prevenir las infecciones de las vas respiratorias de los pacientes con FO. Dentro de esta
lnea de trabajo se est investigando la utilizacin de nucletidos (UTP) que inhalados
activen otros canales de cloro no-dependientes de la CFTR. No obstante, para la correccin del defecto inico a nivel pulmonar se
precisa un conocimiento ms exacto del
mecanismo de funcionamiento de la CFTR y
de la situacin fisiopatolgica del transporte
inico en las clulas del epitelio pulmonar.
Una nueva terapia que ha creado una gran
expectacin, aunque todava en fases iniciales, ha sido la utilizacin de diversos compuestos qumicos tendentes a reparar las anomalas de la protena mutada. El fundamento
se basa en el hecho de que, en el caso de la
mutacin ms frecuente, la AF508, el problema reside en que el pptido es destruido en el
retculo endoplsmico y no llega al aparato de

Golgi para la glicosilacin y transporte posterior a la membrana celular. La observacin de
que, en algunos casos, algunas de estas molculas mutadas escapan de los controles de
calidad intracelulares y llegan a la membrana
donde expresan una conductancia para el
cloro, similar a la CFTR normal, ha llevado a
investigar diversos compuestos que incrementan la produccin de la CFTR, con lo que
hipotticamente habra mas protena disponible. El butirato aadido al medio de cultivo de
clulas FO, consigue aumentar el ARNm de la
CFTR, promueve la glicosilacin e induce en
la membrana celular conductancia para el
cloro.
Esta droga, que est aprobada y en uso
para trastornos del ciclo de la urea y ciertas
hemoglobinopatas, presenta una cmoda
administracin por va oral y ausencia de
efectos secundarios graves. Rubistein y
Zeitling han realizado un estudio piloto en
pacientes FQ con fenilbutirato, observando
que restablece la secrecin de cloro mediada
por AMPc, en el epitelio nasal24.
En la actualidad, est bajo investigacin
la dosis ms eficaz y la posible asociacin con
otros agentes, que a travs del aumento de
AMPc, producen una activacin de la protena
mutada, como son los inhibidores de las fosfodiesterasa (milrinona), inhibidores de la
tirosin-quinasa (genistein) o compuestos de
xantina (CPX).
El entusiasmo inicial despertado por la
terapia gnica ha sido frenado, en parte, por
los resultados obtenidos en los ensayos clnicos en pacientes con FO en EE.UU., Reino
Unido y Francia. Se han utilizado vectores
virales (adenovirus modificados, virus-asociados a adenovirus ) y no virales (liposomas).
Los vectores virales se han administrados por
aerosol a mas de 86 pacientes a nivel mundial.
El tratamiento ha sido bien tolerado y se ha
conseguido la expresin de la protena CFTR, si
bien de manera transitoria (de 2 a 3 semanas).
Introduccin 5
Con la readministracin, la transferencia gnica ha sido mucho menor o nula, debido a la

respuesta inmune del husped. La produccin
de anticuerpos frente a las protenas de la cpside del vector y la destruccin de la clula que
expresa la CFTR, son los principales mecanismos responsables de este efecto25.
La terapia gnica est slo en sus comienzos
y antes de que sea de uso rutinario debern
resolverse los problemas surgidos con los vectores y la respuesta inmunolgica del husped26.
6.
Shwachman H, Dooley RR, Guilmette F et al. Cystic

Fibrosis of the pncreas with varying degrees of
pancreatic insufficiency. Am J Dis Child 1956;
92:347-68.
7.
Bishop HC, Koop CE. Management of meconium

ileus, resection Roux-en Y anastomosis and ileostomy irrigation with pancreatic enzymes. Ann Surg
1957; 145:410-14.
8.
Noblett HR. Treatment of uncomplicated meconium

ileus by gastrografin enema: a preliminary report./
PedSurg 1969; 4:190-97.
Desde las primeras descripciones de la FQ

se ha recorrido un largo y fascinante camino,
en el que gracias a la aportacin de brillantes
descripciones clnico-patolgicas y, posteriormente, la aplicacin de tcnicas de biologa y
gentica molecular, se ha llegado a conocer el
defecto bsico y se comienza a vislumbrar en
un futuro, quiz no muy lejano, la curacin
de esta enfermedad.
9.
10.
kers: evidence of PON-cystic fibrosis synteny. Clin

Genet 1985; 28:265-27
Bibliografa
Andersen D. Cystic Fibrosis of the pncreas and its
Eiberg H, Mohr J, Schmiegelow K. et al. Linkage

relationships of paraoxinase (PON) with other mar-
11.
1.
Ouinton PM. Chloride impermeability in cystic

fibrosis. Nature 1983; 301:421-22.
12.
relation to celiac diseasexlinical and pathological
Tsui LC, Buchwald M, Baker D et al. Cystic fibrosis

locus defined by a genetically linked polimorphic
marker. Science 1985; 23:1054-57.
White VC. A closely linked genetic marker cystic
fibrosis. Nature 1985; 318:382-84.
study.AmJDis Child 1938; 56:344-99.

13.
2.
3.
Farber S. Some organic digestive disturbances in

early Ufe.Pathological changes associated with pancreatic insufficiency. Michigan Med Soc 1945;
44:587-94.
Farrall M, Law HY, Rodeck Ch et al. First trimester

prenatal diagnosis of cystic fibrosis with linked
DNA probes. Lancet 1986; i:972-73.
14.
Riordan JR, Rommens JM. Kerem BS et al.

Identification of the cystic fibrosis gene: cloning
and characterisation of complementary DNA.
Science 1989; 245:1066-72.
15.
Welsh MJ. Abnormal regulation of ion channels in

cystic fibrosis epithelia. F.A.S.E.B.J. 1990; 4:271825.
Bodian HL. Fibrocystic disease of the pncreas. A

congenital disorder of mucus production. London
Heineman Wed 1952; 67-146.
4.
Di San't Agnese PA.Darling RC, Perera GA, Shea E.

Abnormal electrolyte composition of sweat in cystic
fibrosis of the pncreas its clinical significance and
relationship to the disease. Pediatrics 1953;
16.
12:549-63.
Drumm ML, Pope HA, Cliff WH et al. Correction of

the cystic fibrosis defect in vitro by retrovirus
mediated gene transfer. Cell 1990; 62:1227-33.
5.
Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of

electrolytes in cystic fibrosis using pilocarpine by
electrophoresis. Pediatrics 1959; 23:549-63.
6 Fibrosis Qustiat: Del Ayer al Hoy
17.
Kartner N, Hanrahan JN, Jensen TJ et al. Expression

of the cystic fibrosis gene in non-epithelial inverte-
brate cells produces a regulated anin conductance.

Cell 1991; 64:681-89.
23.
Smith JJ, Travis SM, Greenberg EP Welsh MJ. Cystic

fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because of abnormal airways surface fluid. Cell 1996;
18.
Crystall R. New frontieres in therapy. Pediatr

Pulmonol 1991; Suppl 6:64-5.
19.
Rozmahel R, Wilschanski M, Martin A et al.
PL. Clinical triis of 4-fenilbutirate for correction of
Modulation of disease severity in cystic fibrosis
sweat duct abnormalities in delta-F508 homozy-
transmembrane conductance regulator deficient
gous cystic fibrosis patients (abstract). Ped
mice by a se condary genetic factor. Nature Genetics
Pulmonol 1996; Suppl 13:259.
85:229-36.
24.
Rubenstein RC, Brusilow SW Hamosh A, Zeitling
1996; 12:280-87.
25.
20.
21.
Rosenfield MA, Yoshimura K, Trapnell BC et al. In
Tamm M, Higenbottam T. Heart-lung transplanta-
vivo transfer of the human cystic fibrosis trans-
tion for cystic fibrosis: world experience. Seminars
membrane conductance regulator gene in the air-
Resp Critical CareMed 1994; 15:414-25.
way epithelium. Cell 1992; 68:143-155.
Hubbard RC, McElvaney NF, Birrer P et al. A preliminary study of aerosolised recombinant human
26.
Boucher RC. Current status of CF gene therapy. TIC

March 1996; 12:81-4.
deoxyribose 1 in the sputum of cystic fibrosis. N

Eng JMed 1992; 326:812-15.
22.
Knowless MR, Church NC, Wiltner WE et al. A pilot

study of aerosolized amiloride for the treatment of
lung disease in cystic fibrosis. N Eng ] Med 1990;
322:1189-94.
Introduccin
SECCIN 1
Biologa y
Gentica Molecular
CAPTULO 1
Identificacin,
Estructura y
Expresin del
Gen CFTR
P. Morales Prez y V.M. Fernndez Soria
Introduccin
La Fibrosis Qustica (FQ) es la enfermedad hereditaria autosmica recesiva grave
ms frecuente en la poblacin blanca. Tiene
una incidencia aproximada de 1 por cada
2.500 recin nacidos y una frecuencia de
portadores de 1 por cada 25. Es una enfermedad de las clulas epiteliales exocrinas.
Los pacientes producen un moco espeso y
viscoso que obstruye los conductos del rgano donde se localiza. Aunque la enfermedad
afecta a la mayora de los rganos, el pncreas y los pulmones son los ms daados,
siendo la insuficiencia pancretica y la enfermedad pulmonar las que determinan la gravedad del proceso as como su pronstico y
mortalidad.
El gen de la FQ ha sido el primer gen
humano aislado sin conocer la protena para
la que codificaba, ni disponer de claves citogenticas que permitiesen un avance rpido
en su identificacin. La metodologa utilizada para llegar a la identificacin del gen se
bas en estudios de ligamiento gentico en
familias con ms de un hijo afecto y en la
aplicacin de tcnicas de clonaje y secuenciacin de ADN.
La funcin de la protena CFTR (Regulador

Transmembrana de la FQ) es la de ser un
canal de cloro regulador del transporte inico
a travs de la membrana apical de las clulas
epiteliales.
En este captulo vamos a estudiar las
estrategias que llevaron a la identificacin del
gen, cul es su estructura y los mecanismos
que regulan su expresin.
La Informacin Gentica
El ADN (cido desoxirribonucleico) es la
molcula ms importante para la vida. En la
cadena de ADN se encuentra la informacin
que determina la composicin de las protenas
estructurales, as como factores que intervienen en el crecimiento, el desarrollo y la diferenciacin celular. En las clulas eucariotas el
ADN se encuentra en el ncleo, y dentro de ste
en los cromosomas. Los cromosomas se estudian durante la divisin celular, ya que es
cuando presentan una configuracin tal que
permite su identificacin. El nmero de cromosomas, que se encuentran en forma de pares de
homlogos (dotacin diploide 2n), es constante para todas las clulas somticas, mientras
que las clulas germinales poseen slo un cromosoma de cada par (dotacin haploide n). En
los humanos, el nmero diploide es 46 y est
organizado en 23 pares; 22 son autosomas y el
par restante se denomina par de cromosomas
sexuales. Cada par de cromosomas homlogos
posee caractersticas morfolgicas parecidas y
en ambos sus genes contienen informacin
para los mismos caracteres, aunque no necesariamente la informacin es idntica, ya que
uno tiene origen materno y el otro paterno. Si
bien todos los cromosomas tienen la misma
organizacin, la forma y el aspecto de cada uno
de ellos es distinto; segn sea la longitud y la
disposicin respecto del centrmero (constriccin que lo divide en dos brazos) se distinguen
un brazo corto (p) y uno largo (q). Mediante
tcnicas de tincin se pueden distinguir regioSeccin 1: Biologa y Gentica Molecular 11
nes y subregiones. Las bandas se definen como

una parte del cromosoma que puede diferenciarse de los segmentos adyacentes al aparecer
ms claras o ms oscuras que stos, segn el
mtodo de tincin empleado. As, por ejemplo,
el gen FO se localiza en 7q 31,3, indicando que
se encuentra en el cromosoma 7, brazo largo,
regin 3, banda 1,3 (ver Figura I)1.
Figura 1: Localizacin cromosmica del gen de la FQ en

el brazo largo del cromosoma 7
Estructura de los cidos Nucleicos

El cido desoxirribonucleico (ADN) est
constituido por cadenas de desoxirribonucletidos unidos covalentemente y el cido ribonucleico (ARN) est integrado por cadenas de
ribonucletidos. Cada nucletido presenta
tres componentes caractersticos:
>
>
>
na. De modo semejante, son 4 ribonucletidos

diferentes los componentes principales de los
ARN(s); contienen las bases purnicas adenina y guanina, y las pirimidnicas citosina y
uracilo (ver Figura 2).
La otra diferencia entre estas dos clases de
cidos nucleicos es que los desoxirribonucletidos contienen, como pentosa, la 2-desoxi-Dribosa, mientras que los ribonucletidos contienen D-ribosa. La pentosa est unida a la
base por un enlace p-N-glucosilo establecido
entre el tomo de carbono 1 de la pentosa y el
tomo de nitrgeno 9 de las bases purnicas o
el 1 de las pirimidnicas. El grupo fosfato de
los nucletidos se halla unido mediante enlace ster al tomo de carbono 5 de la pentosa
(ver Figura 3).
Las sucesivas unidades nucleotdicas se
hayan unidas covalentemente de idntica
manera mediante puentes fosfodiester establecidos entre el grupo 5'-hidroxilo de un
nucletido y el grupo 3'-hidroxilo del
siguiente. De este modo, el esqueleto de
ambos, ADN y ARN, est constituido por grupos alternantes de fosfato y pentosa en los
que los puentes fosfodiester proporcionan
Una base nitrogenada heterocclica, que es

un derivado de la purina o de la pirimidina
Una pentosa
Una molcula de cido fosfrico
Los desoxirribonucletidos que forman la

molcula de ADN son 4; difieren entre s en la
base nitrogenada. Las 4 bases caractersticas
de las unidades desoxirribonucleotdicas del
ADN son los derivados purnicos adenina y
guanina, y los pirimidnicos citosina y timi12 Identificacin, Estructura y Expresin del Gen CFTR
Figura 2: Elementos que componen los nucletidos de los

cidos nucleicos
bases pricas y pirimidnicas se encuentran

en el interior de la hlice, mientras que los
grupos fosfato y los azcares estn en la
parte externa. Las dos cadenas se hallan unidas por puentes de hidrgeno entre los pares
de bases: la adenina se enfrenta con la timina unidas por dos puentes de hidrgeno,
mientras que la guanina lo hace con la citosina mediante tres puentes de hidrgeno (ver
Figura 4). La secuencia de bases es la que
alberga la informacin gentica. A diferencia
de las molculas de ADN, las de ARN son de
cadena simple2.
Los Genes y el Flujo de Informacin
Figura 3: Representacin esquemtica de la molcula de
adenosina 5' monofosfato
una continuidad covalente. Las bases de

purina y pirimidina de las unidades nucleotdicas no se encuentran en la estructura del
esqueleto sino que constituyen cadenas laterales diferenciadas.
En su conformacin tridimensional, la
molcula de ADN est formada por dos cadenas de nucletidos enrolladas alrededor de
un eje (estructura en hlice). Ambas cadenas
estn orientadas en sentido opuesto. Las
Si bien el ADN es la molcula de la herencia,

el flujo de la informacin se lleva a cabo
mediante el ARN. Un tipo de ARN, conocido
como ARN mensajero (ARNm), es quien transmite la informacin gentica para la sntesis
proteica. Otras molculas como el ARN de
transferencia (ARNt) y el ribosmico (ARNr),
estn implicados en el mecanismo de sntesis
de las protenas en el citoplasma. Todas las
molculas de ARN se sintetizan a partir de ADN
mediante la accin de ARN-polimerasas. La
transcripcin se define como la sntesis de
ARNm a partir de ADN, mientras que la traduccin es la sntesis proteica a partir de ARNm.
Figura 4: Apareamiento de las dos cadenas que componen el ADN
Seccin 1: Biologa y Gentica Molecular 13
Figura 5: Esquema de un gen eucariota. Se observa una regin enhancer, las cajas CAAT y TATA, los lugares de
unin del poli Ay la caperuza CAP, y la distribucin en exones e intrones. La traduccin comienza en la secuencia
iniciadora ATG que codifica para el aminocido metionina
La mayora de los genes de los mamferos

que se han aislado hasta el momento presentan regiones codificantes (exones) interrumpidas por regiones no codificantes (intrones).
Los exones contienen las secuencias especficas para la cadena polipeptdica mientras que
los intrones no sern traducidos a protena.
Tambin contienen regiones promotoras a las
que se une la ARN-polimerasa de forma
especfica en el lugar donde empieza la transcripcin (las llamadas cajas TATA y CAAT). En
los genes inducibles (genes que se expresan en
determinados tejidos o circunstancias) aparecen adems otras secuencias (elementos reguladores) a los que se unen factores especficos
que activan o inactivan la transcripcin del
gen. Adems de estas regiones reguladoras
existen otras conocidas como enhancers, normalmente localizadas a varias kilobases del
inicio de la transcripcin. Muchos genes tienen en su regin 5' secuencias ricas en citosinas y guaninas (islas CpG), que juegan un
papel importante en la regulacin de la expresin de estos genes (ver Figura 5).
La transcripcin origina una molcula precursora de ARNm que corresponde al gen
entero (incluyendo intrones y exones). Esta
molcula sufre varias modificaciones en el
interior del ncleo celular antes de pasar al
citoplasma. Los intrones son eliminados y los
exones se religan para formar la molcula de
ARNm maduro (proceso de maduracin o spli14 Identificacin, Estructura y Expresin del Gen CFTR
cing). Existen motivos de secuencias que

actan como seal para la correcta eliminacin de las regiones intrnicas. As, las primeras bases del intrn en el extremo 5' son
siempre GT, mientras que las ltimas en el 3'
son AG; mutaciones que afecten a estas zonas
pueden dar lugar a formas anmalas de
ARNm y por tanto a protenas anormales.
Adems de esta modificacin, se producen
otros cambios antes de salir al citoplasma
como son la adicin en el extremo 5' de la
estructura llamada CAP y al extremo 3' de la
llamada cadena poli A (ver Figura 6). Esta
molcula de ARNm maduro acta en el cito-
Figura 6: Maduracin del ARNm
plasma como molde para la sntesis proteica.
El Extraordinario Poder de la
Tecnologa del ADN
El descubrimiento de la estructura del
ADN, la determinacin del paso de la informacin del gen a la protena y el conocimiento de la estructura y los mecanismos de
accin de muchas protenas, han sido los
avances ms destacados que se han realizado
en el estudio de las bases moleculares de la
vida. A todo esto hay que aadir el desarrollo
de la tecnologa del ADN recombinante, que
ha permitido resolver importantes problemas
en el estudio y diagnstico de las enfermedades genticas. La utilizacin de enzimas de
restriccin y el descubrimiento de los fragmentos de longitud polimrfica (RFLP), han
permitido el desarrollo del concepto de gentica reversa o clonaje posicional, que usando
marcadores del ADN ha conseguido localizar
los genes responsables de distintas enfermedades hereditarias que afectan al hombre,
entre ellos el gen FO. Las enzimas de restriccin cortan el ADN de doble cadena en puntos
especficos de la cadena de nucletidos. Son
de origen bacteriano y juegan un importante
papel en su defensa frente a bacterifagos.
Las secuencias que reconocen son diferentes
para cada enzima de restriccin (ver Figura
7). Se utilizan para fragmentar el ADN de
forma especfica en la secuencia de bases
reconocida por la enzima, permitiendo realizar estudios de RFLP y manipular el ADN para
el clonaje de fragmentos de inters3.
Los RFLP(s) se refieren a diferencias hereditarias en dianas de enzimas de restriccin
(por ejemplo un cambio de base en la diana)
que resulta en un patrn variable en la longitud de los fragmentos generados por el corte.
La primera tcnica que se utiliz para el estudio de estos RFLP(s) fue el mtodo de
Southern. Se digiere el ADN con una enzima
de restriccin y se separa por tamaos
mediante electroforesis en agarosa. Los fragmentos de ADN se desnaturalizan (separacin por calor de las dos hebras de la molcula), se transfieren a una membrana de nylon
o nitrocelulosa y se incuban con una sonda
marcada (molcula de ADN correspondiente
al gen que queramos estudiar o que se localice cercano a ste). Los fragmentos de ADN
que sean complementarios a la sonda, la
retendrn y al revelarla aparecern bandas de
diferente longitud dependiendo de si la enzima encontr o no la diana de restriccin (ver
Figura 8). Este sistema fue utilizado durante
aos para hibridar ADN(s) de familias con
enfermos de FO con un gran nmero de sondas de todos los cromosomas humanos. En
principio se observ que enfermos de distintas familias compartan polimorfismos detectados por sondas del cromosoma 7. Luego se
utilizaron sondas exclusivamente de este cromosoma, con la intencin de acotar la regin
donde se localizaba el gen. Se observ que se
encontraba en el brazo largo, entre los marcadores MET y ] 3.11. Entonces comenz un
largo camino hacia la localizacin exacta del
. gen de la FQ, para lo cual se aplicaron tcnicas moleculares de cartografa fsica de la
regin de inters.
Figura 7: Ejemplos de enzimas de restriccin,

microorganismo de los que se extraen y dianas de
restriccin
Figura 8: Esquema de la tcnica de Southern. La presencia

o no de una diana de restriccin permite en este caso
determinar el carcter homocigoto para no corte (A),
nica consiste en la sntesis in vitro de una

regin concreta de ADN, gracias a la utilizacin de unos pequeos fragmentos de ADN de
cadena simple de secuencia conocida y complementaria a los extremos de la regin que
queremos amplificar (cebadores o primers). Se
basa en la repeticin de ciclos que consisten
en la desnaturalizacin del ADN molde, la
hibridacin de los cebadores con el molde y la
sntesis de la cadena complementaria mediante la accin de la enzima ADN-polimerasa. Si
se realizan 20 30 ciclos del proceso, se pueden obtener varios millones de copias de la
secuencia de inters, flanqueada por los cebadores utilizados en la amplificacin (ver Figura
9). Una de las aplicaciones de la PCR es precisamente la deteccin de polimorfismos a nivel
de ADN mediante la digestin de los productos
de PCR con enzimas de restriccin y el anlisis
del tamao de los fragmentos generados
mediante electroforesis (PCR/RFLP).
heterocigoto (B) u homocigoto para corte (C) dependiendo de

la longitud de los fragmentos generados por la digestin
El Clonaje de un Gen
El clonaje molecular consiste en la obtencin de fragmentos de ADN independientes,
en cantidad suficientemente grande para que
permita su estudio. Se realiza introduciendo
los fragmentos de ADN en un vector de clonaje (un plsmido, un csmido, un bacterifago o un cromosoma artificial de levadura) y
amplificndolos posteriormente en el interior
de una bacteria o una levadura.
Figura 9: Esquema del principio de la PCR. El ADN se
somete a varios ciclos de desnaturalizacin, hibridacin
y elongacin, en presencia de nucletidos libres, primers
y enzima Taq DNA-polimerasa
El descubrimiento de la tcnica de PCR

(Reaccin en Cadena de la Polimerasa) ha
supuesto toda una revolucin en el campo de
la gentica molecular, permitiendo disponer de
mltiples copias de genes o fragmentos gnicos. La PCR permite que los estudios de
RFLP(s) sean ms fiables y ms fciles. La tc16 Identificacin, Estructura y Expresin del Gen CFTR
El ADN a clonar se digiere con enzimas de

restriccin apropiadas. El vector que se utilizar depende del tamao de los fragmentos
que se quieran clonar. Los plsmidos con
grandes inserciones de ADN extrao suelen
ser inestables y normalmente se utilizan para
insertos de hasta 5 kilobases (5.000 pares de
bases), los bacterifagos pueden incorporar
hasta 20 kilobases [Kb(s)], los csmidos permiten clonar fragmentos de entre 35 y 45
Kb(s). Los cromosomas artificiales de levadura (YAC, del ingls yeast artificial chromo-
some) se utilizan para clonar hasta 1000

Kb(s) de ADN. Una vez digerido el ADN, se
mezcla con el del vector con la finalidad de
que se unan; luego se trata con ADN-ligasa
para establecer enlaces covalentes que estabilicen la molcula quimrica (ver Figura 10).
Posteriormente se introduce en una bacteria
(Escherichia coli), un bacterifago (fago X)
o una levadura (Saccharomices cerevisiae),
segn el vector utilizado. Este conjunto de
clones, que cubre tericamente la totalidad
del genoma, recibe el nombre de librera
genmica. El siguiente paso consiste en aislar la bacteria, el fago o el cromosoma que
interesa en cada momento. Para ello, al igual
que en la tcnica de Southern, es necesario
contar con una sonda para rastrear aquellas
bacterias, fagos o levaduras que contengan
un inserto con alta homologa con la sonda.
La librera genmica se crece y se siembra en
placa; se hace una rplica y a una de las placas se le Usan las bacterias o fagos o cromosomas, se desnaturaliza su ADN, se transfiere a membrana y se hbrida con la sonda
Figura 10: Esquema de la obtencin de una librera y

seleccin de clones que incluyen el marcador utilizado
para rastrearla
marcada. En aquellas colonias o calvas de

lisis cuyo inserto presente complementariedad con la sonda, sta se pegar y despus de
revelarla se podr identificar el clon positivo
y estudiarlo.
El estudio de estos clones normalmente
consiste en el conocimiento de la secuencia de
nucletidos. Son dos los mtodos que permiten secuenciar ADN. El ms utilizado es el
"mtodo de SANGER". El ADN que se va a
secuenciar (ADN molde) puede estar introducido en un vector de clonaje o proceder de una
amplificacin por el mtodo de PCR. En la
reaccin de secuenciacin se utiliza un conjunto de nucletidos consistente en los 4
desoxinucletidos junto con 4 didesoxinucletidos y un cebador (oligonucletido de
secuencia conocida y complementaria a la
regin donde queramos que empiece la reaccin). Para la deteccin de las molculas que
se generen en la reaccin, se utilizan didesoxinucletidos o el cebador marcados radioactivamente o con un fluorforo. El cebador se
une a la molcula de ADN molde y mediante
la accin de una ADN-polimerasa las cadenas
se van elongando hasta que se incorpore un
didesoxinucletido que impedir que contine la elongacin al no poderse formar el
enlace con el desoxirribonucletido siguiente.
Al final de la reaccin se obtiene un conjunto
de cadenas de distintos tamaos, cada una de
las cuales finaliza en un lugar distinto. Tras
electroforesis en gel de poliacrilamida y revelado, se leen los fragmentos obtenidos con
cada didesoxinucletido, dando as la secuencia complementaria al ADN molde en el sentido 3'5' (ver Figura 11).
Tambin se pueden construir libreras de
ARNm. Puesto que para estudios posteriores
del fragmento clonado (restriccin enzimtica, secuenciacin, etc.) es necesario como
sustrato ADN, se realiza una sntesis in vitro
de la cadena complementaria, y esta molcula (ADNc) es la que se clona. Estas libreras se
utilizan para buscar genes que se estn expresando en ese momento.
tamao [ms de 100 Kb(s)] gracias a la llamada electroforesis en geles de campos de

pulso. El fragmento analizado es bastante
mayor y en vez de un "paseo" (walk) el estudio es un "salto" (jump).
Figura 11: Secuenciacin del ADN. En la reaccin de

secuenciacin sejorma un conjunto de molculas
terminadas en un didesoxinucletido marcado con un
Jluorforo de distinto color. Durante la electroforesis se
detectan las molculas de distinto tamao y el color de stas
El Paseo Cromosmico permite

Estudiar Grandes Regiones de ADN
En la bsqueda del gen de la FQ era necesario estudiar varios cientos de kilobases contiguas de ADN. Los YAC(s) no estaban disponibles en aquella poca, por lo que fue necesario ir aislando clones cuyo contenido
informativo se fuera solapando con el de los
clones anteriormente aislados y estudiados.
Esta tcnica, conocida con el nombre de paseo
cromosmico, requiere aislar un pequeo segmento de ADN de un extremo del material
insertado en el primer clon y usarlo como
sonda para volver a rastrear la librera en
busca de un clon que contenga ese segmento
y la secuencia contigua del genoma. Con el
segundo clon se puede obtener un tercero, y
as sucesivamente hasta tener un conjunto de
segmentos que se solapen (ver Figura 12).
Actualmente, la distancia estudiada en un
paso de paseo cromosmico puede incrementarse con el uso de los YAC(s) y la posibilidad
de separar fragmentos de ADN de gran
18 Identificacin, Estructura y Expresin del Gen CFTR
Sin embargo, en eucariotas superiores,

puede surgir un problema: es posible encontrar en la regin en estudio fragmentos que
resultan "inclonables". Estos fragmentos presentan estructuras secundarias o elementos
repetitivos que hacen poco probable que se
unan a los extremos del vector o sean inestables cuando estn dentro de la bacteria. Para
solventar este problema se ide una estrategia que permitiera clonar tambin estas
regiones4. La tcnica se basa en la formacin
de crculos de ADN genmico despus de la
digestin enzimtica. A los extremos de los
fragmentos digeridos se le pega un gen
supresor de ARNt (sup F gene), que adems
de aadir al segmento un marcador que sirve
para seleccionarlos, le da la capacidad de
ligarse por sus extremos, dando un fragmento circular. Si este fragmento se vuelve a
digerir con otra enzima dar uno lineal que
se clonar sin problemas en el vector que se
elija. En el anlisis de los clones habr que
tener en cuenta que el fragmento genmico
insertado estar interrumpido por el gen sup
F (ver Figura 13). Este sistema se utiliz,
junto con el del paseo cromosmico, para la
identificacin del gen de la FQ. El clonaje en
fago X permiti insertar fragmentos de gran
tamao.
La orientacin del paseo cromosmico se
determina mediante un estudio de restriccin
de los fragmentos clonados y seleccionados
(mapa de restriccin). Los fragmentos son
digeridos con distintas enzimas de restriccin,
se corren en electroforesis y se determina la
posicin relativa de los lugares de corte. Los
fragmentos solapantes deben compartir parte
del mapa de restriccin (ver Figura 14).
Normalmente se utilizan enzimas de restriccin con dianas no muy abundantes en el
genoma con la finalidad de que el nmero de
Figura 12: Paseo cromosmico. Un don aislado de una genoteca de ADN eucaritieo se puede usar para aislar otro que contenga
el segmento contiguo de ADN. Se subclonanjragmentos del primer recombinante; se identifica un subclon que lleve ADN diferente
del usado como sonda para obtener el clon original. Se vuelve a rastrear la librera con este subclon en busca de otro que tenga un
solapamiento parcial con el primero y adems ADN contiguo. Se subclona este segundo clon y as sucesivamente
fragmentos obtenidos no sea tan grande que

imposibilite el anlisis de los resultados.
Cuando se quiere detallar ms el mapa, entonces se realizan digestiones con enzimas de
dianas ms corrientes en el genoma.
Identificacin del Gen

de la FQ
En 1989 termin un largo trabajo de
investigacin con la publicacin en la revista
Science de la identificacin del gen que produce la FQ6. En el mismo nmero de la revista se describe el clonaje de la molcula de
ARNm del gen y la estructura de la protena a
la que dara lugar6. Tambin se describe la
delecin de un triplete de bases en este gen en
individuos enfermos7.
Figura 13: Esquema del clonaje dejragmentos "indonables" de
ADN mediante rcularizadn de stos y una segunda
digestin enzimtica
Estudios de anlisis de ligamiento basados

en la utilizacin de numerosos marcadores
polimrficos de ADN asignaron el locus FQ al
brazo largo del cromosoma 7, banda q31 (ver
Figura 1). La identificacin de dos marcadores

flanqueantes al locus (MET y ] 3.11), y estrechamente ligados a ste, hizo posible la aplicacin de estrategias de clonaje para identificar este gen. Un estudio sistemtico de una
librera genmica del cromosoma 7 permiti
identificar otros dos marcadores (D7S122 y
D7S340) tambin ligados a la FQ. Estudios de
mapeo fsico indicaron que el orden de estos 4
marcadores era MET-D7S340-D7S122-J 3.11
con unos intervalos entre ellos de 500, 10 y
980 Kb(s), respectivamente.
raras (Xhol, NruI y Notl) y el apoyo de mapas

anteriormente publicados. La aparicin de un
lugar de restriccin Notl (previamente descrito
como asociado al locus FQ) indic la direccin
en la que haba que continuar la bsqueda:
hacia ] 3.11. En el avance hacia J 3.11 se
detectaron 3 regiones poco clonables que
resultaban ser muy inestables en clulas bacterianas, lo que oblig a utilizar el sistema de
librera por circularizacin y vectores especiales de clonaje para estudiar estas regiones. La
construccin del mapa de restriccin continu
en la direccin mencionada hasta concluir el
estudio de unas 500 kb(s) de ADN despus de
estudiar 58 clones recombinantes de la regin
(ver Figura 15). Anlisis de ligamiento indicaron que el gen FQ estaba contenido en un
fragmento Sal de 380 kb(s)incluido en la
regin estudiada. El siguiente paso consisti
en buscar secuencias "propias de gen" en esta
vasta cantidad de material gentico. Un resultado positivo en alguno de los siguientes criterios podra indicar que alguno de los clones
aislados de esta zona contena secuencias
candidatas a ser un gen:
>
Ver si sondas obtenidas a partir de estos

clones pudieran hibridar con libreras
genmicas de otros mamferos. Puesto
que muchos genes presentan una evolucin muy conservada, es lgico pensar
que si en la regin que estamos estudiando se encuentra un gen, la utilizacin de sondas de esta regin que contengan fragmentos del gen, hibridaran
con fragmentos del mismo en genomas
de otros mamferos.
>
Ver si algunos de los clones de la regin

aislada presenta secuencias correspondientes a islas CpG. Frecuentemente,
estas regiones son marcadoras de los
extremos 5' (comienzo) de los genes de
vertebrados.
>
Utilizar estas sondas para rastrear posibles transcritos del gen FQ en tejidos epiteliales.
Figura 14: Ejemplo de la construccin de un mapa de

restriccin. Los clones se digieren con distintas enzimas de
restriccin por separado y se determina la posicin de las
dianas. Esto permite solapar los fragmentos y crear mapas de
grandes regiones genmicas
Puesto que los datos genticos indicaban

que D7S122 y D7S340 eran los marcadores
ms cercanos5, el siguiente paso fue clonar
fragmentos de ADN prximos a estos marcadores para iniciar un "paseo cromosmico"
que condujo a la identificacin final del gen.
La direccin del paseo con respecto a MET
y J 3.11 fue establecida por mapeo de restriccin de los clones que se iban obteniendo
usando restrictasas con dianas de restriccin
>
De igual forma, rastrear con estas sondas

libreras de ADN complementario (ADNc).
Utilizando sondas generadas a partir de

los clones de esta regin de 500 Kb se rastrearon numerosas libreras genmicas de diversas especies. Se encontraron 4 que hibridaban
con estas libreras. La regin 1, definida por
la sonda G-2, presentaba una secuencia de
ADN altamente homologa al virus SV40; el
estudio de esta regin no se continu. La
regin 2, definida por hibridacin con el clon
CF14 result corresponder al gen IRP (INT1related protein), previamente descrito6. La
regin 3, definida por la sonda R14.4E1, presentaba una elevada proporcin de residuos
nucleotdicos CpG lo que hizo pensar que
podra ser el comienzo de un gen. Sin embargo, sondas generadas a partir de sta no
hibridaban con libreras de ADNc. Se concluy
que seguramente sta era una regin rica en
CpG que no tena un gen a continuacin.
La cuarta regin de inters, la sonda Hl,6,
con la que se observaba tambin reaccin cruzada, fue secuenciada. Presentaba una
secuencia que en su primera parte tena una
regin rica en CpG, y en su parte final podra
dar lugar a un fragmento proteico. Cuando se
hbrido con mltiples libreras de ADNc, un
slo clon (el clon 10-1), obtenido de una
librera de clulas de glndulas sudorparas,
result ser positivo.
La secuenciacin de este clon (920 pares
de bases) demostr que Hl,6 comparta la
secuencia de 10-1 en la regin que podra
codificar protena. Se pens que posiblemente
Hl,6 presentara regiones tanto intrnicas
como exnicas. Entonces se utiliz el clon 101 para testar nuevamente libreras de ADNc.
Se aisl un transcrito de 6,5 Kb(s) a partir de
la lnea celular de cncer de colon T84. La
secuenciacin de este ADNc y su anlisis
gentico indic que esta molcula podra traducirse a protena, que tendra una estructura de protena de membrana y probablemente
estara implicada en el transporte de sustan-
Figura 15: Esquema simplificado del mapa de restriccin de la regin estudiada por Collinsy colaboradores2. Se
indican las posiciones de las dianas de corte raro utilizadas. Adems de stas se utilizaron tres enzimas ms para
detallar el mapa. Las cajas blancas indican la posicin de los marcadores donde se inici el "paseo". Las cajas
negras horizontales indican las sondas que presentaban hibridacin cruzada con genotecas de mamferos y las
verticales a posicin de los 24 exones del gen encontrados en este estudio
cias (iones) a travs de sta y, por tanto, probablemente fuera el transcrito del gen FO. El
disponer de la secuencia de este ADNc permiti buscar en el mapa de ADN genmico las
regiones exnicas del gen y determinar que
abarca, aproximadamente, unas 250 Kb(s) y
que contiene un mnimo de 24 exones. Los
exones se nombraron del 1 al 24.
En un trabajo posterior7 se estudi ms
detalladamente la estructura del gen. Se identificaron las regiones de unin del poli A en 3'
y las zonas ricas en CpG y las cajas TATA y
CAAT en 5'. En este trabajo se identificaron un
total de 27 exones-, tres de los descritos anteriormente2, el 6, 14 y 17 se vio que estaban
interrumpidos por intrones que no se haban
visto previamente. En lugar de renombrar
todos de nuevo, se renombraron solamente
stos dndoles los nombres 6a, 6b, 14a, 14b,
17a y 17b. En total, la regin codificante del
gen son 4.440 pares de bases y 1.480 residuos
de aminocidos (ver Figura 16). El tamao de
los exones es muy variable, siendo el 14b el
ms pequeo (38 pb) y el 13 el mayor (724
pb). El tamao de los intrones tambin vara

mucho, el ms pequeo es el intrn 6a [1,1
Kb(s)] y el mayor el 3 [40 Kb(s)].
Los aminocidos se numeran del 1 al
1.480, siendo el 1 la metionina de iniciacin
codificada por el triplete "ATG" y el 1.480 la
leucina anterior al triplete "TAG" de finalizacin de la traduccin.
En los intrones del gen se han descrito
varios microsatlites polimrficos. Los
microsatlites son repeticiones situadas en
tndem de un nmero de nucletidos (2, 3, 4
5). El nmero de veces que se repite la
secuencia vara de unos individuos a otros,
constituyendo distintos alelos. Estos marcadores suelen ser altamente informativos, ya
que suelen presentar un gran nmero de alelos. En el gen FO se utilizan los microsatlites IVS8CA (en el intrn 8), IVS17BTA y
IVS17BCA en el intrn 17b, para estudios
evolutivos del gen, caracterizacin y rastreo
de mutaciones y diagnstico indirecto de la
FO8.
Figura 16: (A) El gen de lajibrosis qustica contiene 27 exones; la mayor cantidad del gen corresponde a regiones intrnicas. (B)
La presumible estructura de la protena contiene dos dominios transmembrana, dos dominios de unin de ATP (NBFl y NBF2),y
un dominio regulador R. (C) El modelo esquemtico de la estructura de la molaila la muestra anclada a la membrana epitelial
con los centros activos orientados hacia el citoplasma
Expresin del Gen FQ

Las clulas utilizan complicados mecanismos para regular cuantitativamente sus protenas. Es la base de la diferenciacin celular
y la aparicin de distintos tejidos. La expresin del gen FO est restringida a las clulas
epiteliales exocrinas. Podemos imaginar, a
priori, dos modos de conseguir una sntesis
diferencial. La primera utilizara seales
moleculares para regular los niveles de transcripcin de los distintos ARNm(s). La segunda implicara mecanismos moleculares para
regular la tasa de traduccin de los ARNm(s)
ya sintetizados. Existen ms pasos en los que
se puede llevar a cabo esta regulacin: activacin/inactivacin del gen, durante el procesamiento del ARNm, o durante su transporte al
citoplasma. Como parece lgico que la clula
no haga ms ARNm del que necesita, parece
que la regulacin de la transcripcin del gen
es el mecanismo que predominantemente
opera en la fisiologa celular. El gen FO parece estar regulado principalmente a nivel
transcripcional9.
En las clulas eucariotas, los genes se clasifican por sus promotores y las diferentes
ARN-polimerasas que los transcriben en tres
categoras: el ARNr es transcrito por la ARNpolimerasa I, los ARNt(s) y otros ARN(s)
pequeos por la ARN-polimerasa III, y los
ARNm(s) son transcritos por la ARN-polimerasa II.
Los promotores utilizados por la ARNpolimerasa II presentan gran variacin de
secuencia, en contra de la de los promotores
de las ARN-polimerasas I y III. Adems de la
secuencia del promotor, un gran nmero de
factores actan en conjuncin con la ARNpolimerasa II para llevar a cabo la transcripcin. Estos factores se pueden dividir en tres
grupos:
>
Los "factores bsales" son necesarios

para la iniciacin de la sntesis de
ARNm(s). Se unen con la ARN-polimera-
sa para formar un complejo proteico

necesario para que se lleve a cabo la
transcripcin.
> Los "factores de antes del gen" (upstream
factors) son protenas que se unen al
ADN al reconocer cortas secuencias consenso localizadas antes del lugar de iniciacin. La actividad de estos factores, al
igual que la de los bsales, no est regulada; son ubicuos y actan sobre cualquier promotor que contenga la secuencia de ADN apropiada para unirse.
> Los "factores inducidles" son como los
factores de antes del gen, pero tienen un
papel regulador. Son sintetizados o activados en tiempos o tejidos especficos y
son, por tanto, los responsables del control de los patrones de transcripcin en el
tiempo y en el espacio. Las secuencias de
ADN a las que se unen se llaman elementos de respuesta.
Un gen cuyo promotor contenga solamente elementos reconocidos por factores bsales
y de antes del gen ser transcrito en cualquier
tipo de clula. Aquellos genes bajo un mismo
control comparten un elemento promotor que
es reconocido por el mismo factor regulador
de la transcripcin. Se han descrito en la
bibliografa diversos elementos de respuesta
que regulan el nivel de transcripcin de determinados grupos de genes.
Se sabe que en el gen FO los niveles de
ARNm descienden con la adicin del ster de
forbol PMA (Acido Phorbol Myrstico)10. Sin
embargo, hasta el momento no hay acuerdo
respecto a qu secuencia por delante del gen
constituye el elemento de respuesta mnimo
del gen FO11. En lneas celulares que expresan
este gen se ha observado que los niveles de
ARNm decrecen cuando se inducen mutaciones en el gen, indicando que el control transcripcional del gen podra estar regulado por
mltiples factores que actuaran de forma
individual y colectiva11.
codifica para el aminocido original,

entonces se habla de polimorfismo y no de
mutaciones causantes de enfermedad.
En resumen, no se conocen hasta el

momento todos los factores que regulan la
transcripcin del gen FO y que hacen que se
exprese mayoritariamente en clulas exocrinas.
>
Mutaciones en regiones intrnicas. Estas

mutaciones afectan sobre todo al fenmeno de maduracin del ARNm. Pueden
aparecer formas maduras anmalas que
den lugar a protenas alteradas y poco o
nada funcionales.
>
Mutaciones en las regiones promotoras.

Afectan a los niveles de transcripcin
haciendo que las cantidades de protena
sean menores de lo normal.
El Gen FQ puede Sufrir Mutaciones

La enfermedad aparece cuando los dos
genes FO del paciente presentan mutaciones
que hacen que la protena bien no exista, o
tenga alterada su funcionalidad.
Con el clonaje y caracterizacin del gen se
cerr una pgina importante en el estudio de
la gentica de la enfermedad. Pero al mismo
tiempo se abri otra no menos importante, la
bsqueda de alteraciones que puedan causar
enfermedad. Ya en el mismo nmero donde se
describe el gen, se habla de una delecin de
un triplete de bases en la posicin 508 de la
protena (mutacin AF508) encontrada en
muchos genes FO de individuos enfermos o
portadores pero no en sanos. Desde entonces
se ha hecho un gran esfuerzo para caracterizar mutaciones en el gen y hasta el momento
se han descrito ms de 600.
Bibliografa
1.
y Roztnan. Medicina interna. Ed. Doyma Scientific

Medical Communications, 1996; 13a edicin.
2.
>
Deleciones/Inserciones en la regin codificante. Si estas alteraciones son mltiplo

de tres bases (cada tres nucletidos codifican para un aminocido) la protena
resultante tendr un nmero de residuos
menor en el caso de deleciones o mayor
en el de inserciones. Si no es mltiplo de
tres, la pauta de lectura cambiar a partir
de la mutacin, y los aminocidos incorporados variarn desde este punto.
Cambios de base. Si se produce un cambio
de base en una determinada posicin, es
posible que se incorpore un aminocido
distinto del original o que este cambio
codifique un triplete de finalizacin de
traduccin (codn STOP). Si el cambio no
afecta a la funcionalidad de la protena o
Lewin B, Genes V. Ed. Oxford University Press,

1994; 5a edicin.
3.
Watson JD, Tooze J, Kurtz D. ADN Recombinante.

Ed. Editorial Labor S.A., 1988; Ia edicin.
4.
Collins F, Drumm M, Col ], Lockwood W, VandeWoude G, lannuzzi M. Construction of a General

Human Chromosome Jumping Library, with
Application to Cystic Fibrosis. Science 1987;
235:1046-49.
5.
Rommens J, lannuzzi M, Kerem B, Drumm M,

Melmer G, Dean M, Rozmahel R, Cole J, Kennedy D,
Hidaka N, Zsiga M, Buchwald M, Riordan J, Tsui L,
Collins F. Identification of the Cystic Fibrosis Gene:
Chromosome Walking and Jumping. Science 1989;
245:1059-65.
6.
Riordan J, Rommens J, Kerem B, Aln N, Rozmahel

R, Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plausic N, Chou
J, Drumm M, lannuzzi M, Collins F, Tsui L.
Identification of the Cystic Fibrosis Gene: Cloning
and characterization of Complementary DNA.
Science 1987; 245:1066-73.
Son diversos los tipos de mutaciones que

pueden dar lugar a protenas anmalas:
>
Estivill X. Seccin 9: Gentica Mdica. En: Farreras
7.
Kerem B, Rommens J, Buchanan J, Markewicz D,
12.
Montrose-Rafizadeh C, Guggino WB, Montrose MH.
Cox T, Chakrauarti A, Buchwald M, Tsui L.
Cellular differentiation regulates expression of Cl-
Identification of the Cystic Fibrosis Gene: Genetics
transport and cystic fibrosis transmembrane con-
Analysis. Science 1989; 245:1073-80.
ductance regulator mRNA in human intestinal

cells./Biol Chem 1991; 226:4495-99.
8.
Michiels F, Burmeister M, Lehrach H. Derivation of

clones cise to met by preparative fleld inversin
13.
gel electrophoresis. Science 1987; 236:1305-8.
Bienvenu T, Lacronique J, Raymondjean M,

Cazeneuve C, Hubert D, Kaplan JC, Beldjord C. Three
novel sequence variations in the 5' upstream
9.
Estivill X, Farrall M, Scambler R Bell G, Hawlwy K,
regin of the cystic fibrosis transmembrane con-
Lench N, Bates G, Kruyer H, Frederick R Stanier R
ductance regulator (CFTR) gene: two polimorp-
Watson E, Williamson R, Wainwright B. A candida-
hisms and one putative molecular defect. Hum
te for the cystic brosis locus isolated by selection
Genet 1995; 95:698-702.
for methylation free island. Nature 1987; 326:84045.

10.
Zielenski J, Rozmahel R, Bozon D, Kerem B,
14.
Koh J, Sferra T], Collins FS. Characterization of the

cystic fibrosis transmembrane conductance promoter
regin./Biol Chem 1993; 21:15912-21.
Grzelczak Z, Riordan ], Rommens ], Tsui L.

Genomic DNA sequence of the Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)
Gene. Genomics 1991; 10:214-28.
11. Morral N, Bertranpetit J, Estivill X, Nunes Y Casals
T, Gimnez J, Reis A, Varon-Mateeva R, Kalaydjieva
L, Angelicheva D, Dancheva R, Romeo G, Russo MR
Garnerone S, Restagno G, Ferrari M, Magnani C,
Claustres M, Desgeorges M, Schwartz M,
Dallapiccola B, Novelli G, Ferec C, Arce M, Nemeti
M, Kere J, Anvret M, Dahl N, Kadasi 1. The origin of
the major cystic fibrosis mutation (AF508) in
European population. Nature Genetics 1994;
7:169-75.
CAPTULO 2
CAPITULO
Regulador de la
Conductancia
Transmembrana
de la Fibrosis
Qustica
J.. Molano Mateos, F. Espejo Lpez
La alteracin del transporte de electrolitos, particularmente del transporte de iones
cloruro, es la anomala principal en la
Fibrosis Qustica (FQ). Las secreciones en
diversos rganos son, en la FQ, anormalmente espesas y deshidratadas, lo que provoca la
obstruccin de los conductos del pncreas,
glndulas salivares, epiddimo, intestino,
bronquios y bronquiolos. La formacin de
estas secreciones anormalmente espesas son
el resultado final de un flujo alterado de
iones cloruro e iones sodio y del agua que les
acompaa.
Actualmente se acepta que las secreciones

espesas son las responsables de la insuficiencia pancretica que presentan el 85% de los
pacientes, de la infertilidad del 90% de los
varones enfermos y de las obstrucciones de
los bronquios y las infecciones respiratorias1.
No se descarta, sin embargo, la posible
influencia de otros factores que ayuden a
modular la fisiopatologa de la enfermedad y
que condicionen el pronstico.
Flujo de Electrolitos en los

Epitelios afectados en la FQ
La secrecin que recubre el rbol respiratorio procede del epitelio bronquial y de la
actividad de las glndulas submucosas (ver
Figura 1). En esta secrecin pueden distinguirse dos capas: una ms fluida, con un
espesor similar al de los cilios de las clulas
ciliadas del epitelio, y que al ser tan fluida
permite a los cilios moverse libremente; y
otra capa ms viscosa que la cubre. El movimiento de los cilios hace progresar la secrecin hacia los bronquios grandes, ayudando
a eliminar las partculas y bacterias retenidas en la capa viscosa, y de esta forma se
consigue limpiar el rbol respiratorio de sustancias extraas2.
En la FQ el movimiento de los cilios est
alterado debido a la elevada viscosidad de las
secreciones. Este hecho impide que la limpieza sea la adecuada, dando como resultado la
obstruccin de los bronquios y, finalmente,
las infecciones respiratorias.
Como se ha dicho anteriormente, la desecacin de las secreciones se debe a una alteracin en el flujo de iones y, por tanto, del
agua, provocado por la impermeabilidad de
los epitelios afectados a los iones cloruro.
Figura 1: Epitelio de las vas respiratorias (modificado1)
En la membrana basal de la clula epitelial los iones cloruro entran en contra del gradiente electroqumico, cotransportados pasiSeccin 1: Biologa y Gentica Molecular 27
vamente a travs de un transportador activo

que introduce potasio y sodio en la clula, de
esta forma, el cloro se acumula en el interior.
En la membrana apical de la clula epitelial,
los iones cloruro salen a favor de gradiente
cuando se abren los canales de iones cloruro.
Simultneamente sale agua, que contribuye a
mantener la fluidez de la secrecin. En la
misma membrana apical existen tambin
canales para iones sodio que permiten la
entrada de sodio a favor del gradiente electroqumico y que se cierran cuando se estimula
la secrecin de iones cloruro2.
En la FQ, uno de los canales de iones cloruro de la membrana apical del epitelio respiratorio, el canal CFTR, no responde a los estmulos hormonales fisiolgicos y el flujo de
iones cloruro queda bloqueado, y con ello
tambin se reduce el flujo de agua hacia el
exterior. Paralelamente, aumenta la reabsorcin de sodio a travs de la membrana apical,
lo que hace que aumente pasivamente la
reabsorcin de agua. El resultado final es que
la secrecin se deshidrata.
Uno de los signos bioqumicos que contribuyen al diagnstico de la FQ es la elevacin
de electrolitos en el sudor. Este fenmeno es
tambin el resultado de un bloqueo de la permeabilidad a los iones cloruro en el epitelio de
los conductos excretores de la glndula
sudorpara.
En las personas sanas, las clulas secretoras del acini glandular producen una secrecin isotnica que al fluir por el conducto
excretor, impermeable al agua, se hace
hipotnica por la reabsorcin de cloro y de
sodio.
En la FQ, la produccin de fluido en el
acini est disminuida y la impermeabilidad
del conducto excretor al ion cloruro hace que
la concentracin de este ion (y la del ion
sodio, que no se reabsorbe porque el potencial
electroqumico est alterado) est elevada en
el sudor1.
Canales y Transportadores
La CFTR es un canal de iones cloruro, por
lo que es preciso definir primero qu se
entiende por "canal".
La doble capa lipdica de la membrana
plasmtica establece una separacin entre el
medio extracelular y el interior de la clula, y
es impermeable a numerosas sustancias entre
las que se encuentran los iones. Adems, la
clula necesita interaccionar con el medio
para captar nutrientes, eliminar catabolitos y
recibir seales que la integren en el medio
ambiente. Esto lo consigue gracias a la existencia de componentes localizados en la
membrana como son los transportadores, los
canales y los receptores.
Tanto los transportadores como los canales facilitan el paso de sustancias de fuera a
dentro, o de dentro a fuera de la clula. Sin
embargo, mientras que los transportadores
pueden realizar su funcin contra gradiente,
los canales no; adems, los transportadores
tienen una cintica que depende de la concentracin del metabolito transportado. Por
ltimo, el flujo a travs de un canal puede
llegar a ser hasta 1.000 veces superior al de
un transportador. Un canal es, pues, un poro
regulador. Cuando se abre un canal de iones
pueden pasar por l hasta 106 molculas por
segundo.
Si consideramos cmo se regulan los
canales se pueden clasificar en varios grupos. Algunos canales se abren por estmulos
mecnicos; otros por efecto res extracelulares,
como hormonas o neurotransmisores; otros
por efectores intracelulares como el Ca+ y
otros por estmulos elctricos3. Los canales
son selectivos para un determinado ion, si
bien la especificidad no es absoluta y as, por
ejemplo, la CFTR, adems de permitir el flujo
de iones cloro, permite el paso de iones I, F
y Br. Los canales de iones se pueden poner
de manifiesto porque cuando se abren se
establece una corriente elctrica de fuera a
28 Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Qustiea
dentro de la clula, o de dentro a fuera, y esta

corriente se puede medir utilizando tcnicas
suficientemente sensibles como, por ejemplo,
la tcnica del patch clamp.
clulas que no tienen canal CFTR (un canal de

aproximadamente 8-10 pS estimulable por
epinefrina y AMP cclico y sus anlogos) lo
adquieren cuando se les introduce el gen y
ste se expresa6.
Estructura y Regulacin del

Canal CFTR
La CFTR es una protena de 170.000 dalton anclada a la membrana por dos dominios
transmembrana (TM-1 y TM-2) y cada dominio transmembrana atraviesa 6 veces la doble
capa lipdica. Tiene dos sitios de unin al ATP
(NBF1 y NBF2) y un dominio regulador (R) de
alto contenido en aminocidos elctricamente
cargados como glutmico, asprtico, glutamina y lisina4 (ver Figura 2). Los lugares de
unin al ATP presentan una gran homologa
con dominios similares de una familia de protenas llamadas protenas ABC o trqffic
ATPases, entre las que se encuentran las protenas de resistencia a frmacos (MDR) del
ratn y de humanos, el transportador del factor sexual a de Saccharornyces cerevisiae
(STE6) y el factor de resistencia a cadmio
(YCF1) de levadura.
El primer dominio transmembrana (TM1)
de la CFTR es el soporte fsico del poro del
canal. Se supone que determinados residuos
aminocidos bsicos crean dentro del poro las
condiciones para dotarle de las caractersticas
de un canal de cloro: las cargas positivas de
la arginina interaccionaran con algunas de
las molculas de cloro y crearan un poro por
el que fluiran los iones cloruro embebidos
entre molculas de agua3.
El cambio de algunos aminocidos de la
regin transmembrana de la protena modifica su especificidad, hacindose ms permeable a los iones I que a los iones cloruro. Este
hecho aval, experimentalmente, que la protena CFTR puede funcionar como un canal de
cloruros5. Otra evidencia de que la protena
CFTR es un canal de iones cloruro es que las
Figura 2: Esquema de la protena CFTR. TM1 y TM2,

dominios transmembrana 1 y 2; NBF1 y NBF2,
dominios de unin del ATP; R, dominio regulador
La CFTR es un canal cuya apertura y cierre

est controlado por estmulos hormonales,
cuyo efecto se ejerce elevando la concentracin intracelular de AMPc. El AMPc es un
segundo mensajero que activa una protena
quinasa A (PKA), la cual a su vez fosforila a
otras protenas que son activadas o inactivadas por esta fosforilacin. El isoproterenol, la
epinefrina, las prostaglandinas El y E2, la
adenosina y el pptido intestinal vasoactivo
son algunas de las sustancias que estimulan
el flujo de iones cloruro por este mecanismo2.
En todos estos casos, la fosforilacin de la
CFTR por la protena quinasa dependiente de
AMPc provoca la apertura del canal y la salida de iones cloruro a favor de gradiente.
Existen 9 sitios "consenso" para fosforilacin por PKA en el dominio R de la protena
CFTR4. Cuatro de estos sitios se fosforilan in
vivo (ver Figura 3). Mediante mutagnesis
dirigida se pueden cambiar estas serinas por
alaninas y con ello se consigue que la CFTR
sea menos sensible a AMPc7.
La delecin de una gran parte del dominio

R (desde el aminocido 708 al 835) hace que
la CFTR se haga casi insensible a la accin
del AMPc (permanece abierto en ausencia de
AMPc)8. En este mutante de CFTR, la sustitucin por alanina de la nica serina fosforilable por PKA que an conserva (serina 660)
provoca la apertura total y la independencia
del AMPc, pero an necesita para abrirse de
la presencia de ATP Los anlogos no hidrolizables del ATP no pueden sustituirle en provocar este efecto, lo que hace suponer que es
necesaria la hidrlisis del ATP En este sentido, se ha comprobado que la regin NBF1
aislada tiene actividad ATPasa9; su constante
de Michaelis (Km) para ATP es de 0,1 mM y
su actividad molecular es inferior a la de la
protena MDR, una protena de la superfamilia de protenas ABC humanas que transporta frmacos. La actividad se inhibe por inhibidores de las ATPasas como el AMP-PNP y el
sulfito sdico. Mutantes en aminocidos
muy conservados a lo largo de la evolucin
de este dominio pierden la actividad hidroltica sobre ATP Sobre la CFTR fosforilada en
su dominio R, la hidrlisis de ATP consigue
as una apertura transitoria que se puede
estabilizar por la presencia de anlogos del
ATP no hidrolizables.
se forma por la unin de dos molculas10.
Figura 4: Regulacin del canal CFTR (modificado12)
En base a los datos experimentales actuales, la apertura del canal CFTR se activa por
fosforilacin del dominio R por la PKA.
Adems, es necesaria la hidrlisis de ATP por
el NBFl y que otra molcula de ATP (o anlogos no hidrolizables de este) se una al NBF2
para estabilizar la apertura del canal11,12 (ver
Figura 4).
La CFTR como Regulador de

otros Canales Inicos
La CFTR no slo es un canal. Como su
nombre indica, es un regulador de la conductancia transmembrana.
Figura 3: Fosforilacin in vivo del dominio R de la
protena CFTR
Se ha construido un mutante de la CFTR al

que le faltan los dominios TM2 y NBF2 y que
tiene caractersticas muy similares a la protena nativa, aunque est abierto en ausencia de
fosforilacin y hay evidencia de que el canal
Adems de la CFTR, en la membrana apical de las clulas del epitelio bronquial hay
otros canales de iones cloruro13. La CFTR se
caracteriza por tener una conductancia de 810 pS y el otro canal de iones cloruro, descrito en el epitelio respiratorio, tiene una conductancia de 30-40 pS y se conoce con el
30 Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Qustica
nombre de canal ORCC (outwardly rectifying

chloride channel), porque su conductancia
vara con la diferencia de potencial.
Inicialmente se crey que el canal afectado
en la FQ era ste. Ahora sabemos que el gen
afectado en la FQ es el gen CFTR, pero tambin
sabemos que la disfuncin de la protena CFTR
altera la permeabilidad de los canales ORCC.
Para que se abran los ORCC por estmulo del
AMPc es necesaria la mediacin de la CFTR.
Mediante reconstitucin conjunta en membranas lipdicas artificiales de los canales CFTR y
ORCC se ha puesto de manifiesto que la apertura de los canales ORCC estimulada por PKA y
ATP es dependiente de la presencia de CFTR en
la membrana, y que la CFTR normal no puede
ser sustituida por el mutante de CFTR G551D14.
Reisin y cols.15, y Schwiebert y cols.16, han
presentado evidencias experimentales de que
la CFTR es tambin un canal de ATE Este
metabolito, saliendo fuera de la clula a
travs del canal CFTR, activara la apertura de
los canales ORCC (ver Figura 5). El ATP extracelular, a concentraciones micromolares, interaccionara con receptores purinrgicos de la
clase Pu2, que a su vez activaran la apertura
del canal ORCC por un mecanismo no conocido. Sin embargo, recientemente, Li y cols.17 y
Grygorczyk y cols..18 han aportado evidencias
en contra de que la CFTR pueda ser un canal
de ATE Este hecho deja en suspenso cul
puede ser el mecanismo por el que la CFTR
estimula el canal ORCC.
Adems de la regulacin de los canales
ORCC, la CFTR tambin controla el canal de
sodio sensible a amiloride, presente tambin
en la membrana apical del epitelio respiratorio2.
Desde la dcada de los ochenta se saba
que en la FQ la reduccin en el flujo de iones
cloruro iba acompaada de un incremento
en la reabsorcin de iones sodio. Se ha comprobado que cuando se expresa el gen del
canal de iones sodio en ausencia del canal
CFTR el flujo de sodio es mucho mayor que

si en la misma clula se expresa adems el
gen CFTR19. La estimulacin por AMPc de la
CFTR disminuye todava ms la reabsorcin
de sodio. Por el contrario, la expresin
simultnea del canal de sodio y una CFTR
mutante aumenta la reabsorcin de sodio y
an ms si se intenta estimular la CFTR
mutante con AMPc.
Figura 5: Regulacin del canal ORCC por el canal CFTR

(modificado15)
La Superfamilia de Genes ABC

El gen CFTR pertenece a la superfamilia de
genes ABC, que en humanos incluye aquellos
genes cuyos productos son protenas de membrana cuya funcin es el transporte de sustancias a travs de la membrana mediante un
proceso dependiente de energa. La familia
ABC es una de las ms extensas superfamilias
de protenas en la especie humana, y hay que
distinguirla de otras familias de protenas
como las protena-quinasas, que tambin se
unen al ATP y lo hidrolizan. Los dominios de
unin a ATP de los genes ABC contienen
secuencias muy conservadas (motivos Walker
A y B) separados por aproximadamente 300
nucletidos20. Entre los miembros de esta
superfamilia se encuentran varios genes de
resistencia a frmacos (genes MDR), los genes

transportadores de pptidos implicados (TAP1
y TAP2) en la presentacin del antgeno, y
varios genes relacionados con enfermedades
humanas (adems de la FQ), como son el gen
ALD de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, el gen SUR de la hiperinsulinemia
hipoglicemiante familiar infantil y el gen
PMP70 del sndrome de Zellweger.
homlogos de S. cerevisiae, como son el gen

STE6, que codifica el transportador del factor
sexual a de la levadura y el gen YCF1, que
confiere resistencia al cadmio, ha facilitado el
estudio de las relaciones estructura/funcin
de la protena CFTR21,22.
La homologa de los genes ABC no se restringe a los genes humanos. Existen genes
ABC todo a lo largo de la escala evolutiva
desde E. coli hasta S. cerevisiae y ratn. En
todos ellos, y aunque la estructura de la protena producto del gen puede tener distintas
modalidades (ver Figura 6), se conservan elementos comunes como el hecho de que todas
son protenas de membrana.y que las secuencias de las regiones Walker A y Walker B dentro de los dominios NBF son casi idnticas.
Esta homologa entre el gen CFTR y genes
Durante los ltimos ocho aos se ha desvelado cul es la funcin celular alterada en
la FQ. Las mutaciones en un gen cuyo producto es una protena de membrana que funciona como un canal de iones cloruro, provocan la aparicin de la enfermedad. Tambin
se ha profundizado en el conocimiento de
cmo se regula este canal y de cul puede ser
el mecanismo por el que el canal CFTR regula
la conductancia transmembrana, afectando a
otros canales de iones cloruro e iones sodio.
Conclusin
Se ha abordado el estudio de la interaccin de los distintos dominios con el normal

funcionamiento del canal. El anlisis de la
relacin estructura/funcin con genes en sistemas ms simples y manipulables como S.
cerevisiae pueden ayudarnos a profundizar
en este estudio.
Bibliografa
Figura 6: Esquema de la estructura de distintas

protenas ABC. MDR1, protena de resistencia a
frmacos; STE6, transportador del factor sexual a de
Saccharomyces cerevisiae; CFTR, canal de iones cloruro
alterado en la FQ; TAP1 y TAP2, protenas
transportadoras de pptidos implicadas en la
presentacin del antgeno; HLYB, transportador de la
hemolisina B de bacteria; HIS M, HISQ, HISP, histidina
permeasa de bacteria
1.
Boat TF, Welsh MJ, Beaudet AL. Cystic Fibrosis In:

Scriver, CL, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The
Metabolic Basis of Inherited Disease, New York.McGraw-Hill 1995: 2649-80.
2.
Welsh MJ. Electrolyte transpon by airway epithelia.

Physiological Reviews 1987; 67:1143-1183.
3.
Hille B. Ionic channels in excitable membranes.

Sinauer Associates, Sunderland 1991.
4.
32 Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Qustica
Riordan JR, Rommens JM, Kerem BS et al.

Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning
and characterization of complementary DNA.
Science 1989; 245:1066-73.
5.
Anderson MP, Gregory RJ, Thompson S et al.
15.
Demostration that CFTR is a chloride channel by

alteration of its anin selectivity. Science 1991;
253:202-5.
6.
Kartner N, Hanrahan JW, Jensen TJ et al. Expression
16.
Schwiebert EM, Egan ME, Hwang TH et al. CFTR
of the cystic fibrosis gene in non-epithelial inverte-
regulates outwardly rectifying chloride channels
brate cells produces a regulated anin conductance.
through an autocrine mechanism involving ATP

Cell 1995; 81:1063-73.
Cell 1991; 64:681-91.

7.
Reisin IL, Prat AG, Abraham EH et al. The cystic

fibrosis transmembrane conductance regulator is a
dual ATP and chloride channel. J. Biol Chem 1994;
269:20584-91.
Cheng SH, Rich DP, Marshall J et al. Phosphoryla-
17.
Li CH, Ramjeesingh M, Bear CE. Purifled cystic
tion of the R domain by cAMP-dependent protein
fibrosis transmembrane conductance regulator
kinase regulates the CFTR chloride channel. Cell
(CFTR) does not function as an ATP channel. J Biol
1991; 66: 1027-36.
Chem 1996; 271:11623-26.
8.
Rich DP, Gregory RJ, Anderson MP et al. Effect of
18.
Grygorczyk R, Tabcharani JA, Hanrahan JW CFTR
deleting the R domain on CFTR-generated chloride
channels expressed in CHO cells do not have detec-
channels. Science 1991; 253:205-7.
table ATP conductance. J. Membr Biol 1996; 151:

139-48.
9.
Ko YH, Pedersen PL. The first nucleotide binding

fold of the cystic fibrosis transmembrane conduc-
10.
19.
Stutts MJ, Canessa CM, Olsen JC et al. CFTR as a
tance regulator can function as an active ATPase. J.
cAMP-dependent regulator of sodium channels.
Biol Chem 1995; 270: 22093-96.
Science 1995; 269:847-50.
Sheppard DN, Ostedgaard LS, Rich DP, Welsh MJ.
20.
Hyde SC, Emsley R Hartshorn MJ et al. Structural
The amino-terminal portion of CFTR forms a regu-
model of ATP-binding proteins associated with cys-
lated Cl- channel. Cell 1994; 78:1091-98.
tic fibrosis, multidrug resistance and bacterial

transpon. Nature 1990; 346:362-65.
11.
Gunderson KL, Kopito RR. Conformational states of

CFTR associated with channel gating: the role of
21. Teem JL, Berger HA, Ostedgaard LS et al.
ATP binding and hydrolisis. Cell 1995; 82:231-
Identification of revertans for the cystic fibrosis
39.
AF508 mutation using STE6-CFTR chimeras in

yeast. Cell 1993; 73:335-46.
12. Gadsby DC, Nairn AC. Regulation of CFTR channel

gating. Trends Biochem. Science 1994; 19:513-18.
22. Szczypka MS, Wemmie JA, Moye-Rowley WS, Thiele

DJ. A yeast metal resistance protein similar to
13.
Hwang T-C, Lu L, Zeitlin PL, Gruenert DC et al.
human cystic flbrosis transmembrane conductance
Chloride channels in CF: lack of activation by pro-
regulator (CFTR) and multidrug resistance-associa-
tein kinase C and cAMP-dependent protein kinase.

Science 1989; 244:1351-53.
ted protein. JBiol Chem 1994; 269:22853-57.
14. Jovov B, Ismailov II, Berdiev BK et al. Interaction

between cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and outwardly rectifled chloride channels. JBio Chem 1995; 270:29194-200.
CAPTULO 3
Anlisis de las
Mutaciones del
Gen. Relacin
Fenotipo/Genotipo
V. Nunes Martnez, T. Casals Senent
La Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad autosmica recesiva causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia
transmembrnica (CFTR, siglas correspondientes a la denominacin inglesa.- Cystic
Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, gene). Clnicamente, se trata de una
enfermedad multisistmica que presenta
implicacin pulmonar, digestiva y de aparato
reproductor1.
Este gen abarca, aproximadamente, 250
kb y est formado por 27 exones, con
tamaos comprendidos entre 38 y 724 pares
de bases (pb). Codifica para un ARNm de 6,5
kb, detectable mediante northern en varios
tejidos, sobre todo en aquellos afectados por
la FQ: pulmn, pncreas, glndula sudorpara, hgado, plipo nasal, glndula salival y
colon2. Este ARNm se traduce en una protena de 1.480 aminocidos que funciona como
un canal de cloro regulado por AMPc2 6. CFTR
se ha considerado miembro de una familia
de protenas ABC (ATP-binding cassette),
superfamilia de genes que codifican para
dominios polipeptdicos que presentan similitud con muchas protenas de transporte7.
Estas protenas presentan dos zonas de
aminocidos que unen ATP (NBF1 y NBF2) y
dos dominios transmembrana hidrofbicos,
cada uno de ellos con seis segmentos que

atraviesan la membrana (TM1-TM2). La CFTR
presenta adems, un dominio altamente cargado llamado "dominio R", que une las dos
mitades del polipptido 7. Contrariamente a
la mayora de protenas de la familia ABC
que son transportadores, CFTR es un canal
de cloro de baja conductancia localizado en
la membrana apical de las clulas epiteliales 8,9.
Mutaciones en CFTR
Hasta la fecha se han identificado ms de
620 mutaciones diferentes, responsables de la
amplia manifestacin fenotpica de la enfermedad. La mutacin ms frecuente es una
delecin de tres pares de bases que determina
la prdida de la fenilalanina en posicin 508
(AF508) de la protena codificada por CFTR.
La frecuencia de esta mutacin vara mucho
entre los diferentes grupos tnicos y localizaciones geogrficas desde el 30% reportado en
judos Askhenazi10 al 87% encontrado en
Dinamarca11.
La poblacin espaola presenta una frecuencia para esta mutacin a mitad de camino entre estos dos extremos, de forma que un
53% de los cromosomas de pacientes con FQ
la presentan (ltima puesta al da, Casals y
cols., en preparacin). La segunda mutacin
ms frecuente es la G542X, aunque globalmente presenta una frecuencia mucho ms
baja (2,4%) (en poblacin espaola representa
el 8,3%) (Casals y cols., en preparacin). Las
restantes mutaciones presentan frecuencias
muy bajas, siendo muchas de ellas nicas. Un
42% de las mutaciones son por cambio de
aminocido, un 23% producen un cambio en
la pauta de lectura, 16% corresponden a problemas de splicing y un 15% son mutaciones
sin sentido o de parada mientras que el 4%
restante corresponde a otros defectos tales
como largas deleciones (CF Genetics Analysis
Consortium).
Nomenclatura de las
Mutaciones
En la actualidad, la nomenclatura que se
sigue es la propuesta por los doctores Tsui y
Beaudet12. En lneas generales se trata de
utilizar una nica letra para designar los
diferentes aminocidos (por ejemplo, alanina A, arginina R, asparagina N, cido asprtico D, cistena C, glutamina Q, cido glutmico E, etc.).
Los nucletidos se designan como bases
de ADN (G,A,T,C), no como bases de ARN. Una
mutacin se designa empezando con la letra
que hace referencia al aminocido y un nmero que representa la posicin del codn. Los
cambios de nucletidos se indican con una
flecha, o en su defecto por un guin y un smbolo mayor de (>).
Para las mutaciones de cambio de aminocido, debera usarse la letra que denota el
aminocido normal, el nmero correspondiente al codn y detrs la letra del aminocido al que ha cambiado debido a la mutacin
(por ejemplo, D44G, acido asprtico que en el
codn 44 pasa a glicina).
La primera vez que se describe la mutacin, las tres letras de los nucletidos del
codn deben indicarse, as como en cual de
ellas se ha dado la mutacin. Por ejemplo, glicina que pasa a alanina en el codn 85
(GGC GCC) se designa como G85A.
Raramente sucede que se dan mutaciones
en diferentes nucletidos de un mismo codn
sin que cambie el aminocido resultante. Por
ejemplo, en el caso de la serina que en posicin 549 cambia a arginina se especificar
qu nucletido ha cambiado y a cul, la mutacin AGT CGT se nombrar S549R(A C);
otro caso ser AGT
AGG cambio designado
como S549R (T G).
Las mutaciones sin sentido se nombrarn
como las de cambio de aminocido salvo que

se usar una X para indicar el codn de terminacin (por ejemplo, E92X, la mutacin
produce el cambio de cido glutmico a un
stop en el codn 92).
Las mutaciones que cambian la pauta de
lectura, inserciones y deleciones deben designarse por el nmero del nucletido seguido
por "ins" para una insercin y "del" para una
delecin. El nucletido exacto se indica para
el caso de dos o menos bases (por ejemplo,
441delA, 241delAT). Para tres o ms bases, se
especifica el tamao de la delecin o insercin
(por ejemplo, 852del22, indica que hay una
delecin de 22 bases que se inicia en el
nucletido 852. La delecin de tres bases que
elimina un aminocido sin alterar los restantes se designa con una delta ( ) (por ejemplo,
F508).
Las mutaciones de splicing se nombran
por la posicin del nucletido reconociendo
muchas veces que las posiciones de los
nucletidos en los intrones se designan como
ms (+) o menos (-) relativo a la primera o
ltima base del exn ms cercano. Por ejemplo, 711 + 1G T se trata de una sustitucin
de G por T en la primera base del intrn, que
sigue al exn que termina en el nucletido
711 (ver Figura 1).
Los polimorfismos de aminocidos se pueden designar como una mutacin utilizando
para el primer aminocido el ms frecuente,
por ejemplo, I506V En el caso de que ambos
alelos sean igual de frecuentes, otra opcin
sera designar el polimorfismo con los dos
aminocidos separados por una barra; as
podra ser I/V506, lo que indica que ambos
alelos 1506 y V506 son igual de frecuentes. De
manera similar, los polimorfismos del ADN
que no cambian el aminocido se pueden
nombrar como una mutacin usando la ms
frecuente de las secuencias o la primera descrita para designarlos. As, por ejemplo,
2113G A, si los dos son igual de frecuentes
se nombrar 2113G/A.
36 Anlisis de las Mutaciones del Gen. Relacin Fenotipo/Genotipo
Figura 1: Sistema de numeracin de los nudetidos de ungen. Los nudetidos correspondientes a exones estn en
letras maysculas. Los correspondientes a intrones en minsculas. IVS corresponde al intrn, el localizado entre los
exones 1 y 2, que se numera como 1. En este esquema el exn 1 abarca desde el nucletido 1 al 80 . IVS1+1, en este
caso concreto ser 80+1 y IVS 1-1, ser 81 (primer nucletido del segundo exn) -1
Mtodos de Deteccin de
Mutaciones
condiciones para poder hacer PCR multiplex;

as, en la actualidad estamos usando 5 multiplex diferentes en las que se amplifican tres
exones cada vez, lo que permite analizar 15
Los mtodos empleados para la deteccin de los 27 exones de CFTR muy rpidamente
de mutaciones en el gen de la FQ son los (ver Figura 3).
mismos que se utilizan para otras tantas
patologas. Existen mtodos directos e indiCualquiera de las bandas anmalas obterectos. Como mtodos de screening en nues- nidas son posteriormente secuenciadas, siemtro grupo hemos utilizado bsicamente SSCA pre respecto a un patrn normal a fin de
(por single strand conformacin analysis o caracterizar la mutacin (ver Figura 4). En
polimorfismos de conformacin de cadena nuestro laboratorio este proceso se realiza de
simple)1314 (ver Figura 2) y electroforesis en forma automtica, utilizando dideoxinucletigeles de gradiente denaturantes (DGGE)16. En dos marcados con fluorescencia analizndoambos casos, lo que se obtiene es un patrn se, posteriormente, la secuencia con la ayuda
de bandas anmalo si existe algn cambio de un lser. En todos los casos las mutaciones
en el fragmento de ADN que estamos estu- encontradas son analizadas en los padres de
diando. Hay muchas variaciones de ambos los afectos lo que nos permite estudiar la
mtodos, en el caso de los SSCA la deteccin segregacin en cada una de las familias.
posterior puede realizarse mediante mareaje
radioactivo, tincin con plata o mareaje fluoOtra estrategia seguida en nuestro laborarescente. En cuanto a los DGGE, las varia-. torio se basa en la correlacin que hemos
ciones han ido encaminadas a poder anali- establecido entre una mutacin concreta y un
zar varios exones a la vez, estableciendo las haplotipo o haplotipos concretos. Relacin
Seccin : Biologa y Gentica Molecular 37
das en el gen, estas secuencias son IVS8CA,

IVS17bTAy IVS17bCA16,17 (ver Figura 5). Estos
microsatlites se analizan actualmente
mediante PCR multiplex, empleando marcadores fluorescentes utilizando el programa
Genescan, y posterior anlisis mediante el
programa Genotyper (ABI) usando un secuenciador automtico (ABI 377) (ver Figura 6).
La heterogeneidad allica encontrada en
la poblacin espaola con FQ ha resultado ser
muy elevada, hasta la fecha hemos caracterizado el 90% de los cromosomas estudiados,
distribuyndose en 75 mutaciones diferentes,
siendo slo diez de ellas superiores a 1% en
frecuencia. Las dos mutaciones ms frecuentes son AF508 (53,2%) y G542X (8,4%). La
estrategia que seguimos en el laboratorio es
analizar inicialmente las dos mutaciones ms
frecuentes, una vez descartadas estudiamos
el haplotipo para los microsatlites y en funcin del resultado se analiza una mutacin u
otra. Despus de esto, las muestras an no
caracterizadas pasan a ser analizadas
mediante SSCA y DGGE.
Figura 2: Anlisis del exn 4 de CFTR mediante SSCA,

empleando los primers I4D1 y 14R1. Los nmeros
corresponden a 8 muestras de individuos afectos. Los
carriles 2 y 7 muestran dos fragmentos anmalos, que
despus de ser secuenciados correspondan a las
mutaciones Rll 7Hy DEl 15. (Tomada de Casals et al.
Hum Genet 1995; 95:205-211, con permiso)
Correlacin
Genotipo/Fenotipo
Figura 3: Anlisis mediante DGGE de la multiplex A

(exones 11, 17by 14b) de CFTR. Los tres ltimos
carriles muestran el patrn de bandas correspondientes
a tres mutaciones diferentes, una en cada exn. Los
productos de PCR se corrieron en un gel de gradiente
desnaturalizante (10-60%)
puesta de manifiesto gracias al estudio de un

gran nmero de cromosomas FQ, en los que
hemos establecido el haplotipo (combinacin
de alelos para diferentes marcadores) analizando 3 secuencias microsatlites encontra-
Como ya hemos mencionado, la expresin

de la FQ es muy heterognea en los diferentes
pacientes. Dado el amplio espectro de mutaciones encontradas y las subsiguientes consecuencias moleculares debera existir correlacin entre diferentes genotipos y sus fenotipos. Se han realizado un gran nmero de
estudios sistemticos agrupando pacientes
que presentaban caractersticas clnicas
comunes entre individuos con FQ con el
mismo genotipo18-24.
De entre todos los parmetros analizados
slo la funcin pancretica se correlaciona
bien con los fenotipos clnicos22 y parece correlacionar con diferentes mutaciones en
CFTR25,22; en este sentido, los fenotipos que
presentan suficiencia pancretica (SP) se asocian con pacientes que tienen una o dos mutaciones leves, la mayora de ellas de cambio de
aminocido. Aproximadamente 15% de los
pacientes con FQ presentan suficiencia pancretica, el resto tienen insuficiencia pancretica (IP). Los fenotipos pancreticos insuficientes se asocian a pacientes que son portadores de dos alelos severos, tales como AF508
u otras mutaciones de parada, de cambio de
pauta de lectura, etc. El alelo leve parece conferir un fenotipo dominante sobre el grave22.
AF508. La clase III corresponde a mutaciones

que afectan la regulacin del canal de Cl; la
CFTR alcanza la membrana celular pero es
incapaz de responder a los estmulos con
AMPc. La clase IV agrupa a las mutaciones que
afectan la conduccin del cloro, la CFTR funciona como un canal de cloro alterado. Por ltimo, las de clase V son aquellas que dan lugar
a una sntesis reducida de protena o un procesado defectuoso del CFTR normal. En este caso
las propiedades del canal son normales.
El factor limitante a la hora de establecer
este tipo de correlaciones estriba en conseguir
individuos homocigotos para una mutacin
determinada. Si bien esto no ha sido un problema a la hora de estudiar una mutacin frecuente, tal como AF508, s lo es para las
mutaciones raras; en estos casos se ha optado por aunar esfuerzos y hacer estudios colaborativos o bien analizar un buen nmero de
heterocigotos.
Figura 4: Secuenciacin automtica del exon 17b de

CFTR. La flecha indica el lugar donde se dio la
mutacin. Una A en la secuencia normal pasa a C
(subrayada) dando lugar a la mutacin K1060T, Usina
que pasa a Treonina en el codn 1060. El paciente es
heterozigoto, por lo que en el mismo lugar coexisten
ambas bases A y C. (Tomada de Casals et al. Hum Genet
1995; 95:205-211, con permiso)
En un intento de correlacionar las diferentes mutaciones con el problema funcional que

ocasionan, el sistema original propuesto por
Tsui25 fue redefinido por Welsh y Smith27, se
establecen 5 clases nombradas de la I a la V La
clase I corresponde a las mutaciones en las que
no se produce protena CFTR normal, es decir,
las que afectan la biosntesis. La clase II son
mutaciones que afectan la maduracin de la
protena, dentro de este grupo se encuentra la
En todos los casos, la comparacin se realiza frente a un grupo bien caracterizado

como es el de pacientes con AF508 agrupados
por edad y sexo comunes a los objetos de anlisis. Finalmente, la combinacin de los distintos tipos de mutaciones en diferentes individuos y la evaluacin de las caractersticas
clnicas permiten establecer la correlacin.
Ahora est claramente establecido que los
homocigotos para la mutacin AF508 presentan una forma severa de la enfermedad con
obstruccin crnica e infecciones recurrentes
de las vas respiratorias, insuficiencia pancretica y niveles elevados de electrolitos.
Existen algunos pacientes homozigotos para
mutaciones graves que presentan un fenotipo
ms moderado, lo que ha permitido postular
la existencia de un gen modulador o de mutaciones o polimorfismos adicionales que de
algn modo estn moderando la severidad clnica, que cabra esperar dado el genotipo de
dichos pacientes.
Teniendo en cuenta el lugar de la protena
producto de la mutacin en el otro cromosoma,

pueden dar origen a muy diferentes fenotipos,
siendo el abanico de posibilidades tan amplio
como desde FQ con insuficiencia pancretica
hasta la normalidad. Ejemplos claros de estas
situaciones son la mutacin 3849+lOKbC
T32 y la mutacin IVS8-6 (5T), secuencia de 5
timinas (comnmente denominada alelo 5T)
en el intrn 8 de CFTR que causa la prdida del
exn 9 en el ARNm de CFTR.
en el que se ha dado la mutacin, existen

unas consideraciones ms o menos generales.
En este sentido, mutaciones de cambio de
aminocido en los dominios NBF o en el
dominio regulador (R) resultan en fenotipos
graves al ser combinadas en trans con una
mutacin grave. Mutaciones en dominios
MSD de CFTR resultan en fenotipos leves27.
El estudio de la correlacin genotipo/fenotipo puede tambin abordarse desde la direccin opuesta; es decir, una vez identificado
claramente un grupo de pacientes con una clnica uniforme, se puede analizar su genotipo.
Uno de los mejores ejemplos ha sido el estudio de los pacientes que presentan agenesia
bilateral congnita de conductos deferentes
(CBAVD congenital bilateral absence of vas
deferens).
Figura 5: Anlisis en ge/ de acrlamida de la PCR
multiplex que permite analizar simultneamente los tres
microsatlites intragnicos de CFTR: IVS17bTA, IVS8CA
y TVS17bCA. Se muestran los resultados de dos familias,
numeradas como BCN 523 y 525. Las letras
corresponden a: F, padre-, M, madre y CF, nio afecto. Los
nmeros a la derecha de cada uno de los geles
corresponden al nmero de repeticiones de cada una de
las muestras para cada uno de los microsatlites
Sin embargo, los datos clnicos obtenidos

para algunas mutaciones han demostrado
que la localizacin en un dominio no determina absolutamente la gravedad de la mutacin, sino que tambin juega un papel importante el tipo de sustitucin de aminocido y
que muchas veces la presentacin clnica es
variable24,28,29.
Varios estudios han demostrado que la
mayora de mutaciones que afectan a nucletidos implicados en el splicing en CFTR dan
lugar a una protena anormal o inexistente3031.
No obstante, algunas mutaciones de splicing
producen cantidades escasas de ARNm de
CFTR normal que unidas a ARNm anmalo,
Una caracterstica comn de los pacientes

con FQ es la azoospermia obstructiva secundaria33. Otra patologa de este tipo, pero sin
manifestaciones de FQ es lo que se conoce
como CBAVD34. De un 50-64% de estos pacientes presentan como mnimo una mutacin en
CFTR conocida, y alrededor de un 10% presentan dos mutaciones conocidas en CFTR35.
Se ha demostrado que la variante 5T puede
considerarse como una mutacin leve especficamente asociada con el fenotipo CBAVD. La
frecuencia con que aparece esta variante en
los individuos afectos de CBAVD es de 4 a 6
veces ms elevada que entre la poblacin normal o la poblacin FQ35. La frecuencia del
alelo 5T es mucho ms baja en padres (1,3%)
que en las madres (5%) de los pacientes FQ35,
de acuerdo con la opinin de que algunos
hombres portadores son estriles y pertenecen
al grupo CBAVD. Tambin parece indicar que
el epitelio del tracto reproductor de los hombres tolera peor cualquier alteracin en la
expresin de CFTR que las clulas en otros
rganos, a excepcin de la glndula sudorpara. Teniendo en cuenta la mutacin 5T, la proporcin de individuos CBAVD con mutaciones
po que los iniciales, lo que sugera que la gravedad de la enfermedad estaba genticamente determinada. Realizaron una bsqueda en
todo el genoma del ratn y definieron un
locus cerca del centrmero del cromosoma 7.
Estudios electrofisiolgicos en estos ratones
que presentan mayor supervivencia, muestran una parcial rectificacin de las anomalas en los transportes de iones Cl- y Na+.
Por sintenia se establece que esa zona del cromosoma 7 del ratn es equivalente a la zona
19q13,3 en humanos.
Figura 6: Genotipado de una famia (madre, padre y dos

hijos mediante anlisis simultneo de
F508y dos
microsatlites IVSSCAy IVSIZbTA mediante Genescan.

Los telos son posteriormente asignados utilizando el
software Genotyper. El pico correspondiente a cada alelo
es identificado por su tamao en un recuadro
en CFTR es altamente significativa (73-78%

positivos, de los cuales 62-66% son portadores de dos alelos)35.
Actualmente se estn analizando grupos

de hermanos para ligamiento con marcadores
de esa zona, intentando establecer correlacin
entre parmetros clnicos tales como presencia de leo meconial o no, funcin respiratoria, etc. Los primeros datos en este sentido
fueron presentados en el pasado Congreso
Americano de Gentica Humana en San
Francisco37. El aislamiento de este nuevo gen
y el estudio de sus posibles mutaciones, ayudar a comprender muchos de los aspectos
todava poco claros que estn modulando la
gravedad de los fenotipos FQ.
Bibliografa
1.
Welsh MJ, Tsui LC, Boat TF, Beaudet AL. Cystic

Fibrosis. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D
(eds). The metabolic and molecular bases qfinheri-
Gen Modulador
ted disease 7th edn 1995. In: McGraw-Hill, New

York; 3799-876.
Una de las hiptesis que cada vez ha ido

tomando ms fuerza a la hora de explicar las
diferencias encontradas entre individuos, que
perteneciendo a la misma familia y presentando el mismo genotipo para CFTR poseen
diferente fenotipo, es la existencia de un gen
modulador de CFTR. La prueba ms contundente fue publicada en Marzo de 1996 por el
grupo de Lap-Chee Tsui36. Trabajando con
diferentes cepas de ratones que tenan el gen
CFTR mutado a partir de diferentes cruces,
crearon un ratn deficiente en CFTR (CFTR-) y
demostraron que era capaz de vivir ms tiem-
2.
Riordan [R, Rommens JM, Kerem BS, Aln N,

Rozmahel R, Grzelczak Z, Zielensky J, Lok S,
Plavsic N, Chou JL, Drumm ML, Iannuzzi MC,
Collins FS, Tsui L-C. Identification of the cystic
fibrosis gene: cloning and characterization of the
complementary DNA. Science 1989; 245:1066-72.
3.
Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem BS, Drumm ML,

Melmer G, Dean M, Rozmahel R, Col JL, Kennedy
D, Hidaka N, Zsiga M, Buchwald M, Riordan JR,
Tsui LC. Identification of the cystic fibrosis gene:
Seccin U Biologa y Gentica Molecular 41
chromosome walking and jumping. Science 1989;
13.
245:1059-65.
Orita M, Suzuki Y, Seika T, Hayashi K. Rapid and

sensitive detection of point mutations and DNA
polymorphisms using the polymerase chain reac-
4.
Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz
tion. Genomics 1989; 5:874-79.
DA, Cox TK, Chakravarti A, Buchwald M, Tsui L-C

Identification of the cystic fibrosis gene: genetic
14.
analysis. Science 1989; 245:1073-80.
Chilln M, Casals T, Gimnez J, Nunes y Estivill X.

Analysis of the CFTR gene in the Spanish population: SSCP-screening for 60 known mutations and
5.
Bear CE, Li CH, Kartner N, Bridges RJ, Jensen TJ et
identification of four new mutations (Q30X, A120T,
al. Puriflcation and functional reconstitution of the
1812-1 G
cystic fibrosis transmembrane conductance regula-
3:223-30.
A and 3667del4). Hum Mut
1993;
tor (CFTR). Cell 1992; 68:809-818.

15.
6.
Myers R, Maniatis T, Lerman L. Detection and loca-
Anderson MR Gregory RJ, Thompson S et al.
lization of single base changes by denaturent gra-
Demonstration that CFTR is a chloride channel by
dient gel electrophoresis. Methods Enzymol 1987;
155:501-27.
253:202-5.
16.
7.
8.
Morral N, Nunes y Casals T, Estivill X. CA/GT micro-
Riordan JR, Aln N, Grzelczak Z, Dubel S, Sun S.
satellites aleles within the Cystic Fibrosis trans-
The Cf gene product as a member of a membrane
membrane conductance regulator (CFTR) gene are
transponer (TM6-NBF) superfamily. Adv Exp Med
not generated by unequal crossing-over. Genomics
Biol 1991; 290:19-29.
1991, 10:692-8.
Gregory RJ, Cheng SH, Rich DP, Marshall J, Paul S et
17.
Morral N, Llevadot R, Casals T, Gasparini R Macek
al. Expression and characterization of the cystic
M, Dsrk T, Estivill X. Independent origins of cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator.
fibrosis mutations R334W, R347R R1162X and
Nature 1990; 347:382-86.
3849+lOkbC T provide evidence of mutation

recurrence in the CFTR gene. Am J Hum Genet
9.
Rich DP, Anderson MR Gregory RJ, Cheng SH, Paul
1994; 55:890-98.
S et al. Expression of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator corrects defective chloride
10.
Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium.

Population variation of common cystic fibrosis
lial cells. Nature 1990; 347:358-63.
mutations. Hum Mutat 1994; 4:167-77.
19.
Lemna WK, Feldman GL, Kerem BS, Fernbach SD,

Zevkovich ZR Mutation analysis for heterozygote
detection in prenatal diagnosis of cystic fibrosis. N
EnglJMed 1990; 322:291-6.
11. Schwartz M, Johansen HK, Koch C, Brant NJ.

Frequency of F508 mutation on cystic fibrosis
chromosomes in Denmark. Hum Genet 1990;
85:427-28.
12.
18.
channel regulation in cystic fibrosis airway epithe-
The Cystic-Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium.

Correlation between Genotype and Phenotype in
patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1993;
329:1308-13.
20.
Beaudet AL, Tsui LC. A suggested nomenclature for

designating mutations. Hum Mutat 1993; 2:245-48.
Hamosh A, King TM, Rosenstein BJ, Corey M,

Levison H et al. Cystic fibrosis patients bearing
both the common missense mutation GlyAsp at
codon 551 and the F508 mutation are clinically
indistinguishable from F508 homozygotes,
except for decreased risk of meconium ileus. Am J
Hum Genet 1992; 51:245-50.
21.
Kerem E, Corey M, Kerem BS, Rommens J,

Markiewicz D, Levison H, Tsui LC et al. The relation
between genotype and phenotype in cystic flbrosis:
analysis of the most common mutation ( F508). N
EnglJMed 1990; 323:1517-22.
ses a severe cystic fibrosis phenotype: study of 19

heterozygous and 2 homozygous patients. Hum
Genet (en prensa).
30.
Hull J, Shackleton S, Harris A. Abnormal mRNA

splicing resulting from three different mutations in
22.
Kristidis R Bozon D, Corey M, Markiewicz D,
the CFTR gene. Hum Mol Genet 1993; 2:689-92.
Rommens J et al. Genetic determination of exocrine

pancreatic function in cystic flbrosis. Am J Hum
Gcnet 1992; 50:1178-84.
31.
Zielenski J, Bozon D, Markiewicz D, Aubin G,

Simard F, Rommens JM, Tsui L-C. Analysis of CFTR
transcripts in nasal epithelial cells and lympho-
23.
Shosani T, Augarten A, Gazit E, Bashan N, Yahav Y
blasts of a cystic fibrosis patient with 621 + 1G>T
et al. Association of a nonsense mutation
and 711 + 1G>T mutations. Hum Molec Genet
(W1282X), the most common mutation in the
1993; 2:683-87.
Ashkenazi Jewish cystic flbrosis patients in Israel,

with presentation of severe disease. Am J Hum
32.
Genet 1992; 50:222-28.
Highsmith WE, Burgh L, Zhou Z, Olsen JC, BoatTE,

Spock A, Gorvoy JD, Ouittell L, Friedman KJ,
Silverman LM, Boucher RC, Knowles MR. A novel
24.
Estivill X, Ortigosa L, Prez Fras J, Dapena J, Ferrer
mutation in the cystic flbrosis gene in patients with
J, Pea J, Pea L, Llevadot R, Gimnez J, Nunes N,
pulmonary disease but normal sweat chloride con-
Cobos N, Vzquez C, Casals T. Clinical characteris-
centrations. N EnglJ Med 1994; 331:974-80.
tics of 16 cystic flbrosis patients with the missense

mutation R334W, a pancreatic insufflciency muta-
25.
33.
Khaw K, Holscaw DS. Reproductive failure in male
nical differences. Hum Gcnet 1995; 95:331-36.
with cystic flbrosis. N EnglJ Med 1968; 279:65-9.
Gaskin K, Gurwitz D, Durie P, Corey M, Levison H.

Improved respiratory prognosis in patients with
cystic fibrosis with normal fat absorption.J.Pediatr
1982; 100:857-62.
34.
Schellen TMCM, van Stratten A. Autosomal recessive hereditary congenital aplasia of the vasa deferentia in four siblings. Fert Steril 1980; 35:401-4.
35.
26.
Kaplan E, Schwachman H, Perlmutter AD, Rule A,
tion with variable age of onset and interfamilial cli-
Tsui L-C. The spectrum of cystic flbrosis mutations.

TIG 1992; 8:392-98.
Chilln M, Casals T, Mercier B, Bassas Ll, Lissens W,

Silber S, Romey MC, Ruiz-Romero J, Verlingue C,
Claustres M, Nunes V, Frec C, Estivill X. Mutations
in the cystic fibrosis gene in patients with congeni-
27.
Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of
tal absence of the vas deferens. N EnglJ Med 1995;
CFTR chloride channel dysfunction in cystic flbro-
332:1475-80.
sis. Cell 1993; 73:1251-54.

36.
28.
Vzquez C, Antiolo G, Casals T, Dapena J, Elorz J,

Sculi Jl et al. Twelve compound heterozygous and
one homozygous cystic flbrosis patients for missense mutation G85E: a pancreatic sufficiency/insufficiency mutation with variable clinical presentation.
JMed Genet (en prensa).
29.
Casals T, Pacheco R Barreto C, Gimnez J, Ramos

MD, Pereira S et al. The missense mutation R1066C
in the second transmembrane domain of CFTR cau-
37.
Rozmahel R, Wilschanski M, Matin A, Plyte S,

Oliver M, Auerbach W, Moore A, Forstner J, Durie P,
Nadeau J, Bear C, Tsui L-C. Modulation of disease
severity in cystic flbrosis transmembrane conductance regulator deficient mice by a secondary genetic factor. Nature Genet 1996; 12:280-88.
Rozmahel R, Zielenski J, Markiewicz D, Durie R
Corey M, Tsui L-C. Test for the presence of a modifler gene for cystic fibrosis on human. Am J Hum
Genet (Suppl.) 1996; 59:283 (A55).
CAPTULO 4
Deteccin de
Portadores.
Screening
Poblacional
J. Bentez Ortiz
Tabla I: Haplotipos para los polimorfismos XV-
A principios de la dcada de los 80 se iniciaron los estudios encaminados a la localizacin del gen, que culminaron en 1985 con
el mapeo del mismo en el brazo largo del
cromosoma 7, en 7q31, y en el inicio de los
primeros estudios familiares con tcnicas de
ADN recombinante para el diagnstico de
portadores y diagnstico prenatal de la enfermedad.
Estudios Moleculares en
Familias con FQ
Los trabajos con sondas moleculares
estrechamente ligadas al gen, permitieron
realizar los primeros estudios de portadores
mediante el estudio de polimorfismos moleculares conocidos como Fragmentos de
Restriccin de Longitud Polimrfica (FRLP).
Estos FRLPs permitan seguir la segregacin
del gen anmalo a lo largo de una o varias
generaciones, aunque ste no se conociera; el
nico requisito era que existiera un afecto
vivo que permitiera establecer y diferenciar
los haplotipos de los cromosomas 7 paterno y
materno. Los estudios se realizaban con tcnicas de Southern Blot y la Habilidad era elevada al ser la fraccin de recombinacin
menor del 1% (ver Figura 1).
2c/KM19/MP6d-9 asociados al cromosoma normaly

cromosoma FQ
A finales de la dcada de los 80, la irrupcin de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) vino a simplificar notablemente
estos estudios de segregacin, as como a agilizar el diagnstico prenatal de la enfermedad. Paralelamente, se puso de manifiesto la
existencia de un fuerte desequilibrio de ligamiento entre determinadas sondas y el gen,
que sirvi para modificar el riesgo gentico en
aquellas familias que no contaban con ningn
afecto vivo y, por otro lado, para estrechar el
cerco del gen1. Como se ve en la Tabla I, el
haplotipo D (122) est presente en un 18% de
los cromosomas de la poblacin control,
mientras que lo llevan el 72% de los cromosomas FQ.
El Gen FQ
En 1989, la colaboracin de tres grupos
americanos permiti aislar el gen responsable
de la FQ. Este gen consta de 27 exones, se
expande a lo largo de 250Kb y codifica una
protena de 1480 aa. conocida como Cystic
Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR); dicha protena constituye un
canal de cloro.
El anlisis del gen en pacientes americanos demostr la existencia de una mutacin,
la presencia de mutaciones concretas como

la W1282X, en un 60% de los cromosomas
(los segundos).
Protocolo
Figura 1: Identificacin de portadores utilizando FRLPs.

Familia informativa tras digerir el ADN con Taql e
hibridarlo con la sonda XV2c. El afecto hereda el mismo
alelo (superior) de sus padres que indica que dicho
fragmento est ligado al gen FQ. La hermana hereda los
otros dos a/e/os correspondientes a los fragmentos que
segregan con el cromosoma no portador de la mutacin
que consista en una delecin de tres pares de

bases en el exn 10, lo cual originaba la prdida de un residuo de fenilalanina. Esta
mutacin, mayoritariamente presente en el
75% de los cromosomas FQ, y conocida como
AF508, presenta una frecuencia muy variable
entre las distintas poblaciones, oscilando
desde un 30-40% en las zonas mediterrneas
del sureste de Europa, hasta un 80% en el
Norte de Europa y en la poblacin americana2.
En Espaa, los datos indican que un 50% de
los cromosomas FQ presentan esta mutacin,
salvo en el Pas Vasco donde se encuentra en
un 75% de los cromosomas.
En la actualidad, hay descritas ms de
600 mutaciones, muchas de ellas en slo
uno o dos pacientes; en general, en la prctica totalidad de los casos presentan frecuencias inferiores al 1%, salvo excepciones
como la G542X (5-10%), G551D (2-5%),
N1303K (2-3%), etc. Adems, algunas comunidades aisladas como la de los indios americanos o judos Ashkenazi, pueden presentar caractersticas genticas especficas,
como la ausencia de AF508 (los primeros) o
46 Deteccin de Portadores. Screening Poblacional
La diversidad y heterogeneidad mutacional que presenta la FQ, hace difcil un

diagnstico molecular en aquellos casos en
los que no est presente la mutacin mayoritaria AF508, sobre todo en la poblacin mediterrnea, donde la incidencia de la mutacin
es del 50%. Un anlisis extenso y amplio del
gen, realizado en la poblacin espaola,
demostr que 50 mutaciones diferentes eran
las responsables del 80% de los cromosomas
FQ3. Esto quiere decir que hay un 20% de cromosomas en los que no se ha determinado la
mutacin responsable.
El inters en diagnosticar correctamente la
mutacin en las familias portadoras de esta
enfermedad, se enfrenta con los criterios de
rentabilidad a la hora de realizar un amplio
estudio del gen, mxime teniendo en cuenta
que el anlisis de slo 5 de las mutaciones
ms frecuentes en nuestro pas cubre el 65%
de los cromosomas FQ. Por ello, la mayora de
los grupos realizan el estudio de las 4 5
mutaciones ms frecuentes en aquellos
pacientes con sospecha de FQ, o en las parejas en las que uno de ellos es portador/a (ver
Tabla II).
Si se pretende identificar el resto de las
mutaciones, se puede utilizar el polimorfismo conformacional de cadena simple (SSCP),
la electroforesis en gel en gradiente denaturante (DGGE), el heterodplex, o cualquier
otra tcnica que permita identificar las
variantes y secuenciarlas posteriormente.
Recientemente se ha incorporado el anlisis
de microsatlites intrnicos, especialmente
los localizados en los intrones 8 y 17, que
son altamente polimrficos (hasta 34 alelos
diferentes).
El estudio de estos microsatlites en cromosomas de la poblacin control, en cromosomas portadores de la mutacin AF508 y en
cromosomas con otras mutaciones pone de
manifiesto, a grandes rasgos, que cada grupo
es portador de un haplotipo diferente.
Este hecho abre la posibilidad de realizar
un estudio de mutaciones diferente; analizando primero la combinacin de los tres microsatlites y comprobando si est descrita en
alguna de las mutaciones conocidas. En caso
afirmativo, el estudio mutacional se dirige
directamente al anlisis del exn donde se ha
descrito la mutacin previa4.
sente en un 40% de los cromosomas.

En estos pases se ha planteado el hacer
un screening poblacional para identificar la
poblacin portadora y poder tomar las medidas preventivas oportunas dirigidas hacia el
asesoramiento gentico y a la planificacin
familiar. No obstante, existen una serie de
puntos que siguen en discusin como son el
"cmo y a quin realizar el screening" o la
"oportunidad o no de realizarlo"5.
El screening se puede realizar:
>
Tabla II: Proporcin de cromosomas FQ que se detectan con

las 5 mutaciones ms frecuentes en nuestra poblacin
Estudios Poblacionales
En la poblacin espaola, un 65% de los
cromosomas FQ presentan alguna de las 5
6 mutaciones mayoritarias; en el 35% de los
cromosomas restantes la mutacin es desconocida, por lo que al hacer los estudios familiares hay que seguir trabajando con los
FRLPs o microsatlites comentados anteriormente para hacer "informativa" a la familia.
Esta situacin no ocurre, afortunadamente, en otros pases donde con dos, tres o cuatro mutaciones se cubre el 95% de los cromosomas FQ. En Dinamarca, el 90% de los cromosomas FQ tienen la AF508, mientras que
en los judos Ashkenazi slo un 35% de los
cromosomas FQ tienen la AF508, aunque en
ellos hay otra mutacin W1282X que est pre-
En recin nacidos. Es un mtodo interesante para poblaciones pequeas, por

cuanto se identificara a la prctica totalidad de los portadores. Sin embargo, las
medidas preventivas no seran eficaces
hasta un cuarto de siglo despus, cuando todos estos portadores estuvieran en
su etapa reproductiva. Igualmente, pueden existir problemas de falsas paternidades, dado que la identificacin de un
recin nacido portador de FQ implica el
estudio de los padres para conocer quin
es el portador.
> En jvenes. Este grupo seria el adecuado,

puesto que estn en la etapa previa a la
procreacin y sera un excelente mtodo
preventivo complementndolo con un
adecuado asesoramiento acerca de la
enfermedad. Aqu, sin embargo, surgen
conflictos sobre el derecho o no a que sea
el propio joven el que tome la decisin.
>
En mujeres embarazadas. Es el mtodo

ms adecuado a la vista de la respuesta
obtenida en algunos programas realizados en Inglaterra, EE.UU. y Australia. Se
estudia a la mujer embarazada y slo en
aquellos casos positivos se pasa a estudiar a la pareja. Es una forma rpida,
aunque tiene el inconveniente de las dos
o tres semanas de angustia que tiene
que pasar la madre hasta conocer su
situacin.
Figura 2: Ejemplo de identificacin de portadores siguiendo una "cascada" de estudios. A partir del probandus se
inician los estudios por ambas ramas familiares (materna y paterna). Segn la condicin de cada miembro
estudiado, sano o portador, se detiene el estudio en ese ncleo o se sigue con la mujer y los hijos
Estudios en Cascada
Conclusiones
Para pases como Espaa donde slo se

detectan un 65% de cromosomas con mutacin, el screening no es el mtodo adecuado,
ya que una persona o pareja sin mutacin
conocida tiene todava un riesgo residual elevado de tener un hijo afecto de FQ. Por ello, en
estos pases se aconseja el estudio de los
familiares de afectos FQ (tos, primos, sobrinos, etc.), ampliando los estudios a medida
que se identifican portadores (ver Figura 2).
Este es un mtodo tremendamente eficaz para
nuestra poblacin.
La identificacin de portadores de FQ es
actualmente factible en la prctica totalidad de
las familias con FQ (99%), combinando el estudio directo del gen con los estudios indirectos
de sondas y microsatlites intragnicos.
La identificacin de portadores conlleva el

estudio del cnyuge para saber si es o no portador y para realizar una correcta planificacin familiar que pasa en ltimo extremo por
practicar un "diagnstico prenatal", bien a
partir de biopsia corial o a partir de lquido
amnitico; esto ltimo se realiza mediante
estudios con enzimas microvillares en el
sobrenadante del lquido amnitico, ya que
en estos pacientes se encuentran muy reducidos los niveles enzimticos.
48 Deteccin de Portadores. Screening Poblacional
En algunos pases, la identificacin del

95% de los cromosomas FQ con el estudio de
tres o cuatro mutaciones permite plantear
realizar un screening poblacional, con el objetivo de identificar la poblacin de riesgo y realizar una planificacin familiar correcta.
En nuestro pas, el screening es inviable
y en su lugar se aconseja realizar estudios
en cascada a los familiares de los pacientes,
o de los portadores de FQ, como medida preventiva.
Bibliografa
1.
Fernndez E, Bentez J, Villamar M, Ramos C.

Linkage disequilibrium between cystic fibrosis
locus and XV2c, KM19, MP6d-9 in 43 spanish fami-
4.
lies. Hum Genet 1990; 84:379-80.
Morral N, Nunes V Casals T, Chilln M, Gimnez J,

Bertranpetit J, Estivill X. Microsatellite haplotypes
for cystic fibrosis mutation frameworks and evolu-
2.
The Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium.
tionary tracers. Hum Mol Genet 1993; 2:1015-22.
Worldwide survey of the AF508 mutation. Am J

Hum Genet 1990; 47:354-59.
5.
Williamson R. Universal community carriers screening for cystic fibrosis. Nat Genet 1993; 3:195-201.
3.
Chilln M, Casals T, Gimnez J, Ramos MD, Palacio

A, Morral N, Estivill X, Nunes Y Analysis of the
CFTR gene confirms the high genetic heterogeneity
of the spanish population; 43 mutations account
6.
Super M, Haworth A, Schwartz M. Active cascade

testing for carriers of cystic flbrosis gene. Br Med J
1994; 308:1462-67.
for only 78% of the CF chromosomes. Hum Genet

1994; 93:447-51.
SECCIN 2
Patologa Respiratoria
CAPTULO 5
Inflamacin
Crnica de la Va
Area. Respuesta
Inmune
S. Lin Corts, N. Cobos Barroso
oxgeno (ROS) y de enzimas proteolticos

(proteasas/elastasa), condicionando el dao
tisular. La accin que los radicales libres ejercen sobre las clulas se conoce como estrs
oxidativo que comentaremos ms adelante.
La oxidacin de las antiproteasas por los
radicales libres, disminuye su accin inhibitoria sobre la elastasa con lo cual se incrementa la lesin pulmonar1.
Por otro lado, la propia infeccin pulmonar condiciona la aparicin de bronquitis,
bronquiolitis, neumona, neumotrax y bronquiectasias, que en conjuncin con los anteriores fenmenos conducirn, a largo plazo,
hacia la fibrosis pulmonar, fallo respiratorio y
muerte del paciente (ver Figura 1).
La Fibrosis Qustica (FQ) es una anormalidad determinada genticamente que da lugar

a la presencia de una protena anmala, que
origina una alteracin en el transporte inico
de la clula epitelial, lo cual provoca un defecto en la absorcin de cloro y una mayor reabsorcin de sodio. Estos hechos van a conducir
a la deshidratacin y espesamiento de las
secreciones con formacin de tapones de
moco. Por alguna circunstancia no bien aclarada, en estos pacientes se produce muy precozmente una infeccin bacteriana de la va
area que rpidamente adquiere un carcter
crnico. En un primer momento esta infeccin
corre a cargo del S. aureus y, posteriormente,
de la P. aeruginosa.
Hasta hace muy poco tiempo se crea que la
obstruccin de la va area y la presencia de
una infeccin crnica eran los principales factores en el desarrollo de la enfermedad.
Recientemente va tomando mayor importancia
el papel que la inflamacin por s misma puede
ocupar en el proceso de destruccin pulmonar.
La infeccin pulmonar por estas bacterias
origina, por un lado, una importante respuesta inflamatoria con infiltracin masiva de
neutrfilos, cuya activacin conducir a la
excesiva liberacin de especies reactivas de
Figura 1: Etiopatogenia de la FQ
Esta respuesta inflamatoria que en condiciones normales es protectora y autolimitada,

es sobrepasada en estos casos por la continua
presencia de bacterias y sus antgenos. En
condiciones normales existe un equilibrio
Seccin 2: Patologa Respiratoria 53
entre la formacin de ROS y los mecanismos

de defensa antioxidante.
En el caso de los pacientes con FQ, stos
son mucho ms susceptibles que otros al
dao oxidativo, debido en gran parte a los
problemas secundarios a la malabsorcin de
vitaminas liposolubles y de micronutrientes
(agentes antioxidantes) por la insuficiencia
pancretica que presentan.
Los estudios de la respuesta inmune son
importantes de cara a intentar retrasar o disminuir la lesin tisular. As, pues, ser el acumulo de ROS y las anormalidades en los sistemas de proteccin antioxidante los que,
fundamentalmente, sern responsables del
dao tisular en estos pacientes.
Inflamacin
La enfermedad de las vas areas en la FQ
se caracteriza por la infeccin y por una respuesta inflamatoria en la que predomina la
acumulacin de neutrfilos2.
Papel de los Neutrfilos en la

Inflamacin
La abundancia de neutrfilos en las secreciones bronquiales de estos pacientes es una
de sus caractersticas. Los neutrfilos y sus
propios productos pueden alterar las defensas
del husped siguiendo varios mecanismos
(ver Figura 2).
una disfuncin en la expresin de las citoquinas mediadas por el CFTR. Se trata de protenas
que actan como mediadores de la inflamacin
y de la respuesta del husped a la infeccin.
Varios estudios han encontrado concentraciones elevadas de citoquinas en el lquido del
lavado broncoalveolar (BAL) o en el esputo,
incluyendo diversas interleuquinas: IL-1, IL-6,
IL-8 y el factor de necrosis tumoral (TNF)3.
Se cree que particularmente la IL-8, cuya
accin est relacionada con los procesos
infecciosos agudos y con la activacin de
clulas de la inflamacin, juega un papel
importante en la inflamacin mediada por
neutrfilos4. La IL-8 sera la principal citoquina involucrada en este proceso, adems es el
quimiotctico ms potente de los neutrfilos
en las vas areas, jugando su papel a travs
de mltiples funciones.
Radicales Libres y Especies Reactivas

de Oxgeno
Recientemente se ha desarrollado un
extenso campo de investigacin acerca del
papel que juegan los radicales libres y las
especies reactivas de oxgeno (ROS) en la
patogenia de mltiples enfermedades. De
hecho, podemos afirmar que en la mayora de
las enfermedades humanas se observa un
aumento en la produccin de estas sustancias
Citoquinas
Las clulas del epitelio de la va area
(macrfagos y neutrfilos) son capaces de producir citoquinas. Los macrfagos de las vas
areas expresan una elevada cantidad de
ARNm de interleuquina-8 (IL-8) en respuesta a
sustancias endgenas anormales como es la
presencia de un moco anormalmente espeso o
54 Inflamacin Crnica de la Va Area. Respuesta Inmune
Figura 2: Papel de los neutrfilos en la inflamacin
acompaando a la aparicin de lesin tisular.

Los radicales libres pueden participar en la
produccin de las complicaciones pulmonares
de varias enfermedades tales como el sndrome del distrs respiratorio del adulto, el asma
y la FQ5.
organismo (ver Tabla I). De todas las ROS, el

radical hidroxilo es el ms lesivo, pudiendo
atacar a todas las molculas biolgicas desencadenando una reaccin en cadena. Su formacin est catalizada por el hierro y el
cobre, libres en los fluidos orgnicos.
Para entender el concepto de radical libre

hay que recordar algunos conceptos de qumica elemental. En los tomos, los electrones se
mueven alrededor del ncleo ocupando regiones de espacio denominadas orbitales. Cada
orbital puede contener uno o dos electrones.
Si los orbitales de un tomo o molcula contienen dos, la sustancia es relativamente estable. Si por el contrario, uno o ms orbitales
contienen solamente un electrn, este tomo
o molcula se denomina radical libre y tiende
a reaccionar con otras sustancias, ganando o
perdiendo electrones para conseguir que haya
dos electrones en cada orbital. Podemos definir como radical libre, cualquier especie capaz
de existencia independiente que contiene uno
o ms electrones desapareados. La mayora
de las molculas que se encuentran in vivo
son "no radicales" y contienen solamente
electrones apareados.
Existen adems algunos derivados del

oxgeno "no radicales" que debido a la particular disposicin que adoptan los electrones
en sus orbitales son, igualmente, altamente
reactivos.
Figura 3: Estrs oxidativo
Los radicales libres se producen de modo

continuo in vivo y, en numerosos casos, son
utilizados por los seres vivos para propsitos
tiles. Como ejemplos podemos citar el xido
ntrico que participa en la regulacin del tono
vasomotor y los radicales libres de oxgeno,
que participan en el sistema de defensa del
La accin de las especies reactivas de oxgeno sobre la clula es conocida como estrs
oxidativo. Produce numerosas alteraciones
en el metabolismo celular, tales como ruptura
de las cadenas de ADN, dao a las protenas
con aumento en los niveles de calcio libre
intracelular y peroxidacin de los lpidos de
las membranas celulares (lipoperoxidacin).
Todas estas acciones conducen a la lesin e
incluso a la muerte celular (ver Figura 3).
Como ya hemos dicho, los radicales libres
son extremadamente reactivos. Cualquier
radical libre producido in vivo reacciona con o
cerca de su fuente de formacin, siendo su
vida muy corta; por consiguiente, no es fcil
una determinacin directa. La actividad de los
radicales libres se acostumbra a medir por
mtodos indirectos tales como la determinacin de diversos productos intermedios o finales de la reaccin entre las ROS con los lpidos, las protenas o el ADN.
La lipoperoxidacin es el proceso ms
estudiado. La cuantificacin de uno de sus
productos finales, el malonilaldehdo (MDA),
se utiliza con mucha frecuencia como mtodo
de estudio de la lipoperoxidacin.
Estudios realizados en pacientes con FQ,
indican que existe un aumento del estrs oxidativo, evidenciado por el aumento de la lipoperoxidacin y disminucin de las defensas
antioxidantes, dando como resultado un
incremento de la lesin pulmonar.
ria sobre la elastasa con mayor destruccin

del tejido pulmonar.
Produccin de ADNy F-actina
Tabla I: Especies reactivas de oxgeno
Existe otra fuente de ROS a nivel intracelular generada por un incremento de la prdida de la cadena de transporte de electrones
en la mitocondria. Al parecer, varios componentes de esta cadena de transporte pueden
perder electrones y actuar como fuentes
intermediarias de oxgeno parcialmente reducidas. El aumento del consumo de O2 por las
clulas de los pacientes con FQ y el consecuente incremento de la actividad de la cadena de transporte de electrones, podra ser
potencialmente daino al generar la produccin de ROS y un aumento del metabolismo
oxidativo con fuga de O2 de las mitocondrias
y del retculo endoplsmico.
Los neutrfilos, al "descomponerse" in

situ, son la mayor fuente de ADN y de F-actina, lo cual incrementa la viscosidad del esputo, hecho que contribuye extraordinariamente
a dificultar su expulsin.
Sistemas Antioxidantes
Para defenderse y controlar la accin de
las sustancias reactivas de oxgeno, los seres
vivos han desarrollado sistemas de defensa
antioxidante. La vitamina E es el ms importante, ya que acta en las membranas celulares interrumpiendo la reaccin en cadena de
la peroxidacin de los cidos grasos poliinsaturados.
Liberacin de Enzimas Proteolticas

El reclutamiento de neutrfilos en el lugar
de la infeccin va a provocar la liberacin por
parte de ellos de una serie de agentes oxidantes y de enzimas proteolticos (proteasas). De entre estas ltimas destaca la elastasa que digiere la elastina y otras protenas
estructurales, conduciendo a la produccin
de bronquiectasias. Asimismo, altera una
serie de funciones de la va area: tiene una
gran actividad secretagoga lo que aumenta la
secrecin de moco, altera los mecanismos
necesarios para la funcin fagoctica y, sobre
todo, perpeta el crculo vicioso de la inflamacin al estimular factores quimiotcticos
(IL-8 y LTB4) que todava atraen ms neutrfilos a la zona.
La oxidacin de las antiproteasas por los
radicales libres disminuye su accin inhibito56 Inflamacin Crnica de la Va Area. Respuesta Inmune
Tabla II: Antioxidantes naturales
En condiciones normales existe un equilibrio o balance entre la formacin de ROS y los

mecanismos de defensa antioxidante. El desequilibrio entre ellas conduce a lesiones por
estrs oxidativo (ver Tabla II).
En los pacientes con FQ con funcin pancretica alterada, la produccin de enzimas
pancreticos est disminuida, dificultando la
absorcin de vitaminas, micronutrientes y de
otras sustancias componentes del sistema
antioxidante. La ferritina, importante elemento en la quelacin del hierro y el selenio, es
especialmente activa para la accin de la glutation peroxidasa.
Infeccin
Los pulmones del recin nacido con FQ son
histolgicamente normales. Antes del primer
ao de vida ya se observa la presencia de bacterias, que son los microorganismos ms
importantes responsables de la progresin de
la patologa pulmonar. En la fase inicial es
caracterstica la colonizacin por Haemophilus
influenzae y/o Staphylococcus aureus y, posteriormente, la aparicin de Pseudomonas
(eruginosa (P aeruginosa), muy difcil de
erradicar a pesar de tratamientos agresivos
con antibiticos selectivos y que se asocia a un
deterioro progresivo de la funcin pulmonar.
El aislamiento de Burkholderia cepacia en el
cultivo de las secreciones bronquiales implica,
en muchas ocasiones, un deterioro gravsimo
de la funcin pulmonar y un pronostico quo
ad vitara muy grave. En Espaa su incidencia
es muy baja.
La propia P. aeruginosa puede, por s
misma, inducir la produccin de especies
reactivas de oxgeno a travs de la accin de
dos productos segregados por ella, piocianina
y pioquelina. Tienen una accin sinrgica
sobre las clulas endoteliales de las arterias
pulmonares contribuyendo a la produccin de
ROS.
Otros microorganismos que se aslan cada
vez con ms frecuencia, sobre todo en adultos, son hongos como Candida albicans y
Aspergillus Jumigatus y micobacterias atpicas, cuyos efectos patognicos no estn claros
tadava.
Por otro lado, hemos de hacer constar que
la hiperrespuesta a la infeccin debida al sistema inmune en los pacientes con FQ, puede
no ser beneficiosa, como lo demuestra el estudio de los niveles de inmunoglobulinas. Cifras
elevadas de inmunoglobulinas han sido asociadas, paradjicamente, a una evolucin
desfavorable en estos pacientes. Por el contrario, pacientes que presentan unos niveles
bajos llevan asociado un mejor pronstico6.
Varias caractersticas de la FQ, entre las

que se incluyen el excesivo acumulo de
neutrfilos en las vas areas, la malnutricin
y la hiperglobulinemia podran ser el reflejo
de los efectos de las citoquinas, como las
interleuquinas IL-1, IL-6, IL-8 y el factor de
necrosis tumoral (TNF- ).
Relacin InflamacinInfeccin
En el momento actual, todava no estn
completamente aclarados los mecanismos
que dan como resultado la enfermedad de las
vas areas, como la relacin que puede existir entre la inflamacin, la infeccin y la presencia de CFTR anormal.
Durante los ltimos aos, varios autores78
han introducido el concepto de que la inflamacin jugara un papel clave en el proceso de
autodestruccin pulmonar en la FQ. De acuerdo con los resultados obtenidos en el lavado
broncoalveolar (BAL), la inflamacin ya est
presente en pacientes con una funcin pulmonar normal y a tan corta edad como los primeros meses de vida, demostrada por el aumento
del nmero de neutrfilos, incremento de la
elastasa libre y de ciertas citoquinas proinflamatorias como la IL-8, al ser comparados sus
niveles con los de un grupo control3 9. Balough9
y Khan10, entre otros, han constatado la presencia de inflamacin en pacientes con cultivos de esputo negativos, lanzando la posibilidad de que la inflamacin y la infeccin sean
fenmenos no tan paralelos como en un principio se podra pensar. Se haba sugerido que la
infeccin preceda siempre a la inflamacin
pero, en la actualidad, se intenta demostrar
que ambas pueden ocurrir al unsono en las
fases ms tempranas de la vida. Se ha propuesto que el fenmeno inicial de la FQ podra
ser el estmulo endgeno a la inflamacin, producindose la infeccin secundariamente a la
presencia de lesin tisular. No obstante, se
trata de una pura especulacin, aunque s es
cierto que la inflamacin ampla de forma evidente la infeccin, haciendo ms susceptible al

pulmn a posteriores infecciones10.
En el caso de la FQ, las ROS se producen
como un acontecimiento secundario, actuando como "mediadores lesinales" de una
manera similar a otras sustancias tales como
prostaglandinas, leucotrienos, interleuquinas
y factor de necrosis tumoral.
De esta manera, la activacin desproporcionada de neutrfilos conduce a la liberacin
excesiva de especies reactivas de oxigeno que
producen importante dao tisular. Se establece, pues, una inflamacin crnica, ms destructiva que beneficiosa, y se entra en un "crculo vicioso" de inflamacin-infeccin-dao
tisular.
Experiencia Personal
En los ltimos dos aos hemos seguido
dos lneas de trabajo sobre la inflamacin,
sus mediadores, el papel del estrs oxidativo
y el balance oxidante-antioxidante en nuestros pacientes afectos de FQ, con el fin de
demostrar la relacin entre la inflamacin, la
infeccin y el dao pulmonar.
El primero de ellos se bas en el estudio de
los niveles sricos del TNF e IL-8 en pacientes
afectos de FQ. Los objetivos del estudio fueron determinar niveles sricos de TNF e IL-8
como marcadores de la respuesta inflamatoria en pacientes en fase estable y establecer si
exista alguna relacin entre stos y el estado
clnico-evolutivo de la enfermedad, la colonizacin bacteriana por P. aeruginosa y los
niveles sricos de IgG.
Para ello, estudiamos un grupo de 87
pacientes con FQ (47 varones/40 mujeres) de
edades comprendidas entre 1 y 32 aos
(media de 11,8 aos), todos en fase estable de
la enfermedad. El grupo control conprenda
10 pacientes (6 varones/4 mujeres) con eda58 Inflamacin Crnica de la Va Area. Respuesta Inmune
des similares (media de 10 aos). Se determinaron los niveles sricos de IL-8 por el mtodo ELISA y el TNF por el mtodo ELISA monoclonal.
Los resultados obtenidos podemos resumirlos en los siguientes puntos: los valores de
IL-8 en los pacientes con FQ se encontraron
elevados en comparacin con el grupo control
(media de 22,5 pg/mL vs 9,36 pg/mL,
p<0,01); los pacientes con FQ e IgG elevada
tuvieron niveles significativamente ms altos
en comparacin con el grupo de FQ e IgG normal (media de 25,7 pg/mL vs 18,8 pg/mL,
p<0,01); asimismo, en aquellos pacientes
colonizados por P.aeruginosa de forma crnica, los niveles de IL-8 se elevaron en comparacin con los no colonizados, aunque sin
tener significacin estadstica; no se hall
diferencia significativa al comparar los valores de IL-8 con el score clnico de Shwachman,
el score radiolgico, ni con el FVC y el FEV,;
los valores de TNF se hallaron dentro del
rango de los valores del grupo control (media
de 2,1 pg/mL) y no hubo diferencia significativa en los valores del TNF al ser comparados
con los otros parmetros del estudio.
En conclusin, la elevacin de los niveles
de IL-8 en nuestros pacientes con FQ confirma que dicho parmetro interviene en el proceso de la inflamacin en esta entidad, la IL8 puede ser til como marcador srico para
monitorizar el progreso de la enfermedad
pulmonar y la respuesta a la teraputica
antiinflamatoria; por el contrario, el TNF no
sera un buen marcador srico de la inflamacin en la FQ.
En los ltimos aos ha habido un importante aumento en el campo de la investigacin sobre el papel de las especies reactivas de
oxgeno o radicales libres en las enfermedades humanas y, ms concretamente, en la FQ,
ya que como hemos constatado se producen
ROS como un hecho secundario, actuando
como "mediadores de lesin", por lo que el
segundo estudio tuvo como finalidad valorar
Tabla III: Actividad antioxidante y lipoperoxidacin en pacientes afectos de FQ. Resultados del estado antioxidante
la actividad antioxidante y la lipoperoxidacin en pacientes con FQ.

Los objetivos del estudio fueron valorar el
estrs oxidativo en nuestros pacientes
mediante la medicin en plasma del malonilaldehdo (MDA), producto final de la lipoperoxidacin mediante la tcnica de Yagi basada
en la reaccin del cido tiobarbitrico con
MDA, formando un complejo medible fluorimtricamente; estudiar el balance oxidanteantioxidante mediante la determinacin de la
actividad antioxidante del suero, medicin de
la vitamina E por mtodos fluorimtricos y
medicin de la liberacin de MDA eritrocitario
como medida funcional de los niveles celulares de vitamina E; y por ltimo, comprobar si
exista relacin con el grado de disfuncin pulmonar, la colonizacin bacteriana y los niveles
de IgG (marcador de inflamacin crnica).
Se estudiaron 80 pacientes de nuestra
Unidad en el curso de una visita de control.
Todos los pacientes eran ambulatorios y no
estaban en brote de exacerbacin. Cuarenta y
seis eran varones y 34 mujeres. Su rango de
edad estuvo entre los 4 meses y los 28 aos,
con una media de 9,4 aos. El grupo control
estaba formado por 10 nios normales con
una media de edad de 7,5 aos.
Los resultados demostraron un incremento del estrs oxidativo en nuestros pacientes
FQ, objetivndose un aumento de la lipoperoxidacin comparado con el grupo control (4,1
0,9 nmol/mL vs 2,4 + 0,3 nmol/mL,
p<0,001). Este aumento era superior en los
pacientes con un mayor grado de afectacin.

Asimismo, el MDA srico era algo ms elevado en los pacientes colonizados por P. aeruginosa y en los que tenan una IgG ms elevada, aunque las diferencias no eran estadsticamente significativas.
El estudio del estado antioxidante
demostr los datos que se resumen en la
Tabla III.
Tal y como hemos podido comprobar, estos
pacientes mostraron niveles bajos de proteccin antioxidante. Al relacionar el estado
antioxidante con el grado de gravedad de la
enfermedad segn el score de Shwachman, se
apreci que la actividad antioxidante estaba
ms disminuida en los casos ms graves,
sobre todo a expensas de la vitamina E. La
actividad antioxidante estaba tambin ms
disminuida en los pacientes colonizados crnicamente por P. aeruginosa y fue algo menor
en los pacientes con IgG elevada.
En conclusin, segn nuestra experiencia,
los pacientes afectos de FQ se hallan expuestos al estrs oxidativo como demuestra un
aumento de la lipoperoxidacin y una disminucin de las defensas antioxidantes; dicho
estrs tiende a ser mayor en aquellos pacientes con afectacin ms grave, en los infectados crnicamente por P. aeruginosa y en los
que tienen niveles ms altos de IgG, y este
aumento puede jugar un papel en la patognesis y gravedad de la afectacin pulmonar.
De esta forma, hemos de dirigir nuestros
esfuerzos a optimizar los niveles de las defensas antioxidantes, posiblemente con la administracin de suplementos de antioxidantes,
con el fin de mantener los niveles adecuados
de vitamina E en estos pacientes.
4.
Finalmente, se ha demostrado que la inflamacin aparece ya en los estadios iniciales de

la enfermedad, incluso en ausencia de infeccin y que adems progresa durante toda la
vida. Por esta razn, la terapia antiinflamatoria debe ser iniciada muy precozmente. El tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos a largo plazo podra minimizar los efectos
secundarios, consiguiendo resultados esperanzadores.
5.
A pesar de los avances en la terapia de

esta enfermedad, en el momento actual todos
los esfuerzos deben ir encaminados a minimizar la lesin pulmonar, lo cual tendr su reflejo en la mejora de la calidad de vida y de la
supervivencia de estos pacientes.
6.
S, Ruggieri N. Niveles sricos del Factor de Necrosis

Tumoral e Interleuquina 8 en pacientes con Fibrosis
Qustica. III Congreso Nacional de Fibrosis Qustica.
Valencia 1995 (abstract).
Brown RK, J Kelly FJ. Role of free radicis in the
pathogenesis of cystic fibrosis. Thorax 1994;
49:738-42
6.
Matthews WJ, Williams M, Olipphint B, Geha R,

Colten HR. Hypogammaglobulinemia in patients
with cystic fibrosis. NEnglJMed 1980; 302:245-49.
7.
Konstan MW Hilliard KA, Norvell TM, Berger M.

Bronchoalveolar lavage flndings in cystic fibrosis
patients with stable, clinically mild disease suggest
ongoing infection and inammation. Am J Respir
CritCareMed 1994; 150:448-54.
8.
Khan TZ, Wagener JS, Bost T, Martnez J, Accurso

FJ. Early pulmonary inflammation in infants with
cystic fibrosis. Am J. Respir Cric Care Med 1995;
151:1075-82.
9.
pathogenesis os cystic fibrosis. Thorax 1994;

49:738-42.
Balough K, Cubbin MMc, Weinberger M, Smits W,

Ahrens R, Flick R. The relationship between infection and inammation in the early stages of lung
disease from cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology
1995; 20:63-70.
Richman-Eisenstat J. Cytokine soup: Making sense
10. Khan TZ, Wagener JS, Bost T, Accurso FJ, Riches
of inflammation in cystic fibrosis. Pediatric
DWH. Early pulmonary inflammation in infants
Pulmonology 1996; 21:3-5.
with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med
Bibliografa
1.
Gartner S, Cobos N, Moreno A, Domnguez C, Lian
Brown RK, Kelly FJ. Role of free radicis in the
1995; 151:1075-82.
7.
Bonfield TL, Panuska JR, Konstan MW, Hillard

KA, Berger M. Inflamatory citokines in cystic
fibrosis lungs. Am J Respir Crit Care Med 1995;
152:2111-18.
60 Inflamacin Crnica de la Va Area. Respuesta Inmune
CAPTULO 6
Infeccin
Respiratoria:
Grmenes ms
Frecuentes
M.I. Barrio Gmez de Agero,
M.CMartnez Carrasco
A pesar del aumento en la supervivencia

de los pacientes con Fibrosis Qustica (FQ)
alcanzada en los ltimos aos, la patologa
pulmonar es la que sigue causando an en la
actualidad la mayor morbilidad y mortalidad.
Sabemos que la alteracin del regulador
de conductancia transmembrana de la FQ
(CFTR) produce un defecto en el transporte de
cloro de las clulas epiteliales de distintos
rganos y aparatos, entre ellos el respiratorio.
La disminucin de transporte de cloro se
acompaa de una disminucin de transporte
de sodio y agua, produciendo una alteracin
en las propiedades Teolgicas de las secreciones respiratorias, hacindolas ms viscosas y
deshidratadas, con la consiguiente alteracin
de los mecanismos mucociliares.
A pesar de los avances logrados a raz de
los estudios genticos en el conocimiento de
la patognesis de la FQ, quedan an muchos
interrogantes por resolver: Las alteraciones
en el transporte de electrolitos en el epitelio
son suficientes para explicar el desarrollo de
la alteracin pulmonar, o hay otros factores?;
Cmo repercute esta alteracin electroltica
en el aclaramiento mucociliar?; Por qu se
colonizan estos pacientes por Staphylococcus
aureusy Pseudomonas aeruginosa en vez de

por otros patgenos?
Aunque la alteracin del CFTR est presente al nacimiento, los pulmones son en esa
etapa normales. En el momento actual no es
bien conocida la secuencia de acontecimientos por los que el CFTR condiciona la colonizacin bacteriana y la inflamacin.
En los ltimos aos existen estudios en los
que se intenta conocer si lo primario es la infeccin o la inflamacin. As, Chow1 observ la
presencia de infiltrado polimorfonuclear en
nios fallecidos antes del 21 da de vida.
Bedrossian2 vio que a los 4 meses, la mitad de
los pacientes tenan esputo mucopurulento,
infiltrados inflamatorios y metaplasia epitelial.
El binomio inflamacin-infeccin conduce
a un deterioro de la va area y del parnquima pulmonar, con la formacin de bronquiolitis, bronquiectasias, neoformacin de vasos
y cortocircuitos broncopulmonares con posterior hipoxemia, vasoconstriccin arterial pulmonar y cambios irreversibles vasculares.
Cronologa de las
Infecciones
Cuando se describi la FQ, la mayora de
los enfermos fallecan antes de los 5 aos por
infeccin debida a Staphylococcus aureus. La
introduccin de penicilinas consigui mejorar
mucho la supervivencia.
En la actualidad, con los antibiticos aparecidos en los ltimos aos, la creacin de centros de referencia y los mayores conocimientos
de la enfermedad, se ha conseguido que en
varios centros de todo el mundo se haya alcanzado una supervivencia media de 30 aos3.
En una primera fase, los nios presentan
infecciones bacterianas debidas inicialmente
a Staphylococcus aureus, Haemophilus
influenzae y otros bacilos gram negativos. Al

final de la primera dcada de la vida, la
Pseudomonas aeruginosa ser el principal
patgeno (ver Figura 1).
Figura 1: Colonizacin bacteriana en relacin con la edad
Las exacerbaciones agudas en los pacientes con FQ son bacterianas (63%), bacterianas
y vricas (13%), vricas (6%) y de etiologa desconocida (18%)
En el grupo de las infecciones bacterianas,
la P. aeruginosa se asocia con el 51% de las
exacerbaciones, el S. aureus con el 19%, el H.
influenzae con el 14%, el S. pneumoniae con el
5%, y las enterobacterias con el 10%".
se se liberan factores de virulencia que permiten evadir el ataque inmune.

Generalmente un 10% de los enfermos se
colonizan de forma crnica, fenmeno que suele
preceder a la colonizacin por Pseudomonas
aeruginosa, aunque a veces por s solo puede
ser responsable de un deterioro grave.
Dado que es el germen ms frecuente en
nios pequeos, varios grupos han aconsejado la administracin de tratamiento especfico continuo con flucloxacilina5 y con cefalexina, objetivndose una menor colonizacin,
aunque no se ha observado repercusin en la
funcin pulmonar ni en el nmero de infecciones y, por el contrario, se ha relacionado
con una mayor facilidad para la colonizacin
por Pseudomonas aeruginosa.
La medicin de ttulos de anticuerpos
frente a antgenos estafiloccicos est ms
relacionada con la infeccin que con la colonizacin crnica y se modifican con el tratamiento, por lo que podra servir de parmetro evolutivo as como para asegurar la eficacia del tratamiento6.
Infecciones Bacterianas
Staphylococcus Aureus
Es un coco gram positivo que es transportado en la nariz y en la piel del 10% de los
individuos normales y que se esparce por el
aire a travs de las clulas epiteliales (ver
Figura 2). Fue el primer organismo que se
reconoci como patgeno al describirse la
enfermedad y en la era preantibitica era el
que condicionaba la mortalidad.
La virulencia del S. aureus se debe a. dos
factores, la habilidad en la adherencia (por
cido teicoico y el slime) y la habilidad para
evitar el aclaramiento inmune, ya que al unir62 Infeccin Respiratoria: Grmenes ms Frecuentes
Figura 2: Cultivo de S. Aureus
Haemophilus Influenzae
Es un germen gram negativo que se
encuentra en condiciones normales como
componente de la flora normal de la va
area superior (ver Figura 3). La mayora de
los grmenes que ocasionan infecciones res-
piratonas son acapsulados; los capsulados,

a los cuales va dirigida la vacuna disponible,
son los responsables de infecciones sistmicas invasivas.
Aunque el H. influenzae es responsable de
algunas de las reagudizaciones, no se le atribuye prcticamente importancia en colonizaciones crnicas en las que suele ir asociado
con Pseudomonas aeruginosa.
cin pulmonar moderada.

En general, este germen es ms resistente
que la Pseudomonas aeruginosa y desarrolla
precozmente resistencias a diversos antibiticos. Suele ser resistente a aminoglucsidos,
colimicina, carbenicilina, ticarcilina e imipenem, y da lugar a resistencias precoces a ceftazidima y cloramfenicol.
El tratamiento ms indicado suele ser el
cotrimoxazol. Se ha ensayado tambin el tratamiento inhalado con amiloride y tobramicina7.
Pseudomonas Aeruginosa
Figura 3: Cultivo de H. Influenzae
Burkholderia Cepacia
encuentra en el ambiente. En los aos 80 se
comenz a reconocer como patgeno importante en pacientes con FQ, siendo muy raro
en otro tipo de enfermos.
La incidencia es muy variable en los distintos centros y su frecuencia aumenta con la
edad. La prevalencia general es baja, alrededor del 3,2%, en contraste con un 60,7% de
Pseudomonas aeruginosa en adultos. Se han
descrito infecciones cruzadas en algunos centros y es frecuente el contagio en contactos
sociales (campamentos, etc).
Se describen tres tipos de pacientes: asintomticos, portadores de Burkholderia cepacia con o sin Pseudomonas aeruginosa;
aqullos con deterioro progresivo, acompaado de fiebre, prdida de peso y hospitalizaciones frecuentes; y aqullos otros con
deterioro fatal sobre la base de una afecta-

encuentra en el ambiente, en el agua y suelo
contaminado por animales y humanos. Se
trata del agente infeccioso de mayor prevalencia en todos los pases, y el que ocasiona
la infeccin crnica ms grave. En un seguimiento de 25 aos, se observ que 2/3 de los
pacientes se colonizaban en invierno (Octubre
a Marzo) coincidiendo con una mayor incidencia de las infecciones virales8.
Estos enfermos no contagian a personas
sanas, aunque los hermanos de enfermos con
FQ suelen tener la misma cepa.
La Pseudomonas aeruginosa aparece,
generalmente de los 10 a los 14 aos, siendo
la frecuencia de colonizacin crnica del 1-2%
anual, obtenindose una prevalencia del 80%
en pacientes de ms de 30 aos.
Puesto que existen en algunos centros clara
evidencia de infecciones cruzadas, se aconsejan una serie de recomendaciones, dividiendo a
estos pacientes en distintas cohortes:
>
Sin P. aeruginosa
>
P. aeruginosa intermitente
>
P. aeruginosa crnica sensible
>
P. aeruginosa crnica resistente

>
Burkholderia cepacia
En general se aconseja lavado de manos

y el empleo de piezas de un slo uso en el
espirmetro. Una vez colonizado crnicamente (ms de 6 meses), la erradicacin es prcticamente imposible producindose una bronquitis destructiva y progresiva.
Debido a la alteracin del transporte
mucociliar, al aumento de Pseudomonas aeruginosa y las elastasas de los neutrfilos junto
a otros exoproductos bacterianos, el epitelio
respiratorio se daa de forma importante y se
remodela exponiendo "neo receptores" para
las adhesinas de la Peudomonas aeruginosa.
El primer paso de la infeccin sera la
adherencia de la bacteria al epitelio. En condiciones normales, las clulas se protegen por
el moco, pero cuando existe un dao en la
defensa del husped, la bacteria acude ms
fcilmente a las clulas epiteliales, sobre todo
cuando est en fase de reparacin0.
La Pseudomonas aeruginosa tiene como
adhesinas a los pili, que se adhieren a la superficie epitelial (receptores aGMl) produciendo la
liberacin de IL-8 y neuraminidasa que a su
vez altera el acido silico de la superficie celular y facilita nuevos receptores aGMl.
Estudios recientes asocian el defecto del
CFTR con el aumento de receptores (glucolpidos asialilados) para la Pseudomonas aeruginosa y defectos para la captura bacteriana y el
aclaramiento de las clulas epiteliales10.
macin. Estas toxinas van a interferir con los

mecanismos de defensa no especficos (fagocitos) y otros especficos (clulas T, NK e inmunoglobulinas). Esta respuesta inmunitaria, ms
que el propio microorganismo, es la que parece
responsable del dao tisular, ya que el organismo va a responder con la fabricacin de IgG que
al no ser opsnicas para este germen, no van a
conseguir eliminarlo sino que se van a combinar con antgenos bacterianos, con la consiguiente formacin de inmunocomplejos11.
La elastasa y la proteasa alcalina slo se
detectan en las secreciones en los primeros
meses antes de que se desarrollen anticuerpos
neutralizantes.
Una vez que el paciente se ha colonizado
de forma crnica, el hecho tpico es la aparicin de un morfotipo poco habitual en las
secreciones respiratorias (Pseudomonas aeruginosa mucoide) (ver Figura 4). Esto se debe a
la produccin de grandes cantidades de polisacridos que rodean la clula; este material
se ha designado como exopolisacrido mucoide (MEP) y se denomina comnmente como
alginato.
La colonizacin inicial se lleva a cabo por
cepas no mucoides, desconocindose el mecanismo por el cual se convierten en mucoides.
En los pacientes con FQ, el 80% de las
Pseudomonas aeruginosa son mucoides, frente a un 3% en los no fibrticos. El alginato es
Otras adhesinas no pilosas son las hemaglutininas, exotoxina X, exopolisacrido

mucoide y otras, que se adhieren a las mucinas
e interaccionan con las clulas fagocticas.
Una vez adherido el germen se liberan una
serie de toxinas bacterianas: elastasas, proteasa alcalina, exotoxina A y S, fosfolipasa, lipasas, etc, que condicionan el dao tisular y la llegada masiva de neutrfilos al lugar de la infla64 infeccin Respiratoria: Grmenes ms Frecuentes
Figura 4: Cultivo de Pseudomonas mucoide y rugosa
e nico antgeno que se relaciona con un

peor pronstico. Con la produccin de alginato se forman microcolonias, siendo esta
forma de crecimiento (biofilm) la estrategia de
supervivencia de la bacteria. La Pseudomonas
aeruginosa puede respirar dentro del alginato, usando vas alternativas (nitratos y nitritos) derivados del metabolismo de los neutrfilos Usados.
Las microcolonias aumentan su potencial
patgeno debido a que las proteasas de la
Pseudomonas aeruginosa producen suelta de
mucinas, que estn muy sulfonadas en el
paciente con FQ, y que cuando se combinan
con el MEP en presencia de ion calcio forman
un gel viscoso que conlleva a un peor aclaramiento.
3.
cystic bwsis. JPediatr 1993; 122:1-9.

4.
Petersen NT, Hoiby N, Mordhorst CH et al.

Respiratory infections in cystic fibrosis caused by
virus,chlamydia and mycoplasma. Possible synergism with Pseudomonas aeruginosa. Acta Paediatr
Scand 1981; 70:623-8.
5.
Beardsmore CS,Thomson JR, Williams A et al.

Pulmonary function in infants with cystic fibrosis:
the effect of antibiotic treatment. Arch Dis Child
1994; 71:133-7.
6.
Strandvik B, Hollsing A, Mollby R, Granstrm M.

Antistaphylococcal antibodies in cystic fibrosis.
Infection 1990; 18:170-2.
7.
La respuesta a la infeccin genera un

aumento de anticuerpos, cuyo incremento se
correlaciona con un peor pronstico. Estos
anticuerpos suelen producirse, generalmente,
frente a los antgenos de la Pseudomonas
aeruginosa, incluido el alginato. Las respuestas de IgG2 e IgG3 se correlacionan con un
curso mas grave.
En la FQ existe un sistema inmune normal
que reacciona frente a microorganismos que
colonizan unas vas reas anormales. No hay
poca inmunidad, sino demasiada durante
demasiado tiempo.
Fitzsimmons SC. The changing epidemiology of
Cohn RC, Jacobs M Aronoff SC. In vitro activity of

amiloride combined with tobramycin against
Pseudomonas isolates from patients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Quimioter 1988; 32:395-6.
8.
Johansen HK, Hoiby N. Seasonal onset of initial

colonisation
and chronic infection with
Pseudomonas aeruginosa in patients with Cystic
Fibrosis in Denmark. Thorax 1992; 47:109-111.
9.
Benzman S, Roger P, Puchelle E. Pseudomonas

aeruginosa adherence to remodelling respiratory
epithelium. Eur Resp J 1996; 9:2145-50
10.
Pier GB, Grout M, Zaidi TS et al. Role of mutant

CFTR in hipersusceptibility of cystic fibrosis patients
to lung infections. Science 1996; 271:64-7.
Bibliografa
1.
11.
Wallace CS, Hall M, Kuhn RJ. Therapy review: phar-
Chow CW Landau LI, Taussig LM. Bronchial mucus
macologic management of cystic fibrosis. Clin
glands in the newborn with cystic fibrosis. Eur J
Pharm 1993; 12:657-701.
Pediatr 1982; 139:240-3.

2.
Bedrossian CW, Greenberg SD, Singer DB et al. The

lung in cystic fibrosis. A quantitative study including prevalence of pathologic flndings among different age groups. Hum Pathol 1976; 7:195-204.
CAPTULO 7
Papel de otros
Patgenos
Respiratorios:
Hongos,
Micobacterias
y Virus
H. Escobar Castro, L. Miz Carro
Hongos
En las personas sanas los hongos se comportan habitualmente como saprofitos y slo
en pacientes con enfermedades de base o dficits inmunitarios suelen ser patgenos. Entre
un 50% y un 60% de los pacientes con Fibrosis
Qustica (FQ) tienen hongos en su esputo por
una predisposicin a la colonizacin e infeccin fngicas por el dao pulmonar crnico,
el tratamiento antibitico agresivo empleado
y la exposicin repetida a los organismos
patgenos. El papel de estos microorganismos en la patognesis de la enfermedad pulmonar en la FQ est poco definido. Los hongos que se encuentran con ms frecuencia en
las secreciones respiratorias de estos pacientes son el Aspergillus Jumigatus y la
Candida
albicans.
Aspergillus Fumigatus
De las numerosas especies de Aspergillus,
el ms patgeno es el A. Jumigatus (ver
Figura 1). Otras especies de este hongo que
tambin pueden causar enfermedades respiratorias en humanos son el A. niger, A. flavus, A. nidulans, A. clavatus y A. terreus.
El A. Jumigatus sintetiza un gran nmero
de protenas que son inmunognicamente
activas. Estos antgenos proteicos estimulan
tanto respuestas inmunes locales dentro del
tejido linfoide broncoalveolar como respuestas inmunes sistmicas. Las especies de
Aspergillus son capaces de producir varios
tipos de enfermedades respiratorias en humanos, como la aspergilosis invasiva, aspergiloma, neumonitis por hipersensibilidad, reacciones asmticas al hongo (asma bronquial y
aspergilosis broncopulmonar alrgica), adems de una inflamacin subclnica subyacente1 y dao directo al epitelio respiratorio por
protenas y enzimas del A. Jumigatus.
Se desconoce por qu el hongo desencadena una u otra enfermedad; quizs pueda
deberse a la intensidad de la inmunorrespuesta del husped, al grado de cronicidad de
la enfermedad de base y al lugar de asiento de
la colonizacin o infeccin fngicas.
Figura 1: Aspergillus en esputo de un paciente con FQ
De todas estas patologas producidas

por el Aspergillus, las que se asocian con
ms frecuencia a la FQ son el asma fngica
y la aspergilosis broncopulmonar alrgica
(ABPA), aunque en los ltimos aos se est
dando una importancia cada vez mayor a la
inflamacin subclnica producida por este
hongo.
El asma fngica se produce como resultado de la respuesta inmune del husped atpico frente al hongo. El Aspergillus se comporta
de manera no invasiva, est transitoriamente
presente en las vas areas y su crecimiento
suele controlarse por las clulas fagocticas
locales. La eficiente eliminacin de las esporas del hongo limita el contacto de los antgenos fngicos con el tejido linfoide broncoalveolar, lo que se traduce en una baja respuesta inmunolgica, por lo que las precipitinas,
medidas por doble inmunodifusin, y los ttulos de IgG sricos anti-A Jumigatus medidos
por ELISA (enzyme-linked immunosorbent
assay) suelen ser negativos Las exposiciones
repetidas a los alrgenos fngicos pueden
producir una degranulacin de las clulas
cebadas y, consecuentemente, una infiltracin
eosinoflica durante las respuestas asmticas
precoces o tardas. Caractersticamente, en el
asma fngica se produce la formacin de
anticuerpos especficos tipo IgE contra los
alrgenos del hongo.
Tabla I. Criterios diagnsticos de aspergilosis

broncopulmonar alrgica (ABPA)
La aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA) se produce por el crecimiento persistente del hongo en las vas areas de los
sujetos atpicos. Las manifestaciones de la
ABPA se originan tanto por los factores de
virulencia propios del hongo como por la
respuesta inmunolgica del husped. El cuadro clnico fue descrito por primera vez en
1952 por Hinson y cols, en unos pacientes
con clnica de episodios recurrentes de obstruccin bronquial con fiebre, malestar general, expectoracin de tapones mucosos, eosinofilia perifrica y en esputo, y hemoptisis.
Desde entonces, se han descrito varios cuadros similares producidos por otros hongos
englobados con el nombre de micosis broncopulmonares alrgicas.
Para definir una ABPA se usan una combinacin de criterios clnicos, radiolgicos y
serolgicos2 (ver Tabla I). El curso clnico de la
ABPA puede oscilar entre un simple infiltrado
radiolgico en un paciente asintomtico con
elevacin de los ttulos sricos de la IgE total
e IgG, IgE, IgA e IgM anti-A.Jumigatus, hasta
episodios de infiltrados pulmonares de repeticin con sintomatologa de asma y/o de insuficiencia respiratoria que causan bronquiectasias y fibrosis pulmonar.
Basndose en hallazgos clnicos, de laboratorio y radiolgicos, Patterson y cols.3 describieron cinco estadios de esta patologa:
agudo (I), remisin (II), exacerbacin (III), corticodependiente (IV) y fibrosis (estadio V).
El estadio I (agudo) se diagnostica cuando
estn presentes una combinacin de hallazgos clnicos, radiolgicos y serolgicos. Estos
hallazgos incluyen: obstruccin bronquial
reversible, infiltrados pulmonares y/o atelectasias, bronquiectasias proximales, eosinofilia perifrica, elevacin de la IgE total srica
(habitualmente cifras mayores de 400 UI/mL),
reactividad cutnea inmediata al A/y presencia de precipitinas sricas frente al Af.
Greenberger y cols han aportado nuevos
datos al diagnstico de esta patologa pues en
este estadio los valores sricos de la IgG antiA.Jumigatus e IgE anti-A.Jumigatus medidos
por ELISA son dos veces superiores a los ttulos de IgG anti-A Jumigatus e IgE anti-A
Jumigatus determinados en un pool de sueros
de pacientes asmticos sin ABPA con tests
cutneos de sensibilidad inmediata frente al
A.Jumigatus positivos. Tras la administra-
68 Papel de Otros Patgenos Respiratorios: Hongos, Micobacteriasy Virus
cin de corticoides se produce la desaparicin

de los infiltrados radiolgicos, mejora de la
clnica de broncoespasmo, y descenso de las
cifras de IgE total y de los eosinfilos en
suero.
Figura 2: Radiografa posteroanterior de trax en una

nia de 5 aos. Se observa un inftrado/atelectasia en
el lbulo superior izquierdo que fue diagnosticado de
aspergosis broncopulmonar alrgica
El estadio II (remisin) est presente cuando se han solucionado los infiltrados radiolgicos y se ha producido un descenso y estabilizacin de las cifras de la IgE total durante
unos seis meses.
El estadio III (exacerbacin) ocurre cuando
hay un nuevo infiltrado radiolgico o una elevacin de ms de un 100% de las cifras de IgE
total con o sin sintomatologa acompaante.
Tras la administracin del tratamiento esteroideo suele producirse otra remisin.
El estadio IV (asma corticodependiente) se
produce cuando los brotes no pueden ser controlados sin el tratamiento esteroideo. En este
estadio las cifras de IgE total suelen estar elevadas y las precipitinas al A. Jumigatus son
positivas. Las cifras de IgE e IgG anti-A.Jumigatus pueden tener valores normales o estar
elevadas a pesar del tratamiento esteroideo.
En el estadio V (fibrtico) los pacientes
presentan una enfermedad pulmonar grave
con fibrosis y un patrn mixto obstructivo y
restrictivo. La IgE total est moderadamente
elevada, las precipitinas frente al A. Jumigatus pueden ser positivas o negativas y las
cifras de IgE e IgG anti-A Jumigatus suelen
estar elevadas. La infrecuente aparicin de
infiltrados en este estadio probablemente se
debe a la supresin de la respuesta inmune
frente al A Jumigatus por los corticoides.
Se han descrito una gran variedad de
patrones radiolgicos en pacientes con ABPA.
El hallazgo ms habitual es un infiltrado/atelectasia en los lbulos superiores que refleja
la consolidacin del parnquima pulmonar
(ver Figura 2). Otros hallazgos radiolgicos
son el engrosamiento peribronquial, la consolidacin perihiliar y los colapsos segmentarios y lobares2-3. En una ABPA de larga evolucin (estadio V) pueden observarse bronquiectasias centrales, cavitacin, fibrosis y bullas.
El objetivo del tratamiento de la ABPA es
la resolucin de los sntomas agudos y la prevencin del dao pulmonar irreversible. La
base del tratamiento son los corticoides orales, que producen una disminucin de la respuesta inflamatoria y aumentan la eficacia de
eliminacin del hongo del tracto respiratorio.
Con la atenuacin de la hiperrespuesta inmune mejora la situacin respiratoria del paciente con la resolucin de la obstruccin bronquial y disminuyen los eosinfilos y los ttulos de anticuerpos especficos (IgE anti-A
Jumigatus, IgG anti-A. Jumigatus, IgA anti-A
Jumigatus, IgM anti-A Jumigatus) tanto en
sangre como en el fluido broncoalveolar. La
dosis inicial oscila entre 1 mg/Kg/da y 2
mg/kg/da de prednisona oral hasta la desaparicin total de los infiltrados radiolgicos y
resolucin de la sintomatologa respiratoria.
Posteriormente, se reducen progresivamente
las dosis hasta la suspensin del tratamiento
a los 3 6 meses desde su inicio.
La actividad de la enfermedad debe ser
cuidadosamente monitorizada por medio de
las cifras sricas de IgE total4. Durante el tratamiento los ttulos de IgE deben descender al
menos un 35% de los iniciales en los dos priSeccin 2: Patologa Respiratoria 69
meros meses. Una elevacin de la IgE total

predice un nuevo brote, por lo que deben instaurarse rpidamente los corticoides. Las
cifras de IgE, IgG e IgA especficas frente al A
Jumigatus tambin reflejan la actividad del
proceso, descendiendo en las remisiones y
elevndose en las exacerbaciones, por lo que
tambin es til su monitorizacin. Una parte
muy importante del proceso debe ser la limpieza del rbol bronquial para expulsar el A.
Jumigatus del mismo. Para ello se deben utilizar los broncodilatadores e intensificar la
fisioterapia.
La utilizacin de corticoides inhalados a
altas dosis en el tratamiento de esta enfermedad es un tema controvertido, permitiendo,
segn algunos autores, una reduccin de las
dosis de esteroides orales, aunque para otros
no slo no es eficaz sino que adems puede
favorecer el crecimiento de otros hongos. El
desarrollo de frmacos antifngicos con escasa toxicidad ha abierto nuevas posibilidades
en el tratamiento de la ABPA. Sin embargo, el
nmero de estudios con estos agentes es limitado y su utilidad est discutida. Algunos
estudios con itraconazol como terapia coadyuvante a los corticoides son prometedores,
mientras que otros no son conclusivos o
muestran resultados negativos.
La incidencia del A. Jumigatus en el esputo de los pacientes con FQ es enormemente
variable, dependiendo en muchos casos del
nmero de muestras estudiadas, oscilando
entre un 9 y un 57%.
La distincin clnica entre colonizacin e
infeccin fngicas del tracto respiratorio en la
FQ es extraordinariamente difcil. En un estudio retrospectivo con necropsias realizadas
entre 1982 y 1987, Bhargava y cols.5 encontraron Aspergillus o seudohifas de Candida en
exudados de la luz bronquial o en zonas del
parnquima pulmonar con inflamacin aguda
en 13 de 63 pacientes (21%). De esos trece
pacientes, cinco tuvieron infeccin localizada,
cinco colonizacin del tracto respiratorio y
tres infeccin diseminada. Los hongos encontrados fueron Aspergillus en cinco ocasiones y
Candida en ocho. El 4,8% de infecciones fngicas diseminadas de este estudio contrasta
con el 0,6% de fungemias invasivas en los
fibrticos qusticos autopsiados entre 1964 y
1982, diferencia que atribuyen al tratamiento
cada vez ms agresivo que precisan estos
pacientes con antibiticos muy potentes y de
amplio espectro, uso de vas centrales, alimentacin parenteral, mayor frecuencia de
diabetes en la poblacin FQ ligada a la mayor
esperanza de vida y frecuente tratamiento
esteroideo.
Aunque la colonizacin/infeccin fngica
pulmonar persistente habitualmente refleja
un estado de immunodepresin subyacente,
no se ha identificado hasta el momento actual
un defecto humoral o de la immunidad celular en la FQ.
Las patologas respiratorias de causa fngica que se asocian con mayor frecuencia a la
FQ son el asmajngica y la ABPA. A pesar de
la colonizacin habitual por hongos en la FQ,
son muy pocos los casos publicados sobre
aspergilomas y aspergilosis invasivas. Segn
algunos autores, las inmunorrespuestas al A
Jumigatus y quizs a otros hongos en la FQ,
adems de ser respuestas normales de defensa del husped frente a la colonizacin fngica, pueden, secundariamente ocasionar dao
pulmonar por la inflamacin subclnica4. Otro
mecanismo por el que quizs el A. Jumigatus
pueda producir dao pulmonar es por citotoxicidad directa de antgenos fngicos sobre el
tejido pulmonar.
En 1967, Mearns y su equipo6 describieron
la primera asociacin entre la ABPA y la FQ. La
prevalencia de ABPA en FQ oscila entre el 5 y
15%46. Los criterios diagnsticos de ABPA en
FQ son los mismos que los utilizados en otras
patologas respiratorias no FQ, exceptuando la
presencia de bronquiectasias, ya que estas son
casi universales en estos pacientes y no sirven, por tanto, como criterio diagnstico.
70 Papel de Otros Patgenos Respiratorios: Hongos, Micobacteriasy Virus
El diagnstico de la ABPA es particularmente complicado en la FQ, debido a la dificultad en reconocer esta patologa por la similitud de los criterios clnicos y radiolgicos de
la ABPA con los sntomas respiratorios en la
FQ y por la elevada frecuencia de respuestas
humorales frente al A. Jumigatus en los
pacientes con FQ sin ABPA. Por ello, ante la
sospecha de ABPA debe realizarse un cuidadoso seguimiento serolgico, clnico y
radiolgico del paciente.
En todo fibrtico qustico se debe hacer, al
menos anualmente, un despistaje de la ABPA
por medio de tests cutneos de sensibilidad
inmediata frente al A. Jumigatus y precipitinas sricas frente a este hongo. Si los tests
cutneos son positivos y hay precipitinas sricas frente al A. Jumigatus debern realizarse
el resto de pruebas serolgicas para intentar
llegar al diagnstico.
El diagnstico de ABPA en FQ nunca se
debe basar exclusivamente en los tests cutneos y serologas positivas al hongo, pues existe
un gran nmero de pacientes con FQ que tienen criterios inmunolgicos de ABPA pero no
llegan a desarrollar una ABPA clnica o con
hallazgos radiolgicos consistentes con ABRA;
es lo que se conoce como ABPA serolgico.
Knutsen y cols., basndose en las observaciones de Seplveda y Greenberger, aportaron valiosos datos diagnsticos para la ABPA
en pacientes FQ al demostrar que los pacientes FQ con ABPA mostraban una elevacin
significativa de los niveles de IgE e IgG frente
al A. Jumigatus medidos por ELISA con respecto a los pacientes FQ con tests cutneos
y/o precipitinas positivas frente al A. Jumigatus pero sin ABPA. Estos investigadores
observaron que algunos de los pacientes con
tests cutneos positivos frente al A. Jumigatus y/o precipitinas positivas desarrollaron
posteriormente una ABPA, por lo que los
autores sugieren que podra existir una inflamacin pulmonar subclnica en algunos de
estos pacientes y que podran, por tanto,
beneficiarse del tratamiento esteroideo.

La respuesta inmune al A. Jumigatus en la
FQ vara en el tiempo, con lo que se puede producir una disminucin de esta respuesta sin
tratamiento esteroideo. Hutcheson y cols,
demostraron que aquellos pacientes con criterios inmunolgicos de ABPA pero sin evidencia clnica pueden presentar una prdida
espontnea (sin tratamiento esteroideo) de
precipitinas, IgG anti-A. Jumigatus e IgE antiA. Jumigatus, y descenso significativo de los
ttulos de IgE total. Se desconoce el significado de estos hallazgos aunque, segn sus autores, podra representar una inflamacin pulmonar subclnica con remisin espontnea7.
La ABPA en la FQ suele incidir en la
segunda o tercera dcadas de la vida, aunque
tambin ha sido descrita en menores de diez
aos. El desarrollo de la ABPA en la FQ no
guarda relacin con la gravedad de la afectacin pulmonar subyacente.
Candida Albicans
La Candida albicans es un comensal habitual y un patgeno oportunista de la flora
microbiana en las personas, encontrndose
principalmente en las membranas mucosas
del tracto gastrointestinal y en la vagina.
Tambin puede encontrarse en el tracto respiratorio de los individuos sanos, cultivndose
en su esputo. Slo suele causar infecciones
sistmicas graves en pacientes inmunocomprometidos.
Se cultiva frecuentemente en el esputo de
los pacientes con FQ, con cifras variables, que
oscilan entre un 4,4% y 51%8 segn el nmero de muestras analizadas. A pesar de la alta
incidencia de aislamientos de C. albicans en el
esputo de los pacientes con FQ no se conoce
el papel patognico, si es que tiene alguno, de
esta levadura en la afectacin pulmonar en la
FQ. Intentando clarificar el problema,
Bhargava y cols.5 realizaron estudios necrpSeccin 2: Patologa Respiratoria 71
sicos en 63 pacientes con FQ. Cultivaron C.

albicans en las muestras histolgicas-del tracto respiratorio de 8 pacientes (12%), considerando que tres tenan colonizacin del tracto
respiratorio, dos infeccin localizada de vas
areas y tres enfermedad diseminada.
La candidiasis pulmonar invasiva es
extraordinariamente rara en la FQ. Jenner y
cols, publican un caso en 1979 de candidiasis
pulmonar en un nio de seis aos con FQ que
mejora con 5-fIuorocitosina. Sealan como
factores predisponentes los cursos prolongados de tratamiento antibitico intravenoso,
altas dosis de esteroides y cateterizacin
intravenosa.
Las infecciones bronquiales y/o pulmonares por Candida son muy difciles de diagnosticar con certeza por varias razones: 1) El cultivo de Candida en las muestras de esputo no
asegura la presencia de la misma en el tracto
respiratorio inferior, ya que el esputo podra
estar contaminado por Candidas de la orofaringe; 2) Aunque la Candida se haya cultivado
en secreciones respiratorias, como por ejemplo
en cultivos de aspirados bronquiales, ello no
implica necesariamente que desempee un
papel patognico en el tracto respiratorio, ya
que tambin puede aislarse en el pulmn de
individuos sanos como saprofito; 3) No existe
un patrn clnico ni radiolgico especfico de
candidiasis respiratoria, habindose descrito
mltiples presentaciones, incluyendo campos
pulmonares limpios; 4) Las pruebas de serodiagnosis de candidiasis estn poco estandarizadas, con muchos falsos positivos y negativos, por lo que ayudan muy poco al diagnstico. El nico diagnstico definitivo lo
proporcionar el cultivo del hongo en muestras
de tejido obtenidas por biopsia o por necropsia.
Muy escasos, y poco relevantes, son los
estudios serolgicos de la C. albicans en la
FQ. Galant y cols.9 encontraron precipitinas
sricas frente a C. albicans en un 45% de los
pacientes FQ, en un 8% de asmticos no FQ, y
en ninguna de las personas sanas del grupo
control. El ttulo de precipitinas fue ms alto

en aquellos pacientes con afectacin pulmonar ms grave.
El inters por la alergia producida por la
Candida ha sido muy escaso durante aos y no
parece, a juzgar por las investigaciones realizadas, que pueda causar ms que un pequeo
nmero de reacciones tipo I en humanos.
A pesar de los estudios publicados es difcil evaluar el significado de la C. albicans en
las enfermedades alrgicas respiratorias en
general y en la FQ en particular. Knutsen y
cols, cultivan C. albicans en el esputo y
encuentran precipitinas IgG anti-C. albicans
ms frecuentemente en pacientes con FQ y
con ABPA (46%) que en pacientes FQ sin ABPA
con tests cutneos y/o precipitinas positivas
al A. Jumigatus (32%) y que en pacientes no
sensibilizados al A. Jumigatus (14%).
Sin embargo, y pese a todos estos datos,
se desconoce el papel que pueda jugar una
exposicin concomitante a la C. albicans y a
otros hongos en la patognesis de la ABPA.
Micobacterias
Las micobacterias no tuberculosas (MNT)
son un grupo heterogneo de organismos con
baja virulencia y carcter no contagioso que
se encuentran muy difundidos en el ambiente. La patogenia de la infeccin no se conoce
con exactitud.
Los estudios epidemiolgicos sugieren que
la transmisin persona a persona es poco frecuente, asumindose que la mayora de las
personas se infectan con las micobacterias
presentes en el ambiente. Se desconoce si la
enfermedad se desarrolla inmediatamente
tras la adquisicin de este germen o si bien lo
hace tras un largo perodo de permanencia en
el organismo.
La forma ms habitual de presentacin de
72 Papel de Otros Patgenos Respiratorios: Hongos, Micobacterias y Virus
la infeccin pulmonar por MNT semeja a la

tuberculosis pulmonar producida por el
Mycobacterium tuberculosis (ver Figura 3). De
todas las especies de MNT, las que afectan
ms habitualmente al pulmn son el
Mycobacterium kansasii y el Mycobacterium
avium complex (ver Figura 4). Otras MNT que
tambin afectan al tracto respiratorio inferior,
aunque en menor frecuencia, son el M. chelonei, M.fortuitum, M. xenopi, M. malmoense,
M. szulgaii, M. gordonae (ver Figura 5) y
M.simiae. Son patgenos oportunistas que
afectan principalmente a grupos de poblacin
con dficits inmunitarios o patologa pulmonar subyacente. Entre las enfermedades pulmonares que favorecen la infeccin por micobacterias estn la neumoconiosis, enfermedad previa por micobacterias, enfermedad
pulmonar obstructiva crnica, sarcoidosis,
bronquiectasias y neoplasias10.
El diagnstico de infeccin de vas areas
inferiores por micobacterias suele ser complicado, pues adems de la variabilidad y poca
especificidad de los signos y sntomas de la
enfermedad pulmonar producida por micobacterias, resulta difcil distinguir los sntomas de la infeccin pulmonar por MNT de los
de la enfermedad pulmonar subyacente. La
infeccin micobacteriana de los pulmones
suele cursar con tos productiva, disnea,
hemoptisis y malestar general. Los sntomas
constitucionales suelen aparecer tardamente
con la progresin de la enfermedad10.
Ninguna de las lesiones radiolgicas es
patognomnica o diagnstica de esta enfermedad. Suelen afectarse los segmentos apical
y anterior de los lbulos superiores y la pleura, originando cavidades de pared fina con
muy poca infiltracin del parnquima pulmonar. Ocasionalmente pueden producir infiltrados densos parenquimatosos o un ndulo
pulmonar solitario sin cavitacin.
Figura 3: Cultivo de Loewenstein de M. tuberculosis.

Colonia no cromgena con morfologa rugosa en
"miga de pan"
Figura 4: Cultivo de Loewenstein de M. avium. Colonia

no cromgena con morfologa lisa
Figura 5: Cultivo de Loewenstein de M. gordonae.

Colonia cromgena con morfologa lisa
Debido a que las micobacterias comparten

varios antgenos de superficie, existe una
reactividad cruzada entre el Mantowc realizado con PPD y los tests cutneos para las
micobacterias. Por ello, pese a la estandarizacin y la alta especificidad de los antgenos
utilizados en las pruebas cutneas, estas no
son tiles en el diagnstico de la enfermedad
pulmonar por micobacterias10.
El cultivo de las micobacterias es imprescindible, aunque no suficiente, para el
diagnstico de la infeccin. Como estos organismos se encuentran habitualmente en la
naturaleza puede contaminarse fcilmente la
muestra, por lo que un nico cultivo con MNT
no ser suficiente para el diagnstico. Adems,
en algunas personas, el tracto respiratorio
puede estar infectado por estos organismos sin
llegar a producir enfermedad, especialmente
en los pacientes con enfermedad pulmonar
crnica subyacente. Es lo que se conoce como
"colonizacin" por micobacterias, que se caracteriza por ausencia de clnica respiratoria,
cambios radiolgicos mnimos o inexistentes y
expectoracin espordica de MNT.
La American Thoracic Society public en
1990 unos criterios diagnsticos de la enfermedad pulmonar causada por MNT10 que son
los siguientes:
>
Pacientes con enfermedad pulmonar

cavitaria:
Presencia de dos o ms esputos (o
esputo y lavado bronquial) con bacilos cido-alcohol resistentes y/o
moderado o gran crecimiento de MNT
en el cultivo.
Exclusin de otras causas razonables
que puedan haber producido la enfermedad (por ejemplo, tuberculosis,
infeccin fngica, etc.).
>
Pacientes sin enfermedad pulmonar

cavitaria:
Presencia de dos o ms esputos (o

esputo y lavado bronquial) con bacilos
cido-alcohol resistentes y/o moderado
o gran crecimiento de MNT en cultivo.
Si los organismos aislados son M.
kansasii o M. avium complex, persistencia de los mismos en el esputo tras
limpieza bronquial o tras dos semanas de tratamiento especfico con frmacos antimicobacterianos.
Exclusin de otras causas razonables que puedan haber producido la
enfermedad.
>
Pacientes con enfermedad pulmonar

cavitaria o no cavitaria cuya evaluacin
del esputo no es diagnstica o no puede
excluirse otra enfermedad:
Cultivo de MNT y hallazgos histopatolgicos compatibles con infeccin
por micobacterias (por ejemplo, inflamacin granulomatosa, con o sin
bacilos cido-alcohol resistentes) en
muestras de tejido obtenidas por
biopsia transbronquial o biopsia pulmonar abierta. No se necesitan otros
criterios adicionales.
Imposibilidad de cultivar micobacterias
en las muestras de tejido obtenidas por
biopsia transbronquial o pulmonar
abierta pero con hallazgos histopatolgicos caractersticos, en ausencia de
historia previa de otra enfermedad granulomatosa o bacteriana, aadido a la
presencia de dos o ms cultivos positivos en esputo o en lavado bronquial y
exclusin razonable de otras enfermedades granulomatosas.
Debido a que es difcil determinar cundo

los pacientes tienen verdadera infeccin, tambin es difcil decidir cundo deben ser tratados. El tipo de frmacos que se deben utilizar
y la duracin del tratamiento estn poco
estandarizados 10 . El tratamiento contra las
micobacterias ha experimentado un notable

avance en los ltimos aos debido a la introduccin de los nuevos macrlidos y rifampicinas en los regmenes teraputicos, como la
claritromicina, azitromicina y el rifabutin.
El papel patognico de las MNT en los
pacientes con FQ est poco definido debido a
las dificultades que plantea el diagnstico de
la infeccin por micobacterias en la patologa
respiratoria en general y en la FQ en particular.
Ante el aislamiento de una micobacteria
en el esputo de un paciente con FQ debe evaluarse su verdadero significado clnico, determinando si es una colonizacin o infeccin de
las vas areas. En otras patologas, el
diagnstico de una infeccin por micobacterias se basa en una combinacin de hallazgos
clnicos, radiolgicos y bacteriolgicos como,
por ejemplo, la aparicin de nuevos sntomas
respiratorios o el empeoramiento de los habituales, aislamientos repetidos del microorganismo, imgenes radiolgicas compatibles
con infeccin por micobacterias y, en ocasiones, una buena respuesta al tratamiento
especfico. Todas estas circunstancias pueden
encontrarse en los pacientes con FQ sin que
estn infectados por MNT, ya que suelen presentar tos y expectoracin crnicas con mltiples reagudizaciones infecciosas; frecuentemente tienen disnea, fiebre, astenia, anorexia
y prdida de peso y prcticamente todos los
pacientes tienen radiografas de trax patolgicas, por lo que es difcil, ante una lesin
pulmonar concreta, determinar si corresponde
a la enfermedad pulmonar de base o a un proceso infeccioso micobacteriano sobreaadido.
Adems, la mayora de los pacientes con FQ
en los que se asla MNT en el esputo tienen
solamente un pequeo y espordico crecimiento de estos microorganismos en el cultivo (que habitualmente depende del estado de
aclaramiento de las vas areas) sin que se
detecte un cambio aparente en el curso de la
enfermedad pulmonar subyacente.
La valoracin de la respuesta al trata-
miento especfico tampoco suele servir de

ayuda y/o confirmacin diagnstica en la FQ
debido a varias causas como son el solapamiento existente entre los frmacos utilizados
para el tratamiento de las MNT con la
teraputica antibitica empleada habitualmente en la infeccin pulmonar crnica de la
FQ, el desconocimiento de las dosis ptimas
de los frmacos contra las micobacterias en
esta patologa (debido a alteraciones en la
absorcin y al volumen de distribucin de los
frmacos) y las fluctuaciones en el aislamiento de las micobacterias, que dependen de los
mecanismos de aclaramiento de las vas areas y de la concentracin de los grmenes bacterianos que habitualmente colonizan el epitelio respiratorio en la FQ.
Estudios Publicados en FQ
Los pacientes con FQ estn, a priori, predispuestos a presentar una alta incidencia de
micobacterias en el tracto respiratorio por su
malnutricin, enfermedad pulmonar crnica,
tratamiento esteroideo ocasional y alta frecuencia de diabetes.
En los ltimos aos ha aumentado el
nmero de publicaciones que refieren una
alta prevalencia de MNT en la FQ, principalmente en los pacientes adultos, en los que
vara entre un 12,5% y un 28% segn los
autores. Esta alta prevalencia es probablemente multifactorial y refleja no slo un
aumento real de la incidencia de estos organismos sino tambin un mayor reconocimiento clnico de las infecciones por micobacterias,
mejora de las tcnicas de cultivo que permiten el aislamiento de MNT sin que se contaminen por especies de Pseudomonas, incremento de la colonizacin por MNT en los
pacientes adultos por el progresivo deterioro
pulmonar, aparicin de patgenos resistentes
a los tratamientos antimicobacterianos por el
frecuente y agresivo tratamiento antibitico y
la transmisin ambiental y nosocomial por el
uso de equipos de inhalacin con agua que
actan como reservnos de MNT.

El mejor estudio publicado hasta la fecha
es el de Tomashefski y cols. 11, que, al contar
con confirmacin histolgica, permite extraer
importantes conclusiones sobre el verdadero
papel de las micobacterias en FQ.
Wood y cols.12, en 1976, detectaron dos
casos de M. tuberculosis y tres de M. Fortuitum en una poblacin de unos 700 pacientes
con FQ tras 18 aos de seguimiento.
Ninguno de los tres casos con MNT tuvo confirmacin histolgica.
En 1980, Boxerbaum y cols.13 publicaron
el caso de un enfermo con FQ de 17 aos con
infeccin pulmonar por micobacterias que
falleci a pesar del tratamiento especfico. En
un estudio retrospectivo de estos autores en
430 pacientes con FQ se aislaron micobacterias en el esputo de siete de ellos con edades
comprendidas entre 21 y 33 aos, cinco tuvieron al menos dos cultivos positivos de micobacterias en el esputo y otros dos un slo cultivo. Los grmenes cultivados fueron M. chelonei en cinco pacientes y M. Jortuitum en
dos. El autor sugera que el aislamiento repetido de micobacterias en el esputo de algunos
pacientes con FQ puede reflejar una infeccin
ms que una simple colonizacin.
Efthimiou y cols.14 presentaron, en 1984,
un interesante caso bien documentado con
confirmacin histolgica de un paciente de 29
aos con FQ que falleci por una infeccin
pulmonar por M. Jortuitum y que puso de
relieve las dificultades diagnsticas y de tratamiento de la infeccin pulmonar por micobacterias en la FQ.
Smith y cols. 15, del Royal Brompton
Hospital, realizaron en 1984 un estudio
retrospectivo en pacientes afectos de FQ
seguidos en sus consultas durante 16 aos.
En los diez primeros aos, en los que no se
realiz un estudio rutinario de micobacterias
en el esputo, no se aisl ninguna micobacte-
ria en 286 pacientes con FQ. En los ltimos

seis aos, en los que se realiz una bsqueda
sistemtica peridica de micobacterias en el
esputo, encontraron micobacterias en siete
pacientes con una edad media de 22,6 aos
de un total de 223 pacientes con FQ. En tres
pacientes se aisl M. tuberculosis, en uno M.
chelonei, en otro M. Jortuitum y micobacterias
no identificadas en dos. El diagnstico de
infeccin por micobacterias no fue sospechado en ningn paciente, por lo que los autores
insisten en las dificultades diagnsticas y
teraputicas asociadas al aislamiento de
micobacterias en estos enfermos.
El caso de un paciente de 31 aos de edad
con infeccin pulmonar por Ai. avium complex
y con confirmacin histolgica fue publicado
por Kinneyycols.16en 1989, ilustrando la dificultad de distinguir entre infeccin y colonizacin por micobacterias en pacientes con FQ.
El primer estudio prospectivo de micobacterias en FQ no se public hasta 1990, ao en
que Hjelte y cols.17 dieron a conocer los resultados de tres aos de investigaciones en 54
pacientes con FQ de edades comprendidas
entre 3 y 67 aos. Se cultivaron micobacterias
en el esputo de seis pacientes; en tres de ellos
se aisl el M. avium intracellulare y las otras
micobacterias aisladas fueron M. kansas, M.
gordonae, M. tuberculosis y una no identificada. Segn los autores, la identificacin de las
micobacterias estuvo asociada en los seis
pacientes con un deterioro clnico importante
con prdida de peso, empeoramiento de la
funcin pulmonar y progresin de las imgenes radiolgicas; por ello, fueron tratados con
tratamiento antimicobacteriano, mejorando
clnicamente todos ellos. Los autores postulan que en todo paciente con FQ que se deteriore sin una causa aparente debe descartase
la infeccin pulmonar por micobacterias. En
estos casos deben hacerse varios anlisis de
esputo buscando micobacterias, siendo los
tests cutneos de escasa utilidad diagnstica.
Kilby y cols. 18 , en 1992, analizaron 297
esputos de una poblacin de 87 pacientes

adultos con FQ. Diecisiete pacientes (19,5%)
tuvieron al menos un cultivo positivo para
MNT. Siete fueron positivos para M. aviumintracellulare, dos para M. avium-intracellulare y M. chelonei, tres para M. chelonei y uno
para M.Jortuitum. Cuando se estudiaron las
caractersticas clnicas (edad, sexo, FEV, suficiencia pancretica, genotipo, presencia en el
esputo de P. aeruginosa, S.aureus o A.Jumigatus) no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes con MNT y los que
no tenan MNT, excepto para la edad, pues el
grupo de pacientes con MNT presentaba
mayor edad que el otro grupo. No encontraron tampoco ningn factor de riesgo significativo en los pacientes con MNT. Segn los
autores, el repetido aislamiento de MNT en el
esputo de los pacientes con FQ, especialmente si se acompaa de infiltrados y/o cavidades
pulmonares que no se resuelven con tratamiento antibitico parenteral, puede indicar
una infeccin pulmonar por micobacterias.
Aitken y cols.19, en 1993, realizaron un
estudio prospectivo para determinar la prevalencia de micobacterias y los factores de riesgo para la infeccin por estos grmenes en
una poblacin de 64 adultos con FQ. Ocho
pacientes tuvieron cultivos positivos para
micobacterias en su esputo (cuatroM. avium,
dos M. avium complex, uno M. intracellulare y
otro M.Jortuitum). Estos pacientes tendan a
ser mayores y con peores scores (aunque las
diferencias no fueron estadsticamente significativas) que los pacientes sin aislamiento de
micobacterias.
El mejor estudio realizado hasta la fecha
sobre las micobacterias en el esputo de los
pacientes con FQ fue publicado en 1996 por
Tomashefski y cols.11. Este equipo de patlogos de Cleveland estudi las necropsias de 18
enfermos con FQ con cultivos antemortem de
MNT en esputo, comparndolas con las de
otros 18 pacientes con FQ sin cultivos antemortem de MNT en el esputo. La especie de
MNT aislada ms frecuentemente fue el M.
chelonei (en 10 pacientes). Seis pacientes

tuvieron mltiples cultivos positivos para
MNT. Concluyeron que la enfermedad por
micobacterias slo est presente en un escaso
nmero de enfermos que tienen mltiples cultivos positivos y que en los pacientes con un
solo o sin ningn cultivo positivo a micobacterias en esputo, no hay evidencia histolgica
de infeccin por estos grmenes.
El grupo de trabajo del Hospital Valle de
Hebrn, public en Anales Espaoles de
Pediatra, en 1996, un estudio prospectivo de
micobacterias en 91 pacientes, obtenindose
cultivos positivos en cuatro de ellos, tres con
MNT sin deterioro respiratorio, y uno con M.
tuberculosis y deterioro de su situacin respiratoria.
Virus
El papel de los virus en la evolucin de la
enfermedad pulmonar de los pacientes con FQ
no se conoce con exactitud, aunque han sido
implicados en las exacerbaciones pulmonares
y en el deterioro de la funcin pulmonar a
largo plazo.
Las infecciones virales pueden predisponer
el organismo a infecciones bacterianas, exacerbar una enfermedad pulmonar crnica, as
como producir dao pulmonar. En huspedes
normales las infecciones por el virus respiratorio sincitial (VRS) producen cambios histopatolgicos agudos, incluyendo dao directo al
epitelio respiratorio con necrosis celular, deterioro del aclaramiento mucociliar, modificacin
de la flora del tracto respiratorio y aumento de
la respuesta inflamatoria del husped. Esta
respuesta inflamatoria produce edema peribronquial e hiperreactividad de las vas areas
que puede persistir durante aos despus del
episodio agudo. Los mecanismos especficos
por los que las infecciones virales pueden contribuir a las exacerbaciones pulmonares en la
FQ no se conocen con exactitud, aunque se
postula que pueden favorecer la hiperreactiviSeccin 2: Patologa Respiratoria 77
dad bronquial y la sinergia bacteriana.

Los nios, sobre todo, estn ms predispuestos a la adquisicin de infecciones respiratorias debido a la inmadurez de su sistema
inmunolgico, y aunque los pacientes con FQ
no parece que sean ms susceptibles a la
infeccin por organismos no bacterianos, el
efecto de tal infeccin puede contribuir significativamente al dao pulmonar20.
Actualmente, no existe un consenso internacional sobre las recomendaciones diagnstico-teraputicas en las infecciones virales en
la FQ, aunque algunos autores aconsejan realizar estudios serolgicos virales y cultivos de
virus de las secreciones respiratorias en las
exacerbaciones infecciosas respiratorias de
los pacientes, con vistas a una posible modificacin del tratamiento habitual. El papel de
los frmacos antivirales en estos pacientes se
desconoce.
Estudios Publicados en FQ
Los estudios publicados en FQ presentan a
veces resultados contradictorios, posiblemente debido a las dificultades inherentes al estudio de las infecciones virales y a la incidencia
de otros grmenes respiratorios patgenos en
esta enfermedad, con lo que es muy difcil
asegurar el papel exacto de un determinado
microorganismo en el deterioro respiratorio
de estos pacientes.
En general, la mayora de los estudios
demuestran que las infecciones virales respiratorias desempean un cierto papel en la
patogenia de algunas exacerbaciones agudas
pulmonares de los pacientes con FQ y en el
progresivo deterioro de su funcin pulmonar.
Sin embargo, estos estudios son escasos y en
ocasiones incompletos, por lo que son necesarios ms estudios prospectivos que ayuden
a clarificar el verdadero papel de los virus en
esta patologa.
El primer estudio sobre el papel de los
virus en las infecciones respiratorias en FQ

fue publicado en 1976 en el Children's
Hospital de Boston por Wright y cols.21. En un
estudio de dos meses de duracin en 153
pacientes con FQ encontraron que un 33% de
los episodios agudos respiratorios de estos
pacientes se asociaron a seroconversin viral,
no encontrando correlacin con el deterioro
pulmonar. Pero la escasa duracin del estudio
y la falta de pruebas serolgicas en pacientes
asintomticos con FQ y en controles sanos
impidi que se pudiera evaluar correctamente
la importancia de la seroconversin viral en
los pacientes con sntomas de exacerbacin
infecciosa respiratoria.
Petersen y cols.22 comunicaron, en 1981,
los resultados del estudio de 116 enfermos
con FQ seguidos durante 8 meses. Realizaron
serologas virales encontrando que el 20% de
esas exacerbaciones estaban asociadas a
infecciones virales confirmadas serolgicamente. El virus respiratorio sincitial (VRS) fue
el virus que ms frecuentemente se detect,
seguido del parainfluenza, influenza y adenovirus. Los pacientes que se colonizaron porP.
aeruginosa durante el estudio, tuvieron a
menudo una infeccin viral asociada a la aparicin de dicho germen. Aquellos pacientes
que estaban crnicamente colonizados por P.
aeruginosa tuvieron con ms frecuencia exacerbaciones por infecciones virales. Estos
datos sugeran, segn los autores, la posibilidad de una sinergia patognica entre los virus
y las bacterias en FQ, aunque la corta duracin del estudio, la no demostracin de los
virus por cultivo y la falta de controles adecuados, hacen que estos datos deban ser
tomados con cierta prudencia.
En 1984, Efthimiou y cols.23 presentaron
los resultados de sus investigaciones realizadas durante cuatro meses en 46 adultos jvenes con FQ. Realizaron serologa a virus de la
influenza A y B, parainfluenza tipo 1, adenovirus y VRS al principio del estudio, al mes y
al ao del inicio del estudio. Tambin realizaron cultivos de virus en secreciones respirato-
rias al principio del estudio. Concluyeron que

los pacientes ms gravemente afectados a
nivel respiratorio eran los que tenan una susceptibilidad mayor a las infecciones virales.
Los defectos de este estudio fueron su corta
duracin y la escasez de muestras serolgicas
y de cultivos virales.
Wang y cols.20, en un estudio publicado en
1984, examinaron los efectos de las infecciones virales respiratorias en el deterioro pulmonar de 49 nios y adultos jvenes con FQ y en
19 hermanos sanos que actuaron como control durante un perodo de dos aos. Aunque
la frecuencia de infecciones virales fue similar
en los pacientes afectos de FQ y en los controles sanos, los sntomas respiratorios fueron
ms frecuentes en los primeros. Identificaron
105 infecciones no bacterianas por medio de
pruebas serolgicas, sin poder cultivar un solo
virus. Los autores encontraron una correlacin significativa entre la frecuencia de infecciones virales respiratorias y el deterioro de la
funcin pulmonar en los pacientes con FQ,
estando el 39% de las exacerbaciones respiratorias ligadas a infeccin viral.
El nico estudio que evala el papel de las
infecciones virales en nios con FQ fue realizado por Abman y cols en 1988.24 Los investigadores se propusieron determinar el papel
del VRS como patgeno causante de las hospitalizaciones por exacerbacin pulmonar
aguda en nios pequeos con FQ. Para ello
estudiaron prospectivamente a 48 nios con
FQ identificados por screening neonatal.
Dieciocho pacientes fueron hospitalizados
treinta veces por distrs respiratorio agudo
durante el perodo de seguimiento que oscil
entre uno y tres aos. El VRS fue identificado
en siete de los nios hospitalizados, representando el 33% del total de las hospitalizaciones
en los primeros doce meses de vida. Otros
virus respiratorios aislados fueron un adenovirus, cuatro parainfluenza y un rinovirus.
Tras 26,5 meses de media de seguimiento, los
pacientes infectados por el VRS tuvieron sntomas respiratorios crnicos y peores scores
radiolgicos que los pacientes con FQ que no

contrajeron infeccin por el VRS. Segn los
autores, la infeccin por el VRS es una causa
frecuente de hospitalizacin precoz con gran
morbilidad en nios pequeos con FQ, por lo
que deben estudiarse nuevas estrategias
teraputicas que incluyan la identificacin
precoz de las infecciones virales respiratorias
en los pacientes jvenes con FQ y la instauracin rpida de la terapia antiviral.
En 1989, Ramsey y cols.25, realizaron un
estudio prospectivo durante dos aos en 19
pacientes con FQ en edad escolar y en un
grupo control de hermanos sanos para evaluar el efecto de las infecciones virales respiratorias en esta patologa tanto durante
perodos sintomticos como asintomticos.
Observaron, que aunque los pacientes con FQ
tuvieron significativamente ms reagudizaciones que el grupo control, la frecuencia de
cultivos y seroconversiones virales no fueron
diferentes en los dos grupos. La mayor incidencia de infecciones virales respiratorias
ocurri en los nios de edades comprendidas
entre 6 y 10 aos. En contraposicin con los
estudios de Wang, no se encontraron efectos
deletreos de las infecciones respiratorias
sobre la funcin pulmonar.
Bibliografa
1.
El-Dahr JM, Fink R, Selden R, Arruda C, Platts-Mills

TAE, Heymann PW Development of immune responses to Aspergillus at an early age in children
withcystic flbrosis. Am]Respir Cric CareMed 1994;
150:1513-18.
2.
Rosenberg M, Patterson R, Mintzer R, Cooper BJ,

Roberts M, Harris K. Clinical and immunological criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary
aspergillosis. Ann Intern Med 1977; 86:405-14.
3.
Patterson R, Greenberger PA, Radin RC, Roberts M.

Allergic bronchopulmonary aspergillosis: staging
as an aid to management. Annals of Incernal
Medicine 1982; 96:286-91.
4.
in cystic fibrosis. Br JDis Chest 1984; 78:229-302.
Laufer R Fink JN, Bruns WT, Unger GF, Kalbfleisch

JH, Greenberger PA, Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. J Allergy
15.
Smith MJ, Efthimiou J, Hodson ME, Batten JC.

Mycobacterial isolations in young adults with cystic fibrosis. Thorax 1984; 39:369-96.
16.
Kinney JS, Little BJ, Yolken RH, Rosenstein BJ.
Clin Immunol 1984; 73:44-8.

5.
Bhargava V, Tomashefski JF Jr,
Stern RC,
Abramowsky CR. The pathology of fungal infection

and colonization in patiens with cystic fibrosis.
Mycobactcrium avium complex in a patient with
Hum Pathol 1989; 20:911-86.
cystic fibrosis: disease vs. colonization. Pediatr

Infec Dis J 1989; 8:393-6.
6.
Mearns MB, Longbottom ], Batten J. Precipitating

antibodies to Asperglusjwnigatus in cystic fibro-
17.
Hjelte L, Petrini B, Kallenius G, Strandvik B. Prospective

study of mycobacterial infections in patients with cystic fibrosis. Thorax 1990; 45:397-400.
18.
Kilby JM, Gilligan PH, Yankaskas JR, Higsmith WE,
sis. Lancee 1967; 1:538

7.
Hutcheson PS, Regent AJ, Slavin RG. Variability in

immune parameters of allergic bronchopulmonary
aspergillosis in patients with cystic fibrosis. J
Edwards LJ Jr, Knowles MR. Nontuberculous myco-
Allergy Clin Immunol 1991; 88:390-94.
bacteria in adult patients with cystic fibrosis. Chest

1992; 102:70-5.
8.
Negredo R Ballestero S, Borrajo E, Snchez-Sousa

A, Surez L, Escobar H, Baquero F. Colonizacin por
19.
Aitken ML, Burke G, Me Donald C, Wallis B, Ramsey

B, Nolan C. Non-tuberculous mycobacterial disease
in adults cystic fibrosis patients. Chest 1993; 103:
1096-99.
20.
Wang EEL, Prober CG, Manson B, Corey M, Levison
hongos en pacientes con fibrosis qustica. Revista

Iberoamericana de Micologa 1993:101-103.
9.
Galant PS, Rucker WR, Groncy CE, Wells ID, Novey

HS. Incidence of serum antibodies to several
Aspergillus species and to Candida albicans in cys-
H. Association of respiratory viral infections with
tic fibrosis.Am Rev Hespir Dis 1976; 114:325-31.
pulmonary deterioration in patients with cystic

fibrosis. NEnglJMed 1984; 311:1653-58.
10.
WallaceRJ Jr, O'BrienR, GlassrothJ, RaleighJ, Dutt

A. Diagnosis and treatment of disease caused by
21.
Wright PF, Khaw KT, Oxman MN, Schawachman H.
nontuberculous mycobacteria. Am Rev Respir Dis
Evaluation of the safety of amantadine HCI and the
1990; 142:940-53.
role of respiratory infections in children with cystic

fibrosis. J Infec Dis 1976; 134:144-9.
11.
Tomashefski JF Jr, Stern RC, Demko CA, Doershuk

CF. Nontuberculous Mycobacteria in cystic fibrosis.
22.
An autopsy study. Am J Respir Cric Care Mcd 1996;

154:523-8.
12.
Wood RE, Boat TF, Doershuk CF. State of the art:

Cystic bmsis. Am Rev Respir Dis 1976; 113:833-78.
13.
Boxerbaum B. Isolation of rapidly growing Mycobacteria in patients with cystic fibrosis. J Pediatr
1980; 96:689-91.
14.
Efthimiou J, Smith MJ, Hodson ME, Batten JC. Fatal

pulmonary infection with Mycobacteriumjortuitum
Petersen NT, Hoiby N, Mordhorst CH, Lind K,

Flensborg EW, Bruun B. Respiratory infections in
cystic fibrosis patients caused by virus, chlamydia
and mycoplasma. Possible synergism with
Pseudomonas aeruginosa. Acta Paediair Scand
1981; 70:623-8.
23.
Efthimiou J, Hodson ME, Taylor R Taylor AG, Batten

JC. Importance of viruses and Legionella pneumophila in respiratory exacerbations of young adults
with cystic fibrosis. Thorax 1984; 39:150-4.
24. Abman SH, Ogle JW, Butler-Simon N, Rumack CM,
80 Papel de Otros Patgenos Respiratorios:ongos,Micobacterias y Virus
Accurso FJ. Role of respiratory syncitial virus in
25.
Ramsey BW, Wentz KR, Smith Al, Richardson M,
early hospitalizations for respiratory distress of
Williams-Warren J, Hedges DL, Gibson R, Redding
young infants with cystic fibrosis. J Pediatr 1988;
G], Foy H. The effect of respiratory viral infections
113:826-30.
on patients with cystic fibrosis. Am J Dis Child

1989; 143:662-8.
CAPTULO 8
duce el vmito, con frecuencia se diagnostica

de tos ferina o de bronquiolitis recurrente4.
Patologa
Respiratoria:
Clnica y
Seguimiento
La produccin de esputo no suele ser evidente hasta que el nio es mayor, pues los
lactantes y nios pequeos suelen tragar las
"flemas". Inicialmente es un esputo claro que
se va haciendo ms espeso, cambiando de
color a amarillo o verdoso cuando se infecta.
En nios mayores puede estar manchado de
sangre durante las infecciones, siendo poco
frecuente que exista una hemoptisis franca. A
la edad de 15 aos, aproximadamente, el 50%
de los nios producen esputo diariamente y el
85% intermitentemente5.
J.R. Villa Asensi
Historia Clnica
La edad de comienzo de los sntomas respiratorios es muy variable y no existen diferencias clnicas o bioqumicas claras entre los
que desarrollan la enfermedad pulmonar de
forma precoz o tarda1, aunque s existen algunas mutaciones genticas que parecen estar
asociadas con enfermedad respiratoria menos
grave2, pero, incluso dentro de una misma
familia con la misma alteracin gentica, se
encuentran hermanos con una afectacin pulmonar grave y otros con afectacin ms leve.
Algunos nios comienzan con sus sntomas respiratorios durante el perodo neonatal,
mientras que otros pueden estar libres de sntomas hasta los 10 20 aos. En algunos
casos presentan sntomas respiratorios importantes durante los primeros 1 2 aos, para
tener luego una gran mejora y pasar un perodo ms o menos amplio libre de sntomas, volviendo a recaer durante la adolescencia3.
Con frecuencia, el primer sntoma es una
tos persistente, generalmente exacerbada por
las infecciones vricas. La tos se resuelve mal,
incluso con antibiticos, y va siendo progresivamente ms frecuente para ser, finalmente,
continua. A veces la tos es paroxstica y pro-
Los episodios de disnea son frecuentes

durante los primeros aos de la vida, por lo
que con frecuencia estos nios son diagnosticados inicialmente de bronquiolitis o asma. En
un estudio realizado en Australia sobre 580
nios, se observ que el 37% de estos nios se
presentaron como infecciones respiratorias con
disnea durante el primer ao de vida6.
Generalmente estos episodios de dificultad respiratoria durante los primeros aos de la vida
responden mal a broncodilatadores, mientras
que en nios mayores s existe con frecuencia
una obstruccin de la va area reversible. La
tolerancia al ejercicio depende fundamentalmente de la gravedad de la enfermedad.
Exploracin
Los hallazgos de la exploracin fsica
dependen de la gravedad de la enfermedad.
Segn va apareciendo obstruccin de la va
area, se desarrolla una hiperinsuflacin pulmonar que produce deformidad torcica, con
ms facilidad en los nios pequeos debido a
la gran elasticidad de su caja torcica y posteriormente, un abombamiento del esternn
(pectum carinatum) (ver Figura 1).
La aparicin de acropaquias o dedos en
palillo de tambor (ver Figura 2) suele ser ms
evidente segn va progresando la enfermeSeccin 2: Patologa Respiratoria 83
Figura 1 ; Deformidad torcica con aumento del

dimetro antero-posteriory abombamiento del esternn.
Tambin puede observarse la existencia de retracciones
intercostales
dad pulmonar. Aunque la etiologa de las

acropaquias no es conocida, se especula que
podran deberse al incremento de las prostaglandinas F2 y E7. Algunos autores han
encontrado til cuantificar la intensidad de
las acropaquias como medida de la progresin de la enfermedad8. Las patologas que
ms frecuentemente pueden producir acropaquias estn descritas en la Tabla I.
Los nios con enfermedad avanzada pueden presentar cianosis central y disnea incluso
en reposo. Muchos nios que niegan tener fatiga, muestran, sin embargo, una fatiga clara si
se les manda hacer un poco de ejercicio.
La auscultacin del trax depender tambin de la extensin de la enfermedad. Lo
ms frecuente es encontrar estertores crepi84 Patologa Respiratoria: Clnica y Seguimiento
Figura 2: Acropaquias en pies y manos
tantes al final de la inspiracin y espiracin

y sibilancias espiratorias. Durante las infecciones podremos encontrar zonas de hipoventilacin que harn sospechar la existencia de condensaciones. En los nios mayores
es importante pedirles que tosan y aclaren
las secreciones para poder auscultarles adecuadamente.
Hay que explorar tambin la nariz y la
faringe. Aunque los plipos nasales son raros
en los nios pequeos, son relativamente frecuentes en los nios mayores de 5 aos.
de hiperinsuflacin pulmonar era el hallazgo

radiolgico que peor indicaba la progresin de
la enfermedad".
Radiodiagnstico
El TAC torcico tiene mucha ms sensibilidad y especificidad para detectar bronquiectasias que la radiografa de trax.
La radiografa de trax puede ser normal

en los nios pequeos con enfermedad leve.
Los primeros cambios radiolgicos en la FQ
son los engrosamientos peribronquiales, predominantemente en los lbulos superiores,
que pueden verse como lneas paralelas,
ramificadas, o como densidades redondeadas
por el engrosamiento de la pared bronquial
(Ver Figura 3.1). Tambin es frecuente encontrar desde el principio de la enfermedad respiratoria, hiperinsuflacin pulmonar generalizada, expresada como abombamiento esternal, aumento del dimetro ntero-posterior,
aplanamiento diafragmtico y cifosis dorsal
(Ver Figura 3.2). Posteriormente, aparecen
zonas de atelectasias laminares y zonas de
condensacin segmentaria (Ver Figuras 3.3 y
3.4). A veces, se pueden observar opacidades
redondeadas de 0,5 cm de dimetro con centro radiopaco o radiotransparente en los campos pulmonares perifricos, que representan
abscesos o zonas de bronquiolectasias infectadas (Ver Figuras 3.5 y 3.6). Posteriomente
aparecen bronquiectasias saculares perifricas y zonas de condensacin lobar (Ver Figura
3.7). Se han diseado varios scores para valorar la alteracin radiolgica, el ms utilizado
es el Score de Brasfield que punta de 0 (la
ms grave) hasta 25 (normal) las radiografas.
Desgraciadamente, son sistemas subjetivos y
con gran variabilidad intra e inter-observador.
No obstante, existe una buena correlacin
entre la afectacin pulmonar evaluada mediante los scores radiolgicos y la funcin
pulmonar de los pacientes con FQ. En un
estudio realizado en Australia por Wong, se
compararon los scores de Brasfield, NIH y
Shwachman-Kulczycki (modificado por
Doershuk) con la funcin pulmonar en 41
pacientes, encontraron que el score que mejor
se correlacionaba con la funcin pulmonar
era el de Brasfield, y adems, que la evidencia
Bronquiectasias
Fibrosis qustica
Sndrome de cilios inmviles
Bronquiolitis obliterante
Absceso pulmonar
Empiema
Fibrosis intersticial
Sarcoidosis
Fstula arteriovenosa
Cardiopatas ciangenas
Otras: Cirrosis, colitis ulcerosa, Crohn, etc.
Tabla I: Causas ms frecuentes de acropaquias
Funcin Pulmonar
Aun no est completamente aclarado si
existe o no una alteracin en la funcin pulmonar en los primeros aos de la vida en los
pacientes sin sintomatologa respiratoria.
Esto es debido, fundamentalmente, a la dificultad tcnica que tiene la realizacin de estudios de funcin pulmonar en nios no cooperadores (menores de 5 aos).
En un estudio realizado por Tepper no se
encontraron diferencias en la capacidad residual funcional (medida por dilucin de helio)
ni en la distensibilidad pulmonar, comparando lactantes sanos con lactantes con FQ e fleo
meconial al nacimiento o retraso ponderal,
pero sin patologa pulmonar; sin embargo, s
estaban alteradas estas pruebas en los lactantes con patologa pulmonar clnica10. Otros
Figura 3: Evolucin radiolgica de un paciente conjibrosis quistica
Figura 3.1
Figura 3.2
Figura 3.3
Figura 3.4
Figura 3.5
Figura 3.6
autores han encontrado afectacin de la funcin pulmonar en los primeros meses de la

vida, incluso antes de comenzar la sintomatologa respiratoria11.
Figura 3.7
86 Patologa Respiratoria: Clnicay Seguimiento
Utilizando la tcnica de la medicin del

flujo mximo a nivel de la capacidad residual
funcional con compresin traco-abdominal
mediante chaquetilla neumtica combinada
con pletismografa, Beardsmore encontr
una alteracin en la va area de pequeo
calibre desde los primeros meses de la vida,

comprobando que slo 4 de 17 pacientes
tenan una funcin pulmonar normal al ao
de vida12. Esta autora repiti, en estos mismos pacientes, el estudio de funcin pulmonar 5-6 aos despus, con el fin de evaluar si
la funcin pulmonar antes del primer ao de
vida poda predecir su situacin a los 5 aos
de edad, encontrando que a los 5 aos se
haba producido un aumento significativo del
volumen de gas intratorcico (TGV), existiendo una relacin lineal entre el valor obtenido
en la lactancia y el obtenido a los 5 aos de
edad; tambin se produjo una disminucin
significativa de los valores que miden la funcin de la pequea va area (VmaxFRC en el
primer ao y MEF50 o MEF25, a los 5 aos de
edad) no encontrando, sin embargo, aumento de las resistencia de las vas areas medida por pletismografa. En este trabajo no se
encontr relacin entre los valores de VmaxFRC
en el primer ao y los valores posteriores de
MEF25 OO MEF. 500 13
para diagnosticar las alteraciones ms precoces son aquellas que valoran las alteraciones
en el flujo de las pequeas vas areas, tales
como FEF25.75, MEF50 o MEF25, que son las primeras que se alteran, aunque tienen poco
valor en el seguimiento del paciente por su
gran variabilidad. El principal parmetro evolutivo en la FQ es el FEV1.
Aun hoy en da, la medicin de la funcin

pulmonar en los lactantes sigue siendo compleja tcnicamente y con resultados muy discutibles. Ms recientemente se estn desarrollando mtodos que permiten obtener una
medicin ms reproducible de la funcin pulmonar en lactantes, como la tcnica de la
espiracin forzada con chaquetilla inflable
obtenida previa insuflacin pulmonar con aire
a una presin de 15 a 20 cm H2OH, y mtodos
ms sencillos que permiten el estudio de la
funcin pulmonar analizando la curva flujovolumen a volumen corriente15, o la tcnica de
la oscilometra forzada de impulsos16.
La pletismografa permite valorar la existencia de un atrapamiento areo con incremento del volumen residual y, adems, permite medir la resistencia de las vas areas.
Debemos tener en cuenta que para que la
medida de los volmenes pulmonares por pletismografa sea fiable, es necesario que la presin en la boca y la presin alveolar se igualen a nivel de la capacidad residual funcional;
en los pacientes con obstruccin bronquial
importante esto no es completamente cierto,
por lo que, en estos pacientes, se pueden
sobreestimar los volmenes pulmonares. En
los lactantes, en los que los cambios de volumen durante los movimientos respiratorios
son muy pequeos, este problema es an
mayor, con lo que la interpretacin de la pletismografa en ellos es ms difcil.
Con la progresin de la enfermedad se va

produciendo un incremento de la resistencia
de las vas respiratorias y una hiperinsuflacin pulmonar. El mtodo ms eficaz y universalmente disponible para valorar la progresin de la enfermedad pulmonar es la espirometra, fundamentalmente el anlisis de la
curva flujo-volumen en la maniobra de espiracin forzada. Las pruebas ms sensibles
A la hora de considerar si existe una respuesta al tratamiento o un empeoramiento de

la enfermedad, es necesario tener en cuenta
cual es el coeficiente de variacin de los valores espiromtricos en la FQ, que no necesariamente es el mismo que en nios sanos o
asmticos. Para el FEV, FVC o PEFR se considera un cambio significativo si es mayor del
15% (en los pacientes que repiten bien su
prueba), o incluso mayor del 20% en pacientes menos reproducibles. La variabilidad de
las pruebas que miden los mesoflujos es an
mayor, de forma que slo se consideran fiables variaciones mayores del 30%'7.
Los mtodos de medicin de los volmenes pulmonares por dilucin de helio tampoco son fiables, pues al existir una obstruccin
importante, no se llega a alcanzar el equilibrio, con lo cual infravaloramos los volmeSeccin 2: Patologa Respiratoria 8 7
nes. La diferencia entre el valor obtenido por

pletismografa y por dilucin de helio se ha
considerado un ndice de atrapamiento areo
(volumen de gas atrapado)18.
correr, en dos minutos. Se lleva a cabo sobre

una superficie lisa, sin pendiente. La prueba
debe realizarse dos veces con 10 minutos de
separacin seleccionando la mejor21.
Es importante evaluar la respuesta broncodilatadora de los pacientes pues sta es

muy variable, existiendo pacientes que se
pueden beneficiar mucho del tratamiento
broncodilatador y otros que incluso pueden
empeorar con los broncodilatadores. Durante
la espiracin, la presin positiva intrapleural
tiende a colapsar las vas areas, pero stas se
mantienen abiertas gracias a las fuerzas elsticas de las paredes bronquiales (existen unas
fibras de colgeno con disposicin radial cuya
tensin mantiene abierta la luz); la destruccin progresiva de la pared durante la progresin de la enfermedad puede alterar la elasticidad de la misma haciendo que el tono del
msculo liso bronquial sea imprescindible
para mantener abiertas las vas respiratorias.
En estos pacientes, el uso de broncodilatadores que relajan el msculo liso bronquial,
puede hacer que las vas respiratorias se
colapsen durante la espiracin forzada (efecto paradjico)19. Aproximadamente el 40% de
los nios menores de 18 aos con FQ, tienen
una respuesta broncodilatadora positiva y
algunos autores encuentran que sta es
mayor segn progresa la enfermedad.
La medida del factor de transferencia de

monxido de carbono TLCO (capacidad de
difusin) indica la situacin de la integridad
del lecho capilar pulmonar. Durante las fases
iniciales de la enfermedad, el factor de transferencia puede estar aumentado, pues la obstruccin bronquial produce un incremento de
las oscilaciones de presin pleural y, por lo
tanto, un aumento de la cantidad de sangre
que llega al pulmn. Cuando la enfermedad
evoluciona, se produce una alteracin de la
microcirculacin pulmonar, fundamentalmente cuando existe cor pulmonale, ocasionando
una reduccin progresiva del factor de transferencia del CO22.
La hiperreactividad bronquial es frecuente, aunque muy variable entre los pacientes y

en el mismo paciente, no estando claramente
relacionada con la alergia o con la respuesta
a broncodilatadores. Algunos autores han
encontrado que la existencia de una respuesta positiva a metacolina es un signo de mal
pronstico en los pacientes con FQ20.
Otra medida de gran utilidad para valorar
la evolucin del paciente con FQ, es la tolerancia al esfuerzo. Una prueba simple, y que
ha demostrado ser bastante reproducible, es la
de la distancia recorrida en 2 minutos; la cual
consiste en medir los metros que es capaz de
andar un paciente, rpidamente pero sin
88 Patologa Respiratoria: Clnica y Seguimiento
La medicin rutinaria durante las consultas de la saturacin de oxgeno es sencilla y

permite evaluar la progresin de la enfermedad, sobre todo en los pacientes en los que no
es fcil realizar una funcin pulmonar.
Betancourt encontr una correlacin positiva
entre el nivel de FEV, y la saturacin de O2 en
pacientes con FQ; tambin, encontr correlacin entre la saturacin y el score de
Shwachman-Kulczycki, infeccin por Pseudomonas, score radiolgico de Chrispin-Norman
o peso del paciente23. No obstante, no hay que
olvidar algunos problemas metodolgicos en
la determinacin de la saturacin de O2 en
estos pacientes.
La funcin pulmonar nos puede ayudar a
predecir qu pacientes estn en riesgo de fallecer en los 2 aos siguientes, lo que es de vital
importancia para decidir qu pacientes son
candidatos a trasplante pulmonar. Los pacientes con un FEV! menor del 30% tienen una probabilidad de fallecer en los 2 aos siguientes
de un 50% y los que tienen un cociente RV/TLC
mayor del 50% tienen una probabilidad de
fallecer de un 47%24. En un estudio ms reciente, Moorcroft ha encontrado que un FEV,
menor del 55% del valor predicho tiene mejor

sensibilidad y especificidad para predecir el
fallecimiento en los 5 aos siguientes; as, el
54% de los pacientes con FEV, menor del 55%
fallecen, mientras que el 98% de los que estn
por encima de ese nivel sobreviven; el anlisis
del test de esfuerzo no aade sensibilidad al
FEV,25. Debido a que la variabilidad interindividual en la supervivencia con un FEV, menor
del 30% es grande, la decisin de trasplantar el
pulmn no debe realizarse, exclusivamente,
en base a criterios de funcin pulmonar.
Evaluacin clnica
Valoracin estado nutricional
Bacteriologa de esputo: Cultivo,
antibiograma
Funcin pulmonar: Espirometra basal,
oscilometra en nios de 2 a 5 aos y
anlisis de volumen corriente en menores
de 2 aos. Valorar test de broncodilatador
y tolerancia al ejercicio
Pulsioximetra
Control de tcnicas de fisioterapia
respiratoria
Tabla II: Pruebas a realizar cada tres meses
Microbiologa
Evaluacin clnica
Es imprescindible hacer un seguimiento

microbiolgico de la infeccin de las vas
areas en estos pacientes, para lo cual se realizarn cultivos de esputo seriados, cada tres
meses, o con ms frecuencia si existen signos
de infeccin, con el fin de determinar el germen prevalente en cada caso y su antibiograma, que nos ayudar a seleccionar la antibioterapia adecuada en cada momento.
Es relativamente fcil obtener esputo en la
mayora de los nios mayores de 6 aos con
afectacin pulmonar; en los menores debemos conformarnos con el uso del frotis orofarngeo. Los estudios que comparan el uso
de un frotis farngeo profundo con la broncoscopia para obtener muestras bacteriolgicas en FQ indican que el valor predictivo de
un frotis positivo para S. aureus o para P.
aeruginosa es de un 91% y 83%, respectivamente, mientras que el valor predictivo de un
resultado negativo es de un 80% y un 70%,
respectivamente26.
Control y Seguimiento
Dado que la FQ es una enfermedad multiorgnica y de gran gravedad, se recomienda
que todos los pacientes con FQ sean evaluados en una Unidad especializada en FQ al
menos trimestralmente. Estas unidades
Valoracin estado nutricional, antropometra

completa: peso, talla, ndice de masa corporal,
circunferencia media del brazo, pliegues
Hemograma, VSG, PCR, bioqumica con funcin
heptica (GOT, GPT, GGT, FA, LDH y BT), glucemia,
creatinina, colesterol, triglicridos, protenas totales,
albmina, prealbmina, Ca, P
Vitaminas A y E
Curva de glucemia (si existe insuficiencia pancretica
en mayores de 8 aos o con hiperglucemia previa)
Ecografa abdominal, gammagrafa heptica
Radiografa de trax PA y lateral
Inmunoglobulinas: IgA, IgG, IgM
IgE srica total, IgE especfica frente a Aspergillus y
prick a Aspergillus
Mantoux
Bacteriologa de esputo: Cultivo, antibiograma
Funcin pulmonar: Espirometra basal, pletismografa
y test de transferencia de CO en mayores de 5-6 aos,
oscilometra en nios de 2 a 5 aos y anlisis de
volumen corriente en menores de 2 aos. Valorar
test de broncodllatador y tolerancia al ejercicio. En
pacientes ms afectados test de tolerancia al esfuerzo
(marcha durante 2 minutos)
Pulsioximetra
Valorar gammagrafa de ventilacin en menores de
5 aos y TAC torcico en casos especiales
Control de tcnicas de fisioterapia respiratoria
Interconsulta por cardilogo y ORL
Evaluacin global del paciente mediante sistema de
puntuacin de Shwachman y radiolgico por el
sistema de Brasfield
Tabla III: Pruebas a realizar anualmente

deben estar compuestas por neumlogos, gastroenterlogos, dietistas, fisioterapeutas,

enfermeras y asistentes sociales entrenados
especficamente para tratar a estos pacientes.
Probablemente, uno de los motivos del
aumento espectacular de las expectativas de
vida de los pacientes con FQ en los ltimo
aos, sea la creacin de la unidades multidisciplinarias de tratamiento de la FQ27.
En la Unidad de FQ de nuestro hospital (H.
Nio Jess, Madrid) realizamos un control
evolutivo trimestral en la consulta de neumologa de todos los pacientes con FQ, o ms frecuente, si el paciente lo precisa. El especialista en gastroenterologa y nutricin valora al
paciente cada 6 meses si est bien nutrido y
sin insuficiencia pancretica y cada 3 meses,
o ms frecuentemente, si hay malnutricin o
esteatorrea mal controlada. En cada visita se
realiza una evaluacin clnica de sntomas
respiratorios y digestivos y valoracin del
estado nutricional (peso, talla e ndice de
masa corporal). Adems, el paciente es controlado por el fisioterapeuta y por el asistente
social. Respecto a las pruebas complementarias que se realizan dependen de si la visita es
trimestral o anual (Ver Tablas II y III).
Tambin se realiza control psicolgico del
paciente y de la familia en momentos claves como en el momento del diagnstico, a la
entrada al colegio, inicio de la pubertad, etapa
adulta (trabajo, pareja, esterilidad), situacin
terminal, pretrasplante pulmonar y en cualquier momento que se crea conveniente por
algn componente del grupo.
3.
Hodson ME, Warner JO. Respiratory problems and

their treatment. Br Med Bull 1992; 48:931-48.
4.
Lloyd-Still JD, Khan KT, Shwachman H. Severe respiratory disease in infants with cystic fibrosis.
Pediatrics 1974; 53:678-82.
5.
Thorax 1987; 42:256-532.

6.
Alian JL, Robbie M, Phelan PD, Dorks DM. The incidence and presentation of cystic fibrosis in Victoria
1955-1978. AustrPaediatrJ 1980; 6:270-273.
7.
Lemen RJ, Gates AJ, Mathe AA et al. Relationships

among digital clubbing, disease severity, and
serum prostaglandins F 2 and E concentrations in
cystic fibrosis patients. Am Rev Resp Dis
1978; 117:639-46.
8.
Waring W, Wilkinson R, Wiebe R et al. Quantitation

of digital clubbing in children. Am Rev Resp Dis
1978; 117:639.
9.
Wong EB, Regnis J, Shnier RC, Bye PT, Stewart ME.

The relationship between tests of lung function
and three chest radiological scoring system in
patients with cystic fibrosis. Australas Radiol
1993; 37:265-9.
10.
Tepper RS, Hiatt P, Eigen H. Infants with cystic

fibrosis: pumonary function at diagnosis. Pediatr
Pulmonol 1988; 5:15-8.
11.
Kraemer R. Early detection of lung function abnormalities in infants with cystic fibrosis. JR SocMed
1989; 82 (suppl 16):21-5.
12.
Beardsmore CS, Bar-Yishay E, Maayan C. Lung

function in infants with cystic fibrosis. Thorax
1988; 43:545-51.
Bibliografa
1.
Penketh ARL, Wise A, Mears MB, Hodson ME,

Batten JC. Cystic Fibrosis in adolescents and adults.
Shoitz PO. Systemic and mucosal immunity and

non-especific defence mechanisms in Cystic Fibrosis
patients. Acta PaediatrScand 1982; 301:55-60
13.
2.
Cuppens H, Marynen E De Boeck C. A child,

homozygotus for a stop codon in exon 11, shows
milder cystic fibrosis symptoms than her heterozygous nephew. J Med Genet 1990; 27:717-9.
90 Patologa Respiratoria: Clnica y Seguimiento
Beardsmore CS. Lung function from infancy to

school age in cystic fibrosis. Arch Dis Child
1995; 73:519-23.
14.
Turner DJ, Stick SM, Lesouef KL, Sly PD, Lesouef
PN. A new technique to genrate and assess forced
20.
Eggleston PA, Rosenstein BJ, Stackhouse CM,
expiration from raised lung volume n infants. Am
Alexander ME Airway hyperreactivity in cystic
I Hespir Cric Carc Med 1995; 151:1441-50.
flbrosis. Clinical correlates and possible effects on

the course of the disease. Chest 1988; 94:360-5.
15.
Van der Ert CK, Brackel HJL, van der Laag J,

Bogaard J M. Tidal breathing analysis as a measu-
21.
Upton C], Tyrrell JC, Hiller EJ. Two minutes walking

distance in cystic flbrosis. Arch Dis Child
1988; 63:1444-8.
22.
Cotton DJ, Graham BL, Mink JR, Habbick BF.

Reduction of the single breath CO diffusing capacity in cystic flbrosis. Chest 1985; 87:217-22.
re of airway obstruction in children three years of

age and older. Am J Respir Crit Care Med
1996; 153:1253-58.
16.
Klug B, Bisgaard H. Measurement of lung function

in awake 2-4 year od asthmatic children during
methacholine challenge and acute ashtma: a comparison of the impulse oscillation technique, the
23.
Betancourt M, Slade G, Dinwiddie R. Oxygen satu-
interrupter technique, and transcutaneous measu-
ration in cystic flbrosis. Arch Dis Child
rement of oxygen versus whole-body plethysmo-
1991; 66:1075-6.
graphy. Pediatr Pulmonol 1996; 21:290-300.

24.
17.
18.
Nickerson BG, Lemen RJ, Gerdes CB. Within-subject variability and percent change for significance
of spirometry in normal subjects and in patients
with cystic flbrosis. Am Rev Respir Dis,
1980; 122:855-59.
Grasermann H, Wiesermann HG, Ratjen E The

importance of lung function as a predictor of 2-year
mortality
in
mucoviscidosis.
Pneumologie
1995; 49:466-9.
25.
Moorcroft AB, Dodd ME, Webb AK. Exercise testing

and prognosis in adults with cystic flbrosis. Chest
1977; 52:291-3.
Desmond KJ, Coates AL, Martin JG, Beaudry PH.

Trapped gas and airflow limitation in children with
cystic flbrosis and asthma. Pediatr Pulmonol
26.
Ramsey BW Wentz KR, Smith AL. Predictive valu

of oropharyngeal cultures for identifying lower airway bacteria in cystic flbrosis patients. Am Rev
RespDS 1991; 144:331-7.
27.
Salcedo A. Unidades de flbrosis qustica.
1986; 2:128-34.
19.
Prendeville A, Green S, Silverman M. Paradoxical

response to nebulised salbutamol in wheezy
infants, assessed by partial expiratory ow-volume
curves. Thorax 1987; 42:86-91.
Organizacin y funcionamiento. An Esp Pediatr

1994; 41:222-30.
CAPTULO 9
CAPITULO 9
Complicaciones
Respiratorias ms
Frecuentes
A. Sequeiros Gonzlez
La incidencia de las complicaciones pulmonares de la Fibrosis Qustica (FQ) ha ido

aumentando a medida que lo ha hecho su esperanza de vida, sobre todo aqullas cuya aparicin en edades avanzadas es ms frecuente.
Las series recogidas en la literatura son
parciales y reducidas tanto en las diferentes
patologas como en el nmero de casos, motivo por el que se ha publicado un consenso,
fruto de la aportacin del conocimiento de
expertos y su experiencia clnica como grupo1.
frente al Aspergillus Jumigatus que produce

inflamacin y degeneracin de la pared bronquial con la consecuente produccin de bronquiectasias y fibrosis pulmonar si no es tratada adecuadamente. Aparece en el 5-15% de
enfermos con FQ y sus aspectos clnicos,
diagnsticos y teraputicos sern desarrollados en otro captulo de este libro.
Sepsis Pulmonar
De aparicin ms frecuente en la tercera
dcada de la vida, se desarrolla ante una situacin de deterioro inmunolgico del paciente
causado por la colonizacin no erradicable de
S. aureus o P. aeruginosa multirresistentes que
favorece el desarrollo de B. cepacia, produciendo una respuesta inflamatoria persistente
con deterioro pulmonar progresivo3.
Esta respuesta inflamatoria persistente
puede ser evaluada mediante marcadores
tales como la protena C reactiva, factor tumoral de necrosis, radicales libres, complejo elas-
El desarrollo y adecuacin de nuevas tcnicas, obliga a hablar, ms que de diagnstico y tratamiento, de abordaje de estas complicaciones en controversia permanente y, a su
vez, actualizacin continua.
Con objeto de situar estas complicaciones
dentro de la progresin etiopatognica en la
neumopata crnica de la FQ es oportuno
revisar la etiopatogenia de la enfermedad (ver
Figura 1) y separar aqullas de aparicin en la
infancia de las de la edad adulta (ver Tabla I).
Aspergilosis Broncopulmonar
Alrgica
La aspergilosis broncopulmonar alrgica2
(ABPA) es una reaccin de hipersensibilidad
Tabla I: Complicaciones pulmonares en la FQ
Figura 1: Etiopatogeniay progresin de la enfermedad pulmonar en la FQ
94 Complicaciones Respiratorias ms Frecuentes
tasa-neutrfilo e interleuquinas.
motrax en un paciente asintomtico.
El tratamiento ir dirigido, en general, al

de la sepsis y a la antibioticoterapia frente a
lo grmenes especficos de la FQ, de forma lo
ms agresiva posible con objeto de retrasar la
evolucin hacia el patrn destructivo del
parnquima pulmonar. Al no ser ste un tratamiento curativo, se buscan otras alternativas teraputicas en base a una aproximacin
etiopatognica.
El tratamiento del paciente con un episodio de neumotrax debe ser realizado bajo
control hospitalario al menos durante 24
horas para aquellos neumotrax asintomticos o con sintomatologa muy leve o de escasa magnitud en la radiografa de trax; despus se podr dar el alta si la evolucin clnica y radiolgica es favorable.
Neumotrax
Consiste en la presencia de aire en la cavidad pleural producida, generalmente, por
ruptura alveolar en un pulmn con fibrosis y
enfisema avanzado, por rotura de bullas subpleurales de la pleura visceral, despus de
una puncin diagnstica o teraputica, o tras
ventilacin mecnica.
Alrededor del 5 al 8% de los enfermos con
FQ pueden presentar un neumotrax a lo
largo de su vida. Es muy rara su aparicin por
debajo de los 10 12 aos, aunque su incidencia aumenta con la edad y gravedad de la
enfermedad, padecindolo entre el 16 al 20%
de los mayores de 18 aos. Cerca de la mitad
de los casos recurren entre los 6 y 19 meses
siguientes a la aparicin del neumotorax4.
El neumotrax puede presentarse clnicamente como un cuadro de dolor torcico de
instauracin brusca y dificultad respiratoria,
acompaado de taquicardia y cianosis. Otros
hallazgos indicativos de neumotrax a la
exploracin fsica son hipomotilidad del
hemitrax afecto a la inspeccin, abolicin de
vibraciones vocales o evidencia de enfisema
subcutneo a la palpacin, as como disminucin del murmullo vesicular o desplazamiento de los tonos cardacos a la auscultacin.
En general, el diagnstico radiolgico se
realizar por sospecha clnica; otras veces, la
radiografa es el primer indicio de un neu-
Por el contrario, en aquellos neumotrax

que debuten de forma grave y con signos
radiolgicos con desplazamiento mediastnico y compromiso cardiopulmonar, estar indicada la realizacin de una toracocentesis con
tubo de drenaje a presin negativa. En los
casos de persistencia o recurrencia se tendr
que recurrir a la ciruga.
Las medidas quirrgicas consisten en
pleurodesis qumica con quinacrina, tetraciclina o talco5, toracoscopia con fotocoagulacin por lser de CO26, reseccin de bullas, o
pleurectoma en aquellos neumotrax recidivantes7.
Las principales complicaciones del neumotrax que pueden presentarse son la insuficiencia respiratoria, el shock, la hemorragia
y el empiema.
Respecto al pronstico, la aparicin de un
neumotrax espontneo en la FQ siempre
debe considerarse un signo de mal pronstico, estimndose que la esperanza de vida tras
su aparicin es de unos 30 meses.
El modo de prevenir la aparicin del neumotrax consiste en evitar todas aquellas
maniobras que favorezcan una variabilidad
importante de la presin intrapleural. Es
importante ser cuidadoso con la realizacin
de pruebas o maniobras que incrementen la
presin intraalveolar hasta pasadas dos
semanas de la aparicin del proceso. La fisioterapia respiratoria debe continuarse en la
medida de lo posible.
Hemoptisis
Consiste en la expulsin de sangre por la
boca procedente del rbol traqueobronquial y
alveolos; el sangrado nasobucofarngeo y gltico tiene evidentemente unas connotaciones
clnicas y teraputicas muy diferentes. En la
verdadera hemoptisis la sangre se expulsa
con la tos, acompandose del esputo, siendo
de color rojo brillante y espumosa, tiene reaccin alcalina y rara vez produce anemia,
mientras que la hematemesis suele ser sangre
oscura en posos de caf, de reaccin acida y
que, con frecuencia, produce anemia.
Es rara su aparicin en los menores de 12
aos. Su presencia debe considerarse como
sntoma de alarma pero nunca como de mal
pronstico. Su incidencia se sita en el 1% de
los adolescentes con FQ por ao3.
Habitualmente se produce ante la presencia de una infeccin crnica en el parnquima
pulmonar donde existen arterias bronquiales
tortuosas capaces de sangrar fcilmente.
Otros factores que pueden contribuir a su
aparicin son la deficiencia de vitamina K
debido a malabsorcin y enfermedad heptica, disfuncin de las plaquetas inducida por
frmacos, y trombocitopenia debida a hiperesplenismo8.
El primer paso en el tratamiento de una
hemoptisis consiste en definir las caractersticas del episodio y cuantificar la prdida sangunea, con el fin de evaluar la magnitud y
gravedad de la misma. Se diferencian los
siguientes tipos:
>
Esputo hemoptoico: consiste en la emisin de una cantidad muy escasa de sangre caracterizada por la presencia de
estras sanguinolentas en el esputo y
cuyo inters radica en que puede alertar
la presencia de una exacerbacin respiratoria. Suele ser el ms frecuente.
>
Hemoptisis de mediana cantidad: suele ir

precedida de tos matutina o de esputos
hemoptoicos con expulsin de 100 a 200
mL de sangre en 24 horas. Puede ser
indicio de exacerbacin pulmonar subyacente, aunque siempre es preciso asegurarse de que no existen otras causas de
sangrado.
>
Hemoptisis masiva-, aunque los criterios

son variables segn los diferentes autores,
consiste en la expulsin de ms de 200
mL o sangrados en varias ocasiones, de
400 mL en 24 horas, o bien de 600 mL
durante 48 horas o ms. Tambin se considerar en aquellas situaciones en que se
expulsen, durante tres a siete das seguidos, 100 mL diarios. En estos casos, los
riesgos de asfixia por aspiracin y muerte
se presentan entre un 13 y un 22%.
Ante una situacin de hemoptisis se

deber comprobar que la sangre emitida proviene del aparato respiratorio subgltico y no
de la nasofaringe o aparato digestivo.
Tambin se deber valorar la sintomatologa
acompaante y realizar exmenes complementarios con objeto de diferenciar el origen
y su localizacin. Ser importante preguntar
al paciente sobre el uso de frmacos que puedan contribuir al sangrado como el cido acetilsaliclico, antiinflamatorios no esteroideos,
penicilina o derivados, broncodilatadores, Nacetilcistena o aerosoles con antibitico. Por
ltimo, se realizarn determinaciones de
laboratorio con estudio de funcin heptica,
coagulacin, grupo sanguneo y pruebas cruzadas; en el esputo se buscarn grmenes no
habituales como Klebsiella pneumoniae, micobacterias atpicas y hongos.
En los casos graves, la fibrobroncoscopia
deber ser diagnstica y teraputica, tanto
dirigida a la localizacin del sangrado como a
su correccin. Si el sangrado es excesivo ser
preciso realizar una transfusin.
En lo que hace referencia al tratamiento de

la hemoptisis en pacientes afectos de FQ, se
exponen a continuacin las recomendaciones
del Comit de Expertos de la Fundacin
Americana de Fibrosis Qustica1:
Cuando la hemoptisis sea leve, se deber
tranquilizar y calmar al paciente, evitando la
sedacin excesiva. Se realizar tratamiento
postural en Trendelemburg, con el fin de permeabilizar en lo posible la va area y mantener en posicin de decbito ipsilateral para
evitar la broncoaspiracin a las reas no afectas. Tambin se debern corregir los defectos
de coagulacin, as como el dficit de factores
especficos si los hubiese y suprimir aquellas
medicaciones que alteren la coagulacin. Se
suspender, si es posible, la administracin
de aerosoles ya que pueden inducir la tos.
Si la hemoptisis es importante se deber
contar con la colaboracin del broncoscopista,
intensivista y cirujano torcico. El primer
paso a seguir ser asegurar el soporte respiratorio y hemodinmico. Despus se administrar una trasfusin sangunea y se tratar
especficamente la exacerbacin pulmonar de
forma agresiva por va intravenosa.
No existe evidencia concluyeme de si es
recomendable o no suspender la fisioterapia,
siendo esta decisin criterio facultativo individualizado a cada situacin del paciente; existen autores que opinan que debe mantenerse
para favorecer el drenaje y aclaramiento de
los trombos en las vas areas. Tampoco existe contraindicacin para la oxigenoterapia.
La administracin de premarina i.v. o el
uso de pitresina i.v. pueden detener rpidamente el sangrado.
En urgencias vitales se tomarn medidas
frente al sangrado con tratamiento tpico
mediante oclusin del segmento afecto con
taponamiento endobronquial con un catter
de baln de tipo Fogarty, compresas de gelfoam, lavado con suero fisiolgico fro, o utili-
zacin de a-agonistas o trombina. En determinadas circunstancias se realizar una intubacin selectiva de la trquea con un catter
de doble luz, o bien se valorar la extraccin
de los cogulos evaluando individualizadamente el riesgo de sangrado por la citada
extraccin.
El cido tranexmico se ha utilizado en los
casos de hemoptisis masiva secundaria a sangrado en varias arterias, con el fin de realizar
una embolizacin mltiple de aquellas arterias responsables9,10.
La embolizacin arterial, siempre a cargo
de personal experimentado, puede indicarse
en aquellos casos de hemoptisis masiva
mayor de 300 mL durante 24 horas, o en las
que se mantiene el sangrado durante ms de
12 a 24 horas9.
La embolizacin tambin est indicada
cuando la hemoptisis persiste a lo largo de
ms de tres episodios de 100 mL en un intervalo de 12 a 24 horas, o a lo largo de una
misma semana. Adems se indicar en las
hemoptisis de evolucin lenta que interfieran
con la vida del paciente, o en aquellas que
impidan el drenaje bronquial normal o el cuidado domiciliario.
En los casos en los que el punto de sangrado est delimitado y localizado se podr
realizar una embolizacin selectiva; mientras
que cuando no se conozca la arteria causal se
debern embolizar todas las arterias tortuosas, mediante la angiografa intervencionista,
para asegurarse una efectividad teraputica.
Cuando el proceso no se resuelva, se considerar la reembolizacin. Por ltimo, si el sangrado no se corrige con las medidas anteriores se indicar la reseccin segmentaria.
Atelectasia
Este tipo de complicacin suele ir asociado
a exacerbaciones respiratorias y aparece en
un 5% de enfermos afectos de FQ.

El tratamiento debe ir dirigido a la patologa de base acompaante (exacerbacin,
ABPA, etc.), as como utilizacin de broncodilatadores y fisioterapia respiratoria intensiva,
siendo necesaria, en algunos casos, la utilizacin de corticoides orales o inhalados.
Existen publicaciones que resaltan el
beneficio de la DNasa en atelectasias que no
se resuelven con el tratamiento habitual", por
lo que debe ser tenida en cuenta su utilizacin
va inhalada o instilada directamente
mediante fibrobroncoscopia en estos casos.
Fracaso Respiratorio
Es un signo de enfermedad pulmonar
grave y se define como aquel cuadro de hipoxemia y/o hipercapnia con obstruccin grave
al flujo areo. Todo ello conduce al desarrollo
de cor pulmonale e hipertensin pulmonar
con fallo cardaco derecho.
Los sntomas que sugieren este fracaso son
la presencia de agitacin, ansiedad, sudoracin, cianosis, aleteo nasal, respiracin
paradjica (disnea-taquipnea-bradipnea) y
retraccin costal.
Va a estar condicionado a una vertebracin evolutiva de los siguientes procesos:
edema e inflamacin de la va area, que origina una hipersecrecin de moco con infeccin y tendencia a la hiperreactividad bronquial; a estos factores se aade la debilidad, y
fatiga de los msculos inspiratorios, conduciendo todo ello a fracaso respiratorio con
produccin de hipoxemia e hipercapnia.
El seguimiento estar dirigido a monitorizar los gases en sangre, SatO2 transcutnea,
analtica sangunea y de orina, radiografa de
trax y electrocardiograma para obtener datos
que nos muestren la situacin general del
paciente. De esta forma podremos corregir la
hipoxemia, favorecer la eliminacin de CO2 y

estabilizar el equilibrio cido-base, con el fin
de retardar la aparicin de cor pulmonale e
hipertensin pulmonar.
Debern combatirse siempre aquellas
situaciones o patologas desencadenantes
como la sobreinfeccin bacteriana producida
por grmenes habituales u organismos no
aislados previamente (micobacterias atpicas
o Aspergillusjumigatus), y aquellas situaciones causantes de patologas descompensadoras de la enfermedad, como desequilibrio de
lquidos e iones.
Adems, se favorecer el aclaramiento de
la va area, apoyo broncodilatador, nutricin
adecuada e incremento del ejercicio aerbico.
En el tratamiento del fracaso respiratorio,
el aporte de oxgeno suplementario ha favorecido la mejora de la calidad de vida, aunque
no la reversibilidad del proceso.
Acerca de la oxigenoterapia no existe una
experiencia amplia en el paciente fibrtico
qustico, por lo que muchas de las orientaciones se recogen del tratamiento del paciente
con enfermedad obstructiva crnica, con la
consecuente posibilidad de error. El aporte de
oxgeno humidificado mediante CPAP (Presin
Positiva Continua en las Vas Areas) a bajos
flujos, 1,5 a 2,5 litros/minuto, estara indicado de forma emprica en los casos de:
> Hipoxemia diurna, en las situaciones con
PaO2 menor de 55 mmHg, o bien menor
de 59 mmHg asociada a edemas, hematocrito superior al 55% o hipertensin
pulmonar.
>
Hipoxemia nocturna, en los casos que

presenten SatO2 menor del 88-90%
durante ms de un 10% del tiempo total
de sueo. En estos casos, el aporte de
oxgeno nocturno disminuye el nmero
de ingresos hospitalarios12. La prevalencia de hipoxemia nocturna no est bien
definida en los pacientes que mantienen

una adecuada oxigenacin durante el
da, no siendo la policitemia un ndice
fiable de hipoxemia nocturna; por ello, se
deber monitorizar la saturacin de oxgeno en los pacientes con hipoxemia
nocturna o en los que presenten una
SatO2 menor del 92% en vigilia13.
on Pulmonary Complications of Cystic Fibrosis.

Pcdiatr Pulmonol 1993; 15:187-98.
2.
Mroueh S, Spock A, Allergic bronchopulmonary

aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Chest
1994; 105:32-36.
3.
Webb AK. Problems of the young adult with cystic

fibrosis. Current approaches in cystic fibrosis.
> Hipoxemia con el ejercicio, en aquellos

pacientes sometidos a programas de
rehabilitacin cuya SatO2 descienda por
debajo del 88 90%14.
Duphar Medical Relations 1991:49-54.

4.
Kuzemko ]A. Inherited respiratory disorders. In:

The respiratory disorders of infartes and children.
Castle House Publications 1987:80-91.
El papel de otros medicamentos como

diurticos, digitlicos o vasodilatadores queda
relegado a casos excepcionales, sin que hoy en
da estn muy claros sus efectos beneficiosos.
5.
Almind M, Lange P, Viskum K. Spontaneus pneumothorax: Comparison of simple drainage, tale

pleurodesis, and tetraeyeline pleurodesis. Thorax
1989; 44:627-30.
La ventilacin mecnica en los enfermos

con afectacin pulmonar moderada o grave,
ha sido abandonada en la actualidad ya que
se ha comprobado que no tiene utilidad al no
ser posible realizar la extubacin con xito, o
bien al comprobarse que los enfermos recaan
tras ella y fallecan en poco tiempo15,16.
Sin embargo, la ventilacin mecnica asistida puede tener xito en lactantes y nios
pequeos con patologa respiratoria importante, o en pacientes mayores con procesos
respiratorios potencialmente reversibles. Por
el contrario, estara totalmente contraindicada en aquellos pacientes con fracaso respiratorio progresivo con falta de respuesta al tratamiento intensivo habitual y neumopata de
base moderada-grave.
En aquellos pacientes candidatos a trasplante pulmonar en espera de donante, se
emplear la ventilacin con mascarilla nasal.
6.
pneumothorax using carbn dioxide lser. Ann

Thorac Surg 1990; 50:786-89.
7.
8.
Hodson ME. Adults. In: Hodson ME and Geddes DM,

and Hall Medical, 1995:247-48.
9.
Chang AB, Dichtfield M, Robinson Ph J, Robertson

CF. Major hemoptysis in a child with cystic fibrosis
fron mltiple aberrant bronchial arteries treated
with tranexamic acid. Pediatric Pulmonology 1996;
22:416-20.
10.
Wong LTK, Liliquist YP, Culham G, De Jong BP,

Davidson AGF. Treatment of recurrent hemoptysis
in a child with cystic fibrosis by repeated bronchial
artery embolizations and long-term tranexamic
acid. Pediatric Pulmonology 1996; 22:275-9.
11.
Schidlow DV Taussig LM, Knowles MR. Cystic
Fibrosis Foundation Consensus Conference Report
Sequeiros Gonzlez A. Patologa de la Pleura. En:

Hernndez M, ed. Pediatra. 2a Ed. Madrid, Daz de
Santos, 1994:719-32.
eds. Cysticjibrosis. First edition. London, Chapman
Bibliografa
1.
Wacabayashi A, Brenner M, Wilson AF, Tadir Y,

Berns M. Thoracoscopic treatment of spontaneous
Shah PL, Scott SF, Hodson ME. Lobar atelectasis in

cystic fibrosis and treatment with recombinant
human DNase I. Respiratory Medicine 1994;
88:313-15.
12.
15.
Davis PB, di Sant'Agnese PA. Assisted ventilation

for patient with cystic flbrosis. JAMA 1978;
239:1851-4.
Stockes DC, Me Bride JT, Wall MA, Giuseppe E,

Streider DJ. Sleep hypoxemia in joung adults with
cystic flbrosis. AJDC 1980; 134:741-3.
13.
Tepper RS, Skautud JB, Dempsey JA. Ventilation

and oxygenation changes during sleep in cystic
flbrosis. Chest 1983: 84:388-93.
14. Coffey MJ, FitzGerald MX, McNicholas WT.

Comparison of oxygen desaturacion during sleep
and exercise in patients with cystic flbrosis. Chest
1991; 100:659-62.
16.
Garlan JS, Chan YM, Kelly JK, Rice TB. Outcome of

infants with cystic flbrosis requiring mechanical ventilation for respiratory failure. Chest 1989; 96:136-8.
C ACAPTULO
P I T U L O1010
Medidas Preventivas
Control Peridico
Tratamiento
de la
Afectacin
Respiratoria
M.C. Antelo Landeira
M.C. Martnez Carrasco
Aunque conocemos el defecto bsico responsable de la Fibrosis Qustica (FQ) y se
estn desarrollando estrategias para corregirlo, carecemos por el momento de un tratamiento curativo1.
Existe, sin embargo, un conjunto de medidas teraputicas aplicadas con ligeras modificaciones en los centros especializados en el
tratamiento de este proceso, que han conseguido aumentar, considerablemente, la expectativa y calidad de vida de estos pacientes. Se
basan en un conocimiento profundo de la
fisiopatologa de la afectacin pulmonar, concebida como proceso obstructivo de carcter
crnico y progresivo, dominado por tres factores fundamentales: obstruccin de la va
area, infeccin persistente e inflamacin
mantenida2.
El control simultneo de estos tres factores, con las medidas que se enumeran a continuacin, debera preservar el aparato respiratorio de la mayora de los pacientes, hasta
que los resultados de los ensayos con terapia
gnica, o con frmacos estimulantes o modificadores del CFTR anmalo, ofrezcan una
mejor opcin teraputica.
Se recomienda el control peridico del

paciente en un centro especializado en FQ,
con el fin de detectar y tratar precozmente las
posibles desviaciones en su "mejor estado de
salud", previniendo as la progresin de la
enfermedad. Conseguir un buen estado nutricional contribuye a este objetivo, al favorecer
la respuesta inmune.
Tabaco
Es de capital importancia explicar al
paciente y a sus familiares los peligros que
encierra para l el hecho de fumar, tanto activa como pasivamente.
Vacunaciones
Debe aconsejarse la vacunacin antigripal
anual a todos los 'pacientes mayores de seis
meses, que no sean alrgicos al huevo, as
como las vacunas recomendadas con carcter
general. An no se ha logrado desarrollar una
vacuna eficaz y segura contra P. aeruginosa,
pero se contina trabajando en este sentido3.
Control de la Infeccin
Respiratoria
El paciente debe evitar, en lo posible, el
contacto con portadores de infeccin del tracto respiratorio.
Ante la posibilidad de infeccin cruzada
entre pacientes colonizados (por B. cepacia, P.
aeruginosa multirresistente o S. aureus meticiln-resistente) y no colonizados, se evitar
que entren en contacto en el medio hospitalario y se recomendar tomar precauciones en
las posibles relaciones sociales, cuidando
siempre de no provocar la estigmatizacin del
paciente portador.
No hay consenso en cuanto a extender

estas medidas de segregacin a los pacientes
colonizados por otros grmenes, pero ste es
un tema sobre el que debemos estar sumamente vigilantes e informados4,5.
Tratamiento de la
Obstruccin Bronquial
viamente con un test broncodilatador si en

realidad se consigue el efecto esperado
(aumento del FEV1) ya que en algunos pacientes, generalmente los ms afectados, disminuye y, obviamente, estaran contraindicados6.
Es importante verificar peridicamente
que se mantiene su efecto beneficioso.
Modificadores de las
Fisioterapia Respiratoria
Caractersticas del Esputo
Sigue siendo la piedra angular del tratamiento de estos pacientes, y por su importancia, merece ser tratada en captulo aparte.
>
La DNasa recombinante humana (dornasa alfa) ha demostrado su seguridad y eficacia en pacientes de cinco o ms aos
con afectacin pulmonar moderada (FVC
entre el 70% y el 40% del predicho). Por el
momento se recomienda su uso, con
carcter individualizado, en pacientes
con FVC menor del 70% y expectoracin
mucopurulenta habitual. La dosis es de
2,5 mg diarios, administrados con un sistema compresor-nebulizador adecuado7,8.
>
Suero salino hipertnico nebulizado. Se

ha descrito su valor como inductor de la
expectoracin en distintas patologas.
Adems, su posible papel modificador de
la composicin electroltica del fluido
bronquial periciliar, ha impulsado su utilizacin en FQ, admitiendo que en dicha
patologa hay menos concentracin de
cloro, sodio y agua en las secreciones
bronquiales9.
La prctica habitual de algn deporte adecuado a la capacidad del paciente, constituye,

junto con la fisioterapia propiamente dicha, el
mejor modo de aliviar la obstruccin pulmonar
provocada por las secreciones bronquiales.
Broncodilatadores Inhalados
An en el caso de que no fuesen imprescindibles (como lo seran de coexistir los
diagnsticos de asma y FQ en el mismo
paciente) habra, al menos, dos razones tericas para recomendar su uso:
>
>
Su accin broncodilatadora: un porcentaje elevado de pacientes presenta hiperreactividad bronquial inespecfica, que
podra ponerse de manifiesto en forma
de broncoespasmo o tos irritativa, al realizar los ejercicios de fisioterapia o al llevar a cabo la terapia inhalada.
Por su accin facilitadora del transporte
mucociliar, los 2-adrenrgicos contribuyen a eliminar las secreciones bronquiales.
Se recomienda utilizar 2-adrenrgicos de

corta duracin o bromuro de ipratropio, a las
dosis habituales, siempre previo a la fisioterapia respiratoria. Sin embargo, su prescripcin
deber ser individualizada, comprobando pre102 Tratamiento de la Afectacin Respiratoria
Sin embargo, un trabajo reciente10 plantea la teora de que es el exceso de cloro

y sodio en el lquido periciliar lo que
impide actuar a las defensinas naturales
presentes en las vas areas, tanto de la
poblacin normal como de los pacientes
con FQ. De ser as, aportar ms iones no
hara ms que agravar el problema.
Por todo ello, slo debe recomendarse su
uso de modo individualizado, comprobando su efecto con espirometra ya que,
como toda sustancia no isotnica que se

inhale, puede producir broncoespasmo.
Tratamiento de la Infeccin
Pulmonar
La antibioterapia es uno de los factores
determinantes del mejor pronstico de esta
enfermedad. Debe basarse en la identificacin
correcta de todos los patgenos aislados en
esputo (u otra muestra significativa) y en los
estudios de sensibilidad in vitro, con el fin de
administrar al paciente la combinacin antibitica bactericida ms eficaz11,12.
Se emplean dosis ms altas de lo habitual
para lograr concentraciones eficaces en las
secreciones bronquiales, algo especialmente
difcil en estos pacientes, ya que presentan un
mayor volumen de distribucin y un aclaramiento renal aumentado para muchos de los
antibiticos utilizados. En la prctica, se
aconseja comenzar con las dosis recomendadas para infecciones graves controlando, posteriormente, los niveles sricos para asegurar
la eficacia y evitar la toxicidad (ver Tabla I).
Los ciclos sern de dos semanas de duracin como mnimo y durante los mismos se
vigilar la posible toxicidad renal o heptica y
la aparicin de reacciones alrgicas (especialmente frecuentes con el uso de penicilinas
anti-P. aeruginosa).
Dado que el paciente recibir ciclos repetidos de aminoglicsidos, algunos recomiendan realizar audiometra cada 42 das de tratamiento para investigar posibles efectos acumulativos.
Tabla I: Niveles sricos recomendados de diversos

antibiticos
con cefalexina continua durante siete aos,

no han mostrado ventajas clnicas y s un
mayor porcentaje de enfermos colonizados
por P. aeruginosa entre los tratados13.
Otros grupos administran un ciclo oral de
antibiticos siempre que aislan S. aureus en
esputo, independientemente del estado clnico.
Ello supondra, para algunos pacientes, una
antibioterapia prcticamente continua de la
que se derivaran, probablemente, los mismos
inconvenientes que de la terapia preventiva.
Otros reservan la antibioterapia para las
exacerbaciones (ver Tabla II).
En nuestro centro solemos recomendar
ciclo antibitico si se cumplen dos premisas:
presencia del patgeno en esputo y datos de
exacerbacin clnica, aunque estos ltimos
sean muy leves.
Antibiticos Utilizados
> Betalactmicos
Penicilinas resistentes a penicilinasa:
amoxicina-clavulnico
Staphylococcus Aureus
Algunos centros utilizan antibiticos anti5. aureus continuadamente desde el diagnstico de la enfermedad. Sin embargo, los resultados publicados recientemente de un estudio
Cefalosporinas de Ia 2a generacin
>
Alternativas
Clindamicina
Rifampicina
cido Fusdico
Nuevos macrlidos
Aunque, por lo general, tambin es sensible a fluoroquinolonas, imipenem y aminoglicsidos, reservaremos su uso para las
infecciones mixtas con P. aeruginosa.
En caso de infeccin por S. aureus meticiln-resistente, los antibiticos de eleccin
son: vancomicina o teicoplanina, pudiendo
ser til el cotrimoxazol.
Haemophilus Influenzae
Tabla II: Sntomas y signos de exacerbacin pulmonar
Dado que se asla con menos frecuencia

que S. aureus, no se ha planteado utilizar
terapia preventiva. Por lo general, se recomienda ciclo antibitico si se asla en esputo,
independientemente del estado clnico del
paciente.
Antibiticos por Va Inhalatoa
Antibiticos Utilizados
Hay grupos que los utilizan de forma

intermitente (fundamentalmente aquellos que
usan antibioterapia i.v. u oral cclica) y otros
que lo hacen de manera continuada, incluso
durante aos.
>
Betalactmicos: amoxicilina-clavulnico,
cefalosporinas de 2a 3a generacin
>
Nuevos macrlidos
>
Cotrimoxazol
Pseudomonas Aeruginosa
Antibiticos por Va Oral
Las fluoroquinolonas se han popularizado
por su comodidad de administracin; sin
embargo, y dado que parece evidenciarse
aparicin de resistencias por su uso frecuente, es recomendable no administrar ciclos de
ms de tres semanas, ni repetirlos con intervalos menores de tres meses.
104 Tratamiento de la Afectacin Respiratoria
La administracin de antibiticos anti-P.

aeruginosa en aerosol ha ido ganando popularidad, primero en Europa y posteriormente
en EE.UU.14,16.
Aunque no existe consenso en este sentido, los datos que se conocen hasta ahora han
despejado las preocupaciones iniciales acerca
de su toxicidad o de la posibilidad de inducir
resistencias bacterianas. Sin embargo, parece
haber una incidencia ligeramente mayor de
aspergilosis broncopulmonar alrgica.
Se utilizan diversos antibiticos:
>
Penicilinas anti-P. aeruginosa y aminoglicsidos, nebulizados por separado
> Colistina, sola o con gentamicina
>
Hay otras opciones, pero no ofrecen ventajas clnicas, por lo general, y resultan
ms costosas.
Otros Grmenes
Burkholderia Cepacia
Antibiticos por Va Intravenosa
Puede ser susceptible a cloramfenicol,

cotrimoxazol y ceftacidima
Se recomienda la asociacin de un betalactmico y un aminoglicsido.
Stenotrophomonas Maltophilia
> Betalactmicos
Penicilinas anti-P. aeruginosa
Cefalosporina anti- P. aeruginosa
Carbapenem (meropenem e imipenem)
Monobactam
>
Aminoglicsidos
Estrategia Antibitica frente a P.

aeruginosa
Ante el primer aislamiento en esputo de P.
aeruginosa se administrar un ciclo antibitico oral o i.v. de al menos dos semanas de
duracin. A esto, algunos centros tambin
aaden la administracin durante tres semanas de colimicina inhalada. Si el aislamiento
se repite en las revisiones sucesivas, hay
varias pautas posibles:
>
Administrar ciclo antibitico i.v. u oral en

caso de exacerbacin, exclusivamente.
> Administrar ciclo antibitico cada tres

meses independientemente del estado
clnico del paciente, y antibiticos inhalados intermitentemente.
> Administrar antibiticos inhalados diariamente, reservando los antibiticos i.v.
y orales para las exacerbaciones. En el
caso de que el paciente est gravemente
afectado probablemente precise antibioterapia oral e i.v. cclicas.
Puede ser susceptible a cotrimoxazol, ceftacidima, ciprofloxacino, minociclina, piperacilina-tazobactam o ticarcilina-clavulnico.
Micobacterias
Debe ser considerada la posibilidad de infeccin por estos grmenes, en aquellos pacientes
que no evolucionen de modo habitual.
Tratamiento de la
Inflamacin
La inflamacin ha pasado a ocupar un
lugar tan importante como la obstruccin y la
infeccin en la patogenia de la FQ, pero hasta
el momento actual no existen unas recomendaciones generales en cuanto a cundo y con
qu iniciar un tratamiento antiinflamatorio
en estos pacientes.
Corticoides
Estn claramente indicados en el lactante con bronquiolitis refractaria y en la aspergilosis broncopulmonar alrgica, pero no se
justifica un uso ms continuado de los mismos, an en el caso de que ejerciesen un
efecto beneficioso sobre la funcin pulmonar, debido a sus efectos secundarios17.
Estos podran minimizarse utilizando corticoides inhalados precozmente, posibilidad
sometida a ensayos clnicos en el momento
actual.
Antiinflamatorios no Esteroideos
Han dado resultados prometedores, por lo
que su empleo, probablemente, se generalice
en los prximos aos, pero deberemos tener
mayor seguridad en cuanto a la falta de efectos secundarios con su uso a largo plazo18.
Bibliografa
1.
Davis PB, Drumm M, Konstan MW Cystic fibrosis.

State of the art. Am J Hespir Crit Care Med 1996;
154:1229-56.
2.
Ramsey BW Management of pulmonary disease in

patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1996;
335:179-88.
Otras Medidas
3.
Lang AB, Schaad UB, Rdeberg A, Wedgwood J,

Que JU, Frer E, Cryz SJ. Effect of high-affinity antiPseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide antibodies induced by immunization on the rate of
Pseudomonas aeruginosa infection in patients with
cystic fibrosis. JPediatr 1995; 127:711-17.
4.
Cheng K, Smyth RL, Govan JR, Doherty C,
Gammaglobulinas
Puede considerarse su uso en el caso de
exacerbacin clnica grave por grmenes multirresistentes que no responden al tratamiento habitual.
Winstanley C, Denning N, Heaf DP, Van-Saene H,
Oxigenoterapia. Ventilacin Nasal

Los pacientes gravemente afectados desarrollan fallo respiratorio hipxico con hipertensin pulmonar y cor pulmonale, siendo
necesario establecer oxigenoterapia con gafas
nasales para aliviar esta secuencia. La obstruccin al flujo areo provocar, al mismo
tiempo, hipoventilacin alveolar con fallo respiratorio hipercpnico progresivo.
Hart CA. Spread of beta-lactam-resistant Pseudomonas aeruginosa in a cystic fibrosis clinic. Lancet
1996; 348:639-42.
5.
tal risk factors associated with medical and dental

equipment in the transmission of Burkholderia
cepacia in cystic fibrosis patients. J Hosp Infec
1996; 32:249-55.
6.
Por ello, debemos utilizar la FiO2 mnima

suficiente para mantener la PaO2 por encima
de 60 mmHg, sin provocar mayor retencin
de carbnico. En casos de hipercapnia, algunos preconizan el uso de teofilina o terbutalina i.v, ya que actan como estimulantes respiratorios12.
Si la situacin contina empeorando,
debemos considerar la posibilidad de establecer ventilacin con mascarilla nasal (como
alternativa a la intubacin endotraqueal),
pero slo en el caso de que el fallo respiratorio se deba a una situacin potencialmente
tratable o que exista la posibilidad de someter
al paciente a trasplante pulmonar.
106 Tratamiento de la Afectacin Respiratoria
Pankhurst CL, Philpott-Howard J. The environmen-
Knig E Gayer D, Barbero G], Shaffer J. Shortterm and long-term effects of Albuterol aerosol
therapy in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1995;
20:205-14.
7.
Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, Morris

EM, Nash ML, Ramsey BW Rosenstein BJ, Smith
AL, Wohl ME. Effect of aerosolized recombinant
human DNase on exacerbations of respiratory
symptoms and on pulmonary function in patients
with cystic fibrosis. NEngl JMed 1994; 331:63742.
8.
Dasgupta B, King M. Reduction in viscoelasticity in

Cystic Fibrosis sputum in vitro using combined treatment with Nacystelyn and rhDNase. Pediatr
Pulmonol 1996; 22:161-6.
9.
Robinson M, Regnis JA, Bailey DL, King M,
14. ttlewood JM, Smye SW, Cunliffe H. Aerosol anti-
Bautovich GJ, Bye PTE Effect of hypertonic saline,
biotic treatment in cystic fibrosis. Arch Dis Child
amiloride and cough on mucociliary clearance in
1993; 68:788-92.
patients with cystic fibrosis. Am J Hespir Crit Care

Med 1996; 153:1503-9.
15. Touw DJ, Brimicombe RW Hodson ME, Heijerman

HGM, Bakker W Inhalation of antibiotics in cystic
10.
Smith JJ, Travis SM, Greenberg ER Welsh MJ.

Cystic fibrosis airway epitheiia fail to kill bacteria
because of abnormal airway surface uid. Cell
1996; 85:229-36.
fibrosis. EurRespirf 1995; 8:1594-604.

16. Mukhopadhyay S, Singh M, Cater J I , Ogston S,
Franklin M, Olver RE. Nebulised antipseudomonal
antibiotic therapy in cystic fibrosis: a meta-analysis
11.
Ramsey B, Marshall S. Pediatrics. In: Hodson ME
of benefits and nsk.rhorax 1996; 51:364-8.
and Geddes DM, eds. Cystic Fibrosis. First edition.

London, Chapman and Hall Medical, 1995:215-36.
17. Eigen HR, Rosenstein BJ, FitzSimmons SI,

Schidlow DV A multicenter study of alternate-day
12.
Hodson ME. Adults. In: Hodson ME and Geddes
prednisone therapy in patients with cystic fibrosis.
DM, eds. Cystic Fibrosis. First edition. London,
J Pediatr 1995; 126:515-23.
Chapman and Hall Medical, 1995:237-57.

18. Konstan MVJ, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect
13.
Stutman H. To Keflex or not to Keflex: long-term
of high-dose Ibuprofen in patients with cystic fibro-
antibiotics in CE Presented at the 9"1 Annual Cystic
sis. N EnglJMed 1995; 332:848-54.
Fibrosis Conference. Dallas, 12-15 October 1995.

PediatrPulmonol 1995; (suppl 12):26.
Seccin 2: Patologa Respiratoria
107
SECCIN 3
Terapia Fsica
CAPTULO 11
Aspectos
AnatomoFuncionales
y Clnicos de la
Terapia Fsica
F. Pazos Ruiz-Mateos
Fisioterapia
La fisioterapia respiratoria es el tratamiento de las afecciones respiratorias por
medios fsicos. Su fin primordial es mantener
despejadas las vas respiratorias cuya obstruccin modifica los cambios gaseosos, atrae
y mantiene la sobreinfeccin y perturba la circulacin pulmonar.
Si tenemos en cuenta que una parte de la
patologa de la Fibrosis Qustica (FQ) se deriva de la dificultad del paciente para liberar de
secreciones su rbol bronquial, veremos que
la fisioterapia respiratoria es uno de los pilares bsicos en el tratamiento de esta afeccin.
Los fisioterapeutas tenemos a nuestro
alcance varias tcnicas, que son de una eficacia indudable para conseguir los objetivos que
nos hemos marcado en el tratamiento de esta
enfermedad.
La duda suele plantearse a la hora de elegir la tcnica ms indicada en cada caso,
segn nuestro criterio y las caractersticas del
paciente, ya que cada una de ellas necesitar
una colaboracin determinada por parte del
enfermo. Podemos encontrarnos pacientes

muy jvenes (pocos meses de vida) con los
cuales no podremos utilizar tcnicas que
requieran una colaboracin del propio enfermo. A veces el mismo estado de la enfermedad supone que el paciente no puede realizar
esfuerzos ni estresarse a la hora de realizar
una tcnica de fisioterapia (enfermos terminales); incluso con los pacientes que hayan
sido trasplantados debemos tener muy en
cuenta su estado a la hora de aplicar una tcnica respiratoria determinada.
Para que la fisioterapia respiratoria sea
efectiva tienen que cumplirse varios factores.
En primer lugar, la tcnica elegida debe ser
realizada correctamente; por lo tanto, es fundamental un buen aprendizaje de la misma
por parte del paciente, y, si ste es un nio,
por parte de algn familiar. En segundo lugar,
es igualmente importante que la tcnica se
realice un nmero suficiente de veces a lo
largo del da. Por ltimo, sta deber hacerse
a diario. La realizacin de ejercicio es fundamental, procurando que sea agradable para el
paciente, con el fin de incrementar el cumplimiento.
Objetivos
La fisioterapia respiratoria en enfermos afectos de FQ persigue unos objetivos concretos:
>
Movilizar y drenar las secreciones.
>
Desobstruir las vas bronquiales.
>
Prevenir las posibles infecciones respiratorias.
>
Mejorar la funcin respiratoria, enseando un control respiratorio con la mnima

cantidad de esfuerzo, potenciando la
capacidad muscular torcica, abdominal
y espinal, movilizando la caja torcica y
ayudando a la reexpansin del tejido
pulmonar.
Seccin 3: Terapia Fsica 111
>
Adiestrar al paciente y a los familiares en

los ejercicios bsicos para conseguir la
mayor autonoma posible y la continuidad del tratamiento fsico.
>
Disminuir la dependencia de un centro

hospitalario.
> Mejorar la calidad de vida del paciente.
Conceptos AnatomoFuncionales
La anatoma y fisiologa del aparato respiratorio son la base de nuestra actuacin en
fisioterapia. El conocimiento de su morfologa, mecnica y reacciones defensivas, son
fundamentales para realizarla. Son nociones
que siempre debemos tener presentes, tales
como el movimiento de la caja costal, los elementos msculo-esquelticos que la conforman y la estructura bronco-alveolar que comporta sus mecanismos de defensa.
El movimiento de la caja costal, que forma
parte del mecanismo normal de la respiracin, depende no solamente de la anatoma
de los msculos respiratorios, sino principalmente de las costillas y sus articulaciones en
la caja torcica.
Durante la respiracin el volumen de la
caja torcica cambia segn tres dimetros1:
el dimetro antero-posterior, el transverso y
el vertical.
El dimetro anteroposterior aumenta por
la elevacin de las costillas. Adems, el manubrio esternal se fija al primer cartlago costal y
ambos se mueven juntos como una unidad.
Cuando el manubrio se eleva, su borde inferior
se proyecta hacia adelante y este borde se une
al cuerpo del esternn por una articulacin en
forma de gozne. Las costillas se inclinan hacia
abajo desde su unin a la columna vertebral
en direccin hacia el esternn, en un ngulo
112 Aspectos Anatomo-Funcionalesy Clnicos de la Terapia Fsica
de 45. La rotacin del cuello de las costillas

tiene lugar en las doce articulaciones costovertebrales, produciendo una elevacin o
depresin de las extremidades anteriores de
las mismas. Consecuencia de esta oblicuidad
es la elevacin del esternn hacia adelante y,
por tanto, el aumento del dimetro anteroposterior del trax (ver Figura 1).
El dimetro transverso del trax aumenta
pasiva y activamente (ver Figura 2). El aumento pasivo se debe a la forma de las costillas y
al eje sobre el que giran durante la inspiracin. Este eje no cruza en sentido transverso,
sino que pasa oblicuamente por la cabeza y
tubrculo costal, desde la lnea media hacia
atrs. Por esto, la costilla inclinada hacia
abajo no solamente se eleva en sentido antero-posterior, sino tambin lateral. Esta extensin lateral de las costillas aumenta desde la
5a hacia abajo, al hacerse progresivamente
ms oblicuos los cartlagos costales.
El aumento activo del dimetro transverso
lo causa el movimiento en "asa de cubo" de
las costillas inferiores, que rotan alrededor de
un eje que pasa a travs de la extremidad
anterior y posterior de cada una.
El dimetro vertical del trax aumenta por
el descenso del diafragma.
En cuanto a los msculos que intervienen
en la inspiracin, el ms importante de ellos
es el diafragma. Sus dos cpulas no son simtricas. En la respiracin profunda, la cpula
derecha se levanta a nivel del cuarto espacio
intercostal, mientras que la izquierda lo hace
a nivel de la 5a costilla, y el tendn central se
eleva hasta el borde inferior del esternn. En
la inspiracin normal, solamente descienden
las cpulas del diafragma y no hay movimiento de dicho tendn. Sin embargo, en una
respiracin ms intensa, el descenso de las
cpulas baja el nivel del tendn central y
puede deprimirlo desde la octava vrtebra
torcica a la novena; con ello se estira el
mediastino, no siendo posible un nuevo des-
censo del tendn central. El diafragma podr

descender solamente si la pared abdominal
est relajada. La 12a costilla, mantenida en
posicin baja por el msculo cuadrado lumbar, no se eleva junto con las otras. Este
hecho fija las fibras posteriores del diafragma, incrementndose de esta forma el dimetro vertical del trax.
un aumento de la ventilacin. El esternocleidomastoideo, con la ayuda del escaleno, eleva

el vrtice del trax, mientras la cabeza queda
fijada por los msculos extensores. Tambin
son inspiratorios los pectorales mayor y
menor, el serrato anterior y las fibras costales
del dorsal ancho, cuando los brazos estn
fijados en abduccin.
Las fibras de los msculos intercostales

externos pasan oblicuamente hacia abajo y
adelante entre las costillas. Y as, cuando se
contraen, las elevan en un poderoso movimiento inspiratorio.
Los msculos accesorios de la inspiracin
tambin intervienen cuando hay que producir
El diafragma se comporta de una forma

pasiva durante la espiracin, tanto normal
como forzada. Tambin la depresin de las
costillas y el esternn es pasiva durante la
espiracin normal, que se lleva a cabo
mediante la retraccin elstica de la pared del
trax y de los pulmones. El mecanismo se
hace activo cuando necesitamos realizar una
Figura 1: Aumento del dimetro antero-posterior

del trax (Modificado de Gaskelly Webber')
Figura 2: Aumento del dimetro transverso del trax

(Modificado de Gaskelly Webber1)
Seccin 3: Terapia Fsica
113
espiracin forzada; en ella, las fibras laterales de los msculos intercostales internos se
contraen deprimiendo las costillas, y los
msculos abdominales recto y oblicuos
actan traccionando la caja torcica hacia
abajo, aumentando, al mismo tiempo, la presin intraabdominal, con lo cual se eleva el
diafragma.
Los mecanismos de defensa de la membrana respiratoria, que en nuestra opinin
tienen una especial importancia, son los
siguientes2: factores de filtracin aerodinmica (fuerzas inerciales, fuerzas electrostticas,
sedimentacin); caractersticas anatmicas;
reflejo tusgeno; sistema mucociliar y factores
inmunoqumicos.
La superficie del tracto respiratorio, desde
las fosas nasales hasta el territorio alveolar,
presenta una estratificacin gradual en
mosaico con cambios en la estructura histolgica de su pared. Desde la trquea hasta el
bronquiolo terminal est recubierta por una
membrana mucosa de epitelio columnar ciliado pseudoestratificado con capacidad para el
aclaramiento de partculas hacia el exterior.
Las caractersticas de este epitelio de revestimiento van modificndose hacia la periferia
en epitelio cuboidal, con progresiva prdida de
cilios y, finalmente, clulas de revestimiento
alveolar. La presencia de cartlago slo es visible en la pared bronquial y la capa de msculo liso desaparece en el territorio alveolar.
Los aproximadamente 1.800 millones de
cilios/cm2 de superficie, acoplados funcionalmente al fluido mucoide, componen el sistema
mucociliar. Su misin consiste en arrastrar
como una "cinta transportadora", hacia el
exterior, las partculas depositadas en l. El origen de las sustancias que componen el moco
se encuentra en las clulas mucosas, serosas y
clara de la superficie epitelial, junto a las clulas serosas y mucosas que tabican los tbulos
lineales de las glndulas submucosas.
Los cilios baten en el fluido periciliar pro114 Aspectos Anatomo-Funcionaksy Clnicos de la Terapia Fsica
fundo, mientras que el componente geliformefibrilar superficial del moco no entra en contacto con las unidades ciliares ms que en la
fase activa de su batido, depositndose en la
superficie epitelial. La velocidad de aclaramiento de las partculas por l transportadas
vara desde 1-3 cm/min en los bronquios de
gran calibre, hasta tiempos superiores a los
150 das para determinadas depuraciones del
medio alveolar.
La eficacia, como mecanismo de defensa
de este sistema mucociliar en el aclaramiento
de partculas, radica en el perfecto acoplamiento y sincrona de sus componentes.
Valoracin del Paciente

Para sentar la prescripcin de fisioterapia
respiratoria deberemos antes valorar al
paciente. Esta valoracin se llevar a cabo
con una exploracin cuidadosa y completa del
aparato respiratorio que, como es de rigor, se
inicia con la anamnesis, contina con una
exploracin fsica bsica y se completa con las
pruebas complementarias (datos de laboratorio, estudio radiolgico y pruebas de funcin
respiratoria).
La anamnesis, una vez consignados los
datos generales, debe dirigirse de forma
especfica al aparato respiratorio. Son datos
primordiales la tos, la expectoracin, la disnea, el dolor torcico. Debemos consignar las
caractersticas de la expectoracin (fcil o difcil, cantidad, color, olor, consistencia, aspecto), y de la disnea (nocturna o constante, inspiratoria, de esfuerzo, en reposo).
Durante la inspeccin debemos observar
la actitud postural, el biotipo respiratorio y la
frecuencia del ritmo respiratorio. Se deben
evaluar tambin posibles alteraciones anatmicas del trax o de la columna vertebral, la
presencia de cianosis, acropaquias, abombamiento de la pared costal o alteraciones cutneas como exantemas, o un aumento exage-
rado de la circulacin venosa superficial.

Por medio de la palpacin podemos detectar adenopatas (submaxilares, axilares) y la
movilidad del trax, comprobando sus desplazamientos y la regularidad y simetra de las
excursiones respiratorias. Tambin evaluaremos los cambios en las vibraciones vocales.
Mediante la percusin notaremos la claridad, submatidez o matidez de las distintas
reas torcicas.
El estudio por imagen consistir en la

prctica de radiologa convencional o dinmica, tomografa axial computarizada, gammagrafa y ecografa, que son instrumentos
imprescindibles en la prctica exploratoria.
Por ltimo, el balance muscular y las
pruebas funcionales respiratorias, nos darn
el perfil exacto del paciente con FQ y la base
firme para sentar la prescripcin de la fisioterapia respiratoria3.
La auscultacin nos proporcionar la

Bibliografa
informacin ms valiosa de la exploracin
fsica, como son las alteraciones en la inten- 1. Gaskell DV, Webber BA. The Brompton Hospital
Guide to Chest Physiotherapy. The Brompton
sidad o en el tono del murmullo vesicular. Los
Hospital. 1977.
ruidos anormales, ya tengan su origen en los
bronquios, en el alveolo o en la pleura, exigen
2. Atlas de Patologa Respiratoria. Ed. Mdica
una valoracin especial.
Internacional, S.A. 1983.
Entre las pruebas de laboratorio destacaremos, por la importancia que tiene en la FQ, 3. Vincon C, Fausser C. Kinesithmpie Respiratoire en
Pdiatrie. Ed. Masson. Pars. 1993.
el anlisis y estudio del esputo y la determinacin de diferentes parmetros bioqumicos
y de la saturacin de O2.
CAPTULO 12
Fisioterapia
J. Castillo Calcerrada
La fisioterapia respiratoria constituye

una parte fundamental en el tratamiento de
los pacientes afectos de Fibrosis Qustica
(FQ), ya que estos ejercicios respiratorios
intervienen de forma muy directa en mejorar
la calidad de vida de estos pacientes. Este
tipo de terapia debe iniciarse en el mismo
momento del diagnstico, siendo fundamental en el pronstico del paciente enfermo de
FQ.
Ciclo activo de tcnicas respiratorias
Drenaje autognico
Drenaje autognico modificado
Presin espiratoria positiva
Presin espiratoria positiva de alta presin
Presin espiratoria positiva oscilante (flutter)
Drenaje postural, percusin y vibracin
Ejercicio fsico
Terapia de inhalacin
Tabla I: Tcnicas de fisioterapia respiratoria
Tratamiento
El fisioterapeuta tiene a su disposicin
varias tcnicas cuyo uso debe conocer perfectamente, dada la importancia de cada una de
ellas a la hora de practicarse en terapias combinadas de cara a conseguir una clara mejora
de la patologa del paciente, as como un
mayor aprovechamiento de las mismas.

Es importante que en el momento de realizar la fisioterapia respiratoria, el paciente
se encuentre lo ms cmodo y relajado posible. Para ello se debe contar con un mnimo
de condiciones, como son una habitacin o
zona destinada para hacer la fisioterapia, la
cual deber estar aseada y ventilada debidamente, una cama o colchoneta para realizar
cmodamente los ejercicios, cuas o almohada para poder realizar correctamente las diferentes posiciones de drenaje, gasas o papel
de celulosa, un recipiente donde poder recoger secreciones para su posterior anlisis, y
aquellos aparatos que el paciente utilice
habitualmente en la realizacin de su fisioterapia (PER flutter, aparataje para terapia
inhalada, etc.).
El hecho de conocer varias tcnicas posibilita el utilizar ms de una, dependiendo de la
edad, grado de colaboracin y situacin clnica del paciente. Es necesario que el paciente se
responsabilice de su fisioterapia, realizndola
de 2 a 3 veces al da y siempre antes de la
ingesta de alimentos. En pacientes de corta
edad y adolescentes, es preciso que el familiar
ms cercano asuma este cometido para garantizar un tratamiento adecuado. Por lo tanto, es
fundamental un correcto aprendizaje de las
tcnicas por parte del paciente, o en su defecto, de un familiar que se responsabilice de la
buena realizacin del tratamiento, tanto en su
correcta aplicacin como en la cantidad de
sesiones necesarias. Las tcnicas a nuestra
disposicin se especifican en la Tabla I.
Descripcin de las Tcnicas

Ciclo Activo de Tcnicas Respiratorias
Esta tcnica es la de mayor utilizacin y
sirve para movilizar y expulsar secreciones.
Consta de tres partes fundamentales que utilizaremos, de forma flexible, adaptndolas a
cada paciente.
Seccin 3; Terapia Fsica 117
>
Ejercicios de expansin torcica. Constan

de una inspiracin profunda y una espiracin suave y prolongada. Se realizan
en series de 3 4 repeticiones para evitar
cansancio y alteraciones en la saturacin
de oxgeno.
>
Ejercicios de respiracin controlada.

Constan de una respiracin suave que
utiliza la parte inferior del trax, relajando la parte superior y los hombros. La
inspiracin y la frecuencia sern las normales y la espiracin no debe ser forzada.
>
Ejercicios de espiracin forzada. Se har

una inspiracin normal y la espiracin se
realizar con la boca abierta (soplo o
huff); dicha espiracin ser prolongada y
suave, intentando que no provoque tos
(ver Figura 1).
sin torcica, algunas tcnicas como la percusin y la vibracin, de las cuales hablaremos
posteriormente; estas ayudas no siempre son
necesarias, pero el paciente suele demandarlas ya que siente alivio con ellas. Lo mismo
sucede con determinadas posturas de drenaje.
Figura 2: Varn de 2 aos, iniciando el aprendizaje de la

tcnica de espiracinjorzada del ciclo activo
Algunos autores indican la conveniencia de

comenzar el ciclo activo con ayuda cuando el
paciente tiene 8 9 aos y, a partir de los 12
13, con cierta independencia. Se puede introducir el ciclo activo a modo de juego o soplidos
a partir de los 2 aos (ver Figura 2), con buenos resultados. El ciclo activo nunca debe ser
incmodo ni ocasionar excesivo cansancio,
adems, el soplido nunca deber ser violento12.
Figura 1: Varn de 5 aos, realizando la jase de
espiracin jorzada del ciclo activo
La aplicacin de estos tres tipos de ejercicios se realiza segn lo requiera el paciente.

Como norma habitual comenzamos con respiracin controlada (3 4 veces), seguido de
una expansin torcica (3 4 veces), se repite luego una respiracin controlada y, finalmente, se hace la espiracin forzada (1 2
veces). En ocasiones, al finalizar la espiracin
forzada se provoca un episodio de tos (normalmente productiva).
Dentro de esta secuencia del ciclo activo a
veces se incluyen, durante la fase de expan118 Fisioterapia
Drenaje Autognico
Es una tcnica de respiracin controlada
en la cual el paciente ajusta la frecuencia, la
localizacin y la profundidad de la respiracin. Los objetivos de esta tcnica son favorecer la eliminacin de secreciones, mejorar la
ventilacin y mantener en buenas condiciones el movimiento de la pared torcica.
Con esta tcnica, el paciente puede ser
totalmente independiente. Se inicia tomando
aire lentamente por la nariz para conseguir
una buena humidificacin y calentamiento
del aire inspirado. As ayudamos a evitar la

tos. Al final de la inspiracin, el paciente
espera 2 3 segundos para que todos los segmentos pulmonares se rellenen bien, incluso
los obstruidos, a travs de las vas colaterales. La espiracin se realizar con la glotis y
la boca abiertas sin cerrar los labios.
La tcnica consta de tres fases, desprendimiento, acumulacin y transporte de
secreciones.
>
Desprendimiento perifrico de mucosidades. Se realizar a travs de unas inspiraciones profundas y unas espiraciones
con un flujo mximo, manteniendo la
glotis abierta para no provocar colapsos
bronquiales.
>
Acumulacin de secreciones en las vas

areas de gran calibre. Se consigue igual
que en la fase anterior, con inspiraciones
y espiraciones profundas, teniendo
mucho cuidado que estas ltimas sean lo
ms prolongadas posible y evitando los
picos mximos de flujo. As se consigue
un mayor arrastre de las secreciones.
Durante esta fase no es conveniente que
se produzca la tos.
>- Transporte de las secreciones desde la

vas areas de gran calibre hasta la boca.
Esta parte de la tcnica se realiza haciendo una inspiracin media seguida de una
tos suave, slo un poco superior a un
aclaramiento de garganta. En este punto
de la tcnica evitaremos la inspiracin
profunda para no provocar aspiracin de
las secreciones a vas bronquiales ms
profundas.
Los especialistas belgas realizan el tratamiento dos veces al da en posicin sentada,
con la espalda recta y siempre despus de
haber tomado frmacos inhalados (broncodilatadores, suero fisiolgico, etc.)12.
Drenaje Autognico Modificado

El drenaje autognico modificado tiene los
mismos objetivos que el drenaje autognico, la
diferencia radica en que no divide la tcnica en
tres fases. En Alemania, donde han desarrollado el drenaje autognico modificado, consideran que una de las tres fases del drenaje
autognico, concretamente la segunda, no
tiene aprovechamiento, ya que en sta no se
permite la tos ni la expectoracin aunque el
paciente est dispuesto a ello. Los alemanes
simplificaron la tcnica y dieron al paciente
poder para adaptarla a sus necesidades,
variando las fases espiratorias, empezando en
niveles respiratorios normales mediante una
espiracin pasiva seguida de una ms intensa
con el diafragma y msculos intercostales.
Asimismo, utilizan la respiracin diafragmtica y costoesternal combinadas.
Esta tcnica requiere una colaboracin
muy grande por parte del paciente, por lo cual
no es posible su manejo en nios. La caracterstica clave de esta tcnica es la flexibilidad, adaptndose a las necesidades individuales de cada paciente1,2.
Presin Espiratoria Positiva (PEP)

El sistema PEP (ver Figuras 3, 4, 5) consiste en una mscara y una vlvula en la que
pueden fijarse las resistencias espiratorias.
Entre la vlvula y la resistencia puede colocarse un manmetro para determinar con
exactitud el nivel de la presin espiratoria
positiva. La presin suele ser entre 10 y 20
cm de agua; deber mantenerse durante la
respiracin a volumen corriente con una espiracin ligeramente activa. A la hora de utilizarla, la posicin ms frecuente es la de sentado. La sesin de PEP suele ir acompaada
de espiracin forzada o de tos. La frecuencia
y duracin depender de la situacin en la
que se encuentre el paciente. Se recomienda
entre 10 y 15 minutos, 2 veces al da1,2.
119
Figura 3: Sistema PEP
anterior, aunque se maneja una presin superior. Para la aplicacin de esta tcnica, el
paciente permanecer sentado con los codos
apoyados en la mesa y los hombros levantados cerca del cuello. Se hacen de 8 a 10 ciclos
a un nivel de respiracin a volumen corriente
que iremos aumentando de forma moderada.
Al final, el paciente har una inspiracin profunda y realizar una espiracin forzada contra la resistencia variable de la vlvula. Esta
maniobra producir un episodio de tos productiva1,2.
Presin Espiratoria Positiva Oscilante

(flutter)
Figura 5: Forma de utilizacin del sistema PEP
El flutter es un dispositivo porttil que

genera una presin positiva oscilante controlada. Su objetivo es mejorar la ventilacin
pulmonar y conseguir la expectoracin. El
aparato consta de una boquilla, un cono de
plstico, una bola de acero y una tapadera
perforada (ver Figura 6). Para su utilizacin el
paciente estar sentado cmodamente, coger
el flutter horizontalmente y tras hacer una
inspiracin profunda, colocar la boquilla del
aparato en su boca, aguantar la respiracin
2 3 segundos para que el aire inspirado se
distribuya de forma equilibrada en los pulmones y detrs del moco de las vas respiratorias
de pequeo calibre. Se cierran los labios apretando la boquilla y se espira de forma normal
y profunda. El paciente podr elevar o descender la postura del flutter hasta que consiga la vibracin deseada (ver Figura 7). La
sesin suele ser de unas 10 12 respiraciones
seguidas de expectoracin. Si la situacin del
paciente lo requiere se repetir varias veces
unos 10 15 minutos1,2.
Presin Espiratoria Positiva

de Alta Presin
Drenaje Postural, Percusin y Vibracin
La fisioterapia con mscara de PEP de alta

presin utiliza las maniobras respiratorias
forzadas contra la resistencia espiratoria de la
mscara de PEP para movilizar y transportar
las secreciones intrabronquiales. El sistema
que se utiliza es el mismo que en la tcnica
Estas tcnicas fueron las primeras que los

fisioterapeutas utilizaron para conseguir los
objetivos de movilizar y drenar las secreciones, mejorando de esta forma la funcin respiratoria de los pacientes afectos de FQ. A
partir de los aos 80, comenzaron a desarro-
Figura 4: Vlvulas de diferentes dimetros del sistema PEP
120 Fisioterapia
liarse las tcnicas descritas anteriormente,

sobre todo para ser aplicadas en pacientes
adolescentes y adultos, ya que todas ellas
necesitan una buena colaboracin.
La posicin ideal para el lbulo inferior o

bases sera en decbito con las bases ms
levantadas (Trendelemburg) (ver Figura 10).
Utilizaremos el decbito supino para drenar
los segmentos anteriores (ver Figura 11); el
decbito prono para drenar los segmentos
posteriores (ver Figura 12); el decbito lateral
derecho para drenar la base del pulmn
izquierdo; y el decbito lateral izquierdo para
drenar la base del pulmn derecho. Para drenar el lbulo medio, utilizaremos el decbito
supino.
Figura 6: Componentes del flutter
La base de esta tcnica consiste en la posicin en que se colocar el paciente para que,
ayudado por la accin de la gravedad, la percusin y la vibracin que se realice sobre su
trax durante la espiracin, consigan desplazar las secreciones de la parte ms distal
hacia las vas areas de ms calibre para su
posterior evacuacin.
La percusin consiste en un golpeteo
sobre la parte del trax que se quiera drenar
con la palma de las manos ligeramente hueca
y una flexoextensin de mueca. La vibracin
consiste en una movilizacin suave de la
parrilla costal. Con ambas se intenta despegar
y movilizar las secreciones de las vas perifricas hacia las de mayor calibre para que,
ayudadas de la posicin de drenaje, lleguen a
la parte superior para ser expulsadas.
Existen varias posturas de drenaje, dependiendo del lbulo o segmento pulmonar sobre
el que queramos actuar. Con el fin de drenar
el lbulo superior o apical, la posicin ms
adecuada sera la de sentado o semisentado
dependiendo del segmento; en el caso del segmento anterior, sera inclinado hacia atrs
(ver Figura 8) y en el caso del segmento posterior sera inclinado hacia adelante (ver
Figura 9).
Figura 7: Procedimiento de utilizacin del flutter
El paciente permanecer en cada postura

de drenaje durante 8 10 minutos, y acompaaremos con percusiones y vibraciones en
las fases de espiracin para intentar movilizar
y despegar las secreciones.
El drenaje postural suele ser bien tolerado
por la mayor parte de los pacientes y, nicamente cuando ste es un lactante y padece
121
algn trastorno digestivo (como puede ser un

reflujo gastroesofgico), el drenaje postural
de las bases en posicin de Trendelemburg
est contraindicado16.
Terapia de Inhalacin
En la actualidad, la terapia de inhalacin
est considerada como parte importante en el
tratamiento de la FQ. El fisioterapeuta debe
coordinar la terapia inhalatoria con las tcnicas fisioterpicas que aplique para desbloquear las vas respiratorias.
A la hora de elegir una terapia inhalatoria,
debemos tener en cuenta:
Figura 8: Drenaje segmentos anteriores lbulos

superiores, realizando expansin torcica y vibraciones
Propsito de la inhalacin
Broncodilatador: se utiliza antes de la
sesin de fisioterapia para conseguir
abrir las vas respiratorias y obtener
un mejor desbloqueo de las mismas.
Esteroides inhalados: se utilizan para
disminuir la inflamacin de las vas
respiratorias. Esta terapia suele durar
alrededor de dos semanas antes de
notarse una mejora apreciable. Se .realiza despus de la sesin de fisioterapia porque al estar ms limpias las
vas respiratorias, la medicacin cumple mejor su objetivo. No obstante,
existen en el momento actual ensayos
clnicos para evaluar su efectividad.
lbulos apicales
Antibiticos inhalados: se aplican

despus de la fisioterapia, una vez
desbloqueadas las vas y drenada la
mayor cantidad de secreciones.
Figura 10: Drenaje base pulmn derecho y percusin
Agentes para disminuir la viscosidad

del moco: normalmente suelen estar
compuestos por suero isotnico o
hipertnico. Se ha demostrado que la
solucin salina hipertnica desbloquea eficazmente las vas respiratorias, pero provoca reacciones de broncoconstriccin en pacientes con vas
respiratorias reactivas. Esto no ocurre
en caso de utilizar una solucin isotnica. La utilizacin de la DNasa slo
debe realizarse con nebulizadores testados previamente y en los que se
Figura 9: Drenaje de los segmentos posteriores de los
122 Fisioterapia
haya verificado su eficacia. La DNasa

suele utilizarse antes despus de la
fisioterapia, dependiendo del momento de la aplicacin.
> Modo de empleo
A la hora del empleo, es muy importante el tamao de la partcula; si sta es
menor de 5 m, se deposita a nivel pulmonar. Sin embargo, cuando el tamao
es de 10 m, se queda en las vas respiratorias superiores. Por lo tanto, deben
utilizarse compresores y nebulizadores
que cumplan los objetivos fsicos ideales.
Inhaladores. Existen varios tipos de
inhaladores, los presurizados, y los
de polvo seco. Los inhaladores presurizados con medidor de dosis
(MDI), depositan un 10% de la medicacin en el pulmn. Con los inhaladores de polvo seco hace falta un
flujo inspiratorio ptimo, para permitir que sea depositado en los pulmones.
Para utilizar los inhaladores de
forma eficaz, hace falta una buena
tcnica de respiracin y coordinacin; as, el fisioterapeuta ensear
correctamente la tcnica. Su eficacia
se ve aumentada al comunicarlos con
Figura 11: Drenaje segmentos anteriores de las bases,

ayudado con vibraciones
un espaciador, ya que ste aumenta

el depsito del aerosol y sirve de
reserva. En los nios muy pequeos
podemos unir una mscara al espaciador.
Nebulizadores. Existen dos grupos de
nebulizadores, los llamados tipo jet y
los ultrasnicos. Los nebulizadores
tipo jet se deben utilizar con el compresor adecuado, dado que el tamao
de la partcula depende de la tasa y
flujo del gas propulsante y de la composicin de la solucin. En los nebulizadores ultrasnicos el tamao de la
partcula est influido por la frecuencia de la vibracin del cristal, y son
menos eficaces cuando se nebulizan
medicamentos en forma de suspensin. Existen nuevos sistemas que
emiten la medicacin sincronizada
con la inspiracin.
> Posicin y tcnica de respiracin1,2,6.
El paciente debera estar semisentado, con
la espalda recta y utilizar una respiracin
abdominal relajada. Los inhaladores necesitan una inspiracin profunda, seguida de una
pausa respiratoria de unos 10 segundos de
duracin. Los nebulizadores se pueden utilizar con una respiracin abdominal relajada;
asimismo, se pueden utilizar a la vez que se
hace el drenaje autognico.
Figura 12: Drenaje de segmentos posteriores de las bases
123
En el caso de que slo est afectada una

parte del pulmn, el fisioterapeuta elegir
una posicin adecuada para mejorar la ventilacin de la parte afecta.
Tratamiento de la Cifosis
Dorsal
Los pacientes afectos de FQ suelen desarrollar, durante la evolucin de su enfermedad, una cifosis dorsal acompaada casi
siempre por una hiperlordosis lumbar. Suele
manifestarse en la adolescencia (10-14 aos),
aunque en muchos pacientes es claramente
visible con anterioridad. Esta deformidad proporciona problemas aadidos a los ya existentes desde el punto de vista respiratorio,
como pueden ser la rigidez de la caja torcica,
falta de flexibilidad de la columna, aumento
de los dimetros torcicos, retraccin de la
musculatura anterior y superior del trax, e
hiperlordosis lumbar con las consiguientes
molestias y contracturas musculares.
Por este motivo, en nuestra Unidad incluimos en el tratamiento de los pacientes con FQ
unos ejercicios correctores de la cifosis dorsal,
hiperlordosis lumbar y flexibilidad de la
columna.
Para corregir la cifosis, colocamos al
paciente en decbito prono y favorecemos la
contraccin de todos los msculos dorsales:
levantando los brazos, con codos rectos, con
codos doblados, manos en la nuca, levantar
los codos, extensin de brazos y hombros
hacia atrs, etc. Se recomendar al paciente
no levantar el pecho de la colchoneta para no
aumentar la lordosis lumbar.
Tambin suele resultar muy beneficiosa la
natacin, sobre todo el estilo braza.
Todos estos ejercicios los emplearemos
para corregir la cifosis dorsal, adems haremos ejercicios abdominales y antilordosantes
124 Fisioterapia
(basculacin posterior de la pelvis) para corregir la hiperlordosis lumbar.

Tambin incluimos ejercicios de flexibilidad de columna. A gatas, apoyando codos y
antebrazos "hacemos el gato y el perro" y, a
gatas apoyando las manos, hacemos igualmente el gato y el perro ("sacamos chepa y la
corregimos").
Hemos observado que estos ejercicios,
incluidos en el tratamiento de este tipo de pacientes, mejoran su funcin respiratoria dando
una mejor movilidad torcica y un retraso en la
aparicin de la cifosis; una vez aparecida,
stos nos ayudan a su correccin y al mantenimiento de los parmetros respiratorios.
Fisioterapia en Pacientes
Trasplantados de Pulmn y
Corazn
El fisioterapeuta se encargar de
ensear unos ejercicios preoperatorios, consistentes en ejercicios respiratorios, drenajes posturales y, fundamentalmente, la utilizacin adecuada de la tos.
En el postoperatorio, los objetivos de la
fisioterapia consistirn en mantener una
ptima funcin pulmonar, favorecer la deambulacin precoz y aumentar la tolerancia al
ejercicio.
La fisioterapia la iniciaremos cuando el
paciente se encuentre hemodinmicamente
estable. El enfermo se encontrar aislado,
debido a lo cual ser preciso realizar medidas
especiales de higiene y aislamiento. Cuando
se le hayan retirado los drenajes, pero an
siga intubado, la movilizacin de las secreciones puede verse ayudada por vibraciones suaves seguida de aspiraciones traqueales.
Comenzaremos los ejercicios respiratorios
en posicin semi-inclinada, insistiendo en

ejercicios sobre las bases pulmonares para
conseguir una expansin basal y una respiracin diafragmtica. En esta fase, la tos es
muy dbil y poco eficaz, de tal manera que
ser necesario realizar una estimulacin adecuada, ya que la trquea y los pulmones por
debajo de la anastomosis estn denervados.
Los ejercicios respiratorios se realizarn
peridicamente varias veces al da segn se
encuentre el paciente. En cada sesin de fisioterapia se le animar a toser; puede ocurrir a
veces que se acumulen secreciones en la parte
alta de la trquea que se sacarn con una
aspiracin nasofarngea suave. Los ejercicios
respiratorios de expansin torcica y basal se
irn incrementado, as como estimulando la
tos. Realizaremos movilizaciones pasivas o
activas de todas las articulaciones dependiendo del estado de conciencia del paciente.
Cuando la situacin del paciente lo permita,
iremos incluyendo ejercicios activos de piernas
(pedaleo, levantar piernas con rodillas flexionadas, etc.). Cuando el estado del enfermo
pueda tolerar los decbitos supino y lateral, la
fisioterapia respiratoria la realizaremos en
estas posiciones al menos dos veces al da.
Nuestro objetivo, superada esta fase, ser
sacar al paciente de la cama a una posicin
sentada para que consiga ponerse de pie, si
es posible sin el apoyo de las manos y, posteriormente, la deambulacin. An cuando
la expansin torcica sea normal y la auscultacin limpia, estos pacientes debern
hacer sus drenajes al menos una vez al da,
ya que ellos no perciben la sensacin de
secreciones bronquiales debido a su denervacin26.
Contraindicaciones de la
Fisioterapia
Dependiendo de la tcnica y de la sintomatologa que presente el paciente por su
patologa de base o por patologas asociadas,

las contraindicaciones no sern siempre las
mismas, y stas se valorarn en el momento
de aplicar el tratamiento fsico.
Determinadas posiciones del drenaje postural estn contraindicadas cuando el
paciente presente hipertensin intracraneal,
reflujo gastroesofgico, hemoptisis reciente,
procesos cardacos que cursen con arritmias
o edema pulmonar e hipertensin arterial
grave3.
Ejercicio Fsico
Mantenerse en forma es muy importante
para los pacientes afectos de FQ. Resulta muy
interesante mejorar la resistencia a la fatiga y
la condicin muscular. Al iniciarse en la prctica del ejercicio, ste debe ser dirigido y, posteriormente, cuando el paciente es un adolescente o un adulto puede hacerlo completamente solo.
Los programas de ejercicios deben realizarse de forma individual pero todos tendrn
algo en comn. El ejercicio debe ser agradable
para el paciente y ha de realizarlo voluntariamente. Debemos tener en cuenta que el ejercicio o deporte practicado no tenga mucho riesgo, que no resulte estresante ni agotador.
La intensidad y duracin del ejercicio debe
variar en cada caso. Se recomienda hacerlo 34 veces por semana y con una duracin entre
30 y 40 minutos. Si conseguimos que el ejercicio sea algo habitual en la vida del paciente
con FQ, conseguiremos que lo asocie con las
fases de tratamiento, ya que, sin ser sustitutivo de la fisioterapia le ayudar a movilizar y
evacuar gran cantidad de secreciones y a
mejorar su funcin respiratoria2,6.
Conclusiones
Ante la demostrada eficacia de la fisioteraSeccin 3: Terapia Fsica 125
pia respiratoria en el tratamiento y evolucin

de la FQ, podemos concluir que sta juega un
papel fundamental en la mejora de la calidad
de vida del paciente. Para conseguir sta, es
fundamental observar cuidadosamente unas
normas de actuacin.
Las indicaciones del fisioterapeuta, el
aprendizaje de las tcnicas y la correcta ejecucin de las mismas con una frecuencia adecuada, han de pasar a ser compromiso directo del paciente y de un familiar que asuma
responsablemente la tarea.
En nuestra unidad, utilizamos una combinacin de las tcnicas convencionales con

las de ciclo activo, insistiendo en gran manera sobre el ejercicio fsico y tratamiento postural, con el fin de prevenir las deformidades
torcicas.
Bibliografa
1.
International Physiotherapy Group for Cystic

Fibrosis. Physiotherapy in the treatment qf cystic
Jbrosis. IPG/CF. 2nd Edition. 1995.
El tipo de tcnica "ciclo activo" es el ms

utilizado frente al convencional y a las modalidades combinadas. No obstante, el fisioterapeuta, valorando la edad, el grado de colaboracin y la situacin clnica del paciente, indicar cual es la pauta de terapia a seguir en
cada caso.
2.
Pryor JA. Cuidados respiratorios. Ed. Masson. 1993.
3.
Gaskell DV Webber BA. Fisioterapia respiratoria.
4.
Maccagno AL. Kinesiologa respiratoria. Ed.

Eliciem. 1973
Dada su importancia, es necesario adecuar la prctica de ejercicio fsico a las posibilidades y gustos del paciente y, de otro lado,
mantener una ptima hidratacin y una
nutricin apropiada que conllevan a un
importante progreso en la evolucin, de la
misma manera que lo hace el uso de aerosoles, si estn indicados.
5.
Mackenzie Ciesla PC, Imle M. Kinesiologa del
Es bsico que el paciente mantenga un

control sobre sus limitaciones, es decir, tome
conciencia de la patologa incorporando cada
una de las pautas de su tratamiento a su vida
cotidiana de la manera ms equilibrada; as
la fisioterapia respiratoria ha de hacerse lo
ms fcil y cmodamente posible hasta alcanzar este objetivo.
126 Fisioterapia
Ed. EUMSA 1979.
trax en unidades de terapia intensiva. Ed.

Panamericana 1986.
6.
Hough A. Physiotherapy in respiratory care.

Chapman and Hall. 2nd edition. 1996.
7.
Wilkins RL, Krider S], Sheldon RL. Clinical asscssment in respiratory care. 3rd edition. Mosby. 1995.
CAPTULO 13
Terapia Inhalada
en Fibrosis
Qustica
A. Salcedo Posadas, JR Villa Asensi
La va inhalada fue utilizada por las ms
antiguas civilizaciones en Oriente Medio,
India y China en el tratamiento de las enfermedades del aparato respiratorio, siendo
empleada tambin por Hipcrates y Galeno.
Es la va ms lgica para dirigir el tratamiento directamente a la zona afectada como es el
rbol traqueobronquial y los alvolos, obtenindose una respuesta mejor y ms rpida;
adems se pueden administrar dosis ms
pequeas de medicamentos, con la consecuente disminucin de los efectos secundarios, muy importantes a veces.
Los primeros datos sobre la utilizacin de
inhalaciones como tratamiento de sntomas
respiratorios aparecen en el papiro de Ebers
(1500 aos antes de Cristo), donde se especifica el uso de resina, mirra y pulpa de dtiles
colocados sobre piedras calentadas al fuego
mediante inhalacin de los vapores con caas
a fin de calmar la tos.
Tuvo que transcurrir mucho tiempo antes
de que se volviesen a encontrar nuevas referencias a la terapia inhalada en el Liber
Medicinalis Almansoris (siglo IX) de un famoso
mdico rabe de origen persa gran conocedor
de la obra de Galeno, sobre tratamiento de la
tuberculosis con vapores de oropimiente mezclado con mirra y otras sustancias aromticas.
En el siglo XVIII ya se utilizaban aparatos
de inhalacin muy sencillos para administrar
antispticos inhalados; posteriormente estos

aparatos funcionaron principalmente con
vapor, y ya en el siglo XIX se utilizaban bombas mecnicas para generar el flujo de gas
para la nebulizacin, siendo desplazadas en
los aos 30 por compresores elctricos. Los
nebulizadores ultrasnicos fueron introducidos en los aos 60.
La terapia antibitica inhalada ha estado
prcticamente abandonada hasta el ao 1981
en que, tras las experiencias llevadas a cabo
con antibiticos inhalados por la Dra. Hodson
del Hospital Royal Brompton de Londres en
pacientes con Fibrosis Qustica (FQ), se ha
empezado a utilizar con una mayor asiduidad. En el momento actual existe un gran
desarrollo de los equipos de aerosolizacin y
humidificacin, que mejoran claramente su
utilizacin y beneficio para los pacientes que
lo precisan.
La utilizacin del tratamiento inhalado en
la FQ ha significado un gran avance para estos
pacientes mejorando su calidad de vida y su
supervivencia.
El uso del agua en el tratamiento de la
patologa del aparato respiratorio es un
aspecto que ningn clnico debera olvidar, ya
que el mantenimiento de una va area lo ms
limpia posible impide una cadena de acontecimientos tales como la obstruccin de dicha
va area y la consiguiente inflamacin e
infeccin que, en ltima instancia, produce
destruccin pulmonar y disminucin de la
supervivencia a medio y largo plazo.
Se pueden realizar diferentes tipos de tratamiento por va nebulizada. La terapia broncodilatadora debe ser valorada en todo
paciente con FQ ya que ni la clnica, ni el
estudio de funcin pulmonar con tests de provocacin, son capaces de demostrar qu
pacientes se van a beneficiar realmente de
este tipo de terapia de larga duracin. Estos
frmacos, adems de generar broncodilatacin, mejoran el aclaramiento mucociliar, de
Seccin J: Terapia Fsica 127
gran importancia en este tipo de patologas;

los 6-agonistas pueden tener incluso un efecto antiinflamatorio. Siempre se debe ensayar
un tratamiento con broncodilatadores y luego
valorar su eficacia; aunque sta sea negativa,
se debe revisar anualmente su utilidad. El uso
de broncodilatadores con inhaladores presurizados o de polvo seco puede ser tan efectivo
como su administracin mediante nebulizacin, aunque no hay estudios que lo demuestren con claridad. La decisin final sobre el
mtodo de inhalacin debe estar basada en el
incremento del cumplimiento de una terapia
tan compleja y que consume tanto tiempo. En
las exacerbaciones deben ser utilizados como
parte del tratamiento de base.
El tratamiento con antibiticos nebulizados es de gran importancia en enfermos con
FQ ya que van a actuar retrasando en muchos
casos o previniendo en otros, la colonizacin
precoz por P. aeruginosa-, aunque este ltimo
dato no est totalmente establecido en nios.
Adems, la antibioterapia inhalada retrasa el
deterioro clnico y el de la funcin pulmonar,
observndose una disminucin de las exacerbaciones respiratorias y una mejora de la calidad de vida; no obstante, si no se observa
mejora clnica o de los parmetros de funcin
pulmonar, existen efectos secundarios importantes, el cumplimiento de la terapia no es el
adecuado, o existe crecimiento de B. cepacea
multirresistente aislada sin que aparezcan
otros grmenes, se debera valorar la retirada
de este tipo de terapia. Siempre se debe estudiar la respuesta broncoconstrictora tras la
inhalacin de antibiticos, y no es mala praxis utilizar broncodilatadores previos sobre
todo en adultos.
aunque es muy importante individualizar el

tratamiento y realizar un ensayo para demostrar el beneficio de este tipo de terapia en
todos los pacientes, as como hacer un seguimiento que confirme la persistencia de esos
beneficios. Todo esto debe hacerse en centros
especializados con experiencia suficiente en el
seguimiento de este tipo de enfermos.
Siempre se deben utilizar compresores y
nebulizadores testados previamente con el fin
de conocer claramente los fundamentos
mecnicos y fsicos de la aerosolizacin de las
diferentes sustancias con los diversos aparatos utilizados.
Es importante no confundir aerosolizacin
con humidificacin. La humedad representa
slo agua en forma gaseosa o vapor de agua,
mientras que el aerosol es una suspensin de
partculas muy pequeas de lquido o slido en
un gas que se genera cuando el contenido de
agua de un gas supera el 100 % de humedad
relativa; de esta forma, el agua puede estar
tambin en forma de agua aerosolizada o agua
lquida al presentarse como agua en forma de
finas partculas suspendidas en el aire.
La terapia con corticoides inhalados puede

ser beneficiosa, aunque no est indicada en
todos los pacientes con FQ hasta que no se
realicen estudios ms amplios que confirmen
este hecho.
El uso de la aerosolterapia con la utilizacin de diferentes medicamentos inhalados y

la humidificacin permiten la mejora de la
inflamacin y espasmo bronquial de la va
area (broncodilatadores y esteroides inhalados), una mayor facilidad para eliminar las
secreciones (suero fisiolgico, DNasa), una
disminucin de la presencia de grmenes en
las secreciones bronquiales (antibiticos
inhalados) y una mayor humectacin de todo
el rbol respiratorio. De todas formas, las
indicaciones absolutas de la aerosolterapia
son muy escasas: cuando el medicamento a
utilizar no existe en otro sistema de inhalacin ms sencillo, o cuando el paciente no es
capaz de utilizar adecuadamente los otros sistemas.
El tratamiento con DNasa es explicado

detalladamente en otro captulo de este libro,
Con el fin de comprender claramente la

aplicacin de los aerosoles es conveniente
128
Terapia Inhalada en Fibrosis Qustica
explicar algunos trminos bsicos acerca de la

actividad fsica de las partculas.
La estabilidad de un aerosol es la capacidad de las partculas de permanecer en suspensin durante perodos prolongados de
tiempo. La penetracin es la profundidad a la
que penetran las partculas en la va area y
va a estar relacionada con el tamao de las
mismas, depositndose ms profundamente
en el tracto respiratorio cuanto ms pequeo
sea su dimetro. La deposicin consiste en el
sedimento del aerosol en ciertas zonas del
aparato respiratorio y el aclaramiento consiste en la retirada de las partculas inhaladas
del aparato respiratorio.
Tanto la penetracin, como la deposicin
y la retencin del aerosol, van a depender del
tamao de las partculas, de la gravedad, de
la cintica de las molculas del gas, de la
impactacin por inercia, de la naturaleza fsica de la partcula y del patrn ventilatorio.
El ndice de deposicin va a estar relacionado con la fuerza ejercida por la gravedad
sobre la masa de la partcula o la combinacin de su densidad y tamao; de esta forma,
la velocidad de deposicin de una partcula
sera el producto de la densidad por el cuadrado de su dimetro. La actividad cintica de
las partculas del aerosol menores de 0,1 m
sigue el fenmeno denominado movimiento
browniano, y al ser un aerosol compuesto
prcticamente por molculas que se mueven a
gran velocidad en trayectos muy cortos la
efectividad es muy variable y dependiente del
tiempo, distancia recorrida y coeficiente de
difusibilidad.
Tambin las partculas pueden depositarse
por inercia al cambiar bruscamente de direccin debido a las bifurcaciones bronquiales y
cuando la fuerza de la inercia que se opone a
cualquier cambio de direccin de la partcula
no es lo suficientemente intensa. Adems, la
friccin del aire juega aqu tambin su papel
al enfrentarse a la inercia. Este depsito por
inercia suele ocurrir con partculas grandes,

en zonas con flujos rpidos y cambiantes o
zonas de flujo turbulento. Esto ocurre en las
vas areas altas y vas de conduccin de
hasta 2 mm de dimetro.
El depsito por sedimentacin gravitatoria
va a ser dependiente del tiempo y tiene lugar
en las vas areas de conduccin pequeas,
menores de 2 mm de dimetro, y en los alvolos. Este tipo de sedimentacin se produce
con las partculas aerosolizadas ms
pequeas y se favorece con la respiracin
lenta y pausada con apneas ms o menos prolongadas que a su vez mejoran la difusin.
Las propiedades fisicoqumicas de las
partculas van a tener una influencia fundamental en la penetracin y deposicin de los
aerosoles. El componente higroscpico, la
solubilidad, la naturaleza qumica o el contorno de la partcula pueden, en determinadas
situaciones, favorecer o impedir una adecuada aerosolizacin, causa por la cual es
imprescindible que tanto los laboratorios farmacuticos como los fabricantes de sistemas
de aerosolterapia estudien el comportamiento
de cada frmaco con los distintos nebulizadores y compresores para conocer los diferentes
problemas que pueden surgir y la mejor
manera de intensificar la penetracin y deposicin de una determinada sustancia.
El parmetro fsico ms importante del
aerosol es su dimetro aerodinmico, que es el
producto de su dimetro y la raz cuadrada de
su densidad. El aerosol, habitualmente contiene partculas de muy diferentes tamaos y
slo podremos conocer su comportamiento
evaluando un valor global que nos explique
sus propiedades fsicas. Para ello se utiliza la
mediana del dimetro de la masa de las partculas (MMD) del aerosol cuyo valor indica que
el 50% de la masa del aerosol, est por debajo de ese valor y, el 50% restante, por encima.
La mediana del dimetro aerodinmico de la
masa de las partculas (MMAD) del aerosol es
el dimetro de una esfera de densidad igual a
la unidad, con las mismas propiedades aerodinmicas que una partcula con dimetro
igual a MMD. La desviacin estndar geomtrica de la MMAD nos determinar la medida
de la dispersin del dimetro de las partculas, donde influyen otros factores, como
hemos comentado. Un aerosol con una desviacin estndar de 1 est formado por partculas del mismo tamao (aerosol heterodisperso si este valor es > 1,2 y monodisperso si
< 1,2).
En general, las partculas de aerosol presentan un dimetro con un rango entre 0,005
y 50 m, aunque las ms importantes, desde
el punto de vista clnico, son las de menos de
3 m. Las partculas superiores a 100 m no
pueden entrar en el aparato respiratorio; las
comprendidas entre 8 y 100 m son atrapadas, generalmente, en las fosas nasales y
resto de vas altas hasta laringe, ya que al ser
de gran tamao tienen la suficiente inercia
para causar impactacin en la pared de la va
area cuando el flujo de aire cambia de direccin. Las partculas de 2 a 8 m se depositan
por impactacin y, sobre todo, por sedimentacin en las vas areas proximales a los conductos alveolares y alveolos como resultado
de las fuerzas gravitacionales en zonas de
bajo flujo; las de 5 a 8 m se localizan sobre
todo en vas areas centrales y las de 2 a 5 m
en bronquiolos respiratorios y alveolos; la
mayor posibilidad para la deposicin alveolar
es para las partculas entre 2 y 3 m.
El tamao ideal de la partcula debe ser
inferior a 5 m (2 a 5 m), aunque en los
nios y pacientes con obstruccin bronquial
esta aseveracin de que mejora la deposicin
del frmaco con estos valores puede no ser tan
clara. El flujo utilizado debe estar entre 6 y 10
L/min (hasta 12 L/min si son soluciones muy
viscosas), y la cantidad a introducir en el
nebulizador est entre 2 y 4 mL, en dependencia del volumen residual (volumen de lquido que permanece en el reservorio del nebulizador una vez finalizada la aerosolizacin). Si
el volumen residual es menor de 1 mL, que es
130
lo ideal en un buen sistema de nebulizacin,

la cantidad a nebulizar ser de 2-2,5 mL, y si
es superior, lo ideal es introducir 4 mL (salino
0,9%). La observacin de todos estos factores,
unidos al patrn ventilatorio expuesto anteriormente, con la utilizacin, a ser posible de
una pieza bucal en lugar de una mascarilla,
mejora claramente la efectividad del uso de la
aerosolterapia, ya que la pieza bucal permite
la creacin de un sistema cerrado ms efectivo y evita la deposicin nasal.
La fraccin respirable es el porcentaje de
partculas menores de 5 m producidas por el
nebulizador y que se encuentran dentro del
rango respirable.
El rendimiento del aerosol o de medicamento es la masa de partculas de aerosol o
de medicamento que sale en un minuto por el
nebulizador.
El patrn ventilatorio de cada individuo
va a influir sobremanera en la penetracin,
deposicin y retencin del aerosol por lo que
la efectividad del tratamiento inhalado va a
ser directamente proporcional al volumen
corriente e inversamente proporcional a la
frecuencia respiratoria. En el primer caso, a
mayor volumen inhalado, ms perifricamente se distribuyen las partculas del aerosol. En
el segundo caso, el incremento de la frecuencia respiratoria origina un aumento de la
impactacin por inercia con el consecuente
depsito de partculas en las vas areas altas
y bronquios principales.
El patrn ventilatorio ideal consistira en
una respiracin lenta y profunda, con parada
al final de la inspiracin, permitiendo una
mayor sedimentacin gravitacional en las
vas areas ms perifricas. Es importante
aadir que esta sistemtica no es vlida cuando se inhalan partculas menores de 1 m.
La anatoma de la va area y la patologa
pulmonar subyacente tambin pueden influir
en la efectividad de la aerosolterapia. A
mayor estrechez de vas areas (nios, patologa obstructiva bronquial), se produce una
menor deposicin distal de aerosol. Tambin
hay una menor llegada de aerosol a las vas
perifricas cuando existe una va area artificial (tubo endotraqueal).
En la poblacin peditrica existen ms
problemas que en los adultos en la utilizacin
y efectividad de la aerosolterapia debido a su
anatoma con vas areas pequeas, respiracin nasal, falta de coordinacin, frecuencia
respiratoria elevada, tiempo inspiratorio corto
y la mayor dificultad para coordinar la parada en el momento de la inspiracin. No est
claro el efecto del llanto en la deposicin del
aerosol.
Por otro lado, la eliminacin de partculas
del aparato respiratorio va a ser llevada a
cabo por el transporte mucociliar presente
desde las fosas nasales hasta los bronquiolos
terminales, y por otros sistemas que actan
ms all de los bronquiolos terminales en el
tejido pulmonar de intercambio propiamente
dicho, donde las partculas son anuladas por
encapsulacin e inmovilizacin o retiradas
mediante fagocitacin y traslado a vas respiratorias con intervencin del mecanismo de
transporte mucociliar o por traslado por sistema linftico o mediante difusin a la circulacin sistmica.
Tambin ha sido estudiado el efecto de
muchos de los parmetros expuestos anteriormente con la utilizacin de diferentes
compresores y nebulizadores. Por otra parte,
se han evaluado las caractersticas de la sustancia a nebulizar. Los resultados obtenidos
ponen en evidencia que las diferentes sustancias y los diferentes aparatos cambian las
caractersticas de las partculas y la cantidad
de aerosol eficaz, de tal forma que es muy
importante conocer el comportamiento de
cada sustancia en cada uno de los diferentes
sistemas de aerosolizacin.
Nebulizacin
En la actualidad disponemos de dos tipos
principales de sistemas de nebulizacin: los
nebulizadores tipo jet y los nebulizadores
ultrasnicos.
Nebulizadores Ultrasnicos
Los nebulizadores ultrasnicos funcionan
con un cristal piezoelectrico que vibra a una
frecuencia elevada dentro del lquido a nebulizar. Las vibraciones ultrasnicas del cristal
se transmiten a la superficie del lquido donde
forman unas ondas; en la cresta de estas
ondas se liberan partculas de lquido en
forma de aerosol. Son ms silenciosos y rpidos que los nebulizadores mecnicos, pero en
la prctica se ha visto que son menos eficaces
cuando se quiere nebulizar medicaciones en
forma de suspensin como los corticosteroides o la mayora de los antibiticos. Pueden
ser utilizados para nebulizar soluciones como
los broncodilatadores. Por lo tanto, en los
pacientes con FQ en los que vamos a nebulizar fundamentalmente antibiticos y suspensiones como la DNasa debemos utilizar siempre sistema de nebulizacin tipo jet. Por ello
vamos a centrarnos fundamentalmente en
este tipo de nebulizadores.
Figura 1: El flujo de los fluidos de acuerdo a Bernouilli y

Venturi
Nebulizadores Tipo Jet

Los sistemas de nebulizacin utilizan el
principio de Bernoulli (1700-1782), ste
demostr que cuando un fluido pasa por un
punto de estrechamiento, la velocidad del
flujo aumenta y se produce una cada de la
presin entre el punto previo y el posterior al
estrechamiento. Venturi (1746-1822) utiliz
este principio, colocando un tubo accesorio
situado en la zona de estrechamiento para
medir la cada de presin y as poder evaluar
el flujo del fluido en este punto (ver Figura 1).
Este sistema es el que utilizan los nebulizadores: el aire entra en la cmara del nebulizador a travs de un tubo con un pequeo orificio (A). En ese punto se produce un aumento de la velocidad del aire y una cada de la
presin que va a hacer que el lquido a nebulizar sea succionado hacia la zona de salida
del aire (B), fraccionndose despus en gotitas de varios tamaos por accin de la
corriente de aire. Las gotas grandes caen de
nuevo en el reservorio o son desviadas por un
deflector (C), las gotas pequeas se mueven
con la corriente de aire fuera del nebulizador
formando una fina niebla (ver Figura 2).
Equipos de Nebulizacin
Recientemente se estn desarrollando normas de estandarizacin de los equipos de
nebulizacin en el mbito europeo (IEC 6011) que en los prximos aos controlarn la
calidad de estos equipos. Hasta el momento
no se haban establecido estas normas y esto
ha permitido que existan equipos de nebulizacin muy variados y la mayora con calidad
poco contrastada. Es imprescindible que se
hagan estudios que comprueben para cada
medicamento, el rendimiento de un conjunto
nebulizador-compresor determinado.
Un equipo de nebulizacin consta de dos
partes: la fuente de aire u oxgeno a presin,
y la cmara de nebulizacin (nebulizador).
132
Terapia Inhalada en Fibrosis Quistica
Figura 2: Esquema de funcionamiento del nebulizador

tipo jet convencional
Existen varios mtodos para lograr una

fuente de aire comprimido que haga funcionar a los nebulizadores. Los tres mtodos
ms comunes son un compresor mecnico de
aire con flujo fijo o ajustable; una bombona
de aire u oxgeno comprimido; y la toma de
aire u oxgeno comprimido a partir de un sistema central.
Evidentemente, el primer sistema es el ms
cmodo para utilizar en la casa del paciente
pues no requiere el mantenimiento que exige
una bombona de aire u oxgeno comprimido.
Para el tratamiento durante un proceso agudo
de broncoespasmo, o en una recada del
paciente con FQ, es preferible administrar la
medicacin con una fuente de oxgeno.
Compresores Mecnicos
Consisten en una bomba de presin accionada por un motor. Los compresores producen un flujo de aire que ser mayor cuanto
mayor sea la potencia del motor. Algunos son
capaces de producir un flujo de aire suficiente, pero cuando conectamos el compresor al

nebulizador, se produce un aumento de la
resistencia y de la presin en el sistema que
hace que disminuya el flujo de salida del
nebulizador. Por lo tanto, la caracterstica crucial del compresor es el "flujo dinmico" (el
flujo real cuando est funcionando con el
nebulizador conectado, medido a la salida del
nebulizador) que es inevitablemente menor
que el "flujo esttico" (el que produce cuando
trabaja libremente, medido a la salida del
compresor). En la prctica, se necesita un
compresor capaz de producir un flujo dinmico de 8-12 L/min, si queremos nebulizar soluciones viscosas como antibiticos y corticosteroides. Para la nebulizacin de broncodilatadores o cromoglicato disdico, podemos
utilizar compresores con flujos menores.
Cuando utilizamos nebulizadores tipo jet con
efecto venturi activo podemos utilizar compresores con un flujo activo de tan solo 6
L/min, incluso para nebulizar antibiticos o
corticoides (ver ms adelante).
Figura 3: Sistema de nebulizacin: compresor de alto

flujo CR-60, nebulizador, pieza en T, pieza bucal,
mascarilla, conexiones
Nebulizadores Tipo Jet

Los nebulizadores tipo jet (de chorro), son
los ms utilizados para administrar todo tipo
de medicaciones por nebulizacin. Existen tres
tipos principales de estos nebulizadores: los
nebulizadores convencionales tipo jet con dbito constante; los nebulizadores intermitentes
tipo jet y con control manual; y los nebulizadores tipo jet con efecto venturi activo.
>
Nebulizadores convencionales tipo jet con

dbito constante: son los nebulizadores
que se utilizan ms frecuentemente.
Estos nebulizadores producen aerosol de
forma continua, tanto durante la fase
inspiratoria como durante la espiratoria,
por lo tanto, existe una parte importante del aerosol generado que se pierde en
el ambiente. Aunque pueden utilizarse
con compresores poco potentes, sobre
todo si se utilizan para nebulizar sustancias como los broncodilatadores,
mejoran mucho su rendimiento cuando
se utilizan con compresores de alto flujo
(tipo CR-60, Figura 3). Con estos nebulizadores, aproximadamente un 7% de la
dosis nominal (la que ponemos en el
nebulizador) se deposita en los pulmones, y un 60-70% se pierde en el ambiente durante la fase espiratoria. Esta prdida de medicacin al ambiente, no slo
es un derroche, sobre todo cuando se
utilizan medicamentos caros, si no que
adems puede perjudicar a las personas
que estn administrando la medicacin
al paciente.
Se han inventado sistemas que pueden
mejorar el rendimiento de estos nebulizadores como el reservorio Medie Aid
Mizer (ver Figura 4), el cual se sita
entre el nebulizador y el paciente con la
idea de reducir la prdida de medicamento durante la espiracin. El nebulizador funciona a dbito continuo durante todo el ciclo respiratorio, pero durante
la fase espiratoria, el aerosol no inspirado se recoge en el reservorio y no se pierde en el ambiente. Este sistema mejora la
deposicin pulmonar de los frmacos
nebulizados. No obstante, se han ideado
nuevos nebulizadores que obvian su utilizacin y actualmente no est comercializado.
niente consiste en que pocos pacientes

son capaces de coordinar bien su ciclo
respiratorio con el momento de accionar
el dispositivo, slo sirve para algunos
pacientes adultos y muy cumplidores.
Figura 4: Sistema Mizef (ver texto)
Figura 5: Relacin entre el dbito inspirado y espirado

con los distintos sistemas de nebulizacin
>
Nebulizadores intermitentes tipo jet con

control manual: estos nebulizadores son
sistemas convencionales a los que se ha
aadido un dispositivo que permite que
el aire comprimido llegue al nebulizador
slo cuando es accionado por el paciente.
Este dispositivo consiste en una pieza en
T o un botn que se sita entre el nebulizador y el tubo de conexin que lleva el
aire comprimido. Cuando el dispositivo
est abierto el aire sale al exterior, cuando se cierra, el aire va al nebulizador
accionndolo. Este sistema es til para
ahorrar medicacin. El principal inconve-
134
Nebulizadores tipo jet con efecto venturi

activo: estos nebulizadores tienen un sistema que hace que el aire inspirado sea
succionado a travs de la zona del nebulizador que genera el aerosol, con lo que
durante la fase inspiratoria el flujo inspirado se suma al flujo generado por el
compresor. La relacin entre la nebulizacin inspirada y la espirada es, pues
mucho ms favorable con este sistema
(ver Figura 5). Si se utiliza una boquilla
o mascarilla cerradas, se evita el fenmeno de dilucin del aerosol por el aire
externo. Por ejemplo, el nebulizador
Sidestream (ver Figura 6) tiene una
MMD de 3 m an siendo utilizado con
un compresor con un flujo dinmico de
tan slo 6 L/min, ya que el efecto venturi suplementario generado por el esfuerzo inspiratorio del paciente aumenta el
flujo de nebulizacin a l L/min sin afectar a la MMD, con lo cual se consigue un
gasto de 0,37 mL/min segn especificaciones tcnicas del fabricante.
El nebulizador Ventstream (ver Figura
7), utilizando un sistema similar llega a
tener un flujo, durante la fase inspiratoria, de 22 L/min, logrando un gasto de
0,55 mL/min. Adems, este nebulizador
tiene un sistema de vlvulas que hace
que durante la espiracin se cierre la vlvula de salida de la cmara de nebulizacin con lo que evita la prdida de aerosol durante esta fase y que el aerosol
espirado salga del nebulizador a travs
de una salida independiente y as no se
mezcla con el nuevo aerosol. Estos nebulizadores tienen, pues, la ventaja de
poder ser utilizados con compresores
menos potentes (como el Porta-Neb,
Figura 8) que son ms baratos que los
compresores ms potentes como el CR60 o el Turboneb.
Sistema de Nebulizacin Dosimtrico

Estos sistemas utilizan nebulizadores tipo
jet convencionales o nebulizadores con efecto
venturi activo. Logran administrar el frmaco
exclusivamente durante la fase inspiratoria.
Disponen de un sensor de presin que hace
que cuando el paciente realiza una inspiracin, el aparato enve el aire comprimido al
nebulizador. Este sistema permite adems,
ajustar el tiempo que queremos que dure la
nebulizacin (dependiendo del tiempo inspira torio del paciente).
El sistema Optineb funciona con una
botella de oxgeno (lo que tiene la ventaja de
estar administrando O2 durante las inhalaciones, aunque en determinados pacientes

puede ser un inconveniente) que es lo que da
presin al nebulizador; dicho sistema permite ajustar el tiempo que dura la nebulizacin
y lleva un contador que indica el nmero de
inhalaciones que estamos dando al paciente.
La gran ventaja de este mtodo es que permite un ahorro considerable de medicacin,
por lo que es especialmente interesante
cuando utilizamos medicaciones caras. El
sistema Optineb 2 adems lleva una memoria donde queda registrado el cumplimiento
del paciente (ver Figura 9). Con los nebulizadores dosimtricos la relacin del dbito inspirado/espirado es la ms ventajosa (ver
Figura 5).
Factores que Afectan al

Rendimiento del Nebulizador
Flujo del Aire Comprimido
Figura 6: Nebulizador con efecto venturi activo

Sidestream con sus componentes
Cuando se aumenta el flujo del aire comprimido en los nebulizadores tipo jet se consigue aumentar la produccin de aerosol, reducir el tamao de las partculas y disminuir el
tiempo de nebulizacin. Por debajo de cierto
nivel, la produccin de aerosol es despreciable. El flujo de aire comprimido ideal depende
del nebulizador y del medicamento que
vamos a utilizar. Generalmente se utilizan
flujos entre 6 y 10 litros por minuto. Cuando
utilizamos nebulizadores con efecto venturi
activo no es preciso utilizar compresores tan
potentes (puede ser suficiente con 6 L/min).
Por supuesto en todo momento nos referimos
a "flujo dinmico" y no "flujo esttico".
Volumen de Medicamento Residual
Figura 7: Nebulizador Cirrus tipo jet convencional a la

izquierda, Sidestream en el centro, y a la derecha
Ventstream
Es el volumen de medicamento que queda

en el nebulizador cuando se termina la nebulizacin. Depende de las caractersticas del
nebulizador que hace que se adhiera ms o
menos medicamento a sus paredes. Es prefeSeccin 3: Terapia Fsica
135
rible utilizar nebulizadores con un volumen

residual bajo. Hay que tener en cuenta que
durante la nebulizacin, la medicacin del
nebulizador va concentrndose ms por evaporacin del lquido y al final de la nebulizacin el lquido residual tiene una concentracin doble de la inicial. Por lo tanto, si comenzamos con un volumen de 4 mL y tenemos un
volumen residual de 1 mL, slo habremos
nebulizado un 50% del medicamento inicial.
Volumen de Llenado Inicial

Cuanto mayor sea el volumen inicial
menor ser la concentracin de frmaco que
queda en el volumen residual, pero tambin
ser mayor el tiempo que necesitamos para
nebulizarlo, lo que dificulta el cumplimiento
del paciente con tratamiento crnico.
Generalmente se aconseja utilizar entre 2 y 4
mL de volumen inicial.
Viscosidad de la Solucin a Nebulizar

Las soluciones muy viscosas, como algunos antibiticos, se nebulizan ms lentamente y requieren el uso de compresores ms
potentes. El calentamiento de estas soluciones reduce su viscosidad y disminuye el tiempo de nebulizacin.
Temperatura de la Solucin
La temperatura de la solucin disminuye
10 grados o ms durante la nebulizacin
debido a la evaporacin, esto hace que
aumente la viscosidad reduciendo la produccin de aerosol. Existen nebulizadores como
el Paritherm que incorporan un sistema que
mantiene la solucin a temperatura corporal.
Tiempo de Nebulizacin
Cuanto mayor sea el tiempo de nebulizacin peor ser el cumplimiento del paciente.
Se considera que el cumplimiento empeora
136 Terapia Inhalada en Fibrosis Qustca
mucho cuando la nebulizacin dura ms de

10 minutos. Se ha visto que el 80% de la dosis
de cromoglicato disdico se nebuliza durante
los primeros 5 minutos de nebulizacin. Esto
no puede asumirse para otros medicamentos
y, por lo tanto, debe estudiarse para cada uno
de ellos.
Respiracin Nasal
La nariz acta como filtro para las partculas nebulizadas, por lo tanto la deposicin
pulmonar disminuye mucho cuando el aerosol
se respira por la nariz. Siempre que sea posible es preferible que la inhalacin se haga con
una pieza bucal ms que con una mascarilla.
Las caractersticas ideales de un sistema de
nebulizacin seran, por lo tanto, un corto
tiempo de nebulizacin (5-15 min), aparato
ligero, manejable, fcilmente transportable,
poco ruidoso as como fcil de usar y mantener.
El compresor debe producir un flujo dinmico
de al menos 8 L/min a no ser que utilicemos
nebulizadores tipo venturi activo que funcionan con 6 L/min. Debe producir ms de un 50%
de partculas respirables (< 5 m). El volumen
de llenado inicial debe estar entre 2 y 4 mL. Es
preferible utilizar piezas bucales en lugar de
mascarillas y en determinados casos puede servir de ayuda el uso de una pinza nasal.
Las inhalaciones deben realizarse en posicin sentada respirando a volumen corriente,
procurando no hablar durante la nebulizacin
y mantener vertical el nebulizador. Es importante continuar inhalando hasta un minuto
despus de finalizada la nube de aerosol y golpear el nebulizador para desprender partculas
de las paredes, con lo que se puede mejorar el
rendimiento hasta en un 50 %.
Mantenimiento de los Sistemas

de Nebulizacin
Debe suministrase a los pacientes unas
instrucciones claras para el mantenimiento y

limpieza de los sistemas de nebulizacin para
evitar el mal uso de los mismos y las posibles
contaminaciones.
El compresor elctrico debe tener un filtro
de entrada que debe ser cambiado cada tres
meses. Tambin debe existir un filtro bacteriano para prevenir la contaminacin que
puede venir del compresor; debe ser cambiado
anualmente o entre pacientes. Se debe lavar
con agua caliente y un detergente suave,
tanto el nebulizador como las piezas bucales
o mascarilla despus de cada uso, o al menos
una vez al da. Despus del lavado se conectar el nebulizador al compresor activndolo
durante unos momentos para acabar la limpieza del sistema. Posteriormente dejar secar
completamente. Los medicamentos deben
ponerse en el nebulizador inmediatamente
antes de su nebulizacin.
Humidificacin
Ya hemos comentado anteriormente la
diferencia entre vapor de agua y agua aerosolizada. La primera de ellas se utiliza especficamente para mantener una humectacin
adecuada del tracto respiratorio y es de fundamental importancia cuando se suministran
gases medicinales que suelen desecar mucho
la va area. La segunda libera partculas
lquidas de agua que se depositan en el rbol
respiratorio segn su tamao y patrn ventilatorio del paciente originando un efecto
directo sobre la mucosa y sus secreciones;
adems proporciona un alto grado de humedad que mejora la humectacin del aire inspirado, y ms an si se calienta el agua que se
va a aerosolizar. Generalmente se utiliza
suero salino isotnico ya que el agua destilada, al ser hipotnica, puede irritar las vas
areas y producir edema.
En circunstancias normales, las fosas
nasales y el tracto respiratorio superior
calientan y humidifican el aire inspirado. Los
Figura 8: Compresor de flujo medio Porta-Neb
Figura 9: Sistemas de nebulizacin dosimtrica Optineb

y Optineb 2
pacientes en los que esta zona es evitada (traqueotomizados, intubados) tienen ms riesgo
de problemas de humectacin, ya sea por
defecto como por exceso.
El aire inspirado tiene un amplio rango de
temperaturas y humedad relativa, aunque el
gas alveolar est totalmente saturado de
vapor de agua a la temperatura corporal.
La falta de humidificacin puede provocar

una prdida de calor corporal con disminucin de la temperatura, una deshidratacin
acompaante que a su vez puede producir un
dao en el epitelio bronquial con edema,
inflamacin e incluso destruccin. Tambin
se produce una alteracin del aclaramiento
mucociliar y afectacin de la funcin pulmonar por alteracin del surfactante, produccin
de atelectasias y shunt intrapulmonar.
Las consecuencias del exceso de humidificacin pueden originar un aumento de calor
con hipertermia o dao de la mucosa bronquial con posible produccin de edema pulmonar; el exceso de humectacin puede
generar una intoxicacin acuosa con alteracin del sistema mucociliar, incremento del
volumen de las secreciones y condensacin
de las gotas de agua que van a taponar los
bronquios produciendo atelectasias y alteracin del surfactante como en la situacin previa, disminuyendo los parmetros de funcin
pulmonar.
Por lo tanto, hay que conseguir una humidificacin adecuada de la va area para evitar los trastornos anotados previamente; para
ello existen diferentes mtodos que analizaremos someramente.
Tipos de Humidificadores
Humidificador de Agua Fra
Existen dos tipos, en el primero el gas es
dirigido hacia la superficie del agua de la
botella y en el segundo el gas fluye a travs
del agua de la botella antes de salir hacia el
paciente, ya saturado con vapor de agua. El
nivel de humidificacin conseguido con este
tipo de humidificadores va a depender de la
superficie de la interfase gas-agua y de la
temperatura del agua. Existe riesgo de contaminacin del reservorio y de escapes en sus
conexiones aunque es fcil de usar y barato.
En estos humidificadores el gas suministrado
138
atraviesa el agua a temperatura ambiente y el

vapor resultante tambin est, por lo tanto, a
temperatura ambiente.
Humidificador de Agua Caliente

En estos aparatos, la humedad absoluta
del gas inspirado puede ser cambiada variando la temperatura del agua de la botella.
Existe, por lo tanto, el riesgo de suministrar
gases con elevados niveles de humedad en
relacin con el aumento de la temperatura del
agua del reservorio; este riesgo se ha evitado
con el incremento en complejidad de estos aparatos con la utilizacin de monitores de temperatura y termostatos que incrementan sobremanera su coste y la dificultad de su utilizacin. Existe riesgo de colonizacin bacteriana
del reservorio y del circuito, as como de infecciones nosocomiales. Es muy voluminoso y
requiere ser rellenado. Precisa ser esterilizado
entre usos. Es muy caro. Tambin pueden existir problemas en relacin con sus componentes
electrnicos. En estos humidificadores el agua
se calienta con un dispositivo inmerso en la
botella de tal forma que el gas suministrado se
satura con vapor de agua y es calentado a una
temperatura preestablecida (ver Figura 10).
Nebulizadores Ultrasnicos
No producen vapor de agua como los anteriormente descritos, sino que originan una
niebla supersaturada de gotas de agua. Esto
puede producir una llegada importante de
agua al aparato respiratorio con el consiguiente aumento de las resistencias, produccin de atelectasias y riesgo de contaminacin
bacteriana del circuito, del reservorio y del
aerosol. Como el anterior, es voluminoso y
caro. Adems pueden existir problemas con
los componentes elctricos.
Intercambiadores de Calor y Humedad

Estos aparatos tienen un rea higroscpica y un rea de condensacin (condensador).
basada en el lmite de saturacin isotrmica,

que es el punto donde el gas alcanza 37 y un
100% de humedad relativa. En los casos en
que este lmite o valor est por debajo de los
datos anotados ser necesaria una humidificacin del gas inspirado.
El tipo de sistema de humidificacin que
se va a utilizar va a depender de muchos factores; entre ellos est el tipo de va area, el
tipo de ventilacin, si el paciente est anestesiado o ingresado en cuidados intensivos, la
edad o la patologa pulmonar subyacente.
Figura 10: Funcionamiento de un humidificador de agua
caliente
El vapor de agua del aire espirado se condensa en el condensador y se absorbe en el rea

higroscpica pasando de estas zonas al aire
inspirado por evaporacin incrementando as
su humidificacin. Con estos se pierde menos
agua, la contaminacin bacteriana es menor
ya que parece actuar como un filtro, es ms
barato y no existen problemas con los componentes elctricos. Adems es fcil de usar.
Las propiedades ideales de un humidificador las resumimos a continuacin, siendo
muy importante tenerlas en cuenta cuando se
tome la decisin de utilizar uno de estos aparatos en el tratamiento de un paciente con
una determinada patologa. En primer lugar,
debe proporcionar unos niveles adecuados de
humidificacin manteniendo la temperatura
corporal. Por otro lado, es necesario que sea
seguro, sin riesgo de que un mal funcionamiento dae al paciente de una u otra forma
(conexin elctrica, inhalacin de deshechos,
fugas o interaccin con drogas). Tampoco
debe ofrecer riesgo de contaminacin para los
pacientes y es necesario que mantenga unas
adecuadas propiedades fsicas. Debe adems
ser cmodo y fcil de utilizar, tener un
tamao adecuado para que sea fcil de almacenar y ser econmico.
La indicacin de humidificar el gas inspirado en un determinado paciente debe estar
Un paciente con las vas areas normales

puede mantener un adecuado nivel de humedad en los gases inspirados, de esta forma
puede no ser necesario humidificar los gases
inspirados como el oxgeno, si la va area
est en condiciones normales; no obstante, a
veces, es necesario un humidificador de agua
fra si el tratamiento prolongado con gases
reseca la va area o se utilizan flujos de oxgeno elevados. En los pacientes intubados o
con traqueotoma, es imprescindible la humidificacin de los gases inspirados con humidificadores de agua caliente o intercambiadores
de calor y humedad. En lo que hace referencia
a pacientes con secreciones espesas, una rehidratacin sistmica adecuada y el uso de los
humidificadores puede facilitar la expulsin
de secreciones reduciendo su viscosidad.
Bibliografa
1.
Lough MD, Doershuk CF. Respiratory therapy. In :

Lough MD, Doershuk CF, Stern RC, eds. Pediatric
Respiratory Therapy. Third edition. Year Book
Medical Publishers Inc. 1985:119-47.
2.
Egan DF. Aerosol and humidity therapy. In : Egan D,

ed. Fundamentis of respiratory therapy. Second
edition. The C.V Mosby Co. St. Louis. 1973:194-247.
3.
Newman SP, Clarke SW Therapeutic aerosols 1 Physical and practical considerations. Thorax 1983;
38:881-86.
139
4.
Hambleton G, Hung JC, Super M. Nebulizers in cys-
7.
Muers MF, Corris PA and members of the British
tic fibrosis. Journal of the Royal Society of Medicine
Thoracic Society Nebuliser Project Group. Current
JRSM 1996; 89 (Suppl 27):14-8.
best practice for nebuliser treatment. Thorax 1997;

52 (Suppl 2):S1-S1O6.
5.
Phipps PR, Pharm B, Gonda I. Droplets produced by

medical nebulizers. Some factors affecting their
size and solute concentration. Chest 1990; 97:
1327-32.
8.
9.
6.
140
Aerosol consensus statement. Chest 1991; 100:

1106-9.
Morice AH (editor). Nebulized therapy. Eur Hespir

Rev 1997; Vol 7 Rev N 44.
Shelly MP, Lloyd GM, Park GR. A review of the
mechanisms and methods of humidiflcation of inspired gases, Intensive Care Med 1988; 14:1-9.
SECCIN 4
Patologa Digestiva
CAPTULO 14
Fisiopatologa y
Clnica de la
Afectacin
Digestiva
M.D. Acua Quirs, M. T. Escalera Santos
Histricamente la malabsorcin y las

lesiones pancreticas fueron los primeros
hallazgos conocidos de la Fibrosis Qustica
(FQ). Hasta que se descubrieron las anomalas de los electrolitos en el sudor, los sntomas gastrointestinales y la demostracin de
la insuficiencia pancretica junto a la afectacin pulmonar, constituan la base del diagnstico.
La importancia de la afectacin pancretica queda de manifiesto en la primera descripcin de Andersen, quien la denomin "fibrosis
qustica del pncreas"1.
Funcin de la CFTR en el
Tracto Gastrointestinal
La FQ es una enfermedad gentica en la
que las insuficiencias respiratoria y pancretica progresivas ocurren asociadas a un transporte anmalo del cloro mediado por una protena defectuosa que regula la conductancia
para el mismo.
La CFTR se ha detectado en el aparato
digestivo, en las clulas epiteliales de las criptas intestinales, en las clulas de los conduc-
tos biliares del hgado2 y en las clulas de los

conductos pancreticos3.
Utilizando anticuerpos dirigidos frente a
la CFTR y mediante tcnicas inmunohistoqumicas, Marino localiz la CFTR en las clulas
epiteliales de los conductos pancreticos proximales; no detectndola en los grandes conductos intralobulares ni en los acinis pancreticos. Esta localizacin indica que el
transporte de cloro es un mecanismo esencial
para que la funcin secretora pancretica se
realice con normalidad.
La funcin principal del sistema ductal
pancretico consiste en aumentar el flujo y
alcalinizar el jugo pancretico. Por estudios
previos se conoca que los pacientes con FQ
presentaban una secrecin pancretica disminuida en volumen y con menor cantidad de
bicarbonato que los sujetos normales4, lo que
conducira a un jugo pancretico concentrado
en protenas, que a su vez predispondra a la
precipitacin de las mismas y secundariamente a obstruccin ductal5.
Estudios fisiolgicos han demostrado que
el principal mecanismo de produccin de jugo
pancretico ductular es la secrecin de bicarbonato estimulada por la accin de la secretina. El hecho de que en pacientes con FQ se
haya detectado que la secrecin de cloro y
bicarbonato estn afectadas por igual, implica que ambas van acopladas6.
El hallazgo de la localizacin de la CFTR
en la regin apical del conducto proximal
pancretico apoya su implicacin en las alteraciones de la secrecin pancretica. Marino y
cols., proponen un modelo de funcionamiento de la CFTR, segn el cual, sta se requiere
para el normal funcionamiento del canal del
cloro y el intercambio con bicarbonato. De
esta manera, el defecto de la CFTR en la FQ en
el conducto proximal, promovera la formacin de tapones proteicos y contribuira a la
obstruccin ductal y a la insuficiencia pancretica progresiva (ver Figura 1).
Seccin 4: Patologa Digestiva 143
Durante la vida intrauterina existe una

parada en el desarrollo acinar. En los individuos normales, el pncreas exocrino muestra
un proceso de maduracin y diferenciacin de
los acinis y ductus. La maduracin acinar se
refleja por un incremento de la relacin clulas acinares/tejido conectivo. En recin nacidos y lactantes con FQ existe una disminucin
del tejido acinar y la relacin de stos con el
tejido conectivo va disminuyendo con la edad;
sin embargo, en el momento del nacimiento
hay acinis intactos a pesar de la fibrosis
intersticial existente. Tambin en los lactantes
con FQ se observa un incremento significativo
del volumen intraluminal de los conductos
pancreticos, secundario a la dilatacin de los
mismos por obstruccin de la luz7.
Figura 1: Hiptesis de la Juncin de la CFTR en el ducto

proximal pancretico (adaptado de Marino y cols)
Esta hiptesis se ve refrendada por la comprobacin, en estudios necrpsicos, de la existencia de secreciones espesas en los conductos proximales de fetos afectos de FQ.
En el intestino se ha localizado la CFTR
en la parte apical de la clula de la cripta,
donde existe un transporte de cloro mediado
por factores neurohormonales. En la FQ, la
impermeabilidad al cloro conducira a una
deshidratacin de la capa de moco que recubre la luz intestinal.
Anatoma Patolgica del

Pncreas
En estudios postmortem, el pncreas de
estos pacientes muestra unas alteraciones
caractersticas que consisten en atrofia acinar,
fibrosis, reemplazamiento por grasa y obstruccin de los conductos proximales pancreticos, siendo este hecho la lesin mas precoz observada incluso en fetos con FQ.
144 Fisiopatologay Clnica de la Afectacin Digestiva
Hacia el ao de edad, el tejido glandular se

va reemplazando por grasa; con la edad, el
pncreas aparece totalmente desorganizado,
con obstruccin total de los conductos y desaparicin de los acinis debido a la liberacin de
enzimas proteolticos. El resultado final es
que el tejido acinar es reemplazado por tejido
fibroso y grasa con una prdida funcional
pancretica, cuya gravedad es progresiva. En
ocasiones es posible visualizar formaciones
qusticas y calcificaciones intrapancreticas,
reflejando el proceso destructivo de larga
duracin.
Funcin Pancretica en la FQ
El pncreas exocrino produce un fluido
alcalino rico en bicarbonato y enzimas que
son segregados por los ductus y acinis, respectivamente. Los enzimas pancreticos se
comportan como hidrolasas, necesarias para
el desdoblamiento de los principios inmediatos en productos ms simples que son absorbidos.
La amilasa pancretica rompe los polisacridos y desdobla las dextrinas, aunque al
existir otras amilasas extrapancreticas se
puede paliar el dficit. En el caso de las proteasas, los enzimas, liberados de forma inactiva, son activados por la enteroquinasa
intestinal. La ausencia o disminucin de las
proteasas conduce a una maldigestin/malabsorcin de las protenas. Existe una buena
correlacin entre la azotorrea y la esteatorrea.
A nivel de la mucosa intestinal en la FQ se
han descrito alteraciones en el transporte de
la fenilalanina y glicina8 que, sin embargo,
revierten si estos aminocidos son aportados
como dipptidos.
La hidrlisis de la grasa requiere unos
complejos e interdependientes procesos fsicoqumicos que afectan a la lipasa pancretica,
la colipasa, la fosfolipasa A2 y las sales biliares, y que precisan de un pH intraduodenal
cercano a la neutralidad9. En la insuficiencia

pancretica de la FQ est alterada la lipolisis
de los triglicridos, tanto por la menor tasa de
lipasa, como por el medio cido intraduodenal que la inactiva. Tambin est afectada la
formacin de micelas, en parte por la disminucin de colipasa, pero en gran medida por
las profundas alteraciones del pool de sales
biliares. La fase de absorcin a nivel de mucosa intestinal puede estar alterada por la deficiencia de cidos grasos esenciales y la malnutricin, que pueden condicionar alteraciones en la formacin de quilomicrones y la
absorcin de los fosfolpidos (ver Figura 2).
El pncreas tiene una enorme capacidad
de reserva, de tal manera que la esteatorrea
slo aparece cuando la secrecin de lipasa se
AG: Acido graso; BMG: p monoglicrido; TG: Triglicrido
Figura 2: Digestin y absorcin de los principios inmediatos (modificado de Silvermany Roy23)

Seccin 4: Patologa Digestiva
145
reduce a menos del 10%. La presencia de lipasas gstrica y lingual puede justificar este
hecho.
El 85% de los pacientes con FQ presentan
insuficiencia pancretica. La gran mayora de
ellos la desarrollan en el primer ao de vida
y un 5-10% la manifiestan en los primeros 10
aos10.
En estudios realizados con enfermos con
FQ se ha demostrado que, independientemente de la existencia de insuficiencia pancretica enzimtica, existe una disminucin del
volumen del jugo pancretico y de la secrecin de bicarbonato4.
Los pacientes con insuficiencia pancretica y FQ pueden presentar una obstruccin
total o parcial de la luz del tracto gastrointestinal, que se manifiesta como leo meconial al
nacimiento o sndrome de obstruccin intestinal distal en la adolescencia. El contenido viscoso intestinal es el resultado de la digestin
deteriorada de los alimentos, el moco intestinal deshidratado y la escasa secrecin pancretica y biliar.
Estos trabajos sugeran que el estado pancretico viene determinado genticamente.

Los resultados obtenidos de los anlisis
del gen de la CFTR en pacientes con FQ, permiten postular que existen dos grupos de alelos mutantes, unos que contribuyen a la insuficiencia pancretica (AF508, G542X, R553X,
W1282X, G551D, etc.) y otros que van asociados a la suficiencia pancretica (R117H,
R334W, R347R A445E, P574H, G85E).
De esta forma, la insuficiencia pancretica
vendra dada por la existencia de dos alelos
mutantes de los llamados graves, mientras
que la suficiencia pancretica se producira
por la presencia en homo o heterocigosis de
un alelo leve. Es decir, la suficiencia pancretica sera una variante biolgica menos grave
de la FQ y se adquirira por la copia de al
menos un alelo de los llamados leves, que
seran, al menos fenotpicamente, dominantes sobre las otras mutaciones que confieren
insuficiencia pancretica1314.
Manifestaciones Clnicas
Las caractersticas histopatolgicas en

intestino delgado, recto, apndice y colon
consisten en criptas dilatadas por tapones de
mucina e hinchazn de las clulas productoras de moco que aparecen distendidas por
mucina. Las vellosidades intestinales son
estructuralmente normales.
El paciente con FQ e insuficiencia pancretica presentar malnutricin por la maldigestin de los productos de la ingesta. Es relativamente frecuente, que antes de su diagnstico, los padres refieran que el apetito es
bueno, al contrario que su ganancia ponderal.
En los primeros meses de vida, si no existe
afectacin respiratoria importante, el apetito
aumentado puede compensar las prdidas
energticas por las heces.
Correlacin
Genotipo/Fenotipo
A la exploracin es comn la presencia de

distensin abdominal, secundaria a la maldigestin de los alimentos y al aumento de los
mismos sin digerir en la luz intestinal.
Dos estudios independientes pusieron en

evidencia que entre los miembros de una
misma familia con FQ exista concordancia
para el estado de afectacin pancretica 11,12 .
Las deposiciones son abundantes y ftidas

por el incremento de protenas, y aceitosas y
plidas por la esteatorrea. En ocasiones se
pueden apreciar edemas secundarios a hipo-
146 Fisiopatologiay Clnica de la Afectacin Digestiva
proteinemia debido a una ingesta escasa y a

las prdidas aumentadas16.
En el 20% de los pacientes puede ocurrir el
prolapso de la mucosa rectal, con ms frecuencia en los dos primeros aos de vida,
siendo este sntoma en ocasiones el motivo de
consulta16.
En malnutridos graves con esteatorrea
importante, pueden estar presentes signos
clnicos de dficit de vitaminas liposolubles
(A, D, E, K). As, la oftalmopleja, hiporreflexia y ataxia pueden presentarse en adolescentes y adultos con FQ y dficit de vitamina
E17. Igualmente, se pueden presentar signos
de hipovitaminosis D18, o ditesis hemorrgica, manifestada por hematomas y sangrado
fcil secundarias al dficit de vitamina K:
esto pude ocurrir despus de tratamientos
prolongados con antibiticos orales que alteran la flora intestinal19. Se debe pensar en
dficit de cidos grasos esenciales si el
paciente presenta lesiones drmicas, crecimiento lento, trombopenia e infecciones
repetidas.
Deteccin de la Esteatorrea
Una prueba de despistaje muy til es la
valoracin de grasa en heces mediante un frotis de las mismas teidas con Sudn. Por el
microscopio ptico es una prueba fcil, sencilla, no costosa y muy orientativa de la existencia de esteatorrea, aunque no permite
valorar la cantidad de las mismas en las
heces20.
La cuantificacin de grasas en heces valora,
mediante la tcnica de Van de Kamer, la cantidad de cidos grasos, grasa neutra y grasa
total en heces de 72 horas. El coeficiente de
absorcin de grasa se puede determinar conociendo la cantidad ingerida mediante encuesta
diettica; con una regla de tres en la que la
grasa ingerida representa el 100% se hallara el
porcentaje que constituye la grasa excretada y
este resultado se resta de 100 obtenindose
dicho coeficiente. El valor normal en menores
de 6 meses es superior al 85% y en mayores de
esa edad superior al 93%. En insuficientes
pancreticos sin tratamiento la absorcin es
muy variable, del 10 al 80%21.
Evaluacin de la Funcin
Pruebas Diagnsticas
Pancretica
Aunque los datos clnicos nos harn sospechar la enfermedad, la determinacin de los
iones en sudor es siempre una prueba obligada y definitiva en el diagnstico.
La tripsina fecal en pacientes con FQ est

marcadamente descendida y es una prueba
para detectar la insuficiencia pancretica.
Ahora bien, en otras patologas, como malnutriciones graves por otras causas, tambin
puede estar disminuida.
Las pruebas digestivas van orientadas a

valorar la existencia de insuficiencia pancretica y nos servirn para controlar el tratamiento enzimtico del paciente.
En ocasiones, el test del sudor no es valorable por escasa sudoracin (recin nacidos,
malnutridos graves, edemas hipoproteinmicos); en estos casos, la insuficiencia pancretica ser un dato muy orientativo de FQ.
Cuando el diagnstico de FQ es dudoso, es
obligado comprobar la ausencia de enzimas y
bicarbonato en jugo pancretico.
Una prueba indirecta es la determinacin

del cido paraaminobenzoico (PABA), que en
estos enfermos se encuentra descendido en
sangre y orina21.
El "patrn de oro" para la valoracin de la
funcin pancretica, es el sondaje duodenal
con estimulacin de secretina y colecistoquinina, obtenindose jugo pancretico en el que se
mide el volumen basal y tras la estimulacin
hormonal de los enzimas y el bicarbonato. No
obstante, es una prueba invasiva, larga y costosa, que se reserva para los casos dudosos21.
En los primeros meses de vida, la obstruccin de los conductos pancreticos produce
un reflujo de la tripsina en sangre. La determinacin de la tripsina inmunorreactiva
representa un ndice de enfermedad. Los valores descienden a cifras normales cuando se
produce la destruccin de los acinis, habitualmente hacia los 6 meses.
La tripsinemia debe ser interpretada en
funcin de la edad. En un recin nacido, los
valores normales medios entre el 3o y 5o da
de vida son alrededor de 200ng/mL. Cifras
superiores a 700 ng/mL son muy sugestivas
deFQ.
No obstante, esta prueba no descubre
todas las mucoviscidosis, ni tampoco todas
las hipertripsinemias que son consecuencia
de la enfermedad22.
6.
Kopelman H, Forstner G, Durie P, Corey M. Origin of

chloride and bicarbonate a secretory defects in the
cystic fibrosis of pncreas as suggested by pancreatic function. Studies on control and cystic fibrosis
subject with preserved pancreatic function. Clin
Invest Med 1985; 12:207-12.
7.
Durie PR. The pathophysiology of the pancreatic

defects in cystic fibrosis. Acta PaediatrScand 1989;
Suppl 363:41-9.
8.
Milla PJ, Kilby A, Ressam VB. Small intestinal

absorption of amino acids and a dipeptide in pancreatic insufficieney. Cut 1983; 22:818-24.
9.
Roy CC, Weber AM, Lepage C et al. Digestive and

absorptive phase anomalies associated with exocrine pancreatic insufficieney of cystic fibrosis. J Ped
Gastroenterol Nut 1988; Suppl 1:1-6.
10.
Warers DL, Dorney SFA, Gaskin KJ et al. Pancreatic

function in infants identified as having cystic fibrosis in a neonatal screening program. N Eng J Med
1990; 322:303-8.
Bibliografa
1.
Andersen D. Cystic fibrosis of the pncreas and its

relation of celiac disease. Am f Dis Child 1938;
56:344-99.
11.
Corey M, Durie P, Moore D et al. Familial concordance of pancreatic function in cystic fibrosis.J Ped
1989; 115:274-272.
12.
Santis G, Osborne L, Knight RA, Hodson ME.

Independent genetic determinants of pancreatic
2.
Cohn JA, Strong TU, Picciotto MR et al. Localization
and pulmonary status in cystic fibrosis. Lancet

1990; 336:1081-4.
of the cystic fibrosis transmembrane conductance

regulator in human bile duct epithelial cells.
3.
4.
Castroenterology 1993; 105:1857-60.
13.
Marino CR, Matovcik LM, Gorelick FS. Localization

of the cystic fibrosis transmembrane regulator in
pncreas. J Clin Invest 1991; 88:712-6.
Kerem BS, Rommens JM, Buchanan JA et al.

Identification of the cystic fibrosis gene: genetic
analysis. Science 1989; 245:1073-80.
14.
The Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between gwnotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N Eng / Med
1993; 329:1308-13.
15.
Nielsen OH, Larsen BF. The incidence of anaemia,
Gaskin KJ, Durie PR, Corey M et al. Evidence of a

primary defect of pancreatic HCO3 secretion in cystic brosis. Pcdiatr Resl982; 16:554-7.
5. Kopelman H,Durie PR, Gaskin KJ et al. Pancreatic

fluid secretion and protein hyperconcentration in
cystic fibrosis. N Eng/Med 1985; 312:329-83.
148 Fisiopatologay Clnica de la Afectacin Digestiva
hypoproteinaemia and edema in infants as presenting symptoms of cystic fibrosis: a retrospective

survey of the frequency of this symptom complex in
130 patients with cystic fibrosis. J Pediatr
20.
GastroemcrolNutr 1982; 2:355-9.
Walters MR Kelleher J, Littlewood JM. Clinical monitoring of steatorrhea in cystic fibrosis. Arch Dis
Child 1990; 65:99-102.
16.
Stern R, Izant RJ, Boat TF et al. Treatment and

prognosis of rectal prolapse in cystic fibrosis.
21.
Durie PR, Gaskin KJ, Corey M et al. Pancreatic function testing in cystic Fibrosis. J Pediatr
GastroenterolNutr 1984; 3:389-98.
22.
Davidson AG,
Gastroenterology 1986; 82:707-10.

17.
Sitrin MD, Leberman Y, Jensen WE et al. Vitamin E

deficiency and neurologic disease in adults with
cystic fibrosis. Ann Intern Med 1986; 107:51-4.
Wong LT,
Kirby LT et
al.
Inmunoreactive trypsin in cystic fibrosis. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 1984; 3 (Suppl 1):S79-S88.
18.
Hanly O. Hipovitaminosis D and responses to supplementation in older patients with cystic fibrosis.
Q]Med 1985; 219:337-85.
19.
23.
Silverman A, Roy CC. Pediatric Clinical Gastroenterology. St Louis CV Mosby 1983.
Torstenson O, Humphrey G, Edson ], Warwick W.

Cystic Fibrosis presenting with severe hemorrhage
due to vitamin K malabsorption: a report of 3
cases. Pcdiatrics 1970; 45:857-60.
CAPTULO 15
Complicaciones
Digestivas ms
Frecuentes
M.J. Martnez Gmez, M.T. Escalera Santos
Los pacientes con Fibrosis Qustica (FQ)
pueden desarrollar una gran variedad de complicaciones digestivas y pancreticas que contribuyen significativamente a su morbimortalidad. La mayora de estas complicaciones
estn relacionadas en mayor o menor grado
con los cambios fisiopatolgicos asociados a
la enfermedad, pero en otros casos aparecen
patologas que afectan tambin a sujetos
sanos1.
Los cambios histolgicos que aparecen en
el tracto gastrointestinal de los sujetos con FQ
fueron reconocidos en los primeros estudios
publicados. Farber demostr la presencia de
alteraciones del moco en las glndulas de esfago, duodeno y glndulas salivares similares
a los encontrados en pncreas.
Los defectos funcionales observados en la
mucosa intestinal incluyen anomalas de
transporte y disminucin en la secrecin y
actividad enzimtica y de hormonas gastrointestinales3. Las anomalas de transporte en el
intestino son reflejo de los existentes a nivel
general en el transporte inico mediado por la
CFTR (Regulador de la Conductancia
Transmembrana de la FQ) y que se asocia con
un moco anormalmente viscoso4.
Adems existen alteraciones en la absorcin y excrecin de los cidos grasos esenciales, incluso en pacientes suficientes pancre-
ticos, que podran ser la causa de trastornos

hepticos, pancreticos e intestinales, secundariamente al dficit de prostaglandinas, leucotrienos y otros metabolitos5. Por otra parte,
la malabsorcin de sales biliares en leon terminal contribuye a la existencia de un metabolismo anmalo de sales biliares en pacientes con FQ.
La incidencia de trastornos gastrointestinales claramente asociados con FQ parece
estar en relacin directa con la eficacia de la
terapia enzimtica sustitutiva en el control de
la insuficiencia pancretica1. Adems estos
pacientes reciben, de forma regular, mltiples
frmacos que deben ser tenidos en cuenta en
la explicacin patognica de determinados
trastornos gastrointestinales.
Superior
Orofaringe y Glndulas Salivares
Se han descrito cambios en las glndulas
salivares similares a los encontrados en pncreas, tales como existencia de acmulos de
eosinfilos; la manifestacin clnica de ello
es, habitualmente, de poca importancia,
pudiendo haber aumento del tamao de la
partida a la palpacin. La secrecin salivar
de los pacientes con FQ tiene mayor concentracin de protenas. Asimismo, se han
encontrado concentraciones elevadas en
suero de amilasa salivar y lipasa lingual, que
contribuyen a la digestin en los lactantes6.
Reflujo Gastroesofgico
La asociacin de reflujo gastroesofgico y
FQ se conoce desde hace tiempo, aunque su
papel, como una causa importante de morbilidad en estos pacientes, ha sido ignorada
durante tiempo. La prevalencia de reflujo es
alta, llegando a ms del 30%7. Al igual que en
pacientes con otras patologas pulmonares, el

reflujo puede ser la consecuencia de las mismas, o bien contribuir a agravar la enfermedad pulmonar preexistente.
La enfermedad pulmonar asociada con
reflujo en pacientes no FQ es similar a la
encontrada en la FQ.
En la patogenia del reflujo gastroesofgico
en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva se han implicado distintos factores,
entre ellos, la elevacin del diafragma, el
aumento del ngulo estemovertebral y el
aumento de los presin intraabdominal por la
tos crnica. Sin embargo, el reflujo gastroesofgico puede ocurrir en pacientes con afectacin pulmonar leve, por lo que se piensa que
parecen estar implicadas otras causas como el
retraso en el vaciamiento gstrico, fenmeno
frecuente en la FQ. Asimismo, hay que considerar el uso de determinados frmacos que
disminuyen la presin del esfnter esofgico
inferior (aminofilinas, salbutamol, isoproterenol) o la adopcin de determinadas posiciones
durante la fisioterapia respiratoria8.
Los sntomas de reflujo en estos pacientes
son los tpicos de estas edades. Hay que pensar siempre en el mismo ante un aumento
inexplicable de sintomatologa respiratoria o
broncoespasmo, an sin existencia de sntomas digestivos.
La prueba ms sensible para el diagnstico es la pH-metra intraesofgica de 24 horas.
La manometra puede ser utilizada en la valoracin de la presin del esfnter esofgico
inferior. Para la confirmacin y valoracin de
una posible esofagitis se requiere endoscopia
con toma de biopsia esofgica.
El tratamiento postural es poco eficaz. El
cisapride es el frmaco ms efectivo, ya que
acta tanto sobre el vaciamiento gstrico
como sobre la presin del esfnter esofgico
inferior. Generalmente es muy eficaz, si bien,
en ocasiones, hay que recurrir a la utilizacin
152
Complicaciones Digestivas ms Frecuentes
de frmacos antagonistas de los receptores H2

de la histamina (ranitidina). El omeprazol
puede ser utilizado en esofagitis graves aunque su seguridad en el tratamiento a largo
plazo no ha sido establecida.
En general, el tratamiento quirrgico est
desaconsejado, dada la alta incidencia de fracaso debido a la persistencia de tos crnica.
Gastritis y lcera Pptica

Generalmente, la existencia de dolor
epigstrico o vmitos es secundaria a la existencia de reflujo gastroesofgico, aunque
siempre que existan estos sntomas hay que
excluir infeccin por Helicobacter pylori.
No existe un aumento de la prevalencia de
ulcus pptico en estos enfermos, aunque se
han descrito un 8% en una serie de 146 autopsias de pacientes fallecidos. La prevalencia de
infeccin por H. pylori es similar a la de la
poblacin general, pero, en los ltimos aos,
se ha observado un incremento de la misma
en pacientes con FQ2.
Intestino Delgado y Colon

leo Meconial
Es una manifestacin precoz de FQ,
observndose entre un 10 y 15% de estos
pacientes12. Aunque puede darse en pacientes
sin insuficiencia pancretica, la gran mayora
de ellos son insuficientes pancreticos. Se
asocia de forma significativa con la mutacin
AF50811.
El 90% de pacientes con leo meconial
corresponden a FQ con insuficiencia pancretica; pero existe otro 10% que se asocia a otras
patologas pancreticas, como la estenosis
ductular y aplasia pancretica parcial. El leo
meconial puede ser detectado intratero por
ecografa entre las 17 y 18 semanas de gesta-
cin, aunque la forma habitual de presentacin es un sndrome de obstruccin intestinal

en las primeras 48 horas de vida o antes si ha
existido perforacin y peritonitis meconial
secundariamente12.
El meconio espeso origina obstruccin de
la luz del intestino delgado que puede verse
complicada por vlvulo, atresia, perforacin y
peritonitis. Clnicamente se observa afectacin del estado general con vmitos biliosos,
distensin abdominal con asas intestinales
visibles a la inspeccin y masa palpable en el
cuadrante inferior derecho del abdomen.
La radiografa muestra asas intestinales
dilatadas, ausencia de niveles hidroareos y
de aire en recto (ver Figura 1). Si se realiza
enema opaco se demuestra la existencia de
microcolon. Pueden verse calcificaciones que
sugieren la existencia de peritonitis como
resultado de la perforacin.
El tratamiento es urgente para evitar la
muerte. En casos no complicados, y en manos
de radilogos peditricos experimentados,
puede intentarse la resolucin con enemas de
Gastrografn o N-acetilcistena. Si esto no es
posible, hay que recurrir a la ciruga, instilando en el segmento obstruido Gastrografn o
N-acetilcistena y realizando ileostoma temporalmente12. Como resultado de la ciruga
puede haber complicaciones, desde sndrome
de asa ciega hasta desarrollo de estenosis en
la zona de la anastomosis2.
Sndrome del Tapn de Meconio

Este sndrome hay que distinguirlo del leo
meconial, con el que a menudo se confunde
aunque se trata de una entidad totalmente distinta. Los nios afectos presentan distensin
abdominal y retraso en la evacuacin de meconio. El tacto rectal revela un canal anal estrecho. El tapn de meconio es, frecuentemente,
expulsado tras el tacto rectal o el enema, e
incluso espontneamente, con desaparicin de
los sntomas. Slo el 25% de los nios con sndrome de tapn meconial tienen FQ12.
Sndrome de Obstruccin
Intestinal Distal
Este sndrome fue descrito por primera vez
por Jensen en 1961 como equivalente de fleo
meconial, para describir la obstruccin intestinal por contenido intestinal impactado que
ocurre en los pacientes con FQ despus del
perodo neonatal. Ms recientemente, el cuadro clnico que cursa con dolor abdominal,
masa cecal palpable y obstruccin intestinal
parcial o completa por material fecal en leon
terminal o ciego, ha sido llamado sndrome de
obstruccin intestinal distal (SOID)13.
Figura 1: Radiografa simple de abdomen de neonato
con leo meconial. Ausencia de aire en recto y escasez de
aire en hemiabdomen derecho, sin niveles hidroareos
La fsiopatologa del SOID no se conoce

completamente. Parece ser ms frecuente en
153
pacientes con antecedente de fleo meconial.

Est demostrado que ocurre en pacientes que
reciben dosis insuficientes de enzimas pancreticos, pero tambin puede precipitarse por
cambios bruscos en la dosificacin de enzimas;
rara vez ocurre en pacientes suficientes pancreticos. La introduccin de enzimas de
cubierta entrica curiosamente no ha modificado su frecuencia; la deshidratacin puede precipitar su aparicin. En base a todo lo anterior,
parece que no slo la insuficiencia pancretica
juega un papel importante en el desarrollo del
SOID, sino tambin la existencia de secreciones
intestinales viscosas y las alteraciones en la
motilidad que existen en estos pacientes1415.
hay que recurrir a la administracin de laxantes

(lactulosa) junto con inductores de la motilidad
(cisapride) y, si es preciso, N-acetilcistena oral
(10 mL al 20%, tres veces al da). Si existe masa
fecal palpable en fosa ilaca derecha hay que
realizar lavado intestinal con solucin evacuante de polietilenglicol, administrado por sonda
nasogstrica o por boca si el paciente esta en
condiciones de tomarlo. En general, los menores
de 12 aos tomarn 100-150 ce cada 15 minutos durante 4-6 horas y los mayores 200-250 ce
cada 15 minutos durante el mismo tiempo16.
La prevalencia aumenta paralelamente a

la edad, siendo menor de un 2% en menores
de 5 aos y llegando a un 30% en pacientes de
30 aos14.
Aunque menos frecuente que el SOID, el

estreimiento puede ocurrir en pacientes con
FQ. Su presentacin se realiza de forma silente en los pacientes diagnosticados tardamente o que han recibido tratamiento enzimtico
inadecuado. En algunos casos el dolor abdominal puede ser importante.
Clnicamente cursa con dolor en fosa ilaca derecha que se exacerba con la ingesta.
Puede palparse una masa dura irregular en
esa zona, acompaada de distensin abdominal y en ocasiones peristaltismo visible.
Generalmente, la obstruccin es parcial y los
pacientes presentan sntomas recurrentes,
pero otras veces la obstruccin es completa,
cursando con signos tpicos de la misma
como dolor abdominal intenso, distensin
abdominal y vmitos biliosos. En ocasiones
se complica con invaginacin o vlvulo.
Es preciso realizar siempre el diagnstico
diferencial con otros procesos patolgicos que
pueden complicar la FQ como invaginacin,
apendicitis o colangitis, y con la enfermedad
inflamatoria intestinal. Tambin puede ser de
utilidad realizar una analtica completa que
incluya amilasa, enzimas hepticos y reactantes de fase aguda, al igual que una radiografa
y la ecografa, que pondrn de manifiesto la
existencia de una masa en fosa ilaca derecha.
El tratamiento en un primer estadio incluye
hidratacin, aporte de fibra diettica y ajuste de
enzimas pancreticos. Si lo anterior no es eficaz
154 Complicaciones Digestivas ms Frecuentes
Estreimiento
El tratamiento del estreimiento incluye

aumento de enzimas, administracin de lactulosa, cisapride o solucin evacuante de
polietilenglicol. En los casos graves el tratamiento es igual al del SOID17.
Apendicitis
Aproximadamente el 5% de pacientes con
FQ requieren apendicectoma. La distensin
del apndice por impactacin de moco puede
dar lugar a absceso apendicular y a perforacin; la incidencia de absceso apendicular es
alta con respecto al grupo de apendicitis en la
poblacin general. El diagnstico de apendicitis debe ser considerado en todo paciente con
sntomas sugestivos, en particular si el enema
de bario muestra compresin extrnseca del
ciego18. Aunque actualmente el diagnstico
debe realizarse por ecografa.
Invaginacin
La invaginacin ocurre en, aproximada-
mente, el 1% de los pacientes con FQ, con una

edad media de presentacin de 9 aos. La presentacin puede ser aguda o crnica, lo que
dificulta su diferenciacin con el SOID. Cursa
con dolor abdominal grave, masa palpable en
fosa ilaca derecha, distensin abdominal y
vmitos. Slo un 25% de pacientes presenta
sangrado rectal.
Puede ser leo-clica, leo-cecal o leo-ileal
y de evolucin fatal si no se trata precozmente. El enema con contraste hidrosoluble puede
ser diagnstico y teraputico. Si no se reduce
por este mtodo, hay que recurrir a la laparotoma12.
asocia la FQ20,21. Afecta a pacientes que

toman dosis altas de enzimas pancreticos,
habindose relacionado tambin con antecedentes de leo meconial en el periodo neonatal (33% y 60%) que requirieron intervencin
quirrgica20,21.
Clnicamente cursa con diarrea sanguinolenta y en un alto porcentaje de casos con
dolor abdominal. Radiolgicamente presentan prdida de haustraciones y estrechamiento segmentario de colon, con dilatacin por
encima de esta zona. El estudio histopatolgico revela fibrosis de submucosa o lmina
propia y criptitis focal aguda. La mayora de
los pacientes precisan colectoma subtotal.
Vlvulo
El vlvulo se da en recin nacidos como
complicacin del leo meconial. En edades
posteriores est asociado a existencia de bridas por ciruga previa y al SOID. Clnicamente
cursa con sntomas obstructivos, lo que hace
difcil su diferenciacin de otras patologas19.
El tratamiento a cualquier edad es quirrgico
y requiere reseccin intestinal e ileostomia de
forma temporal.
Prolapso Rectal
El prolapso rectal ocurre en al menos el
20% de los nios con FQ menores de 5 aos
que no han recibido tratamiento. Sin embargo, slo el 11% de los pacientes con prolapso
rectal padecen FQ. Su presencia obliga al despistaje de esta enfermedad. Se resuelve tras la
instauracin de terapia enzimtica sustitutoria y mejora en el estado nutricional1.
Colonopata Fibrosante
Esta nueva complicacin descrita en los
ltimos aos es un tipo de colitis con o sin
estenosis colnica secundaria, clnica e histopatolgicamente distinta de la enfermedad
inflamatoria intestinal con la que tambin se
Pncreas
Pancreatitis
Esta complicacin es una de las ms frecuentemente diagnosticadas en pacientes con
FQ. En ocasiones, el diagnstico de pancreatitis precede al de FQ, por lo que este diagnstico debe ser considerado en todo paciente con
pancreatitis recidivante22.
Es propia de adolescentes y adultos jvenes, aunque puede ocurrir en nios pequeos
y debe sospecharse en todo paciente con FQ y
dolor abdominal intenso recurrente. Habitualmente la sufren pacientes suficientes pancreticos, aunque raramente pueden padecerla tambin pacientes con insuficiencia pancretica.
Clnicamente se caracteriza por dolor
intenso en hipogastrio, que se irradia de
forma penetrante a espalda y se acompaa
de vmitos. La exploracin muestra distensin y defensa abdominal a la palpacin. La
analtica demuestra leucocitosis con desviacin a la izquierda y amilasa y lipasa elevadas en suero. En la ecografa se visualiza el
pncreas aumentado de tamao e hipereSeccin 4: Patologa Digestiva 155
cognico. Este proceso puede complicarse con

neumona, atelectasias y edema pulmonar,
complicacin esta ltima a considerar en
pacientes con FQ. El tratamiento requiere
reposo intestinal, sonda nasogstrica y uso
de antagonistas H2 u omeprazol. Es necesario
mantener una buena hidratacin y hay que
recurrir a la nutricin parenteral, la cual
puede seguirse de alimentacin enteral con
una dieta pobre en grasa antes de pasar a su
alimentacin habitual con suplementos
enzimticos. Deben instaurarse tambin
antibiticos y fisioterapia para prevenir las
complicaciones pulmonares. La fisioterapia
convencional con percusin y drenaje es mal
tolerada por el dolor y es preferible recurrir a
tcnicas de ciclo activo.
Microquistes, Quistes y Clculos

Pancreticos
Microquistes Pancreticos
Son propios de la histologa de la FQ.
Habitualmente tienen entre 1 y 3 mm de dimetro y slo de forma excepcional llegan a 1
cm. Son asintomticos y su presencia indica
la existencia de tejido pancretico todava
funcionante.
Quistes Pancreticos Gigantes

Aunque rara, la presencia de dolor abdominal intenso que se irradia a espalda hace preciso descartar un quiste pancretico gigante.
El diagnstico es ecogrfico y el tratamiento
es mediante el drenaje percutneo.
Clculos Pancreticos
Raramente dan sntomas, siendo un
hallazgo radiolgico o ecogrfico casual. En
ocasiones, se visualizan en el curso de una
pancreatitis enclavados en el conducto de
Wirsung. En este caso, el tratamiento puede
hacerse a travs de pancreatografa retrgra156
Complicaciones Digestivas ms Frecuentes
da endoscpica o por litotricia.
Enfermedades Asociadas
Intolerancia a Protenas de Leche
de Vaca
Se ha descrito un aumento de la incidencia
de esta patologa en pacientes pequeos con
FQ, lo cual estara probablemente en relacin
con la alteracin en la permeabilidad intestinal
que presentan y con la insuficiencia pancretica que contribuye al paso de macromolculas
intactas a travs de la membrana intestinal.
No existe una mayor incidencia en pacientes
con FQ por encima de los dos aos, an en el
caso de que tengan alergia a otros alimentos.
La intolerancia a protenas de leche de
vaca cursa con diarrea, vmitos y malnutricin y puede contribuir a agravar la sintomatologa propia de la insuficiencia pancretica.
El tratamiento es la sustitucin de la frmula
a base de leche de vaca por un hidrolizado de
protenas23.
Intolerancia a la Lactosa
La intolerancia a la lactosa en estos
pacientes se ve favorecida por determinadas
situaciones que contribuyen a la lesin del
enterocito, como son infecciones por virus,
bacterias y protozoos, uso de determinados
antibiticos y la posible existencia de enteropata por leche de vaca. Sin embargo, aunque
determinados estudios refieren una mayor
incidencia de intolerancia a la lactosa, en
otros sta no parece ser mayor que en la
poblacin general.
El diagnstico puede realizarse por cribado de azcares en heces y test del aliento con
hidrgeno espirado. Los sntomas desaparecen con la restriccin de lactosa de la dieta, o
el uso de preparados de lactasa.
Enfermedad de Crohn
requerimientos de estos pacientes.
En los ltimos aos se ha descrito un

aumento de esta enfermedad en pacientes
fibrticos qusticos. La prevalencia de la
enfermedad de Crohn en la FQ es aproximadamente del 1%. Este aumento en la frecuencia del diagnstico se ha puesto en relacin
con el incremento en la supervivencia de
estos pacientes, que hace posible la aparicin
de otro tipo de patologas.
Infecciones Gastrointestinales
Los sntomas tpicamente insidiosos de la

enfermedad de Crohn pueden ser indistinguibles durante aos de los del sndrome de obstruccin intestinal distal. El diagnstico se
realiza en ocasiones cuando ya existen complicaciones como fstulas o abcesos. La existencia de reactantes de fase aguda elevados,
en un cuadro recurrente de dolor en fosa ilaca derecha y en ausencia de reactivacin pulmonar, deben hacer sospechar enfermedad de
Crohn. El diagnstico y tratamiento, al igual
que las indicaciones de ciruga, es el mismo
que en los pacientes sin FQ24.
Enfermedad Celaca
La coexistencia de FQ con enfermedad
celaca fue descrita por primera vez por Hide.
Posteriormente, otros autores han descrito
una prevalencia de enfermedad celaca en
FQ de 1:220, ms alta que la admitida en ese
momento para la poblacin europea
(1:1.000), aunque similar a la esperada en
grupos de poblacin mediterrnea y del norte
de Europa (Irlanda)26.
Es importante excluir el diagnstico de
celaca en aquellos pacientes en los que, a
pesar de un control de su insuficiencia pancretica, persisten esteatorrea, anorexia y
escasa ganancia ponderal. El tratamiento
requiere dieta rigurosamente exenta de gluten y la colaboracin estrecha con el nutricionista para elaborar una dieta que, sin
contener gluten, mantenga los elevados
Giardiasis
Los pacientes con FQ parecen tener mayor
riesgo de infestacin por G. lamblia. En un
estudio publicado, la serologa ELISA frente a
G. lamblia fue positiva en un 28% de los
pacientes FQ, frente a un 6% en los controles26. La clnica y el tratamiento es el mismo
que en el resto de los pacientes sin FQ.
Clostridium Difficile
Dado el frecuente uso de antibiticos en la
FQ, era de esperar una incidencia aumentada
de infeccin por Clostridium difficile. Sin
embargo, a pesar de las tasas elevadas de
toxina encontradas, la colitis pseudomembranosa es rara en estos pacientes . Esta discrepancia entre los hallazgos de laboratorio y la
sintomatologa puede deberse, en parte, a que
la exposicin a la toxina en la primera infancia confiera cierta inmunidad, y tambin a la
falta de respuesta a la misma del canal del
cloro mediado por CFTR27.
Malignizacin
Se han descrito casos de tumores malignos intraabdominales en pacientes con FQ, de
los que el adenocarcinoma de leon y pncreas y el colangiocarcinoma de va biliar son los
ms frecuentes.
Tambin se han comunicado casos de
malignizacin extraabdominal que incluyen
leucemias, neuroblastoma, retinoblastoma,
seminoma, astrocitoma y tumor de Wilms28.
Aunque se desconoce la causa del incremento del riesgo de padecer estas enfermedades, las hiptesis de trabajo existentes inclu-
yen el dficit de antioxidantes (selenio y vitamina E), un aumento de permeabilidad intestinal y la interrelacin entre el gen de la FQ y
un oncogen. Adems, el trnsito gastrointestinal lento de estos pacientes condiciona la
aparicin de situaciones potencialmente premalignas, como el esfago de Barret y la
enfermedad inflamatoria intestinal.
9.
Vandeplas Y, Diericx A, Blecker U et al. Esophageal

ph monitoring data during chest physotherapy. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 1991; 13:23-6.
10
Oppenheimer EH, Esterley JM. Pathology of cystic

fibrosis. Review of the literature and comparison
with 146 autopsied cases. Perfect Pediatr Pathol
1975; 2:241-78.
El incremento en la supervivencia de los

pacientes con FQ hace necesaria una continua
vigilancia para detectar precozmente cualquiera de estos procesos.
11.
Estivill X. Spectrum of mutations in cystic fibrosis.
12.
Ellis DG, Clatworthy MW The meconium plug syndrome revisited. JPediatr Surg 1966; 1:54-61.
Bibliografa
13.
Park RW, Grand RJ. Gastrointestinal manifestations

in cystic fibrosis: a review. Gastroenterology 1981;
81:1143-61.
1.
Arch Dis Child 1993; 44:401-3.
Littlewood JM. Gastrointestinal complications in cystic flbrosis. JRSocMed 1992; 85 (suppl 19):13-9.
14.
2.
Rosenstein BJ, Langbaum TS. Incidence of distal
Davidson AGE Gastrointestinal and pancreatic
intestinal obstruction syndrome in cystic fibrosis.J
disease in cystic brosis. In: Hodson ME and
Pediatr GastroenterolNutr 1983; 2:299-301.
Geddes DM, ed. Cystic Fibrosis. Chapman and Hall,

1995:259-80.
3.
15.
Eggermont E. The role of small intestine in cystic

fibrosis patients. Acta Peditrica Scand 1985;
(SUppl 317): 16-21.
16.
4.
5.
11.
12.
13.
Cleghorn GJ, Stringer DA, Forsther GG, Durie PR.

Treatment of distal intestinal obstruction syndrome
O' Loughlin EV, Hunt DM, Gaskin KJ et al. Abnornal

epithelial transpon in cystic brosis jejunum. Am J
Physiol 1991; 260:758-63.
Strandvik B. Essential fatty acids, eicosanoids and
Dalzell A M, Freestone NS, Billington D, Heaf DP.

Small intestinal permeability and orocaecal transit
time in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1990;
65:585-8.
in cystic fibrosis with abdominal intestinal lavage

solution. Lancet 1986; i:8-ll.
17.
Rubinstein S, Muss R, Lewinston N. Constipation
gastrointestinal function in cystic fibrosis. Pediatr
and meconius ileus equivalent in patients with cys-
PulmoncA 1991; 6:97-8.
tic brosis. Pediatrics 1986; 78:473-9.
Fredrikzon B, Blackburg L. Lingual lipase: an
18.
Shields MD, Levison H, Reisman JJ , Durie PR,
important lipase in the digestin of dietary lipids in
Canny GJ. Appendicitis in cystic brosis. Arch Dis
cystic fibrosis. Pediatr Res 1980; 14:1887-90.
Child 1990; 65:307-10.
Davidson AGE Wong LTK, Schoni M. Gastroeso-
19.
Dalzell AM, Heaf DP, Carty H. Pathology mimicking
phageal reflux and pulmonary disease in cystic
distal intestinal obstruction syndrome in cystic
fibrosis patients. Pediatr Pulmonal 1988; 2:136.
fibrosis. Arch Dis Child 1990; 65:540-1.
Cuchiara S. Santamara F, Andreotti MR et al.
20.
Schwarzenberg SJ, Wielinski CL, Shumich Y et al.
Mechanims of gastroesophageal reflux in cystic
Cystic brosis associated colitis and brosing colo-
nopathy.JZtMfr 1995; 127:565-70.
158 Complicaciones Digestivas ms Frecuentes
21.
Freiman JE Fitz Simmons SC. Colonic strictures in
25.
Vallette EA, Mastella G. Incidence of celiac disease
patients with cystic flbrosis: Results of a survey of
in a cystic flbrosis population. Acta Pediatr Scand
114 cystic flbrosis care centers in the United States.
1989; 78:784-5.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996; 22:153-6.

26.
22.
Roberts DM, Craft JC, Mather FJ, Davies SM, Wright
Atlas AB, Orenstein SR, Orenstein DM. Pancreatitis
JA. Prevalence of giardiasis in patients with cystic
in young children with cystic flbrosis. J Pediatr
flbrosis. J Pediatr 1988; 112:555-9.
1992; 120:756-9.
27.
23.
Hill SM, Phillips AD, Mearns M, Walker-Smith JA

Cow's milk sensitive enteropathy in cystic flbrosis.
Arch Dis Child 1989; 64:1251-5.
Dig Dis Sci 1992; 37:1464-8.

28.
24.
Lloyd-Still JD. Cystic flbrosis, Crohn's disease,

biliary abnormalities and cncer. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 1990; 11:434-7.
Pokorny CS, Bye PTP, Mac Leod C, Selby WS.

Antibiotic associated colitides and cystic flbrosis.
Neglia JT, Wielinski CL, Warwick WJ. Cncer risk

among patients with cystic flbrosis. J Pediatr 1991;
119:764-766.
CAPTULO 16
Tratamiento de
la Afectacin
Digestiva
J. Manzanares Lpez-Manzanares,
C. Garfia Castillo
La Fibrosis Qustica (FQ) es un trastorno
hereditario complejo que afecta primariamente a las glndulas exocrinas y que hoy se considera una enfermedad multisistmica. La
heterogeneidad clnica de los pacientes diagnosticados de FQ ha impresionado a los clnicos durante aos. El espectro de la enfermedad vara desde el leo meconial, en el perodo neonatal, o la afectacin pulmonar grave,
con fallecimiento precoz, hasta el paciente
asintomtico durante muchos aos, sin enfermedad pulmonar o pancretica aparente en la
edad adulta, que se diagnostica muy tardamente y que alcanza una supervivencia muy
prolongada.
Los individuos con FQ pueden desarrollar
una gran variedad de trastornos del aparato
gastrointestinal que ya han sido revisados. La
mayor parte de ellos se deben a los cambios
fisiopatolgicos asociados a la FQ pero tambin pueden tener otras patologas gastrointestinales sin relacin con la mucoviscidosis.
Estos pacientes toman una gran cantidad de
frmacos que deben ser valorados en relacin
con determinados problemas gastrointestinales, por ejemplo el sndrome de obstruccin
del intestino distal (SO1D) que puede estar
relacionado con la eficiencia de los enzimas
pancreticos indicados para el control de la
maldigestin1. De igual modo, la cantidad de
unidades de lipasa ingeridas con estos productos se relaciona con una nueva patologa
descrita en los pacientes con FQ: la colonopata fibrosante2.

Hay evidencia de la afectacin de muchas,
sino es que de todas, las partes del tracto gastrointestinal en la FQ, de igual modo que se
alteran sus tres funciones principales: digestin, absorcin y motilidad.
Alteraciones de la Digestin
Insuficiencia Pancretica Exocrina
Los pacientes con suficiencia pancretica
tambin tienen anomalas en la secrecin
exocrina, demostrndose una disminucin de
la secrecin de agua y bicarbonato como
resultado del funcionamiento defectuoso del
canal de cloro a nivel ductal tras estimulacin
con secretina-colecistoquinina, aunque la
secrecin enzimtica es adecuada. Estos
pacientes son mas susceptibles de desarrollar
complicaciones como la pancreatitis aguda
recurrente, la cual tiene una prevalencia
variable entre el 0,1-0,2 % y el 10%34, y los
microquistes mltiples. En el caso de los quistes aislados de gran tamao con dolor abdominal y distensin abdominal se ha intentado
el drenaje quirrgico5 o con catteres tipo pig
tail bajo control con ecografa o tomografa
computarizada.
El tratamiento de la insuficiencia pancretica en la FQ se basa en el aporte oral de preparados que contienen enzimas pancreticos.
Estos productos se han utilizado desde 1904.
Inicialmente eran extractos crudos de pncreas porcino de los que se requeran grandes
dosis dada su escasa potencia y su desnaturalizacin por el jugo gstrico. Con el desarrollo de preparados ms potentes y resistentes a
la acidez gstrica (microesferas o microtabletas con cubierta entrica) que liberan los fermentos pancreticos en un medio con un pH
mayor o igual a 5,5-6, se ha obtenido un gran
avance en el tratamiento de la insuficiencia
pancretica, ya que con menor dosis se logra
un mejor control de la esteatorrea y ha desaparecido el riesgo de hiperuricemia. La reciente comercializacin de las denominadas preparaciones de alto contenido en lipasa o HL,
de sus siglas inglesas (high-lipase), puede
aportar alguna mejora en el control de los
pacientes con esteatorrea persistente6. Sin
embargo, estas preparaciones han estado en
entredicho al haberse relacionado con la aparicin de estenosis intestinales7.
El comienzo del tratamiento en un
paciente recin diagnosticado requiere un
cuidado especial, siendo muy importante la
edad del individuo ya que los lactantes a
medida que crecen varan significativamente
el numero de tomas y las caractersticas de
los alimentos ingeridos. Adems, los lactantes menores de un ao tienden a presentar
diarrea lquida y dolor abdominal clico si
toman enzimas en cantidad excesiva. Por
tanto, hemos de comenzar con dosis bajas y
distribuidas entre las tomas que haga el
nio. Existe, en el momento actual, un
acuerdo general sobre la cantidad de enzimas a aportar por kilogramo de peso y da,
basado en los estudios realizados sobre la
colonopata fibrosante y su relacin con las
preparaciones enzimticas de alto contenido
en lipasa, aunque en las ltimas publicaciones2 se confirma su relacin con un aporte
excesivo de unidades de lipasa independientemente de la preparacin administrada.
Recientemente, diversos comits de expertos
han establecido unas recomendaciones acerca de la utilizacin de las enzimas pancreticas8 que se recogen en la Tabla I.
Para los lactantes, la cantidad a administrar es de 1/2 1/3 de cpsula 1.000-2.000
U. de lipasa por 120 ce de leche o frmula.
Las cpsulas deben abrirse y las microesferas
o microtabletas repartidas "a ojo", administrndolas inmediatamente antes de la
toma, mezcladas en una pequea cantidad de
zumo. Las mismas indicaciones sirven para
los lactantes alimentados al pecho o con
hidrolizado de protenas.
162
Tratamiento de la Afectacin Digestiva
En los nios mayores o adultos la dosis se

calcula por comida, comenzando con dosis
bajas 500-1.500 U. de lipasa/Kg/comida y
250-750 U. por "tentempi" o "snack". La
dosis se aumenta, progresivamente, cada 2
3 das, segn las caractersticas de las deposiciones. No se debe sobrepasar la dosis de
6.000-10.000 U. lipasa/Kg/da. La dosis siempre debe ser individualizada y, en determinadas ocasiones, como comidas con mayor contenido de grasa se puede aumentar la cantidad de unidades de lipasa, pero no son
deseables modificaciones continuas.
La mayor parte de los lactantes deglutirn
las microesferas extradas tras abrir la cpsula y mezcladas con un poco de zumo de frutas; son preferibles los lquidos con pH moderadamente cido a los lcteos con pH alcalino. Los nios menores (4 a 5 aos) pueden
tener dificultades para deglutir las cpsulas
enteras y es necesario mezclar las microesferas con un poco de lquido o comida (papilla
de fruta, yogur o queso fresco) como en los
lactantes. La mezcla debe ser deglutida inmediatamente, ya que el masticar las microesferas y la exposicin de las mismas a alimentos
calientes o con un pH> 5,5 reducir su eficacia. Los grnulos no deben machacarse, masticarse, diluirse o mezclarse con todo el volumen de la papilla o el pur. Los nios de
mayor edad deben ser estimulados a tragar
las cpsulas enteras. Una preparacin no
existente todava en nuestro pas, Creon(grnulos en sobres), es til en aquellos nios que
son incapaces de tragar las cpsulas.
El momento de administracin de las
enzimas es el inicio de la comida ya que se
alteran menos las relaciones sociales, es ms
fcil acordarse y hay evidencias de mayor
efectividad9. Como alternativa (comidas prolongadas o nios inapetentes) se pueden
repartir a lo largo de la comida, administrando 2/3 al inicio y 1/3 a la mitad. Los pacientes con sonda nasogstrica o gastrostoma
tomarn sus enzimas oralmente, no mezcladas con el alimento, dos tercios de la dosis
Tabla I: Recomendaciones para el tratamiento sustitutivo con enzimas pancreticos
total al comienzo y el tercio restante al final

de la infusin. La dosis se calcular segn la
cantidad de gramos de grasa (2.000-4.000 U.
de lipasa/g de grasa) contenidos en el alimento infundido.
Las nuevas preparaciones de microesferas
con cubierta entrica son resistentes al jugo
gstrico y se liberan a un pH de 5,5 - 5,7. Los
diferentes preparados comerciales tienen un
pH de liberacin variable aunque con
pequeas oscilaciones, lo que puede explicar

las variaciones individuales en su actividad,
si bien desde el punto de vista clnico el efecto es similar. El tamao de las microesferas es
otro factor importante en la actividad de las
enzimas, ya que el paso adecuado a travs del
ploro es un hecho determinante de su eficacia12. El tamao ideal es de 1,4 a 3 mm, la
mayora de las enzimas utilizadas tienen
microesferas con un tamao alrededor de los
2 mm. En la tabla II se especifican el tamao
de la microesferas de las productos ms utilizados911. No se han efectuado estudios de

vaciamiento en nios.
Tabla II: Tamao de las microesferas de los diferentes

preparados comercializados
Tabla III: Correspondencia entre las unidades de los

enzimas pancreticos11
Tabla IV: Objetivos del tratamiento con enzimas pancreticos
Los preparados comerciales que se utilizan provienen de dos tipos de sustancias: la

pancreatina (Creon) y la pancreolipasa
(Pancrease). Ambas tienen propiedades
farmacolgicas similares y se diferencian en su actividad enzimtica. Los enzimas pancreticos,
lipasa, amilasa y las proteasas se expresan en
unidades, refirindose stas a la cantidad de
enzimas presentes en un gramo de polvo. Las
unidades de medida que se emplean son las
de la farmacopea americana (USP), las de la
britnica (UBP), las de la europea (EUR Ph) y
164
las de la Federacin Internacional de

Farmacia (FIP). Las unidades de las farmacopeas britnica, europea y de la FIP son equivalentes. Las unidades de lipasa son equivalentes en todos los sistemas de medida. La
equivalencia de las unidades de amilasa y
proteasa entre el sistema americano y los
dems se exponen en la Tabla III.
Adems de la cantidad de unidades de
lipasa presente en cada preparacin es importante valorar la relacin lipasa/proteasa, siendo deseable una proporcin de 6/1 en los preparados HL y de 2-3/1 en los preparados
estndar.
Los objetivos del tratamiento con enzimas
se sealan en la tabla IV para lograrlos
hemos de conseguir la dosis ptima, monitorizando su eficacia con la desaparicin de la
clnica, la cuantificacin de la esteatorrea y
del coeficiente de absorcin grasa y logrando
un desarrollo pondero-estatural adecuado.
Como hemos sealado, la individualizacin
de la dosis es imprescindible y hemos de tener
en cuenta, adems, que el incremento de la
dosis, en el intento de normalizar la esteatorrea, cuando el crecimiento es bueno, es innecesario y peligroso, por el riesgo de diarrea,
dolor abdominal o colonopata fibrosante.
A pesar de la administracin de dosis adecuadas de enzimas, hasta un 20% de los
pacientes continan teniendo esteatorrea significativa, siendo el inadecuado cumplimiento del tratamiento indicado la primera causa
que lo motiva. Antes de aadir otros frmacos
que aumenten la eficiencia de las preparaciones enzimticas se debe intentar el cambio de
producto por las diferencias de comportamiento de cada una de las preparaciones
comercializadas.
Los enzimas pancreticos exgenos pueden ser inactivados parcialmente por el jugo
gstrico y ser ineficientes a un pH duodenal
bajo. Este problema se puede obviar alcalinizando el medio intestinal con la adicin de
bicarbonato sdico, a la dosis de 5-15

g/m2/da, el cual es bien tolerado, econmico y
seguro, u otros alcalinos como el hidrxido de
aluminio. No se deben utilizar anticidos que
contengan magnesio o calcio puesto que pueden interactuar con los cidos biliares glicoconjugados presentes en la luz intestinal.
Tambin se han utilizado, con el objetivo
de suprimir la acidez gstrica, los antagonistas de los receptores H2 como la cimetidina
(20-40 mg/Kg/da) 13 , ranitidina (4-8
mg/Kg/da) o famotidina y los inhibidores de
la bomba de protones, omeprazol (20
mg/Kg/da) o lansoprazol (15 mg/Kg/da)14.
Aunque los resultados no son concluyentes
parece que aumentan la eficacia de los enzimas. Debe evitarse su utilizacin muy prolongada. Se han obtenido resultados muy prometedores con la utilizacin de prostaglandinas; el Misoprostol, un anlogo de la
prostaglandina-El15 que aumenta la secrecin
gstrica y duodenal de bicarbonato e inhibe la
secrecin acida gstrica, ha demostrado que a
dosis de 400 g/da mejora significativamente la esteatorrea.
La efectividad de los enzimas pancreticos tambin depende de la concentracin de
sales biliares a nivel duodenal. En el paciente con FQ predominan los glicoconjugados
sobre los tauroconjugados y al precipitar los
primeros ms fcilmente en medio cido, se
ha intentado mejorar la concentracin micelar crtica, la solubilidad y aumentar el
cociente tauro-glicoconjugados aadiendo
taurina (30 mg/Kg/da en 2 3 dosis). El
aporte de este aminocido demostr que
mejoraba la absorcin de cidos grasos esenciales16, sin embargo, algunos estudios han
cuestionado su eficacia17. Littlewood y cols.18
en estudios efectuados in vitro aadiendo
sales biliares, glicocolato, taurocolato o
ambos, no demuestran ningn efecto de estas
sales biliares sobre la liberacin de la lipasa
del Pancrease a un pH de 5,75 aunque s
obtienen una liberacin casi completa en el
caso del Creon.
En el momento actual, no hay evidencia

que apoye el tratamiento con enzimas en los
pacientes con suficiencia pancretica. Sin
embargo, algunos de estos pacientes van a
desarrollar insuficiencia exocrina con la evolucin de la enfermedad, por lo que el clnico
est obligado a monitorizar, peridicamente,
la funcin pancretica en estos enfermos e
iniciar el tratamiento en el momento en que
se deteriore la funcin.
Sugerencias para la Dosificacin

de los Enzimas Pancreticos
Lactantes
Comenzar con un 1/3 a 1/2 de cpsula de
una preparacin estndar (1.000-2.000 U. de
lipasa) por toma (120 ce).
Nios
Utilizar preparaciones estndar de Creon
o Pancrease. Comenzar con 1 a 2 cpsulas
por comida. Las enzimas se deben dar tambin con los tentempis. Incrementar gradualmente la dosis para controlar los sntomas y
disminuir la esteatorrea, intentando no sobrepasar las 10.000 U. de lipasa/Kg/da. Pueden
ser necesarias dosis mayores pero deben
administrarse, exclusivamente, despus de
medir la excrecin de grasa en heces para
conocer la severidad de la maldigestin. Es
muy importante descartar otros trastornos
gastrointestinales que puedan provocar la
persistencia de los sntomas.
Si persiste una malabsorcin significativa
(absorcin < 80% de la grasa ingerida) con
dosis adecuadas (10.000 U. de lipasa/Kg/da)
y correctamente administradas, se puede considerar el cambio a otra preparacin estndar,
lo cual, sorprendentemente, causa a veces
una mejora dramtica en los sntomas.
Tambin se puede intentar reducir la acidez
gstrica aadiendo un bloqueante H2 o un
inhibidor de la bomba de protones, los cuales
165
mejoran la absorcin y tienen un efecto ahorrador de enzimas. Este tratamiento se debe

intentar en los pacientes que requieren una
dosis mayor de la recomendada para controlar sus sntomas. La utilizacin de preparados
de alto contenido en lipasa es otra opcin
vlida, pero restringida a los pacientes mayores de 15 aos.
En los pacientes asintomticos y con buen
desarrollo ponderal que toman enzimas a
dosis superiores a las recomendadas se debe
intentar una reduccin de la dosis. Si la
absorcin grasa es adecuada (> 85%), la
dosis de enzimas se reducir gradualmente
un 10% cada 2 3 semanas. Si reaparecen los
sntomas o se aplana la curva ponderal se
reinstaurar la dosis anterior, valorando de
nuevo la absorcin de grasa. Si la dosis es
todava sustancialmente superior a la recomendada debe aadirse un inhibidor de la
acidez gstrica, intentndose de nuevo la
reduccin de la dosis.
Directrices para el Tratamiento

con Enzimas Pancreticos
La dosis debe ser individualizada y ajustada a la ingesta. La cantidad total de enzimas
debe tomarse al comienzo de la comida. Hay
autores que recomiendan que se reparta entre
el inicio (2/3 de la dosis total) y la mitad (1/3)
de la comida.
Las cpsulas deben ingerirse enteras. Si se
abren, las microesferas deben administrarse
con zumo, t o agua, no con lquidos con pH
alcalino. No se deben administrar conjuntamente con frmacos que aceleren el vaciamiento gstrico y el trnsito gastrointestinal.
No debe permitirse la automodificacin de
la dosis sin que sea consultado previamente
el mdico responsable del paciente.
La insuficiencia pancretica exocrina se
correlaciona con varias complicaciones como
166
son el prolapso rectal, SOID, colelitiasis y

enfermedad heptica; aunque sobre sta ltima se han publicado pacientes con hepatopata y suficiencia pancretica.
Prolapso Rectal
El prolapso rectal tiene una incidencia
aproximada de un 20% y es signo de presentacin de la enfermedad en, aproximadamente, la mitad de ellos. Es ms frecuente en el
lactante o nio preescolar (6 meses - 3 aos)
y suele resolverse espontneamente por encima de los 5 aos19. Suele estar asociado a
heces voluminosas y a la malnutricin, y se
presenta al comienzo de la enfermedad antes
de corregir la esteatorrea. En los pacientes
con suficiencia pancretica el prolapso rectal
tiene una incidencia del 4%.
Aunque molesto y preocupante, en s
mismo no es importante y la mucosa anal
prolapsada puede ser reintroducida manualmente con el paciente en decbito. Se previene aportando los enzimas pancreticos en
cantidad suficiente. Si el prolapso ocurre en
un paciente ya tratado, suele ser refractario.
El tratamiento es la reduccin manual,
debiendo ensearse a los padres y pacientes a
realizar la reduccin en su domicilio. La necesidad de intervencin quirrgica es muy infrecuente a no ser que los episodios sean muy
frecuentes, dolorosos, difciles de reducir o
acompaados de incontinencia3'4,19.
Alteraciones de la Absorcin
Se han descrito numerosas anomalas de
la absorcin intestinal en los pacientes con
FQ. La absorcin de sodio, monosacridos y
ciertos aminocidos est aumentada en el
intestino delgado. El colon puede desarrollar
una funcin absortiva de aminocidos y cidos grasos adems de enzimas pancreticos
activos cuando la mucosa colnica est daa-
da. Igualmente se conoce desde hace mucho

tiempo el fallo en la reabsorcin ileal de cidos biliares, quizs por estar unidos a protenas no digeridas o por un defecto en su captacin por la mucosa. De un modo general se
postula que la secrecin excesiva de moco
puede comprometer, de modo generalizado, la
absorcin.
La principal lesin funcional gastrointestinal en la FQ se debe a los cambios especficos
determinados por la enfermedad en el mismo
tracto y que se van a sumar a la insuficiencia
pancretica exocrina.
La secrecin acida gstrica aumentada, ya
sea basal o tras estimulacin, combinada con
la disminucin de la secrecin de bicarbonato
por el pncreas y los ductos biliares, condiciona un pH duodenal bajo, que contribuye a
la captacin defectuosa de los nutrientes por
la inactivacin de los enzimas pancreticos,
fundamentalmente de la lipasa y a la precipitacin de las sales biliares.
Adems, las alteraciones en la conjugacin de los cidos biliares y la dificultad de
conseguir una concentracin micelar crtica
contribuye a la malabsorcin grasa.
La abundancia de glicoprotenas viscosas
y de clulas caliciformes en el intestino crea
una barrera fsico-qumica a la difusin de los
nutrientes. La mucosa intestinal de los
pacientes con FQ difiere cualitativamente de
los controles en varios aspectos, contiene una
mayor proporcin de fucosa respecto al cido
silico, los oligosacridos tienen una cadena
ms larga y hay un incremento en la proporcin de los azcares sulfatados.
Kelleher y cols, comprobaron un tiempo
de trnsito intestinal prolongado en los fibrticos qusticos cuando se comparaba con
individuos sanos. Este trnsito ms lento
puede favorecer el sobredesarrollo bacteriano
condicionando un incremento de la malabsorcin.
Alteraciones de la Motilidad
Los mecanismos homeostticos regulan e
integran la motilidad gastrointestinal con las
funciones secretoras, digestivas y absortivas
del tracto gastrointestinal. Esto se logra por
medio de una compleja interrelacin entre la
actividad muscular intrnseca y los sistemas
neurocrino, endocrino y paracrino a travs de
una gran variedad de mediadores biolgicos.
Los trastornos de la motilidad causan una
serie de problemas clnicos en el paciente con
FQ. Ellos incluyen reflujo gastroesofgico
(RGE), vaciamiento gstrico enlentecido, leo
meconial (IM) y el sndrome de obstruccin
del intestino distal (SOID).
El tiempo de trnsito prolongado en el
intestino delgado puede contribuir al sobredesarrollo bacteriano detectado en estos pacientes. Se ha involucrado la dismotilidad intestinal
en la patogenia del leo meconial. En la actualidad no est definido el papel de la alteracin
de la motilidad en la patologa hepatobiliar.
Reflujo Gastroesofgico
Los pacientes con FQ estn ms predispuestos a desarrollar enfermedad por reflujo
gastroesofgico (RGE). Shiper public, en
1988, una incidencia de reflujo clnicamente
evidente del 13,8%. Scott y cols, refieren que
la prevalencia de regurgitaciones, 21%, y de
pirosis, 27%, era mayor que en los hermanos
sanos con un 0% y 4%, respectivamente20. El
mecanismo patognico del RGE en estos
enfermos son las relajaciones inadecuadas
del esfnter esofgico inferior21. Los pacientes
con enfermedad pulmonar grave estn especialmente predispuestos a desarrollar RGE.
Hay que considerar como otros factores contribuyentes, determinados frmacos utilizados en estos pacientes que disminuyen la presin del esfnter esofgico inferior, as como
determinadas posturas durante la fisioterapia
respiratoria y ciertos dispositivos como las
sondas nasogstricas o las gastrostomas utilizadas en la rehabilitacin nutricional.

La enfermedad por reflujo, sobre todo si es
grave y prolongada, puede contribuir a la disminucin de la ingesta y prdida de peso y
provoca complicaciones especficas como son
la esofagitis, estenosis y el esfago de
Barrett22. La esofagitis est presente hasta en
el 50% de los pacientes con sntomas respiratorios graves.
El tratamiento inicial debe ser mdico, instaurado precozmente y agresivo, con procinticos asociados a antagonistas de los receptores H2 o a inhibidores de la bomba de protones durante un mnimo de 8-12 semanas,
aunque en algunos casos debe mantenerse
por tiempo no determinado22. En el caso de
que no haya respuesta al tratamiento mdico
o si hubiese complicaciones se debe realizar
una fundoplicatura de Nissen3.
No hay demasiados estudios de vaciamiento gstrico en pacientes con FQ con o sin
RGE. Alguno de los publicados han demostrado un enlentecimiento del vaciamiento con
slidos pero no con lquidos.
Sndrome de Obstruccin del

Intestino Delgado Distal
El sndrome de obstruccin del intestino
distal (SOID) se caracteriza por episodios recurrentes de obstruccin parcial o completa del
intestino en la regin leocecal. Su prevalencia
ha aumentado a medida que los enfermos tienen una supervivencia mayor, alcanzando el
10 - 47%, fundamentalmente en varones y
siendo las cifras ms bajas en los menores de
5 aos2324. Habitualmente se da en pacientes
con insuficiencia pancretica aunque puede
ocurrir en suficientes pancreticos.
La etiologa no est completamente aclarada, pero parece que tienen un mayor riesgo
de presentar esta complicacin los pacientes
168
que toman una cantidad insuficiente de enzimas y no tienen bien controlada la esteatorrea. Se han asociado al desarrollo del SOID el
estreimiento, la ingesta escasa de lquidos,
el no seguir correctamente el tratamiento con
enzimas sustitutivos (cambios en la dosificacin, no ingesta de los mismos, etc.) y la utilizacin de medicaciones que enlentecen el
trnsito gastrointestinal.
El acumulo en la luz intestinal de una
mezcla viscosa de alimentos no digeridos,
materia fecal y cantidades excesivas de secreciones mucosas adherentes asociado a las
alteraciones de la motilidad causan la obstruccin intestinal.
El tratamiento4,24, en algunos casos, consiste en ajustar la dosis de enzimas, aumentar la ingesta de fibra y una hidratacin adecuada. La prevencin de nuevos episodios se
basa en los puntos anteriores ms la utilizacin de lactulosa o cisaprida. Siempre se
deben excluir otras patologas quirrgicas.
En los pacientes con sntomas leves, la
utilizacin de Gastrografn oral mezclado
con lquidos, en una o dos dosis al da,
resuelve el problema en algunas horas24: 100
ce. de Gastrografn en 400 cc. de agua o
zumo en mayores de 8 aos y 50 cc. de
Gastrografn en 200 cc. de agua o zumo
para los menores de 8 aos, posteriormente
se puede administrar la mitad de la dosis
durante varios das hasta la desaparicin
completa del cuadro. Es muy importante
mantener una hidratacin adecuada aunque
sea por va intravenosa. El Gastrografn
tambin se puede administrar por va rectal,
en enema (100 ce.) tres veces al da, durante
varios das.
Algunos autores prefieren usar N-acetilcistena en solucin al 10-20%, administrando
10 cc/3 veces al da o en enema 50 cc. de una
solucin con 50 cc. de agua. La hipomagnesemia aguda es una complicacin de este tratamiento.
Recientemente es habitual la utilizacin

de soluciones de lavado intestinal, electrolticamente balanceadas por va oral25. Los nios
suelen necesitar sonda nasogstrica pero los
adultos pueden beber la solucin directamente. El volumen a administrar es de 20-30
cc/Kg/hora (1 litro/hora). La dosis total suele
ser 2-3 L en los nios y 5-6 L en los adultos.
En los casos crnicos o recidivantes es
fundamental el aporte a las dosis adecuadas
de enzimas sustitutivos y se pueden utilizar
pequeas dosis de Gastrografn semanales o
cisaprida a las dosis habituales26. En la Tabla
V se recogen los aspectos ms generales del
tratamiento del SOID.
nial23, incidencia comparable a la referida

habitualmente del 10-20%. Actualmente, el
pronstico de estos pacientes es igual al de
los enfermos sin leo meconial27.
El leo meconial se caracteriza por la presencia de un meconio anormalmente viscoso
y espeso que causa la obstruccin del intestino delgado, generalmente a nivel del leon terminal. Actualmente se considera que ms que
la insuficiencia pancretica, la alteracin de
la motilidad junto con el trastorno del transporte inico en el epitelio intestinal seran la
causa del leo meconial, lo que est en conformidad con la existencia de esta patologa
en enfermos suficientes pancreticos.
El leo meconial se asocia a la FQ en el
80% de los casos. Aproximadamente, el 50%
se puede complicar con vlvulo, perforacin,
peritonitis meconial o calcificaciones intrabdominales. El cuadro clnico y el diagnstico
del leo meconial han sido tratados en otro
captulo de esta obra por lo que nos limitaremos a considerar los aspectos ms fundamentales de su tratamiento.
Tabla V: Tratamiento del sndrome de obstruccin del

intestino distal
leo Meconial
El leo meconial (IM) es una de las principales causas de obstruccin intestinal en el
recin nacido y constituye la manifestacin
gastrointestinal ms precoz de la FQ.
En Leeds, el 17,9% de los pacientes con
mucoviscidosis haban presentado leo meco-
El tratamiento del leo meconial puede ser

conservador o quirrgico. El tratamiento conservador consiste en la disolucin del meconio espeso en un leon patente y no comprometido. En el tratamiento conservador, un
radilogo peditrico entrenado puede resolver
la obstruccin con un enema de Gastrografn
en el caso de un leo no complicado. En 1969,
Noblett utiliz por primera vez con xito, los
enemas de contraste hipertnico para resolver
la obstruccin por mtodos no quirrgicos.
Gracias a la alta osmolaridad del Gastrografn (1.900 mOsm) y a la accin detergente del Tween 80 se lograba una licuefaccin
por osmosis del material intraluminal y la
desimpactacin del mismo. Dado el riesgo de
deshidratacin, es muy importante mantener
una adecuada hidratacin por va intravenosa durante su realizacin. Este procedimiento
se debe realizar siempre en un centro con
ciruga neonatal.
Hay determinadas condiciones que se

deben cumplir antes de aplicar este tratamiento. Estas se enumeran a continuacin:
>
de una enterostoma para lavado:

>
Un enema de contraste previo debe

excluir otras causas de obstruccin
intestinal.
>
Debe tratarse de un leo meconial simple,

no complicado.
>
El enema debe realizarse bajo control

fluoroscpico.
>
Se debe efectuar bajo cobertura antibitica.
>
El procedimiento debe ser supervisado

por un cirujano peditrico.
>
Se debe preservar el volumen intravascular del paciente durante la aplicacin del

enema.
Desde entonces el enema de Gastrografn

se ha convertido en el tratamiento estndar
no quirrgico. Tambin se puede utilizar la Nacetilcistena como agente para el tratamiento del leo meconial, ya que es seguro y efectivo. Su mecanismo de accin se basa en la
ruptura de los enlaces disulfuro reduciendo la
viscosidad del moco.
El fin del tratamiento quirrgico es resolver la obstruccin, ya sea por evacuacin del
meconio o por reseccin del segmento de
intestino relleno de material viscoso. El primer tratamiento quirrgico aplicado con xito
fue descrito en 1948 por Hyatt y Wilson, posteriormente, ha habido una disminucin progresiva de la mortalidad operatoria y una
mejora gradual de la supervivencia a largo
plazo28. La ciruga queda reservada para los
casos complicados y algunos casos no complicados en los que el enema de Gastrografn
ha resultado ineficaz. Existen una gran variedad de tcnicas para el tratamiento de pacientes con leo meconial. La tcnica de modo
general consiste en la reseccin y realizacin
170 Tratamiento de la Afectacin Digestiva
>
Reseccin con enterostomas con o sin

irrigacin de agentes solubilizantes:
Tcnica de Gross-Mkulicz, enterostoma en doble can de escopeta.
Tcnica de Bishop-Koop, enterostoma distal en chimenea.
Tcnica de Santulli, enterostoma

proximal en chimenea.
Reseccin con anastomosis trmino-terminal sin enterostoma (tcnica de

Santulli).
La supervivencia al ao de los pacientes

con leo complicado (89%) no difiere significativamente de la de los leos no complicados
(92%)27. Los nios con FQ cuyo cuadro de
debut fue el leo meconial y que sobrevivieron
ms de 6 meses tuvieron el mismo pronstico
que los dems pacientes28, aunque el riesgo de
obstruccin intestinal posterior o de desarrollo de enfermedad heptica est aumentado.
Alteraciones latrognicas
de las Funciones Gastrointestinales
Algunas de las alteraciones del tracto gastrointestinal que se ven en los individuos con
FQ se deben a los tratamientos que se aplican
en estos pacientes.
La dieta suele ser escasa en fibra, lo que
aumenta la deshidratacin del contenido
intestinal favoreciendo el estreimiento y disminuyendo la produccin de cidos grasos de
cadena corta. El aporte de enzimas, cuando
excede de ciertos lmites, puede provocar colitis y est asociado a las estenosis colnicas.
El tratamiento quirrgico del leo meconial y
del sndrome de obstruccin del intestino distal altera la motilidad intestinal y, si se ha
efectuado una reseccin intestinal, se puede

comprometer la reabsorcin de los cidos
biliares, en el caso de reseccin del leon terminal, o un sndrome de intestino corto si la
reseccin es ms extensa.
Es evidente que hay que prestar mucha
atencin a las posibles consecuencias de
todas las intervenciones dietticas y teraputicas aplicadas a los enfermos con FQ.
Otras Patologas
En estos pacientes se pueden presentar
otras patologas gastrointestinales igual que
en individuos sanos y que de un modo global
van a tener el mismo tratamiento que en la
poblacin general. Algunos de estos procesos
van a tener una asociacin definida con la
enfermedad de base.
Estreimiento
El estreimiento simple es ms frecuente
que el SOID en los pacientes mayores, aunque en algunos casos ambos se presentan
conjuntamente.
Los sntomas son los mismos que en la
poblacin sana: dificultad y disminucin de
la frecuencia de la defecacin y dolor abdominal clico. La localizacin por palpacin o
radiologa de una masa fecal localizada en
fosa ilaca izquierda nos va a permitir diferenciarlo del SOID, ya que en ste la masa es
palpable en fosa ilaca derecha.
En los pacientes con FQ, el estreimiento
se asocia, frecuentemente, a una dosificacin
inadecuada de enzimas ms que con una
dosificacin excesiva.
El tratamiento de los episodios agudos
consiste en enemas seguidos del lavado
intestinal con una solucin evacuante. La
prevencin o el tratamiento del estreimiento
crnico consiste en una dieta rica en fibra,

laxantes suaves por va oral y/o enemas3.
Invaginacin y Vlvulo
Son complicaciones relativamente raras
en los pacientes con FQ, con una incidencia
del 1%, aproximadamente, y suelen presentarse en edades mayores que en los individuos
sin esta patologa. Generalmente, es una complicacin del SOID, del que puede ser muy
difcil de distinguir.
La FQ es una causa importante de invaginacin, actuando el contenido intestinal viscoso que est adherido a la pared como cabeza de la invaginacin. Puede ser el signo de
presentacin de la enfermedad. La forma ms
frecuente es la invaginacin ileoclica. Sus
sntomas suelen ser dolor abdominal, vmitos, masa palpable y sangrado rectal ocasional4, aunque los sntomas clsicos pueden
estar ausentes y la clnica recordar al SOID.
El diagnstico se realiza con ecografa o
enema de bario que puede ser teraputico29.
En el caso de que la radiologa intervencionista no lo resuelva, el tratamiento debe ser
quirrgico3.
El vlvulo intestinal puede ser, en el feto o
en el recin nacido, una complicacin del leo
meconial. En el paciente mayor, el vlvulo
puede deberse a adherencias por ciruga previa o al SOID. Los sntomas son los de una
obstruccin intestinal. El tratamiento es
quirrgico con desvolvulacin del asa intestinal y reseccin del segmento necrosado y realizacin de una ostoma temporal si fuera
necesario.
Apendicitis
La apendicitis no es rara en la FQ, sin
embargo, la incidencia publicada de 1-2% es
menor que la del 7% de la poblacin general3.
La apendicitis en estos pacientes plantea problemas diagnsticos muy importantes ya que
171
la fiebre puede estar ausente, toman antibiticos habitualmente y el dolor abdominal es un

sntoma muy frecuente, no presentndose,
inicialmente, la posibilidad de que se trate de
una apendicitis30. El tratamiento es quirrgico.
3.
hepatic complications and their management. Scm

Ped Gastroenterol and Nutr 1993; 4:3-9.
4.
Roy CC. Cystic Fibrosis. In: Pediatric Clnica/

Gastrocntcrology. Roy CC, Silverman A, Alagille D,
eds. Mosby 4th ed, 1995:963-85.
5.
Tolh IR, Lang JN. Giant pancreatic retention cyst in

cystic fibrosis: a case report. Pediatr Pathol 1986;
6:103-10.
6.
Morrison G. Comparison between a standard pancreatic supplement and a high enzyme preparation
in cystic fibrosis. Aliment Pharmacol Ther 1992;
6:549-55.
Enfermedad Ulcerosa Pptica

La lcera pptica es relativamente infrecuente en estos pacientes. No hay datos fiables sobre su prevalencia. Oppenheimer
public, en 1975, una prevalencia del 8% en
146 autopsias. Segn diversas publicaciones
no parece que haya un aumento de la misma
tanto en pacientes peditricos como adultos,
a pesar de que existen un mayor nmero de
factores predisponentes como son el aumento
de la acidez gstrica, frmacos y el estrs asociado a una enfermedad crnica. No parece
que haya, tampoco, un mayor incremento de
enfermedad pptica asociada a la infeccin
por Helicobacter pylori.
Los sntomas pueden ser tpicos o en ocasiones simplemente una molestias vagas
epigstricas o periumbilicales. El tratamiento
es el habitual con antagonistas de los receptores H2 (ranitidina) durante 6 u 8 semanas a
la dosis adecuada y, posteriormente, una
dosis nocturna de mantenimiento4.
Durie PR. Cystic fibrosis: Gastrointestinal and
7.
Smyth RL, van Velzen D, Smyth AR. Strictures of

ascending colon in cystic fibrosis and high strength
pancreatic enzymes. Lancet 1994; 343:85-86.
8.
Littlewood JM. On the importance and dangers of

enzyme dosing. Proceedings XII th. International
Cystic Fibrosis Congress. Israel J Med Sci 1996; 32
(suppl.):S160-S163.
9.
Brady MS, Rickard K, Yu PL, Eigen H. Effectiveness

of enteric coated pancreatic enzymes given before
meis in reducing steatorrhea in children with cystic fibrosis. j Atn Dict Assoc 1992; 92:813-7.
10.
Meyer JH. Delivery of pancreatin in microsphere

preparations: transit, time, physiological needs. In:
Bibliografa
Lankish PG ed. Pancreatic enzymes in health and

discase. Berlin, Springer-Verlag, 1991:71-88.
1.
Littlewood JM. Pancreatic enzymes in cystic fibrosis. In: Lankish PG ed. Pancreatic enzymes in
health and discase. Berlin, Springer-Verlag,
1991:177-89.
11.
Peschke GJ. Active components and galenic aspeets

of enzyme preparations. In: Lankish PG ed.
Pancreatic enzymes in health and diseasc. Berlin,
Springer-Verlag, 1991:55-64.
2.
172
FitzSimmons SC, Burkhart GA, Borowitz D et al.

High-dose pancreatic enzyme supplements and
fibrosing colonopathy in children with cystic flbroSS. NEnglIMed 1997; 336:1283-9.
12.
Meyer JH, Elashoff J, Porter-Fink V et al. Human

postprandial emptying of 1-3 millimeter spheres.
13. Durie PR, Bell L, Linton VJ, Corey M, Fostner GG.
22. Hassall E, Israel DM, Davidson AGF et al. Barrett's
Effect of cimetidine and sodium bicarbonate on
esophagus in children with cystic fibrosis: not a
pancreatic replacement therapy in cystic fibrosis.
coincidental association. Am J Gascroentrol 1993;
Gut 1980; 21;778-86.
88:1974-8.
14.
Tran TMD, van den Neucker A, Hendricks }} et al.

Effect of lansoprazole on steatorrhea and nutritional parameters in children with cystic fibrosis. 29th
annual meeting ESPGAN. Munich 1996.
23.
Littlewood JM. Cystic fibrosis: gastrointestinal complications. Br MedBull 1992; 48:847-59.
24.
Khoshoo V Udall JN. Meconius ileus equivalent in

children and adults. Am J Gastroenterol 1994; 89:
15.
Cleyhorn G], Sheperd RW, Holt TL. The use of a
153-7.
synthetic prostaglandin analogue (Misoprostol) as

an adjunt to pancreatic enzyme replacement in cys-
25.
tic fibrosis. Scand] Gastroenterol 1988; 23 (suppl.

143):142-7.
Koletzko S, Stringer DA, Cleghorn GJ, Durie PR.

Lavage treatment of distal intestinal obstruction
syndrome in children with cystic fibrosis. Pediatrcs
1989; 83:727-733.
16.
Smith LJ, Lacaille F, Lepage G et al. Taurine decreases fecal fatty acid and sterol excretion in cystic
26.
fibrosis. A randomized double-blind trial. AJDC

1991; 145:1401-4.
17.
De Curts M, Santamara F, Ercolini P et al. Effect of
Koletzko S, Corey M, Elis L, Durie PR. Effects of

cisapride in patients with cystic fibrosis and distal
intestinal obstruction.JPediatr 1990; 117:815-22.
27.
taurine supplementation on fat and energy absorp-
Rescola FJ, Grosfeld JL. Contemporary management

of meconium ileus. WorldJSurg 1993; 17:318-25.
tion in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1992;

67:1082-5.
28.
Kerem E, Corey M, Kerem B et al. Clinical and genetic comparisons of patients with cystic fibrosis with
18.
Littlewood JM, Kelleher J, Walters MR Johnson AW
or without meconium ileus. J Pediatr 1989;
In vivo and in vitro studies of microsphere pancre-
114:767-73.
atic supplements. J Pediatr Gastroenterol Nutr

1988; 7 (suppl 1):S22-S29.
29.
Holmes
M,
Murphy
V,
Taylor
et
al.
Intussusception in cystic fibrosis. Arch Dis Child

19.
20.
Stern RC, Izant R], Brat TH et al. Treatment and

prognosis of rectal prolapse in cystic fibrosis.
Scott RB, O'Loughlin EY Gall DG. Gastroesophageal
reflux in patients with cystic fibrosis. J Pediatr
1985; 106:223-6.
1991; 66:726-7.
30.
Shields MD, Levison H, Reisman JJ et al.

Appendicitis in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1991;
66:307-10.
21. Cucchiara S, Santamara F, Andreotti MR et al.

Mechanism of gastro-oesophageal reflux in cystic
CAPTULO 17
Afectacin
Heptica
M. D. Garca Novo, A. Senz de Urturi
La afectacin heptica en la Fibrosis
Qustica (FQ) se conoce desde la primera descripcin de la enfermedad por D. Andersen, en
la que en un estudio necrpsico de 49 pacientes sealaba que exista esteatosis en el 39%,
cirrosis biliar en el 6% y microvescula en el
16%, Farber refiri, por primera vez, que la
lesin caracterstica del hgado en los pacientes FQ consista en la obstruccin de los
canalculos biliares por material amorfo
eosinfilo. Aos mas tarde, en 1959, Bodian
describi la lesin patognomnica de la FQ en
el hgado y la denomin cirrosis biliar focal, la
cual consiste en la proliferacin de los canalculos biliares del espacio porta, estando stos
obstruidos por tapones de material eosinfilo
y rodeados de un componente variable de tejido fibroso, edema e infiltrado inflamatorio
(ver Figura 1). El nombre que le dio el autor
haca referencia a la caracterstica de la distribucin focal1. En 1956, di'Sant Agnese seal
que la lesin heptica progresaba a cirrosis
multilobular, lo cual ocurra en el 22% de los
pacientes fallecidos en su serie2.
Patognesis
La lesin heptica se ha relacionado con
la obstruccin por una secrecin biliar espesa
de los conductos biliares, siendo los ms afectados los situados en el espacio porta.
La secrecin biliar es el resultado de la
suma de dos secreciones: un flujo biliar
dependiente de las sales biliares, en el que la
secrecin de las mismas arrastra agua, aniones orgnicos y electrolitos; y un flujo biliar
independiente de las sales biliares, que es el
resultante del transporte canalicular de agua
y electrolitos sin la actuacin de las sales
biliares3. En las ratas se ha demostrado que
el intercambio C1/HCO3 es esencial en este
proceso.
Cohn y cols, mediante hibridacin in situ,
han detectado el ARNm de la CFTR en el hgado y por inmunorreactividad (utilizando anticuerpos dirigidos frente a dos pptidos de la
protena) han localizado tambin la CFTR.
Ambos estaban localizados en la zona apical
de la clula canalicular, no detectndose en
los hepatocitos4.
La demostracin de la CFTR en la clula
del conducto biliar implica que existe un canal
de cloro, regulado por el AMPc, que contribuye a regular el volumen y la composicin de la
bilis canalicular. Estos autores proponen un
modelo hipottico de actuacin de la CFTR en
el hgado, segn el cual la secretina mediara
un aumento de AMPc que activara la CFTR,
dando lugar a salida de cloro a la luz canalicular, seguida de un flujo de sodio y H2O por
va paracelular. De manera anloga a lo que
sucede en las clulas de los conductos pancreticos se producira una alcalinizacin de
la bilis mediante un intercambio de Cl/HCO',
(ver Figura 2).
En la FQ, la CFTR mutante no generara la
conductancia del cloro, con resultado de una
bilis espesa por un menor contenido en agua.
Este modelo, aunque precisa confirmacin,
est de acuerdo con la informacin existente
sobre el transporte inico de las clulas de los
conductos biliares de las ratas.
Por otro lado, en el epitelio biliar de los
conductos mayores se segregan protenas y
glicoprotenas, siendo muy probable que este
proceso est tambin alterado en la FQ por un
mecanismo no relacionado con el transporte
de Cl, sino con un procesamiento anmalo de
175
Figura 1: Imagen de espacio porta que muestra los cambios caractersticos de cirrosis biliar focal, con conductos
proliferados (flechas negras) que contienen material denso (flechas blancas), Jibrosis e infiltracin inflamatoria.
Hgado de autopsia. Tricrmico de Masson, 200 x.
las protenas por la acidificacin de las organelas intracelulares5.

Debido a que los conductos biliares intrahepticos estn comunicados unos con otros
formando un entramado, el bloqueo focal de
uno de ellos no produce un cuadro de colestasis completa y explica que durante muchos
aos la lesin heptica de la FQ no presente
signos clnicos ni bioqumicos de alteracin
heptica; tras un tiempo variable de aos, la
flbrosis se acenta progresivamente, llegando
a unir entre si tractos fibrosos, producindose
la atrofia del parnquima heptico con la consiguiente alteracin hemodinmica, es decir,
la cirrosis multilobular.
En un reciente estudio de 10 pacientes sin
lesin heptica en la microscopa ptica,
176 Afectacin Heptica
Lindbland y cols, han encontrado por microscopa electrnica alteraciones graves de las
clulas de los canalculos, las cuales mostraban signos de necrosis y tamaos irregulares
(lo que sugiere lesin de los microtbulos);
tambin se detectaron fibras de colgeno y
proliferacin de las clulas de Ito en los espacios porta. Estos autores abogan a favor de
un factor txico posiblemente contenido en la
bilis, que sera el causante de las lesiones precoces, antes incluso de que se desarrollaran
los fenmenos obstructivos6.
Sin duda hay otros factores que contribuyen a la lesin heptica; uno de ellos, quizs
muy importante, es la lesin hepatotxica
secundaria a la retencin de los cidos biliares
endgenos y su accin lipofflica sobre las
membranas del hepatocito. Aunque en diver-
sos estudios no se han demostrado diferencias

significativas en la composicin de los cidos
biliares sricos y duodenales de los pacientes
FQ con y sin alteracin heptica, los niveles
sricos no reflejan lo que ocurre en el canalculo, donde en presencia de una obstruccin
parcial ductal, el hepatocito est sometido a
altas concentraciones de cidos biliares
hidrofbicos y, por tanto, hepatotxicos.
Figura 2: Modelo de actuacin de CFTR (regulador de

conductancia transmembrana de la fibrosis qustica) en
las clulas ductulares de los conductos biliares
intrahepticos segn Cohny cols4.
La obstruccin del coldoco distal por

fibrosis pancretica ha sido invocada como un
factor que contribuira a la lesin heptica de
los pacientes con FQ7. Estudios posteriores
con colangiografa retrgrada y gammagrafa
heptica han puesto de relieve que la compresin del coldoco distal aislada slo ocurre en
muy pocos casos y, sin embargo, existen mltiples alteraciones morfolgicas de los conductos biliares intra y extrahepticos similares a las encontradas en las colangitis8, lesiones que no son simplemente el resultado de
compresin extrnseca por un pncreas fibrtico, sino compatibles con lesin biliar intrnseca. Las alteraciones de la secrecin biliar
(bilis espesa con elevada concentracin de ci-
dos biliares hidrofbicos) y las vas biliares

con escaso moco protector pueden ser determinantes en las alteraciones de la va biliar.
Otros Factores Implicados en la

Patognesis Heptica
Una vez que se descubri el gen defectuoso, una hiptesis muy atractiva era que la
afectacin heptica estuviese ligada a mutaciones especficas de dicho gen, sin embargo
no se ha encontrado esta asociacin; ni
siquiera se han hallado diferencias significativas en la frecuencia de alelos del gen FQ
entre el grupo de los que presentan afectacin
heptica frente a los de la poblacin global
con FQ9. Las mutaciones de los pacientes
afectos de FQ con hepatopata son las asociadas a insuficiencia pancretica y, en general,
mutaciones graves.
Se ha descrito una predisposicin familiar
del 20% para desarrollar enfermedad heptica
con expresividad clnica, frente a una prevalencia de enfermedad heptica del 4,7% en la
poblacin general con FQ del Reino Unido.
Este hecho aboga a favor de que existan otros
factores genticos fuera del locus FQ o tambin factores ambientales implicados en el
desarrollo de la misma. De especial inters son
los trabajos de Duthie y cols, que estudiaron
los antgenos HLA de clase I y II en 247 nios
y adultos jvenes con FQ, 82 de ellos con
hepatopata, encontrando que en los varones
de este grupo exista una fuerte asociacin con
el DO 6, el cual se segregaba con desequilibrio
de ligamiento con el DR 15 y B 7. Lo que
sugiere que un alelo asociado a la enfermedad
heptica se encuentra cercano al locus DO B y
puede conferir susceptibilidad a la misma a
travs de una respuesta inmune alterada10.
Respuestas inapropiadas a antgenos de
membrana heptica tambin suceden en
nios con FQ como en otras hepatopatas crnicas. La presencia de una subpoblacin de
linfocitos citotxicos y dirigidos hacia una
177
lipoprotena especfica de la membrana heptica (LSP) aboga a favor de un mecanismo

inmune, que pudiese estar implicado en la
perpetuacin del dao heptico, si bien esta
respuesta se considera como un fenmeno
secundario a la obstruccin biliar.
Prevalencia
La prevalencia de la afectacin heptica
en la FQ vara ampliamente de unas series a
otras, ya que no existe un marcador clnico ni
analtico que detecte las lesiones precozmente. La cirrosis biliar focal, lesin patognomnica de la FQ no siempre se detecta en la biopsia heptica debido a la focalidad inicial, por
lo que no es extrao que la incidencia de afectacin heptica sea mucho mayor en las
series necrpsicas, en las que se ha observado que la cirrosis biliar focal se incrementa
con la edad11.
Con el aumento de supervivencia de estos
enfermos cabra esperar que en la edad adulta
casi todos presentasen enfermedad heptica
asociada, sin embargo, dos amplios estudios
realizados en Francia e Inglaterra1213 han
puesto de relieve que la afectacin heptica,
con expresividad clnica, no aumenta progresivamente, sino que presenta un pico en la
adolescencia y disminuye su frecuencia en la
edad adulta. Scott-Jupp y cols, analizando los
datos clnicos de 1.100 pacientes con FQ de la
regin de Midlands del Reino Unido, encontraron una prevalencia de enfermedad heptica clnica (hepatoesplenomegalia y alteraciones de los enzimas hepticos) del 4,2%, con un
incremento al 8,7% en la adolescencia, seguido de un descenso despus de los 20 aos.
Feigelson y Navarro, en una serie de 450
pacientes franceses, detectaron cirrosis multilobular en el 7%. La edad media de aparicin de
la cirrosis fue de 7 aos, observando un incremento de la misma en la adolescencia y no
detectndose nuevas cirrosis en el seguimiento
de 107 pacientes a partir de los 18 aos.
Los motivos del descenso de enfermedad

heptica clnica a partir de la pubertad no
estn aclarados, aunque podran relacionarse
con una mayor mortalidad en este grupo;
dado que el fracaso heptico o el sangrado
masivo por varices es una causa excepcional
de muerte en la FQ, la mayor mortalidad en
este grupo podra atribuirse a las consecuencias nutricionales o a la repercusin pulmonar de la hepatopata.
En un anlisis de factores de riesgo de
muerte precoz realizado en 330 pacientes,
Williams encontr que aunque la causa de
muerte atribuida directamente a la hepatopata fue slo del 2% en esta serie, sta representa un factor de riesgo14.
Utilizando diversos mtodos de estudio
como la ecografa heptica, pruebas bioqumicas, biopsia y gammagrafa heptica, la
afectacin subclnica puede detectarse con
una frecuencia del 18% al 37%.
Factores de Riesgo
An no han sido aclaradas las razones por
las que ciertos pacientes con FQ desarrollan
enfermedad heptica y otros no, si bien se
conoce que existen factores de riesgo para el
desarrollo de la misma.
En la inmensa mayora de los pacientes la
afectacin heptica est ligada a la insuficiencia pancretica y aunque se han publicado 3 pacientes con cirrosis, suficientes pancreticos, estos enfermos presentaban estenosis del coldoco distal.
El grado de afectacin pulmonar no parece estar relacionado con el desarrollo de
enfermedad heptica evidente, ni tampoco el
estado nutricional, aunque la malnutricin
parece influir en la aparicin de esteatosis.
Las alteraciones de la vescula no guardan
correlacin con la enfermedad heptica.
Formas Clnicas de
Presentacin
Colestasis Neonatal
En el perodo neonatal algunos nios con
FQ presentan colestasis prolongada. Esta
complicacin, aunque largamente relatada en
la literatura mdica, no es muy frecuente y en
ms de la mitad de los casos se presenta asociada a leo meconial. La realizacin de iones
en sudor a todo recin nacido con colestasis es
una prueba obligada, aunque no deben olvidarse la investigacin de otras causas como
hepatitis neonatal, atresia de vas biliares,
deficiencia de 1-antitripsina o hipoplasia
ductular, que pueden coexistir con FQ.
El pronstico de estos nios a corto plazo
es bueno y, salvo casos asociados a otras
patologas, la evolucin a cirrosis precoz no
es lo habitual.
Hepatomegalia Masiva
Esta forma clnica de presentacin puede
verse inicialmente en el diagnstico en
pacientes gravemente malnutridos. Refleja
una infiltracin grasa heptica. En el desarrollo de esta esteatosis masiva se han implicado deficiencias nutricionales especficas de
cidos grasos esenciales, taurina, disminucin de la secrecin de triglicridos por sntesis defectuosa de apolipoprotenas y deficiencia de carnitina.
El diagnstico se basa en el hallazgo clnico de un hgado grande, liso, de consistencia
blanda; la ultrasonografa refleja una alteracin difusa de la ecogenicidad heptica y la
biopsia permite evidenciar la esteatosis. La
nutricin y la suplementacin con carnitina
pueden revertir el cuadro17. Actualmente esta
manifestacin de la FQ, se ve rara vez, debido
al diagnstico ms precoz y la instauracin
del apropiado tratamiento nutricional.
Hepatoesplenomegalia
La presencia de un hgado grande de bordes irregulares y consistencia aumentada en
pacientes con FQ, es propio de cirrosis multilobular; si adems se asocia a esplenomegalia, debe ser investigada la existencia de
hipertensin portal.
En ocasiones, la hepatomegalia ha sido el
motivo inicial de consulta en pacientes no
diagnosticados previamente de FQ. A veces, el
primer signo de hipertensin portal es la
hemorragia masiva por rotura de varices.
Alteraciones de la Va Biliar
Extraheptica
Vescula
Las alteraciones son muy frecuentes y
aumentan con la edad. La microvescula se
observa con frecuencia en el examen ecogrfico; se define por una vescula cuya longitud
no excede de 1,5 cm. x 0,5 cm de ancho. La
frecuencia de esta anomala es del 16% y en
exmenes postmorten hasta del 30%, en los
que se observan vesculas hipoplsicas rellenas de material mucoide espeso con escaso
contenido biliar11. Se han descrito alteraciones funcionales del tipo de vescula excluida
en las colecistografas orales en un 23%, tambin disquinesias vesiculares o mucocele
vesicular. Estas alteraciones se ponen en
relacin con la bilis espesa y la hipersaturacin de colesterol.
La frecuencia de litiasis oscila entre el
12% en nios y el 27% en adultos18. Esta patologa se ha puesto de manifiesto por el uso
rutinario de ecografas en el control de estos
pacientes, ya que habitualmente cursa de
forma asintomtica. Los clculos pueden ser
de colesterol o bilirrubinato calcico, lo que
justifica que la terapia con cido ursodeoxicSeccin 4: Patologa Digestiva 179
lico no sea eficaz. Excepcionalmente, se han

descrito clculos en coldoco o intrahepticos.
Vas Biliares
Las alteraciones del rbol biliar ya han
sido comentadas. La estenosis del coldoco
distal por compresin del pncreas fibroso,
suele cursar con ictericia y dolor en cuadrante superior derecho, signo que a veces se
malinterpreta como equivalente de leo meconial. La colangitis esclerosante ha sido descrita por Strandvik en cuatro pacientes FQ,
dos de ellos con enfermedad inflamatoria
intestinal, mediante colangiografa endoscpica; anomalas morfolgicas similares se
han demostrado en adultos con enfermedad
heptica. Se desconoce si estos hallazgos
representan un hecho primario de la enfermedad o son secundarios a un proceso inflamatorio que afecta a los conductos biliares.
Evaluacin de la Afectacin
Heptica
Cuando est establecida la cirrosis, el
diagnstico de enfermedad heptica no suele
ofrecer problemas; sin embargo, la deteccin
precoz, momento en que el paciente es susceptible de tratamiento, es verdaderamente
difcil, ya que no existe ningn test especfico
para el diagnstico. Por ello, la evaluacin de
enfermedad heptica asociada a FQ se basa
en una combinacin de pruebas.
Examen Clnico
Algunos autores dan gran importancia a
la hepatomegalia como signo precoz de hepatopata. El hgado est aumentado de tamao
tanto en la esteatosis como en la cirrosis
biliar focal, aunque en este caso la consistencia estar aumentada.
Aunque la cifosis y la hiperinsuflacin
pulmonar pueden alterar la percepcin de la

hepatomegalia, la existencia de la misma en
un adolescente siempre es indicativo de hgado grande. De especial inters es la palpacin
del lbulo izquierdo heptico a nivel epigstrico, pues este hallazgo representa un signo
patolgico altamente sugestivo de cirrosis. Si
existe esplenomegalia, adems de la causa
infecciosa, deber valorarse como diagnstico
diferencial la hipertensin portal.
Pruebas Bioqumicas de Funcin

Heptica
Las pruebas de funcin heptica deben
realizarse de forma rutinaria, por lo menos en
controles anuales, como screening de afectacin heptica. En muchos casos las anomalas bioqumicas han permitido establecer
el diagnstico de hepatopata. No obstante se
han descrito casos de cirrosis documentadas,
sin alteracin enzimtica. No es infrecuente
observar alteraciones intermitentes de las
aminotransferasas.
Cuando existe cirrosis biliar focal los enzimas gamma glutamil transpeptidasa y el isoenzima heptica de la fosfatasa alcalina estn
frecuentemente elevados, pero sus valores no
reflejan el grado o extensin de la fibrosis. El
estudio de los cidos biliares sricos no ha
resultado discriminatorio.
Un test altamente sensible para la deteccin de la hepatopata en FQ, es la glutationS-transferasa srica. En un estudio de 60
pacientes con FQ seguidos durante 3 aos,
Rattembury y cols, encontraron para esta
prueba una sensibilidad del 97%, si bien con
baja especificidad (50%)19.
Ultrasonografa Heptica
La ecografa es la tcnica de imagen ms
ampliamente usada. Es la prueba de eleccin
para la deteccin de clculos y alteraciones
vesiculares. Requiere un tcnico experimentado que sepa interpretar los hallazgos.

Mediante ella puede sospecharse la esteatosis
(hiperecogenicidad difusa heptica), la cirrosis biliar focal (hiperecogenicidad periportal),
y nodularidad o alteraciones de los bordes
hepticos sugestivos de cirrosis. Mediante
Eco-Doppler, pueden medirse los flujos vasculares y el dimetro de la vena porta y esplnica, lo que permite estimar el grado de hipertensin portal. La correlacin entre los hallazgos ecogrficos y las pruebas bioqumicas es
baja20.
La ecografa heptica tiene una baja sensibilidad para valorar los estadios precoces de
afectacin heptica; no obstante, esta tcnica
es especialmente valiosa para el seguimiento
evolutivo de la hepatopata, la deteccin de la
cirrosis multilobular y las alteraciones de la
vescula y vas biliares extrahepticas.
Gammagrafa Heptica con

Tecnecio
La escintigrafa hepatobiliar con cido
iminodiactico y derivados marcados con
Tecnecio 99, permite evaluar la integridad
del sistema biliar intra y extraheptico y
cuantificar la funcin heptica y la excrecin
biliar de forma objetiva, mediante el estudio
de la fraccin de extraccin heptica y el
aclaramiento intestinal del radiotrazador.
Tambin valora el funcionalismo de la vescula biliar21.
Es un mtodo no invasivo, de escasa
radiacin, aunque tcnicamente laborioso.
Mediante esta prueba se han puesto de manifiesto mltiples anomalas en la FQ, todas
ellas indicativas de alteracin en el drenaje
biliar como retencin del trazador con tiempos alargados de aclaramiento, retenciones
focales del mismo y dilataciones o estenosis
de las vas biliares intrahepticas. La sensibilidad de la prueba es alta, puesto que ha
demostrado alteraciones en pacientes en los
que, ni la ultrasonografa ni los test bioqumicos, permitan sospechar la existencia de

afectacin heptica. Es tambin muy eficaz
para valorar la eficacia del tratamiento con
cido ursodeoxiclico.
Biopsia Heptica
El estudio histolgico es una prueba obligada en el diagnstico y seguimiento de las
hepatopatas crnicas; no obstante, en la FQ
en estadios precoces, la biopsia heptica
puede tener poca sensibilidad por la focalidad
de las lesiones. Por este motivo, la mayora de
los grupos de trabajo no la realizan de forma
rutinaria. Sin duda, la sensibilidad mejora si
se realiza bajo control ecogrfico y se obtienen diversas muestras.
Tratamiento
Hasta finales de los aos 80, los nicos
tratamientos disponibles eran los dirigidos a
tratar las complicaciones derivadas de la
cirrosis e hipertensin portal. Actualmente, el
arsenal teraputico se ha ampliado y se dispone del cido ursodeoxiclico para fluidificar
la bilis y evitar la progresin a cirrosis, el trasplante heptico para aquellos casos de insuficiencia heptica terminal y, por ltimo, a
nivel terico, la terapia gnica biliar.
Terapia con cidos Biliares: Acido

Ursodeoxiclico
Diversos estudios han sealado que la
excrecin de los cidos biliares est notablemente aumentada en la FQ, de manera similar a lo que ocurre con los sujetos sometidos
a reseccin ileal. La malabsorcin de los cidos biliares conduce a diversas alteraciones
como disminucin del pool de las sales biliares, seguida de un incremento de la sntesis
heptica de los mismos para compensar las
prdidas fecales. Debido a que la taurina es
un factor limitante, predominan las sales

biliares conjugadas con glicina. A nivel duodenal, la disminucin del total de sales biliares y la precipitacin de los glicoconjugados
por el medio cido intraduodenal, puede alterar la concentracin micelar necesaria para la
solubilizacin de las grasas, contribuyendo a
aumentar la esteatorrea. Por ltimo, las alteraciones de las sales biliares conducen a la
produccin de una bilis sobresaturada en
colesterol, lo que predispone a la colelitiasis.
Sobre el terreno anatmico de la obstruccin canalicular secundaria a la CFTR anmala, un mecanismo muy importante en la progresin del dao heptico, est la retencin
de las sales biliares endgenas y su accin
lesiva sobre la membrana del hepatocito. Las
sales biliares son detergentes naturales capaces de solubilizar los fosfolpidos y glicoprotenas de las membranas celulares. Estudios
in vitro han demostrado que la citotoxicidad
esta inversamente relacionada con el grado
de hidroxilacin y el tipo de orientacin del
grupo hidroxilo en el ncleo esteroideo.
Desplazamiento de los cidos Biliares

Endgenos
Los cidos biliares conjugados se absorben, prcticamente en su totalidad, en el leon
terminal a travs de transporte activo, y son
llevados de nuevo al hgado por la circulacin
enteroheptica, mientras que los cidos biliares libres se absorben de forma pasiva en el
intestino proximal.
El cido ursodeoxiclico es un mal formador de micelas, con escaso poder detergente,
poco lipoflico, que no se absorbe en el intestino. Cuando se administra por va oral, una
gran parte llega al leon, donde, por inhibicin competitiva, interfiere con la absorcin
de los otros cidos biliares endgenos, los
cuales son eliminados por las heces; con lo
que el cido ursodeoxiclico llega a ser el
cido biliar predominante. Este efecto es
dosis-dependiente.
Efecto Citoprotector
En estudios con cultivos de hepatocitos se
ha demostrado que el cido ursodeoxiclico
previene la lesin inducida por altas dosis de
otros cidos biliares. En ratas se ha comprobado un efecto hepatoprotector, puesto que su
administracin reduce la inflamacin y proliferacin inducida por la ligadura del conducto biliar comn.
El cido ursodeoxiclico se produce por la

7-beta-epimerizacin del cido quenodeoxiclico, por la accin de las bacterias intestinales. En la bilis humana representa menos del
4% del total de los cidos biliares. Es el principal cido biliar de la bilis del oso negro del
que deriva su nombre. Es un cido dbil de
escaso poder detergente y, por tanto, est
exento de hepatotoxicidad.
Efecto Colertico
Se desconoce el mecanismo de actuacin

a nivel molecular, pero mltiples trabajos
tanto a nivel clnico como experimentales
han puesto en evidencia que la administracin de este cido por va oral mejora la
colestasis, consiguiendo diversos efectos
como son el desplazamiento de los cidos
biliares endgenos, el efecto citoprotector, el
efecto colertico, la modulacin de la respuesta inmune y el efecto sobre el metabolismo lipdico.
Este cido produce un aumento de flujo

biliar acompaado de incremento de bicarbonato. Como explicacin a este efecto se ha propuesto que a dosis suprafisiolgicas, cuando
se satura la conjugacin con glicina y taurina,
el cido ursodeoxiclico se excreta en forma
no conjugada, siendo protonado en la luz del
canalculo, reabsorbindose pasivamente y
retornando al sinusoide por los capilares periductales, volvindose a reexcretar varias
veces, antes de alcanzar la luz intestinal.
El reciclaje de una misma molcula genera agua en cada salida y da lugar a la formacin de un ion bicarbonato. El cido
carbnico intraluminal es el donante del
protn, que permite la absorcin pasiva22,
(ver Figura 3).
Figura 3: Hipercolcresis inducida por cido ursodeoxiclico (AUDC). Hiptesis del shunt cok-heptico (Modificado de Yoony cols. Gastroenterology 1986; 90:837-52)
Este mecanismo, llamado shunt cole-heptico, ha sido confirmado en las ratas, pero no
demostrado en el hombre por la imposibilidad
de verificacin.
Recientemente, se ha propuesto otra actuacin complementaria que justificara la respuesta colertica al tratamiento; Shimura y
cols., en una lnea celular de colangiocarcinoma humano, han demostrado que el cido
ursodeoxiclico, en concentraciones suprafisiolgicas, incrementa la concentracin de calcio citoslico y estimula el flujo de Cl a travs
de canales de Cl dependientes de calcio.
de los niveles de inmunoglobulinas.
Efecto sobre el Metabolismo Lipdico

El tratamiento a largo plazo produce una
disminucin del colesterol plasmtico y de los
triglicridos. Este efecto puede ser mediado
por disminucin de la sntesis heptica del
colesterol, o de la absorcin intestinal, o por
aumento de la extraccin heptica para la
conversin en cidos biliares.
Despus de un ao de tratamiento con
cido ursodeoxiclico se ha encontrado un
descenso, de hasta 3 veces, de la enzima 3
hidroxi-3 metil-glutamil coenzima A reductasa y tambin se ha documentado un incremento de la excrecin del colesterol, atribuida
a una disminucin de la absorcin a nivel
ileal. Con respecto al aumento de la conversin del colesterol a cidos biliares, tras el
tratamiento, los resultados son conflictivos,
ya que el total de los cidos biliares se ha
encontrado aumentado, disminuido o sin
cambios.
Ensayos Clnicos del Tratamiento

con Acido Ursodeoxiclico en la FQ
El uso de este cido biliar en la FQ vino
indicado por las acciones beneficiosas sobre
la colestasis, la induccin de coleresis rica en
bicarbonato, adems de su efecto protector
sobre la membrana hepatocelular.
Estudios Abiertos
Modulacin de la Respuesta Inmune
Existen datos que sugieren que el cido
ursodeoxiclico ejerce efectos inmunomoduladores, reduciendo la expresin anormal de
los antgenos de histocompatibilidad sobre
los hepatocitos y clulas del endotelio biliar.
Apoya esta teora la observacin de que los
pacientes con cirrosis biliar primaria, tratados
con este cido biliar, presentan disminucin
Existen 6 estudios abiertos realizados por

diversos autores, con tiempo de tratamiento
entre 6 y 22 meses y dosis de cido ursodeoxiclico entre 10 y 20 mg/Kg/da. En dos de
ellos se asoci taurina, para prevenir la deficiencia de la misma durante el tratamiento
con cido ursodeoxiclico no conjugado y por
estudios previos que haban demostrado
mejora de la esteatorrea2324.
En esos estudios piloto se demostr la

ausencia de reacciones adversas y se observaron efectos beneficiosos sobre los enzimas
hepticos que descendieron de forma significativa en todos ellos. En algn caso, la retirada de la medicacin fue seguida de incremento de las aminotransferasas24. En un estudio,
Colombo confirm la mejora de la excrecin
biliar por escintigrafa heptica.
Estudios Dosis-Respuesta
En los trabajos previos se haba observado
que, en la FQ, el tratamiento con cido ursodeoxiclico a la dosis usada en otras enfermedades colestsicas (10-15 mg/Kg/da), los
niveles de este cido en la bilis eran relativamente bajos; efecto atribuido a la malabsorcin existente en esta enfermedad. Por ello,
Colombo realiz un estudio dosis-respuesta,
para comprobar si dosis mayores se acompaaban de una mayor eficacia25.
En este trabajo se trataron 9 pacientes con
FQ con dosis de 5, 10 y 15 mg/Kg/da por un
perodo de 2 meses y, posteriormente, a dosis
de 20 mg/Kg/da. Realizndose, antes y despus del tratamiento, estudios de funcin
heptica y cidos biliares en suero y bilis duodenal.
Los resultados demostraron disminucin
de los enzimas hepticos, de una manera
dosis dependiente y un incremento en la bilis
del cido ursodeoxiclico del 47% a la dosis de
20 mg/Kg. Los niveles sricos de este cido
biliar en suero fueron muy variables, no guardando relacin con la concentracin biliar, lo
que sugiere que la determinacin srica del
cido ursodeoxiclico no es vlida para evaluar el cumplimiento del tratamiento25.
Estudios Controlados Multicntricos

Varios estudios controlados con placebo
han confirmado la mejora de los enzimas
hepticos tras el tratamiento.

En Italia se realiz un estudio multicntrico, doble ciego, con 55 pacientes de 12 centros
de FQ. El diseo del estudio fue distribuir los
enfermos de manera aleatoria en 4 grupos de
tratamiento: placebo-placebo, placebo-ursodeoxiclico, ursodeoxiclico-taurina, taurinaplacebo, por un perodo de un ao. Los grupos
tratados con cido ursodeoxiclico demostraron gran mejora de las pruebas bioqumicas
de funcin heptica; en el grupo de taurina se
encontr una reduccin variable de la esteatorrea e incremento de los niveles de prealbmina sin modificacin de los enzimas26.
Los beneficios del tratamiento de este
cido a largo plazo y su eficacia en prevenir la
progresin a cirrosis no estn bien definidos,
ya que los trabajos publicados son de series
limitadas, seguidas por perodos cortos.
Trasplante Heptico
Desde el inicio de la dcada de los ochenta con la aparicin de nuevos inmunosupresores como la ciclosporina A, el trasplante
heptico se ha consolidado como una opcin
teraputica vlida en las hepatopatas terminales. En los pacientes con FQ, el trasplante
aislado de hgado se consider problemtico
porque la afectacin pulmonar podra aumentar los riesgos quirrgicos y la necesidad de
inmunosupresin provocar un agravamiento
de la infeccin pulmonar. Sin embargo, estos
temores no se han confirmado y los resultados globales de los pacientes publicados son
muy esperanzadores con supervivencias que
oscilan entre el 70 y el 100% en los enfermos
con afectacin pulmonar leve o moderada.
Aunque la experiencia no es todava muy
abundante, no existen diferencias significativas en cuanto a la supervivencia y calidad de
vida con los pacientes trasplantados sin FQ.
Inclusive se ha objetivado un efecto beneficioso del trasplante sobre la funcin pulmo-
nar, barajndose como posibles factores la

disminucin de la distensin abdominal, el
efecto de un hgado metablicamente activo,
la desaparicin de los shunts intrapulmonares y el tratamiento inmunosupresor, que
puede tener un efecto especfico y beneficioso
sobre la inflamacin mejorando la funcin
pulmonar.
Se tienen muy poco datos acerca del
momento ptimo de establecer la indicacin
del trasplante en relacin con la enfermedad
heptica y la afectacin pulmonar. Noble
Jamieson ha publicado un sistema sencillo de
puntuacin que puede servir de gua para
orientar al clnico sobre cuando referir a un
paciente a una unidad de trasplante27. El sistema de puntuacin incluye ndices de la gravedad de la hipertensin portal, de la funcin
de sntesis del hgado, del hiperesplenismo y
del estado nutricional.
Como en otras indicaciones de trasplante,
las contraindicaciones se han ido reduciendo
a medida que ha aumentado la experiencia.
En el momento actual ni la diabetes, ni la
malnutricin o la afectacin pulmonar moderada-grave constituyen una contraindicacin
absoluta, y solamente una funcin pulmonar
muy alterada, con reagudizaciones infecciosas frecuentes, la hipertensin pulmonar
grave con disfuncin ventricular, la colonizacin por Burkholderia cepacia u otros organismos multirresistentes, contraindican un
trasplante heptico aislado, debiendo considerarse la realizacin de un trasplante combinado hgado-pulmn o hgado-pulmncorazn. Se ha de considerar de modo especial el paciente con aspergilosis u otra
infeccin fngica diseminada, aunque algunos enfermos colonizados por Aspergillus han
sido trasplantados sin mayores problemas
infecciosos en el postrasplante.
El cuidado postoperatorio no difiere del de
otros pacientes trasplantados, teniendo en
cuenta que las dosis de ciclosporina suelen
ser mayores en relacin a la insuficiencia
pancretica existente en estos enfermos y al

metabolismo alterado como sucede con otros
frmacos.
Terapia Gnica Somtica de la

Hepatopata
Se han realizado estudios experimentales
en ratas que han demostrado que es posible la
liberacin en el rbol biliar, por medio de una
colangiopancreatografa endoscpica retrgrada, de virus recombinantes que expresaban el gen FQ humano, consiguindose la
expresin de este gen en las clulas de los
conductos biliares28.
En humanos, utilizando la misma tcnica,
se podra emplear la terapia gnica en aquellos pacientes con riesgo de desarrollar hepatopata. Sin embargo, son necesarios ms
estudios en modelos animales adecuados
antes de que se puedan iniciar estudios piloto
en humanos.
Bibliografa
1.
Bodian ML. Fibrocystic disease ofche pncreas. A

congenital disorder ofmucus production. Heineman
W editor. Londres 1952.
2.
Di San't Agrese PA, Blan WA. A distinctive type of

biliary cirrhosis of the liver associated with cystic
fibrosis of the pncreas: recognition through signs of
portal hypertension. Pediatrics 1956; 18:387-409.
3.
Erlinger S. Cystic fibrosis: bile secretion. Br Med

Bull 1992; 41:860-76.
4.
Cohn JA, Strong TV Picciotto MR et al. Localization

of the cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator in human bile duct epithelial cells.
5.
Barasch J, Kiss B, Prine A et al. Defective acidification of intracelullar organelles in cystic fibrosis.
Nature 1991; 352:70-3.
6.
Lindbland A, Hultcrautz R, Strandvik B. Bile duct
17.
ultraestructural feature of the liver in cystic fibro-
Treem WR, Stanley CA. Massive hepatomegaly, steatosis and secondary carnitine deflcieney in an
infant with cystic fibrosis. Pediatrics 1989;
sis. Hepatology 1992; 16:372-81.
83:993-97.
destruction and collagen deposition: a prominent
7.
8.
Gaskin KJ, Waters DL, Howman-Giles R et al. Liver
18.
Roy CC, Weber AM, Morin CC et al. Hepatobiliary
disease and bile duct stenosis in cystic fibrosis.
disease in cystic fibrosis: a survey of currents
Lancet 1990; 373:1098-1101.
issues and concepts.//t Gastroenterol Nutr 1982;

1:489-78.
Bilton D, Fox R, Webb AK et al. Pathology of common bile duct stenosis in cystic flbrosis. Gut 1990;
31:236-38.
19.
Rattenbury JM, Taylor CJ, Heath PK et al. Serum

glutathion-S-transferase B activity as an index of
liver funtion in cystic flbrosis. / Clin Pathol 1995;
9.
10.
Ferrari M, Colombo C, Sebastio G et al. Cystic flbrosis patients with liver disease are not genetically
Xstma. Am JHum Genet 1991; 48:815-16.
48:771-74.
20.
Duthie A, Doherty DG, Donaldson PT et al. The

major histocompatibility complex influences the
Williams SG, Evanson JL, Barrett N et al. An ultrasound scoring system for the diagnosis of liver
disease in cystic fibrosis.JHepatol 1995; 22:51321.
development of chronic liver disease in male children and young adults with cystic fibrosis. J
21.
O'Connor PJ,Southern KW, Bowler IM et al. The role

of hepatobiliary scintigraphy in cistic fibrosis.
Hepatol 1995; 23:532-37.
Hepatology 1996; 23:281-287.

11.
Vawter GF, Shwachman H. Cystic fibrosis in adults:

22.
Lacaille F. Les acides biliaires et leur utilisation therapeutiques chez l'enfant. Arch FrancPediatr 1995;
2:1200-8
liver disease in cystic flbrosis. Arch Dis Chtid 1991;

66:698-781.
23.
Fiegelson J, Agnostopoulos C, Poquet Y, Navarro J.

Liver cirrhosis in cystic flbrosis. Therapeutic implications and long term follow up. Arch Dis Child
1993; 68:653-57.
Colombo C, Satchell KD, Podda M et al. Effects of

ursodeoxycholic acid therapy for liver disease
associated with cystic fibrosis. J Pediatr 1990;
117:482-89.
24.
Galabert C, Montet JC, Legrand M et al. Effects of

ursodeoxycholic acid on liver function in patients
with cystic fibrosis and chronic cholestasis. J
Pediatr 1992; 121:138-41.
25.
Colombo C, Crosignani A, Assaisso ML et al.

Ursodeoxycholic acid therapy in cystic fibrosis
associated liver disease. A dose-response study.
Hepatology 1992; 16:924-30.
26.
Colombo C, Batezzati PM, Podda M et al.

Ursodeoxycholic acid for cystic flbrosis associated
liver disease: a double-blind multicenter trial.
Hepatology 1996; 23:1484-90.
an autopsy study. PatholAnn 1979; 14:357-82.

12.
13.
Scott-Jupp R, Lama M, Tanner MS. Prevalence of
14. Williams S, Hayller K, Hodson M, Westaby D.

Prognosis in cystic flbrosis. N Eng J Med 1992;
22:1244-49.
15.
Maurage C, Lenaerts C, Weber AM, Roy CC. Meconium ileus and his equivalent as a risk factor for the
development of cirrhosis: an autopsy study in cystic
flbrosis. /Pediatr Gastroenterol Nutr 1989; 9:17-21.
16.
Colombo C, Apostlo MG, Ferrari et al. Analysis of risk

factors for the development of liver disease associated with cystic flbrosis. JPediatr 1994; 124:393-99.
27.
Noble-Jamieson G, Barnes N, Jamieson N et al.
28.
Yang Y, Raper SE, Cohn JA et al. An approach for
Liver transplantation for hepatic cirrhosis in cystic
treating the hepatobliary disease of cystic fibrosis
fibrosis. J R Soc Med 1996; (Suppl)27:31-7.
by somatic gene transfer. Proc Nati Acad Sci USA

1993; 90:4601-5.
187
SECCIN 5
Patologa Nutricional
C CAPTULO
A P I T U L O18 1 8
Fisiopatologa de
la Malnutricin
en la Fibrosis
Qustica
R.A. Lama More, S. Carrasco Ganda
La malnutricin es una complicacin frecuente en la evolucin de los nios con

Fibrosis Qustica (FQ). Hace algunos aos se
consideraba inherente a la enfermedad y en los
primeros estudios se correlacionaba, significativamente, con la presencia de enfermedad pulmonar; hoy se sabe que realmente esta correlacin es variable y depende del grado y progresin de esta afectacin. El objetivo actual es
conseguir un estado nutricional normal, as
como un crecimiento normal de todos los nios
afectados por esta patologa1; sin embargo,
este objetivo es muy difcil de conseguir, ya que
estos nios presentan, frecuentemente, una
falta de equilibrio energtico proteico de etiologa multifactorial. En estos pacientes no slo
existe una disminucin del aporte de nutrientes, adems de una prdida aumentada de los
mismos y un aumento no bien determinado de
las necesidades energtico proteicas, sino que,
adems, es probable que la utilizacin metablica de los nutrientes no sea la correcta2. Por
todo ello, la terapia nutricional debe formar
parte del arsenal de tratamientos de estos
pacientes y debe ser rigurosamente controlada.
Decalaje Ingesta-Necesidades
Normalmente, la ingesta debe cubrir la
utilizacin inmediata de los nutrientes y

aportar la energa necesaria para iniciar los
procesos postprandiales, manteniendo los
depsitos energticos corporales que utilizarn esta energa durante estos perodos.
La energa es requerida para la sntesis
proteica de la estructura corporal y para la
sntesis enzimtica (a su vez necesaria para
realizar los procesos metablicos), en este
devenir metablico participan tambin los
minerales y oligoelementos como cofactores o
coenzimas del proceso. Para mantener estas
necesidades es indispensable que el aporte
energtico proteico y de micronutrientes sea
adecuado en todo momento.
Adaptacin Metablica a la
Ingesta Calrica Insuficiente
El organismo, con una ingesta adecuada,
es capaz de instaurar y mantener sus depsitos energticos (en forma de hidratos de carbono, grasas y protenas) y despus usarlos
en los momentos de ayuno. Cuando la ingesta es inadecuada de forma crnica, la reserva
de energa endgena tiene que ser utilizada.
Los depsitos grasos (que conforman el
mayor depsito de energa del organismo) se
catabolizan y el individuo sufre una prdida
de peso, secundaria a la prdida de estos
depsitos. Tras un descenso inicial en la protena visceral, sta queda preservada a expensas del consumo de la protena muscular; este
desgaste proteico es muy variable.
La protena corporal representa 12 kilogramos en el adulto (en el nio vara con la
edad) pero slo 7 kilogramos son metablicamente activos y estn incluidos en la llamada masa corporal magra (MCM), el msculo supone el 50% de dicha masa3. Por todo
ello, es fcil suponer que cuando el dficit es
prolongado o intenso se produce un desgaste de los depsitos proteicos musculares,
debido a que la prdida de protena es ms
Seccin 5: Patologa Nutricional 191
lenta que la del agua, mantenindose, aproximadamente, el mismo volumen y peso

durante un tiempo ms o menos prolongado,
aunque la calidad del msculo (en lo que a
composicin proteica se refiere) est disminuida. Cuando se pierden los depsitos proteicos musculares se origina una atrofia
muscular que es superior a la prdida de
peso; si el dficit persiste en un tiempo
variable se llegan a perder, de modo importante, los depsitos de grasa subcutnea as
como la protena visceral. Sin embargo, el
organismo tiene mecanismos para frenar
este deterioro ya que, a partir de la degradacin de los depsitos grasos (la primera fase
de utilizacin energtica endgena), el hgado es capaz de sintetizar cuerpos cetnicos
que el organismo utiliza como energa, producindose un ahorro en la degradacin proteica y de glucosa.
diagnstico condiciona una disminucin de la

utilizacin de los nutrientes (a pesar de la
teraputica con enzimas), por otro lado, la
afectacin respiratoria aumenta el riesgo ya
que aade situaciones de estrs metablico de
forma recidivante; de forma evolutiva todo
ello va a condicionar el deterioro de la composicin corporal, lo cual ocurre normalmente de modo lento y, en ocasiones, puede pasar
inadvertido durante algn tiempo.
Requerimientos en los
Pacientes con FQ
Para que el equilibrio energtico proteico
sea positivo y el organismo mantenga un adecuado estado nutricional, es necesario que la
ingesta sea capaz de cubrir las necesidades de
estos pacientes.
La cobertura energtica debe abarcar el
gasto energtico basal (GEB), la actividad fsica y el gasto energtico por enfermedad,
adems de cubrir el mantenimiento de los
depsitos energticos, las prdidas y, asimismo, mantener un crecimiento adecuado en la
edad peditrica (ver Tabla I).
Valoracin del Gasto

Tabla I: Cobertura por la ingesta
Gasto Energtico Basal
A partir de aqu se produce un proceso de

adaptacin metablica dependiente del tipo
de deficiencia y de la intensidad de la misma,
as como de la presencia o no de estrs
metablico; cuando estos factores son muy
negativos fracasa la adaptacin y se produce
el deterioro orgnico4.
Es el gasto corporal tras 12 horas de

ayuno a temperatura ambiente de neutralidad
(27 C - 29 C), con temperatura normal y sin
estrs fsico ni metablico.
Es importante tener en cuenta que los

nios que padecen FQ presentan una serie de
factores de riesgo para que el proceso de
adaptacin metablica fracase; por un lado,
la insuficiencia pancretica presente en el
85% de estos pacientes en el momento del
192 Fisiopatohga de la Malnutricin en la Fibrosis Qustica
Este gasto energtico se puede medir por

calorimetra indirecta obtenindose, en este
caso, el gasto energtico en reposo. Esta
medida incluye, adems del gasto energtico
basal, el gasto por enfermedad y la termognesis por alimento siempre que se est en
perodo postprandial. Se ha objetivado un
aumento del gasto energtico en reposo en
estos pacientes con respecto al gasto energ-
tico basal terico que les correspondera para

su peso, edad y talla.
O'Rawe5 relacion este aumento con la
mutacin AF508, objetivndolo en el subgrupo homocigoto; sin embargo, los datos obtenidos en los diferentes estudios son contradictorios debido a que las poblaciones son
heterogneas en cuanto al grado de afectacin y edad, no habindose demostrado un
aumento del gasto energtico en reposo en
todos los estudios6. Fried7 valor la relacin
con la mutacin AF508 no pudiendo demostrar una asociacin significativa con la mutacin gentica, aunque s la correlacion con el
grado de afectacin respiratoria. Es posible
que las implicaciones de gravedad de la afectacin respiratoria que entraa esta mutacin
justifiquen el aumento del gasto energtico en
reposo en este tipo de pacientes.
Recientemente, Thompson8 encontr una
correlacin significativa entre el aumento del
gasto energtico en reposo y la presencia de la
mutacin AF508 en una poblacin homognea de lactantes con FQ sin afectacin pulmonar ostensible. En otro estudio Bronstein9
no objetiv diferencias de gasto energtico
total entre una poblacin de lactantes sanos y
otra de lactantes con FQ identificados por despistaje neonatal en situacin presintomtica.
En dicho estudio tampoco se encontraron
diferencias significativas entre el gasto
energtico total de los lactantes hetero y
homocigotos para la mutacin AF508.
Es posible que la alteracin metablica
que genticamente presentan estos pacientes
pueda conllevar un mayor gasto energtico
basal. Fiegel10 observ en cultivos de fibrabalastos que el consumo de oxgeno de
palienTes. con FQ era superior al consumo
procedente de poblaciones sanas, encontrando, asimisMO, diferencias entre las poblaciones homo y
heterocigotos para la mutacin AF508.
transmembrana (CFTR), el cual codifica una

protena de 1.480 aminocidos y funciona
como un canal de cloro regulado por el CMPC.
La funcin anormal del canal condiciona una
alteracin en la conductancia del cloro a
travs de la membrana apical de las clulas
epiteliales en una variedad de rganos11; la
CFTR podra estar implicada en la regulacin
del transporte de iones en la membrana12 y es
conocido que dos tercios del gasto energtico
basal se consumen en el mantenimiento de
las bombas celulares, en la sntesis y degradacin proteica, en los ciclos bioqumicos y en
el filtrado de protones13, lo que evidencia una
clara relacin entre el defecto gentico y el
gasto energtico basal.
Gasto Energtico por Enfermedad

En diferentes estudios se han podido
demostrar variaciones en el gasto energtico
en reposo en relacin con la afectacin respiratoria en el momento de la exploracin. En
otros estudios realizados tras la teraputica
antibitica en pacientes con reagudizaciones
de la infeccin respiratoria, se objetiv un
descenso del gasto energtico en reposo con
respecto a los valores bsales paralelo a la
mejora clnica y ms precoz que la mejora
objetivada en las pruebas de exploracin de la
funcin pulmonar y en el estudio radiolgico14. Tambin se ha podido demostrar una disminucin del gasto energtico en reposo en
portadores crnicos sin agudizacin de la
enfermedad tras el tratamiento con antibiticos. Posiblemente la disminucin del gasto
energtico en reposo, despus del tratamiento, sera secundaria a la reduccin de la inflamacin pulmonar de estos pacientes15. Por
otro lado, la teraputica con (3-adrenrgicos
(que en ocasiones requieren estos nios)
puede producir un aumento del gasto energtico en reposo16.
Todos estos datos permiten entender la
dificultad en la valoracin del gasto energtico en reposo en las diferentes poblaciones
estudiadas.
Se sabe que la FQ se produce por mutacinNET en el gen regulador de la

conductancia
Figura 1: Correlacin entre el gasto energtico en reposo

y la masa corporal magra
Gasto Energtico por Actividad

Es posible que el gasto energtico por actividad fsica se encuentre aumentado en estos
nios, mediado por un aumento de catecolaminas u otros factores humorales termognicos17; sin embargo, en el estudio realizado por
Grunow18 en una poblacin de adolescentes
normales no se objetivaron diferencias en el
gasto energtico para conseguir una actividad
diurna determinada. Hay que resaltar que en
este grupo de pacientes s se objetiv un gasto
energtico en reposo diferente entre ambas
poblaciones.
Gasto Energtico y Composicin

Corporal
En general, los cambios en la composicin
corporal inducen a variaciones en el gasto
energtico en reposo en relacin a las alteraciones producidas en la masa corporal magra
y, ms concretamente, en la masa celular
metablicamente activa. En situaciones de
malnutricin, cuando la masa corporal magra
disminuye, el gasto energtico lo hace tambin, mantenindose, en general, una disminucin del gasto energtico en reposo con un
gasto energtico similar por unidad de masa
corporal magra.
194 Fisiopatologa de la Malnutricin en la Fibrosis Qustica
Vaisman realiz una valoracin de la composicin corporal utilizando somatometra y

K marcado despus de un tratamiento de
rehabilitacin nutricional19, objetivando que
en su grupo de pacientes la masa corporal
grasa aument ms precozmente y mejor que
la masa corporal magra y que el gasto energtico en reposo por unidad de masa corporal
magra present un ligero aumento en estos
pacientes, aunque el gasto energtico en reposo por unidad de peso corporal fue similar en
ambos grupos. Este hecho hace suponer que
el gasto energtico basal en esta poblacin no
siempre se adapta bien a la situacin de malnutricin. En nuestra serie20 hemos encontrado una correlacin significativa entre la masa
corporal magra determinada por impedancia
bioelctrica y el gasto energtico en reposo
(ver Figura 1).
Gasto Energtico y Recambio Proteico

Es bien conocido que una disminucin del
recambio proteico podra ahorrar parte de las
necesidades energtico-proteicas del organisMO. En situaciones de enfermedad, el nivel de
recambio proteico aumenta, especialmente, en
la protena muscular21, donde predomina la
rotura proteica. La administracin de hidratos
de carbono disminuye dicha rotura, siendo
mediado este efecto por la accin insulnica;
no obstante, en estudios de recambio proteico
utilizando C13-leucina se ha podido observar
que la alimentacin afecta de manera diferente al recambio proteico en los nios con FQ
comparados con una poblacin sana. En el
estudio realizado por Kien22 se observ un
aumento de la sntesis proteica en un 23%,
mientras que en el grupo control aument un
34% durante la alimentacin, asimismo, se
observ que la rotura proteica disminuy ms
intensamente en el grupo control en comparacin con el grupo de pacientes con FQ, no
pudindose demostrar diferente concentracin
de insulina en ambas poblaciones.
glucosuria, adems de una deficiente utilizacin metablica de los nutrientes. La afectacin heptica grave es otra complicacin que
en ocasiones puede estar presente en estos
nios y que es causa de prdida aumentada
de nutrientes, as como de mala utilizacin
metablica de los mismos.
Figura 2: Aporte de macronutrientes
La sudoracin aumentada de estos palienTes., adems de incrementar la prdida de

cloro,
permite la prdida excesiva de oligoelementos,
vitaminas hidrosolubles y de nitrgeno.
Ingesta en los Pacientes

con FQ
Histricamente, estos pacientes reciban
una dieta hipograsa hasta la dcada de los
80, momento en el que se pudo objetivar que
la administracin de una dieta normograsa
con adecuado aporte enzimtico favoreca un
mejor estado nutricional, crecimiento y supervivencia23.
Figura 3: Balance nitrogenado y aportes energtico
proteicos
Valoracin de las Prdidas

Las prdidas secundarias a la insuficiencia pancretica son fundamentales a la hora
de valorar el balance energtico de los palienTes. con FQ. La afectacin pancretica es
importante ya que un 85% de la poblacin
presenta fracaso de la funcin pancretica al
diagnstico. Hay que tener en cuenta que el
contenido duodenal es cido, lo que favorece
la precipitacin de las sales biliares y tambin
la inactivacin de la lipasa. Asimismo contribuye a esta situacin una alteracin en la
motilidad intestinal de estos pacientes.
Otras situaciones que condicionan un
aumento de la prdida de nutrientes es la presencia de diabetes mellitus que pueden padecer estos enfermos, lo que condicionara una
Teniendo en cuenta sus necesidades, en

principio se recomend una ingesta superior
al 140-150% de las RDA (Recomendatory
Diary Allowances), lo cual, en general, resultaba impracticable. En 1992, el Comit de
Consenso1 recomend un 120% de las RDA,
con un 40% de aporte calrico en forma de
grasa, individualizando los requerimientos
segn el ndice de absorcin intestinal y
segn la gravedad de la afectacin respiratoria; sin embargo, a pesar del empeo de los
especialistas, no siempre se consiguen estos
aportes. A finales de la dcada de los 80 se
comunican aportes dietticos del 118% de lo
recomendado con dietas hipograsas. En nuestra experiencia, en una valoracin realizada
en 40 nios diagnosticados de FQ, pudimos
objetivar que la ingesta en el 45% de estos
pacientes fue del 111% de los recomendado
(OMS, 1985), con un aporte graso del 43,62%
del valor calrico total24. En el resto la media
de ingesta fue del 131% de lo recomendado
Se ha visto que interviniendo en las altecon un aporte graso del 34% del valor calrico total. El primer grupo mantena un balan- raciones de la conducta alimentaria es posible
ce nitrogenado negativo y el segundo un conseguir una adherencia a las recomendabalance nitrogenado positivo (ver Figura 2). ciones dietticas entre 9 meses y 2 aos posEn ambos grupos el aporte proteico fue supe- tratamiento26.
rior al recomendado: 262% en el primer grupo
y 395% en el segundo (ver Figura 3); las difeAnorexia
rencias entre ambos grupos fueron significativas.
Durante las fases de reagudizacin de la
patologa respiratoria, secundariamente al
proceso infeccioso, el apetito suele disminuir
Etiologa de la Disminucin del
y el aporte resulta inferior al habitual.
Aporte de Nutrientes
Durante esta fase de riesgo nutricional es
necesario realizar una teraputica nutricional
Adherencia a la Dieta
ms agresiva, ya que los requerimientos
aumentan debido a que el individuo entra en
Todos nuestros pacientes recibieron un
un estado de estrs catablico y el recambio
seguimiento diettico estrecho a pesar del cual
proteico est alterado. En situaciones de alteno siempre fue posible conseguir unos aportes
racin del trnsito gastrointestinal (obstrucadecuados. La idea general es conseguir que,
cin intestinal distal), la ingesta se ve igualen un paciente estable, la ingesta sea superior
mente interferida. En estos casos conviene
a lo normal. No obstante, se ha podido obsercontrolar, de modo cuidadoso, la prdida ocavar en mltiples estudios que la adherencia a
sionada durante este episodio.
la dieta no siempre es correcta. En el estudio
de Tomezcko realizado en un grupo de 22
nios estables diagnosticados de FQ en edad Balance Nitrogenado
escolar25 comparndolo con un grupo de nios
En el dficit energtico-proteico, el balansanos se observ que, efectivamente, la ingesta de los nios con FQ era superior a la de los ce de nitrgeno viene determinado por los
nios sanos, aunque inferior a la recomenda- siguientes factores:
da para cubrir sus requerimientos.
> Balance energtico (diferencia entre
energa exgena ingerida y energa gasEs importante tener en cuenta los hbitos
tada). En situaciones de ingesta proteica
alimentarios que influyen en la cuanta de la
constante, el aumento de aporte energingesta e intentar reconocerlos en la poblatico mejora el balance nitrogenado, que a
cin FQ:
su vez empeora si la ingesta calrica disminuye.
> Presin paterna excesiva con efectos
negativos.
> Ingesta proteica (cantidad y calidad).
> Conocimiento del dficit por los padres.
Este factor es eficaz slo con un buen
aporte energtico.
> Tiempo de duracin de la ingesta.
> Estado nutricional. Hay mayor eficacia
metablica si existe un estado de deple> Alteraciones de conducta de padres e
cin previa.
hijos.
> Factores individuales. Estos se manifiestan por la diferente adaptacin individual a una dieta determinada.
Las necesidades de nitrgeno estn
aumentadas no slo por la mayor prdida de
nitrgeno debido al sudor, secreciones, etc.,
sino que parece que el recambio proteico en
estos enfermos est alterado23, aunque hay
pocos trabajos que en la actualidad aborden
este aspecto de la enfermedad.
quetas de portadores. Sin embargo, los resultados son contradictorios ya que la deficiencia
de cidos grasos esenciales puede encontrarse
en pacientes con insuficiencia pancretica y
sin FQ, y no se objetiva en pacientes con FQ en
los que se consigue un aporte adecuado de
grasas y siguen un tratamiento controlado con
enzimas pancreticos para conseguir un
balance energtico proteico positivo.
Cuando el balance nitrogenado es negativo

se pierden las protenas endgenas, de las
cuales el 5% son intracelulares y forman parte
de las estructuras celulares que estn siendo
sintetizadas y degradadas constantemente.
Hay que tener en cuenta que la prdida de esta
sntesis proteica intracelular se traduce en prdida de funciones celulares importantes.
Tabla II: Dficit de cidos grasos esenciales
Dficit de cidos Grasos

Esenciales
En estos pacientes se ha descrito con frecuencia un patrn anormal de cidos grasos
en sangre y en algunos tejidos, caracterizado
por un reducido nivel de cido linoleico y, en
muchas ocasiones, de cido araquidnico en
la fraccin fosfolipdica de las membranas
celulares. La alteracin en la composicin de
las membranas celulares trae consigo alteraciones en los receptores celulares de membrana y por ende de sus funciones (reconocimiento de molculas, transporte, etc.); por
otro lado, la diferente composicin de los cidos grasos en sangre influye en la sntesis de
eicosanoides.
Estas alteraciones han sido objetivadas en
pacientes con y sin insuficiencia pancretica,
por lo cual se piensa que se puede tratar de un
defecto metablico ligado al defecto gentico;
esta idea ha sido apoyada por el hallazgo de
alteraciones en los cidos grasos en sangre de
cordn de neonatos afectos de FQ o en las pla-
El dficit de cidos grasos esenciales,

adems de las alteraciones clnicas conocidas
(ver Tabla II), condicionara, en estos nios,
un aumento de la permeabilidad del sodio
tanto en el epitelio bronquial como renal y
una reduccin en el umbral de bicarbonato
con un inadecuado funcionamiento de la
anhidrasa carbnica a nivel del tbulo renal.
La suplementacin con cidos grasos esenciales revertira estas alteraciones27.
Se ha sugerido un defecto en la actividad
de las desaturasas, lo que podra justificar
los hallazgos, y un aumento del recambio de
cido araquidnico que favorecera un defecto en los niveles del mismo. El cido araquidnico interviene en la sntesis de eicosanoides que favorecen la respuesta inflamatoria en defensa de la infeccin (quimiotaxis de
neutro filos).
Por todo ello, es recomendable la monitorizacin del nivel de cidos grasos esenciales
y la reposicin de cido linoleico en casos de
dficit. Recientemente se ha propuesto la
Seccin 5: Patologa Nutrcional 197
administracin de cidos grasos co6 y co3 sin

efectos secundarios en el manejo de estos
pacientes28. Es conocido que la sntesis de
eicosanoides ser diferente en funcin del
predominio de cidos grasos de cadena larga
procedentes del cido linoleico (co6) o cido
linolnico (co3).
Dficit de Micronutrientes
El dficit de ingesta de nutrientes y el
aumento de prdidas fecales, urinarias y en
sudor condicionan una alteracin en el balance de los micronutrientes esenciales, lo que
implica un alto riesgo de dficit de vitaminas
y oligoelementos..
Vitaminas Hidrosolubles
La vitamina B12 requiere una adecuada
secrecin exocrina pancretica para que la
cobalamina sea transferida al factor intrnseco
y, de esta manera, pueda ser absorbida a nivel
del leon terminal. Por este motivo estos
pacientes pueden presentar un dficit de la
misma, aunque el tratamiento con enzimas
pancreticos es eficaz para mejorar su absorcin. Las vitaminas hidrosolubles tienen
incrementadas las prdidas a travs de la
sudoracin aumentada, no obstante, no se
han descrito cuadros clnicos de dficit.
Asimismo, estos nios presentan una lipoperoxidacin aumentada. El aporte de antioxidantes, como la vitamina C, puede repercutir
positivamente en su evolucin; no obstante,
son necesarios ms estudios para conocer la
eficacia de un aporte superior al recomendado.
Vitaminas Liposolubles
La insuficiencia pancretica junto con las
alteraciones aadidas del tracto gastrointestinal son tambin responsables de la malabsorcin de las vitaminas liposolubles, cuyo dfi-
cit ha sido ampliamente descrito en estos

nios29, por lo que es necesaria la monitorizacin de las mismas en el seguimiento de estos
pacientes.
Se ha objetivado un defecto en la mineralizacin sea en adultos con FQ en los que no se
ha podido demostrar una correlacin significativa entre la densidad mineral sea y los niveles del metabolito activo 1,25 di-OH-colecalciferol; sin embargo, s fueron factores predictivos para la densidad mineral sea en estos
pacientes tanto el peso corporal como el FEV130.
Las concentraciones de retinol plasmtico
disminuyen durante las reagudizaciones de la
afectacin respiratoria, con disminucin de la
protena transportadora de retinol; el significado de este hallazgo est pendiente de mayores estudios metablicos31, no obstante, se ha
observado que son necesarios aportes elevados de vitamina E para mantener unos niveles adecuados de la misma32.
Es importante tener en cuenta que en
estos pacientes las vitaminas A y E son antioxidantes, siendo posible reducir la lipoperoxidacin con su administracin. La suplementacin con carotenos tambin reduce los niveles de lipoperoxidacin en pacientes con FQ33.
Oligoelementos
No se ha demostrado un trastorno especfico en la absorcin de oligoelementos, sin
embargo, es posible que sea necesario un
mayor conocimiento clnico del status de
estos micronutrientes. Es relativamente frecuente la existencia de ferropenia en situacioNET de afectacin respiratoria grave, a
pesar
de que su absorcin est favorecida en el tracto gastrointestinal de estos pacientes.
La glutatin peroxidasa, enzima de gran
poder antioxidante cuyo papel en el curso de
esta enfermedad est an sin determinar, es
una metaloenzima que contiene selenio.
Todava no se ha descrito cul es el status de

este oligoelemento en dichos pacientes.
Asimismo, se han descrito situaciones de dficit de magnesio secundarias al tratamiento
con aminoglucsidos y con administracin
repetida de N-acetilcistena34, as como dficits de zinc en situaciones de malnutricin
grave; no obstante, son necesarios ms estudios para conocer la situacin de dichos oligoelementos en estos pacientes.
8.
Thompson MA, Wilmott RW, Wainwright C, Masters

B, Francis PJ. Resting energy expenditure, pulmonary inflammation and genotype in the early course of cystic fibrosis. JPediatr 1996; 129:367-73.
9.
Bronstein MN, Davies PSW Hambidge KM, Accurso

FJ. Normal energy expenditure in the infant with
presymptomatic cystic fibrosis. J Pediatr 1995;
126:28-33.
10.
Fiegel RJ, Shapiro BL. Mithocondrial calcium uptake and oxigen consumption in cystic fibrosis.
Bibliografa
Nature 1979; 178:276-77.

11.
1.
2.
Ramsey BW Farrell PM, Pencharz P, Consensus

Committee. Nutritional assessment and management in Cystic Fibrosis: a consensus report. Am J
Clin Nutr 1992; 55:108-16.
Wilson DC, Pencharz PB. Protein metabolism in
Cystic Fibrosis. Am J Clin Nutr 1996; 64:643-44.
Wilschanski M, Zielenski J, Markiewicz D, Tsui LCh, Corey M, Levison H, Durie R Correlation of

sweat chloride concentration with classes of the
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene vcmtaoVS. JPediatr 1995; 127:705-10.
12.
Anderson MR Rich DR Gregory RJ, Welsh MJ.

Generating of c-AMP actvate chloride currents by
expression of CFTR. Science 1991; 251:679-82.
3.
Forbes GB. Inuence of nutrition. In: Human body

composition. Growing, aging, nutrition and acti-
13. Energy expenditure of organs and tissues. In:
vity. Ed Springer-Verlag New York Inc. 1987:209-47.
Kidney JM, ed. Assesment qf energy metabolism

health and disease. Columbus Ros
4.
Tenore A, Vargas A. Endocrine changes in malnu-
Laboratories
trition. In: Suskind RN, Suskind LL (eds). Textbook
1980:88-92.
inpediatrics nutrition. Second Edition. Raven Press

Ltd. New York, 1993:161-71.
14. Naon H, Hack Sh, Shelton MT, Gotthoffer RT, Gozal

D. Resting energy expenditure. Evolution
5.
O 'Rawe A, Mclntosh I, Dodge J, Brock D, Redmond
during
A, Ward R, MacPherson A. Increase energy expen-
antibiotic treatment for pulmonary exacerbation in
diture in young children with cystic fibrosis is asso-
Cystic Fibrosis. Chest 1993; 103:1819- 25.
ciated with speciflc mutations. Clin Sci 1992;

82:71-6.
15. Steinkamp G, Drommer A, Von der Hardt H. Resting

energy expenditure before and after treatment for
6.
Tomezsko JL, Stallings VA, Kawchak DA, Goin JE,
pseudomonas aeruginosa infection in patients with
Diamond G, Scanlin TF. Energy expenditure and
cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1993; 57:685-89.
genotype of children with cystic fibrosis. Pediatr

Res 1994; 35:451-60.
16.
Vaisman N, Levy LD, Pencharz PB. Effect of salbutamol on resting energy expenditure in patients
7.
Fried M, Durie P, Tsui L, Corey M, Levison H,

Pencharz R The cystic fibrosis gene and resting
energy expenditure.JPediatr 1991; 119:913-16.
with cystic fibrosis.JPediatr 1987; 111:137-39.
17.
Durie PR, Pencharz PB. A rational approach to the

nutritional care of patients with Cystic Fybrosis.JR
SocMed 1989; 82 (Supp 16):ll-20.
18.
Grunow JE, Azcue MR Berall G, Pencharz PB.
27.
Strandvik B, Berg U, Kallner A, Kusoffsky E. Effect
Energy expenditure in cystic flbrosis during activi-
on renal function of essential fatty acid supple-
ties of daily living. Jpediatr 1993; 122:243-46.
mentation in cystic fibrosis.
J Pediatr 1989;
115:242-50.
19.
Vaisman N, Clarke R, Pencharz PB. Nutritional

rehabilitation increases resting energy expenditure
28.
Kurdlansky LE, Bennik MR, Webb PM, Ulrich PJ,

Baer LJ. The absorption and effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acids on serum
leucotriene B4 in patients with cystic flbrosis.
Pediatr Pulmonol 1994; 18:211-17.
29.
Congden PJ, Bruce G, Rothburn MM, Clarke PCN,
without affecting protein turnover in patients with

cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991;
13:383-90.
20.
Lama R, Carrasco S, Codoceo R, Soto Esteban D,

Martnez MC, Antelo MC. Composicin corporal y
gasto energtico en reposo en el nio con FQ. III
Littlewood JM, Kelleher J, Losowsky MS. Vitamin
Congreso Nacional de Fibrosis Qustica. Valencia
status in treated patients with CE Arch Dis Child
1995.
1981; 56:708-14.
21. Wilson DC, Pencharz PB. Protein metabolism in
30.
cystic flbrosis. AmJ Clin Nutr 1996; 64:643-44.

22
Kien L, Zifp WB, Horswill CA, Denne SC, McCoy

KS, O'Dorisio TM. Effects of feeding on protein
turnover in healthy children and in children with
cystic flbrosis. AmJClin Nutr 1996; 64:608-14.
23. Parsons JG, Beaundry P, Dumas A, Pencharz P.
31.
Henderson RC, Madsen CD. Body density in children and adolescents with cystic flbrosis. J Pediatr
1996; 128:28-34.
Duggan C, Colin AA, gil A, Higgins L, Rifai N.
Vitamin A status in acute exacerbations of cystic
fibrosis. AmJ Clin Nutr 1996; 64:635-39.
32.
Winklhofer-Roob BM, Tuchschmid PE, Molinari L,
Energy needs and grow in children with cystic
Shmerling DH. Response to a single oral dose of
flbrosis. Pediatr Gastroenterol Nutr 1983; 2:214-
all-rac-a-tocopheryl actate in patients with cystic
19.
flbrosis and in healthy individuis. Am J Clin Nutr

1996; 63:717-21.
24. Lama R, Codoceo R, Soto D, Carrasco S, Carrera M,

Barrio MI. Aporte energtico proteico en una
poblacin peditrica con FQ. JJJ Congreso Nacional
de Fibrosis Qustica. Valencia 1995.
33.
Lepage G, Champagne J, Ronco N, Lamarre A,

Osberg I, Sokol RJ, Roy CC. Supplementation with
carotenoids correets increased lipid peroxidation in
children with cystic flbrosis. Am J Clin Nutr 1996;
25. Tomezsko JL, Stallings VA, Scanlin TE Dietary in

take of healthy children with cystic flbrosis compared with normal control children. Pediatrics 1992;
90:547-53.
26. Stark LJ, Bowen AM, Tyc VL, Evans S, Passero MA.
A behavioral approach to increasing calorie consumption in children with cystic flbrosis. J Pediatr
Psychol 1990; 15:309-26.
200 Fisiopatotoga de la Malnutricin en la Fibrosis Qustica
64:87-93.
34.
Durie PR, Pencharz PB, Nutrition. In Cystic Fibrosis.

BrMedBull 1992: 48:823-47.
CAPTULO 19
Tratamiento
Diettico
C. Pedrn Giner, M. T. Conde Gmez
La malnutricin es un hallazgo clnico frecuente en el nio con Fibrosis Qustica (FQ) de

pncreas. Los trabajos de la clnica de Toronto
fueron los primeros en poner de manifiesto
que sta no es una consecuencia obligada de
la enfermedad, sino que su origen es nutricional 1 . Puede por tanto prevenirse con un
correcto aporte diettico, siendo de gran trascendencia, como en otras enfermedades crnicas, los factores psicolgicos que influyen
en la conducta alimentaria.
La importancia de mantener un correcto
estado nutricional estriba en la relacin de
ste con la funcin pulmonar y la supervivencia a largo plazo de estos enfermos23.
Necesidades de Energa
El aumento de las necesidades de energa
se debe tanto al aumento del gasto como al de
las prdidas45. El primero est en relacin con
la patologa pulmonar, la infeccin, ciertos
tratamientos administrados y el defecto bsico de la enfermedad. El aumento de las prdidas puede presentarse a nivel digestivo
(malabsorcin por alteraciones pancreticas,
hepticas y de la propia mucosa intestinal),
pulmonar (esputo), sudor (sales y ciertas vitaminas) y orina (diabetes).

Debido a que la FQ es una enfermedad
multisistmica, crnica y progresiva, y la
expresin en cada paciente puede ser variable, no puede darse una cifra o porcentaje fijo
para el aumento de los requerimientos de
energa, por lo que hay que individualizar el
tratamiento para cada paciente y para cada
fase evolutiva del mismo paciente. Las causas
que contribuyen en mayor medida a las variaciones en las necesidades de energa son las
alteraciones pulmonares y digestivas, por lo
que el Comit de Expertos de la Fundacin
para la FQ recomienda el uso de la siguiente
frmula (ver Figura 1) para estimarlas6.
En esta frmula los aportes se expresan en
kilocaloras/da, y para valorar el gasto
energtico basal se emplean las ecuaciones de
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).
Sin embargo, en los enfermos de FQ estas frmulas no son tan precisas como en la poblacin sana, por lo que es deseable para una
ms correcta estimacin de las necesidades el
uso de calorimetra indirecta7. En la Tabla I se
muestra en detalle el modo de calcular las
necesidades de energa.
Protenas
Clsicamente se ha recomendado una alimentacin rica en protenas para hacer frente
al aumento de las prdidas por heces y esputo. Adems, investigaciones recientes sugieren una utilizacin proteica deficiente. Sin
embargo, al analizar la ingesta de estos
pacientes, como en otras enfermedades crnicas, se observa que el aporte no es insuficien-
Figura 1: Frmula para calcular el aporte de energa

te en protenas (ingieren hasta el 200-300 %

de las RDA -recommendatory diary allowancepara la edad y sexo), sino en energa y grasa.
a dietas con restriccin proteica, muy difciles

de llevar a cabo cuando los hbitos alimentarios no se han desarrollado en este sentido.
Desde el punto de vista prctico, slo en

dos circunstancias existen alteraciones por
defecto en cuanto al tipo y cantidad del aporte proteico. Este es el caso de los lactantes con
insuficiencia pancretica, no suplementados
con fermentos y alimentados bien con lactancia materna (cuyo contenido en protenas es
de 1 g/100 mL), o con frmulas de soja compuestas por aislados proteicos no purificados,
que contienen inhibidores de las proteasas y
que caractersticamente hacen debutar el cuadro de FQ con anemia y edemas hipoproteinmicos.
Es importante proporcionar suficiente

cantidad de protenas de alto valor biolgico
(2/3 del total en las primeras edades, la mitad
en la adolescencia). El aporte proteico restante proviene del consumo de productos de origen vegetal con un contenido de carbohidratos, vitaminas y fibra muy importante para
estos pacientes.
La cantidad de protenas en la dieta ha de

representar el 12-15% del valor calrico total.
El exceso de aporte proteico y la creacin de
estos hbitos alimentarios tiene inters a
largo plazo, ya que al aumentar la supervivencia de estos pacientes, pueden desarrollar
alteraciones hepticas o renales que obliguen
Fuente: Fundacin para la Fibrosis Qustica5
Tabla I: Aportes recomendados de energa

202
Tratamiento Diettico
La alimentacin al pecho no est contraindicada en los nios con FQ, dependiendo, sobre todo, de la situacin clnica de la
madre. Requiere un control cuidadoso y la
administracin de enzimas pancreticas8.
La administracin de frmulas de inicio y
continuacin y la introduccin de la alimentacin complementaria se realizar como en
cualquier otro nio, debiendo suplementarias
siempre con enzimas pancreticas. El uso de
hidrolizados de casena hasta los 18-24
meses est muy generalizado, y se basa en el

hecho de disminuir la cantidad de enzimas a
administrar al aportar una dieta predigerida.
Como el componente graso de estas frmulas
no es tan rico en cidos grasos esenciales
como las normales, su uso rutinario es discutible, no obstante, s pueden administrarse en
las malnutriciones graves.
Los suplementos con dietas polimricas
pueden usarse por encima del ao de vida,
administrando suficiente cantidad de fermentos.
Hidratos de Carbono
La cantidad de carbohidratos debe representar el 45-48 % del valor calrico total de la
dieta, siendo deseable el consumo mayoritario, como en cualquier dieta, de carbohidratos
complejos y fibra, y evitar la adicin o el consumo de alimentos enriquecidos en azcares
simples.
En la metabolizacin de los carbohidratos
se obtiene como producto final anhdrido
carbnico que se elimina por el pulmn. En
los casos de insuficiencia respiratoria avanzada, su exceso puede empeorar el cuadro pulmonar provocando retencin de carbnico y/o
aumento de la dificultad respiratoria9.
En los pacientes con insuficiencia pancretica grave y clnica secundaria a malabsorcin grasa, puede ser necesario aumentar
el aporte de carbohidratos y disminuir el de
grasas, siendo fundamental un buen aporte
de fibra para prevenir el "sndrome de obstruccin intestinal distal".
Por otra parte, los enfermos con diabetes
precisan una administracin cuidadosa de
carbohidratos, preferentemente complejos,
acoplando las raciones de carbohidratos a sus
necesidades calricas y ajustando por ltimo
la insulina.
Grasas
Las grasas deben aportar el 40% de las necesidades calricas diarias. Ello permite incrementar el ingreso de energa sin aumentar el
volumen, mejorar la palatabilidad de la dieta,
hacer frente a las prdidas por heces y disminuir la formacin de carbnico en comparacin
al que se producira si el aumento de energa
se realizara a expensas de cabohidratos.
La administracin de fermentos pancreticos de cubierta entrica es obligada cuando
existe insuficiencia pancretica.
Es frecuente el hallazgo de un dficit de cidos grasos esenciales (AGE), el cual est condicionado por la malabsorcin grasa, la disminucin de la ingesta calrica y la mayor utilizacin de los cidos grasos poliinsaturados
(PUFA) de la dieta para producir energa10. El
hecho de que este dficit se presente tambin en
nios sin insuficiencia pancretica y en la sangre de cordn, llev a postular a Strandvik11 la
existencia de un metabolismo aumentado de
AGE, que sera responsable de una elevacin de
la liberacin de cido araquidnico y de la sntesis de eicosanoides y un dficit progresivo de
cido linoleico, que potenciaran el defecto bsico de la enfermedad. Se recomienda una alimentacin rica en AGE, precisando una cantidad de cido linoleico que provea 1 -2% del aporte calrico total para prevenir el dficit y ms
del 7% para remontarlo una vez instaurado.
La administracin de cidos grasos co3
puede tener efectos beneficiosos, fundamentalmente a nivel pulmonar, por su accin antiinflamatoria. Por ello, es importante el consumo
de productos ricos en dichos cidos grasos como
el aceite de soja, frutos secos y pescados azules.
Es preciso resaltar la importancia de un
aporte suficiente de AGE en la dieta para favorecer un correcto crecimiento12 y la frecuencia
con que las frmulas especiales hidrolizadas no
presentan un acidograma adecuado a este fin.
La adicin de triglicridos de cadena

media (MCT) que no precisan del concurso de
las secreciones biliares ni pancreticas para
su absorcin, es un arma teraputica til para
mejorar el aporte graso de la dieta. El inicio de
su administracin ha de hacerse de forma cuidadosa, empezando por 1 cc/Kg/da, pudiendo
aumentarse en el lactante hasta 4 cc/Kg.
Permite enriquecer tanto las frmulas como la
alimentacin complementaria. Deben usarse
siempre en crudo. Numerosas frmulas especiales estn adicionadas con MCT.
> Vitamina D-. 400-800 U1/da. Slo necesaria en casos de no exposicin solar o
en enfermedad heptica. Estudios recientes sugieren administrarla, junto con
suplementos de calcio, para mejorar la
aposicin sea clcica.
> Vitamina E. La dosificacin vara segn
la edad:
0-6 meses:
6-12 meses:
1-4 aos:
25 Ul/da
50 Ul/da
100 Ul/da
4-10 aos:
100-200 Ul/da
> 10 aos:
200-400 Ul/da
Hay que recordar que las dosis excesivas

de vitamina E pueden exacerbar la coagulopata inducida por dficit de vitamina K.
Tabla II: Valoracin nutricional
Vitaminas Liposolubles
Su administracin es obligada en aquellos
pacientes que presentan insuficiencia pancretica. La ingestin de los preparados liposolubles debe acompaarse de la toma de alimentos con grasa y fermentos pancreticos.
Es necesario controlar peridicamente los
niveles sricos de las vitaminas A y E para
lograr una correcta suplementacin.
La Reunin del Consenso de Expertos en
FQ5 recomienda:
> Vitamina A: 3.000 a 10.000 U1/da.
Puede aportarse como polivitamnico o
bien en forma aislada, preferentemente
hidrosoluble. Est contraindicada cuando existe alteracin heptica.
204
> Vitamina K-. aunque se precisan ms

estudios para definir los requerimientos
ptimos de vitamina K, por el momento
se recomienda:
< 12 meses: 2,5 mg a la semana;
cuando el nio recibe tratamiento
antibitico debe darse dos veces a la
semana.
> 1 ao: 5 mg dos veces a la semana
si existe alteracin heptica colesttica o tratamiento antibitico.
Recientes investigaciones han mostrado
que en la FQ existe un desequilibrio entre la
formacin de radicales libres y los mecanismos de defensa antioxidantes, a pesar de un
aporte adecuado de vitamina E. Este hecho
podra influir en el deterioro progresivo de la
funcin pulmonar y parece estar en relacin
con niveles bajos de -caroteno que revierten
a la normalidad con su suplemento, sugiriendo que esta provitamina antioxidante es esencial para prevenir la peroxidacin lipdica13.
Aunque todava no se pueden realizar recomendaciones al respecto, es prudente promover la ingesta de alimentos ricos en carotenoides activos biolgicamente como son las
zanahorias y los vegetales de hoja verde.
Vitaminas Hidrosolubles y
Minerales
Las vitaminas hidrosolubles se darn en
forma de un preparado multivitamnico
estndar, no existiendo unas recomendaciones precisas al respecto. Se ha descrito el
aumento de las prdidas por el sudor y, a
excepcin de la vitamina BI2, la absorcin y
utilizacin de ellas es normal.
En los nios con insuficiencia pancretica
de larga evolucin que no reciben fermentos,
puede existir dficit de vitamina B12 debido a
la imposibilidad de escindir la unin de esta
vitamina con los ligandos de los alimentos.
Para corregirla se precisara tan slo de la
administracin de enzimas pancreticas. En
el caso de resecciones intestinales a nivel de
leon terminal es necesario el tratamiento con
vitamina B12 intramuscular.
Es necesaria la ingesta de sal para hacer
frente a las prdidas por sudor, sobre todo en
pocas calurosas. Se administrar bien en
forma de suero salino fisiolgico ad libitum o
en comprimidos de ClNa (1-4 g/da). No es
conveniente aadirlos a la dieta para evitar el
hbito de consumo de alimentos salados, por
la posibilidad de necesitar dietas restringidas
en sal cuando el paciente desarrolla alteraciones hepticas o renales.
Se realizar suplementacin con hierro
cuando el nio presente anemia ferropnica.
Puede existir disminucin de los niveles de
magnesio en casos de obstruccin intestinal
distal en tratamiento con N-acetilcistena y
por aumento de las prdidas urinarias secun-
darias al uso de antibiticos aminoglucsidos.
Educacin Nutricional
La educacin nutricional de la familia y
del nio con FQ es un aspecto fundamental
en el cuidado de estos pacientes. Los objetivos
principales son obtener un adecuado aporte
oral y promover una conducta apropiada en
relacin con la alimentacin.
Para conseguir una ingesta oral correcta
es necesario, en primer lugar, instruir sobre
cmo conseguir una alimentacin diaria adecuada, con el oportuno suplemento de fermentos pancreticos y vitaminas. En segundo
lugar, se precisa conocer el modo de aumentar
la ingesta sin aumentar el volumen, mediante el uso de alimentos con alta densidad de
nutrientes o el enriquecimiento, principalmente con grasas. Por ltimo, puede ser necesario aadir suplementos hipercalricos, bien
caseros, generalmente a base de batidos de
leche o yogur con diversos tipos de alimentos,
o comerciales.
Por otra parte, es bien conocida la influencia que sobre la alimentacin oral ejercen una
serie de factores psicosociales y ambientales
entre los que se encuentran las interacciones
padres-nio y los hbitos de conducta alimentaria del nio. Sobre ellos se pueden aplicar
una serie de terapias de intervencin para
modificar la conducta tanto de los nios como
de los padres y proporcionar a estos ltimos
recursos para hacer frente a los problemas de
alimentacin de sus hijos14. Los resultados
con estos tratamientos son espectaculares y
quiz puedan prevenir la malnutricin a plazo
largo sin necesidad de medidas invasivas15.
Valoracin Nutricional
Tras el diagnstico, la valoracin nutricional ha de realizarse de forma seriada y ha de
incluir al menos tres componentes: antropometra, encuesta diettica y determinaciones

de laboratorio con hematimetra, bioqumica,
vitaminas liposolubles y grasa en heces de 72
horas. Esta evaluacin completa debe realizarse al menos una vez al ao. Es fundamental tambin hacer controles psicolgicos y de
la conducta alimentaria.
El control antropomtrico (peso, talla,
permetro craneal, circunferencia del brazo y
pliegues cutneos) se efectuar con ms frecuencia, dependiendo de la edad y de la evolucin clnica del nio. Ello nos permitir
valorar el crecimiento, el estado nutricional y
decidir la conveniencia de una intervencin
nutricional.
En la prctica usaremos el porcentaje de
peso ideal para la talla, edad y sexo o ndice
de Waterlow16. En la Tabla II se muestra el
modo de calcularlo17, los puntos de corte de
los distintos grados de malnutricin y la actitud teraputica5. Cuando la talla es inferior al
percentil 3 y el ndice de Waterlow, el pliegue
del trceps y el rea muscular del brazo estn
conservados, la intervencin nutricional no
est indicada.
Consideraremos que existe un fallo de crecimiento cuando objetivemos un porcentaje
de peso ideal menor del 85% acompaado de:
>
En el nio menor de 5 aos, prdida de

peso durante dos meses o no ganancia
ponderal en 2-3 meses
>
En el nio entre 5 y 18 aos, prdida de

peso durante dos meses o no ganancia
ponderal en 6 meses
>
En el joven mayor de 18 aos o postpuberal, prdida de peso > 5 % en 2 meses
Intervencin Nutricional
Una vez tratada la infeccin pulmonar, si
206
es que existe, y descartadas otras patologas

que pueden alterar el estado nutricional, la
intervencin activa supone reforzar la alimentacin oral, valorar la malabsorcin y
ajustar las dosis de enzimas pancreticas, e
identificar y tratar los problemas psicolgicos
cuando se presenten.
Cuando estas medidas no son suficientes
para remontar la situacin en un plazo de 3
meses o el porcentaje del peso ideal desciende
por debajo del 85%, es necesaria una intervencin agresiva mediante nutricin enteral
nocturna. Aunque no existen estudios controlados que demuestren los beneficios de este
tipo de tratamiento, se han descrito mejoras
importantes del estado nutricional, recuperacin del crecimiento y del desarrollo puberal,
estabilizacin y mejora de la afectacin pulmonar, de la composicin corporal y del estado general y calidad de vida del paciente1822.
Antes de iniciar el soporte nutricional es
necesario llevar a cabo una valoracin del
paciente y su familia, informndole sobre la
tcnica y obteniendo el consentimiento y
aceptacin del tratamiento. Adems debe realizarse una curva de sobrecarga de glucosa,
informar de la posibilidad de precisar insulina
tras el inicio de la nutricin enteral, y completar un perodo de aprendizaje con evaluacin de los conocimientos adquiridos.
La va de administracin ser la sonda
nasogstrica para los tratamientos a corto
plazo y la gastrostoma endoscpica percutnea para los tratamientos a largo plazo. La
existencia de reflujo gastroesofgico no contraindica la realizacin de esta tcnica de
abordaje. Algunos centros han utilizado con
xito la yeyunostoma, aunque actualmente
sus indicaciones son excepcionales.
No existe un criterio unnime a la hora de
elegir la frmula a administrar, siendo esencial valorar la funcin gastrointestinal y que
la dieta tenga una composicin adecuada y
completa en micronutrientes. Inicialmente se
usaron casi de modo exclusivo preparados

elementales o hidrolizados. En el momento
actual se prefieren las dietas polimricas
hipercalricas2122 que, en general, son bien
toleradas y precisan una administracin ajustada de enzimas, que suelen darse al comenzar el tratamiento en el momento de irse a la
cama.
2.
Corey M, McLaughlin FJ, Williams M. A comparison

of survival growth and pulmonary function in
patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto.
JClin Epidemiol 1988; 41:588-63.
3.
Bentur L, Kalnins D, Levison H, Corey M, Durie PR.

Dietary intakes of young children with cystic fibrosis: Is there a difference?. J Pedriatr Gastroenterol
Nutr 1996; 22:254-8.
Para iniciar el soporte nutricional se precisa un corto perodo de hospitalizacin para

comprobar la tolerancia y asegurar el aprendizaje de la tcnica. Se realizar tratamiento
postural y se aumentar progresivamente la
cantidad hasta alcanzar de 1/4 a 1/3 del consumo previo oral, modificando, posteriormente, la cantidad segn la respuesta al tratamiento.
4.
Dodge JA. Nutritional requirement in cystic fibrosis:

a review. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988;
7(suppl 1):S8-S11.
5.
Gaskin KJ. The impact of nutrition in cystic fibrosis:

a review. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988;
7(suppl 1):S12-S17.
6.
Es importante controlar la glucosa para

detectar la posible aparicin de intolerancia
que obligara al uso de insulina.
El uso de la nutricin parenteral slo se
contempla en el soporte a corto plazo de
pacientes con problemas que imposibilitan el
uso del tracto gastrointestinal: ciruga digestiva, pancreatitis, gastroenteritis grave, y en
el tratamiento a largo plazo de aquellos
enfermos con intestino corto.
En el momento actual, no existe ninguna
razn para aceptar la existencia de alteraciones nutricionales o fallo de crecimiento en los
pacientes de FQ. La meta y el reto de las
Unidades de Fibrosis Qustica deben ser conseguir un estado nutricional y un crecimiento
normal de sus pacientes en cualquier edad5.
Committee. Nutritional assessment and management in cystic fibrosis: a consensus report. Am J

Clin Nutr 1992; 55:108-16.
7.
ln: Sturgess JM, editor. Perspectives in cysticFibrosis. Toronto: The Imperial Press Ltd, 1980:246-55.
Thomson MA, Bucolo S, Quirk P, Shepherd RW.

Measured versus predicted resting energy expenditure in infants: A need for reappraisal. J Pediatr
1995; 126:21-7.
8.
Holliday KE, Alien JR, Waters DL, Gruca MA,

Thompson SM, Gaskin KJ. Growth of human milkfed and formula-fed infants with cystic fibrosis. J
Pediatr 1991; 118:77-9.
9.
Heymsfield SB, Casper K, Funfar J. Physiologic response and implications of nutritional support. Am
JCardiol 1987; 6O:75G-81G.
10.
Parsons HG, O'Loughlin V, Forbes D, Cooper D, Gall

DG. Supplemental calories improve essential fatty
acid deficiency in cystic fibrosis patients. Pediatr
Res 1988; 24:353-6.
11.
Strandvik B. Relation between essential fatty acid

metabolism and gastrointestinal symptoms in cystic fibrosis. Acta Pediatr Scand 1989; (Suppl)
363:58-65.
Bibliografa
1. Corey ML. Longitudinal studies in cystic fibrosis.
Ramsey BW Farrell PM, Pencharz P, Consensus
12.
Van Egmond AWA, Kosorok MR, Koscik R, Laxova
18.
Levy LD, Durie PR, Pencharz PB, Corey ML. Effects
A, Farrell PM. Effect of linoleic acid intake on
of long-term nutritional rehabilitation on body
growth of infants with cystic fibrosis. Am J Clin
composition and clinical status in malnourished
Nutr 1996; 63:746-52.
children and adolescents with cystic fibrosis. J

Pediatr 1985; 107:225-30.
13.
14.
Lepage G, Champagne J, Ronco N, Lamarre A,

Osberg I, Sokol RJ, Supplementation with carotenoids corrects increased lipid peroxidation in children with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1996;
64:87-93.
Stark LJ, Mulvihill MM, Powers SW )elalian E,
19.
lemental formula in undernourished patients with

cystic fibrosis. Lancet 1986; 1:232-4.
20.
Shepherd RW, Holt TL, Thomas BJ, Kay L, Isles A,

Francis R Nutritional rehabilitation in cystic fibrosis: controlled studies of effects on nutritional
growth retardation, body protein turnover, and
course of pulmonary disease. J Pediatr 1986;
109:788-94.
21.
Gaskin KJ, Waters DL, Baur LA, Soutter VL, Gruca

MA. Nutritional status, growth and development in
children undergoing intensive treatment for cystic
fibrosis. Acta Pediatr Scand 1990; (Suppl)
366:106-10.
22.
Steinkamp G, van der Hardt H. Improvement of

nutritional status and lung function after longterm nocturnal gastrostomy feedings in cystic
fibrosis. JPediatr 1994; 124:244-9.
Keating K, Creveling S et al. Behavioral intervention to improve calorie intake of children with cystic fibrosis: Treatment versus wait list control. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 1996; 22:240-53.
15.
Foster SW, Farrell PM. Enhancing nutrition in cystic

fibrosis with comprehensive therapies. J Pediatr
16.
Waterlow JC. Classiflcation and definition of protein-calorie malnutrition. BrMedJ 1972; 3:566-9.
17.
Moore BJ, Durie PR, Forstner GG, Pencharz PB. The

assessment of nutritional status in children. Nutr
Res 1985; 57:97-9.
208
Boland MR MacDonald NE, Stoski DS, Soucy P,

Patrick J. Chronic jejunostomy feeding with a none-
SECCIN 6
Otras Patologas
CAPTULO 20
Afectacin
Cardaca
A. Bao Rodrigo
El aumento espectacular en la supervivencia de los enfermos con Fibrosis Qustica (FQ)

que ha ocurrido en las ltimas dcadas, no ha
conseguido evitar, sin embargo, que sta siga
siendo una enfermedad letal an en nuestros
das. En el nio mayor y en el adulto la muerte se debe, generalmente, a infeccin respiratoria crnica, insuficiencia respiratoria y/o cor
pulmonale con hipertensin pulmonar, y aunque esto ltimo constituye la manifestacin
cardiovascular ms frecuente de esta enfermedad, existen otras que pueden presentarse
tambin en el curso de la misma, afectando
no slo al corazn, sino tambin a los grandes vasos, arterias bronquiales, arteriolas y
capilares sistmicos1.
Fisiopatologa
El fenmeno patolgico inicial es la obstruccin de la va area debida al aumento de
secrecin de las glndulas mucosas, con
retencin de un fluido mucoso y anormalmente viscoso, lo que se une a un mal funcionamiento del sistema ciliar. Esta obstruccin bronquial produce en estos enfermos distress respiratorio, con hipoventilacin y
atrapamiento de aire y, ulteriormente, hipoventilacin alveolar, con hipoxemia y vasoconstriccin arteriolar pulmonar; fenmenos
ambos responsables de la aparicin de cor
pulmonale. La vasoconstriccin pulmonar se
ver tambin favorecida por la acidosis y la
hipercapnia, siendo el resultado de todo ello
el desarrollo de hipertensin pulmonar, que
con el tiempo se acompaar de cambios
anatmicos irreversibles en la estructura de
las arteriolas pulmonares (ver Figura 1).
Las complicaciones cardacas de la FQ

pueden ser de dos tipos: el cor pulmonale
secundario a enfermedad pulmonar crnica
del nio mayor, lo ms frecuente; y la insuficiencia cardaca aguda del lactante conjbrosis miocrdica, ms rara.
Cor Pulmonale
Figura I: Fisiopatologa del cor pulmonale
El trmino cor pulmonale define la alteracin en la estructura y/o funcin del ventrculo derecho, secundaria a las enfermedades que
afectan la funcin y/o estructura del parnquima pulmonar y/o su vascularizacin arterial;
este trmino no implica necesariamente la presencia de insuficiencia cardaca derecha.
La afectacin ventricular derecha (cor pulmonale), bien en forma de dilatacin o de

hipertrofia, representa una adaptacin a esta
situacin de hipoxemia progresiva y crnica,
cuya ltima manifestacin clnica ser la aparicin de insuficiencia cardaca. A ello contribuye la depresin miocrdica resultante de la
Seccin 6: Otras Patologas 211
situacin metablica anormal, que explicara

porqu en algunos enfermos esta insuficiencia cardaca se presenta precozmente, antes
incluso de que la presin pulmonar haya
alcanzado valores sistmicos1.
Existen tambin otros factores que podran
contribuir al cor pulmonale al acentuar la
hipoxemia, como son la existencia de cortocircuitos intrapulmonares que funcionaran en
ambos sentidos, de izquierda a derecha, a
travs de conexiones entre la circulacin bronquial (arterial) y pulmonar (venosa); y de
derecha a izquierda, debido a la perfusin de
reas pulmonares mal ventiladas.
El ventrculo izquierdo puede verse tambin comprometido en estos enfermos debido,
por un lado, a las alteraciones metablicas
presentes (hipoxia, acidosis) y, por otro, a la
compresin a que se ve sometido por los
movimientos respiratorios exagerados, con
abombamiento del septo interventricular
hacia el lado izquierdo durante la inspiracin,
con el compromiso subsiguiente en la funcin
ventricular izquierda2. La presencia de cierto
grado de fibrosis miocrdica puede tambin
contribuir a ello, sobre todo en los ltimos
estadios de la enfermedad.
Cuadro Clnico
Las manifestaciones de afectacin cardaca vienen precedidas, en un tiempo variable,
por las de la enfermedad pulmonar. En un
principio, estas manifestaciones clnicas pueden ser total o parcialmente reversibles con el
tratamiento adecuado de las infecciones respiratorias, pero a medida que la insuficiencia
respiratoria progresa y se hace ms rebelde al
tratamiento, la insuficiencia ventricular derecha se vuelve tambin refractaria al tratamiento anticongestivo, hecho que se ve intensificado en estos enfermos por el incremento
de la hipoxemia que tiene lugar durante el
sueo.
212 Afectacin Cardaca
Hipertrofia ventricular derecha en el

electrocardiograma y/o ecocardiograma
Puntaje clnico de Shwachman-Kulczycki
menor de 70
Puntaje radiolgico de Brasfield menor de 16
CVF < 70%, FEVi < 44% y FEF2575 < 18%
del valor predicho
PaO2 < 50 mmHg y/o PaCO2 > 45 mmHg
Tabla I: Hallazgos cuya presencia suele asociarse a cor

pulmonale [modificado de Siassi (J Pediatr, 1971)y
Gewitz (AmJDis Child, 1977)J
Por otra parte, los signos clnicos de cor

pulmonale no suelen ser muy evidentes en los
enfermos con FQ, debido a que sobre ellos
predominan los derivados de la afectacin
pulmonar, que actan enmascarndolos1. As,
la hiperinsuflacin pulmonar aleja los tonos
cardacos, mientras que los diafragmas aplanados sugieren hepatomegalia; adems de
ello, la afectacin pulmonar en s misma
puede ser responsable de cianosis y taquipnea.
Por estos motivos, salvo cuando est presente una insuficiencia cardaca derecha, el
diagnstico de cor pulmonale se hace difcil
basado exclusivamente en los datos clnicos.
Adems, es necesario tener en cuenta que en
las enfermedades crnicas de este tipo, el
grado de afectacin cardaca puede ser muy
variable, encontrndose desde casos con
hipertensin pulmonar leve y escasa afectacin ventricular derecha, a otros con hipertensin pulmonar grave e insuficiencia
cardaca.
No obstante, y desde un punto de vista
prctico, la presencia de un impulso ventricular derecho fuerte a la palpacin, junto con un
reforzamiento del segundo tono con sus dos
componentes muy prximos o unidos, en el
rea pulmonar, suelen ser indicativos de

hipertensin pulmonar.
En la Tabla I se detallan los hallazgos
cuya presencia en un enfermo con FQ suele
asociarse a cor pulmonale.
auricular derecha se pondr de manifiesto por

la presencia de un abombamiento del contorno cardaco inferior derecho.
En los campos pulmonares suelen existir
imgenes de condensacin difusas, de
tamao irregular, alternando con zonas de
hiperaireacin (ver Figura 2). Los arcos costales estn rectificados, y los diafragmas se
observan aplanados. Cuando se presenta
hipertensin pulmonar, el tronco y las ramas
de la arteria pulmonar se observan dilatadas,
y la vascularizacin perifrica est disminuida (isquemia perifrica).
Existen diferentes tests que correlacionan
los hallazgos radiolgicos con el grado de
afectacin clnica, siendo esta correlacin
altamente significativa3.
Electrocardiograma
Figura 2: Radiografa de trax de una nia de 5 aos

con fibrosis qustica y cor pulmonale, donde se observa
hiperinsuflacin pulmonar e infiltrado intersticial
reticulonodular difuso (pulmn en "panal de abeja")
Radiologa
La radiografa de trax es poco sensible
para valorar el grado de afectacin cardaca.
La hiperinsuflacin pulmonar puede enmascarar una dilatacin de la arteria pulmonar, y
slo en los estadios terminales, cuando se
presenta insuficiencia cardaca, es posible
observar la silueta cardaca claramente
agrandada. No obstante, la observacin de
una punta cardaca redondeada y levantada
podr sugerir un aumento de tamao del
ventrculo derecho, mientras que la dilatacin
El electrocardiograma no es tampoco un
mtodo preciso para valorar la presencia de
cor pulmonale. La hiperinsuflacin pulmonar
puede disminuir tambin la intensidad de los
voltajes al alterar la conductividad elctrica, y
encubrir as la presencia de trazados patolgicos. Por ello, no es raro encontrar pacientes
con signos clnicos de cor pulmonale\ en quienes el electrocardiograma es normal.
Cuando se presentan alteraciones electrocardiogrficas, stas se caracterizan por una
desviacin del eje elctrico hacia la derecha,
con ondas R prominentes en precordiales
derechas y ondas P altas y picudas (ver Figura
3). Otras veces se pone de relieve la afectacin
cardaca por la aparicin de una arritmia ventricular.
Trabajos recientes han demostrado que el
"ndice medio de variabilidad elctrica",
determinado tras el anlisis secuencial de un
nmero determinado de ciclos en el ECG de 24
derivaciones, es un mtodo fiable para detectar la afectacin cardaca en la FQ, aumenSeccin 6: Otras Patologas 213
tando significativamente cuando se produce

cor pulmonale e hipertensin pulmonar.
Igualmente es til este parmetro en el seguimiento posterior del enfermo4.
Basndose en estas correlaciones, se han

propuesto diversos sistemas de puntaje que
valoran exclusivamente los datos de la ecocardiografa7.
En algunos casos de pacientes no tratados, el ECG ha podido demostrar la presencia

de isquemia miocrdica severa transitoria
sugestiva de infarto de miocardio no-transmural (no-0)5.
En la prctica, en los casos con afectacin

cardaca severa suele observarse dilatacin e
hipertrofia ventricular derecha, puesto que
este fenmeno es la consecuencia del mecanismo compensador que se pone en marcha
frente a la sobrecarga de presin secundaria
al aumento de las resistencias pulmonares
por la hipoxia. La hipertrofia suele preceder a
la dilatacin, siendo ambas objetivables en la
ecocardiografa en modo M y bidimensional
(Figuras 4 y 5).
Figura 3: Electrocardiograma de un nio de 8 aos con

Jibrosis qustica y cor pulmonale con hipertensin
pulmonar. Bloqueo incompleto de rama derecha,
crecimiento auricular y ventricular derecho
Ecocardiograma
Figura 4: Ecocardiograma bidimensional en una
En los ltimos aos, la utilizacin de la ecocardiografa en el estudio de esta enfermedad

ha aportado un mtodo directo, no cruento,
para el anlisis de ambos ventrculos y de las
presiones pulmonares, permitiendo la deteccin precoz de la presencia de cor pulmonale.
Como ha podido comprobarse, el tamao
del ventrculo derecho y los tiempos sistlicos
derechos, se correlacionan significativamente
con los puntajes clnicos de evaluacin de la
enfermedad (Shwachman-Kulzycki, TaussigNIH), de tal modo que cuanto ms elevados
son los primeros, menores son los segundos
y, por tanto, ms grave es el proceso.
enferma de 5 aos con Jibrosis qustica y cor pulmonale.

Proyeccin de cuatro cmaras. Dilatacin de cavidades
derechas, septo interventricular rectificado.
La funcin ventricular derecha, medida

por ecocardiografa bidimensional, se mantiene dentro de la normalidad en la mayora de
los pacientes con un grado leve o moderado
de afectacin clnica, encontrndose seriamente alterada en aqullos en los ltimos
estadios de severidad de la enfermedad8. Los
mismos hallazgos se han encontrado para el
caso de la funcin ventricular izquierda, que
est alterada en una tercera parte de los casos
graves89.
Figura 5: Ecocardiograma modo-M de una nia de 7 aos con fibrosis qustica y cor pulmonale con hipertensin
pulmonar. Se observa hipertrofia y dilatacin severa del ventrculo derecho (VD)
En los enfermos con FQ se encuentran

variaciones cclicas respiratorias de las
dimensiones telediastlicas de ambos ventrculos, que parecen deberse a una exageracin
de las variaciones fisiolgicas que normalmente se observan asociadas a la respiracin10 (ver Figura 6). Esto, junto al hecho de
haberse observado anomalas en la curvatura
del septo interventricular, en forma de aplanamiento o inversin de la, misma, podra, al
alterar la geometra ventricular, contribuir al
desarrollo de fibrosis y a las alteraciones en la
funcin ventricular izquierda que en ocasiones se observan en los casos graves2.
Figura 6: Ecocardiograma modo-M de una nia de

4 aos con fibrosis qustica y cor pulmonale. Puede
verse el movimiento anormal del septo interventricular.
La tcnica del Doppler permitir cuantificar, de forma indirecta, la presencia de hipertensin pulmonar, a travs de la medicin,
cuando exista, de la regurgitacin tricuspdea. Igualmente se ha demostrado de utilidad
el anlisis de la onda de flujo pulmonar obtenida por doppler pulsado o continuo 11.
La relajacin ventricular tambin se afecta
en estos enfermos, habindose observado
alteraciones en el flujo tricuspdeo con elevacin de la onda A y disminucin del cociente
que traduce las variaciones respiratorias del tamao

de ambos ventrculos. VD: ventrculo derecho,VI .-ventrculo izquierdo
E/A, que son ms importantes a medida que

la presin pulmonar aumenta12 (ver Figura 7).
Alteraciones semejantes se han descrito tambin en el patrn de llenado diastlico ventricular izquierdo, incluso en etapas iniciales de
la enfermedad, sugiriendo que la relajacin se
acaba afectando en ambos ventrculos13 (ver
Figura 8).
Las variaciones fisiolgicas del flujo tricuspdeo durante la respiracin, se encuentran tambin exageradas respecto a la normalidad, con aumento importante durante la
inspiracin, y disminucin del tamao de las
ondas durante la espiracin (ver Figura 9).
Figura 7: Doppler pulsado de la vlvula tricspide en un

enfermo de 9 aos, donde se observa alteracin de la
relajacin ventricular derecha, con onda A igual a E
Figura 8: Doppler pulsado de la vlvula mitral en un

enfermo de 17 aos con cor pulmonale. Relajacin
ventricular izquierda alterada, con onda A igual a E
En algunos pacientes ser preciso descartar asimismo la presencia de una comunicacin interauricular, sobre todo cuando la
hipoxemia que se detecta sea desproporcionada respecto a la enfermedad pulmonar. Este
fenmeno puede explicar la presencia de cianosis y empeoramiento de la hipoxemia con el
ejercicio, as como la posibilidad de mbolos
paradjicos al colocar vas venosas centrales
en estos enfermos14.
Finalmente, la ecocardiografa ha demostrado que las alteraciones en el tamao y grosor de los ventrculos comienzan a desarrollarse precozmente, durante la primera infancia, siendo as posible detectarlas, y
constituyendo uno de los primeros indicios de
afectacin cardaca en estos pacientes. Para
algunos autores, el estudio ecocardiogrfico
secuencial sugiere que los enfermos con un
espesor ventricular derecho mayor de 4 mm,
dimetro interno superior a 30 mm, cociente
sistlico derecho superior a 0,40 e hipomotilidad del septo interventricular, fallecen en un
corto espacio de tiempo7.
Radioistopos
Figura 9: Ecocardiograma doppler donde se evidencian

los cambios en el flujo tricuspdeo en relacin con los
movimientos respiratorios en una nia de 10 aos con
cor pulmonale e hipertensin pulmonar
Los estudios de funcin ventricular derecha e izquierda, utilizando tcnicas de primer

paso con istopos radiactivos (99mTc), han
puesto tambin de manifiesto la presencia de
alteraciones en la funcin de ambos ventrculos, ms intensas cuanto mayor es el grado de
severidad de la enfermedad; estas alteraciones se hacen ms evidentes al someter al
enfermo a un esfuerzo fsico9.
Igualmente se han demostrado anomalas
de la perfusin miocrdica en reposo (Talio-
201), sugiriendo que pueden existir fenmenos de fibrosis miocrdica en las ultimas etapas de la enfermedad, que comprometeran
todava ms la funcin cardaca15.
Tratamiento
En el momento actual, no existe un mtodo teraputico adecuado, aparte del control de
la enfermedad subyacente, para prevenir la
progresin del cor pulmonale en este tipo de
pacientes.
El empleo de diurticos, la administracin
de oxgeno, y el uso de vasodilatadores pulmonares, aisladamente o en combinacin,
han demostrado su eficacia disminuyendo la
presin de llenado del ventrculo derecho y la
presin de la arteria pulmonar, desconocindose los efectos a largo plazo.
Una vez establecida la insuficiencia
cardaca, su tratamiento es complicado, por
cuanto las medidas para combatirla tales
como el reposo en cama y la restriccin de la
ingesta de sodio, tienen un efecto negativo
sobre la enfermedad de base1. En cualquier
caso, en presencia de fallo cardaco est indicado el tratamiento con digital, que de hecho
mejora la funcin ventricular derecha, pero
que en ningn caso consigue prolongar la
vida del enfermo. En cuanto al uso profilctico de la digital para prevenir el cor pulmonale
grave, est en discusin, y las ventajas de su
uso estn contrarrestadas por la sospecha de
que ello podra contribuir a un aumento de la
presin pulmonar al incrementar el volumen
sistlico ventricular derecho, as como predisponer a la intoxicacin digitlica.
Una vez que aparece la insuficiencia
cardaca, su pronstico es malo, pese a lo
agresivo que pueda ser el tratamiento. En este
sentido, algunos autores han encontrado que
la supervivencia a partir de ese momento difcilmente supera los 8 a 10 meses16.
Por ltimo, dado que virtualmente todos

los pacientes con FQ mueren de insuficiencia
respiratoria o cardiorrespiratoria, el trasplante pulmonar es una medida a tener en cuenta
en los estadios terminales de la enfermedad1718. Las curvas actuariales ms recientemente publicadas hablan de una supervivencia superior al 60% a los dos aos, y del 54%
a los tres aos19.
Una alternativa al trasplante coraznpulmn es el trasplante bipulmonar, incluso
en pacientes con afectacin ventricular derecha, habindose demostrado que los signos
de insuficiencia ventricular derecha regresan
al normalizarse la situacin pulmonar tras la
intervencin2021.
Fibrosis Miocrdica
La fibrosis miocrdica es una forma rara
de afectacin cardaca en la FQ, que se manifiesta en forma de una miocardiopata grave,
y que se caracteriza por la aparicin masiva
de mltiples focos de necrosis y fibrosis de
predominio en el miocardio ventricular
izquierdo, con desaparicin de las fibras
miocrdicas en su seno y escaso infiltrado
inflamatorio22,23.
Su incidencia vara entre el 0% y el 13% de
todos los casos de FQ, segn las series24,25.
Estos trastornos se presentan generalmente antes de los dos aos de edad, manifestndose clnicamente como una miocardiopata
congestiva que se acompaa de insuficiencia
cardaca aguda de curso fatal. La causa de
ello no se conoce todava, aunque se ha especulado con la presencia de alteraciones en la
circulacin linftica del corazn; no obstante,
lo ms probable es que su origen est en la
suelta al torrente circulatorio de enzimas proteolticos activos procedentes de la destruccin pancretica23.
Seccin 6: Otras Patologas 2 1 7
A la exploracin suele observarse cardiomegalia y congestin vascular en la radiografa de trax. El electrocardiograma puede
presentar alteraciones del ritmo, con voltajes
anormalmente disminuidos o elevados y trastornos de la repolarizacin, sugiriendo pericarditis, miocarditis o fibroelastosis endocrdica. En el ecocardiograma las cavidades
izquierdas estn dilatadas y la funcin ventricular deprimida11.
El tratamiento indicado es la utilizacin
de digital y diurticos, aunque los resultados
son malos y el enfermo suele fallecer de forma
rpida en un corto espacio de tiempo.
Aunque la fibrosis miocrdica generalizada, tal y como se ha expuesto, es un fenmeno raro y de curso rpido y fatal en algunos
nios, existen evidencias recientes que prueban la presencia de cierto grado de fibrosis
ventricular izquierda, sobre todo a medida
que la enfermedad avanza, y que sera responsable del deterioro de la funcin ventricular izquierda que puede observarse en los ltimos estadios de la enfermedad en muchos de
estos pacientes15.
ment in cystic fibrosis? Clin Sci (Colch) 1994;

87:103-7.
5.
Aronson DC, Heymans HS, Riviere AV Naeff MS.

Nontransmural myocardial infarction as a complication of untreated cystic fibrosis. J Pediatr
6.
Bao Rodrigo A. Fibrosis Qustica. En: Cardiopatas

Adquiridas. Bao A, ed. SCG S.A., Madrid, 1997:6976.
7.
8.
Lester LA, Egge AC, Hubbard VS, Camerini-Otero CS,

Fink RJ. Echocardiography in cystic fibrosis: a proposed scoring system.JPediatr 1980; 97:742-48.
Hoffmann H, Vogt L, Volkner E. Quantitative twodimensional echocardiography. Study results in
patients with cystic fibrosis. KinderarztlPrax 1990;
58:523-30.
9.
Chipps BE, Alderson PO, Roland JMA, Yang S, Van

Aswegen A,
Martnez
CR,
Rosenstein
BJ.
Noninvasive evaluation of ventricular function in

cystic fibrosis.JPediatr 1979; 95:379-84.
10.
Morin DP, Cottrill CM, Johnson GL, Wilson D, Vine

DL, Noonan JA. Effect of respiration on the echocardiogram in children with cystic fibrosis.
Bibliografa
1.
2.
Moss AJ. The cardiovascular system in cystic fibrosis. Pediatrics 1982; 70:728-41.
Pediatrics 1980; 65:44-9.

11.
nary hypertension in children with mucoviscidosis.
Jacobstein MD, Hirschfeld SS, Winnie G, Doershuk
Pneumologie 1990; 44:1157-60.
CLiebman J. Ventricular interdependence in severe

cystic fibrosis. A two-dimensional echocardiographic study. Chcst 1981; 80:399-404.
3.
12.
cents with mucoviscidosis. A doppler echocardiographic study. Pneumologie 1994; 48:750-53.
Woerden HH. A comparison of the Shwachman,

of chest radiographs of patients with cystic fibrosis.
13.
Pediatr Radiol 1985; 15:98-101.

4.
Freyschuss U, Hjelte L, Johannesson M, Nowak J,

Silven C. Signal variance electrocardiograni: a
test for early detection of myocardial involve-
Li X, Hofelich B, Schmaltz AA. Change in right ventricular diastolic function in children and adoles-
Meerman GJ, Dankert-Roelse J, Martijn A, Van

Chrispin-Norman and Brasfield methods for scoring
Paditz E, Paul KD, Rupprecht E, Hoffmann

C. Doppler echocardiographic diagnosis of pulmo-
14.
Johnson GL, Kanga JF, Moffett CB, Noonan JA.

Changes in left ventricular diastolic filling patterns
by Doppler echocardiography in cystic fibrosis.
Chest 1991; 99:646-50.
Davidson A, Chandrasekaran K, Guida L, Holsclaw
DS Jr. Enhancement of hipoxemia by atrial shun-
ting in cystic fibrosis. Chest, 1990/ 98:543-45.

15. Ambrosi R Chazalettes JR Viard L, Raynaud M,
Faugere G, Noirclerc M, Bernard R L'atteinte ventriculaire gauche des mucoviscidoses apres l'age de 2
ans. Arch Fr Pediatr 1993; 50:653-56.
16.
Stern RC. Cystic fibrosis: Recent developments in

diagnosis and treatment. PediatrRev 1986; 7:27686.
20.
Armitage JM, Kurland G, Michaels M. Critical issues

in pediatric lung transplantation. J Thorac
Cardiovasc Surg 1995; 109:60-5.
21.
Ambrosi R Noirclerc M, Wernert F, Bach S, Bernard

PJ, Luccioni R. Favorable outcome of severe right
cardiac insufflciency after bipulmonary transplantation. Arch Mal Coeur Vaiss 1994; 87:945-47.
22.
Nezelof C, Lesee G. Multifocal myocardial necrosis

and fibrosis in pancreatic diseases of children.
17.
Whitehead B, Helms R Goodwin M, Martin I, Scott
Pediatrics 1979; 63:361-68.
JR Smyth RL, Higenbottam TW, Wallwork J, Elliott

M, de Leval M. Heart-lung transplantation for cys-
23.
Guesnu M, Feijelson J, Travert G, Vidailhet M,
tic fibrosis. 2: Outcome. Arch Dis Child 1991; 66:
Navarro J. Taux elev de trypsine immuno-ractive
1022-26.
circulante lors d'une myocardiopathie primitive de

mucoviscidose. Arch Fr Pediatr 1982; 39:127-28.
18.
De Leval MB, Smyth R, Whitehead B. Heart and

lung transplantation for terminal cystic fibrosis. J
Thorac Cardiovasc Surg 1991; 101:633-42.
24.
Nezelof C, Lancret R Lsions de fibrose myocardique au cours de la maladie fibrokistique du

pncreas. Arch Fr Pediatr 1959; 16:1035-46.
19.
Elliott MJ. Results of heart-lung transplantation in

children with cystic fibrosis. Eur J Cardiothorac
Surg 1995; 9:1-6.
25.
Gonzlez MR Surez L, Camarero C, Escobar H.

Fibrosis miocrdica en dos nios con fibrosis qustica. An Esp Pediatr 1987; 27:382-84.
CAPTULO 21
Diabetes, Aparato
Reproductor,
Fertilidad y
Embarazo
J. Ferrer Calvete, P, Ferrer Gonzlez
Diabetes en la FQ
Las alteraciones del metabolismo de la
glucosa en pacientes con Fibrosis Qustica
(FQ) fueron descritas en 1938 por Anderson y
en 1949 por Lowe. Pero la asociacin entre FQ
y diabetes mellitus fue reconocida por primera vez por Shwachman en 1955.
Los avances en el control de la FQ han
supuesto un aumento de la supervivencia y,
con el aumento de las expectativas de vida,
tambin se ha visto como aumentaba la frecuencia de la intolerancia a la glucosa y de la
diabetes mellitus en estos pacientes.
gresin hacia la misma en los grupos considerados de alto riesgo (individuos que presentan una tolerancia disminuida a la glucosa, mujeres embarazadas y pacientes con
pancreatitis crnica), se encontr que la prevalencia de diabetes fue aumentando desde el
11% al inicio, hasta el 24% a los cinco aos;
con un incremento anual de la incidencia del
3,8%. En el grupo con edad superior a los 10
aos al inicio del estudio, la prevalencia de
diabetes fue del 16%, aumentando al 34%
cinco aos despus. Por otra parte, en los
mayores de 20 aos, el aumento fue desde el
25% al 53%. La prevalencia de la "Tolerancia
Disminuida a la Glucosa" (TDG) fue relativamente estable durante los 5 aos del estudio,
mientras que la prevalencia de la "Tolerancia
Normal a la Glucosa" (TNG) fue disminuyendo desde el 73% al 58% en el total de pacientes1. En conclusin, se observ que la incidencia acumulativa de diabetes mellitus en
pacientes con FQ aumentaba con la edad,
siendo del 3% en pacientes menores de 10
aos, del 24% en los de 20 aos y aumentando al 76% en los mayores de 30 aos1. En
cuanto a las mujeres, se pudo demostrar que
la edad media de aparicin de la diabetes
mellitus es menor que la de los hombres, siendo sta alrededor de los 16 aos, mientras
que para los hombres este momento se sita
hacia los 22 aos.
Prevalencia
Con este estudio se ha podido observar

que los pacientes con FQ presentan un deterioro progresivo de la tolerancia a la glucosa
hasta conducirles a la diabetes mellitus, siendo aqullos con prueba de tolerancia oral disminuida los que tienen un riesgo mayor, por
lo que se recomienda realizar la prueba de
tolerancia oral anualmente a todos estos
enfermos a partir de los 10 aos de edad.
En un estudio prospectivo de cinco aos

realizado en 191 enfermos con FQ sobre la
tolerancia a la glucosa donde se utiliz la
prueba de tolerancia oral segn las recomendaciones de la OMS (ver Tabla I) para diagnosticar la diabetes mellitus y predecir la pro-
En un estudio retrospectivo multicntrico

realizado en Europa Central en 1.348 pacientes sobre la prevalencia de diabetes mellitus
en la FQ2, se encontr que esta entidad apareci en las mujeres ms precozmente que en
los hombres y que sta era tambin ms fre-
Durante la ltima dcada se han realizado

numerosos estudios retrospectivos y prospectivos sobre la tolerancia a la glucosa, con el
nimo de determinar la incidencia de la diabetes mellitus en la FQ.
cuente en las mujeres que en los hombres (7%

vs 3%); con una incidencia global del 5%.
Con respecto a la prevalencia de diabetes
mellitus en la FQ existen diferencias entre los
distintos grupos de trabajo. As, en Europa
Central, sta es del 5%, en Dinamarca del 15%,
en EE.UU. entre el 3 y el 7% y en Toronto de
un 5%1,2.
En el ltimo registro de pacientes con FQ
del ao 1995, comunicado en Agosto de 1996
por la Cystic Fibrosis Foundation, el nmero
de pacientes que requeran la administracin
de insulina era de 951, sobre un total de
18.627 pacientes (5,1%).
En la Unidad de Fibrosis Qustica del
Hospital Universitario "La Fe" de Valencia se
efecta anualmente una serie de controles a
los pacientes, entre ellos, la "Prueba de
Tolerancia a la Glucosa", siendo los datos preliminares hasta septiembre de este ao, de
una prevalencia del 6% de diabetes mellitus.
Administrar glucosa oral, 1,75 g por Kg

de peso (mximo 75 g)
Clasificacin de la tolerancia a la
glucosa de acuerdo con su concentracin
plasmtica (mmol/L) despus de 2 h de la
administracin de la glucosa:
Tolerancia normal (TNG): < 8,8 mmol/L
Tolerancia disminuida (TDG):
8,9 -12,2 mmol/L
Diabetes Mellitus (DM): > 12,2 mmol/L
Tabla I: Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OMS)
Supervivencia
Existen tambin discrepancias sobre la
supervivencia entre los pacientes con y sin
222 Diabetes, Aparato Reproductor, Fertilidad y Embarazo
diabetes mellitus. As, en un estudio que valoraba a pacientes con diabetes insulino-dependiente se encontr que stos tenan unos porcentajes de supervivencia peores al compararles con pacientes no diabticos3.
Otro estudio posterior4 mostr el efecto de
la diabetes mellitus sobre la supervivencia de
pacientes FQ durante un perodo de 10 aos,
encontrando que las curvas de supervivencia
eran similares en ambos grupos, as como las
pruebas funcionales respiratorias.
Patognesis
La protena CFTR se ha detectado en las
clulas del epitelio centroacinar e intralobulillares que recubren los pequeos conductos,
pero no en las clulas 65. No se conoce con
exactitud la causa de la alteracin en la funcin de estas clulas en los enfermos con FQ.
La explicacin ms plausible sera que la deficiencia de insulina es secundaria a la fibrosis
progresiva del pncreas, la cual altera la
arquitectura y vascularizacin. La insulinopenia en esta enfermedad se origina a medida
que se produce la prdida de las clulas beta
y esto aumenta con la edad de los pacientes,
observndose que los adultos con FQ son los
que tienen un mayor grado de fibrosis, con un
pncreas ms pequeo, delgado y slido6.
Pruebas Diagnsticas
Para detectar la intolerancia a la glucosa
se recomienda que los pacientes se realicen
anlisis rutinarios de orina de dos a tres
veces al ao y determinacin de la glucemia
a las dos horas de haber comido, una vez
cada dos aos durante la primera infancia y,
una vez al ao, a partir de los 10 aos. Si
estas pruebas demuestran glucosuria o hiperglucemia postprandial superior a 200 mg/dL,
se debera realizar el test de sobrecarga oral a
la glucosa7.
Al realizar la prueba de sobrecarga oral
con glucosa, el pico de la curva se alcanza, en

los individuos normales, alrededor de los 30
minutos; mientras que en los pacientes con
FQ ste mximo se alcanza alrededor de los
60 minutos en aqullos con tolerancia normal
a la glucosa y a los 120 minutos en los que
tienen tolerancia disminuida a la glucosa8.
Clnica
Respecto a la clnica, la "cetoacidosis" es
muy rara como primera manifestacin clnica
de la diabetes mellitus, al contrario de lo que
sucede en el caso de la diabetes mellitus tipo I
(insulino-dependiente); mientras que el resto
de las manifestaciones clnicas (poliuria, polidipsia, polifagia y prdida de peso) son similares 3 . Las manifestaciones clnicas ms
tardas de la diabetes como la retinopata,
nefropata y neuropata han sido descritas en
tres pacientes a los 16,17 y 28 aos de evolucin de su diabetes9.
Tratamiento
En el tratamiento de la diabetes mellitus
en pacientes con FQ es conveniente seguir
una alimentacin que tenga el mismo aporte
energtico que reciba antes del diagnstico
de la diabetes. La dosis de insulina se debe
ajustar a la dieta y no lo opuesto. Tambin se
deben realizar frecuentes tomas de alimentacn, con tres comidas y tres "snacks" al da.
En todas las tomas de alimentacin se deben
administrar los enzimas pancreticos a las
dosis adecuadas.
La terapia con insulina discontinua, en
perodos cortos, se debe considerar si el
paciente tiene durante varios das niveles de
glucemia en ayunas superiores a 140 mg/dL,
o glucemias posprandiales superiores a 180
mg/dL. Esto ocurre muchas veces durante
infecciones pulmonares agudas, hiperalimentacin o terapia esteroidea.
El tratamiento con insulina continua se
debe considerar cuando el diagnstico de diabetes se ha realizado con los criterios estandarizados7.
Fertilidad en el Hombre con FQ

La mayora de los varones con FQ tienen
azoospermia, pero su potencia sexual es normal. El porcentaje de azoospermia se acerca
al 98%.
Mediante biopsia testicular se ha demostrado que la histologa y la espermatognesis
son normales en estos enfermos, igual que la
produccin de testosterona por las clulas de
Leydig. Esto sucede an cuando existe ausencia de espermatozoides en la eyaculacin1011.
La expresin de la CFTR a nivel del ARNm
ha sido detectada en los testculos de ratas12,
lo que sugiere la existencia de un transporte
anormal de iones por implicacin del canal de
cloro en la membrana apical de las clulas del
epiddimo, con lo que se altera el flujo seminal y conduce a su obstruccin13.
En un estudio reciente sobre la "ausencia
bilateral congnita de vasos deferentes"
(CBAVD)14 como causa ms frecuente de esterilidad en el hombre, se observ que algunos
de los pacientes eran portadores de mutaciones de la CFTR, identificndose un total de 37
mutaciones (AF508, 28 casos; W1282X, 5
casos; N1303K, 2 casos; G542X, 1 caso;
R553X, 1 caso). Esta relacin de la azoospermia con la FQ fue descrita, en 1971, por
Holsclaw; posteriormente, al irse identificando las distintas mutaciones, esta hiptesis fue
reactivada por varios autores (Rigat, 1991;
Anguiamo, 1992; Obsbome, 1993; Patrizio,
1993 y Culard, 1994) todos los cuales proponen que la CBAVD es un desorden gentico
heterogneo y complejo en el que, aproximadamente el 42% de estos pacientes son portadores del gen FQ, el 24% son heterocigotos de
una mutacin grave y otra moderada y, por
ltimo, del 20 al 24% de los casos pueden
representar formas muy moderadas de FQ.

El 34% de las personas que tienen ausencia bilateral congnita de vasos deferentes,
pueden no tener asociado dicho defecto con el
gen de la FQ. El estado de portador de CFTR
parece que es insuficiente para inducir la
CBAVD, y que son necesarios la suma de otros
factores o genes para explicar la fisiopatologa en estos casos14.
Estudios recientes16 han aplicado las bases
de la gentica molecular de la FQ en el estudio de la CBAVD y las clasifican en cuatro
categoras:
>
Pacientes con dos mutaciones conocidas

de CFTR (19%).
>
Pacientes con una mutacin conocida de

CFTR y el alelo 5T en trans (33%).
>
Pacientes con una mutacin conocida de

CFTR o slo el alelo 5T (27%).
>
Pacientes sin mutacin CFTR y sin

alelo 5T (21%).
contenido de electrolitos y agua. Tambin

puede existir amenorrea primaria o secundaria a la mala funcin pulmonar y al estado
nutricional deficiente16,17.
Embarazo en la FQ
La primera comunicacin de un embarazo
en una mujer con FQ fue realizada en 196018.
Desde entonces, el nmero de embarazos
publicados ha aumentado enormemente. En
1986, se registraron 52 y, en 1990, fueron
111 embarazos los registrados en el informe
anual de la Cystic Fibrosis Foundation. En el
informe del ao 1995, publicado en Agosto de
1996, entre las 3.613 mujeres en edad gestacional con FQ (desde los 15 a 39 aos) se
comunicaron 151 embarazos. De estos embarazos, hubo 75 recin nacidos vivos (49,7%) y
2 embarazos con muerto al nacimiento
(1,3%). El aborto teraputico se realiz en 12
casos (7,9%) y el aborto espontneo se present en 12 embarazos (7,9%). El nmero de
embarazos no terminados fue de 46 (30,4%) y
4 el de embarazos desconocidos (2,8%).
Fertilidad en la Mujer con FQ
En un estudio retrospectivo reciente10 se

valoraron 22 embarazos en 20 pacientes con
FQ, de los que 18 llegaron a trmino y con
recin nacido sano. La disminucin del porcentaje de FEV, durante el embarazo fue del
13%. Entre los recin nacidos, seis fueron
pretrmino y otros dos, pequeos para la
edad gestacional. El porcentaje de FEV, de la
madre durante el embarazo fue el parmetro
que mejor se correlacion con el peso del
recin nacido y la supervivencia materna;
fallecieron 4 madres despus de una media de
3,2 aos postparto. Los autores llegaron a la
conclusin de que los embarazos fueron bien
tolerados en la madres, a pesar de tener una
afectacin pulmonar moderada-grave, con un
FEV, menor del 60% previo al embarazo19.
La fertilidad femenina est frecuentemente disminuida, el moco del cuello uterino es

espeso y escaso por disminucin relativa del
La mujer con FQ que considere la posibilidad de tener un hijo debe recibir una informacin correcta con respecto a los riesgos que su
Ante el elevado porcentaje de pacientes

con CBAVD que no tienen las dos mutaciones
de CFTR, se sugieren dos hiptesis, una de
ellas sera qu cambios desconocidos en la
CFTR pueden desarrollarse en la CBAVD, y
otra que exista otro gen o genes que podran
ser los responsables de la CBAVD15.
La solucin a la esterilidad masculina en
la FQ se puede conseguir mediante la fertilizacin in vitro, utilizando los espermatozoides del paciente obtenidos por la puncin de
la cabeza del epidditno.
embarazo le puede ocasionar a ella y al nio.

Se debe realizar una correcta informacin
gentica y la paciente debe ser consciente de
que su hijo ser portador sano del gen de la FQ.
Es obligado, tambin, el estudio gentico
del futuro padre, por la posibilidad de que sea
un portador de una mutacin FQ; en tal caso, se
debe realizar la fertilizacin in vitro y hacer
el diagnstico gentico al embrin antes de la
implantacin, permitiendo con la seleccin
del embrin no FQ que no sea necesario
tomar decisiones sobre la interrupcin del
embarazo20.
tencia por los especialistas que componen la

Unidad o Centro de Fibrosis Qustica. Adems,
es de vital importancia el apoyo que debe
prestar el cnyuge o pareja de la embarazada
y su familia.
Bibliografa
1.
2.
Lanng S, Hansen A, Thorsteinsson B, Nerup J,

Koch C. Glucose tolerance in patients with cystic
fibrosis: five year prospective study. BMJ 1995;
311:655-9.
Roseneckker J, Eichler I, Khn L, Harms HK, von
der Hardt H, for the Multicenter Cystic Fibrosis
Study Group. Genetic determination of diabetes
Respecto al tratamiento que segua la

madre antes de la gestacin, ste no se deber
interrumpir durante la misma, continundose
con los broncodilatadores y antibiticos inhalados, enzimas pancreticos y vitaminas. Si
tiene una exacerbacin de la infeccin pulmonar deber efectuar el tratamiento antibitico.
En cuanto a la DNasa en aerosol, no se han
determinado an los efectos secundarios
sobre el feto durante el embarazo, por lo que
no se aconseja su utilizacin21.
mellitus in patients with cystic fibrosis. J Pcdiatr

1995; 127: 441-3.
3.
Diabetes mellitus associated with cystic fibrosis, J

Pediatr 1988; 112:373-77.
4.
Reisman J, Corey M, Canny G, Levison H. Diabetes

mellitus in patientes with cystic fibrosis: effect on
survival. Pediatrics 1990; 86:374-77.
5.
El trasplante pulmonar ofrece una perspectiva de mejor calidad de vida y aumento de

la supervivencia, por lo que la mujer puede
ver en esto una segunda oportunidad para
tener familia. Pero, aunque se ha producido
algn embarazo en mujeres con trasplante
pulmonar, existe mayor riesgo de rechazo
durante el embarazo y sobre el feto un efecto
teratognico potencial por los inmunosupresores, existiendo, actualmente, un consenso
sobre la no conveniencia del embarazo en las
mujeres con FQ trasplantadas22.
Finkelstein SM, Wielinski CL, Elliot GR et al.
Marino CR, Matovcik LM, Golrelick FS, Cohn JA.

Localization of the cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator in pncreas. J Clin Invest
1991; 88:712-16.
6.
Di Sant'Agnese PA, Hubbard VS. The pncreas in

cystic fibrosis. Taussig LN, ed. Thieme-Strattan,
New York, 1984; 230-295.
7.
Consensus conference on CF-related diabetes mellitus. Cystic Fibrosis Foundation 1990; 1:2-9.
8.
Andersen O, Garne S, Heilmann C et al. Glucose

tolerance and insulin receptor binding to monocy-
Si durante el embarazo se presenta una

diabetes es importante no comprometer el
aporte total de la ingesta calrica, por lo que
se debe controlar la glucemia con la insulina.
tes and erytrocytes in patients with cystic fibrosis.

Acta Paediatr Scand 1988; 77:67-71.
9.
Sullivan MM, Denning CR. Diabetic microangiopathy in patients with cystic fibrosis. Pediatrics
Finalmente, es muy importante la relacin

entre la paciente, el mdico experto en FQ y el
obstetra, para as realizar una completa asis-
1989; 84:642-47.
10.
Heaton ND, Pryor JP Vasa aplasia and cystic fibro-
17.
sis. BrJ Urol 1990; 66:538-40.

11.
12.
Gottlieb C, Ploen L, Kvist U, Strandvik B. The ferti-
18.
patients with cystic brosis of the pncreas. Obstet
Andrl 1991; 28:420-21.
Gynecol 1960; 16:439-40.
Trezise AEO, Buchwald M. In vivo cell-specific
19.
Edenborough FP, Stableforth DE, Webb AK,

Mackenzie WE, Smith DL. Outcome of pregnancy
in women with cystic fibrosis. Thorax 1995;
50:170-74.
20.
Handyside AH, Lesko JG, Tarin JJ et al. Birth of a

normal child in vitro fertilization and preimplantacion diagnosis testing for cystic fibrosis. N Engl J
Med 1992; 327:905-9.
conductance regulator. Nature 1991; 353:22-29.
14.
Seigel B, Seigel S. Pregnancy and delivery in
lity potencial of male cystic fibrosis patientes. Int J
expression of the cystic fibrosis transmembrane
13.
Stead RJ, Hodson ME, Batten JC et al. Amenorrhoea

in cystic fibrosis. Clin Endocrinol 1987; 26:187-95.
Wong PYD. Abnormal fluid transpon by the epididymis as a cause of obstructive azoospermia.
Reprod Frtil Dev 1990; 2.115-27.
Mercier B, Verlingue C, ssens W; Silber J, Novelli
G, Bonduelle M, Audrezet R Ferec C. Is congenital
bilateral absence of vas deferens a primary form of
21.
FitzSimmons SC, Winnie G, Fiel SB, Hilman B,
cystic fibrosis ? Analysis of the CFTR gene in 67
Fitzpatrick S. Effect of pregnancy in women with
patients. Am JHum Genet 1995; 56:272-77.
cystic fibrosis. A one to six years followup study.

Am JRcsp Crit CareMed 1995; 151:A742.
15.
Bienvenu T, Claustres M. Molecular basis of cystic

fibrosis and congenital bilateral agenesis of vas
deferens. ConCracept Frtil Sex 1996; 246:495-500.
22.
Scott JR, Wagoner L, Olsen S, Taylos DO, Renlund

DG. Pregnancy in heart transplant recipients:
management and outcome. Obstet Gynecol 1993;
16.
Kopito LE, Kosaky HJ, Shwachmann H. Water and

electrolytes in cervical mucus from patients with
cystic fibrosis. Frtil Sterl 1973; 24:512-16.
82:324-27.
CAPTULO 22
Otras Patologas
Prevalentes
R.M. Girn Moreno
Las afectaciones respiratorias y digestivas
son los protagonistas ms importantes en la
Fibrosis Qustica (FQ), sin embargo, existen
otros rganos implicados como consecuencia
de la expresin in situ de la protena de membrana CFTR, o como resultado de la propia
enfermedad. Todas estas patologas pueden
incidir en el paciente con FQ con mayor o
menor frecuencia.
Sinusitis y Poliposis Nasal.

Mucoceles
Sinusitis y Poliposis Nasal
Hace ms de 40 aos que fue descrita la
afectacin nasosinusal en los enfermos con
FQ'. La gran mayora de estos pacientes desarrollan problemas sinusales en algn momento de su vida, estando presente la opacificacin de los senos paranasales hasta en el 90100% de las radiografas a partir de los ocho
meses2. Raramente se afecta el seno frontal
porque el comienzo precoz de la sinusitis
impide la neumatizacin.
Existe una asociacin frecuente entre
sinusitis y poliposis nasal, que oscila segn
las series de un 10% a un 48%. Aunque los
cambios radiolgicos se objetivan de forma
precoz, las manifestaciones clnicas aparecen
ms tardamente, comnmente entre los
cinco y catorce aos y, ocasionalmente, en la
edad adulta. Los plipos que se producen en
los fibrticos qusticos son semejantes a los

de los pacientes alrgicos en cuanto a la
hiperplasia de las glndulas mucosas, quistes
mucosos y metaplasia celular focal de epitelio
transicional o escamoso, pero difieren en que
tienen una membrana basal normal sin infiltracin eosinoflica, y en que las glndulas
mucosas contienen ms mucnas acidas que
neutras.
En la patogenia de la afectacin nasosinusal participan principalmente dos factores: la
alteracin de la viscoelasticidad del moco y el
enlentecimiento del aclaramiento mucociliar;
ambos conducen a la obstruccin mecnica
del ostium del seno. A esto le sigue una disminucin de la PO2y un aumento de la PCO2,
que conducen al dao ciliar, edema de mucosa
e inflamacin; esta inflamacin se ve favorecida por las infecciones bacterianas y vricas.
Habitualmente, tanto el tracto respiratorio
superior como el inferior estn crnicamente
colonizados por Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureusy Haemophilus inftuenzae. En un estudio realizado con aspirados
sinusales maxilares de 20 pacientes con FQ se
encontr en 19 al menos un cultivo positivo
de ms de 104 colonias/mL de las bacterias
antes mencionadas3.
La presentacin clnica de la afectacin
sinusal suele ser sutil. La gran mayora estn
asintomticos a pesar de presentar una opacificacin radiogrfica del seno. Se observa
cefalea en los pacientes adolescentes y adultos, pero raramente en los preadolescentes.
Los ms jvenes refieren sntomas de obstruccin nasal, rinorrea purulenta, respiracin oral, ronquidos, drenaje postnasal con
tos matutina y halitosis. Debido a que el seno
frontal se afecta en raras ocasiones, la
mayora de los sntomas se relacionan con los
senos etmoidal y maxilar. Se observa un predominio de afectacin uni o bilateral, segn
los estudios y sin influencia del sexo.
A la exploracin, los hallazgos ms frecuentes son los relacionados con la obstrucSeccin 6: Otras Patologas 227
cin nasal y el drenaje purulento. Habitualmente se advierte abundante moco en ambas

narinas y en la faringe posterior. El examen
rinoscpico anterior revela tumefaccin y eritema de la mucosa nasal y/o presencia de
plipos. El ensanchamiento del puente nasal
se observa en algunos nios y adolescentes
por el engrosamiento de la pared sea del
seno etmoidal. El examen endoscpico permite una mejor visualizacion de la fosa nasal y
el meato.
El diagnstico de la sinusitis se basa en la
presentacin clnica. Los cultivos se pueden
recoger de la nasofaringe o de la orofaringe
posterior, aunque son ms especficos los
tomados de la orofaringe, ya que los nasofarngeos suelen contaminarse con mayor frecuencia con ora saprofita. En las radiografas se detectan opacidades en los senos
etmoidales y maxilares (proyecciones Waters
y Caldwell). El TAC facilita una apreciacin
ms exacta de la invasin de los plipos
nasales, del edema y de la secrecin purulenta4.
El tratamiento inicial de la sinusitis en la
poblacin FQ son los antibiticos por va oral,
usados de forma emprica, ya que es raro que
se recojan cultivos por aspiracin transmaxilar. El tratamiento debe administrarse un
mnimo de 3 semanas, aunque lo ideal es que
se prolongue durante 6 semanas. Para el tratamiento de los plipos nasales se han usado
los esteroides nasales, aunque no existen
estudios controlados publicados sobre su eficacia. Dado que un gran nmero de pacientes
no responden a la medicacin oral, est indicada la valoracin del tratamiento quirrgico,
sobre todo en aqullos con clnica importante
de obstruccin nasal, cefalea continua, persistencia del drenaje purulento y, sobre todo,
en aquellos otros en los que por drenaje posterior se favorezcan las infecciones respiratorias de vas bajas5.
Existe controversia en cuanto a las tcnicas quirrgicas a emplear, algunos autores
228 Otras Patologas Prevalen tes
defienden la polipectoma simple, aunque es

habitual la recurrencia del 60 al 80%. Otros
prefieren pautas ms agresivas, como la polipectoma combinada con otras tcnicas de
drenaje del seno, como la etmoidectoma en
combinacin con la intervencin de Caldwell
Luc, obtenindose mejores resultados.
Actualmente se obtienen excelentes resultados con la ciruga endoscpica limitada a
etmoidectoma endoscpica y amplia antrostoma maxilar. Todas estas tcnicas mejoran
la sintomatologa del paciente, pero al no
erradicar el problema bsico, que es el fallo
del aclaramiento del moco por su hiperviscosidad, presentan en mayor o menor grado
una elevada incidencia de recidivas6.
La rinosinusitis es un hecho comn en la
FQ, que si bien no afecta las expectativas de
vida del paciente, es cierto que incrementa la
morbilidad de la enfermedad, con un deterioro
de la calidad de vida y, quizs, un empeoramiento de la enfermedad pulmonar7. En aquellos pacientes que llegan a ser trasplantados
de pulmn, los senos paranasales constituyen
un foco de infeccin, por ello, en algunos centros se incluye, dentro del protocolo de trasplante, la ciruga endoscpica del seno e irrigaciones antibiticas y de suero fisiolgico8.
Mucocele
Los mucoceles son quistes secretores
revestidos de epitelio respiratorio superior que
crecen como un tumor bien definido que se
produce por la acumulacin de la secrecin
mucosa y la descamacin del epitelio de los
senos paranasales, pudiendo llegar a erosionar el hueso. Su presentacin es rara en los
enfermos con FQ. La primera referencia
corresponde a Rulon en 1963', posteriormente
se han descrito una treintena de casos, siendo
la serie ms amplia la de Neely en 1972, en la
que se describen 17 casos10. El mecanismo
causal principal es la obstruccin del sistema
de drenaje del seno, no estando claro si el
mucocele es secundario a la sinusitis crnica
de larga evolucin, con o sin poliposis nasal,
o es una consecuencia de las caractersticas

de la mucosidad en estos pacientes.
Clnicamente puede presentarse con rinorrea, obstruccin nasal, presencia de masas
en fosa nasal, cefalea frontal, occipital o
retroorbitaria, proptosis, diplopia o prdida de
visin, restriccin de la motilidad ocular y
desplazamiento lateral o inferior del globo
ocular. Ante esta clnica, hay que hacer un
diagnstico diferencial con otras lesiones ocupantes de espacio y con la miastenia gravis.
Algunos autores consideran que la localizacin ms frecuente es el seno frontal, mientras que otros describen un mayor porcentaje
de casos localizados en los senos maxilar y
etmoidal.
Para el diagnstico por imagen se utiliza el
TAC en el que el mucocele presenta una apariencia hipodensa respecto al tejido cerebral,
nicamente aparecen hiperdensos en el caso
de infeccin (mucopiocele). En la resonancia
magntica los mucoceles pueden presentar
una imagen hipo o hiperdensa segn la hidratacin del moco.
Respecto al tratamiento, actualmente se
prefiere la canulacin del conducto nasosinusal mediante tcnicas endoscpicas frente a las tcnicas quirrgicas tradicionales, ya
que no requiere la retirada de toda la mucosa
sinusal para obtener un buen resultado postquirrgico, quedando una matriz que permite el nuevo crecimiento de membrana mucosa y evita el colapso de los senos. Cuando el
mucocele ocasiona erosiones seas importantes, se requieren tcnicas de osteoplastia
con insercin de colgajos adiposos para conseguir la obliteracin teraputica del seno,
aunque el xito slo se consigue en un 50%
de los casos.
En la literatura no se describen pacientes
peditricos con mucocele a excepcin de
aquellos con FQ, por lo que ante su presencia
ser obligado realizar el despistaje de esta
enfermedad.
Osteoporosis
Hay muchos factores que potencialmente
pueden disminuir la densidad mineral sea
en los pacientes con FQ, entre ellos se
encuentran la malabsorcin de vitaminas y
de minerales, el hipogonadismo, la malnutricin y la relativa inactividad que acompaa a
esta enfermedad.
En tres estudios publicados que emplearon
la absorcin fotnica simple como mtodo de
medicin de la densidad mineral sea, se
observaron resultados controvertidos, quizs,
por la limitacin de esta tcnica ante la interposicin del tejido graso que slo permite evaluar la cortical del hueso. As, se encontr
contenido seo normal en los huesos metacarpianos en un grupo de 18 pacientes con
edades comprendidas entre los 6 y 18 aos11.
En otro estudio en 6 pacientes menores de 10
aos, se encontraron resultados normales en
el extremo distal del cubito y radio, mientras
que el 60% de los pacientes mayores de 15
aos mostraron disminucin del contenido
mineral seo respecto a un grupo control,
objetivando una correlacin con la disminucin de peso de dichos pacientes12. En otro trabajo realizado con 21 enfermos con una
media de edad de 21 aos, se observ una
reduccin del contenido mineral de un 14% en
el extremo distal del antebrazo13.
Posteriormente, trabajos desarrollados
mediante TAC en columna vertebral en una
poblacin peditrica describieron una reduccin del 10% de la densidad mineral sea y
que esta reduccin se correlacionaba con la
gravedad de la enfermedad y el estado nutricional14.
Publicaciones ms recientes realizadas en
nios y adolescentes con FQ'5 mediante densitometra por emisin dual de fotones en la
porcin proximal de fmur y vrtebras lumbares, en el rango de edad entre 4 y 18 aos,
reflejaron una disminucin de alrededor de 1
desviacin estndar (DS) cada 6 a 8 aos;
concluyendo que la causa de la deficiencia de

la densidad mineral sea durante la etapa del
crecimiento de los pacientes con FQ, no se
deba a un problema de prdida de masa sea
sino de formacin de nuevo hueso. Al comparar los resultados con una serie de variables
no existi una clara relacin con el grado de
retraso de la pubertad, nivel de actividad fsica, niveles de calcio y vitamina D, o terapia
con esteroides; sin embargo, se observ correlacin con el peso del paciente y la funcin
pulmonar (FEV1).
Trabajos realizados en adultos empleando
densitometria por emisin dual de fotones en
las vrtebras lumbares (L2-L4), en el cuello
femoral, en el tringulo de Ward y en el
trocnter, mostraron una densidad sea reducida tanto de la cortical como de la trabcula
del hueso en todos los sitios medidos; el 69%
y el 44% de los pacientes tenan reducciones
mayores de 1 DS en la densidad sea de vrtebras lumbares y cuello femoral, respectivamente16. En condiciones normales, una reduccin en 1 DS en la densidad mineral sea confiere un riesgo de fractura del doble de lo
normal en las vrtebras lumbares, y un riesgo
de fractura en el cuello femoral, a lo largo de
la vida, de un 30%. Los resultados obtenidos
se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad y con la disminucin del ndice de
masa corporal, mientras que no se encontr
relacin con el dficit de hormonas sexuales
femeninas, niveles de vitaminas D, PTH y calcio. En este trabajo se postula sobre el posible
papel de las citoquinas (factor de necrosis
tumoral), frecuentemente elevadas por la colonizacin persistente por Pseudomonas aeruginosa y que incrementaran la absorcin sea.
Se concluye comentando que aunque el significado de estos hallazgos est por determinar,
la osteopenia y la lumbalgia, que afectan a un
94% de los pacientes, interfieren en el trabajo,
en el ejercicio, en la tos y en la fisioterapia respiratoria, y pueden llegar a comprometer la
funcin pulmonar.
La osteoporosis es tambin una complica230
Otras Patologas Prevalentes
cin del trasplante de rganos como consecuencia del tratamiento corticoideo y de

ciclosporina al que son sometidos los pacientes17; si se aade que ya existe un dficit
mineral seo previo al trasplante pulmonar, el
riesgo de fracturas postrasplante se incrementa enormemente.
Otro estudio realizado tambin en poblacin adulta en el que se meda, adems de la
densidad sea mineral en vrtebras lumbares
y cuello femoral, el contenido mineral seo
global, mostr que los valores son significativamente inferiores a los esperados, segn
edad y sexo, comparndolos a un grupo control18. Concluyeron que la osteopenia y la osteoporosis son hallazgos frecuentes en adultos
jvenes con FQ, y que la edad y el ndice de
masa corporal son predictivos del contenido y
la densidad mineral sea, aunque la patognesis es probable que sea multifactorial.
Respecto a las modalidades teraputicas
actuales en adultos jvenes con osteoporosis,
stas son limitadas, pero agentes como los
difosfonatos estn demostrando ser prometedores en el tratamiento.
En resumen, como vemos por los diferentes estudios realizados, la osteoporosis es un
problema que se ve acentuado por la edad.
Dado que cada vez ms pacientes superan la
tercera dcada de la vida con probabilidades
de precisar trasplante pulmonar, se hace
imperiosa la evaluacin y tratamiento de la
osteoporosis como parte integrante del abordaje multidisciplinario del paciente.
Vasculitis (Prpura)
Las vasculitis engloban una serie de sndromes clnicos caracterizados por un infiltrado inflamatorio en las arteriolas, capilares y,
ms comnmente, en las vnulas. El depsito
de inmunocomplejos circulantes, la activacin del sistema del complemento y la posterior quimiotaxis de los neutrfilos, produce la
destruccin de la pared del vaso. Los antgenos que desencadenan esta reaccin inflamatoria pueden ser exgenos, tales como frmacos, protenas extraas y microorganismos; o
endgenos como inmunoglobulinas, protenas y antgenos tumorales. Tpicamente suele
afectarse la piel y tambin, aunque en menor
medida, el pulmn, el rin, el tracto gastrointestinal y el tejido musculoesqueltico.
La prpura es la manifestacin cutnea ms
frecuente, as como la erupcin maculopapular y el eritema nodoso.
La prpura se presenta de forma tarda en
el curso de la enfermedad, habindose descrito en la literatura unos treinta y tres pacientes con FQ19, todos ellos con obstruccin pulmonar moderada a grave. La edad media de
comienzo fue de 17,7 aos (rango 6 a 33
aos), sin predominio de sexos.
La lesin aparece principalmente en extremidades inferiores, debajo de rodilla, en el
tobillo, cara anterior de tibia, dorso y, con
menor frecuencia, en la planta del pie. El
comienzo es brusco con o sin prdromos; a
veces se acompaa de una sensacin de quemazn y prurito con edema del tobillo y pie.
Habitualmente se autolimita de 7 a 14 das,
aunque puede cursar con episodios recurrentes; debido a ello puede quedar una pigmentacin cutnea marroncea. A veces la erupcin se desencadena despus de permanecer
durante mucho tiempo de pie o por llevar
ropa ajustada; no se ha asociado a la colonizacin especfica del pulmn por un microorganismo determinado. En un 35% se asocia a
artritis o artralgias y, en algunos casos, a
afectacin renal. A veces la lesin cutnea
coincide con una exacerbacin de la infeccin
respiratoria.
Los hallazgos de laboratorio en los pacientes con FQ y prpura incluyen elevacin de
inmunoglobulinas (IgG elevada en un 70%,
IgM e IgA en un 20%), complemento normal,
elevado o disminuido, ocasionalmente elevacin del factor reumatoide y en algn caso se
ha descrito elevacin de crioglobulinas. En

catorce pacientes en los que se realiz biopsia
cutnea, se objetiv una vasculitis leucocitoclstica que afectaba a venas de pequeo y
mediano calibre en seis, infiltrado perivascular
de neutrfilos y clulas mononucleares en
otros seis, trombosis de pequeos vasos en
dos, depsito cutneo de IgG, IgM, e IgA en
uno, y depsito de C3 en otro19.
Tambin se han observado hallazgos
semejantes en la hipergammaglobulinemia de
Waldenstrm y, adems, en pacientes con elevacin policlonal de gammmaglobulinas
(especialmente IgG), hipocomplementemia,
bypass intestinal y enfermedad celiaca.
Entre los posibles factores patognicos que
podran causar prpura en los pacientes con
FQ se incluyen reaccin a antgenos bacterianos, hipergammaglobulinemia, frmacos e
inmunocomplejos circulantes, los cuales se
encuentran en un 28 a 90% de los pacientes.
Para el tratamiento se han utilizado antiinflamatorios no esteroideos y antihistamnicos, lo
que no suele modificar la duracin ni la intensidad del rash, aunque palia el dolor y el prurito.
La aparicin de prpura se relaciona con
un peor pronstico, ya que al menos un 65%
de los pacientes afectados mueren en los dos
aos siguientes a su aparicin.
Artropata
Artritis
La artritis es una complicacin rara en la
FQ pero causa una morbilidad significativa
cuando aparece. En un 30% de los pacientes
aparecen sntomas articulares inespecficos y
slo de un 2,5 a un 8,5% presentan verdadera artritis.
Este proceso se describi inicialmente, en
1979 por Ansell y Newman, en 5 pacientes
con episodios recurrentes de dolor articular20.

La edad media de aparicin es de los 13 a los
20 aos (2-29 aos), manifestndose en
forma de episodios recurrentes en intervalos
de varias semanas a varios meses de dolor
articular, inflamacin, hipersensibilidad y
limitacin de movimientos; en algunos casos
llega a ser incapacitante. La duracin del episodio puede variar entre 24 horas y 3 semanas, aunque lo ms frecuente es que desaparezca antes de los 10 das. Los sntomas desaparecen sin dejar secuelas, habindose
descrito erosiones seas en algunos casos21.
Habitualmente, la artritis es asimtrica y
poliarticular, presentndose en ocasiones en
forma pauciarticular. Las articulaciones ms
afectadas por orden de frecuencia son las
rodillas, tobillos, muecas, interfalngica
proximal de la mano, hombros y cadera22. En
un 40% se acompaan de lesiones cutneas
entre las que destacan eritema nodoso, eritema no especfico y prpura, que son adyacentes a la articulacin afectada. Los pacientes con FQ con estos episodios no difieren del
resto de la poblacin FQ en lo que se refiere a
funcin pulmonar, patgenos colonizantes,
enfermedad gastrointestinal o tratamientos
que reciben. La exacerbacin de los sntomas
articulares no est usualmente relacionada
con la exacerbacin pulmonar, si bien en
algunos casos se ha descrito esta relacin
(ver Tabla I).
Pese a que la patogenia es desconocida, se
piensa que podra ser debida a una elevacin
de inmunocomplejos circulantes, disminucin
del aclaramiento de inmunocomplejos, o a
una alteracin del sistema mononuclearfagoctico al existir una afectacin heptica.
En el laboratorio se describe leucocitosis
con elevacin o no de la velocidad de sedimentacin, mientras que el factor reumatoide, ANA, ENAs, inmunoglobulinas y el complemento suelen ser normales; en un 51%
aparecen inmunocomplejos circulantes. El
lquido sinovial muestra inflamacin con
232
predominio de clulas mononucleadas; la

biopsia sinovial presenta congestin vascular y edema tisular y en los estudios por
inmunofluorescencia se detectan depsitos
de inmunocomplejos, IgG, IgM y C3 en la
ntima. La radiografa de la articulacin es
normal en la mayora de los casos, aunque
en otros con mala evolucin se observan erosiones seas.
La respuesta al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos es buena, aunque a
menudo estos episodios articulares remiten
espontneamente. Una minora de los pacientes con episodios graves de artritis pueden no
responder a AINES; en estos pacientes puede
ser til un ciclo corto de prednisona, o si perN de casos
52
Sexo (M/F)
21/19
Edad (rango)
2-20
Patrones:
9/34 (26%)
Monoarticular
11/34 (32%)
Pauciarticular
14/34 (41%)
Poliarticular
Afectacin cutnea
21/52 (40%)
Curso episdico
42/49 (86%)
Curso persistente
7/49 (14%)
Rx normal
44/49 (90%)
Rx patolgica
5/49 (10%)
Articulaciones afectadas:
Rodillas
Tobillos
Muecas
Codos
Hombros
Manos
Pies
22/32 (69%)
13/22 (59%)
12/32 (38%)
10/32 (31%)
8/32 (25%)
6/32 (19%)
4/32(13%)
Tabla I: Caractersticas de los pacientes con artritis y

Fibrosis Quistica (modificado de Pertuiset et al. British
Journal of Rheumatology 1992; 31:535-8).
siste la clnica pueden usarse sales de oro o

hidrocloroquina. En los pacientes con afectacin oligo a pauciarticular, especialmente si
se acompaa de gran derrame articular, se
puede utilizar triamcianolona23.
cos y la radiografa de huesos largos o gammagrafa sea con Te99. El lquido sinovial no
es inflamatorio y normalmente contiene
menos de 500 leucocitos/mL, siendo en su
mayora linfocitos.
Osteoartropata Hipertrfica
El tratamiento del problema pulmonar en

estos pacientes con osteoartropata hipertrfica suele ir asociado a la regresin de los sntomas articulares. Los antiinflamatorios no
esteroideos pueden mejorar el dolor y aunque
la vagotoma suele producir, en general, la
remisin de la enfermedad, no es una opcin
de tratamiento para los pacientes con FQ.
Es la segunda complicacin articular ms

frecuente en los pacientes con FQ. La incidencia vara del 2 al 7%, con una edad media de
comienzo ms tarda que en la artritis, alrededor de los 20 aos de edad y slo en una
pequea proporcin de los pacientes aparece
en la infancia; su incidencia est aumentando con el incremento en la expectativa de vida Otras Patologas Articulares
de los pacientes FQ. Afecta a hueso, articulaArtritis Reumatoide Juvenil
cin y tejidos blandos.
Se ha descrito en algunos pacientes con

Se caracteriza por alguna o todas de las
siguientes anormalidades: acropaquias, FQ, aunque no se ha observado aumento de
periostitis y formacin de hueso nuevo espe- la incidencia respecto a la poblacin normal.
cialmente en los huesos largos y signos de Debe pensarse en ella en aquellos pacientes
disfuncin autonmica23; y se ha visto rela- que presenten poliartritis simtrica con 24rigicionada con otros procesos pulmonares, dez matutina y factor reumatoide positivo .
enfermedades cardiovasculares y enfermedad
inflamatoria intestinal.
Artropata Sarcoidea
El comienzo es insidioso y la afectacin es
simtrica, con tumefaccin y afectacin de
rodillas, tobillos, muecas y raramente
pequeas articulaciones de la mano; el derrame articular se observa frecuentemente, sobre
todo en las rodillas. Tambin puede presentarse ginecomastia o mastalgia. La osteoartropata hipertrfica se observa en los pacientes con afectacin pulmonar grave y tiende a
exacerbarse con las infecciones respiratorias.
En un 50% de los casos aparece leucocitosis con elevacin de la velocidad de sedimentacin, estando los inmunocomplejos circulantes elevados en un 20%. El factor reumatoide y los ANA son negativos, el C3 normal,
y en un 50% existe disminucin del C4.
El diagnstico se hace por los datos clni-
Se ha encontrado en un paciente con FQ

de 8 aos que presentaba una poliartropata
simtrica leve con engrosamiento sinovial de
las articulaciones metacarpofalngicas,
muecas, hombros y rodillas; en la biopsia
sinovial se demostraron granulomas no caseificantes25.
Artropatas Asociadas con Patologas

Gastrointestinales
En los pacientes con FQ se han observado
artritis episdicas no destructivas, que pueden presentarse de forma secundaria al
bypass intestinal al que pueden someterse
por obstrucciones intestinales, o poliartritis,
que se observan en episodios de pancreatitis
aguda junto con el eritema nodoso.
Riesgo de Cncer
Con el incremento de la supervivencia de
los pacientes afectados de FQ se ha puesto de
manifiesto la predisposicin a padecer cncer,
que antes no se observaba debido a las escaSAS expectativas de vida de estos pacientes.
Neglia y cols, han realizado recientemente
un estudio retrospectivo para analizar la incidencia de cncer en ms de 25.000 pacientes
con FQ controlados en centros de EE.UU. y
Canad, y en ms de 18.000 de centros europeos26. Esta informacin se compar con la incidencia de cncer esperada en los mismos grupos etarios y sociolgicos sin FQ. En el grupo
norteamericano se detectaron 32 casos en
EE.UU. y 5 en Canad con las siguientes localizaciones: 13 en aparato digestivo (1 en esfago, 1 en estmago, 2 en intestino delgado, 3 en
intestino grueso, 5 en hgado o tracto biliar y 1
en pncreas), 8 leucemias o linfomas, 5 tumores del sistema nervioso central, 4 en testculo,
2 cervicales, 2 de mama, 1 en lengua, 1 rabdomiosarcoma y 1 melanoma maligno. En Europa
se recopilaron 39 cnceres: 11 localizados en el
aparato digestivo (1 en esfago, 1 en intestino
delgado, 6 en intestino grueso, 2 en pncreas y
1 en retroperitoneo), 12 linfticos o hematopoyticos, 1 en la cavidad oral, 1 pulmonar, 2
seos, 1 en ovario, 2 en testculo, 1 ocular, 3 en
sistema nervioso central, 2 en tiroides y 3 en el
sistema endocrino. En ambos grupos, la relacin de casos observados frente a los esperados
fue de 6 a 7 para cnceres del aparato digestivo, de 0,7 a 1,4 para leucemias y linfomas, y de
0,5 a 0,7 para el resto de cnceres (ver Tabla II).
Por grupos de edad, es llamativa la elevada incidencia de tumores del aparato digestivo
en el grupo de 20 a 29 aos, con un "ratio" de
23,2; para otros tipos de cnceres no hay evidencia de que el riesgo aumente. Se ha intentado explicar estos hallazgos basndose en
dos posibles hiptesis. En la primera de ellas,
el riesgo diferente para el cncer del aparato
digestivo podra deberse a la expresin diferencial de la CFTR, ya que se pueden encontrar
niveles altos de expresin en los tejidos digestivos, tanto fetales como adultos, y tambin
colaborara la respuesta variable de cada rgano a la ausencia de actividad de la CFTR. Otra
posibilidad es que este aumento del cncer
digestivo sea una consecuencia de los efectos
de la FQ sobre los distintos rganos del aparato digestivo, como, por ejemplo, el sndrome
de Barrett, los clculos biliares, la esteatorrea
o los sndromes de malabsorcin, que son procesos frecuentes en los pacientes con FQ y de
los cuales se sabe que estn asociados con
una mayor incidencia de malignizacin.
Aunque globalmente la incidencia de
tumores es baja, ante la presencia de sntomas gastrointestinales persistentes o inexplicables deber realizarse una evaluacin cuidadosa con el fin de descartar la existencia de
cncer digestivo y detectarlo con la suficiente
prontitud para que sea tratado efectivamente.
Amiloidosis
Se denomina amiloidosis al depsito
extracelular de una protena de estructura
Tabla II: Tumores en pacientes con Fibrosis Qustica (Neglia et al, 1.995)
234 Otras Patologas Prevalentes
fibrilar en uno o ms lugares del organismo.

La amiloidosis secundaria ocurre en pacientes
con estados de inflamacin o infeccin crnicos, tales como artritis reumatoide, tuberculosis y bronquiectasias; en sta se produce el
acumulo de amiloide AA. En el amiloide AA,
el componente principal es la protena srica
A, constituida por 76 aminocidos con un
peso molecular de 8.500 daltons. El procedimiento para demostrar la presencia de amiloide en los tejidos es la tincin con rojo
Congo y otros colorantes metacromticos, ya
que estos muestran birrefringencia con la luz
polarizada.
La amiloidosis secundaria es una rara
complicacin que ocurre en los pacientes con
FQ. Desde la descripcin del primer caso en
1938, se han publicado otros 25 casos posteriormente27-28. Los hallazgos de autopsias en
la bsqueda del depsito subclnico de amiloide son contradictorios. As, Castile y cols,
en 1985 recogieron en su artculo de 183
autopsias revisadas retrospectivamente por
diferentes autores, que no haba hallazgos
evidentes de amiloide en los pacientes fallecidos. Sin embargo, McGlennen y cols, revisaron, en 1986, las autopsias de 33 pacientes
con FQ mayores de 15 aos, evidenciando en
11 pacientes (33%) depsitos de amiloide en
mltiples rganos.
Los rganos principalmente afectados por
la amiloidosis son el rin, hgado, bazo,
tiroides, corazn, huesos y glndulas suprarrenales. La manifestacin clnica ms comn
est relacionada con la afectacin renal, inicialmente proteinuria, que puede progresar a
sndrome nefrtico, fallo renal y muerte rpida; por ello, aunque la aparicin de una discreta proteinuria no es rara en los adultos
fibrticos, cuando sta es superior a 1 gramo
en orina de 24 horas hay que sospechar amiloidosis. Otras manifestaciones clnicas son
hepatoesplenomegalia con alteracin de la
funcin heptica; bocio, descrito en 7 casos29,
que es con frecuencia asintomtico aunque a
veces puede debutar con sntomas de compre-
sin local, disfagia, disnea y estridor (ver

Tabla III). El bocio suele ser eutiroideo aunque
hay algn caso de hipertiroidismo.
Cuando se sospecha amiloidosis hay que
realizar anlisis para valorar la funcin
heptica, tiroidea y renal, con aclaramiento
de creatinina. Se puede determinar en sangre
la protena srica A, que habitualmente est
elevada, si bien puede dar resultados falsos
positivos, ya que puede elevarse como un
reactante de fase aguda. La ecografa abdominal puede mostrar hepatomegalia con
esplenomegalia y aumento de la ecogenicidad. El diagnstico se obtiene al mostrar el
depsito de amiloide en muestras de biopsias
de tiroides, heptica y de mucosa rectal o
renal, siendo sta ltima la de eleccin.
N de casos
23
Edad (rango)
6-37
Sexo (M/F)
18/5
Manifestacin inicial:
Proteinuria
16/23 (70%)
Bocio
7/23
(30%)
Hepatoesplenomegalia
3/23
(13%)
rganos afectados*:
rin
18/18 (100%)
Tiroides
12/15 (80%)
Ad renales
Hgado
10/11 (91%)
11713 (85%)
*Datos referidos a aquellos pacientes en los que se obtuvo

biopsia o autopsia
Tabla III: Caractersticas clnicas de los pacientes con FQ

y amiloidosis (modificado de McGlennen et al. Arch
Pathol Lab Med 1986; 110:879-84)
El tratamiento es, en general, sintomtico.

El uso de esteroides es controvertido, pueden
ser tiles cuando se produce depsito de amiloide a nivel adrenal con sntomas de inestabilidad cardiovascular y diarrea. La colchicina
se ha utilizado con xito en la amiloidosis
asociada a la fiebre mediterrnea familiar,
colitis ulcerosa y espondilitis anquilopoytiScccin 6: Otras Patologas 235
ca; tambin se ha usado en algunos pacientes

con amiloidosis y FQ de forma precoz, obtenindose buenos resultados, aunque se
requieren estudios con mayor nmero de pacientes para valorar su eficacia30.
Hipoelectrolemia y Alcalosis
Metablica
El mecanismo por el que en los pacientes
con FQ se produce hipoelectrolemia y alcalosis metablica es complejo y probablemente
multifactorial.
Prdidas de Cloro y Sodio por

Sudor
Debido a la alteracin de la protena de
membrana CFTR en las glndulas sudorparas, el paciente afectado de FQ con sudoracin
profusa puede llegar a perder 80mEq de
sodio, 100mEq de cloro y 40mEq de potasio
por da, aunque esto depende de las tasas de
sudor y superficie corporal. Si no existe una
restitucin electroltica adecuada, se llega a
un estado de hiponatremia, hipocloremia y
alcalosis metablica; adems, el intercambio
de hidrogeniones y sodio a nivel renal para
restituir la prdida de potasio agrava la alcalosis metablica.
Prdidas Gastrointestinales de
Clorhdrico
Las prdidas gastrointestinales de cido
clorhdrico por la presencia de vmitos o de
diarrea acentan la alcalosis metablica subyacente.
Hiperaldosteronismo Secundario
Se debe a las prdidas crnicas de sodio y
prdidas agudas de agua y sal, lo cual incrementa la excrecin de potasio e hidrogeniones
por va renal.
Golpe de Calor
Las prdidas electrolticas pueden ser agudas por el incremento del sudor en los meses
calurosos o en estados de hipertermia, llevando a una situacin de shock denominada
"golpe de calor", en la que el paciente presenta una deshidratacin hiponatrmica grave,
temperatura corporal alta y signos de colapso
cardiovascular31, o bien una deplecin crnica
de electrolitos dando lugar al sndrome de
Pseudo-Bartter, denominado as por la semejanza bioqumica con este sndrome renal,
acompaado de una clnica subaguda de
malestar general32 (ver Tabla IV).
El diagnstico diferencial de la alcalosis
metablica e hipoelectrolemia incluye adems
de la FQ, la estenosis pilrica si es un lactante, el uso crnico de diurticos o de lcalis y el
sndrome de Bartter.
Habitualmente estas alteraciones metablicas se han descrito en pacientes fibrticos
qusticos menores de 2 aos con insuficiencia
pancretica exocrina y afectacin pulmonar
grave; aunque en una reciente publicacin
tambin se han relacionado con pacientes
portadores de una mutacin ms leve (T338I)
Tabla IV Prdidas agudas o crnicas de electrolitos en pacientes con FQ (Beckerman et al. Pediatrics 1976; 63:580-3)
236 Otras Patologas Prevalentes
con suficiencia pancretica33.

Los pacientes con FQ desestiman sus
necesidades hdricas al realizar actividades
fsicas en ambientes calurosos e ingieren poca
cantidad de lquidos, producindose lo que se
denomina "deshidratacin voluntaria"34. En
condiciones normales, la hiperosmolaridad
plasmtica producida por la prdida de agua
dispara la sensacin de sed; como en estos
pacientes se pierde mucha sal por el sudor, no
se produce este aumento en la osmolaridad
plasmtica, no originndose la necesidad de
beber; por ello es muy importante insistirles
acerca de la importancia de ingerir de forma
rutinaria lquidos cuando realizan ejercicios
para evitar la deshidratacin.
tion to pulmonary exacerbation. Lancet 1990;

335:1077-8.
8.
Davidson TM, Murphy C, Mitchell M, Smith C, Light

M. Management of chronic sinusitis in cystic fibrosis. Latyngoscope 1995; 105:354-8.
9.
Rulon JT, Brown HA, Logan GG. Nasal polyps and

cystic flbrosis. Arch Otolaryngol 1964; 79:312-7.
10.
Neely JG, Harrison GM, lerger JF, Greeberg SD,

Presberg H. The otolaryngologic aspect of cystic
flbrosis. Trans Am Acad Ophthalmol 1972; 76:31324.
11.
Mischler EH, Cheshey PJ, Chesney RW Mazess RB.

Demineralization in cystic flbrosis. Am J Dis Child
1979; 133:632-5.
Bibliografa
12.
Hahn TJ, Squires A, Halstead LR, Strominger DB.

Reduced serum 25-hydroxyvitamin D concentration and disordered mineral metabolism in patients
1. Lurie MH. Cystic flbrosis of the pncreas and nasal
with cystic flbrosis.JPediatr 1979; 94:38-42.
mucosa. Ann Otol Rhinol Lariyngol 1959; 68:47886.

13.
2.
Solomons NW, Wagonfeld JB, Rieger C et al. Some
Kerrebijn [D, Poublon RM, Overbeek SE. Nasal and
biochemical ndices of nutrition in treated cystic
paranasal disease in adults cystic fibrosis patients.
flbrosis patients. Am JClin Nutr 1981; 34:38-42.
EurHespirJ 1992; 5:1239-42.

14.
3.
4.
Gibbens DT, Gilsanz V Boechat MI, Dufer D, Calrson

ME, Wang C. Osteoporosis in cystic fibrosis. J
Mackay IS, Djazaeri B. Chronic sinusitis in cystic

fibrosis. JRSocMed 1994; 87 (suppl 21):17-19.
Pediatr 1988; 113:295-300.
Manach Y, Peynegre R. Endoscopic and CT-scan
Henderson RC, Madsen CD. Bone density in children and adolescents with cystic flbrosis. J Pediatr
evaluation of rhinosinusitis in cystic fibrosis.
1996; 128:28-34.
Coste A, Gilain L, Roger G, Sebbagh G, Lenoir G,
15.
Rhinology 1995; 33:152-56.

16.
5.
Stern RC, Boat TF, Wood RE, Matthews UN,

Doershuk CE Treatment and prognosis of nasal
polyps in cystic fibrosis. Am J Dis Child 1982;
136:1067-70.
patients with cystic flbrosis. Thorax 1993; 48:58993.

17.
6.
Umetsu DT, Moss RB, King W, Lewiston NJ. Sinus

disease in patients with severe cystic fibrosis: rela-
Aris RM, Neuringer IR Weiner MA, Egan TM, Ontjes

D. Severe osteoporosis before and after lung trans-
Cuyler JR Follow-up of endoscopic sinus surgery on

children with cystic flbrosis. Arch Otolaryngol Head
NeckSurg 1992; 118:505-6.
plantation. Chest 1996; 109:1176-83.

18.
7.
Grey AB, Ames RW, Matthews RD, Reid IR. Bone

mineral density and body composition in adult
Bachrach LK, Loutit CW, Moss RB, Marcus R.

Osteopenia in adults with cystic flbrosis. AmJMed
1994; 96:27-33.
19.
Garty B. The purpura of cystic fibrosis. Children 's

Hospital Quarterly 1992; 4:209-11.
28.
Gaffney K, Gibbons D, Keogh B, Fitzgerald MX.

Amyloidosis complicating cystic fibrosis. Thorax
1993; 48:949-50.
20.
NewmanAJ, AnsellBM. Episodic arthritis in children

with cystic fibrosis. JPediatr 1979; 94:594-6.
21.
29.
Samuels MH, Thompson N, Leichty D, Ridgway EC.

Amyloid goiter in cystic fibrosis. Thyroid 1995;
5:213-5.
30.
Kuwert-Broking E, Kogh HG, Schulze A, Bulla M et
Rush PJ, Shore A, Coblentz C, Wilmot D, Corey M,

Levison H. The musculoskeletal manifestations of
cystic fibrosis. Sem Arthritis Rheum 1986; 15:21325.
al. Colchicine for secundary nephropathic amyloidosis in cystic fibrosis (letter). Lancet 1995;
22.
Taccetti G, Campana S, Ferrari R. Cystic fibrosis and
345:1178-9.
acute episodic arthritis: our experience. Clin Exp

Rheumatol 1994; 12 (suppl 10):s-134.
31.
Gottlieb RP. Metabolic alkalosis in cystic fibrosis.J

Pediatr 1971; 79:936.
23.
Johson S, Knox AJ. Arthropathy in cystic fibrosis.

RespMed 1994; 88:567-70.
32.
Kennedy JD, Dinwiddie R, Daman-Willens C, Dillons

MJ, Matthew DJ. Pseudo-Bartter's syndrome in cys-
24.
Gardiner PV Roberts SD, Bell AL. Cystic fibrosis and
tic fibrosis. Arch Dis Child 1990; 65:786-7.
rheumatoid arthritis. BrJRheumatol 1989; 28:179.

25.
33.
Leoni C, Pitzalis S, Podda R, Zanda M, Silvetti M,

Caocci L, Cao A, Rosatelli C. A specific cystic fibrosis mutation (T338I) associated with the phenotype
of isolated hypotonic dehidratation. J Pediar 1995;
127:281-3.
34.
Bar-Or O, Blimkie C, Hay J, Macdougall J, Ward D,
Soden M, Tempany E, Bresnihan B. Sarcoid arthropathy in cystic fibrosis. Case report. Bri Rheumatol
1989:28341-3.
26.
Neglia JP, Fitzsimmons SC, Maisonneuve P et al.

The risk of cncer among patients with cystic fibrosis. NEnglJMed 1995; 332:494-9.
Wilson W Voluntary dehydration and heat intolerance in cystic fibrosis. Lancet 1992; 332:696-9.
27.
Castile R, Shwachman H, Travis W et al.

Amyloidosis as a complicating of cystic fibrosis.
AJDC 1985; 66: 306-9.
238
CAPTULO 23
Aspectos
Psicosociales
J. San Sebastin Cabass
J. Balanza Soriano
La vida de los pacientes con Fibrosis
Qustica (FQ) est caracterizada por la necesidad de controles mdicos muy frecuentes,
por una continua ingesta de medicacin oral
y con frecuencia inhalada y/o intravenosa y
por la necesidad de realizar ejercicios de
fisioterapia respiratoria varias veces al da.
Con frecuencia, las exacerbaciones de la
infeccin pulmonar crnica obligan a hospitalizaciones o estancias en el domicilio, condicionando dificultades para una asistencia
escolar regular.
An con las mejores atenciones, la evolucin de la enfermedad pulmonar es progresiva y con los aos es casi siempre inevitable la
existencia de una insuficiencia respiratoria
que afecta a la actividad familiar, social, escolar y laboral del paciente. Es fcil imaginar
que la vida del enfermo con FQ plantea serios
problemas mdicos, psicolgicos y socioeconmicos, tanto personales como en su
entorno familiar.
Aspectos Psicosociales
Hasta hace poco tiempo, el inters social
de las instituciones por estos pacientes ha
sido escaso. Denning1 reflexion sobre la
escasez de aportaciones cientficas con referencia a los aspectos no tcnicos y refera que,
en una reunin monogrfica sobre FQ, de un
total de 650 aportaciones slo 17 hacan referencia a los aspectos sociales. Las dificultades
en el cumplimiento de las prescripciones

facultativas y los frecuentes trastornos psicosociales en los padres, derivados del curso
todava fatal de la enfermedad, ha hecho que
en la bibliografa espaola comience a sealarse la enorme importancia de una adecuada
psicoprofilaxis durante el proceso de ajuste a
la enfermedad2.
En Espaa existe un censo aproximado de
1400 pacientes. Tal vez este hecho pueda
explicar, pero no justificar, la escasa infraestructura especfica de que disponen los enfermos de FQ. La creacin, primero, de la
Asociacin de Padres de enfermos con FQ y,
posteriormente, de la Asociacin Cientfica
Espaola de lucha contra la Fibrosis Qustica
estn intentando mejorar las condiciones de
la vida cotidiana de estos pacientes.
Las disfunciones ms importantes se
detectan en el enfermo, en sus familias, en su
entorno, en el colegio y en el mbito laboral.
El paciente, al tener conciencia de ser portador de una enfermedad crnica, con infecciones de repeticin y limitaciones fsicas de
todo tipo, adquiere la conciencia de su esquema corporal con sentimientos de rechazo de
su propio cuerpo, rechazo de sus padres y de
la sociedad, teniendo grandes dificultades de
adaptacin a esta situacin. Los padres que
tienen uno o varios hijos afectos, sufren con
frecuencia tensiones, conflictos, e inestabilidad psicosocial y econmica3.
La gran dependencia del entorno, con
requerimientos teraputicos intensos y continuados implicando a distintos profesionales y
a los familiares, hace que pronto el nio sea
consciente de esta situacin, que al ser asumida tambin por la familia, se traduce en un
mayor apego al hospital y al hogar con dificultad para salir del mismo, hacer amistades
e integrarse en otros grupos sociales. Esta
situacin se agudiza cuando llega la adolescencia. Los reingresos reiterados, motivados
por las infecciones recidivantes y las complicaciones de la enfermedad, producen un eleSeccin 6: Otras Patologas 239
vado ndice de absentismo escolar en el nio

y dificultades para conseguir empleo en el
adulto.
otras enfermedades crnicas y otras

especficas de este proceso, entre las que
destacan que el nio con FQ es, con frecuencia, de pequeo tamao y de aspecto frgil. Esto, junto al retraso en el desarrollo somtico y puberal, condicionan
en el paciente una percepcin negativa
de su esquema corporal con sentimientos
de rechazo a su propio cuerpo; lo mismo
sucede tambin en nios cardipatas,
diabticos y trasplantados renales.
Adems, las acropaquias (como en los
nios cardipatas) les hacen con frecuencia sentirse "distintos" y rechazados. En el adolescente, los problemas
derivados del rechazo a la autoimagen se
intensifican notablemente. Adems, el
paciente con FQ tose de forma ms o
menos continua, y su tos puede despertarle por la noche (lo mismo le sucede al
nio asmtico). El esputo que arranca en
su tos es con frecuencia causa de situaciones embarazosas. Otra causa de problemas, relativamente especficos, son
sus deposiciones ftidas que, con frecuencia, le hacen rechazar el acudir al
servicio fuera de su casa.
La FQ desde el Punto de
Vista Psiquitrico
Una primera aproximacin psicolgica a
esta enfermedad nos debe llevar a considerar
varios aspectos que impactan psicolgicamente al paciente:
>
La precocidad en la aparicin de sntomas, muchas veces graves y que requieren hospitalizaciones a veces reiteradas
en recin nacidos o lactantes de pocos
meses, con el consiguiente psicotrauma
(exhaustivamente estudiado por la paidopsiquiatria clsica). En algunos centros, estos ingresos siguen hacindose sin
la madre, aunque poco a poco el programa de humanizacin va imponindose en
nuestro pas. En otras ocasiones (leo
meconial, prolapso rectal), puede hacerse
necesaria la ciruga a muy corta edad.
>
El sufrimiento intenso, que los sntomas

descritos ocasionan al pequeo paciente
producindole angustia, ante la cual desarrollar mecanismos de defensa que luego
se considerarn ms detalladamente.
>
La conciencia de cronicidad e incurabilidad que el nio, a partir de una cierta

edad (antes de lo que pensamos los adultos) comienza a tomar, con el consiguiente planteamiento interno de por
qu a m?, qu sentido puede tener mi
vida?, hasta cundo?, que le llevar a
actitudes de resignacin fatalista o, al
contrario, de rebelda ms o menos
omnipotente (esto sobre todo en la adolescencia).
>
Las limitaciones fsicas y anomalas corporales de todo tipo, algunas comunes a
240 Aspectos Psicosociales
>
La intensa dependencia del entorno que

tienen estos pacientes, ya que requieren
una teraputica farmacolgica, diettica
y fsica intensa, en la que se implican
profesionales diversos, la propia familia, distintos aparatos vitales para su
supervivencia, etc. En este sentido,
podra compararse al paciente con FQ
con los nios paralticos cerebrales o los
que sufren deprivaciones sensoriales
graves. La variedad de instrumental y
aparataje tcnico (aerosolterapia, tiendas de 02 y humedad), de frmacos
(desde enzimas pancreticos hasta
modernos antibiticos) y de cuidados
diversos que necesitan estos nios al
cabo del da, se da en muy pocas enfermedades crnicas de la infancia. El nio
con FQ va a ser muy pronto consciente
de esta dependencia que, al ser asumida
tambin por la familia, se traduce con

frecuencia en intensa y ansiosa sobreproteccin por parte de la madre hacia
su pequeo hijo, con desplazamiento de
la figura paterna. El ejemplar maternaje,
pleno de cuidados, que se suele dar en
estos casos, es positivo cuando el nio
es pequeo, ya que garantiza un buen
control de su enfermedad, pero la pasividad y ambivalencia que induce en el
enfermo va a resultar muy problemtica
cuando ste vaya creciendo, porque le
va a dificultar la ya de por s difcil tarea
de asumir y realizarse en la independencia y autonoma, llevndole a actitudes
de excesivo, y necesario por el tratamiento por otra parte, apego al hogar
familiar, con dificultad para salir del
mismo, hacer amistades e integrarse en
otros grupos sociales. Esto se har an
ms patente cuando llegue la adolescencia, poca de la autoafirmacin, de la
rebelda y del deseo de independencia
por encima de todo. En este perodo se
aadirn las inquietudes sobre su rol
sexual, con el riesgo que supone un
embarazo para las chicas (al igual que
en el caso de las nias diabticas) y la
confirmacin de una probable esterilidad en los varones.
Dentro de este ltimo apartado acerca del
problema de la dependencia del entorno
en el paciente con FQ, sta se volver a
poner de manifiesto cuando nuestros
pacientes alcancen la edad adulta y se
vean en serias dificultades, por sus limitaciones fsicas y por limitaciones sociales impuestas, para acceder a un puesto
de trabajo en una sociedad demasiado
competitiva y poco organizada para
poner en prctica el derecho a la igualdad de oportunidades y no discriminacin en funcin de razas, sexos u otras
circunstancias personales. Es un hecho
constatable que, llegada la edad adulta,
el problema de la dependencia no slo no
se atena sino que se intensifica, al
empeorar de manera progresiva la salud

del paciente con esta enfermedad.
La Confrontacin con la Muerte

Mencin aparte merece, en esta enumeracin de aspectos propios de la FQ, por su trascendencia y relevancia, el tema de la muerte.
Ciertamente se ha avanzado mucho en el tratamiento y control de esta enfermedad, en
cuya descripcin inicial se sealaba que todos
los nios haban fallecido hacia el segundo
ao de vida. Cada vez es mayor el nmero de
pacientes que estn en su segundo decenio y
de adultos jvenes.
El pronstico vara de un paciente a otro,
pues tambin es muy diversa la expresin del
proceso en cada enfermo y en cada rgano.
Depender en general, y en gran medida, del
grado y tipo de afectacin pulmonar en el
momento del diagnstico y, aunque muchos
factores pronsticos estn, al menos en parte,
ms all del control mdico, podemos afirmar
que la investigacin en antibioterapia y el
perfeccionamiento de las tcnicas teraputicas han ayudado a prolongar la vida de estos
pacientes. Un diagnstico precoz, con inicio
paralelo de un tratamiento adecuado, son
decisivos de cara a aventurar un futuro.
La investigacin encaminada a comprender la patogenia de esta enfermedad se est
llevando a cabo en muchos centros de distintos pases y slo cuando se llegue a esta comprensin y se corrija la anomala de base, se
producir un cambio sustancial en el pronstico.
Estamos, pues, ante una enfermedad que
posee la terrible singularidad de plantear al
nio, al adolescente y al adulto afectados, de
forma brutal, lo efmero y breve de su propia
vida, la incertidumbre de la muerte y el dilema del origen y el destino. Para la familia,
esta constante amenaza de muerte, de sbita
desaparicin de uno de sus miembros, esta
consciencia de que, por esmerados que sean

los cuidados e intensa la teraputica, las
mejoras slo sern transitorias y las recadas
podran ser fatales y en ocasiones imprevistas, va a ser fuente de angustia, de ansiedad
expectante, muchas veces de sentimientos de
culpa asumidos o proyectados, y otras, de
tristeza y pesimismo que difcilmente se elaboran. En este sentido, puede compararse la
situacin a la que viven las familias de nios
con cncer o con graves inmunodeficiencias.
La nocin de muerte la organiza el nio en
torno a dos puntos esenciales: la percepcin
de la ausencia y ms tarde la integracin de
la permanencia en esta ausencia. Cuatro fases
permiten sealar las principales etapas: la
Jase de incomprensin total, que abarca del
nacimiento hasta los 2 aos; la/ase abstracta de percepcin mtica de la muerte, entre los
2 y los 4 6 aos; la fase concreta de realismo y personificacin, hasta los 9 aos y, por
ltimo, la fase abstracta de acceso a la angustia existencial, a partir de los 10 u 11 aos.
Las entrevistas clnicas con el nio prximo a la muerte demuestran que, a veces,
tiene una conciencia mucho ms desarrollada
de su final que la sospechada por los adultos
ya que, efectivamente, es capaz de captar mil
detalles que al adulto se le escapan, en las
actitudes del mdico, de su familia y de todo
cuanto le rodea, de forma que cuanto ms
hace el entorno por disimular, ms consciente
es el nio de lo que se avecina.
Es una situacin difcil, en la que el paciente puede comenzar a rechazar los cuidados en
un "basta ya!" de consciente abandono, o a
mostrarse triste y culpable porque percibe la
tristeza que le rodea, o a mostrarse paradjicamente eufrico, en una negacin manaca
de cuanto acontece en la realidad, o a alternar
angustia, apata, agresividad y euforia; o bien
a plantear preguntas, temores y dudas, si percibe un ambiente adecuado para ello.
Lo cierto es que, en esos momentos, la
necesidad psicolgica fundamental es la compaa, el contacto y el dilogo, y es una obligacin ineludible del mdico ayudar al nio
en su trnsito a la muerte: no sirve el secreto
mantenido hasta el final ni la exposicin fra
y razonada de las causas; tampoco las actitudes de compasin y descontrol de los sentimientos que se hayan generado en el trato
con el paciente.
La nica actitud vlida, sea cual sea el
estamento o especialidad, es la de serenidad,
acompaando al paciente todo el tiempo preciso y no eludiendo sus preguntas, dndole
respuestas simples y directas. De esta forma
el nio abordar sin temor el tema de su
muerte y nuestra labor habr resultado eficaz.
Mecanismos de Adaptacin a la
Enfermedad
Son bsicamente los que utiliza todo nio
afecto de un trastorno crnico, con la singularidad ya apuntada de que, en este caso, en
algn momento el nio sabr de lo limitado
de su vida, haga lo que haga. Antes de los 3
o 4 aos, el paciente no percibir su problema
como un continuum, sino que vivir de forma
independiente cada reagudizacin o recada.
La especial sensibilidad del nio a las separaciones, hospitalizaciones y "agresiones" que
implica su tratamiento, condicionarn en l
una intensa, duradera y pasiva fijacin a su
madre, siendo la regresin el mecanismo de
defensa bsico.
Entre los 4 y 10 aos, nuestro pequeo
paciente ir, progresivamente, asumiendo la
enfermedad como un todo, seguir utilizando
la regresin a etapas previas como mecanismo fundamental, e ir organizando su adaptacin al problema en tres grandes grupos de
actitudes defensivas que le caracterizarn en
adelante.
En primer lugar, la oposicin y rechazo a
sus limitaciones, sea en forma impulsiva e
incluso agitada, o bien negando de forma

inconsciente las mismas, con actuaciones
peligrosas y desafiantes. Una segunda posibilidad adaptativa puede ser la sumisin e inhibicin, con vergenza, sentimientos de
minusvala y culpa, pasividad y dependencia
fsica, o bien inhibicin intelectual. La tercera, y ms deseable, es la sublimacin y colaboracin, mediadas por identificaciones que
el nio hace con personas decisivas en relacin con su problema (padres, mdico, etc.).
En lneas generales, el nio, incapaz de
dar una explicacin al origen de su trastorno,
suele elaborar interpretaciones del mismo en
las que rara vez est ausente la idea de estar
sometido a un castigo consecuente a una
eventual falta cometida, con la culpa que ello
supone.
Si difcil es la adaptacin del nio, ciertamente tambin lo es la del grupo familiar,
sobraadindose la circunstancia de que la
FQ es una enfermedad condicionada genticamente, lo cual es vivido por los padres de formas muy dispares: desde la negacin omnipotente de tal hecho, sustituyndola por
teoras a veces fantsticas, hasta la asuncin
masoquista de la culpa por haber transmitido
la "tara".
El sentimiento que late y subyace siempre
es la culpa, origen de angustia que se intenta canalizar a travs de diversos mecanismos
como la negacin manaca, la sobreproteccin ansiosa y casi siempre la ambivalencia
en los mensajes que se transmiten al
pequeo enfermo.
Existe el riesgo de que, a largo plazo, todo
aquello que transmite el nio, verbal o comportamentalmente, sea explicado e interpretado a travs y por medio de la enfermedad, y el
nio, consciente de ello, tambin sintonice en
esa onda, con lo cual toda otra va de comunicacin estara abocada al fracaso, establecindose una interdependencia nefasta
paciente-familia-proceso patolgico.
Psicopatologa en
Pacientes con FQ y sus
Familias
Se han expuesto hasta ahora las circunstancias propias de la enfermedad fibroqustica que impactan psicolgicamente al paciente
y procuraremos ahora explicar en qu se traduce ese impacto, es decir, qu psicopatologa
puede encontrarse en el afectado de FQ y en
su ncleo familiar. Debe hacerse constar, ante
todo, que al igual que sucede en la gran
mayora de enfermedades crnicas, no existe
ni una psicopatologa ni tampoco una personalidad especficas o caractersticas de la FQ,
si bien es de prever, como se ha apuntado, el
desarrollo de personalidades pasivo-dependientes y con otros rasgos de los que se describen en cualquier otra enfermedad fsica
crnica.
Las investigaciones, abundantes en las
dos ltimas dcadas (en el cuatrienio 198488 se publicaron en Estados Unidos 44 artculos sobre el tema que nos concierne y en el
perodo 1988-92 ms de 90 a nivel mundial),
han sido realizadas sobre todo por autores
anglosajones y escandinavos.
Los primeros trabajos en torno a los
aspectos psicosociales de la FQ, coincidieron
en sealar una alta incidencia de psicopatologa; fundamentalmente ansiedad, depresin
y deficiente funcionamiento social. Muchos de
estos estudios tenan importantes errores
metodolgicos, incluido el uso de muestras
relativamente pequeas de pacientes, la utilizacin de cuestionarios no estandarizados, la
valoracin subjetiva del ajuste psicosocial, la
ausencia de grupos de comparacin, el
empleo de mtodos estadsticos inapropiados,
as como la escasez de estudios multicntricos4.
Las investigaciones ms recientes en este
campo han mejorado sustancialmente la
metodologa empleada. Las lneas de trabajo
actuales son fundamentalmente tres: una

orientada al paciente y que incluira la valoracin de parmetros tales como la adaptacin psicosocial, calidad de vida y grado de
cumplimiento del tratamiento; otra orientada
a la familia y encaminada a examinar las
repercusiones emocionales de la enfermedad
en los hermanos y en los padres y el efecto de
los diferentes estilos de funcionamiento familiar en la adaptacin del nio a la enfermedad
y en el curso de la misma; por ltimo, la tercera lnea de trabajo se centrara en la efectividad de las intervenciones psicosociaies en el
curso de la enfermedad y en la adaptacin
psicosocial del paciente y de su familia.
No todos los autores detectan psicopatologia en los pacientes con FQ. As, D'Angelo5
en una revisin sobre el nivel de adaptacin
de los pacientes con FQ observ que el ajuste
psicosocial de stos era similar al que presentaban tanto nios sanos controles como
nios con otras enfermedades crnicas.
Igualmente, existen estudios que, comparando la FQ con otras enfermedades crnicas,
detectan tasas de psicopatologia menores en
la primera. Burke y cols.6 encontraron que los
nios con FQ presentaban una menor prevalencia de depresin a lo largo de la vida que
los afectos de una enfermedad inflamatoria
intestinal.
En un estudio de Bresleau en el que se
compararon 65 pacientes con FQ (entre 6 y 18
aos), 239 con diversos trastornos del SNC y
360 controles sanos de similar edad, la presencia de trastornos psiquitricos graves fue
del 11% en el grupo con FQ, 30% en el segundo y 1 1% en el grupo control7.
Factores de Riesgo
Segn diversos autores, las variables que
pueden influir en la aparicin de psicopatologia incluiran la edad, el sexo, la gravedad
de la enfermedad, la inteligencia, las circunstancias familiares y el tipo de funciona244 Aspectos Psicosociaies
miento familiar8.
Atendiendo al factor edad, los resultados
parecen indicar una incidencia superior de
trastornos emocionales en los grupos de
mayor edad. En los estudios llevados a cabo
en el Hospital for Sick Children de Toronto, 41
nios en edad preescolar no presentaron
mayores tasas de trastornos de comportamiento que los sujetos controles sanos estudiados9. En contraste con estos resultados, la
prevalencia de trastornos psiquitricos en
108 nios de edades comprendidas entre los
6 y 11 aos fue del 23% frente al 15% en los
controles sanos de edad similar. Ochenta y
cinco adolescentes con edades entre 12 y 15
aos presentaron mayor nmero de sntomas
emocionales que el grupo de comparacin,
aunque sin observarse diferencias estadsticamente significativas10. Por otro lado, hay evidencias de que los adultos con FQ presentan
una mayor incidencia de trastornos emocionales que los nios y adolescentes con esta
enfermedad11.
El sexo en algunos estudios aparece como
un factor predictor de psicopatologia. As,
Cowen y cols.11 informaron de mayores tasas
de trastornos emocionales en nias que en
nios.
El grado de gravedad de la enfermedad
tambin se ha considerado un factor de riesgo. Steinhauser y Schindler12 encontraron
que la gravedad del trastorno fue la variable
predictora del nivel de adaptacin psicosocial
ms importante, incluso mayor que la variable familiar. Por el contrario, el grupo de
Toronto10,11 no obtuvo correlaciones estadsticas entre esta variable y el ajuste psicosocial
de los pacientes.
Los factores familiares son variables muy
importantes a tener en cuenta cuando se
evala la adaptacin del paciente con FQ.
Estos factores incluiran circunstancias familiares tales como el tamao, estructura, nivel
socioeconmico, estado de salud de los
padres, reacciones y actitudes parentales ante

la enfermedad y patrones de comunicacin.
Apenas existen estudios controlados en los
que se analicen estas variables, por lo que no
es posible establecer resultados definitivos en
cuanto a esta posible influencia8.
Atendiendo al efecto del funcionamiento
familiar en la adaptacin psicosocial y en el
curso de la enfermedad, hay evidencias de
que la disfuncin familiar tiene una influencia negativa sobre el estado de salud fsica y
psquica del paciente afecto de FQ8. Fosson y
cols.13 encontraron que los nios de familias
en las que se potenciaban los logros y la independencia presentaban un riesgo menor de
progreso de la enfermedad. Los pacientes
cuyas familias les permitan la expresin de
sentimientos de enfado e ira puntuaban mejor
que aquellos en los que dichos sentimientos
eran reprimidos por los padres.
El nivel de informacin es otro factor influyente. Se ha sugerido que los pacientes con
FQ se resisten a recibir informacin acerca de
su enfermedad como forma de no asumir el
curso fatal de sta. Existen pocos estudios en
los que se investigue el grado de conocimiento que los pacientes y sus familiares tienen de
la enfermedad. Nolan y cols.14 valoraron el
nivel de informacin en 28 pacientes de edades comprendidas entre 10 y 21 aos y en sus
padres. El grado de conocimiento sobre la
fisiopatologa y tratamiento de la enfermedad
fue adecuado pero insuficiente en lo relativo a
los mecanismos genticos. Obtuvieron mejores resultados los pacientes de ms de 12
aos en comparacin con el grupo por debajo
de esta edad. Las nias tenan un conocimiento mayor sobre su enfermedad que los
nios. A mayor nivel educativo de los pacientes y mayor edad y status socioeconmico de
los padres, el nivel de informacin y comprensin del trastorno tambin fue superior.
Por el contrario, Dinwiddie y Ramsey, en
1992, no hallaron correlacin entre el nivel de
conocimientos de los padres y el manejo de la
enfermedad.
Psicopatologa en los Pacientes

En una revisin llevada a cabo por
Bennett en 199415 sobre semiologa depresiva
entre nios y adolescentes con enfermedades
mdicas crnicas (asma, diabetes mellitus,
cncer, fibrosis qustica), este autor encontr
un riesgo ligeramente elevado de sntomas
depresivos entre los mismos, pero la mayora
no presentaban, como tal, un cuadro depresivo. Por otro lado, la gravedad del trastorno, la
edad, el sexo y el tiempo transcurrido desde el
diagnstico no se correlacionaron significativamente con la clnica depresiva.
Algunos autores como Pearson y cols.16
sugieren que el ajuste psicolgico de estos
nios y de sus familias no difiere, significativamente, del de nios saludables. Otros, en
cambio, han comprobado la existencia de
mayores niveles de ansiedad y depresin en
nios con FQ, incluso en la primera infancia17. Esta misma variabilidad se da en los
estudios con adolescentes. Sin embargo,
diversos trabajos coinciden en considerar un
modelo distinto de reaccionar ante la enfermedad y sus tratamientos en los menores de
12 aos respecto de los adolescentes18. Es
usual atribuir esta diferencia a las complicaciones que la adolescencia aade al cumplimiento de las prescripciones facultativas, difciles de seguir ya de por s.
En los trabajos de Boyle y cols.19, Lawler y
cols.20, Mac Collum y cols.21 y Spock22, los rasgos ms destacables seran un marcada ansiedad, preocupacin en relacin con la muerte y
trastornos depresivos. Sin embargo, Tropauer23
no encontr sntomas depresivos aparentes,
probablemente debido al hecho de que la
depresin en los nios presenta caractersticas
propias y diferentes a las del adulto. Este
autor tambin observ que una importante
fuente de ansiedad era la deteriorada imagen
de si mismos que estos enfermos tenan, comparndose con el entorno. Estas investigaciones se han hecho en nios tratados en grupos
subdivididos por edades, pero escasean los
estudios realizados en nios con tratamiento

psiquitrico individualizado.
Thompson y cols.24 estudiando a nios con
FQ de edades comprendidas entre los 7 y los
12 aos, encontraron que en torno a un 60%
de stos presentaban algn tipo de trastorno
de conducta segn los padres y que un 62%
cumplan criterios DSM-III para un diagnstico psiquitrico. Los trastornos de ansiedad y
oposicionista fueron los diagnsticos ms frecuentes.
Algunos estudios han detectado diversos
trastornos de la alimentacin en sujetos con
FQ. Crist25 inform de un excesivo tiempo
dedicado a las comidas en un 55% de su
muestra, demoras en stas en un 46% y comportamientos inadecuados como escupir alimentos en un 41%. En un trabajo publicado
en 1992, Smrekar y cols, observaron distorsiones de la imagen corporal en aquellos adolescentes con FQ y dificultades en la alimentacin. Tambin encontraron diferencias de
sexo significativas en relacin al ndice de
masa corporal. En las mujeres, a mayor ndice corporal se observ una mayor tendencia a
la delgadez y a una mayor influencia negativa sobre las comidas. Por el contrario, en los
hombres este ndice se relacion directamente
con una mejor autoimagen y autoconflanza.
En relacin con el nivel intelectual e instrumental de estos pacientes, debe researse
que la mayora de estudios ponen de relieve la
existencia de altos niveles de cociente intelectual (inteligencia), as como un buen rendimiento escolar en la mayora de los nios. Un
interesante trabajo de Beck26, avalado por
otros posteriores, descubri que un elevado
nmero de los 30 nios de su muestra tenan
dificultades en la coordinacin visuomotora, y
ello pareca tener una significativa correlacin con la precocidad y gravedad de la lesin
pulmonar. Ya antes se haban publicado trabajos que, de forma menos precisa, expresaban la existencia de mnimas disfunciones
instrumentales en estos nios.
246 Aspectos Psicosocialcs
En cuanto al estudio de enfermos adultos

en su vida conyugal, debe mencionarse el trabajo de Boyle y cols.19. Estos autores encontraron problemas en la relacin conyugal de
todos los matrimonios que estudiaron, en los
que uno de los cnyuges padeca la enfermedad, con independencia de su estilo de adaptacin o comportamiento. Ello es indicativo
de las dificultades que plantea para el otro
cnyuge la convivencia con un paciente de
estas caractersticas. Ninguno de los cnyuges sanos estudiados refiri haberse podido
imaginar antes en qu consistira vivir en un
hogar adaptado a los complejos tratamientos
y controles que la enfermedad fibroqustica
requiere.
Psicopatologa en las Familias

En lo que respecta a las familias, Lawler20,
encontr sntomas depresivos y sentimientos
depresivos de hostilidad hacia los nios en la
mayora de las madres, as como diversos
trastornos psiquitricos y psicosomticos en
los padres. Igualmente, Mac Collum y
Gibson21 hallaron sntomas depresivos en
padres y madres y Burke y cols.27, en un estudio reciente, detectaron antecedentes de trastornos depresivos y crisis de pnico en un 40%
aproximadamente de madres de nios y adolescentes con FQ.
Cowen28 tambin detect sintomatologa
ansiosa y depresiva, as como desajuste psicosocial en las familias de pacientes con FQ.
Analizando la respuesta y adaptacin de los
padres en la fase del diagnstico de la enfermedad, Ouittner29 observ elevaciones en los
niveles de estrs tanto global como ante situaciones especficas, as como un nmero
mayor de sntomas depresivos comparndolo
con un grupo control. Las madres informaron
de un mayor grado de tensin y dificultad
para hacer frente a la enfermedad del hijo y
tasas ms altas de depresin que los padres.
Otros autores enfatizan en las dificultades
que muestran los padres para comunicar a

sus hijos su enfermedad y el alcance de sta,
as como para llevar a cabo los cuidados cotidianos que la misma implica19,30,31. Autores
como Turk, en 1964, y Burton, en 1972, ya
pusieron de manifiesto la existencia de sentimientos de aislamiento social de las familias,
as como distintos grados de desajuste en las
relaciones sexuales de los padres de nios con
FQ. Lawler20 encontr problemas en las relaciones conyugales, a veces intensos, relacionados con la enfermedad. Geiss32 observ
mayores tasas de cumplimiento del tratamiento asociadas a relaciones conyugales
menos satisfactorias y a aislamiento social
materno.
En contraste con esto, en los estudios de
Alian33 se concluye que, en general, la presencia de la enfermedad fibroqustica en algunos
de los hijos contribuye a estrechar las relaciones de pareja, lo que sucedi de forma clara
en una cuarta parte de las parejas que ellos
estudiaron. Estos autores tambin refirieron
el hallazgo de cefaleas de tensin y jaquecas
en el 20% de las madres y trastornos depresivos o pseudoneurticos que requirieron tratamiento mdico en el 50%.
Atendiendo a la relacin entre la adaptacin emocional del paciente y de la madre a lo
largo del curso de la enfermedad, Mullins34
estudiando dos grupos de enfermedades (diabetes mellitus y FQ) observ que, si bien en la
diabetes la depresin materna se asoci a un
incremento en los niveles de depresin en los
nios, en el grupo de pacientes con FQ, la
depresin materna, paradjicamente, se asoci a un descenso en los niveles de ansiedad
de los nios. Ni la ansiedad ni la depresin
materna se correlacionaron con sus equivalentes en los hijos afectos de la enfermedad.
Diversos autores21,35 han insistido en la
importancia del establecimiento de una precoz y estrecha relacin madre-hijo enfermo,
concediendo gran relevancia a la personalidad de la madre como dato bsico de cara a la
futura adaptacin del nio. En esta lnea,

Tropauer23 seala que el compromiso decidido
de los padres en el cuidado fsico de su(s)
hijo(s), es de extrema importancia como elemento facilitador de la adaptacin familiar a
la enfermedad. Finalmente, debe researse la
aportacin de Kulczyki30, para el cual una de
las variables cruciales que determinan la respuesta de los padres a la enfermedad de su(s)
hijo(s) es la edad en que se hace el diagnstico y las dificultades que tuvieron para obtener
ese diagnstico.
Meyerowitz y Kaplan36 indican que la presencia de hermanos que conocen el diagnstico es una fuente adicional de estrs para los
padres. En esta misma lnea, Jimnez y cols.37
llevaron a cabo un trabajo en el Hospital de
Cruces cuyos objetivos fueron valorar el nivel
de conocimientos que los padres de nios
afectos de FQ tenan sobre la enfermedad,
evaluar la calidad de vida de los pacientes y
de sus familias e identificar posibles problemas psicolgicos en stos. Para ello se aplicaron una serie de cuestionarios a los padres de
55 nios con FQ.
Los resultados reflejaron un buen nivel de
informacin general sobre la enfermedad. Los
aspectos en los que ms se fall fueron los
relacionados con el cumplimiento de las prescripciones facultativas (normas dietticas,
enzimas suplementarias, etc.), as como los
relativos a cuestiones genticas y mecanismos de transmisin.
En lo referente al nivel de calidad de vida
de estas familias, los parmetros en los que
se objetivaron diferencias con el grupo control fueron la presencia de dolor, la regularidad de asistencia escolar, una preocupacin
especial por la salud del hijo, la cantidad de
cambios escolares producidos tras el diagnstico y la comunicacin que se estableca con
el paciente.
La preocupacin por la salud del hijo fue
notoria en ms de la mitad de las familias,
relacionndose directamente con el grado de

gravedad de la enfermedad y con la edad del
paciente, de forma que los adolescentes eran
los que ms preocupaban a sus padres. Los
problemas de comunicacin se producan
sobre todo al hablar acerca de la enfermedad.
Los ndices de depresin y ansiedad fueron
mayores en el grupo de padres de nios con
FQ que en el grupo control. Un resultado interesante fue que la afectacin emocional no se
correlacion con la gravedad de la enfermedad. Por otro lado, la actividad laboral y
social de las familias se vio sensiblemente
afectada desde el diagnstico.
Atendiendo, por otra parte, a las posibles
repercusiones psicolgicas y nivel de informacin acerca de la enfermedad que tienen los
hermanos de pacientes afectos de FQ, son de
inters los resultados de un reciente estudio
realizado por Fanos y cols., en 1992, con sujetos que haban sufrido la muerte de un hermano por esta enfermedad.
Fue significativo el porcentaje de sujetos
en los que el grado de conocimiento de la
enfermedad y sus mecanismos de transmisin fueron insuficientes e incluso errneos,
sobre todo en lo referente al estado de portador. Las ansiedades provocadas en las familias por la enfermedad haban conducido a un
escaso e inadecuado nivel de comunicacin
acerca de la enfermedad entre los padres y el
resto de los hijos, con explicaciones por parte
de los primeros poco precisas y ambiguas,
que dieron lugar en los hermanos a ideas
deformadas y errneas sobre la misma, las
cuales se mantuvieron incluso en la edad
adulta.
Por otro lado, se observ que la aparicin
de trastorno por estrs postraumtico estaba
directamente relacionada con la edad del
superviviente en el momento de la muerte del
hermano.
En sntesis, puede afirmarse que los resultados de los estudios ms recientes en torno a
los aspectos psicosociales determinantes de

psicopatologa en la FQ indican que el efecto
de la enfermedad en la familia suele ser
grave, el cumplimiento del tratamiento es con
frecuencia inadecuado y que el curso de la
enfermedad puede verse marcadamente
influido por las relaciones madre-hijo y por
las caractersticas familiares especficas. Hay
cada vez ms evidencias del papel de las
intervenciones psicosociales en la mejora del
ajuste psicosocial del paciente, del funcionamiento familiar y de la funcin respiratoria.
La calidad de vida en la FQ, como enfermedad crnica con las especiales caractersticas que la determinan, tiene influencias multifactoriales. La incapacidad funcional, las
demandas propias del tratamiento y la alteracin en el sentimiento subjetivo de bienestar, pueden conducir, por s mismos, a una
disminucin del nivel de calidad de vida
familiar37 e individual. Estos seran parmetros imprescindibles a tener en cuenta de
cara al desarrollo de una adecuada actividad
preventiva.
Nuestra opinin, basada en la experiencia
desde el trabajo psiquitrico, es que el deterioro de la calidad de vida puede ser superior
en la FQ que en otras enfermedades crnicas.
Escasean los trabajos sobre calidad de vida y
ello se debe al difcil diseo metodolgico, as
como a la ausencia de instrumentos estandarizados para medir dicho parmetro, sobre
todo en nios y adolescentes.
Un interesante campo de trabajo investigador es el relacionado con los cambios psicolgicos asociados al trasplante de pulmn.
En la European Cystic Fibrosis Conference
(Madrid, 1993) ya se expuso la existencia de

al menos tres trabajos en los que se valoraban
los parmetros calidad de vida y autoimagen
en el perodo pre y postrasplante. En la medida en que dicha tcnica se va utilizando cada
vez ms, es de esperar que existan ms investigaciones en curso, o finalizadas, sobre estos
aspectos.
Apoyo Psicolgico y
Psicosocial. Intervencin
Psiquitrica
loga, clnica y avances teraputicos en la

enfermedad fibroqustica. Estas actitudes
abiertas son imprescindibles de cara a la eficacia.
La Federacin Mundial de Asociaciones

para la lucha contra la Fibrosis Qustica ha
indicado, en un estudio reciente38, que la
finalidad de cualquier intervencin psicolgica debe ser anticipar y tratar los problemas
sociales y emocionales del paciente y de su
familia. Recomiendan, de igual forma, revisar anualmente dichos problemas una vez
identificados.
En los pases anglosajones desarrollados

(EE.UU., Canad, Inglaterra), en los escandinavos (sobre todo Suecia) y en algunos otros,
est sistematizada la asistencia psiquitrica
con arreglo al modelo descrito.
Existe una cierta tradicin, al menos en

nuestro pas, de que sean los profesionales
sanitarios de reas peditricas quienes se
impliquen en el tratamiento y cuidado integral de los pacientes con FQ, al ser sta una
enfermedad que se inicia en la infancia.
As, an cuando el nio haya dejado de
ser nio, la continuidad asistencial estar
garantizada por su "mdico de toda la vida",
es decir, su pediatra. Lo mismo sucede con los
aspectos psicolgicos y psiquitricos que suelen asumirse por los equipos paidopsiquitricos.
El apoyo psicolgico no es estricta competencia del paidopsiquiatra, sino de todo el
equipo asistencial, y no debe centrarse exclusivamente en el nio, sino en todo el ncleo
familiar. Tan slo los casos en los que se
detecte una clara psicopatologa sern subsidiarios de un abordaje a cargo del equipo paidosiquitrico, que debe utilizar entonces sus
propios recursos teraputicos en estrecha
coordinacin con el personal responsable del
nio.
En esta deteccin de psicopatologa debe
formarse el pediatra con el asesoramiento del
psiquiatra infanto-juvenil y ste ltimo, a su
vez, lejos de atenerse exclusivamente a su
especialidad, debe mantenerse al da y actualizar sus conocimientos mdicos sobre etio-
Los principales objetivos del abordaje psicosocial de la FQ incluiran la potenciacin de

la adaptacin a la enfermedad, la mejora de la
calidad de vida y el tratamiento de los problemas psicolgicos y sociales derivados de este
trastorno. Los modelos desarrollados para
otras enfermedades crnicas pueden ser
igualmente vlidos para la FQ8.
Las tcnicas empleadas abarcan desde el
abordaje individual (potenciacin de la autoayuda, mejora del nivel de conocimiento de la
enfermedad, terapias de orientacin conductual para pacientes mal cumplidores del tratamiento y con deficiente aporte nutricional,
etc.)29 hasta intervenciones familiares y terapias grupales40, incluidos los campamentos
de verano orientados a la aplicacin de programas de educacin y adquisicin de habilidades para hacer frente a la enfermedad41.
A diferencia de otras enfermedades crnicas, los estudios controlados sobre eficacia de
diversas intervenciones psicosociales son
muy escasos en la FQ.
Recientemente, McCracken41 ha desarrollado y evaluado un programa de autocuidado
para adolescentes en un campamento de
verano. Comparando con controles que nicamente haban recibido cuidados clnicos rutinarios, el grupo experimental mostr una
mejora significativa que se mantuvo a lo
largo del tiempo tanto en las medidas psicolgicas como fsicas evaluadas. Este es,
hasta la fecha, el nico estudio controlado
publicado que conozcamos sobre eficacia de
tratamiento psicosocial en la FQ.
Apoyo al Paciente
El equipo psiquitrico infanto-juvenil debe
atender todas aquellas consultas que los
pediatras hagan, una vez detectado un trastorno psiquitrico. Sus recursos teraputicos
tendrn como fin primordial ayudar al
paciente a reducir su ansiedad y/o mejorar su
estado de nimo; conseguir que, en vez de
luchar psquicamente contra su trastorno,
asuma su tratamiento; intentar que el enfermo no sea un mero receptor pasivo de atenciones mdicas y coopere l mismo activamente en la teraputica desde el momento
mismo en que, por su edad, esto sea posible
(y de forma especfica en el adolescente). En
sntesis, se debe promover la independencia,
autonoma y aceptacin realista del problema
crnico, haciendo que las defensas psquicas
de nuestros pacientes se movilicen al mximo
en la colaboracin teraputica.
En lneas generales, el Psiquiatra emplea
tratamientos psicoteraputicos de modificacin de conducta y farmacolgicos una vez
hecho el diagnstico. Dichos tratamientos
sern individuales si el caso lo requiere. Un
estudio piloto reciente llevado a cabo por
Belsky y Khanna42 en Memphis pone de manifiesto la potencial efectividad de la autohipnosis en el funcionamiento psicolgico y
fisiolgico de nios con FQ, con mejoras
tanto en la clnica de ansiedad como en el
flujo espiratorio mximo antes e inmediatamente despus de la autohipnosis; si bien
hacen falta nuevos estudios que incluyan
muestras ms amplias de pacientes para
poder generalizar estos resultados.
Con mayor frecuencia se utilizan las tcnicas de grupo, organizndose grupos de
pacientes de edades homogneas, de padres
de nios enfermos y tambin mixtos (padres y
nios). Las terapias de grupo, utilizadas tambin en otras patologas crnicas, tienen la
ventaja de favorecer la expresividad y verbalizacin emocional del paciente, y una de sus

finalidades es, precisamente, la deteccin lo
ms precoz posible de psicopatologa. Suelen
formar parte de la sistemtica de tratamiento
de estos enfermos haya o no problemas psiquitricos previos. La periodicidad de estas
reuniones puede ser quincenal o semanal, y
los resultados son, en general, positivos. Los
grupos de adolescentes suelen beneficiarse
especialmente de estas reuniones, en las que
la actitud del psiquiatra infanto-juvenil o el
psiclogo debe ser menos activa y ms expectante. Sera deseable la integracin en los grupos de todos aquellos pacientes que lo deseen.
Debe hacerse una labor de psicoprqfilaxis
en lo que concierne a aspectos muy concretos
de la intervencin asistencial, como son hospitalizaciones, intervenciones quirrgicas o
tratamientos agresivos, procurando tambin
que el programa de humanizacin en vigor
funcione correctamente. En esta lnea, conviene elaborar un folleto informativo que
sirva de respuesta y orientacin a las inquietudes de los pacientes y sus familias, tomando el modelo que ya existe en otros pases.
Apoyo a las Familias

Los resultados de los diversos estudios
sobre los aspectos psiquitricos y psicolgicos
de la FQ indican la necesidad de conocer y
potenciar las asociaciones contra la FQ y apoyar a las familias; sobre todo, en el momento
del diagnstico y en situaciones terminales de
la enfermedad37. En Espaa existe a nivel
nacional la Federacin de Asociaciones contra
la Fibrosis Qustica que agrupa a diversas
asociaciones de padres de mbito autonmico, que surgieron de la espontnea necesidad
personal que estas familias han tenido de
apoyarse mutuamente y, conjuntamente,
poder ejercer alguna presin social. En el
Hospital de Cruces (Vizcaya) se ha establecido
un programa sistematizado en este sentido,
as como en otras ciudades como Barcelona
(Hospital Val d'Hebrn), todo ello en el de los problemas psicolgicos y emocionales

marco de la escasa colaboracin pblica y pri- de estos nios y sus familias. En la lnea de lo
vada que existe actualmente.
que es hoy la moderna medicina, el mdico de
familia es la persona clave en el abordaje clEs positiva la organizacin de reuniones nico y psicolgico, y su mbito de actuacin
de grupos de padres de pacientes con FQ con muchas veces ser el propio hogar familiar.
una periodicidad quincenal. Dichos grupos
deben ser abiertos y en las reuniones debe
El equipo psiquitrico infanto-juvenil debe
participar el psiquiatra infanto-juvenil (u otro tambin colaborar, aportando sus conocimienmiembro del equipo) y un miembro del equi- tos en salud mental, en el seno de las distinpo asistencial peditrico. En las sesiones, tas organizaciones e instituciones pblicas y
adems de ventilarse las ansiedades, inquie- privadas que existan para la elaboracin de
tudes y vivencias de los padres, se debe inten- programas de actividades muy diversas; la
tar realizar una labor psicoteraputica y edu- redaccin y confeccin de revistas, folletos
cativa de cara a eliminar tensiones intrafami- informativos, nmeros monogrficos de revisliares y de pareja, modificar actitudes de tas cientficas, pelculas y vdeos de divulgasobreproteccin o, en el sentido opuesto, cin y, en general, toda actividad que contriabandonismo. Se plantearn cuestiones de buya a una mejor calidad de vida a travs de
trascendencia, como la informacin a los una buena informacin y apoyo de aquellos
hijos sobre el pronstico, o en qu etapas elementos de la sociedad que quieran y puedan
debe el nio ir asumiendo sus propios cuida- prestarlo. Se trata de preservar la salud (en
dos (por ejemplo la responsabilidad autno- este caso la salud mental), previniendo la
ma de tomar sus enzimas pancreticos).
patologa secundaria y haciendo ms llevaderas para el paciente todas las molestias derivadas de su enfermedad primaria.
Apoyo a los Equipos Asistenciales

y Administrativos
La funcin del equipo psiquitrico infanto-juvenil se orienta no slo al paciente y su

familia, sino tambin al asesoramiento de sus
colegas y tambin del personal de diversos
estamentos profesionales que puede estar en
relacin con los enfermos: maestros, educadores, personal de enfermera, fisioterapeutas, tcnicos diversos, etc.
En esta lnea, son muy positivas las reuniones y sesiones mixtas de mdicos y personal no facultativo, con participacin del equipo paidopsiquitrico e intercambio de la
informacin que cada cual estime oportuno,
aplicada a casos concretos.
Es necesario, tambin, un incremento del
contacto con los Equipos de Atencin
Primaria y sensibilizar a los respectivos mdicos de familia en el diagnstico y tratamiento
Objetivos y Orientaciones
Actuales
Los objetivos prioritarios establecidos por
la Fundacin de Fibrosis Qustica incluyen el:
>
Incremento de la investigacin en todas

las reas de la FQ. Son especialmente
necesarios, en el terreno psicosocial, los
estudios sobre calidad de vida en pacientes y familiares, as como las investigaciones sobre factores asociados al trasplante de pulmn.
>
Acceso de todo paciente a una medicina y

unos cuidados de la mxima calidad. En
este sentido, la creacin de Unidades
Especficas de Fibrosis Qustica en los
hospitales se considera una medida
imprescindible, cuyas ventajas ya han
sido contrastadas en otros pases donde

se crearon hace aos45. En el Hospital
Ramn y Cajal de Madrid, la experiencia
con una unidad monogrfica de estas
caractersticas es, hasta el momento,
muy positiva. Adems de la hospitalizacin, la atencin ambulatoria se estima
como forma de atencin prioritaria y,
cuando las circunstancias lo permiten,
debe intentarse el cuidado y tratamiento
en el propio domicilio del enfermo, con
equipos formados por un trabajador
social, un fisioterapeuta y un mdico que
llevan a cabo las funciones de soporte
psicolgico y control de tratamientos y
medicacin43.
>
>
>
Educacin y formacin de los profesionales mdicos y cientficos, de los pacientes,

de sus familias y de todos los ciudadanos,
para la mejor comprensin del problema.
Registros de casos con seguimiento
estadstico riguroso.
Poltica de accin pblica, para asesorar a
los legisladores de mbito local, estatal y
nacional de cara a un incremento del
gasto en investigaciones, mejorar la calidad asistencial y proseguir en la eliminacin de trabas laborales, con facilidades
en su formacin y asistencia en lo que
respecta a los adultos afectados. Es necesaria la presin sobre los servicios de asistencia social, los poderes pblicos y las
instituciones privadas, para que se comprometan en un apoyo econmico, organizativo y legislativo, hasta ahora escaso
en nuestro pas, que al menos disminuya
las desigualdades que estos pacientes y
las organizaciones de apoyo a los mismos
sufren respecto de otros colectivos.
Tlamo RC, edits. Cystic Fibrosis Projections frico de

Future. Symposia Specialists Medical Books, New
York 1976:127-51.
2.
Basas N, Trias M, Oliva B, Tomas J, Cobos N.

Fibrosis Qustica: ajuste psicolgico. Rev Esp
Pediatr 1992; 48:125-7.
3.
Alian JL, Topwlwy RR, Phelan PD. Family response

to cystic fibrosis. Aust PaediatrJ 1974; 10:137-9.
4.
1991:350-3.
5.
Denning CR, Muriel MG, Mohr I. Psychological and

Social Aspects of Cystic Fibrosis. In: Mangos JA,
D 'Angelo S, Fosson A, McAninch C. The adjustment

of children with CF: a meta-analysis of empirical
studies. PcdiacrPulmonol 1991; 7:287.
6.
Burke R Meyer y Kocoshis S et al. Depression and

anxiety in paediatric inflamato ry bowel disease
and cystic fibrosis. J Am Acad Child Adolcsc
Psychiatry 1989; 28: 948-951.
7.
Breslau N, Marshall I. Psychological disturbance in

children with physical \sab\\\es.JAbnormal Child
Psychol 1985; 13:199-216.
8.
Lask B. Psychological aspects of cystic fibrosis. In:

Hodson ME and Geddes DM, eds. Cystic Fibrosis.
London, Chapman & Hall Medical, 1993:315-27.
9.
Cowen L, Corey M, Kennan N et al. Family adaptation and psychosocial adjustment to cystic fibrosis
in the preschool child. Soc SciMed 1985; 20:53360.
10.
Simmons R, Corey M, Cowen L et al. Emotional

adjustment of early adolescents with cystic fibrosis.
Psychosom Med 1985; 47:111 -29.
11.
Cowen L, Corey M, Kennan N et al. Growing older

with cystic fibrosis: psychological adjustment of
patients over 16 years od. Psychosom Med 1984;
46:363-9.
12.
Steinhauser H, Schindler H, Stephan H. Correlated
Bibliografa
1.
Graham E Child Psychiatry. Oxford Med Publ,
of psychopathology in sick children and an empiri-
cal model. J Am Acad Child Psychiatry 1983;
23.
22:559-64.
Tropauer A, Franz MN, Dilgard VW Psychological

aspects of the care of children with cystic fibrosis.
AJDC 1970; 199:424-32.
13.
Fosson A, Wilson J, Kanga J, D'Angelo S. Interplay

of physical, psychological and family factors in cys-
24.
Thompson RJ, Gustafson KE, Hamlett KW Spock A.
tic fibrosis: treating variables in 35 children for 24
Psychological adjustment of children with cystic
months. Pediatr Pulmonol 1991; 7:351.
fibrosis: the rol of child cognitive processes and

maternal adjustment. J Pediatr Psychol 1992; 17:
14.
Nolan T, Demond K, Herlich R, Hardy S. Knowledge
741-55.
of cystic fibrosis in patients and their parents.

Pediatrics 1978; 77:229-336.
25.
Crist W, McDonnell P, Beck M et al. Behaviour at

mealtimes and nutritional intake in the young child
15.
Bennett DS. Depression among children with chronic medical problems: a metaanalysis. J Pediatr
Psychol 1994; 19:149-69.
with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1992; 8:321.

26.
Beck L, Dennings CR. Dyslexia in patients with cystic Jibrosis. Columbia University College of
16.
Pearson DA, Pumariega AJ, Seilheimer DK. The

development of psychiatric symptomatology in
patients with cystic fibrosis. J Am Acad Child
Adolesc Pshychiatry 1991; 30:290-7.
Physicians and Surgeons New York, 1969.

27.
Burke PM, Kocoshis S, Neigut D, Sauer J, Chandra

R, Orenstein D. Maternal psychiatric disorders in
pediatric inflammatory bowel disease and cystic
17.
Capelli M, McGrath PJ, Heick C, McDonald NE,
fibrosis. Child Psychiatry Hum Dev 1994; 25:45-52.
Feldman W, Rowe P. Chronic disease and its impact.

J Adolesc Health Care 1989; 10:283-8.
28.
Cowen L, Mok J, Corey M, Mac Ulan H, Simmons R,

Levison H. Psychologic adjustement of the family
18.
Simmons RJ, Corey M, Cowen L, Keenan N,
with a member who has Cystic Fibrosis. Pediatrics
Robertson J, Levison H. Behavioral adjustment of
1986; 77:745-53.
latence age children with cystic fibrosis. Psychosom

Med 1987; 49:291-301.
29.
Quittner AL, Digirolamo AM, Michel M, Eigen H.

Parental response to cystic fibrosis: a contextual
19.
Boyle IR, di Sant'Agnese P, Sack S, Millican F,
analysis in the diagnosis phase. J Pediatr Psychol
Kulczycki LL. Emotional adjustment of adolescents
1992; 17:683-704.
and young adults with cystic fibrosis. Pediatrics

1975; 88:318-326.
30.
Kulczycki LL, Robinson ME, Berg CM. Somatic and

psychosocial factors relative to management of
20.
Lawler RH, Nakielny VJ, Wright N. Psychological
patients with cystic fibrosis. Clin Proc Children 's

Hosp 1969; 25:320-4.
implications of cystic fibrosis. Caad Med Ass J

1966; 94:1043-6.
21.
31.
Turk J. Impact of cystic fibrosis on family functioning. Pediatrics 1964; 341:67-71.
32.
Geiss SK, Hobbs SA, Hammersley-maercklein G,

Kramer JC, Henley M, AD. Psychosocial factors
related to perceived compliance with cystic fibrosis
treatment.J Clin Psychol 1992; 48:99-103.
McCollum AT, Gibson LE. Family adaptation to the

child with cystic fibrosis. Pediatrics 1970; 77:571-8.
22.
Spock A, Stedman DJ. Psychologic characteristics of

children with cystic fibrosis. North Carolina Med J
1966; 27:426-8.
33.
Alian JL, Townley RRW Phelan PD. Family response to cystic fibrosis. Aust Paediat J 1974; 10:136146.
39.
Stark L, Bowen A, Tryc V et al. A behavioural

approach to increasing calorie consumption in children with cystic fibrosis. J Pediatr Psychol 1990;
15:309-26.
34.
Mullins LL, Chaney JM, Hartman VL, Olson RA,

Youll LK, Reyes S, Blackett P Child and maternal
40.
adaptation to cystic fibrosis and insulin-dependent
Steinberg S, Taylor T, Lemming C, Simons L. A selfawareness group forgirls with CF. PediatrPulmonol
1992; 8: 325.
diabetes mellitus: differential patterns across disease states. J Pediatr Psychol 1995; 20:173-86.
41.
35.
care intervention for adolescents with cystic fibro-
chronic disorders. In: Cruickshank, ed. Psychology
sis. Pediatr Pulmonol 1992, 8: 322.
of excepcional children andyouth. Basic Books New

York, 1962:218-42.
36.
McCracken M, Budd J, Warwick W A study of self-
Newman J. Psychological problems of children with
42.
Belsky J, Khanna P. The effeets of self-hypnosis for

children with cystic brosis:a pilot study. Am J Clin
Hypn 1994; 36:282-92.
Meyerowitz JH, Kaplan HB. Familial responses to

stress: The case of cystic fibrosis. SocSciMed 1967;
1:249-66.
43.
Escobar H. Aspectos sociales en la Fibrosis

Qustica. Pediatrika 1991; 11:56-8.
37.
Jimnez Hernndez JL, Vzquez Cordero C, Lpez

Pea P, Oteiza Motrico A. Calidad de vida de los
nios afectos de fibrosis qustica. An Esp Pediatr
1993; 39:415-8.
38.
The Cystic Fibrosis Foundation Center Committee

and Guidelines Subcommittes. Cystic Fibrosis
Foundation Guidelines for patient services, evaluation, and monitoring in Cystic Fibrosis Centers.
AJDC 1990; 144:1311-2.
CAPTULO 24
Fibrosis Qustica
en Adultos
L. Maz Carro, H. Escobar Castro
Patologa Respiratoria
La patologa pulmonar es la mayor causa
de morbimortalidad en los pacientes con
Fibrosis Qustica (FQ), ocasionando ms de
un 80% de los fallecimientos1. El aumento de
la esperanza de vida en los ltimos aos se
debe, fundamentalmente, a un diagnstico y
tratamiento ms precoces y a los avances en
el tratamiento nutricional y antibitico. La
esperanza de vida de los pacientes FQ en los
Estados Unidos en 1995 era de 30,1, mientras que en 1985 era de 25,6 aos1. Elborn y
cols, cifran la esperanza de vida de un nio
con FQ que haya nacido en 1990 en 40 aos2.
Actualmente, el 34,7% de los pacientes FQ en
Estados Unidos son mayores de 18 aos1.
Aunque la patognesis de la enfermedad
respiratoria no est completamente esclarecida, se reconocen tres procesos morbosos (obstruccin de las vas areas, infeccin endobronquial e inflamacin) con complejas interacciones entre s que destruyen progresivamente el pulmn, conduciendo, en la
mayora de los casos, al fallecimiento del
paciente por insuficiencia respiratoria. Las
vas areas de estos pacientes son histolgicamente normales en los primeros meses de
vida, excepto por una pequea dilatacin de
los acinis y de las glndulas mucosas traqueales3. La primera manifestacin patolgica en
el tracto respiratorio son unos tapones de
moco espeso que obliteran las vas areas
pequeas. Estas vas areas obstruidas son
colonizadas por organismos patgenos,

dando lugar a una infeccin crnica que estimula a su vez la secrecin de moco y desencadena una hiperrespuesta inflamatoria por
parte del husped. Este crculo vicioso de obstruccin-infeccin-inflamacin va daando el
pulmn, produciendo, en fases avanzadas de
la enfermedad, bronquiectasias qusticas y
fibrosis pulmonar.
El comienzo de los sntomas respiratorios
en la FQ es variable, pudiendo ocurrir tanto en
la infancia como en la adolescencia o en la
edad adulta4. Segn los datos de la Cystic
Fibrosis Foundation, el 86,5% de los pacientes
se diagnostican antes de los cinco aos, el
96,7% antes de los dieciocho y aproximadamente en el 50,5% de los pacientes el diagnstico es sospechado por la sintomatologa respiratoria1. La velocidad de progresin de la enfermedad pulmonar es muy variable, ya
que algunos pacientes tienen exacerbaciones
infecciosas respiratorias muy frecuentes con lo
que se deterioran rpidamente, mientras que
otros siguen un curso ms indolente. Esta diferente evolucin de la enfermedad respiratoria
de unos pacientes a otros no parece que se
deba exclusivamente a diferencias genotpicas,
ya que incluso pacientes con el mismo genotipo, como en el caso de los AF508 homocigotos,
tienen evoluciones muy diferentes5. Posiblemente las diferencias en los tratamientos prescritos, cumplimiento de los mismos, tipo de
infecciones y factores ambientales sean mayores determinantes de la enfermedad pulmonar.
La tos crnica suele ser el sntoma respiratorio inicial en cualquier edad, aunque algunos nios pequeos se presentan nicamente
con sibilancias. Los nios en edad escolar suelen padecer bronquiolitis, atelectasias o neumonas, mientras que la bronquitis crnica es
ms caracterstica de los adultos y adolescentes. La mayora de los pacientes adultos padecen un deterioro respiratorio insidioso, caracterizado por exacerbaciones y remisiones de
su infeccin pulmonar crnica. Los sntomas
cardinales de las exacerbaciones infecciosas
son aumento de la tos crnica, de la produccin y viscosidad del esputo, disnea, disminucin de la tolerancia al ejercicio y, si la infeccin se prolonga, astenia y anorexia.
La presencia de fiebre y leucocitosis es
ms frecuente en adultos que en nios6, en
las exacerbaciones muy graves, en las de etiologa viral y en los pacientes con deterioro
respiratorio grave. Las sibilancias pueden
aparecer en cualquier edad como consecuencia de la obstruccin de las vas areas
pequeas por secreciones mucopurulentas,
edema, inflamacin de la mucosa y ocasionalmente por broncoespasmo. En los pacientes con afectacin pulmonar grave estos signos y sntomas aumentan en frecuencia e
intensidad acompaados de astenia, anorexia, prdida progresiva de peso, malestar
general y, en ocasiones, cianosis acra.
Prcticamente, todos los pacientes adultos
muestran hallazgos fsicos de hiperinsuflacin pulmonar, as como crepitantes y roncus
en la auscultacin pulmonar como consecuencia del dao pulmonar irreversible, por lo
que la exploracin fsica suele ser de escasa
ayuda en el diagnstico de una exacerbacin
pulmonar en estas edades.
A medida que sigue progresando la enfermedad pulmonar pueden producirse episodios de hemoptisis por la erosin de los vasos
arteriales de la circulacin bronquial, que
estn dilatados y tortuosos, y por las infecciones respiratorias. Otras complicaciones
importantes en la enfermedad pulmonar
grave y, por tanto, ms frecuentes en los adultos, son el neumotrax, el corpulmonale y, en
estadios finales, el fallo ventricular derecho.
torio forzado en el primer segundo (FEV,) es de

un 100,8% en los pacientes de 6 aos, de un
85,1% en los de diez, de un 68,6% en los de
dieciocho y de un 53% en los de 30 aos, descendiendo ms lentamente en las siguientes
dcadas'. Aunque con importantes variaciones
interindividuales, el FEV, suele descender en
la poblacin FQ entre un 2 y un 4% anual.
Las radiografas de trax muestran hiperinsuflacin pulmonar, engrosamiento peribronquial, impactos mucosos y bronquiectasias en casi todos los pacientes adultos. Hay
una gran variedad de sistemas de puntuacin
para el seguimiento de los pacientes con FQ,
como el de Shwachman, que valora la actividad general, hallazgos fsicos, estado nutricional y anomalas radiolgicas; el de Taussig,
que valora, sobre todo, la enfermedad pulmonar; y otros exclusivamente radiolgicos como
el de Brasfield o el de Chrispin-Norman. Estos
sistemas de puntuacin, tiles en los pacientes en edad peditrica, son poco eficaces en el
seguimiento de la enfermedad en los pacientes
adultos o en aquellos con enfermedad pulmonar grave. En estas edades es preferible la realizacin rutinaria de espirometras, acompaadas, en aquellos pacientes con afectacin
pulmonar grave, de medicin de la saturacin
de O2 mediante pulsioximetra.
Aunque son muy numerosos los grmenes

capaces de infectar el pulmn en la FQ, los
responsables de la mayora de las infecciones
respiratorias, tanto en nios como en adultos,
son bacterianos. Los patgenos que predominan en los pacientes jvenes son el
Staphylococcus aureus, Haemophus influenzae y Streptococcus pneumoniae. La infeccin
por P. aeruginosa suele ser ms tarda,
Las pruebas de funcin pulmonar, que en aumentando su frecuencia con la edad, cullos pacientes jvenes pueden ser normales, tivndose en el 23,4% de los pacientes menoreflejan en la mayora de los adultos obstruc- res de un ao y en el 75% de los mayores de
cin de las vas areas con limitacin al flujo 18 aos1. Penketh y cols.4 cifran la prevalencia
areo y, en estadios ms avanzados se obser- de estos grmenes en adolescentes y adultos
va un patrn mixto obstructivo y restrictivo con FQ en un 60% para el Staphylococcus
debido a la fibrosis pulmonar subyacente. La aureus, un 68% para el Haemophus influenmedia del valor predicho del volumen espira- zae y un 83% para la P. aeruginosa.
256 Fibrosis Qustica en Adultos
La lenta evolucin de la infeccin crnica

por estas bacterias se debe, probablemente, a
un equilibrio entre la colonizacin de las vas
respiratorias por los grmenes y la limpieza
mucociliar, que en los pacientes FQ est desplazado a favor del germen. Una vez que el
organismo ha adquirido la Pseudomonas
aeruginosa sta rara vez es erradicada. No se
conoce el modo exacto de adquisicin de este
germen, aunque algunos autores dan gran
importancia al contagio entre los pacientes7.
Sin embargo, en la mayora de las Unidades
FQ no se contemplan medidas especiales de
aislamiento de los pacientes colonizados por
Pseudomonas aeruginosa.
La Burkholderia cepacia es otro patgeno
bacteriano que se encuentra con ms frecuencia en adultos (hasta en un 7,6% de los
pacientes de edades comprendidas entre 18 y
24 aos) que en nios (<1,4% de incidencia
en la primera dcada de la vida)1. Presenta
varios patrones de evolucin: uno caracterizado por un curso fulminante con fiebre, leucocitosis y bacteriemia, otro menos acelerado
pero que conduce a la muerte del paciente a
los pocos meses de su adquisicin, y un tercer
patrn en el que no se observa un mayor
deterioro respiratorio. El riesgo de contagio
entre los pacientes es mucho mayor para este
germen que para la Pseudomonas aeruginosa.
Algunos estudios han sugerido que el riesgo
de contraer una infeccin por este germen
aumenta con la gravedad de la afectacin pulmonar, con tener un hermano infectado por
este germen y con la edad. Debido al riesgo de
contagio entre los pacientes, la poltica de las
Unidades FQ debe ser aislar, en lo posible, a
estos pacientes, ingresndolos en habitaciones individuales (o sin otros pacientes FQ),
recomendndoles que no compartan comidas,
bebidas ni equipos de fisioterapia con otros
pacientes y que eviten los contactos fsicos
ntimos entre ellos.
Otros grmenes, tambin ms habituales
en adultos que en nios son las micobacterias
no tuberculosas (MNT) y los hongos. Mientras
que slo el 2% de los pacientes menores de

cinco aos presenta MNT en su esputo, entre
un 19 y un 30% de adolescentes y adultos tienen aislamientos de MNT 1 . El hongo que
causa ms problemas pulmonares es el
Aspergillusjumigatus, ya que puede originar
cuadros de aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA). Tanto los hongos como las MNT
aparecen preferentemente en estas edades por
el mayor deterioro respiratorio, el tratamiento
cada vez ms agresivo con antibiticos de
amplio espectro y el aumento de la frecuencia
de diabetes mellitus en adolescentes y adultos
con FQ8.
Seguimiento de la Patologa
Respiratoria
Radiologa
El cambio radiolgico ms precoz es la
hiperinsuflacin pulmonar, que refleja obstruccin de las vas areas y atrapamiento
areo. El grado de hiperinsuflacin suele
incrementarse con la edad y con las exacerbaciones respiratorias. Al progresar la enfermedad aumenta el engrosamiento peribronquial
y los impactos mucosos. A partir de los 5-10
aos de edad suelen ser evidentes las bronquiectasias qusticas, principalmente en lbulos superiores, y en la segunda dcada de la
vida pueden verse bullas subpleurales. En los
pacientes con afectacin pulmonar grave, las
arterias pulmonares se hacen ms prominentes por la hipertensin pulmonar secundaria
a la hipoxemia crnica.
Con el tratamiento antibitico agresivo no
suelen observarse mejoras radiolgicas debido a la naturaleza crnica de los cambios; los
nicos cambios apreciables en ocasiones tras
el tratamiento son una disminucin de la
hiperinsuflacin y una resolucin parcial de
los impactos mucosos bronquiales.
En todo paciente adulto debera hacerse al
menos una radiografa de trax anualmente,
en las exacerbaciones infecciosas graves y

ante cualquier deterioro respiratorio que no
responda al tratamiento habitual. En los
pacientes con aspergilosis broncopulmonar
alrgica (ABPA) se harn radiografas cada
dos meses en los seis primeros meses tras el
brote, y cada seis meses en su seguimiento
habitual.
La tomografa axial computarizada (TAC),
especialmente la de alta resolucin, permite
una mejor visualizacin del parnquima pulmonar (ver Figura 1), pero no debe utilizarse
de manera rutinaria en el seguimiento de la
enfermedad pulmonar en la FQ debido a su
alto coste y la falta de sensibilidad de la prueba para detectar cambios agudos. Est indicada en la evaluacin diagnstica de un paciente con radiografa de trax normal o en el
estudio previo a la ciruga de reseccin pulmonar o al trasplante pulmonar9.
puede ser bastante sensible en la deteccin de

reas de hipoventilacin en pacientes con
enfermedad pulmonar leve11, pero poco til en
la evaluacin y seguimiento de los pacientes
con afectacin pulmonar de moderada a
grave.
Funcin Pulmonar
La prueba ms til en la evaluacin de la
enfermedad pulmonar en la FQ es la espirometra. Es una prueba sencilla, rpida, objetiva y no agresiva que permite detectar cambios
agudos en la situacin respiratoria del
paciente, valorar la respuesta a los tratamientos antibiticos empleados12, seguir la evolucin de la enfermedad pulmonar crnica, emitir juicios pronsticos en los pacientes con
afectacin pulmonar muy grave13 y valorar la
respuesta a los broncodilatadores.
Algunos autores, debido a la dificultad en
definir la exacerbacin infecciosa en la FQ,
adoptan como criterio ms objetivo una
reduccin del 15-20% en la funcin respiratoria basal14. Los parmetros espiromtricos
ms tiles para el seguimiento de la patologa
pulmonar de los pacientes con FQ son la
capacidad vital forzada (FVC) y el FEV1, ya
que los parmetros que miden los flujos
mesoespiratorios se deterioran rpidamente
en las fases iniciales de la enfermedad, por lo
que no sirven para el seguimiento.
Figura 1: TAC de alta resolucin mostrando grandes

bronquiectasias con importante destruccin del
parnquima pulmonar y prdida de volumen del
hemitrax derecho.
No se ha demostrado que la resonancia

magntica nuclear aporte notables ventajas
sobre la TAC de alta resolucin, aunque permite una buena visualizacin del engrasamiento peribronquial, de los impactos mucosos y de las bronquiectasias. Segn algunos
autores10 puede ser ms eficaz que la TAC en
la evaluacin de las adenopatas hiliares y los
vasos pulmonares en adultos jvenes con FQ.
La gammagrafa pulmonar de ventilacin
En los estadios iniciales las alteraciones

funcionales respiratorias reflejan un atrapamiento areo y una disminucin de los flujos
mesoespiratorios. A medida que progresa la
enfermedad se observa una obstruccin de las
vas areas y un aumento de las resistencias,
con una disminucin del FEV, y del flujo espiratorio pico (PEF). En fases ms avanzadas de
la enfermedad, el patrn restrictivo se superpone al obstructivo, con disminucin de la
FVC, de la capacidad vital (CV) y de la capacidad pulmonar total (CPT).
La espirometra proporciona una gran
ayuda en la evaluacin del trasplante pulmonar pues permite una aproximacin al

pronstico vital de los pacientes con deterioro
respiratorio grave, pues los pacientes con un
FEV, < 30% del predicho, una presin arterial
de oxgeno (PaO2) < 55 mm Hg o una presin
arterial de CO2 (PaC02) > 50 mm Hg tienen
una supervivencia aproximada a los dos aos
de un 50% 13
La espirometra tambin sirve para valorar
la hiperreactividad bronquial en los pacientes
con FQ. La patognesis de la hiperreactividad
bronquial en la FQ no est definida, pero parece ser independiente del estado atpico del
paciente y de la gravedad de la afectacin pulmonar. Aunque el mtodo ms objetivo de
valoracin de la hiperreactividad bronquial
son las pruebas de provocacin bronquial
(metacolina), en la prctica no se recomienda
su realizacin en este tipo de pacientes, prefirindose mtodos indirectos como las pruebas
de respuesta a los broncodilatadores. En algunas unidades de F015se recomienda la realizacin de una espirometra con broncodilatadores en cada consulta, con el objeto de valorar
la introduccin de estos frmacos en el tratamiento habitual del paciente, pues la hiperreactividad de las vas areas puede variar a lo
largo del tiempo en el mismo paciente con las
diferentes fases de la enfermedad. La importancia prctica de las respuestas paradjicas a
los broncodilatadores y su posible efecto nocivo en algunos pacientes es muy controvertida.
En general, se recomienda su utilizacin antes
de la administracin de los tratamientos inhalados con la idea de prevenir un posible broncoespasmo o si con ello se consigue una
mejora clnica o espiromtrica significativa10.
En la evaluacin de la espirometra en los
pacientes con FQ hay que tener presente que
el coeficiente de variacin de los parmetros
espiromtricos en cada paciente es mayor en
esta patologa que en el resto de poblacin,
incluidos los asmticos16. As, el cambio que
debemos considerar como significativo en
estos enfermos es, como mnimo, de un 15%
para la FVC y el FEV1.

La oxigenacin arterial se deteriora en
fases muy precoces de la enfermedad por la
alteracin de la difusin del oxgeno de los
alveolos a la circulacin pulmonar, descendiendo lentamente con la progresin de la
enfermedad. La pulsioximetra deber hacerse
rutinariamente en los pacientes con afectacin pulmonar grave, procedindose a la realizacin de una gasometra arterial cuando la
saturacin arterial de oxgeno sea anormalmente baja (menor del 90%).
Microbiologa
La bacteriologa del esputo se correlaciona
aceptablemente bien con las muestras obtenidas directamente del tracto respiratorio inferior. El anlisis del esputo debe hacerse de
manera rutinaria en cada visita a la clnica y
en las exacerbaciones infecciosas (al principio, al final de las mismas y cada semana de
tratamiento antibitico), determinando las
sensibilidades antibiticas para cada germen.
En algunas clnicas se hacen anlisis
cuantitativos del esputo que pueden ser tiles
para determinar la contribucin individual de
cada organismo patgeno al proceso infeccioso. Una vez al ao deberan procesarse los
esputos para micobacterias17.
En los pacientes con fiebre inexplicable y/o
deterioro respiratorio a pesar del tratamiento
habitual deberan realizarse cultivos de esputo para grmenes aerbicos, anaerbicos, hongos y micobacterias y anlisis serolgicos para
virus, Mycoplasma pneumoniae y Chlamydias.
Tratamiento de la Patologa
Respiratoria
El tratamiento del paciente adulto con FQ
no difiere en lo esencial del tratamiento de
otros pacientes con FQ de menor edad, excepSeccin 6: Otras Patologas 259
to por la mayor frecuencia de exacerbaciones

pulmonares, de complicaciones respiratorias
y la generalizacin del tratamiento domiciliario. La base del tratamiento convencional de
la patologa pulmonar de estos pacientes es
la fisioterapia para combatir la obstruccin
de las vas respiratorias y el tratamiento antibitico contra la infeccin pulmonar. Otras
teraputicas adyuvantes son los broncodilatadores, corticoides y la DNasa. Las nuevas
teraputicas comprenden los frmacos
antiinflamatorios, antiproteasas, el amiloride
y adenosin trifosfato aerosolizados y la
inmunoterapia.
La terapia antimicrobiana desempea un
papel importante en el tratamiento de la
enfermedad pulmonar crnica, probablemente por la reduccin del nmero de grmenes
patgenos en el tracto respiratorio. El objetivo
teraputico debe ser controlar ms que curar
la infeccin. La iniciacin del tratamiento
antibitico en las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar debe basarse en la presencia
de signos y sntomas sugestivos de infeccin,
que no difieren en lo esencial en los nios y
en los adultos, aunque en los pacientes de
mayor edad es ms frecuente la fiebre y la
leucocitosis con desviacin izquierda.
Probablemente, el parmetro ms objetivo
de exacerbacin pulmonar sea la reduccin en
la FVC o del FEV, ms de un 15 20% sobre el
valor basal. La eleccin del antibitico se
determinar segn el tipo de germen y sus
sensibilidades antibiticas. La ruta de administracin depender del patgeno y sus
resistencias antibiticas y, sobre todo, de la
gravedad de la infeccin. Existen tres formas
de administracin de los antibiticos, inhalada, oral e intravenosa.
A pesar de existir el consenso de que las
reagudizaciones deben tratarse con antibiticos, no existe un acuerdo sobre las indicaciones precisas del empleo de antibiticos orales
o inhalados profilcticos aunque, en general,
se observa una reduccin en el nmero e
intensidad de exacerbaciones pulmonares en

los pacientes que los utilizan de manera crnica. Los antibiticos orales suelen reservarse
para las reagudizaciones moderadas y los
intravenosos para las graves.
Aunque la eficacia de los broncodilatadores inhalados en esta patologa es discutida,
en general se recomienda su utilizacin si con
ello se consigue una mejora clnica o funcional, debindose utilizar antes de la fisioterapia para favorecer el aclaramiento mucociliar.
Los anticolinrgicos parecen ser igual de eficaces que los agonistas en la produccin de
broncodilatacin, aunque no existen estudios
concluyentes al respecto.
Tratamiento Domiciliario
El tratamiento antibitico intravenoso en
el domicilio del paciente ha reducido el nmero de ingresos hospitalarios de estos enfermos
y el coste sanitario que ello conlleva. Cada vez
son ms las Unidades de FQ que optan por
este mtodo; as, segn datos de la Cystic
Fibrosis Foundation, en 1990, el 12% de los
pacientes recibi tratamiento intravenoso
domiciliario, cifra que se elev a un 16,2% en
19951. Varios trabajos han demostrado que es
tan efectivo como el tratamiento hospitalario,
con escasos riesgos para el paciente18.
El tratamiento domiciliario permite que el
paciente pueda continuar con su actividad
fsica normal, sin perder horas de colegio o de
trabajo, con lo que el impacto psicolgico
negativo de la reagudizacin es menor. Para
minimizar los posibles riesgos de la manipulacin de los accesos venosos y de los antibiticos por personal no cualificado, debe
habrsele enseado previamente al paciente,
y a la familia si es posible, el empleo de los
antibiticos, normas de asepsia, cuidado de la
va, etc. La primera dosis del antibitico debe
darse en el hospital para disminuir en lo posible el riesgo de anafilaxia. Ante cualquier
signo de flebitis o problemas con la infusin
de los medicamentos debe suspenderse sta y

ponerse en contacto con el mdico o enfermera responsables.
En pacientes con buen acceso venoso una
va normal puede ser suficiente, pero en aquellos con malas vas perifricas o en los que
precisan muchos ciclos a lo largo del ao
deberan colocarse vas de mayor duracin
tipo "Port-a-Cath" o "Ven-a-Cath" en va
perifrica o central, que presentan gran comodidad para el paciente con un riesgo mnimo
de sepsis y de complicaciones.
Es aconsejable que los pacientes tengan
acceso telefnico directo con el mdico para
consultar los problemas que les pudiesen surgir a lo largo del tratamiento. Debe hacerse
como mnimo una revisin al final del tratamiento, siendo aconsejable una semanal si no
existen problemas sobreaadidos que hagan
necesarias ms consultas.
Complicaciones Pulmonares
Atelectasias
Las atelectasias lobares y segmentarias
ocurren aproximadamente en el 5% de los
pacientes con FQ de cualquier edad19, con
una mayor frecuencia en los adultos20 (ver
Figuras 2 y 3). Suelen ser secundarias a
tapones mucosos y, en ocasiones, a aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA). Los
lbulos superiores son los ms afectados.
Pueden ser asintomticas y descubrirse en
una radiografa de trax de rutina o bien,
como ocurre en la mayora de las ocasiones,
ir asociadas a sntomas de exacerbacin
infecciosa.
Los resultados del tratamiento suelen ser
desalentadores. Deben administrarse rpidamente antibiticos intravenosos (corticoides
en la ABPA), broncodilatadores e intensificar
la fisioterapia respiratoria, especialmente en
el lbulo afecto; en algunos casos, pueden
Figuras 2 y 3: Radiografas posteroanteriory lateral de

trax de una paciente de 18 aos con atelectasia del
lbulo medio
aadirse pautas cortas de esteroides. Aunque,

al menos tericamente, la broncoscopia
debera ser til, en la prctica no se ha
demostrado su eficacia19.
A pesar de todas estas medidas teraputicas, en muchas ocasiones no se reexpande el
pulmn, progresando ms rpidamente la
enfermedad en la zona atelectsica. Aunque
en la mayor parte de los casos no se recomienda la reseccin del segmento o lbulo atelectasiado, la extirpacin quirrgica puede ser
til en algunos pacientes con afectacin pulmonar leve y mltiples infecciones de repeticin en el rea atelectsica que ocasionan
numerosos ingresos hospitalarios y un deterioro progresivo de la funcin respiratoria.
Aspergilosis Broncopulmonar Alrgica

Entre el 5 y 10% de los pacientes afectados
de FQ desarrollarn una ABPA a lo largo de su
vida, principalmente en la adolescencia y la
edad adulta. El reconocimiento de esta patologa es especialmente difcil en la FQ por la
similitud entre los criterios clnicos y radiolgicos de la ABPA con la sintomatologa respiratoria y la presentacin radiolgica habituales de la FQ y la elevada frecuencia de respuestas humorales frente al Aspergillus
fumigatus en los pacientes con FQ sin ABPA.
En todos los pacientes con FQ debe hacerse, al
menos anualmente, un despistaje de la ABPA
por medio de pruebas cutneas de sensibilidad inmediata al hongo y precipitinas frente
al A. Jumigatus. La base del tratamiento son
los esteroides orales, que deben darse durante un mnimo de tres meses.
neumotrax
El neumotrax se produce habitualmente
por la ruptura de bullas subpleurales. La incidencia aumenta con la edad y con la gravedad
de la patologa pulmonar, por lo que suele asociarse a un peor pronstico, con una media de
supervivencia tras el primer neumotrax de 30
meses21. Entre el 5 y el 8% de los pacientes con
FQ tendrn un neumotrax a lo largo de su

vida, cifra que se eleva a un 10-15% en los
mayores de 10 aos y a un 16-19% en los
adultos. El riesgo de recurrencia tras el tratamiento con tubo endotorcico es de un 50% en
el mismo lado y de 40% en el contralateral.
La forma ms habitual de presentacin es
con disnea de comienzo brusco y dolor torcico unilateral, generalmente en el hombro o en
la parte superior del trax, aunque tambin
puede ser asintomtico; en algunos pacientes
puede producir hemoptisis. El diagnstico se
refuerza por la auscultacin pulmonar, con
ausencia de ruidos respiratorios y se confirma
con una radiografa de trax en espiracin
forzada, vindose el despegamiento de las
hojas pleurales.
Los neumotrax pequeos y asintomticos pueden ser tratados conservadoramente
con observacin hospitalaria, reposo y oxgeno si producen insuficiencia respiratoria. Si el
neumotrax es grande o el paciente est sintomtico debe insertarse un tubo de drenaje
torcico con aspiracin continua en el espacio
pleural. Si an as no se soluciona el neumotrax, o ste es recurrente, la mejor opcin
es la abrasin pleural o la reseccin de bullas,
ya que otras opciones quirrgicas, especialmente la pleurodesis con talco, podran contraindicar el trasplante pulmonar del paciente
por el aumento de los problemas hemostticos intratorcicos que se ocasionan durante y
despus de la ciruga.
Neumomediastinoy Enfisema
Subcutneo
La mayor parte de estos episodios se producen por la diseccin del aire en el intersticio pulmonar tras la ruptura de alveolos pulmonares. En la exploracin fsica se detectar
un engrosamiento del cuello y crepitacin del
tejido subcutneo. El diagnstico del neumomediastino ser radiolgico, observndose
diseccin de la musculatura del cuello por el
aire procedente del pulmn (ver Figura 4). El
tratamiento suele ser observacin, intensificacin del tratamiento antibitico, de la fisioterapia y, en ocasiones, oxgeno.
de una ABPA.
Los episodios de hemoptisis leve
(pequeas estras de sangre en el esputo) son
muy frecuentes, ms en adultos que en nios.
Estos pequeos sangrados no suelen provenir
de la circulacin arterial sino de vasos erosionados de la mucosa respiratoria, y no se traducen en prdidas sanguneas importantes.
La hemoptisis menor no requiere un tratamiento especfico. Pero si el sangrado es persistente puede ser el primer sntoma de una
reagudizacin infecciosa, por lo que debe
ingresarse al paciente y tratarlo con antibiticos intravenosos. Tambin deben valorarse
otras posibles causas de sangrado e intentar
corregirlas.
La hemoptisis masiva (ms de 240 mL de
sangre en 24 horas, sangrado recurrente de
ms de 100 mL/da durante ms de 3 das o
cualquier sangrado agudo que ponga en peligro la vida del paciente) casi siempre procede
de una arteria sistmica. Ocurre en un 5% de
los pacientes con FQ aproximadamente, con
una incidencia de un 1% anual1, especialmente en los de mayor edad.
Figura 4: Radiografa posteroanterior de trax de una

paciente de 25 aos con bronquiectasias llenas de moco
y neumomediastino, mostrando diseccin de la
musculatura del cuello
Hemoptisis
La hemoptisis es frecuente en los pacientes adultos con FQ, especialmente en aquellos
con patologa pulmonar grave. Casi todos los
episodios de hemoptisis se producen por exacerbaciones infecciosas respiratorias, aunque
tambin pueden producirse por otras causas
como tratamiento con frmacos antiinflamatorios no esteroideos, dficits de vitamina K,
cambios en el flujo/presin sangunea por
cambios posturales, aumento de la presin
sangunea por maniobras de Valsalva o aerosolizacin de frmacos irritantes como la
colistina. Tambin puede producirse por un
neumotrax o en un brote o una exacerbacin
La causa de la alta incidencia en FQ es

debido a que las arterias bronquiales de estos
pacientes estn muy dilatadas y tortuosas,
con anastomosis broncopulmonares y, en
ocasiones, con una elevada presin sangunea secundaria al cor pulmonale. Aproximadamente dos tercios de estas arterias bronquiales nacen de la aorta y un tercio de otras
arterias como la mamaria e intercostales;
tambin pueden producirse sangrados de
otras arterias como la frnica, costocervical,
tirocervical, etc.
El sangrado suele provenir de los lbulos
superiores, especialmente del derecho. Se produce en la mayora de los casos por una infeccin pulmonar, erosionando los grmenes la
pared de los vasos pulmonares. La mayora
de las hemoptisis masivas cesan espontneamente en las primeras 72 horas tras el sanSeccin 6: Otras Patologas 263
grado agudo, no existiendo datos cientficos

que apoyen la mayora de las opciones
teraputicas que suelen utilizarse. Habitualmente, adems de las medidas generales
(reposo, oxgeno, mantenimiento de constantes vitales, correccin de factores intercurrentes), se instaura rpidamente tratamiento
antibitico intravenoso.
En aquellos pacientes en los que el sangrado masivo no cesa con estas medidas o
presenta importantes sangrados recurrentes
deber realizarse una embolizacin arterial
y, si sta no fuese suficiente, una lobectoma
(ver Figura 5).
El efecto de la embolizacin sobre la situacin respiratoria no est claro, pero probablemente provoque una restriccin pulmonar por
los infartos pulmonares iatrognicos. La utilizacin de la broncoscopia en el momento del
sangrado activo para taponar con baln el
segmento o lbulo sangrantes o para la instilacin de norepinefrina intrabronquial es una
idea atractiva tericamente, pero difcil de
realizar tcnicamente debido a que el paciente est disneico y tosiendo continuamente.
La lobectoma es la ltima opcin teraputica ante una hemoptisis masiva por muchas
razones: dificultad para localizar el sitio del
sangrado y para realizar una prediccin de la
reserva funcional pulmonar postoperatoria,
imposibilidad de intubar/anestesiar al paciente en el momento del sangrado activo, elevada frecuencia de complicaciones postoperatorias en estos pacientes y contraindicacin
relativa de la toracotoma para el trasplante
pulmonar en algunos centros quirrgicos.
Insuficiencia Respiratoria y Cor
Pulmonale
La insuficiencia respiratoria es un signo
ominoso de enfermedad pulmonar grave y
est definida por hipoxemia (PaO2<60 mm
Hg). La hipoxemia suele preceder a la hipercapnia.
Figura 5: Imagen radiolgica de una arteriografia con

embolizacin en un paciente con hemoptisis masiva
La embolizacin bronquial casi siempre

tiene xito inicialmente, con escasas complicaciones cuando se lleva a cabo por personal
experimentado. El problema de la embolizacin es la recanalizacin y la formacin de
anastomosis bronquiales, aumentando el
riesgo de sangrado y la dificultad para volver
a realizar esta tcnica. Debe hacerse con precaucin por la existencia de arterias bronquiales aberrantes en el 35% de los pacientes
y por la presencia de arterias de la mdula
espinal que proceden de la circulacin bronquial en casi la mitad de los pacientes22.
El objetivo del tratamiento ser tratar de

corregir la hipoxemia y la hipercapnia para
retardar en lo posible la aparicin de la hipertensin pulmonar y del cor pulmonale. Debe
dirigirse contra los factores patognicos
desencadenantes (secreciones bronquiales
espesas, infeccin endobronquial, edema e
inflamacin de la mucosa, broncoconstriccin
y agotamiento muscular).
Cuando aparece la insuficiencia respiratoria en un paciente deber intensificarse su
tratamiento habitual (sesiones ms frecuentes e intensas de fisioterapia, antibiticos
intravenosos a altas dosis durante ms tiem-
po, DNasa, broncodilatadores, corticoides,

adecuado control nutricional y ejercicio fsico
controlado) y valorar otras causas que pudiesen haberla producido como una ABPA, infeccin por micobacterias, neumotrax, etc.
Si la hipoxemia no se corrigiese con estas
medidas debern administrarse suplementos
de oxgeno, aunque el papel de la oxigenoterapia en la FQ durante el sueo y el ejercicio
es controvertido23. Con la administracin de
oxgeno se intentar conseguir una PaO2 >
60 mm Hg, manteniendo una PaCO2 < 55
mm Hg, recomendaciones extrapoladas de la
enfermedad pulmonar obstructiva crnica.
No es fcil determinar qu individuos
sufren desaturaciones nocturnas, ya que los
pacientes con FQ no suelen desarrollar policitemia reactiva; por ello, conviene realizar oximetras nocturnas en los pacientes con afectacin pulmonar grave o con desaturaciones
diurnas. Los enfermos que tienen ms riesgo
de sufrir desaturaciones nocturnas son aquellos con afectacin pulmonar grave (FEV1 y/o
FVC< 50% del predicho).
No parece que deban administrarse otros
frmacos como digitlicos, diurticos y vasodilatadores pulmonares en el tratamiento de
la insuficiencia respiratoria sin descompensacin cardaca en la FQ.
Cuando el fallo cardaco est establecido
debe tratarse con oxigenoterapia, restriccin
de la ingesta de sodio y diurticos, teniendo
precaucin cuando se utilizan junto a otros
frmacos nefrotxicos como los aminoglucsidos.
En los pacientes con una insuficiencia
aguda potencialmente reversible puede estar
indicada la ventilacin mecnica por tubo
endotraqueal o, preferiblemente, por ventilacin nasal. La ventilacin mecnica nunca
debera utilizarse en pacientes con una enfermedad pulmonar terminal que no estn en
lista de espera para el trasplante.
Otras Patologas Asociadas

Poliposis Nasal
La poliposis nasal ocurre entre el 20 y 30%
de los pacientes con FQ24, siendo ms frecuente
durante la adolescencia y segunda dcada de la
vida24. Su patogenia es desconocida. Las manifestaciones son muy variadas y pueden incluir
cualquiera de los siguientes sntomas: obstruccin nasal, rinorrea, epistaxis, halitosis, dolor
nasal, ensanchamiento de la raz nasal, cefalea,
anosmia y prolapso del plipo. En ocasiones se
puede producir la resolucin espontnea.
Los corticoides locales o sistmicos suelen
ser poco efectivos en el tratamiento. En los
casos en los que la sintomatologa es muy
grave o complica la situacin respiratoria del
paciente puede ser necesario el tratamiento
quirrgico. La polipectoma y otras medidas
quirrgicas ms agresivas presentan un alto
ndice de recurrencias (hasta de un 50%),
pudiendo reproducirse rpidamente, incluso
en semanas.
Diabetes Mellitus
Los pacientes con FQ tienen una elevada
incidencia de diabetes mellitus. La prevalencia de intolerancia a la sobrecarga oral de glucosa y de diabetes mellitus en esta poblacin
oscila entre un 8 y un 75%, aumentando con
la edad, con una edad media de comienzo
entre los 13 y 16 aos. La transicin entre la
tolerancia normal a la glucosa, intolerancia a
la glucosa y diabetes es gradual. Su patogenia, aunque no se conoce con exactitud, se
cree que puede deberse a una prdida gradual
de las clulas pancreticas o a una resistencia
perifrica a la accin de la insulina.
La diabetes asociada a la FQ tiene unas
caractersticas especiales, como ser no cetsica,
de evolucin lenta, con persistencia de secrecin de insulina y alternancia de perodos de
hiperglucemia con otros de normoglucemia.
El efecto de la diabetes sobre la mortalidad

en estos pacientes est muy debatido, aunque
se ha demostrado que los pacientes con diabetes mellitus presentan una marcada prdida de peso en los meses previos al diagnstico y un deterioro de su funcin pulmonar, que
son reversibles, al menos parcialmente, tras el
tratamiento insulinico. Con excepcin de la
microangiopata, rara vez se han descrito
complicaciones crnicas por la diabetes en la
FQ. El diagnstico debe hacerse en aquellos
pacientes con una prdida de peso sin causa
aparente, y de rutina, al menos una vez al
ao a partir de la adolescencia, por medio del
test de sobrecarga oral de glucosa. El screening con la Hb Ale no parece til.
La intolerancia a la glucosa puede ocurrir
intermitentemente en estos pacientes, lo que
complica el diagnstico durante las infecciones agudas, tratamiento esteroideo, prdida
importante de peso y nutricin parenteral o
enteral. En estos casos, el paciente debe ser
reevaluado tras el cese de los posibles factores
desencadenantes.
Todava no se conoce con exactitud cul es
el mejor momento para comenzar el tratamiento insulinico ni cul es la mejor pauta de
tratamiento25. Siempre debe ajustarse la insulina a la dieta, no al contrario, para comer
tanto y tan a menudo como sea posible, manteniendo un balance adecuado de protenas,
carbohidratos y grasas en cada comida, con
leve reduccin de los carbohidratos de la dieta.
El ejercicio fsico per se no controla los
niveles de glucosa, pero aumenta la sensibilidad de los receptores perifricos a la insulina.
Se desconoce el papel de los hipoglucemiantes orales en esta patologa.
Sistema Reproductor y Embarazo

En estos pacientes es frecuente el retraso
puberal, tardando en adquirir los caracteres
sexuales secundarios, lo que en algunos
enfermos origina problemas psicosociales que

requieren tratamiento psiquitrico.
La mayora (98%) de los pacientes varones
con FQ son azoosprmicos, con potencia
sexual normal. Esta alta frecuencia de azoospermia hace que pueda utilizarse el anlisis
del semen como ayuda al diagnstico. La
causa de la azoospermia es un defecto en el
desarrollo de las estructuras derivadas del
conducto de Wolff, con atrofia de los vasos
deferentes, epiddimo y vesculas seminales.
La correccin quirrgica de este defecto no es
posible, pero la paternidad es posible mediante tcnicas de fertilizacin in vitro, obteniendo los espermatozoides de la cabeza del epiddimo por microaspiracin.
Las mujeres afectadas de FQ no son estriles, pero suelen tener dificultades de concepcin debido a que tienen un moco cervical
muy espeso con bajo contenido en agua. Otro
problema sobreaadido es la amenorrea
secundaria en las pacientes con importante
deterioro nutricional y pulmonar.
El nmero de mujeres con FQ que se han
quedado embarazadas casi se ha triplicado
entre 1988 y 1991, con un total de 558 embarazos registrados entre 1986 y 1994 en el
National CF Patient Registry. Los ltimos
estudios demuestran que el embarazo no
representa un riesgo significativo de mortalidad, de deterioro de la funcin pulmonar o de
complicaciones respiratorias para la madre,
incluso en aquellas pacientes con afectacin
pulmonar grave.
Osteoartropata Hipertrfica
Los criterios de osteoartropata hipertrfica son: dedos en palillos de tambor, neoformacin sea, principalmente en el tercio distal de la tibia, peron, cubito y radio, signos
y sntomas articulares (artralgias, rigidez,
derrames articulares) y sntomas neurovasculares (eritema crnico, parestesias). El
dolor, leve inicialmente, va aumentando progresivamente de intensidad. Las articulaciones ms afectadas en orden de frecuencia son
las rodillas, tobillos y muecas. La afectacin
es a menudo simtrica, dificultando la deambulacin.
La edad de comienzo es hacia los 20 aos.
La fisiopatogenia es desconocida. El tratamiento es inespecfico, con reposo de la articulacin afecta, frmacos antiinflamatorios
no esteroideos y, en los casos severos que no
responden con estas medidas, corticoides. A
veces el tratamiento agresivo de la enfermedad pulmonar se traduce en una mejora de
la sintomatologa de la osteoartropata
hipertrfica.
Afectacin Heptica
Los pacientes FQ presentan una amplia
gama de trastornos hepticos. Slo tienen
sntomas el 5% de los pacientes con afectacin
heptica y un 2%, aproximadamente, fallecen
como consecuencia de la hepatopata.
La prevalencia aumenta con la edad, declinando a partir de la tercera dcada de la vida.
La frecuencia de la hepatopata es mayor que
la que muestran los estudios clnicos debido a
las dificultades diagnsticas que plantea; por
ello, en estudios necrpsicos se ha encontrado la tpica cirrosis biliar asociada a FQ hasta
en el 50% de los pacientes.
Aunque la lesin caracterstica de la FQ es
la cirrosis focal o multinodular, pueden ocurrir otras manifestaciones como colestasis e
infiltracin grasa del hgado. Las complicaciones de la cirrosis avanzada como la hemorragia por varices esofgicas, ascitis o encefalopata son muy poco frecuentes.
Pese a que en ocasiones la cirrosis biliar
puede detectarse por una hepatomegalia palpable o por alteraciones de la bioqumica
heptica, el diagnstico de hepatopata en los
pacientes con FQ suele ser complicado, ya que

no existe una nica prueba diagnstica,
teniendo poca sensibilidad y especificidad
tanto la bioqumica heptica como las tcnicas de imagen. As la bioqumica heptica
puede ser normal en pacientes con cirrosis
avanzada o bien pueden producirse pequeas
elevaciones de las aminotransferasas sin
correlacin clnica con la gravedad de la
enfermedad. Tampoco las isoenzimas de la
fosfatasa alcalina o la gammaglutamiltranspeptidasa son muy especficas.
Las tcnicas de imagen (ecografa, ecodoppler, tomografa axial computarizada,
resonancia magntica) permiten una valoracin ms objetiva del dao heptico. La
colangiografa, en algunos casos, tambin se
ha demostrado til en el diagnstico. Aunque
son escasos los estudios, las tcnicas de imagen que usan radioistopos derivados del
cido iminodiactico (IDA) pueden permitir
una buena valoracin de la funcin heptica
en estos pacientes. La biopsia heptica,
adems de agresiva, puede no ser til debido
a la naturaleza focal de esta enfermedad.
El tratamiento de la enfermedad heptica
ser, fundamentalmente, con cido ursodeoxiclico en dosis entre 10 y 30 mg/Kg/da. Se
han constatado mejoras clnicas y bioqumicas con este frmaco, aunque se desconoce su
eficacia a largo plazo. El tratamiento de las
posibles complicaciones de la enfermedad
heptica no difieren de las de otras hepatopatas no FQ. En estadios finales (fallo heptico o sangrado masivo por varices que no
responde a otras medidas) el nico tratamiento es el trasplante heptico.
Sndrome de Obstruccin
Intestinal Distal
La prevalencia del sndrome de obstruccin intestinal distal es muy variable, de un 7
a un 15%, probablemente debido a los diferentes criterios diagnsticos empleados. Su
incidencia aumenta con la edad (menos del

2% en los menores de 5 aos y de un 27% en
los mayores de 30 aos). En su patognesis
intervienen muchos factores, como disfuncin pancretica, espesamiento de las secreciones intestinales y alteraciones en el transporte de electrolitos. El sntoma tpico es dolor
en la fosa ilaca derecha, objetivndose a la
exploracin una masa en dicha regin; habitualmente, la obstruccin es parcial produciendo un dolor abdominal recurrente crnico. El tratamiento consistir en ajustar las
dosis de enzimas pancreticos, aumentar la
fibra en la dieta, proporcionar una adecuada
hidratacin y, si no se resuelve la obstruccin,
dar N-acetilcistena o Gastrografn por va
oral o en enemas.
Bibliografa
7.
Kelly NM, Fitergerald MX, Tempany E, O'Boyle C,

Falkiner FR, Keane CT. Does Pseudomonas crossinfection occur between cystic flbrosis patients?
Lancee 1982; 2:688-90.
8.
Bhargava V, Tomashefski JF Jr,
Stern RC,
Abramowsky CR. The pathology of fungal infection

and colonization in patiens with cystic flbrosis.
Hum Pathol 1989; 20:911-86.
9.
Bhalla M, Turcios N, Aponte V et al. Cystic fibrosis: Scoring system with the thin-section CT.
Radiology 1991; 179:783-88.
10.
Fiel SB, Friedman AC, Caroline DF, Radecki PD,

Faeber E, Grumback K. Magnetic resonance imaging in young adults with cystic flbrosis. Chest
1987; 91:181-4.
11.
Ronchetti R, Stocks J, Freedman N et al. Clinical

application of regional lung function studies in
infants and small children using 13N. Arch Dis Child
1.
Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 1995
1975; 50:595-603.
Annual Data Report, Bethesda, Maryland, August

1996.
12.
Redding GJ, Restuccia R, Cotton EK, Brooks JG.

Serial changes in pulmonary function in children
2.
Elborn JS, Shale DJ, Britton JR. Cystic brosis: current
hospitalised for cystic fibrosis. Am Rev Hespir Dis
survival and population estimates to the year 2000.
1982; 126:31-5.
Thorax 1991; 46:881-5.

3.
Tomashefski JF Jr, Bruce M, Goldberg HI, Dearborn

GC. Regional distribution of macroscopic lung disease in cystic fibrosis. Am Rev Hespir Dis 1986;
133:535-40.
13.
Kerem E, Reisman J, Corey M et al. Prediction of

mortality in patients with cystic fibrosis. NEnglJ
Med 1992; 326:1187-91.
14.
Fiel SB. Clinical management of pulmonary disease

in cystic flbrosis. Lancet 1993; 341:1070-4.
4.
Penketh AR, Wise A, Mearns MB, Hodson ME,

Batten JC. Cystic fibrosis in adolescents and adults.
15.
Thorax 1987; 42:526-32.
Hodson ME. Respiratory system: Adults. In: Hodson

ME and Geddes DM, eds. Cystic Fibrosis. London,
Chapman & Hall Medical, 1995:237-57.
5.
6.
Kerem E, Corey M, Kerem BS, Rommens J,

Markiewicz D, Levison H, Tsui IX, Durie P The relation between genotype and phenotype in cystic
fibrosis: Analysis of the most common mutation
(AF508). NEngl JMed 1990; 323:1517-22.
16.
Nickerson BG, Lemen R|, Gerdes CB et al. Withinsubject variability and percent change for signiflcance of spirometry in normal subject and in
patients with cystic brosis. Am Rev Respir Dis
1980; 122:855-59.
17.
Kilby JM, Gilligan PH, Yankaskas JR, Higsmith WE,

Edwards LJ Jr, Knowles MR. Nontuberculous myeo-
Greene K, Takasugi J, Burke W Godwin D, Aitken

M. CXR changes are seen in acute exacerbations in
adult CF patients. Chest 1991; 100:50S.
bacteria in adult patients with cystic fibrosis. Chest

1992; 102:70-5.
22.
Cohn AM, Doershuk CF, Stern RC. Bronchial artery

embolization to control hemoptysis in cystic fibrosis. Radiology 1990; 175:401-5.
18.
Donati MA, Guenette G, Auerbach H. Prospective

controlled study of home and hospital therapy of
23.
cystic fibrosis pulmonary disease. J Pediatr
Coates AL. Oxygen therapy, exercise and cystic

fibrosis. Chest 1992; 101:2-4.
1987; 111:28-33.
24.
19.
Stern RC, Boat TF, Orenstein DM, Wood RE,

Matthews LV\ Doershuk CF. Treatment and prognosis of lobar and segmental atelectasis in cystic
fibrosis. Am Rev Hespir Dis 1978; 118:821-26.
20.
Friedman PJ, Harwood IR, Ellengoben PH.
25.
Stern RC, Boat TF, Wood RE, Matthews LW,

Doershuk CF. Treatment and prognosis of nasal
polyps in cystic fibrosis. Am J Dis Child
1982; 136:1067-70.
Rosenbloom AL. Diabetes mellitus in cystic fibrosis.
Pediatr Pulmonol 1991; Suppl 6:209-10.
Pulmonary cystic fibrosis in the adult: Early and

late radiologic findings with pathologic correlation.
Am) Radiol 1970; 136:1131-41.
21. Spector ML, Stern RC. Pneumothorax in cystic
fibrosis; a 26 years experience. Ann Thorac Surg
1989; 47:204-7.
SECCIN 7
Diagnstico y Seguimiento
CAPTULO 25
Mtodos
Diagnsticos
G. Garca Hernndez
La Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad multisistemica que suele debutar en los
primeros aos de vida. Los criterios diagnsticos clsicos son: test del sudor patolgico,
enfermedad pulmonar obstructiva crnica,
insuficiencia pancretica exocrina e historia
familiar positiva. Para realizar el diagnstico
hacen falta dos criterios, siendo uno de ellos
el test del sudor patolgico. Sin embargo, es
una enfermedad que puede tener manifestaciones muy diversas y que a veces precisa un
alto ndice de sospecha para llegar al diagnstico. Actualmente, ms del 60 % de los casos
se diagnostican antes del ao de edad y casi
el 100% antes de los 5 aos de vida.
Sospecha Clnica
Manifestaciones Respiratorias
La afectacin respiratoria junto con la
malabsorcin constituye el modo clsico de
presentacin.
En el lactante puede comenzar en forma
de tos seca progresivamente iterativa y metlica. Se acompaa de un ligero aumento de la
frecuencia respiratoria y de tiraje intercostal.
En ocasiones puede debutar con un cuadro de
bronquiolitis (fuera de estacin epidmica y
no debida a infeccin por virus respiratorio
sincitial).
blanda, emetizante y episodios de broncoespasmo. Con la edad, las manifestaciones respiratorias se van haciendo ms llamativas,
especialmente cuando se desarrollan bronquiectasias (tos productiva con esputo amarillento, verdoso y viscoso). Algunos nios cursan con neumonas de repeticin y otros son
etiquetados de asmticos de mala evolucin,
por lo que en estas circunstancias debe descartarse siempre el diagnstico de FQ mediante la realizacin de otros tests.
Las acropaquias pueden aparecer incluso
en nios de corta edad y, ocasionalmente,
involucionan transitoriamente despus de un
tratamiento adecuado de la neumopata.
La pansinusitis es un hallazgo comn y
algunos nios, sobre todo los mayores, pueden presentar poliposis nasal.
Afectacin Pancretica
Aproximadamente dos tercios de los
pacientes con FQ presenta menos de un 10%
de funcin pancretica al nacer. Las heces de
estos nios son pastosas, pegajosas (se
adhieren al paal o a la taza), malolientes
(olor a queso), brillantes y flotan en el agua.
El tercio restante tiene suficiencia pancretica, es decir, producen suficientes enzimas pancreticos como para presentar unas
heces de caractersticas normales. Algunos
terminan hacindose insuficientes durante el
primer ao de vida, pero muchos continan
de esta manera de por vida. Generalmente, en
ellos, el diagnstico de la enfermedad es
tardo. Adems, la mayora son heterocigotos
para AF508, u homocigotos o heterocigotos
para otra mutacin distinta a F5081.
La presencia de insuficiencia pancretica
determina la malnutricin, la falta de crecimiento y la hipovitaminosis de vitaminas liposolubles. La prdida de nutrientes se compensa con una mayor ingesta de alimentos (nios
Los nios preescolares pueden tener tos

Seccin 7: Diagnstico y Seguimiento 273
que "comen mucho y no medran"). Sin embargo, las infecciones respiratorias de repeticin
condicionan la aparicin de anorexia que contribuye a aumentar la desnutricin.
ha existido perforacin intestinal intratero

pueden observarse imgenes calcificadas en
el peritoneo. Con enema de contraste se puede
visualizar un microcolon.
En ocasiones, los lactantes alimentados

con lactancia natural tienen una ganancia de
peso adecuada y es al introducir la frmula
adaptada cuando comienzan con las deposiciones anmalas y la aparicin de edemas e
hipoproteinemia2. Esto conduce al diagnstico errneo de alergia a protenas vacunas que
es tratada con frmulas especiales bajas en
protenas.
En nios mayores puede presentarse el

equivalente meconial o sndrome de obstruccin intestinal distal que se manifiesta con
dolores clicos abdominales. En la palpacin
puede objetivarse la presencia de heces en
fosa ilaca derecha. Suele tratarse de una
complicacin de la enfermedad y no de un
signo precoz.
El prolapso rectal es una manifestacin

clnica que aparece en el 20% de los casos
durante los primeros 5 aos de vida, y suele
asociarse a la presencia de desnutricin y
esteatorrea.
En nios mayores y adultos jvenes puede
haber disfuncin de los islotes pancreticos y
esto dar lugar a intolerancia a la glucosa e
incluso a diabetes mellitus franca. En general,
se trata de una complicacin tarda y no de
una forma de comienzo de la enfermedad.
Afectacin Intestinal
Entre el 10-15% de los lactantes tienen leo
meconial. La mayora de estos nios son
insuficientes pancreticos. El leo meconial
puede reconocerse intratero mediante ecografa3. Tambin puede estar presente al nacimiento en forma de distensin abdominal,
falta o retraso de la eliminacin de meconio y
vmitos por obstruccin intestinal debida a
impactacin fecal, generalmente a nivel del
intestino delgado prximo a la vlvula ileocecal. En la mitad de los casos puede asociarse
a vlvulo, atresia o perforacin con peritonitis. En la radiografa de abdomen aparece distensin de las asas del intestino delgado por
encima de la obstruccin y en el cuadrante
inferior derecho una imagen moteada debida
a la mezcla de aire y meconio deshidratado. Si
2 74 Mtodos Diagnsticos
Afectacin Heptica
Puede aparecer en forma de ictericia neonatal prolongada de tipo colosttico. Est presente en el 50% de los casos de leo meconial.
Ms adelante puede haber esteatosis heptica
y cirrosis biliar que puede dar lugar a hipertensin portal.
A nivel de la vescula biliar puede observarse una microvescula, colecistitis y colelitiasis; aunque, cuando aparecen, ya suele haberse efectuado el diagnstico de la enfermedad.
Afectacin de las Glndulas

Sudorparas
Uno de los signos ms importantes de la
enfermedad es la prdida de sodio y cloro por
el sudor, que incluso puede alertar a los
padres cuando observan que el sudor del nio
es salado. La prdida crnica de sal condiciona que el individuo se deplecione de electrolitos y pueda aparecer un sndrome de pseudoBartter4 o incluso una franca deshidratacin
hiponatrmica, siendo esto ms frecuente
durante los primeros aos de vida y en las
estaciones de calor.
Aparato Reproductor
Con frecuencia hay esterilidad en el varn
(desarrollo anmalo del sistema ductal wolfflano, vasos deferentes ausentes o anmalos
o epiddimo atrfico o ausente).
Ocasionalmente puede ser la razn de que
se consulte al mdico y se realice el diagnstico de la enfermedad en ciertos pacientes sin
otras manifestaciones clnicas.
Las mujeres tienen disminuida la fertilidad por aumento de la viscosidad del moco
cervical y mayor frecuencia de plipos uterinos, pero esta no suele ser la causa que motive el diagnstico de la enfermedad.
Pilocarpine Iontophoretic Test (QPIT) y,

actualmente, contina siendo el patrn de
referencia para evaluar otras pruebas realizadas con diferente metodologa.
Cantidad de sudor recogida: En general no son
valorables las muestras inferiores a 100 mg
Edad: Durante la primera semana de vida se han
descrito valores elevados incluso en recin nacidos
normales. En las siguientes 3 semanas de vida la
recogida del sudor es laboriosa y los resultados
pueden no ser valorables
Estado clnico: La deshidratacin, presencia de
edemas o malnutricin pueden dar lugar a
resultados
falsos. La piel seca o escamosa dificulta la
recogida
de la muestra
Prueba del Sudor
Condiciones locales: Humedad local excesiva,

estimulacin repetida del mismo rea que conduzca
al agotamiento glandular
La prueba del sudor contina siendo el

mtodo de diagnstico principal de la FQ. La
secrecin de las glndulas sudorparas de los
pacientes con FQ es isosmolar, igual que en
los sujetos normales, pero en los fibrticos
qusticos no se produce la reabsorcin ductal
de sodio y cloro por lo que estos iones estn
aumentados en el sudor.
Otras: Cantidad de sal en la dieta, momento del

da y estacin del ao en que se realiza el test,
variaciones
intrasujeto
Fueron Darling y di Sant'Agnese los primeros que describieron el test del sudor que
todava permanece como el mtodo de
diagnstico principal de la enfermedad5. Estos
autores estimulaban el sudor colocando al
nio en una habitacin caliente que, por otra
parte, era cara y difcil de construir. Otros
investigadores estimulaban la sudoracin
colocando al nio en una bolsa de plstico
con un cierre elstico alrededor del cuello6. Se
trataba de un procedimiento molesto que
poda ocasionar deshidrataciones importantes de no realizarse con cuidado.
En 1959 Cooke en Yale y Gibson en el
National Institute of Health, trabajando de
forma independiente, estimularon la produccin de sudor mediante iontoforesis con un
frmaco colinrgico y vieron que era una
forma ideal de estimular la sudoracin7. Este
mtodo recibi el nombre de Quantitative
Tabla I: Factores que pueden alterar la concentracin de

electrolitos en sudor
Se considera positivo un cloro > 70

mmol/L y un sodio > 60 mmol/L, siendo la
suma de los dos > 140 mmol/L. Los valores
entre 50 y 70 mmol/L son dudosos y son
necesarias repetidas determinaciones para
descartar la enfermedad. Hay que tener en
cuenta que, en los sujetos normales, la concentracin de sodio es mayor que la de cloro,
mientras que en la FQ la concentracin de
cloro es mayor que la de sodio8. Por otra parte,
se sabe que el sodio aumenta en el sudor
hasta los 12 aos casi un 10%, tanto en los
fibrticos qusticos como en los normales9.
Por ello, puede haber adolescentes normales
que tengan niveles superiores a 60 mmol/L.
El cloro distingue mejor entre los fibrticos
qusticos y los normales10 y, en general, no se
recomienda la determinacin nica del sodio
para realizar el diagnstico. El potasio tambin est elevado en el sudor de los fibrticos
qusticos pero rara vez se mide.
Se ha observado que algunos pacientes
con afectacin pulmonar leve y sin esteatoma, presentan niveles de cloro y sodio prxiSeccin 7: Diagnstico y Seguimiento 275
mos a la normalidad1. En caso de que el resultado sea dudoso, en adultos se podra realizar
el test de supresin con fludrocortisona. Este
se lleva a cabo administrando durante dos
das una dosis de 3 mg/m7da de 9-alfa-fludrocortisona por va oral. En los sujetos normales se produce una cada de los electrolitos
en sudor cercana al 25% de media, mientras
que en los pacientes con FQ no se observa disminucin o es muy leve11.
pero se recoge mediante un disco cncavo que

lleva en su interior un tubo capilar espiral de
plstico. Contiene un colorante azul que progresa a medida que el sudor penetra en el
capilar. El dispositivo facilita la recogida del
sudor e impide la evaporacin. A la hora de
efectuar el anlisis se pueden extraer alcuotas de 10 L (para medir la osmolalidad) o de
30 L (para anlisis por mtodos qumicos
estndares).
Existen una serie de factores que pueden

alterar la concentracin de electrolitos en el
sudor (ver Tabla I).
El mismo fabricante del Macroduct tiene

el Wescor Vapore Pressure Osmometer para
medir la osmolaridad del sudor. En general,
este dato queda reservado para aportar ms
informacin sobre el paciente que presenta
resultados dudosos con los mtodos tradicionales.
Errores de laboratorio: Deficiente manipulacin de

las gasas, muestra de sudor insuficiente, muestra
concentrada o evaporada durante su traslado al
laboratorio
Otras enfermedades:
Malnutricin*
Deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa
Mucopolisacaridosis
Fucosidosis
Glucogenoss tipo I
Insuficiencia adrenal*
Hipotiroidismo
Pseudohipoaldosteronismo
Diabetes inspida nefrognica hereditaria*
Disfuncin autonmica
Sndrome de Mauriac*
Colestasis familiar
* Si se tratan estas enfermedades se normalizan los valores
Tabla II: Causas de falsos positivos en el test del sudor
An realizndolo en condiciones idneas,

el test del sudor llega a tener un 10% de resultados falsos positivos12 (ver Tabla II).
Tambin pueden existir falsos negativos
en caso de edema13.
Desde 1984, existe en el mercado el sistema de estimulacin y recogida del sudor llamado Macroduct (ver Figuras 1 y 2)14.
Tambin se estimula la produccin de
sudor mediante iontoforesis con pilocarpina
2 76 Mtodos Diagnsticos
Figura 1: Sistema de induccin del sudor por

iontoforesis Webster modelo 3700y analizador de la
conductividad del sudor Sweat Check 3100
Nosotros usamos la medida de la conductividad elctrica del sudor, para lo que empleamos el aparato Sweat Check 3100 (Sweat
Conductivity Analyzer) (ver Figura 1), fabricado por la misma casa que el Macroduct.
No se recomiendan mtodos simples,
como la colocacin directa sobre la piel de
electrodos sensibles al cloro, o medida de la
conductividad del sudor recogido bajo una
cubeta de plstico (aparato Medtherm).
Tampoco se aconsejan las pruebas semicuantitativas, como la formacin de un precipitado
de cloruro de plata, producido por la reaccin

entre cromato de plata (material del test) y el
cloruro sdico del sudor, o el test de cristalizacin del sudor.
Es imprescindible, para un diagnstico
correcto, la medida del cloro y el sodio
mediante determinaciones de laboratorio.
Diferencia de Potencial
Nasal
Los pacientes fibrticos qusticos tienen
una diferencia de potencial en su epitelio respiratorio mayor (ms negativo) que los sujetos normales. Este hecho sucede en todos los
casos, independientemente de la edad y situacin clnica del paciente, por lo que constituye una herramienta til en caso de resultados
repetidamente dudosos y en los que el estudio
gentico tampoco sea concluyente. Para llevarlo a cabo se coloca un electrodo entre el
cornete inferior y el suelo de la cavidad nasal,
mientras que el electrodo de referencia se
sita sobre la piel del antebrazo a la que se ha
realizado una pequea abrasin. Una diferencia de potencial inferior a -30 mV se considera normal, mientras que si es mayor de -36
mV apoya el diagnstico de FQ.
Su realizacin puede ser difcil en nios,
pero con tcnicos adecuadamente entrenados
puede llevarse a cabo hasta en pacientes de
dos aos.
Figura 2: Colector del sudor Macroduct
La sensibilidad y especificidad de este test

aumenta si se tiene en cuenta que tanto los
normales como los afectos de FQ muestran
despolarizacin despus de la aplicacin de
amiloride, pero solo los normales presentan
repolarizacin despus de aadir posteriormente terbutalina15.
Pruebas Complementarias
para Determinar la Presencia
de Malabsorcin
La mayora de los pacientes con FQ tienen
malabsorcin en grado variable. Slo una
pequea parte presenta suficiencia pancretica que va perdindose con la edad o persiste
de por vida16. Para determinar el estado funcional exocrino pancretico existen una serie
de pruebas diagnsticas que a continuacin
enumeramos.
Pruebas Realizadas en Heces

La cuantificacin de la grasa en las heces
recogidas durante tres das consecutivos contina siendo el patrn de referencia para valorar la esteatorrea. La dieta durante el perodo
de recogida debe ser normal, los valores normales de nuestro laboratorio quedan referidos
en la Tabla III.
Como expresin de las prdidas proteicas
tambin puede determinarse el contenido de
nitrgeno en la misma muestra. Los valores
normales de nuestro laboratorio se exponen
en la Tabla IV
La cuantificacin de quimiotripsina en
heces se ha recomendado para identificar a
los insuficientes pancreticos a cualquier
edad, ya que siempre est disminuida y la
correlacin con la quimiotripsina del jugo
pancretico es buena. Aunque la determinacin se puede hacer en las heces de un da es
preferible hacerlo en las heces recogidas
durante 3 das y si estuviera tomando enzimas pancreticos sera necesario suspenderlos 5 das antes. Nuestro laboratorio da como
normal los valores superiores a 15 U/g.
Pruebas Realizadas en Orina

En el test NBT-PABA se administra cido
N-benzoyl-1-tyrosyl-p-aminobenzoico por va
oral. La quimiotripsina pancretica libera el
PABA que es absorbido en el intestino, conjugado en el hgado y excretado por orina. Si se
administra conjuntamente con cido p-aminosaliclico (FAS) aumenta el poder discriminatorio entre suficientes e insuficientes pancreticos17.
Tambin se puede dar fiuorescen dilaurato por va oral. Este es hidrolizado por la arilesterasa pancretica liberando la fluorescena
que se recoge en orina. El test tiene una alta
especificidad para detectar la insuficiencia
pancretica de cualquier origen y los resultados son superiores a los obtenidos con la quimiotripsina fecal aunque, de todos ellos, es el
test del NBT-PABA con PAS el que resulta ms
especfico y simple.
Nios < 2 aos:
< 3 g/da
Nios de 3-7 aos:
< 3,5 g/da
Nios de 8-14 aos:
< 4 g/da
Adultos:
< 6 g/da
Tabla III: Valores de referencia de grasa en heces

Nios < 1 ao:
< 0,45 g/da
Nios de 1-6 aos:
< 0,65 g/da
Nios de > 7 aos y adultos: < 4 g/da
Tabla IV: Valores normales del contenido de nitrgeno

en heces
278 Mtodos Diagnsticos
Determinaciones en Sangre
En sangre pueden medirse la lipasa, amilasa e incluso la isoamilasa pancretica. Los
pacientes fibrticos qusticos con insuficiencia pancretica presentan valores bajos o
incluso ausentes.
Determinaciones en Secrecin
Pancretica
El jugo pancretico de los fibrticos qusticos es menos abundante y rico en bicarbonato, sodio y cloro que el normal, incluso cuando la produccin de enzimas no es an insuficiente. Mediante sonda nasogstrica se
puede recoger la secrecin duodenal pancretica basal y tras la estimulacin con pancreozimina y secretina intravenosas. Hoy da, este
tipo de pruebas se reserva a casos excepcionales, difciles de diagnosticar, o para evaluar
ciertos casos de mala respuesta a los enzimas
pancreticos.
Diagnstico Gentico
Al tratarse de una enfermedad autosmica
recesiva, el estudio gentico constituye un
pilar fundamental del diagnstico, tanto de
los sujetos enfermos como de los portadores.
Actualmente, se detecta la mutacin o mutaciones propias de la enfermedad empleando
la tcnica de la PCR (Polymerase Chain
Reaction) y partiendo del ADN contenido en
las clulas fetales presentes en el lquido
amnitico o en las vellosidades coriales. El
primero se obtiene mediante amniocentesis
en la semana 16-17 de gestacin, originando
un porcentaje de abortos que se sita entre el
0,5 y el 1%. La biopsia de vellosidades coriales puede realizarse con ayuda ecogrfica a
travs del crvix o de la pared abdominal. La
primera va es ms segura y puede llevarse a
cabo entre la 10 y la 12 semana de gestacin
siendo el porcentaje de abortos del 1-4%.
Actualmente es el mtodo de eleccin pues

proporciona ms margen de tiempo con vistas
a la realizacin de un aborto teraputico.
Por la gran cantidad de mutaciones presentes en nuestro pas, los resultados del
estudio gentico no son tan alentadores como
en el norte de Europa, donde es posible detectar la mutacin en ambos padres hasta en el
80% de los casos. En nuestro caso, esto slo
sucede en el 50% de las familias. Con el anlisis del ADN fetal las posibilidades de error
son escasas aunque, ocasionalmente, se producen errores en el laboratorio (contaminacin con material de origen materno) o se
trata de casos de paternidad esprea.
Si se recurre a tcnicas de fertilizacin in
vitro es posible realizar el estudio gentico en
las fases embrionarias ms precoces. Sin
embargo, las posibilidades de error (especialmente la contaminacin con clulas de origen
materno) hacen que esta tcnica quede reservada a centros muy especializados.
En caso de familias no informativas, por el
anlisis del ADN se pueden estudiar ciertas
enzimas microvellositarias (gammaglutamiltranspeptidasa, aminopeptidasa M y fosfatasa alcalina) que estn reducidas en el caso de
la FQ. Constituye el test de enzimas microvellositiarias (Microvillar Enzyme Test, MVE)
que tiene un 8-10% de falsos positivos y un
5% de falsos negativos18.
El estudio gentico est indicado en las
parejas que ya han tenido un hijo afecto.
Ambos padres son forzosamente portadores.
El riesgo de tener otro hijo afecto es de un 25%
y de que sea portador un 50%. Asimismo, est
indicado en los familiares de un paciente afecto, cuyo riesgo es mayor cuanto ms cercano
es el parentesco. No hay que olvidar que 1 de
cada 25 individuos de la poblacin general es
portador de la enfermedad (entre 1 de 30 y 1
de 20 segn el grupo europeo estudiado). La
muestra, para el estudio de portadores, ser
de sangre o de mucosa oral. Hay que tener en
cuenta que como existen muchas mutaciones,

algunas no caracterizadas, el diagnstico prenatal negativo no excluye al 100% las posibilidades de tener un hijo afecto.
Diagnstico Neonatal
La deteccin neonatal de la enfermedad
posibilita el tratamiento precoz de la misma,
evita pruebas innecesarias y diagnsticos
errneos y permite planificar el futuro reproductor de la pareja.
El diagnstico neonatal puede hacerse
mediante estudio gentico en una muestra de
sangre obtenida del recin nacido. Slo es
rentable si el nmero de mutaciones presentes en la poblacin a estudiar es escaso19.
En la dcada de los 70 se describieron
varios tests (cualitativos y cuantitativos) que
se basaban en detectar la cantidad de albmina procedente del lquido meconial deglutido
por el feto, presente en el meconio debido a la
falta de digestin por enzimas pancreticos.
Como algunos neonatos no tenan insuficiencia pancretica, los tests presentaban falsos
negativos. Asimismo, haba falsos positivos
en el caso de prematuridad o en los que presentaba sangrado gastrointestinal, por lo que
actualmente no se recomiendan.
En los recin nacidos fibrticos qusticos la
tripsina est aumentada en sangre y puede
determinarse por tcnicas de radioinmunoensayo. El test tienen una tasa de falsos positivos
del 0,2-0,6% y de falsos negativos de 0-20%,
independientemente del estado de la funcin
pancretica20. Slo en los recin nacidos con
leo meconial la tasa de falsos negativos llega
al 30%. Los niveles de tripsina inmunorreactiva permanecen elevados durante las 4 primeras semanas de vida, para despus disminuir
hasta cifras inferiores a las normales a un
ritmo que vara en cada paciente y hacen no
recomendable el test para detectar la enfermedad despus de las primeras semanas de vida.
Bibliografa
11.
Hodson ME, Beldon 1, Power R et al. Sweat test to

diagnose cystic fibrosis in adults. Br Med J 1983;
1.
Kerem E, Corey M, Kerem BS et al. The relation bet-
286:1381-3.
ween genotype and phenotype in cystic fibrosis.

Analysis of de most common mutation (AF508). N
12.
EnglJMed 1990; 323:1517-22.

2.
Nielsen OH, Latsen BF. The incidence of anaemia,
Shaw TJ, Littlewood JM. Misdiagnosis of cystic

13.
LeGrys VA, Wood RE. Incidence and implications of
hypoptoteinaemia, and oedema in infants presen-
false positive sweat test reports in patients with
ting symptoms of cystic fibrosis: a retrospective
cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1988; 4:169-72.
survey of the frequency of the symptom complex in

130 patients with cystic fibrosis. J Pediatr
14.
GastrocnterolNu.tr 1982; 1:355-9.
Crter EP, Barret AD, Heely AF, Kuzemko jA.

Improved sweat test mcthod for the diagnosis of
cystic fibrosis. Arch Dis Child 1984; 59:919-22.
3.
4.
Marino CR, Gorelick FS. Scientific advances in cystic fibrosis. Gastroenterology 1992; 103:681-93.
15.
Kennedy JD, Dinwiddie R, Daman-Willems C et al.
Alton EWF, Currie D, Logan-Sinclair E et al. Nasal

potential difference: a clinical diagnostic test for
cystic fibrosis. Eur Respir J 1990; 3:922-6.
Pseudo-Bartter's syndrome in cystic fibrosis. Arch

Dis Child 1990; 65:786-8.
16.
CouperRTL, Corey M, Moore Dj et al. Decline ofexocrine pancreatic function in cystic fibrosis patients
5.
Di Sant'Agrese PA, Darling C, Perera GA et al. Sweat
with pancreatic sufficiency. Pacdiatr Res 1992; 32:
electrolyte disturbances associated with childhood
79-82.
pancreatic disease. Am J Med 1953; 15: 778-84.

17.
6.
Shwachman H, Antonowicz C. Sweat test in cystic

fibrosis. Ann NYAcadSci 1961; 93:600-20.
Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of
Puntis JWL, Berg jD, Buckley BM et al. Simplified

oral pancreatic function test. Arch Dis Child 1988;
63:780-4.
18.
Brock DJH, Bedgood D, Hayward C. Prenatal diag-
electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pan-
nosis of cystic fibrosis by assay of amniotic fluid
creas utilizing pilocarpine by iontophoresis.
microvillar enzymes. Hum Genet 1984; 65:248-51.
Pediatrics 1959; 23:545-9.

19.
Williams C, Weber L, Williamson R, Hjelm M.
Green A, Dodds P, Pennock C. A study of sweat
Guthrie spots for DNA- based carrier testing in cys-
sodium and chloride: criteria for the diagnosis of
tic fibrosis. Lancet 1989; :693.
cystic fibrosis. Ann Clin Biochem 1985; 22:171-6.

20.
Kirk |, Keston M, Mclntosh I, Essa SA. The variation
of sweat sodium and chloride with age in cystic
fibrosis and normal populations: further investigations in equivocal cases. Ann Clin Biochem 1992;
29:145-52.
10.
Gleeson A, Henry RL. Sweat sodium or chloride?

Clin Chem 1991; 37: 112.
280 Mtodos Diagnsticos
Waters DL, Dorney SF, Gaskin KJ et al. Pancreatic

function in infants identified as having cystic fibrosis in a neonatal screening programme. N Engl j
Med 1990; 322:303-87.
CAPTULO 26
Gammagrafa
Pulmonar, TAC de
Alta Resolucin y
Fibrobroncoscopia
A. Escribano Montaner,
Y. Pallard Calatayud
La Fibrosis Qustica (FQ) es uno de los
campos ms rpidamente cambiantes en la
medicina actual. En los ltimos 20 aos, la
supervivencia y calidad de vida de estos
enfermos ha sufrido una tremenda transformacin y, en el momento actual, la terapia
gnica hace concebir expectativas de una
posible curacin de la enfermedad. Todo ello
explica que cualquier mtodo que facilite la
deteccin precoz del dao que irremediablemente se va a producir en el pulmn, o permita un control ms riguroso de su progresin, sea muy bien aceptado. En este sentido
es preciso evaluar el papel desempeado por
la gammagrafa pulmonar, la tomografa
axial computarizada de alta resolucin y la
fibrobroncoscopia en el control evolutivo de
estos enfermos.
patologa respiratoria de esta enfermedad'.

En lo que hace referencia al diagnstico
precoz, todos los estudios publicados desde
hace ms de 20 aos demuestran que la gammagrafa de ventilacin es capaz de evidenciar pequeos cambios que an no se manifiestan en la radiografa de trax como, por
ejemplo, el atrapamiento areo'. En pacientes
estables, con buena situacin clnica, se
puede observar que el gradiente normal de
ventilacin base-apex est ausente o incluso
invertido. Este gradiente se correlaciona bien
con el VEMS, por lo que su alteracin evidencia una progresiva obstruccin de la va
area3. Cuando se observa una disminucin
en el gradiente normal de perfusin apexbase, o un desplazamiento hacia zonas superiores, dada su buena correlacin con la PaO2.
deberemos pensar en la existencia de una
hipoxemia3.
Gammagrafa Pulmonar
La gammagrafa ha sido tambin aplicada

para evaluar la eficacia de determinados tratamientos. Por lo que respecta a la fisioterapia
respiratoria, por ejemplo, los resultados son
muy dispares', pero los estudios hasta ahora
realizados han sido muy heterogneos tanto
en lo que se refiere a la seleccin de pacientes,
como a los protocolos de fisioterapia utilizados, o al radionclido elegido. Lo mismo ocurre cuando la tcnica es usada para evaluar la
terapia nebulizada, con resultados desalentadores en lo referente a la distribucin perifrica de las partculas inhaladas45, que es tanto
menor cuanto mayor es el deterioro pulmonar, pero no en cuanto al depsito pulmonar
total que, aunque pequeo y variable, no se
relaciona con el dao pulmonar existente5.
Se trata de una tcnica ampliamente utilizada en los pacientes con FQ para detectar
precozmente la existencia de patologa pulmonar, evaluar la respuesta al tratamiento durante las exacerbaciones y controlar la evolucin
de las lesiones pulmonares12. Su aplicacin en
la valoracin de la funcin mucociliar ha contribuido a un mejor conocimiento de la fisio-
Otra de sus aplicaciones ha sido la valoracin de la respuesta al tratamiento en las exacerbaciones. En este sentido, Laube y cols.6
demuestran que, en los pacientes ms gravemente afectados, el pulmn derecho es el que
experimenta un cambio ms significativo tras
la terapia, cambio que no se evidencia, sin
embargo, en la radiografa de trax. Kuni y
cols.7 se plantean evaluar la eficacia de los

distintos tratamientos que se manejan, llegando a la conclusin de que los antibiticos
no aaden ventaja alguna a la utilizacin aislada de beta-2 y fisioterapia. En cualquier
caso, todos coinciden en que las anomalas
detectadas en una exacerbacin son llamativas pero transitorias y sin valor pronstico,
mientras que en fase de remisin las alteraciones gammagrficas se corresponden con el
estado clnico y permiten diagnosticar lesiones localizadas que no se reflejan en los tests
de funcin pulmonar, o captar empeoramientos evolutivos antes de expresarse en dichos
tests8. A medida que la enfermedad avanza,
las anomalas ventilatorias son ms extensas
y evidentes y la perfusin, aunque anormal,
parece menos afectada1. En general, el estudio
de ventilacin/perfusin permite localizar
alteraciones funcionales regionales antes de
ser detectadas en la radiografa de trax.
Por ltimo, la tcnica radioisotpica se ha
utilizado para estudiar la funcin mucociliar.
Los resultados obtenidos han sido muy variables, desde normalidad hasta ausencia total
de aclaramiento, pero se trata de estudios
difcilmente comparables por su heterogeneidad y diferencias metodolgicas (rango de
normalidad, caractersticas de los pacientes,
edad, funcin pulmonar, estado clnico, etc.).
Sin embargo, en un trabajo recientemente
publicado por Regnis y cols.9, en el que grupos homogneos de pacientes con FQ se comparan con controles sanos, se concluye que en
todos los enfermos, incluso en los que tienen
una funcin pulmonar preservada, el aclaramiento mucociliar se encuentra gravemente
afectado.
Como resumen de todas estas aplicaciones, son tiles los resultados obtenidos por
Lian y cols.10 tras aplicar un score semicuantitativo (ver Tabla I) para evaluar la perfusin
regional de los distintos lbulos pulmonares
(incluida lngula), con una puntuacin mnima de 6, que revelara la mejor funcin y una
mxima de 30, que indicara una perfusin
prcticamente nula. Los autores demuestran

que esta evaluacin se correlaciona significativamente con los sistemas de puntuacin clnicos, funcionales o radiolgicos habitualmente manejados en el control de esta enfermedad, lo que hace recomendable su
utilizacin.
Tabla I: FQ: Gammagrqfa pulmonar. Score

semicuantitativo (Liany cols., 1996)
Tomografa Axial
Computarizada (TAC) de
Alta Resolucin
Hasta ahora, la evaluacin de las anomalas observadas en la radiografa de trax
y su progresin a lo largo de la evolucin de
la enfermedad se realizaba mediante la aplicacin de los scores de Chrispin-Norman y/o
de Brasfield. Sin embargo, el punto dbil de
estos sistemas de puntuacin ha sido siempre
la falta de correlacin entre lo que definamos
a travs de las imgenes y el dao pulmonar
subyacente que tratbamos de detectar11.
La terminologa que estas valoraciones
sopesan recoge definiciones tan subjetivas e
imprecisas como "sombras lineales", "sombras pulmonares grandes", "lesiones nodulares qusticas", etc., que, desafortunadamente,
no reflejan los cambios patolgicos de la FQ.
La TAC, sin embargo, permite definir ms
especficamente estas alteraciones hablando
directamente de "engrosamientos peribron-
282 Gammagrqfia Pulmonar, TAC de Alta Resolucin y Fibrobroncoscopia
quiales", "bronquiectasias", "formaciones

qusticas", "impactos mucosos", "bullas subpleurales" o "enfisema intersticial"12, e informa ms certeramente de la extensin y gravedad de la enfermedad al no existir la superposicin de estructuras que se observan en la
radiografa de trax13,14. Adems, permite
mostrar, precozmente, la existencia de una
afectacin pulmonar cuando la radiografa de
trax parece todava normal11,15, tal y como se
demuestra en la Figura la.
Figura la: Radiografa postero-anterior de trax que no

demuestra alteraciones significativas
Figura Ib: Tomogrqfia computarzada del mismo

paciente en la que se observan discretos engrasamientos
peribronquiales afectando a los bronquios del lbulo
superior derecho
Las desventajas de esta tcnica incluyen la

necesidad de sedacin en los nios pequeos,
un coste superior y una mayor exposicin a la
radiacin, lo que explica que su aplicacin no
sea recomendada de forma sistemtica para el

control rutinario de estos pacientes14.
Uno de los hallazgos ms precozmente
detectados en la TAC suele ser el engrasamiento de la pared del bronquio proximal del
lbulo superior derecho16 (ver Figura Ib). A
partir de ah, han sido mltiples las descripciones llevadas a cabo en enfermos con distintos estadios de enfermedad pulmonar predominando, en la mayor parte de ellos, las
imgenes de peribronquitis difusas prcticamente en el 100% de pacientes con afectacin
pulmonar, las bronquiectasias ms o menos
localizadas, reveladas muchas veces slo a
travs de la TAC14, broncoceles, atelectasias o
enfisema intersticial, que se detectan en porcentajes inferiores y siempre en relacin con
una mayor gravedad del dao pulmonar17.
Precisamente para tratar de facilitar la
evaluacin de estas alteraciones, desde el ao
1991 se han presentado varios "sistemas de
puntuacin" 12,18-20 . El primero de ellos, publicado por Nathanson18 valora solamente dos
posibles anomalas, las bronquiectasias y la
impactacin mucosa, cuya presencia en cada
una de las 12 secciones pulmonares preestablecidas, va restando puntos de un total de
72, que correspondera a una TAC totalmente
normal (ver Tabla II). Este sistema que utiliza
cortes de 6 mm, se correlaciona bien con el
resto de scores radiogrficos, clnicos y de la
funcin pulmonar18, pero su mayor rendimiento se consigue en pacientes con un
Brasfield mayor o igual a 21.
Otro de los scores ms ampliamente difundidos es el de Bhalla12, mucho ms extenso
que el anterior, que evala no slo la gravedad de las bronquiectasias, sino el engrasamiento peribronquial, los tapones mucosos,
la presencia o ausencia de saculaciones o
abscesos, las generaciones bronquiales implicadas, el nmero de bullas, la extensin del
atrapamiento areo y la presencia de colapsoconsolidacin (subsegmentario o lobar). La
mxima puntuacin que se puede alcanzar es
de 25 puntos (ver Tabla III) y puede sustituir
Bronquiectasias: 0 = Ausentes; 1 = Cilindricas mnimas; 2 = Cilindricas extensas; 3 = Saculares mnimas; 4 = Saculares extensas; 5 = Qusticas
Impactacin mucosa: 0 = Ausente; 1 = Presente
Superior = Apex-Carina
Medio = Carina-Parte inferior Hilio
Inferior = Hilio-Base
Tabla II: Sistema de Puntuacin de Nathanson
Tabla III: Sistema de Puntuacin de Bhalla

284 Gammagrqfa Pulmonar, TAC de Alta Resolucin y Fibrobroncoscopia
a la puntuacin de Brasfield en el score clnico de Shwachman, correlacionndose bien

con la relacin FEV1/FVC. En las Figuras 2 y 3
se pueden observar algunas de las anomalas
puntuables en este score como los engrasamientos peribronquiales graves o los impactos o tapones de moco.
tribucin acinar y ventilacin normal, o con

hipoventilacin. El estadio III mostrara consolidaciones lobares, y el estadio IV una
desestructuracin lobar debido a lesiones parcheadas que alteran la forma del lbulo.
Stiglbauer19, aplica un sistema de valoracin sobre las lesiones pulmonares irreversibles: bronquiectasias y/o engrosamiento de
las paredes bronquiales:
>
>
En el primer caso punta con 1 el dimetro bronquial que, superando al de su

arteria acompaante, es menor que el
doble de su dimetro; con 2 puntos se
valora el dimetro bronquial que es 2-3
veces el dimetro de su arteria y con 3
puntos el que es 3 veces superior al dimetro arterial. En las Figuras 4 y 5 se
aprecian bronquiectasias tubulares y
qusticas con dimetros bronquiales
superiores al de sus arterias.
En el segundo caso considera leve e igual
a 1 punto, la visualizacin de las paredes
bronquiales en los tercios medios o distales del pulmn; moderada e igual a 2
puntos, a la pared bronquial que iguala
el dimetro de su arteria adyacente y
grave, o equivalente a 3 puntos, el grosor
bronquial mayor que el dimetro de la
arteria acompaante (ver Tabla IV).
Figura 2: En esta imagen podemos detectar varias

de las alteraciones caractersticas de la enfermedad,
su situacin exacta y establecer la puntuacin precisa.
En lbulo medio: atrapamiento areo y bronquiectasias
saculares y arrosariadas; en ngela : tapn de moco
como ndulo subpleural; en lbulo inferior derecho:
tapones de moco de pequeo tamao, engrasamientos
peribronquiales leves y bronquiectasias cilndricas leves;
en lbulo inferior izquierdo: bronquiectasias moderadas,
mltiples tapones de moco y engrasamientos
peribronquiales moderados
En ambos casos, se valoran por separado

cada uno de los lbulos pulmonares (lngula incluida), as como el nmero de
bronquios afectados en cada uno de los
lbulos. Ejemplos de estos engrasamientos se observan en las Figuras 2 y 5.
Por ltimo, Taccone20, propone una clasificacin en estadios (ver Tabla V), segn la cual
en el estadio I existira un engrosamiento de
la trama broncovascular y/o de los septos
intralobulares y/o del intersticio. En el estadio
II se apreciara enfisema intralobular con dis-
Figura 3: reas de consolidacin en lbulo superior

derecho con abscesifcacin (cavitacin); impactos
mucosos importantes en segmento anterior del lbulo
superior izquierdo; engrasamientos peribronquiales
importantes en segmento picoposterior del mismo
lbulo; y en segmento apical del lbulo inferior izquierdo,
saculaciones qusticas y atelectasias perifricas
Tabla IV: Sistema de Puntuacin de Stiglbauer

Engrasamiento de la trama broncovascular y/o
de los septos intralobulares y/o Intersticio
Morfologa lobular conservada
Enfisema intralobular
Distribucin acinar y ventilacin normal
Hipoventilacin difusa del lbulo
Consolidaciones lobulares
Lesiones parcheadas que alteran la estructura
y morfologa del lbulo
Tabla V: TAC: Estadios de las lesiones lobulares (Taccone

Ay cols., 1992)
Como resumen de todo lo referido concluimos, coincidiendo con otros autores21, que la
TAC es un excelente mtodo de cuantificacin
de la afectacin pulmonar en esta enfermedad, es ms sensible y precoz que la radiografa de trax y puede ser incluida en la evaluacin inicial y en el seguimiento de estos
enfermos.
Fibrobroncoscopia
Se trata de una tcnica que hasta hace unos
pocos aos no se haba incorporado como una
prctica rutinaria en neumologa infantil. Su
utilizacin en pacientes con FQ se limitaba a la
necesidad de realizar toilettes bronquiales en
nios con enfermedad pulmonar avanzada, en
los que la existencia de bronquiectasias ms o
menos generalizadas provocaba acmulos o
impactos mucosos, con obstruccin bronquial

y atelectasias de difcil solucin. En general, se
trataba de experiencias infructuosas ya que, a
pesar de los lavados exhaustivos con suero
fisiolgico y/o mucolticos, apenas se consegua limpiar el bronquio obstruido o, aunque
se lograra, la intensa hipersecrecin, la inflamacin subyacente y las propias caractersticas
del moco anormal rehacan lo alterado. En la
actualidad, la utilizacin de DNasa nebulizada
ha conseguido, en algunos pacientes, la resolucin de atelectasias persistentes tras estos
procedimientos22.
La aplicacin de la fibrobroncoscopia en
distintos momentos evolutivos de la enfermedad ha sido escasa y puntual. Aunque se ha
propugnado como un modo de detectar la
zona de sangrado en las hemoptisis masivas o
amenazantes, no siempre se consigue, a no
ser que la exploracin se realice en el momento que el paciente presenta sangrado activo. Si
no es as, la probabilidad de visualizacin disminuye a medida que pasan los das desde el
sangrado. Si se realiza en el momento de la
hemorragia, es posible lograr su detencin utilizando lavados de suero fisiolgico fro y
adrenalina, aspiracin intensa con un amplio
canal de succin o realizando una intubacin
selectiva para impedir el encharcamiento23.
Sin embargo, en cualquier caso, va a ser necesario iniciar un tratamiento antibitico intensivo, dado que la exacerbacin de la infeccin
endobronquial puede ser la causa de esta complicacin y plantear un cateterismo con el fin
de realizar una arteriografa bronquial o de
territorios vecinos (mamaria o troncos cervica-
286 Gammagrqfia Pulmonar, TAC de Alta Resolucin y Fibrobroncoscopia
Figura 4: Ejemplo en un mismo paciente de los tres

grados de bronquiectasias: cilndricas (1 punto),
arrosariadas (2 puntos)y qusticas (3 puntos)
Figura 5: En lbulo medio: impactos mucosos como

nodulos con atrapamiento areo; en lbulo inferior
izquierdo: bronquiectasias cilndricas leves (1 punto); en
lbulo inferior derecho: bronquiectasias qusticas
importantes (3 puntos) asociadas a un rea de
consolidacin e impactos mucosos ramificados "en dedo
de guante"
les) que permita identificar posibles anomalas

vasculares (hipertrofia vascular, hipervascularizacin plexiforme, estructuras aneurismticas, amputaciones vasculares o shunts sistmico-pulmonares) que nos obliguen a practicar su embolizacin24.
Otra de las indicaciones discutidas es la
obtencin de muestras de secreciones de vas
areas inferiores para el diagnstico de la
infeccin endobronquial. Desde hace tiempo
se sabe que en los nios mayores capaces de
expectorar, los cultivos de esputo reflejan con
precisin la flora microbiana de las secreciones endobronquiales25, lo que evita la necesidad de recoger directamente las muestras de
la va area. Sin embargo, en lactantes o
nios pequeos que no expectoran, la obtencin de muestras ptimas puede requerir el
acceso a la va area inferior. Para obviarlo se
utiliza muchas veces el exudado farngeo
como un marcador sucedneo de la flora
broncoalveolar. Su validez fue estudiada por
Ramsey y cols.26 en un estudio en el que se
comparaban cultivos simultneos de muestras orofarngeas y bronquiales, comprobando un valor predictivo positivo del 91%, 63% y
83%, respectivamente, para Staphylococcus
aureus, H. influenzae y Pseudomonas aeruginosa y un valor predictivo negativo del 80%,
72% y 70%, respectivamente.
Tambin se ha discutido si la visualizacin directa de la va area permite recoger
muestras que, evaluadas cuantitativa y cualitativamente, faciliten el diagnstico de la
infeccin endobronquial. La combinacin de
cultivos bacterianos con recuentos de colonias y de exmenes citolgicos del lquido del
lavado broncoalveolar (LBA), son tiles para
distinguir si estamos ante una contaminacin
por flora de la va area superior o ante una
infeccin por microorganismos patgenos. En
general, la infeccin de la va area inferior se
asocia a cultivo puro de organismos patgenos27 {Staphylococcus aureus, H. influenzae,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, etc);
densidad bacteriana igual o mayor a 10 6
UFC/mL; y ms de un 50% de neutrfilos en el
lquido de LBA.
A pesar de ello, el concepto de colonizacin endobronquial en la FQ ha sido recientemente cuestionado por Cantin28, sugiriendo
que, si el tracto respiratorio inferior carece de
flora normal, la deteccin de cualquier microorganismo patgeno en un enfermo con FQ
podra tener el significado de infeccin real.
Por otra parte, dado que estos pacientes permanecen la mayor parte del tiempo en estado
constante de infeccin mucosa con slo brotes
puntuales de exacerbacin, sera lgico pensar que, gran parte, o incluso toda la prdida
de funcin pulmonar que se produce a lo largo
de la vida de estos enfermos, va a fraguarse
durante los perodos asintomticos en los que
estos patgenos persisten en la va area.
Recientemente, el papel de la fibrobroncoscopia, y ms concretamente del LBA, se ha
hecho patente no slo en la evaluacin de la
respuesta inflamatoria en el rbol endobronquial, sino en la definicin de los mecanismos
patognicos implicados en la evolucin de la
enfermedad pulmonar.
La obtencin directa de muestras de lquido broncoalveolar por lavado rinde la ms
exacta medida del proceso inflamatorio que se
desarrolla en el pulmn.
En los pacientes fibrticos qusticos, la
anomala ms constantemente observada es
el predominio de neutrfilos. Mientras que en
los individuos normales ms del 90% de las
clulas recuperadas en el lquido del lavado
son macrfagos alveolares y menos del 2%
neutrfilos o eosinfilos, los fibrticos qusticos con enfermedad leve, sin sntomas, o
menores de 1 ao recin diagnosticados, pueden tener ms del 60% de neutrfilos29. Esta
afluencia se asocia a un alto nivel de productos neutroflicos (elastasa activa) que sobrepasa en gran medida la cantidad de antiproteasas naturales del pulmn, como la a,-antitripsina o el inhibidor de la leucoproteasa
secretora. Del mismo modo, tambin est
aumentada la expresin de varios mediadores
inflamatorios (leucotrienos, interleuquinas,
etc.)29, que no siempre se relaciona con la
existencia de infeccin bronquial.
Todo lo comentado hasta ahora nos
obliga
en la actualidad a replantear la definicin de
los mecanismos patognicos de la enfermedad pulmonar con unos criterios muy
La reaccin inflamatoria y la colonizacin
del tracto respiratorio inferior por bacterias

patgenas ocurre muy precozmente en los primeros meses de la vida, aunque no exista
todava clnica pulmonar manifiesta. Es posible, incluso, que la inflamacin preceda a la
infeccin, por lo que la monitorizacin de
estos fenmenos a travs del LBA podra ser
un buen marcador del beneficio clnico de
nuevos tratamientos en pacientes con enfermedad pulmonar mnima.
Por ltimo, otra de las aplicaciones actuales de la fibrobroncoscopia es el control evolutivo de los pacientes trasplantados. En
ellos interesa controlar las complicaciones
evolutivas de las suturas quirrgicas (dehiscencias, estenosis, fistulizaciones), prevenir
las infecciones del postoperatorio inmediato o
las derivadas de la inmunosupresin y detectar, precozmente, el posible rechazo, agudo y
crnico. La mayora de estos problemas
requieren la visualizacin directa de la lesin
o la obtencin de muestras vlidas para llegar
al diagnstico (lavado broncoalveolar y biopsia bronquial o transbronquial).
En general, ante cualquier sntoma sospechoso, es obligada la realizacin de una broncoscopia con toma de muestras y estudio histolgico, que ser repetida en un perodo de
15 das tras la instauracin del tratamiento
apropiado. En perodos asintomticos se ha
establecido un calendario de actuacin, no
absolutamente idntico en todos los Centros e
incluso discutido por otros, como el grupo de
Cambridge, que ha obtenido resultados similares a medio plazo tanto con biopsias transbronquiales protocolizadas como sin ellas. En
el protocolo propuesto por SEPAR, las broncoscopias se realizan a los 0 y 5 das, 1, 3, 6,
12, 18 y 24 meses y, a partir de entonces
anualmente.
Bibliografa
1. Papanicolaou N, Treves S. Pulmonary scintigraphy
in Pediatrics. Sem NuclMed 1980; X:259-85.
288 Gammagrafia Pulmonar, TAC de Alta Resolucin y Fibrobroncoscopia
2.
Marin Ferrer MD. Medicina nuclear y patologa pul-
and plain chest radiograhs. J Can Assoc Radiol

1986: 37:17-21.
monar en Pediatra. Pediatra 1994; 86:29-38.

3.
Treves S, Laguarda R, Strieder DS et al. Scintilation
14.
camera radiospirometry in adolescents with mild
Grum CM, Lynch III P Chest radiographic flndings in

cystic fibrosis. Sem Resp Infect 1992; 7:193-209.
cystic fibrosis Iung disease. J Nuc Med 1972;

13:473-74.
15.
Matrunola M, Polettini E, Roggini M et al. La tomografia computarizzata ad alta risoluzione nella
4.
Anderson PO, Secker-Walker RH, Strominger DB et

al. Pulmonary deposition of aerosols in children
whith cystic fibrosis. JPediatr 1974; 84:479-84.
fibrosi cstica. Correlazioni clnico-radiologche in

25 pazienti. Clin Ter 1995; 146:133-40.
16.
5.
6.
Santis G, Hodson E, Strickland B. High resolution
Mukhopadhyay S, Staddon GE, Eastman C et al. The
computed tomography in adult cystic fibrosis
quantitative distribution of nebulized antibiotic in
patients with mild Iung disease. Clin Radiol 1991;
the Iung in cystic fibrosis. Resp Med 88:203-11.
44:20-2.
Laube BL, Chang DY, Blask AN, Rosenstein BJ.
17.
Radioaerosol assessment of Iung improvement in
Taccone A, Romano L, Marzoli A et al. High resolution computed tomography in cystic fibrosis. Eur J
Radiol 1992; 15:125-29.
cystic fibrosis patients treated for acute pulmonary

exacerbations. Chest 1992; 101:1302-8.
18.
7.
8.
Kuni CC, Rogelmann WE, Ducret RP et al. Aerosol

scintigraphy in the assessment of therapy for cystic
fibrosis. Clin Nuc Med 1992; 17:90-3.
Kuni CC, Budd JR, Rogelmann WE et al.
Nathanson Y, Conboy K, Murphy S et al. Ultrafast

computerized tomography of the chest in cystic
fibrosis: A new scoring sistem. Pediatr Pulmonol
1991; 11:81-6.
19.
Stiglbauer R, Schurawitzki H, Eichler Y, Gotz M.
Comparison of T c -99m DTPA aerosol ventilation
High resolution CT in children with cystic fibrosis.
studies whith pulmonary function testing in cystic
Acta Radiolgica 1992; 33:548-53.
fibrosis. Clin Nuc Med 1993; 18:15-8.

20.
9.
computerizzata ad alta risoluzione. Stadiazione
Mucociliary clearance in patients with cystic fibro-
delle lesione lobulari nella fibrosi cistica. Radiol
sis and in normal subjets. Am J Resp Crit Care Med

1994; 150:66-71.
Med 1992; 84:750-55.

21.
10.
Taccone A, Romano L, Marzoli A et al. Tomografia
Regnis JA, Robinson M, Bayley DL et al.
Gartner S, Garca Pea R Cobos N y cols.
Lian S, Cobos N, Roca Y y cols. Cuantificacin de
Evaluacin de la afectacin pulmonar en pacientes
la perfusin pulmonar regional en la fibrosis qus-
con fibrosis qustica mediante tomagrafa axial
tica. An Esp Ped 1996; 77:61.
computarizada de alta resolucin. An Esp Ped

1996; 77:60.
11.
Shale DJ. Chest radiology in cystic fibrosis: Is scoring useful?. Thorax 1994; 49:847.
12.
22.
Bhalla M, Turcios N, Aponte V et al. Cystic fibrosis:

Scoring sistem with thin-section CT. Radiology
1991; 179:783-88.
23.

human Dnase I. Resp Med 1994; 88:313-15.
Roig Cutillas J, Llorente Fernndez JL, Ortega
Morales FS y cols. Grupo de trabajo de la SEPAR.
13.
Jacobsen LE, Houston S, Habbick BF et al. Cystic
Normativa sobre el manejo de la hemoptisis ame-
fibrosis: A comparison of computed tomography
nazante, Doyma Ed, Barcelona. 1994.

24. Tonkin IND, Hanissian AS, Boulden FF et al.

Bronchial arteriography and embolotherapy for
hemoptysis in patients with cystic fibrosis.
Cardiovasc Intervert Radiol 1991; 14:241-246,
27. Wood RE. Bronchoalveolar lavage in infants and
25.
Thomassen MJ, Klinger jD, Badger SJ et al. Cultures
28. Cantin A. Cystic fibrosis lung inflammation: Early,
of thoracotomy specimens conflrm usefulness of
sustained and severe. Am J Respir Crit Care Med
sputum cultures in cystic fibrosis. J Pcdiatr 1984;
1995; 151:939-41.
children. In: Baughman RP ed. Bronchoalveolar

lavage. Chicago Year Book Medical Publications,
1992:26-38.
104:352-356.
29. Khan TZ, Wagener JS, Bost T et al. Early pulmonary
26.
Ramsey BW, Wentz KR, Smith Al et al. Predictive

valu of oropharyngeal cultures for identifying
lower airway bacteria in cystic fibrosis patients. Am
Rev RespirDis 1991, 144: 331-337.
290 Gammagrqfia Pulmonar, TAC de Alta Resolucin y Fibrobroneoscopia
inflammation in infants with cystic fibrosis. Am J

Respir Crit Care Med 1995; 151:1075-82.
CAPTULO 27
Diagnstico
por la Imagen
en la Afectacin
Digestiva
M. Miralles Molina, T, Berrocal Frutos
La incidencia de la afectacin hepatobiliary

digestiva en la fibrosis qustica (FQ) se ha visto
incrementada en las ltimas dcadas. Su presentacin clnica es muy variable. Unas veces
silente, otras insidiosa y recurrente, en ocasiones de comienzo muy tardo. Esto es debido a
mltiples factores no del todo bien determinados: mayor supervivencia lograda (mejores
cuidados respiratorios, mejor nutricin, etc.),
diferente sensibilidad individual, genotipo,
gravedad y extensin de la afectacin de la
funcin exocrina, mecanismos inmunolgicos,
presencia de complicaciones, etc.
Cualquier tcnica de diagnstico por imagen tiene como objetivo establecer un
diagnstico precoz mnimamente invasivo,
as como monitorizar la aparicin de complicaciones y la respuesta al tratamiento.
Por este motivo, se considera que el ultrasonido es una tcnica bsica en la exploracin
hepatobiliar y digestiva de todos los pacientes
afectos de FQ. La realizacin de estudios y protocolos de seguimiento pueden aportar datos
importantes tanto en la valoracin del grado
de afectacin hepatobiliar y digestiva como de
su evolucin. Dependiendo de los hallazgos
ser necesario recurrir a otras tcnicas: tomografa axial computarizada (TAC), resonancia
magntica (RM), estudios isotpicos y colangiografa percutnea o endoscpica. En ocasiones la radiologa simple y los estudios con
contraste sern tambin de utilidad.
Enfermedad Hepatobiliar
La combinacin de la alteracin en el
transporte celular del agua a travs de las
membranas celulares y la malabsorcin intestinal favorece la produccin de una bilis espesa litognica, que ralentiza el flujo biliar y
produce tapones de moco en los conductos
biliares, provocando fenmenos obstructivos
en la propia pared del conducto y en la luz de
los pequeos canalculos. Como consecuencia
de todo ello se producen quistes tnucinosos
paraductales y fibrosis intramural, obstruccin canalicular, colangiolitis, proliferacin de
conductos biliares y fibrosis periportal.
El espectro de la afectacin heptica en la
FQ es muy amplio. Parece estar relacionado
directa o indirectamente con la anomala de la
secrecin biliar subyacente (grado de insuficiencia pancretica) y, probablemente, con
alteraciones o mutaciones genticas especficas, alteraciones inmunolgicas, etc., puesto
que se ha demostrado cirrosis biliar en
pacientes con suficiencia pancretica. Aunque
se acepta que la afectacin est relacionada
con una mayor supervivencia, es de todos
conocido que hay pacientes muy jvenes con
fallo heptico. No se sabe por qu no se afectan todos los pacientes y de qu depende con
exactitud el momento del inicio y la gravedad
de la afectacin.
Los fenmenos obstructivos que se producen en los canalculos favorecen el reflujo de
los cidos biliares, exponiendo al hepatocito a
altas concentraciones locales de cidos biliares lipoflicos ("toxina" biliar). Ambos mecanismos, obstruccin y toxicidad, parecen ser
los responsables del dao heptico progresivo
que, en ocasiones, puede agravarse por este-
nosis y obstruccin de la va biliar principal.

En la Tabla I se resumen las alteraciones
hepatobiliares asociadas a la FQ.
Desde un punto de vista ecogrfico la vescula est afectada hasta en el 33% de los casos1
y las alteraciones ms frecuentes son vescula
pequea, presencia de "barro biliar" y litiasis.
Estas alteraciones pueden estar presentes
independientemente de que exista enfermedad
heptica, lo que apoyara la teora de que
ambas entidades no estn necesariamente
relacionadas en su patogenia y evolucin. En
un alto porcentaje de pacientes con leo meconial o equivalente, existe microvescula.
No es raro encontrar en la literatura la "no
visualizacin" de la vescula como uno de los
hallazgos asociados a la FQ. Probablemente,
con el aumento de resolucin de los equipos
actuales, esa incidencia bajar en favor de la
microvescula o vescula escleroatrfica.
Tabla I.- Alteraciones hepatobiliares asociadas a la

Fibrosis qustica
Vescula
La mayora de las alteraciones de la vescula biliar cursan de forma asintomtica y no
requieren tratamiento. Solamente en el caso
de litiasis sintomticas u obstructivas estar
indicada la intervencin.
El mtodo de imagen de eleccin para el
estudio de la vescula es el ultrasonido, que
nos permite la visualizacin "real" del estado
de la vescula. Es aconsejable realizar el estudio con el paciente en ayunas durante un
tiempo prudencial (6-8 horas). Valoraremos fundamentalmente el tamao y contenido de la misma.
El tamao de la vescula depender de la
edad, pero nunca debe estar por debajo de 1,5
cm en su eje longitudinal mximo y de 0,5 cm
en su dimetro transverso. El contenido normal es anecico y las paredes son finas y bien
delimitadas.
292 Diagnstico por la Imagen en la Afectacin Digestiva
Por otra parte, en estudios de seguimiento

se demuestra que pacientes con una vescula
normal o bien visualizada en un principio
pueden desarrollar con el tiempo microvescula o vescula escleroatrfica, como se demuestra en estudios postmortem.
El contenido ecognico intravesicular o
"barro biliar" est formado por secrecin
espesa y moco. Puede existir microlitiasis y
litiasis franca, compuesta fundamentalmente
por cristales de colesterol que traducen la
alteracin secretora subyacente que produce
una bilis con una composicin lipdica anmala. Ecogrficamente el barro biliar puede
ser ms o menos ecognico y mvil pero, con
frecuencia, la ecogenicidad es alta, aunque no
existe suficiente capacidad de absorcin como
para producir el fenmeno de la "sombra posterior" de la litiasis.
Las paredes pueden estar engrosadas e
hiperecognicas en las vesculas escleroatrficas debido, probablemente, a la formacin de
quistes epiteliales con moco en su seno (ver
Figuras la y Ib).
La alteracin ms frecuentemente encontrada en el estudio isotpico es la no visuali-
sea una alteracin frecuente3. Tampoco los

autores se ponen de acuerdo en qu medida
estas estenosis favorecen el dao heptico. De
hecho, puede existir de forma independiente y
en ausencia de hepatopata. La causa de la
estenosis puede ser mltiple: fibrosis periductal en el coldoco intrapancretico (compresin extrnseca), fibrosis y estenosis intrnseca secundaria a anomalas del epitelio biliar o
fibrosis intramural, colangitis, etc.
Figura la.- Microvescula con paredes engrosadas e

hiperecognicas
Mucho ms frecuentes son las anomalas

de las pequeas ramas biliares intrahepticas, puestas de manifiesto hasta en un 85%
de los casos combinando estudios isotpicos
y colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (ERCP)23.
La colangitis esclerosante aparece, aproximadamente, en el 1% de los casos. Se ha descrito algn caso de colangiocarcinoma sin que
pueda demostrarse la existencia de una clara
asociacin.
Figura Ib: Contenido ecognico sin sombra posterior en

una vescula de tamao normal
zacin de la vescula 2. La combinacin de

este estudio con el ecogrfico demostrar si
esto se debe a obstruccin del cstico (vescula grande y distendida en la ecografa),
microvescula o vescula escleroatrfica.
Coldoco, Conducto Heptico

Comn y Va Biliar Intraheptica
En los fibrticos qusticos con hepatopatas establecidas, existen discrepancias en
cuanto a la incidencia de estenosis de la va
biliar extraheptica (conducto heptico
comn, coldoco), aunque no parece que sta
El mtodo de imagen de eleccin es el

estudio isotpico, que parece tener una elevada sensibilidad pare detectar anomalas en el
flujo biliar. La colangiografa percutnea o
endoscpica est indicada para determinar la
presencia de estenosis distales o colangitis
esclerosante. Ser necesario considerar tambin otros mtodos intervencionistas en
pacientes con clicos biliares recurrentes,
litiasis obstructiva o en los raros casos de
estenosis con colestasis grave.
Los estudios isotpicos seriados se realizan con Tc99-cido iminodiactico disopropilfenilcarboximetlico (DISIDA). Estos estudios demuestran alteraciones en el drenaje
biliar en un alto porcentaje de pacientes con
hepatopata establecida: retraso en la eliminacin y dilatacin irregular de conductos
biliares intrahepticos, ms frecuentemente
en el lbulo izquierdo, vescula no funcionante, etc.23
Se considera patolgico una ausencia de
visualizacin intestinal ms all de los 10

minutos, tiempo medio de aclaramiento
parenquimatoso superior a 20 minutos, dilatacin de conductos bilares intrahepticos,
retencin a nivel de heptico comn y coldoco y no visualizacin de la vescula. Estas
alteraciones pueden estar presentes en ausencia de evidencia clnica o bioqumica de enfermedad heptica2,3.
La retencin heterognea del istopo y la
dilatacin segmentaria de la va biliar intraheptica son signos compatibles con colangitis esclerosante de mayor o menor intensidad
y aparecen en la mayora de los pacientes con
hepatopata establecida3.
En la colangiografa retrgrada endoscpica (ERC) se detectan con mayor seguridad alteraciones de la va biliar intraheptica, de alta
incidencia en los pacientes con enfermedad
heptica establecida (ver Figura 2). Estas alteraciones varan desde irregularidades mnimas
y amputaciones de pequeos conductos intrahepticos, hasta claras dilataciones segmenta-
Figura 2: Colangiogrqfa endoscpica retrgrada (ERC):

estenosis y dilataciones irregulares de la va biliar
intraheptica
rias de ramas biliares principales compatibles

con cuadros de colangitis esclerosante. Es raro
que exista una estenosis franca de la va biliar
extraheptica en pacientes asintomticos3.
Est indicado realizar una ERC diagnstica y teraputica en aquellos casos con clnica
y/o bioqumica compatible con obstruccin
biliar. En estos casos, los hallazgos ms frecuentes son coledocolitiasis, estenosis orgnica o compresin extrnseca (probablemente
secundaria a la fibrosis del parnquima pancretico).
Los estudios ecogrficos suelen ser el
mtodo inicial debido, fundamentalmente, a
su disponibilidad e inocuidad. La sensibilidad, aunque inferior a los otros mtodos de
imagen, ha aumentado con la mayor resolucin de los nuevos equipos y, asimismo, mejora sustancialmente con una cuidadosa exploracin en manos expertas, obviando as, en
parte, el componente de subjetividad que el
mtodo comporta.
De esta forma, procurando elegir los
transductores de mayor resolucin posible en
relacin con el territorio a explorar, podemos
objetivar alteraciones mnimas de la va biliar
intraheptica como el aumento de la ecogenicidad de las paredes biliares. Esta hiperecogenicidad suele ser difusa y acompaa a las
ramificaciones portales intrahepticas, traducindose como lneas hiperecognicas periportales intraparenquimatosas. Asimismo
puede apreciarse una banda hiperecognica
grosera y heterognea inmediatamente anterior a la porta hepatis en los cortes transversales, en el territorio del conducto heptico
comn (ver Figura 3).
La sensibilidad del ultrasonido es muy
alta en la deteccin de la litiasis de la va
biliar intraheptica. En los casos raros de
estenosis del conducto heptico comn y
coldoco, la ecografa es capaz de detectar
alteraciones nicamente cuando existen dilataciones, aunque sean mnimas, de la va
Figura 3: Corte transversal. Banda hiperecognica

irregular paralela, inmediatamente superior a una vena
porta normal (7 tnm), en el territorio del conducto
heptico comn
biliar, especialmente si se utiliza el Doppler

para constatar la ausencia de flujo sanguneo
dentro de la estructura tubular visualizada
(ver Figura 4). En el caso de la colangitis
esclerosante, tambin es necesaria la presencia de dilatacin de la va para ser detectada,
pero el ultrasonido no es capaz de visualizar
alteraciones intraluminales de la va biliar si
no existe repercusin preestentica o litiasis.
Las dilataciones no uniformes de la va biliar
(focales, multifocales y discontinuas, ms o
menos difusas, tubulares o redondeadas, etc.)
son sugestivas de colangitis esclerosante (ver
Figura 5).
Enfermedad Heptica
La clnica muestra una forma benigna de
enfermedad heptica crnica, similar a otras
cirrosis biliares. Generalmente cursa de
forma asintomtica hasta que el dao heptico est muy avanzado. Uno de los marcadores clnicos clsicos, la esplenomegalia,
aparece cuando ya est establecida la hipertensin portal; otro, la alteracin de la funcin, cuando gran parte del parnquima est
ya afectado.
El ultrasonido aparece como el mtodo de
imagen ideal como primera exploracin y en
Figura 4: Estructura tubular sinflujo demostrable con el

Doppler color, que corresponde al conducto heptico
comn dilatado. Porta con sentido de flujo normal,
hepatpeto
el seguimiento seriado para el estudio de la

enfermedad heptica de la FQ14. Con los
modernos equipos de alta resolucin se detectan alteraciones ecogrficas hepticas en el
63% de los fibrticos qusticos1. Son tambin
capaces de demostrar alteraciones la RM y la
TAC, especialmente la nueva tecnologa helicoidal, al realizar un mejor estudio global y
volumtrico y una mayor delimitacin anatmica. Junto con el Doppler, tanto la RM como
la angio-TAC permiten un estudio de la repercusin hemodinmica de la hepatopata.
Las alteraciones ms frecuentes son el
hgado graso, la cirrosis biliar focal, la cirrosis
biliar multilobular y la hipertensin portal.
Hgado Graso
Es una alteracin inespecfica que puede
darse aislada en un hgado sano o en el contexto de una hepatopata y a cualquier edad.
Es en s una afectacin benigna y reversible,
sin valor predictivo en cuanto al desarrollo de
la hepatopata.
La ecografa muestra una hiperecogenicidad difusa (hgado "brillante"), a menudo
acompaada de una homogeneidad llamativa
en comparacin con el hgado normal y en
relacin al grado de infiltracin grasa. La
mala visualizacin de las ramas y paredes

portales y de las venas hepticas, probablemente por la compresin del tejido infiltrado,
contribuye al aspecto "demasiado homogneo" del parnquima heptico. No existe distorsin de la anatoma3-7 (ver Figuras 6a y 6b).
Figura 5: Colangitis esclerosante. US. Corte transversal

de lbulo izquierdo. El Doppler color pone de manifiesto
una estructura tubular, sin flujo, que corresponde a
rama biliar dilatada
Figura 6a: Hgado graso. Hgado de ccogenicidad muy

aumentada, comparado con rin subyacente
Figura 6b: Hgado graso. Aumento de ecogenicidad

difusa, "hgado brillante", compresin vascular sin
distorsin
Las infiltraciones focales pueden resultar

ms confusas, pero presentan algunas caractersticas que pueden ayudar al diagnstico
diferencial con lesiones tumorales o infiltrativas de otro gnero: no son esfricas, los bordes estn bien definidos aunque interdigitados con el parnquima normal, no hay efecto
de masa (no existe desplazamiento vascular
ni distorsin) y suelen tener una distribucin
septal o lobar. Los lugares ms frecuentes de
la esteatosis focal son alrededor del ligamento falciforme (segmento medial del lbulo
izquierdo cerca de la porta hepatis, adyacente
a la fosa vesicular) o rea subcapsular8 (ver
Figura 7).
La tomografa axial computarizada
(TAC) es un excelente mtodo de imagen para
la deteccin de la infiltracin grasa. La hipodensidad (disminucin de la atenuacin) es el
signo ms caracterstico, con alta correlacin
entre el grado de atenuacin y el nivel de triglicridos demostrado en la biopsia. Un hgado normal mide 45-65 Unidades Hounsfield
(UH) y es ms denso que el bazo. En el depsito graso esta relacin se invierte: un dato
seguro es cuando el bazo muestra 10 UH ms
que el hgado en un estudio sin contraste. El
diagnstico diferencial con masas es similar
al ultrasonido: ausencia de efecto de masa,
no alteracin de contornos ni de la arquitectura vascular circundante o que atraviese la
zona hipodensa7-10 (ver Figura 8).
La resonancia magntica es una tcnica
relativamente insensible a los cambios grasos
del parnquima heptico7,8,11. La grasa, en
suficiente cantidad, produce una seal caracterstica de hiperintensidad en TI e hipointensidad en T2 en secuencias spin-eco, respecto a tejidos de referencia (como msculos
o bazo). Con secuencias especficas de supresin grasa (inversin-recuperacin, eco de

gradiente) existe una ausencia de seal en las
reas afectas78.
El mtodo de eleccin en el diagnstico de
la infiltracin grasa, ya sea focal o difusa, es
la TAC.
malabsorcin. No existe correlacin demostrada con otras alteraciones extrahepticas de

la enfermedad.
Aunque suele asociarse con insuficiencia
pancretica, existen casos descritos en
pacientes suficientes pancreticos. La incidencia aumenta con la edad en estudios
necrpsicos: del 10 al 15,6% en el primer ao
de vida, hasta un 72% en la edad adulta.
La lesin se caracteriza histolgicamente
por cambios inflamatorios proximales a la
obstruccin de los canalculos biliares con
colangitis, proliferacin ductal y tractos portales fibrticos que producen la apariencia
caracterstica de reas fibrticas multifocales.
Cirrosis Biliar Multilobular
Figura 7: Infiltracin grasa multifocal. reas

hiperecognicas de bordes irregulares
Figura 8: Hgado graso. TAC. Hipodensidad homognea

y difusa del hgado, muy por debajo de la densidad del
bazo
Cirrosis Biliar Focal

Es la lesin caracterstica de la FQ. Tiene
escasa repercusin clnica debido a su carcter focal que no afecta a todo el parnquima
heptico. Puede existir hepatomegalia, a
veces dolor abdominal y difcil control de la
Es considerada como una progresin y

generalizacin de la lesin focal. Por supuesto, la incidencia aumenta con la edad: un 1%
en nios menores de un ao, 5% hasta los 20
aos y un 24% en mayores de 25 aos.
Histolgicamente, se observa la presencia
de amplios tractos de tejido fibroso que se
extienden desde las reas portales rodeando a
un grupo de lbulos. No todos los lbulos se
afectan por igual y algunos son relativamente
normales. Aunque la lesin es global, a veces
se afecta ms el lbulo izquierdo. La funcin
heptica no suele deteriorarse hasta estadios
finales, entonces las lesiones progresan, las
alteraciones portales caractersticas con proliferacin ductal y tapones de moco inflamatorios (eosiniflicos) se ven oscurecidos por una
fibrosis extensa y los hallazgos son indistinguibles de otras cirrosis terminales.
Mencin aparte merece la enfermedad
heptica neonatal, en la cual el leo meconial,
la colestasis, los trastornos que comporta la
ciruga abdominal, las frecuentes sepsis, la
nutricin parenteral, etc. probablemente
influyen ms que la propia FQ en el desarrollo precoz de la hepatopata.
exploracin mediante ultrasonido es la deteccin de las alteraciones de la ecogenicidad

caracterstica normal.
Figura 9: Aumento difuso de la ecogenicidad, mltiples

"lneas" ms o menos groseras hiperecognicas
alternadas con pequeos "nodulos" hipoecognicos
Figura 10: Corte transversal con sonda de alta

resolucin muestra unos bordes hepticos nodulares
El ultrasonido, en combinacin con los

estudios Doppler, es la tcnica de eleccin
para detectar las alteraciones hepticas precoces e, indudablemente, cuando est establecida la cirrosis multilobular o la hipertensin
portal y otras complicaciones como trombosis
portal1.
En condiciones normales, el parenquima
heptico presenta un patrn homogneo,
interrumpido por pequeas zonas redondeadas y/o lineales ms ecognicas que representan el tejido periportal fibrograso y por bandas hiperecognicas que representan las cisuras y ligamentos5,6. Uno de los objetivos de la
Lo ideal sera poder cuantificar de forma

objetiva estas alteraciones, pero los mtodos
suelen ser muy laboriosos y, generalmente,
no se utilizan en la prctica diaria 612 . La
forma ms extendida es la comparacin subjetiva con rganos vecinos como rin y bazo,
ya que normalmente el parenquima heptico
es igual o ligeramente ms ecognico que el
crtex renal, excepto en el recin nacido y lactante (hasta los 6 meses aproximadamente) y
es ligeramente menos ecognico que el
bazo5,6.
Los bordes son lisos y suaves, y las cisuras
y ligamentos no sobrepasan un espesor de 3
mm en su trayecto intraheptico. Los vasos se
identifican como tubos rectilneos de bordes
lisos y con caractersticas anatmicas y patrones de flujo caractersticos que posibilitan la
diferenciacin y segura identificacin del sistema portal, arterial y de venas suprahepticas.
En el estudio Doppler, la porta muestra un
flujo hepatpeto caracterstico, sin pulsaciones, lineal y monofsico, con una velocidad
aproximada de unos 20 cm/seg. El espectro
arterial es bifsico, tpico de arterias viscerales, con ndice de resistencia relativamente
bajo (0,7). Las venas suprahepticas presentan un tpico espectro trifsico, traduciendo
las variaciones de los cambios de presin
venosa central secundarios al ciclo cardaco,
con dos componentes negativos y uno positivo13.
A continuacin se describen los criterios
ecogrficos clsicos de afectacin heptica:
>
Prdida de la homogeneidad y alteracin

de la ecogenicidad difusa, en forma de
ecos lineales groseros (periportales) o
reas hiperecognicas mal definidas,
alternando con nodulos hipoecognicos
ms o menos grandes (ver Figura 9).
rectilneos, mala visualizacin de los trayectos vasculares, fundamentalmente de

venas suprahepticas (ver Figura 12).
>
Figura 11: Cirrosis multilobular. Distorsin anatmica

grosera, hipertrofia de cisuras y de lbulos, alteracin de
la anatoma vascular
Figura 12: Suprahepticas mal visualizadas y de bordes

irregulares.
>
>
>
Alteracin de los bordes: las reas de

fibrosis focal y la aparicin de nodulos
de regeneracin alteran el borde normalmente liso, mejor visualizado con sondas
de alta resolucin (ver Figura 10).
Alteracin de la anatoma grosera heptica, que traduce una cirrosis multilobular avanzada. La lobulacin y el aumento o prominencia de cisuras entre lbulos
son los hechos ms caractersticos (ver
Figura 11).
Alteracin o distorsin de la anatoma
vascular, con irregularidad del trayecto e
improntas en los bordes normalmente
Alteracin del patrn espectral de las

venas suprahepticas en el estudio
Doppler1315. La alteracin de la elasticidad y consistencia del parnquima heptico circundante, as como las estenosis
vasculares que se producen en la evolucin de la hepatopata, disminuyen la
pulsatilidad en relacin directa con la
importancia de la fibrosis1415 (ver Figuras
13a y 13b).
En los pacientes ms pequeos es ms frecuente la hiperecogenicidad homognea difusa (hgado graso); en los mayores, la heterognea o hiperecogenicidad periportal. No
existe buena correlacin entre los hallazgos
ecogrficos y la funcin heptica (laboratorio), lo que refleja la naturaleza focal de la
enfermedad y, que a pesar de la fibrosis, existe una masa heptica normofuncionante suficiente1.
As pues, una ecografa tcnicamente
correcta y en manos expertas, puede detectar
anomalas hepticas incluso antes de que
exista una manifestacin bioqumica de la
disfuncin1,4,14.
Hipertensin Portal
Es una de las complicaciones que afecta a
ms del 2% de los pacientes fibrticos qusticos en la infancia o adolescencia.
La tcnica de imagen de eleccin es la ecografa combinada con Doppler. Los signos clsicos son:
>
Aumento de dimetro de la vena porta,

especialmente en estudios seriados.
>
Prdida de la modulacin en el espectro

portal y en las venas esplnica y
mesentrica superior. En condiciones

normales, el flujo vara con la actividad
cardaca y la respiracin, dando un
aspecto ondulante a la curva espectral,
que es habitualmente plana.
>
Disminucin de la velocidad de flujo

(normal alrededor de 20 cm/seg) y del
volumen de flujo portales, as como el
aumento del ndice de congestin (rea
del vaso/velocidad) que no debe exceder
de 0,7.
>
Alteracin del sentido de flujo portal,

que debe ser siempre hepatpeto: con la
progresin de la hipertensin portal, el
flujo normalmente unidireccional y
hepatpeto pasa a ser primero bifsico y
finalmente hepatfugo (ver Figura 14).
>
Colaterales: la recanalizacin de la vena

umbilical es rara en condiciones normales
y representa una derivacin del flujo portal intraheptico. Con el Doppler pueden
detectarse colaterales en otro territorio
esplcnico (periesplnico, mesentrico).
>
Aunque el tamao esplnico no se correlaciona bien con el grado, en una hipertensin portal siempre hay esplenomegalia, especialmente en la edad peditrica.
El ndice de resistencia (IR) de la arteria
esplnica aumenta significativamente en
las hepatopatas crnicas con hipertensin portal16 (ver Figura 15).
>
En condiciones normales no existe conexin entre el sistema venoso esplcnico y

sistmico, la presencia de derivaciones
espleno o portosistmicas son altamente
sugestivas de hipertensin portal, as
como la presencia de varices periesplnicas o mesentricas17.
>
La ascitis suele aparecer en hipertensiones portales importantes.
Figura 13a: Estudio Doppler de venas suprahepticas.

Patrn espectral normal, trifsico, de venas
suprahepticas
Figura 13b: Estudio Doppler de venas suprahepticas.
Patrn espectral monofsico en el seno de una cirrosis

multilobular
Figura 14: Tanto el Doppler color como el espectro
muestran un flujo portal invertido, hepatfugo
camiento del flujo: dependiendo del

estadio, la oclusin puede ser parcial o
total, o sufrir recanalizacin y transformacin cavernomatosa (ver Figura 16).
Figura 15: Esplenomegalia. Doppler a nivel de arteria

esplnica. El resultado del anlisis espectral muestra IR
de 0,7, muy por encima del 0,5 normal
Algunos marcadores ecogrficos sencillos

y fciles de analizar como son el tamao
esplnico, dimetro portal y presencia de colaterales, se correlacionan muy bien con la presencia de hipertensin portal4. Si es posible,
aunque existe menos disponibilidad y la prueba consume ms tiempo, pueden aadirse
estudios Doppler, significativamente tiles en
constatar las alteraciones del flujo portal,
existencia de colaterales y valoracin de la
pulsatilidad de la arteria esplnica.
En conclusin, la ultrasonografa es el
mtodo de eleccin en el estudio de la hepatopata en la FQ. Son especialmente valorables los estudios seriados, protocolizados
segn la disponibilidad del medio y del operador, de forma que sea posible realizar una
puntuacin lo ms objetiva posible de los
hallazgos de manera similar a lo conseguido
con los sistemas de puntuacin pulmonar.
Figura 16: Doppler a nivel de porta hepatis. Trombo

intraluminal con oclusin prcticamente total
Enfermedad Pancretica
La afectacin pancretica es un hecho
muy frecuente en la FQ, presente aproximadamente en el 85% de los pacientes. La destruccin pancretica y sustitucin progresiva
por depsito graso asociado a insuficiencia
pancretica es la lesin ms habitual. La
forma clnica caracterstica de presentacin es
el sndrome de malabsorcin y desnutricin.
Figura 17: Corte US transversal. Pncreas homogneo,
Insuficiencia Pancretica
(Destruccin)
hiperecognicoy disminuido de tamao. Sustitucin

grasa
>
La trombosis u oclusin portal, fcilmente detectable mediante Doppler, puede

ocurrir en pacientes cirrticos por estan-
La secrecin espesa produce obstruccin

proximal de los conductos pancreticos, hipodesarrollo o destruccin de las clulas acinares, fibrosis, degeneracin grasa y formacin
de pequeos quistes con eventual destruccin
Figura 18: Pncreas heterogneo, de bordes nodulares,
Figura 19a.- Quistosis pancretica. Pncreas
sin aumento de ecogenicidad
heterogneo, con pequeas imgenes qusticas

distribuidas por todo el parnquima deforma
del tejido exocrino (ver Figura 17). La gravedad

es variable y tiende a aumentar con la edad.
homognea
La malabsorcin y la aparicin de esteatorrea se correlaciona bien, en general, con una

secrecin enzimtica inferior al 10%. Se habla
entonces de insuficiencia pancretica. El resto
(10-15%) tienen una funcin pancretica adecuada que con la edad tiende a hacerse insuficiente.
Pancreatitis
Ocurre ms a menudo de lo que se sospecha y suele cursar de forma asintomtica.
Debe sospecharse en todo paciente con dolor
abdominal grave, agudo y recurrente, especialmente en los que tienen suficiencia pancretica, aunque tambin pueden sufrirla los
que tienen insuficiencia. La pancreatitis crnica ocurre en ms del 15% de los enfermos
con FQ y suficiencia pancretica, aunque
tambin puede ocurrir en la insuficiencia
pancretica. Se piensa que se desarrolla a
causa de la hiperconcentracin de secreciones por obstruccin de los conductos que
favorecen la autodigestin y los fenmenos
destructivos18.
Quistosis Pancretica
Los quistes microscpicos o pequeos y
quistes macroscpicos de retencin son
Figura 19b: Quistosis pancretica. En el seguimiento

evolutivo del paciente de la figura 19a, un ao despus,
se demuestra la presencia de macroquistes
hallazgos clsicos en esta enfermedad.

Probablemente se desarrollan por obstruccin ductal debido a las secreciones espesas
que producen ectasia ductal y quistes epiteliales. Estos quistes miden 1-3 mm, rara vez
ms de 1 cm y son asintomticos. La formacin de quistes implica la presencia de tejido
pancretico funcionante y tpicamente incluyen tripsina inmunorreactiva (IRT). Sin
embargo tambin pueden desarrollarse en
pacientes con insuficiencia pancretica. El
proceso puede progresar a mltiples quistes
macroscpicos (macroquistes) (ver Figuras
19a, 19b, 20 y 21).
los primeros estadios de la enfermedad (ver

Figura 18). La presencia de micro o macroquistes y litiasis es fcilmente detectable (ver
Figuras 19a, 19b, 20 y 21).
Figura 20: Macroquiste a nivel de cabeza de pncreas
La litiasis rara vez es sintomtica y suele

ser un hallazgo casual. Sin embargo, a veces
produce dolor abdominal grave y debe tratarse (litotricia) (ver Figura 21).
La resonancia magntica es superior a la

ecografa en la deteccin de la infiltracin
grasa y similar a la TAC (sensibilidad del 94%)
en la deteccin global de anomalas pancreticas20,21. No existe una buena correlacin
entre los intensidad de los cambios morfolgicos detectados por las tcnicas de imagen y
el grado de deterioro de la funcin pancretica, puesto que para que exista evidencia clnica de insuficiencia debe haber entre un 9899% de tejido pancretico destruido20.
La radiografa simple de abdomen puede

demostrar mltiples microcalcificaciones o
litiasis franca en el rea pancretica, generalmente mejor visualizadas con ecografa.
La ecografa es, una vez ms, el mtodo inicial de imagen. La ecogenicidad normal del
pncreas vara con la edad: suele ser hiperecognico respecto al hgado en el prematuro,
iso o hipoecognico en el nio e hiperecognico en el adulto, en relacin con un progresivo
depsito graso5. Tambin el tamao vara con
la edad y peso: el dimetro anteroposterior a
nivel del cuerpo est entre 6 mm en el RN hasta
9 mm entre los 11-15 aos519. De cualquier
manera, un pncreas normal muestra una ecogenicidad homognea y unos bordes lisos.
Las alteraciones morfolgicas de la FQ
presentan un amplio espectro. En aquellos
casos en los que el pncreas ha sido substituido por tejido graso, el ultrasonido muestra
un aumento caracterstico de la ecogenicidad,
homognea o heterognea20. En este estadio
puede haber un tamao aumentado (pseudohipertrofia lipomatosa) o disminuido (atrofia) (ver Figura 17). Otras veces se objetiva
una heterogeneidad del parnquima sin un
llamativo aumento de la ecogenicidad, con
nodularidad de los bordes, especialmente en
Figura 21: Macroquiste en cabeza de pncreas. Litiasis:

Mltiples imgenes hiperecognicas en cuerpo
pancretico
Enfermedad Intestinal
Una vez ms, es posible encontrar un
amplio espectro de afectacin del tubo digestivo en una enfermedad en la que, adems de
la alteracin subyacente de la secrecin, se
incluyen factores nutricionales, inmunolgicos, txicos y de sensibilidad individual.
Manifestaciones Pre y Neonatales

leo Meconial
Se trata de la primera manifestacin de la
FQ y ocurre en el 10-15% de los casos22. El 90%
Figura 22: Ecogrqfa intratero. Calcificaciones

perifonales fetales. Polihidramnios
de los leos meconiales son FQ. Puede detectarse intratero, tan precozmente como a las
17-18 semanas aunque, generalmente, se presenta como una obstruccin intestinal neonatal en las primeras 48 horas de vida. Casi
siempre se asocia a insuficiencia exocrina.
El meconio espeso provoca una obstruccin mecnica en el intestino distal y puede
complicarse con perforacin (peritonitis
meconial), vlvulo, atresia, etc.
El diagnstico ecogrfico intratero se
basa en el aumento de ecogenicidad del
intestino distal del feto. Esto ocurre en el
60% de los casos, aunque hay que tener presente que este hallazgo puede ser una
variante normal antes de la 20a semana.
Apoya el diagnstico la presencia de polihidramnios, dilatacin intestinal por encima
de las reas hiperecognicas, que sugiere
obstruccin y la existencia de peritonitis
meconial (calcificaciones, seudoquistes,
ascitis ecognica, etc.), que tambin hay que
diferenciar de otras causas de perforacin
intestinal que pueden ocurrir, por ejemplo,
en las atresias23 (ver Figura 22). En estos
casos es aconsejable el anlisis pertinente a
los padres posibles portadores y quizs confirmacin por amniocentesis. El diagnstico
ecogrfico ser ms valorable en estudios
seriados22,23.
La presentacin en el recin nacido depen304 Diagnstico por la Imagen en la Afectacin Digestiva
Figura 23a: leo meconial complicado. Radiografa

simple. Distensin irregular de asas con ausencia de aire
distaly calcificaciones tenues en hemiabdomen derecho
Figura 23b: leo meconial complicado. Radiografa simple.

Ausencia de gas intestinal y calcificaciones mltiples
de de si ha existido o no perforacin y peritonitis meconial intratero.

En los casos complicados con perforacin
y peritonitis meconial, tanto la radiografa
Figura 24: Ecogrqfa postnatal: Distensin y asas

proximales a asas disminuidas de calibre e
hiperecognicas, llenas de meconio impactado
Figura 26: Enema opaco en leo meconial no complicado.

Microcolon, asas de leon terminal con contenido
irregular que representa al meconio impactado
Figura 25: Enema opaco, Microcolon, ausencia de gas

intestinal a excepcin de estmago y primeras asas muy
distendidas. Obstruccin completa secundaria a leo
meconial complicado
simple de abdomen como la clnica muestran

un patrn de obstruccin orgnica, con vmitos biliosos, abdomen distendido, dilatacin
de asas preobstructivas, ausencia de aire distal y, en muchas ocasiones, calcificaciones
ms o menos groseras (ver Figuras 23a y
23b). En la ecografa se objetiva hiperecogenicidad de asas distales de calibre normal o
disminuido, dilatacin de asas proximales,
ascitis ecognica y calcificaciones peritoneales, intramurales o intraluminales 24 (ver
Figura 24). Podemos as mismo objetivar un
"efecto de masa" hipoecognica que corresponde a un quiste meconial. Hay que tener en
cuenta que en estos casos en los que ha ocurrido una perforacin intratero suele haber
atresias secundarias, a menudo mltiples.
En los casos en los que no ha habido complicaciones, el meconio espeso se impacta en
Hypaque al 17%, etc.), con fines diagnsticos

y teraputicos25. Los hallazgos clsicos son
microcolon o colon en desuso y defectos de
replecin en las asas de leon terminal (meconio espeso). El contraste hidrosoluble es hiperosmolar y permite la evacuacin del meconio
espeso y la resolucin del cuadro obstuctivo,
aunque deber realizarse siempre bajo control
del estado hidroelectroltico del paciente (ver
Figuras 25 y 26).
Sndrome del Tapn de Meconio

El 25% de los casos con sndrome del
tapn de meconio se asocian a FQ26.
Figura 27: Radiografa simple de abdomen. Distensin

generalizada y moderada sin prdida de la continuidad
de la columna area y ausencia de gas distal Tapn de
meconio
leon terminal y el cuadro clnico suele ser de

obstruccin menos precoz y llamativa, con
vmitos biliosos ms tardos y ausencia o
escasa expulsin de meconio. La radiografa
simple muestra una distensin moderada de
asas con patrn obstructivo bajo, imagen en
"miga de pan" en el rea de la fosa iliaca derecha, que representa meconio y aire mezclados,
asas de diferentes tamaos, irregulares y en
columna discontinua (debido al meconio espeso que impregna las paredes intestinales)24. La
ecografa demuestra la ausencia de lquido
ecognico intraperitoneal y la caracterstica
discrepancia de calibre de asas con hiperecogenicidad y disminucin de tamao de las asas
ileales ms distales, llenas de meconio espeso5.
Est indicado realizar un enema con contraste hidrosoluble (Gastrografn al 50%,
Los trminos tapn de meconio y colon

izquierdo hipoplsico son usados con frecuencia como sinnimos, produciendo cierta confusin. El trmino "colon izquierdo hipoplsico" se refiere a una obstruccin funcional
transitoria debido a inmadurez del plexo
mientrico, ms frecuentemente visto en prematuros, gemelos e hijos de madre diabtica
(diabetes no gestacional) y aquellas tratadas
con sulfato de magnesio durante el embarazo
(infrecuente en nuestro medio), eclampsia, etc.
Tambin la enfermedad de Hirschsprung
puede ponerse de manifiesto de esta manera.
La obstruccin es la consecuencia de la disminucin de calibre del colon izquierdo malfuncionante y el meconio se impacta en la "zona
de transicin". El tapn de meconio, en cambio, obstruye la luz del colon a nivel del ngulo esplnico, y la disminucin de calibre del
colon izquierdo es la consecuencia, y no la
causa, de la obstruccin meconial24.
La clnica es de distensin abdominal y
vmitos tardos, que pueden ser biliosos, y
retraso en la eliminacin del meconio.
La radiografa simple muestra un patrn
obstructivo bajo, con distensin moderada y
homognea de asas proximales, de calibre
similar y sin prdida de la continuidad de la
columna area (ver Figura 27). Puede existir
Figura 28a: Enema opaco. Colon izquierdo disminuido

de calibre
Figura 28b: Enema opaco. En el control postevacuacin
una imagen en "miga de pan" en el ngulo

esplnico (impactacin o tapn meconial). No
se objetivan calcificaciones, pues la perforacin es rara. Tambin en este caso deber realizarse un enema opaco con contraste hidrosoluble, que ser a la vez diagnstico y
teraputico, mostrando un colon izquierdo de
pequeo calibre y un defecto de replecin, que
se corresponder con el tapn de meconio, en
el ngulo esplnico (ver Figuras 28a y 28b).
En el caso de que se trate de un "autntico"
tapn de meconio, el cuadro obstructivo se
resuelve inmediatamente tras el enema, a diferencia de la inmadurez de colon izquierdo, que
lo hace de forma progresiva y puede tardar
das o semanas en hacerlo completamente.
esplnico que corresponde al tapn de meconio
El colon izquierdo hipoplsico o inmaduro

no suele asociarse con FQ, como si lo hace el
tapn de meconio26.
Alteraciones de la Motilidad
El ms importante diagnstico diferencial

se plantea con la enfermedad de Hirschsprung. En este caso, la radiografa de control
de 24 horas suele ser normal, con una com-
se demuestra un defecto de replecin a nivel de ngulo
pleta eliminacin del contraste y resolucin

del caso27.
Manifestaciones Tardas
La presentacin clnica de la afectacin
gastrointestinal se caracteriza por malabsorcin (esteatorrea), distensin y dolor abdominal. La disfuncin secretora basal puede afectar a toda la mucosa intestinal. La utilizacin
extensiva del ultrasonido con transductores
de alta resolucin ha demostrado que la pared
del colon est engrosada en un 81% de los
pacientes con FQ2728.
Es la anomala gastrointestinal ms frecuente.

>
Alteraciones en el vaciamiento gstrico-.

existe una ralentizacin en un 50% de los
pacientes con FQ y el mtodo de imagen
nivel, distensin de asas con hiperperistaltismo, etc. A menudo el cuadro es de

suboclusin con dolor crnico recurrente.
Es ms frecuente en la adolescencia, aunque puede aparecer a cualquier edad: en un 715%, la incidencia aumenta con la edad27.
La radiografa simple muestra abundantes
restos fecales fundamentalmente en hemiabdomen derecho y fosa iliaca derecha. Estas
asas llenas de contenido fecal mezclado con
aire ("miga de pan", "pompas de jabn") estn
distendidas, como pueden estarlo las asas de
intestino delgado proximales en los casos
ms avanzados27 (ver Figura 29). El enema
con contraste hidrosoluble no solamente
ayuda a definir las masas fecales, sino que
contribuye a resolver el cuadro, de manera
que en algunos medios se aconseja este mtodo como medida teraputica suplementaria
junto a las dosis regulares de enzimas, laxantes o soluciones electrolticas orales25-27.
Figura 29: Radiografa simple de abdomen en un SOID.
Dilatacin inespecfica de asas de intestino delgado con
escaso gas distal
de eleccin es el isotpico que valora con

mayor exactitud que el trnsito baritado
el tiempo de vaciamiento gstrico.
A veces es difcil hacer el diagnstico diferencial con otras alteraciones ms graves: es

necesario considerar la apendicitis, peritonitis, perforacin, invaginacin, vlvulo y
enfermedad de Crohn (17 veces ms frecuente)29. El ultrasonido y la TAC, tras la radiografa simple, son las tcnicas de imagen de
eleccin en estos casos.
> Sndrome de obstruccin intestinal distal

(SOID) o equivalente a leo meconial y Reflujo Gastroesofgico
obstruccin por contenido intestinal
espeso con dolor abdominal, fecalomas
En un estudio publicado en 1985 se
palpables, obstruccin intestinal parcial demostr que puede afectar hasta un 26% de
o completa, con impactacin fundamen- los pacientes con FQ menores de 5 aos, auntalmente en leon terminal. Parece que la que parece que la frecuencia es mayor en
causa es multifactorial: disfuncin pan- estudios posteriores mediante pHmetra
cretica, contenido intestinal espeso, esofgica. Es importante por la morbilidad
alteracin en el transporte hidroelectrol- que implica en pacientes con alteracin pultico de la pared intestinal, motilidad alte- monar (aspiracin), anemia crnica, esofagirada, etc. Clnicamente se presenta dolor tis, estenosis pptica, etc. Parece que en indiabdominal referido, fundamentalmente, viduos con enfermedad pulmonar y atrapaa fosa ilaca derecha y que aumenta con miento areo, el aplanamiento de los
la ingesta, fecalomas palpables a ese
diafragmas favorece el reflujo por aumento de
la presin abdominal durante la tos y alteracin del ngulo esternovertebral. Pero debe
haber otra razn que explique la existencia de
RGE en pacientes con escasa afectacin pulmonar.
Las tcnicas de imagen indicadas son el
estudio isotpico, aunque la ecografa es tambin altamente sensible en la deteccin del
reflujo. Es aconsejable realizar al menos un
estudio con contraste baritado para excluir
otras causas de reflujo.
Inflamacin y Estenosis del Colon

(Colonopata Fibrosante)
minucin del peristaltismo y lquido libre

intraperitoneal (ver Figura 30). Radiolgicamente, el enema muestra irregularidad y
espiculacin de la mucosa, engrosamiento
nodular de la pared del colon y prdida de la
haustracin, disminucin de la longitud del
colon derecho, rigidez y disminucin de la luz
ms o menos importante, cuyo ltimo estadio
es la obstruccin completa27'29. En este caso se
requiere intervencin quirrgica y excisin
del segmento afecto.
La aparicin de colonopata fibrosante
est en relacin con la edad, es dosis-enzimtica dependiente y es parcialmente reversible.
Los laxantes aumentan el riesgo.
Aunque parece que la mayora de los fibrticos qusticos presentan un engrosamiento

de la pared del colon por encima de la media,
la fibrosis del colon con engrosamiento
importante de la pared (fundamentalmente
del colon ascendente) y estenosis es una
nueva enfermedad descrita en 1994 que slo
ocurre en los pacientes con FQ y parece que
est en relacin con el tratamiento substitutivo a altas dosis de enzimas pancreticos
(microesferas de pancreatina).
Neumatosis Intestinal
La expresin en la exploracin ecogrfica,

cuidadosamente realizada con transductores
de alta resolucin, es de engrosamiento difuso de la pared del colon, prdida de la haustracin, disminucin de la luz intestinal, dis-
Es un hallazgo ms frecuente de lo que

generalmente se cree. En autopsias alcanza
hasta un 4,8% de los pacientes con FQ27. En
principio suele estar localizado en el colon
sigmoide, aunque puede progresar proximal-
Figura 30: Corte ecogrfico transversal a nivel de ciego y

colon ascendente, con sonda de alta resolucin.
Engrosamiento global de la pared
Figura 31: Corte ecogrfico a nivel del apndice que muestra

el aspecto caracterstico de la FQ. Distensin secundaria a
contenido de ecogenicidad media (moco espeso)
Se recomienda la biopsia endoscpica

para confirmar la enfermedad. Histolgicamente, la lesin se caracteriza por la presencia de abundante moco en las criptas
mucosas distendidas, engrosamiento de los
pliegues mucosos tanto de intestino delgado
como grueso, fibrosis submucosa y depsito
graso, a menudo con afectacin transmural29.
mente y afectar hasta colon derecho. No suele

afectar a intestino delgado. Anatomo-patolgicamente, se observa que la localizacin es
tanto submucosa como subserosa, sobre todo
en los casos ms extensos.
Parece que est en relacin con el desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva,
con diseccin del tejido conectivo perivascular
de los vasos infradiafragmticos.
Figura 32a: Apendicitis complicada. Ecografa. Apndice

con signos inflamatorios (engrasamiento submucoso)
perforando la pared vesical
Es asintomtica y tanto la radiografa simple como la TAC muestran los hallazgos caractersticos de aire ectpico submucoso (pequeas burbujas de aire) o subseroso (colecciones
lineales).
Apendicitis
No es rara. El espectro abarca desde una
simple distensin por moco hasta una apendicitis aguda con perforacin (ver Figura 31).
El diagnstico clnico suele ser difcil, sobre
todo la diferenciacin con el SOID, suele realizarse tardamente y a menudo cuando existe ya una perforacin con fstula a rganos
vecinos o abscesos (ver Figuras 32a, 32b y
32 c).
Figura 32b: Apendicitis complicada. Enema opaco en el
que se demuestra una fstula vesical
La incidencia descrita es del 1-2% (menos

que en la poblacin general que es aproximadamente del 7%)30. Histolgicamente, cursa
con aumento de clulas "goblet" que a menudo estn muy distendidas por secreciones
mucosas; la eosinofilia acompaante significa una barrera protectora a la inflamacin.
La radiografa simple de abdomen es ms
inespecfica, con retencin fecal. La ecografa
y la TAC son los mtodos de imagen de eleccin26,31.
Invaginacin
Figura 32c: Apendicitis complicada. TAC. Defecto de
replecin vesical de bordes irregulares y efecto de masa
adyacente. (Con permiso de del Pozo31)
Es relativamente rara (1%), y la edad

media de presentacin es de aproximadamente 9 aos. La mayora son ileoclicas, secun-
cin general29. Difcil de diagnosticar clnicamente, se confunde con el cuadro abdominal

habitual. El ultrasonido es el mtodo de eleccin para demostrar la afectacin del leon
terminal.
Figura 33: Ecografa con sonda de alta resolucin.

Imagen tpica de invaginacin con apndice engrosado
en el centro del "donut" actuando como cabeza y causa
de la misma
darias a residuos fecales adherentes e hipertrofia folicular a nivel del leon terminal, aunque un apndice crnicamente distendido
puede tambin actuar como cabeza de invaginacin24 (ver Figura 33).
La presentacin puede ser aguda o crnica
y difcil de diferenciar del SOID no complicado
o de una apendicitis. El cuadro clnico es el
tpico de la invaginacin, aunque slo el 25%
tienen rectorragias.
Los mtodos de imagen de eleccin son la
radiografa simple y el ultrasonido, que muestran el patrn tpico de masa de partes blandas
con o sin evidencia de obstruccin proximal y
el signo del "donut" o diana con la ecografa.
La reduccin con enema de suero fisiolgico
bajo control ecogrfico es la ms aconsejable:
permite la monitorizacin en tiempo real del
proceso de reduccin, la deteccin de posibles
causas orgnicas (cabezas de invaginacin) y
el diagnstico diferencial con otras causas de
dolor abdominal o sndrome obstructivo.
Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Se ha publicado un aumento de frecuencia
en la FQ. Mejor diagnstico o mayor incidencia secundaria a mayor supervivencia? La
incidencia en esta enfermedad es ligeramente
superior al 1%, 17 veces ms que en la pobla-
En conclusin, la afectacin hepatobiliar

y gastrointestinal en la FQ muestra un amplsimo espectro en el que las tcnicas de imagen tienen a veces un papel fundamental,
tanto en el diagnstico como en el seguimiento evolutivo en la deteccin de complicaciones. En estos pacientes cuya cronicidad
obliga a exmenes peridicos frecuentes, los
estudios de imagen deben ser protocolizados
y cuidadosos, utilizando tcnicas no invasivas siempre que sea posible en las que el
ultrasonido tiene, actualmente, un papel predominante.
Bibliografa
1.
Quillin SP, Siegel MJ, Rothbaum R. Hepatobiliary

sonography in cystic fibrosis. Pediatr Radiol 1993;
23:533-5.
2.
Dogan AS, Conway JJ, Loyd-Still JD. Hepatobiliary

scintigraphy in children with cystic fibrosis and
liver disease.JNuclMed 1993; 35:432-7.
3.
Khullar S, Bjorkman DJ, Tolman KG. Clinical perspective: the importance of imaging diffuse liver
disease and hepatic vascular disorders. Sem
Ultrasound 1995; 16:2-7.
4.
Williams SG, Evanson JE, Barret N et al. An ultrasound scoring system for the diagnosis of liver disease in cystic fibrosis. JHepatol 1995; 22:513-21.
5.
Siegel MJ. Liver and biliary tract. In: Siegel MJ, ed.
Pediatric Sonography. Raven Press, 1995: 171-236.
6.
Zwiebel WJ. Sonographic diagnosis of diffuse liver

disease. Sem Ultrasound 1995; 16:8-15.
7.
Mergo PJ, Ros PR, Buetow PC, Buck JL. Diffuse disease of the liver: radiologic-pathologic correlation.
Radiographics 1994; 14:1121-1307.
19.
Ueda DU. Sonographic measurements of the pancreas. J Clin Ultrasound 1989; 17:417-23.
8.
Rofsky NM, Fleishaker H. CT and MRI of diffuse

liver disease. Sem Ultrasound 1995-, 16:16-33.
9.
20.
Tjon A, Tham RTO, Heyerman HGM, Falke THM et

al. Cystic fibrosis: MR imaging of the pncreas.
Radiology 1995; 179:183-6.
Nelson RC. Techniques for computed tomography of

the liver. Radiol Clin North Am 1991; 29:1199-212.
21.
10.
11.
12.
imaging of pncreas in cystic fibrosis. Pediatr
ses: CT and MRI. Sem Ultrasound 1995; 16:49-68.
Radiol 1990; 20:536-9.
Cohen MD. Gastrointestinal system. In: Cohen MD,
22.
Hogge WA, Hogge JS, Corine MS et al. Increased
Edwards MK, eds. Magnetic resonancc imaging of
echogenicity in the fetal abdomen: use of DNA
chtdren. Philadelphia, Toronto. BC Decker Inc,
analysis to establish a diagnosis of cystic fibrosis.J
1990:611-78.
Ultrasound Med 1993; 12:451-4.
Lamont AC, Pelmore JM, Thompson JR et al.

Ultrasound assesment of liver and kidney brightness in infants. Use of the gray-level histogram.
Investigative Radiology 1994; 30:232-8.
23.
Grimaldi L, Ternent Ch A, Sheehan R. Detection of

complications of cystic fibrosis. J Ultrasound Med
1994; 13:997-99.
24.
13. Ohta M, Hashizume M, Tomikawa M et al. Analysis
Hussain SM, Meradji M, Robben SG, Hop WC.

Plain film diagnosis in meconium plug syndrome,
of hepatic vein waveform by Doppler ultrasono-
meconium ileus and neonatal Hirschsprung's
graphy in 100 patients with portal hypertension.
disease. A scoring system. Pediatr Radiol 1991;

21:556-9.
Am 1Gastroenterol 1994; 82:170-5.

14. Arda K, Ofelli M, Qalikoglu U et al. Hepatic vein
25.
Kao SC, Franken EA Jr. Nonoperative treatment of
Doppler waveform changes in early stage (Chil-
simple meconium ileus: a survey of the Society for
Pugh A) chronic parenchimal liver disease. J Clin
Pediatric Radiology. Pediatr Radiol 1995; 25:97-
Ultrasound 1997; 25:15-19.
100.
15. Lorenz J, Winsberg F. Focal hepatic vein stenoses in
16.
Murayama S, Robinson AE, Mulvihill DM et al. MR
Mitchel DG, Nazarian LN. Hepatic vascular disea-
26.
Agrons GA, Corse WR, Markowitz MD et al.
diffuse liver disease. J Ultrasound Med 1996;
Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis:
15:313-6.
radiologic-pathologic correlation. Radiographics

1996; 16:871-93.
Bolognesi M, Sacerdoti D, Merkerl C et al. Splenic

Doppler impedance ndices: influence of different
portal hemodynamic conditions. Hepatology 1996;
23:1035-40.
17. Zwiebel WJ. Sonographic diagnosis of hepatic vascular disorders. Sem Ultrasound 1995; 16:34-48.
18. Rosario F del, Putman PE, Orenstein DM. Chronic
pancreatitis in a patient with cystic fibrosis and
clinical pancreatic insufficiency. J Ped 1995;
126:951-2.
27.
Carty H. Abdominal radiology in cystic fibrosis.JR

SocMed 1995; 88:18-23.
28.
Haber HP, Nenda N, Fitzke G et al. Colonic wall

thickness measured by ultrasound: striking differences in patients with cystic fibrosis versus
healthy controls. Gut 1997; 40:406-11.
29.
Van Velzen SJKD, Smyth RL, Heaf D. Strictures of

the colon in cystic fibrosis. Clin Radiol 1994;
49:476-7.
30.
Alien DE, Pfaff JK, Taussing LM et al. The clinical

spectrum of chronic appendiceal abscess in cystic
fibrosis. AJDC 146:1190-3.
31.
Del Pozo G, Miralles M, Snchez L y cols,

Apendicitis aguda en la infancia. Hallazgos ecogrfieos frecuentes e infrecuentes. Radiologa 1994;
36:411-24.
CAPTULO 28
Scores de
Seguimiento
M. Snchez-Sols de Querol
M. Pajaran de Ahumada
El desarrollo de mtodos eficientes de clasificacin de los enfermos es muy til en la

clnica diaria (evaluacin de su estado actual,
evolucin en el tiempo, pronstico futuro,
etc.) y adems aporta un sistema insustituible
para la investigacin, especialmente en estudios multicntricos tan necesarios en esta
enfermedad, pues en cada centro hay un
nmero de pacientes limitado que, frecuentemente, no permite un adecuado tratamiento
estadstico de los resultados. Tambin permite unificar criterios y exponer los resultados
de forma que sean comparables y comprensibles para todos. Estos razonamientos han
determinado que, en el caso de la Fibrosis
Qustica (FQ), hayan proliferado los sistemas
de evaluacin mediante la puntuacin de
determinados aspectos. An suscribiendo las
palabras de Wood1 "... cualquier sistema de
puntuacin que incluya la medida de la funcin o estado de ms de un rgano o sistema
es, por definicin, mezclar manzanas con
naranjas", tambin resultan evidentes las
enormes ventajas para investigacin, clnica y
elaboracin de protocolos que estos sistemas
aportan.
Scores de Evaluacin Clnica

El sistema de evaluacin clnica ms
extendido es el propuesto por Shwachman y
Kulczycki 2 en 1958 y modificado por
Doershuk y cols.3 unos aos ms tarde. Este
sistema consta de cuatro tems, con una pun-
tuacin mxima de 25 puntos en cada uno de

ellos, que hacen referencia a (ver Tabla I):
>
Actividad general.
>
Exploracin del aparato respiratorio y

caractersticas de la tos.
>
Estado de nutricin y caractersticas de

las deposiciones.
>
Radiologa de trax.
La puntuacin ideal es 100 y el estado de

los enfermos se clasifica segn esta puntuacin en excelente (86-100 puntos), bueno (7185 puntos), leve (56-70 puntos), moderado
(40-55 puntos) o grave (40 puntos o menos).
La principal crtica que puede hacerse a
este sistema es que no incluye la funcin pulmonar, aunque la ausencia de complicaciones
tcnicas es tambin su principal virtud, pues
resulta fcil de realizar y no necesita ms que
una radiografa de trax; es decir, est al
alcance de cualquier mdico que trate estos
enfermos. Tiene otros dos aspectos criticables; por un lado est diseado para nios y
adultos, pero es difcil poder usarlo en lactantes (en los que el tem de actividad general no
puede valorarse) y, por otro lado, las caractersticas de las deposiciones estn hoy sobrevaloradas, habida cuenta que los enzimas
pancreticos con cubierta entrica controlan
mucho mejor la esteatorrea.
En algunos centros, la puntuacin
radiolgica propuesta en este sistema se sustituye por la puntuacin del score radiolgico
de Brasfield que tambin tiene un mximo de
25 puntos. Este nuevo sistema de puntuacin
se ha denominado Shwachman-Birminghan;
sin embargo, no se ha extendido su uso.
Un reciente trabajo, aunque no diseado
al efecto, ha demostrado correlacin del sistema de puntuacin de Shwachman con el
radiolgico de Chrispin-Norman, las pruebas
Tabla I: Sistema de puntuacin de Shwachman - Kulzycki (Modificado por Doershuk)
316 Scores de Seguimiento
de funcin pulmonar y la gasometra 4 .

Aunque no existe ningn trabajo en el que se
refleje la reproductibilidad del mtodo1, hace
unos aos Lewiston y cols.5 realizaron un
estudio sobre la variacin entre diferentes
evaluadores del sistema de puntuacin de
Shwachman-Birminghan y llegaron a la conclusin de que estas variaciones estn dentro
de los lmites aceptables para la mayora de
los estudios clnicos (aproximadamente un
10% para cada una de las 4 categoras y un
6,7% para la puntuacin total).
Algunas publicaciones han demostrado
que el sistema de puntuacin de Shwachman
o el de Shwachman-Birminghan se correlacionan muy bien con algunos parmetros de funcin pulmonar como la FVC o el FEV,45. En 20
enfermos de nuestro hospital con una edad
suficiente para realizar adecuadamente la
espirometra forzada, tambin se encontr
una excelente correlacin entre estos parmetros (ver Figuras 1 y 2). La conclusin que se
extrae de estas correlaciones es que la evaluacin del estado clnico realizada mediante
estos sistemas de puntuacin se corresponde
con parmetros tan objetivos como la funcin
respiratoria y, por consiguiente, podemos
tener el convencimiento de que son sistemas
aplicables para los objetivos que se persiguen
(evaluacin del estado clnico en un momento
dado de la evolucin, la evolucin a lo largo
del tiempo, pronstico, investigacin, etc.).
Otro sistema de puntuacin clnica del
enfermo es el propuesto por Taussig6 en 1973
conocido como Score NIH (National Institute
of Health). Este sistema es ms completo que
el de Shwachman pues incluye radiologa,
funcin pulmonar, complicaciones respiratorias y evaluacin de datos clnicos generales
como actividad, tos, produccin de esputo,
etc. Por todo ello, su realizacin es ms compleja. Por otro lado, es un mtodo en el que el
75% de la puntuacin final se refiere al estado del aparato respiratorio, con casi nula evaluacin del gastrointestinal y de la nutricin
que supone como mximo el 6%. Este sistema
se dise con la intencin de evaluar el

pronstico, razn por la que el aparato respiratorio tiene tanta importancia. En la Tabla II
se recoge este sistema de puntuacin.
Figura 1: Correlacin entre el Score de Shwachman y la FVC
Figura 2: Correlacin entre el Score de Shwachman y la FEV,
Este sistema de puntuacin ha demostrado ser fiable para medir el estado clnico y til
en estudios a largo plazo, aunque algunas de
las categoras necesitaran mas definicin
para evitar la variabilidad entre diferentes
evaluadores7. El estudio de Lewiston y cols.5
recoge una muy buena correlacin entre los
sistemas de Shwachman-Birminghan y el
NIH, aunque no hay otros estudios que los
comparen.
No podemos pedir a los sistemas de puntuacin clnica otra cosa que no sea que se
trate de un mtodo de controlar a largo plazo
la evolucin de nuestros pacientes pues,
La puntuacin se realiza restando a 100 los puntos obtenidos
Tabla II: Sistema de puntuancin del NIH

(Taussig y cols. 1 Pediatr 1973; 82: 380)
como reconoce el Cystic Fibrosis Foundation

Consensus Group8, los actuales sistemas de
puntuacin tienen importantes limitaciones:
son poco aplicables en nios menores de 6
aos y la falta de definicin de algunos tems
permiten diferentes interpretaciones; son tiles slo en estudios longitudinales de larga
duracin; necesitan redefinicin de algunas
subcategoras para aumentar su Habilidad; y
debera desarrollarse alguno para lactantes y
nios pequeos. De hecho un editorial
reciente de Pediatric Pulmonology titulado
The score is... escrito por Taussig9 , insiste
en las limitaciones de los sistemas de puntuacin clnicos y merece destacarse entre sus
afirmaciones que ...en una enfermedad compleja y multisistmica como la FQ, un sistema
de puntuacin relativamente simple podra
infravalorar cambios importantes en un
determinado rgano que el sistema de puntuacin no evale ampliamente, pero un sistema mas completo podra ser demasiado
engorroso y complejo y, consecuentemente,
no se usara o podra usarse de forma no
apropiada.
Scores para Evaluacin de

las Exacerbaciones
El primer problema con el que nos enfrentamos en este momento es que no existe una
definicin universalmente aceptada sobre qu
es una exacerbacin clnica de la FQ. En general, sta la entendemos como un cambio
agudo de la sintomatologa respiratoria y/o de
la cantidad o caractersticas de las secreciones
respiratorias. Algunos signos clnicos son
relevantes como la fiebre, malestar general o
prdida del apetito, el aumento de la tos o los
cambios en las caractersticas de la misma (se
hace ms productiva, se presenta tos nocturna cuando previamente no lo era, etc.), un
aumento en la cantidad, y caractersticas del
esputo (que se hace mas viscoso, cambia de
color, es purulento, etc.).
Smith y cols.10 la definieron como la

existencia de cinco o mas de los siguientes
criterios:
>
Aumento de la tos productiva.
>
Aumento del volumen y las caractersticas del esputo.
>
Aumento de la frecuencia respiratoria.
>
Aparicin de disnea.
>
Disminucin del murmullo vesicular a la

auscultacin.
>
Presencia de nuevos infiltrados en la

radiografa de trax.
>
Deterioro de los tests de funcin pulmonar.
>
Disminucin del apetito o prdida de peso.
>
Disminucin de la actividad.
>
Disminucin de la tolerancia al ejercicio.
La radiologa de trax es til si muestra

condensaciones neumnicas o, al menos,
cambios respecto a controles previos, aunque
nuestro inters es diagnosticar la exacerbacin e instaurar el tratamiento antes de que
se desarrolle una neumona, por lo que no
podemos esperar a que aparezcan estos cambios radiogrficos. El aumento de leucocitos,
la velocidad de sedimentacin y la protena C
reactiva se han usado para evaluar las exacerbaciones, pero tienen muy escasa sensibilidad y especificidad11.
El empeoramiento de los tests de funcin
pulmonar, especialmente los valores de FVC,
FEV, y FEF25-75, es un mtodo objetivo y sensible de evaluar la exacerbacin12, as como la
medicin de los volmenes pulmonares10 (capacidad vital, capacidad residual funcional,
capacidad pulmonar total, etc.).
Las variaciones en la concentracin de

Pseudomonas en esputo12, valorada en nmero de colonias/mL, as como la cuantificacin
de precipitinas o anticuerpos especficos
anti-Pseudomonas se ha propuesto tambin
como mtodo de evaluacin de las exacerbaciones.
Todos estos son datos para el diagnstico
de la exacerbacin clnica y los sistemas de
puntuacin que pueden encontrarse en la literatura10,13,14 incluyen diferentes combinaciones
de estos aspectos, aunque ninguno se ha
generalizado. No hay estudios sobre reproductibilidad, fiabilidad o variaciones entre
diferentes evaluadores y no se ha realizado
ningn estudio prospectivo sobre la validez
de ningn sistema de puntuacin de exacerbaciones clnicas8.
Valora:
> Atrapamiento areo.
>
Sombras lineales que se refieren a imgenes bronquiales.
>
Sombras moteadas que traducen zonas

de microconsolidaciones por pequeos
abscesos, microatelectasias, etc.
>
Sombras en aro que traducen zonas

hullosas o engrosamiento de la pared
bronquial.
> Grandes sombras en referencia a consolidaciones segmentarias o lobares (ver

Tabla III).
Se recomienda, por tanto, que se defina

estrictamente la exacerbacin y que esta definicin sea universalmente aceptada y usada
en la investigacin, y adems que se establezca un sistema de puntuacin para tales
exacerbaciones8.
Scores para el Diagnstico

por la Imagen
Radiografa de Trax
En 1974, Chrispin y Norman15, publicaron el primer sistema de evaluacin de la
radiografa de trax en enfermos con FQ.
Este mtodo fue propuesto por los autores con el propsito de describir una tcnica
de anlisis sistemtico de la radiografa de
trax y poder establecer, fcilmente, comparaciones con radiografas previas. Adems
facilita la comprensin del progreso de la
enfermedad mostrado en las radiografas
secuenciales.
Figura 3: Radiografa simple de trax. Pueden apreciarse

muchos de los signos que evala el Score de Chrispin
como el atrapamiento areo, aumento de la trama,
"imgenes en aro"
>
Sombras lineales-, resultado de la inflamacin peribronquial.
>
Lesiones ndulo-qusticas: que suponen la

fusin de las llamadas sombras moteadas
y en aro del sistema de puntuacin de
Chrispin-Norman y en las que se integran
microabscesos, pequeas reas de consolidacin, impactaciones mucosas, etc.
>
Consolidaciones segmentarias o lobares.
>
Impresin general de la gravedad.
Este segundo sistema de puntuacin fue

adems reevaluado en su momento por mdicos y radilogos de 20 centros de EE.UU., por
lo que su utilidad y reproductibilidad estn
bien establecidas17. Se correlaciona bien con
los datos de funcin pulmonar tanto en nios
como en adultos18.
Figura 4: Radiografa lateral del mismo enfermo de la

Figura 3. Presenta un aumento de la cifosis dorsal y
prolusin esternal
Las radiografas de trax anteroposterior y

lateral de las Figuras 3 y 4 muestran atrapamiento areo con aumento de la cifosis dorsal
y protrusin esternal; existe adems un notable aumento de la trama bronquial, aprecindose lesiones moteadas muy claras en
pulmn izquierdo e imgenes en aro en todo
el pulmn derecho.
A pesar de lo ampliamente difundidos

que estn estos dos sistemas, recientemente
se han propuesto otros dos19,20, aunque ninguno de ellos se ha extendido debido, fundamentalmente, a la gran experiencia acumulada con los de Chrispin-Norman y Brasfield.
Los autores del primero19, conocido como
Score de Wisconsin, justifican su elaboracin en la necesidad de un nuevo sistema de
evaluacin, habida cuenta de los recientes
avances en el diagnstico y tratamiento en
En nuestros pacientes hemos encontrado

una excelente correlacin entre la puntuacin
de los Scores de Shwachman y de Chrispin;
as como entre ste ltimo y el FEV, y la FVC
(ver Figuras 5, 6 y 7).
El sistema de puntuacin de Brasfield' 6
fue propuesto cinco aos despus y es una
modificacin del anterior; valora (ver Tabla IV):
Figura 5: Correlacin entre los Scores de Shwachman y
>
Atrapamiento areo.
Chrispin
esta enfermedad.
Se dise para ser til en estudios clnicos
longitudinales y para ser capaz de discriminar
la progresin inicial de la enfermedad desde
la normalidad, especialmente la hiperinsufiacin y el engrosamiento peribronquial. Tiene
en su contra que es excesivamente prolijo y
resulta laboriosa su elaboracin. El otro sistema de O'Laoide20 se dise especficamente
para adultos.
engrosamiento de las paredes bronquiales (en

el 100% de los pacientes), bronquiectasias (en
el 87%), broncoceles (en el 64%), atelectasias
(en el 33%) o enfisema (en el 28%)25.
El engrosamiento de la pared del bronquio proximal del lbulo superior derecho
suele ser la primera alteracin observable
con la TAC en los pacientes con afectacin
pulmonar leve23.
Se ha propuesto una clasificacin en
estadios24 segn la cual en el estadio I se presenta engrosamiento del rbol broncovascular y/o los septos intralobulares y/o del compartimento intersticial, en el estadio II aparece enfisema intralobular con distribucin
acinar y ventilacin normal o con hipoventilacin lobular difusa y el estadio III muestra
consolidaciones lobulares. En estos tres primeros se conserva la morfologa lobular. En el
estadio IV aparecen lesiones parcheadas caracterizadas por desestructuracin lobular
con cambios en la forma del lbulo.
Figura 6: Correlacin del Score de Chrispin con la FVC
En 1991, Nathanson y cols.21 propusieron

un sencillo sistema de evaluacin de la TAC
en el que se determina la presencia de bronquiectasias y la impactacin mucosa (ver
Tabla V) con una gran correlacin con el sistema de puntuacin de Shwachman, el de
Brasfield y las pruebas de funcin pulmonar
FVC, FEV, y FEF25.76.
Figura 7: Correlacin del Score de Chrispin con la FEV,
Tomografa Axial Computarizada

(TAC)
En los ltimos aos diversos estudios21-25
han descrito los hallazgos en la TAC pulmonar
de alta resolucin. Puede comprobarse un
El sistema de puntuacin propuesto por

Bhalla y cols.22 es ms complejo de realizar y
adems no encuentran correlacin estadsticamente significativa con los tests de funcin pulmonar (FEV 1 y FVC), aunque s la
hay con el FEV1/FVC; as mismo, no estudia
la relacin con scores clnicos ni radiolgicos. Por tanto, su utilidad debera ser mejor
estudiada.
La Figura 8 muestra una imagen de TAC
pulmonar de un enfermo de FQ en la que
aparecen bronquiectasias e impactaciones
mucosas.
Las radiografa AP y L de Trax han de ser evaluadas por dos observadores
Tabla III: Sistema de puntuacin de Chrispin y Norman
Gammagrafa Pulmonar
Kuni y cols.26 describieron un mtodo de
evaluacin de la gammagrafa de ventilacin en funcin del nmero de segmentos
pulmonares hipo o no ventilados, el nmero
de focos de deposicin bronquial del istopo
y una evaluacin subjetiva respecto a estudios previos, encontrando una excelente
correlacin con las pruebas de funcin pulmonar.
Las Figuras 9 y 10 muestran los dficits de
ventilacin y perfusin en un caso avanzado
de FQ.
Pruebas de Funcin
Pulmonar
Las pruebas de funcin pulmonar constituyen el mtodo ms objetivo y sensible de
evaluar la afectacin pulmonar en la FQ.
Cualquier estudio de valoracin de estos
enfermos, sobre todo si tienen un componente evolutivo, obligadamente ha de hacer referencia a las pruebas de funcin pulmonar. De
todas las pruebas posibles nos referiremos a
los datos obtenidos de la espirometra forzada
(esencialmente FVC, FEV1, FEF26-75), exploracin elemental y accesible a todos los centros
que tratan enfermos con FQ aunque tiene el
inconveniente de que es precisa la colaboracin del enfermo, lo que no suele ser posible
antes de los 6-7 aos.
Figura 8: Corte de TAC de un enfermo con FQ. Pueden

identificarse bronquiectasias cilndricas e imgenes de
impactacin mucosa; parmetros evaluados por el Score
de Nathanson
Figura 9: Gammagrqfia pulmonar de ventilacin en la que

se demuestran mltiples y extensos defectos del trazador
Figura 10: Gammagrqfia pulmonar de perfusin del

mismo enfermo que la Figura 9 y realizada el mismo
da, en la que se aprecian defectos de perfusin
superponibles a los defectos observados en la ventilacin
La primera alteracin fisiopatolgica del

pulmn del enfermo con FQ es la obstruccin
de la pequea va area, por lo que el FEF25.75
(flujo espiratorio forzado entre el 25 y 75% de
la capacidad vital) y los flujos mesoespiratorios MEF25, MEF50 y MEF75 (flujo espiratorio al
25, 50 y 75% de la capacidad vital forzada,
respectivamente), son los parmetros que
mejor manifiestan esta obstruccin inicial.
Durante las exacerbaciones, el FEF2S.7S probablemente sea el ms sensible y el que presenta ms importantes variaciones tras el tratamiento, si bien, puesto que durante las exac e r b a c io n e s h a y u n a u me n to d e l a
obstruccin del flujo areo, el FEV, y el PEF
(pico de flujo espiratorio) son tambin parmetros que se afectan precozmente. La relacin FEV1/FVC, obviamente, sigue siendo un
parmetro esencial en la valoracin de la obstruccin de la va area. Sin embargo, a lo
largo de la evolucin se establece tambin un
patrn restrictivo, por lo que en fases avanzadas de la enfermedad, las cadas de la FVC
y del FEV, van paralelas y su relacin no reflejar la gravedad de la situacin. Es muy
importante esta evaluacin funcional durante
las exacerbaciones, pues los valores postratamiento pueden ser peores que los previos, por
lo que un seguimiento correcto de los parmetros funcionales ayudar a intensificar la
terapia.
La FVC y FEV, son los parmetros que mas
informacin nos aportan, tanto para conocer
el estado actual del paciente como desde el
punto de vista evolutivo. El descenso del FEV,
se considera una de los parmetros para definir la exacerbacin pulmonar. Adems, ambos
tienen un estimable valor pronstico y se utilizan, junto a otros datos, para tomar la decisin de indicar el trasplante pulmonar.
Cobos y cols.27 han propuesto un sencillo
La puntuacin total se obtiene restando de 25 los puntos obtenidos
Tabla IV: Sistema de puntuacin de Brasfteld
Bronquiectasias:
0 *= Ausentes; 1 - Cilindricas mnimas; 2 - Cilindricas extensas; 3 = Saculares mnimas; 4 = Saculares extensas; 5 = Qusticas;
Impactacin mucosa: 0 = Ausente; 1 - Presente; Superior - Apex-Carina; Medio = Carina- Hilio; Inferior - Hilio-Base
Tabla V: Sistema de puntuacin de Nathanson

2.
Shwachman H, Kulczycki LL. Long-terra study of

105 patients with cystic fibrosis: Studies made over
a 5 to 14 years period. AmJDis Child 1958; 96:6 15.
3.
Doershuk CF, Matthews LW; Tucker AS et al. A 5

years clinical evaluation of a therapeutic program
for patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1964;
65:677-93.
4.
Friedrichs F, Kusenbach G, Skopnic H et al.

Kardiopulmonale leistungsfahigkeit von patienten
mit Mukoviszidose vergleich ergospirometrischer
befunde mit klinischen und radiologischen scores .
Cobos N, (1989)
Monatsschr Kinderheilkd 1992; 140:864-8.
Tabla VI: Sistema de puntuacin funcional del Hospital

Valle de Hebrn
5.
Lewiston N, Moss R, Hindi R, Rubinstein S,

Sullivan M. Interobserver variance in clinical seo-
sistema de puntuacin funcional respiratorio

que ha mostrado una excelente correlacin
con el clnico de Shwachman y radiolgico de
Chrispin y Norman (ver Tabla VI).
Como ya se deca en 199328, estos sistemas
de evaluacin tienen un enorme inters para
conseguir determinados objetivos como son la
evaluacin del estado del enfermo, la progresin de la enfermedad, el pronstico de la
misma o para poder realizar estudios multicntricos. Sin embargo, corremos el riesgo y
en esta enfermedad como en ninguna, de
reducir nuestro enfermo a un conjunto de
cifras y tomar, en funcin de ellas, nuestras
decisiones. La "obsesin" por cuantificarlo
todo en la FQ ha llevado a tal desarrollo del
nmero de scores (de los que los citados aqu
es slo una muestra) que este peligro es real
y especialmente cuando nos hemos de enfrentar a la difcil decisin de indicar el transplante pulmonar. Demos a cada cosa su valor.
ring for Cystic Fibrosis. Chest 1987; 91:878-82.

6.
cal evaluation system for cystic fibrosis. J Pediatr

1973; 82:380-90.
7.
Validity and reliability of modifled NIH score.

Pediatr Pulmonol 1994; 17:86-6.
8.
fibrosis. Thieme-Stratton Inc. New York, 1984:43460.
Ramsey BW, Boat TF. For the Cystic Fibrosis

Foundation Consensous Group. Outcome measures
for clinical triis in cystic fibrosis. J Pediatr 1994;
124:177-92.
9.
Taussig LM. The score is... Pediatr Pulmonol 1994;

17:279-80.
10.
Smith AL, Redding G, Doershuck C et al. Sputum

changes associated with therapy for endobronchial
exacerbation in cystic fibrosis. J Pediatr 1988;
112:547-54.
11.
Wood KE. Prognosis. En: Taussig LM, ed. Cystic
Sockrider MM, Swank PR, Seilheimer DK, Schidlow

DV Measuring clinical status in cystic fibrosis:
Bibliografa
1.
Taussig LM, Kattwinked J, Friedewald WT, DI

Sant'Agnese PA. A new prognostic score and clini-
Glass S, Hayward C, Govan JRW. Serum C-reactive

protein in assessment of pulmonary exacerbation
and antimicrobial therapy in cystic fibrosis. J
Pediatr 1988; 113:76-9.
12.
Regelmann WE, Elliot GR, Warwick WJ, Clawson
21.
Nathanson I, Conboy K, Murphy S, Afshani E, Kuhn
CC. Reduction of sputum Pseudomonas aeruginosa
JE Ultrafast computerized tomography of the chest
density by antibiotics improves lung function in
in cystic fibrosis: a new scoring system. Ped

Pulmonol 1991; 11:81-6.
cystic fibrosis more than do bronchodilators and

chest physiotherapy alone. Am Rev Hespir Dis
1990; 141:914-21.
22.
Bhalla M, Turcios N, Aponte Y Jenkins M, Leitman

BS, Mccauley DI, Naidich DP Cystic flbrosis: Scoring
13.
Mastella G, Agostini M, Barlocco G et al. Alternative

antibiotics for the treatment of Pseudomonas infection in cystic fibrosis. J Antimicrobiol Chemoter
1983; 12 (SUpplA):S297.
system with thin-section CT. Radiology 1991;

179:783-88.
23.
Santis G, Hodson ME, Strickland B. High resolution

computed tomography in adult cystic fibrosis
14.
Beaudry PH, Marks MI, McDougall D, Desmond K,
patiens with mild lung disease. Clin Radiol 1991;

44:20-2.
Rangel R. Is anti-Pseudomonas therapy warranted

in acute respiratory exacerbation in children with
cystic fibrosis?. JPediatr 1980; 97:144-7.
24.
Taccone A, Romano L, Marzoli A, Dell'acqua A,

Occhi M, Romano C. Tomografia computerizzata ad
15.
16.
Chrispin AR, Norman AP. The systematic evaluation
alta resoluzione. Stadiazione delle lesioni lobulari
of the chest radiograph in cystic fibrosis. Pediatr
nella fibrosi cistica. Radiol Med (Torino) 1992; 84:
Radial 1974; 2:101-6.
750-55.
Brasfleld D, Hicks G, Soong S, Tiller R. The chest
25.
roentgenogram in cystic fibrosis: a new scoring

system. Pediatrcs 1979; 63:24-9.
17.
Taccone A, Romano L, Marzoli A, Girosi D,

DeU'acqua A, Romano C. High-resolution computed
tomography in cystic fibrosis Eur J Radiol 1992;
15:125-29.
Brasfield D, Hicks G, Soong S et al. Evaluation of

scoring system. AJR 1980; 134:1195-98.
26.
Kuni CC, Budd JR, Regelman WE, Cucret RR

Boudreau RJ. Comparison of Tc-99m DTPA aerosol
18.
Rosenberg SM, Howatt WF, Grum CM. Spirometry
ventilation studies with pulmonary function testing
and chest roentgenographic appearance in adults
in cystic fibrosis. Clin NuclMed 1993; 18:15-8.
with cystic fibrosis. Chest 1992; 101:961-64.

27.
19.
Cobos N. Estudio de la funcin pulmonar de la FQ.
Weatherly MR, Palmer CG, Peters ME et al.
Primer Congreso Nacional de Fibrosis Qustica.
Wisconsin cystic fibrosis chest radiographic scoring
Libro de resmenes 1989:42-8.
system. Pediatrcs 1993; 91:488-95.

28.
20.
O'Laoide RM, Faly J, Coffey M et al. A chest radiograph scoring system in adult cystic fibrosis: correlation with pulmonary function. Clin Radiol 1991;
43:308-10.
Lpez Snchez-Sols M, Pajarn M. Evaluacin del

paciente con Fibrosis Qustica. An Esp Ped 1993;
39(55): 186-94.
SECCIN 8
Nuevas Terapias
CAPTULO 29
Trasplante
Pulmonar:
Experiencia en
Espaa
P. Morales Marna, R. Lama Martnezb,
R. Snchez Simn-Talerob, C. Bravo Masgoretc,
M.J. Ferreiro Alvarezd,
M. T. Lzaro-Carrasco de la Fuented
Indicaciones del Trasplante

Pulmonar en la FQ:
Evaluacin y Tratamiento
Pretrasplante1
monares comenzaron a efectuarse en el ao

1990, en los hospitales Gregorio Maran de
Madrid, Val d'Hebrn de Barcelona, La Fe de
Valencia y Clnica Universitaria de Pamplona,
con diferentes resultados. En la actualidad,
los cuatro centros en los cuales se efecta
esta tcnica son: Val d'Hebrn de Barcelona
(ao 1990), La Fe de Valencia (ao 1990),
Puerta de Hierro de Madrid (ao 1993) y
Reina Sofa de Crdoba (ao 1993).
La cifra global de trasplantes efectuados
en cada centro y la correspondiente a pacientes con Fibrosis Qustica (FQ) a fecha 31 de
Diciembre de 1996, se recogen en la Tabla I y
en la Figura 1.
Tabla I: Cifra global de trasplantes realizados en los

distintos centros espaoles
Desarrollo Histrico. Situacin

Actual en Nuestro Pas. Grupos
Actuales de Trasplante
El primer trasplante pulmonar se efectu
en 1963 en EE.UU., realizndose con posterioridad intentos espordicos. Fue en el ao
1981 cuando el Grupo de Stanford en
California realiz el primer trasplante cardiopulmonar, siendo el Grupo de Toronto quien
efectu el primer trasplante unipulmonar en
el ao 1983 y bipulmonar en el 86 con xito1.
A partir de entonces se continu la realizacin
del trasplante como teraputica de forma
imparable. El Registro Internacional de San
Luis lleva recogidos hasta la actualidad ms
de 6.000 casos.
En Espaa los primeros trasplantes pul-
Figura 1: Nmero de casos trasplantados en Espaa

por centros
Evaluacin y Tratamiento
Pretrasplante
El trasplante pulmonar representa en la
Seccin 8: Nuevas Terapias 331
actualidad una alternativa a tener en cuenta

ante la enfermedad pulmonar avanzada en la
cual se han agotado las posibilidades de una
teraputica conservadora2. Para ello debemos
tener la seguridad de que por parte mdica se
han prescrito los tratamientos mdicos disponibles, y por parte del paciente stos se han
seguido escrupulosamente.
En cualquier caso, la remisin de un
paciente subsidiario de trasplante no debe
dilatarse, de manera que sea una carrera contrarreloj y la situacin del paciente sea muy
precaria.
Los criterios generales de inclusin en un
programa de trasplante deben considerar los
siguientes aspectos (ver Tabla II)3.
Psicolgicamente estable
Comprensin de la enfermedad
Conocimiento del riesgo del trasplante
Cumplimiento del tratamiento
Aceptacin de la realizacin de las exploraciones
necesarias
Gran deseo de vivir
Fuerte apoyo familiar
Tabla II: Trasplante pulmonar. Criterios generales

de inclusin
El trasplante pulmonar es tcnicamente

complejo, requiere un equipo mutidisciplinario, tiene una alta morbi-mortalidad y un
costo elevado, y una limitacin condicionada
a la escasez de donantes. Es fundamental que
el paciente conozca su situacin clnica para
que, de una forma positiva, afronte la preparacin de cara al trasplante, con las exploraciones que conlleva, as como el tiempo
imprevisible de espera hasta la realizacin del
mismo. A pesar de la lgica preocupacin,
este perodo servir para un conocimiento
paulatino de las precauciones y controles que
tras el trasplante deben seguirse, bien sea a
travs del propio equipo de trasplante como
332
Trasplante Pulmonar: Experiencia en Espaa
de los propios pacientes ya trasplantados.

En la Tabla III se reflejan los criterios clnicos de indicacin de trasplante456, debiendo
cerciorarnos de cual es la situacin del
paciente en fase estable, esto es, a pesar del
tratamiento. En estas circunstancias el
paciente debe ser conocido por un equipo de
trasplante. No hay que olvidar que, aunque el
trasplante pulmonar es una alternativa
teraputica a tomar cuando se han agotado
las restantes, no debe tomarse a la desesperada puesto que, en esas circunstancias, hay
que aadir, al propio riesgo de la intervencin, el hecho de efectuarse en un paciente
sin la preparacin previa para soportarla y
con la incertidumbre siempre de disponer de
un rgano. En la Tabla IV se enumeran las
exploraciones complementarias que habitualmente se realizan3.
Una vez sentada la indicacin de trasplante debemos dirigir nuestro esfuerzo hacia un
tratamiento preoperatorio intensivo con el
objetivo expuesto en la Tabla V y que se resume en la Tabla VI. No hay que olvidar el frecuente retraso ponderoestatural que presentan los pacientes con FQ, por lo que es fundamental complementar su alimentacin de
manera que el aporte proteico, hidrocarbonado y lipdico sea correcto, a expensas, en ocasiones, de ajustar el tratamiento insulnico en
caso de presentar una intolerancia hidrocarbonada previa. El aporte adicional de calcio es
tambin necesario, dada la alteracin de la
absorcin del mismo en estos pacientes. La
Disnea de reposo o de mnimos esfuerzos
Exploracin funcional respiratoria:
FVC, FEM1 < 30%
Insuficiencia respiratoria parcial (Pa 02 < 60 mm Hg)
o global (PaC02 > 45 mm Hg)
Escala de valoracin de Taussig et al.8 < 50 - 60
Hospitalizaciones secundarias repetidas
Tabla III: Trasplante pulmonar. Indicacin de trasplante
casustica obtenida en el Hospital La Fe de

Valencia se muestra en la Tabla VII.
Hemograma y bioqumica habitual
Metabolismo lipdico
Aclaramiento de creatinina
Cultivos de esputo (bacteriologa, hongos,

Ziehl y Lowenstein)
Serologa vrica completa

(incluyendo VIH, hepatitis)
Estudio de HLA y poblacin linfocitaria
Anticuerpos citotxicos
Grupo sanguneo. Escrutinio de

anticuerpos irregulares
Orina: Bioqumica, sedimento, cultivo
RX trax postero-anterior y lateral
TAC toraco-abdominal de alta resolucin
TAC senos paranasales
Exploracin funcional respiratoria completa
Gammagrafa de ventilacin/perfusin
Cuantificacin de la perfusin
ECG, Ecocardiografa
Fraccin de eyeccin biventricular
Estudio hemodinmico (condicional)
Estudio seo
Estudio nutricional
Valoracin psicolgica
Prueba de esfuerzo
contraindicaciones. En las Tablas IX y X se

muestran los resultados del grupo de trabajo
del Hospital La Fe de Valencia.
De los cinco pacientes fallecidos en nuestro Centro mientras permanecan en lista de
espera, cuatro lo hicieron durante la primera
semana de estancia en nuestro hospital. Es
preferible, por tanto, anticiparse en el envo
de un paciente y que el propio equipo de trasplante postponga la inclusin del mismo
como candidato, y no que este traslado del
enfermo se haga "a la desesperada" y no
podamos llegar a tiempo.
Hay que recordar que el trasplante es una
tcnica que debe ser abordada en equipo, slo
as pueden ser evaluados correctamente los
pacientes, tanto desde el punto de vista mdico como quirrgico. La seleccin de un paciente candidato a trasplante debe ser cuidadosa,
atendiendo a los criterios de indicacin sealados. Deben extremarse al mximo los tratamientos actuales en orden a la posible inclusin de un paciente inicialmente excluido, a la
mejor preparacin del paciente de cara al trasplante y al control de la infeccin y de cualquier complicacin intercurrente.
Perioperatorio y
Postoperatorio Inmediatosb
Tabla IV: Trasplante pulmonar. Exploraciones

complementarias
Objetivos:
Mantener al paciente en condiciones ptimas
para el soporte de una intervencin quirrgica
y un postoperatorio complejos
Mejorar su calidad de vida
Tabla V: Trasplante pulmonar. Tratamiento preoperatorio
Las contraindicaciones actuales del traplante pulmonar son cada vez menores, debido sobre todo a la progresiva experiencia
acumulada por los diferentes grupos de trasplante. En la Tabla VIII se enumeran dichas
La FQ es una enfermedad sistmica y presenta unos retos especficos para el equipo de

trasplante pulmonar.
La mayora de los pacientes presentan
colonizacin crnica de las vas areas (superiores y/o inferiores), malabsorcin intestinal
y muchos de ellos malnutricin. Adems,
algunos pacientes padecen diabetes y afectacin heptica. Por ello el tratamiento perioperatorio del trasplante pulmonar por FQ tiene
ciertas peculiaridades respecto al trasplante
pulmonar debido a otras patologas.
Sin embargo, existen algunas ventajas.
Oxigenoterapia lquida
Entrenamiento al esfuerzo
Rehabilitacin respiratoria
Nutricin adecuada:
Suplementos dietticos y minerales
Aporte enzimtico y vitamnico
Apoyo psicolgico y familiar
Control de frmacos:
Hepatotoxicidad
Nefrotoxicidad
Control de focos de infeccin:
Pulmonares: en especial fngicos
Extrapulmonares: Sinusitis, otitis,
faringitis, gingivitis, etc
sobre las secreciones bronquiales mediante

fisioterapia, para eliminar la mayor cantidad
posible de secrecin bronquial y facilitar la
ventilacin durante el acto quirrgico. Como
profilaxis infecciosa se inicia tratamiento con
tres o ms antibiticos activos contra la
Pseudomonas aeruginosa y/o Burkholderia
cepacia. La eleccin de los antibiticos se
basa en la sensibilidad del organismo presente en el ltimo cultivo de esputo del receptor
antes del trasplante.
Ventilacin mecnica no invasiva
Focos de infeccin:
Extrapulmonares:
Pulmonares:
7/14 (5 bucales,
2 ticos)
P. aeruginosa (12/14)
A. fumigatus (6/14)
S. aureus (4/14)
Tabla VI: Trasplante pulmonar. Tratamiento preoperatorio
Los pacientes con FQ son generalmente jvenes y estn muy motivados, usan regularmente medicacin y estn acostumbrados a
un rgimen mdico estricto, tomando un
papel activo en su tratamiento. Todos ellos
son factores importantes para el perodo de
espera y el postoperatorio inmediato del trasplante pulmonar.
Exploracin funcional respiratoria:

(x DS del % del valor predicho)
VC:
41 11
FEV1:
20 3
FEV1FVC:
52 17
TLC:
67 24
Retraso ponderoestatural:
(6/14)
Deformidad torcica:
(3/14)
Paquipleuritis:
(1/14)
Ciruga torcica previa:
(1714)
Neumotrax:
(2/14)
Hemoptisis masiva
(1/14)
Algunas de las particularidades en el

perioperatorio del trasplante pulmonar en
pacientes con FQ, se encuentran enumeradas
en la Tabla XI.
Preoperatorio Inmediato
Los criterios de seleccin del donante y del
receptor compatible son los reconocidos internacionalmente7.
La colonizacin de las vas areas (superiores y/o inferiores) generalmente por
Pseudomonas, la malnutricin y la afectacin
pleural son factores de riesgo durante la intervencin quirrgica y el postoperatorio inmediato. Es importante minimizar tales factores
durante el perodo de espera al trasplante. En
el preoperatorio inmediato podemos actuar
334
Tabla VII: Caractersticas clnicas (Casustica del

Hospital La Fe de Valencia)
Intraoperatorio
El tratamiento anestsico de estos pacientes es idntico al de los pacientes con patologa obstructiva8, teniendo en cuenta varias
consideraciones. En este grupo de enfermos el
uso de premedicacin es particularmente
importante, ya que suelen ser pacientes jvenes, debilitados, malnutridos y tienen tos
continua con secreciones abundantes.
Despus de la induccin anestsica son intubados con tubos endotraqueales9 con o sin
bloqueo bronquial. Debe mantenerse durante
toda la intervencin una fraccin inspiratoria

de oxgeno igual a 1. Es asimismo esencial la
aspiracin frecuente de las secreciones durante la intervencin quirrgica, especialmente
durante el perodo inicial.
Podemos encontrar dificultades en la ventilacin, ya que a menudo existe hipoxemia
debido a la presencia de cortocircuitos
{shunts) intrapulmonares, aunque no es
necesario conseguir valores normales. La
retencin de carbnico por hipoventilacin
alveolar puede llevar a acidosis severa y deterioro hemodinmico, teniendo que recurrir a
la circulacin extracorprea.
El uso de un tubo de doble luz suele asociarse con dificultad en el aclaramiento de las
secreciones, produciendo ventilacin inadecuada con hipercapnia, hipoxemia y necesidad de circulacin extracorprea9. En estos
casos puede ser til la ventilacin con alta
presin y baja frecuencia10.
El procedimiento de eleccin para la FQ es
el trasplante bipulmonar secuencial11, o cardiopulmonar cuando exista enfermedad
cardaca irreversible; otra opcin sera trasplantar un pulmn y resecar el otro12. No obstante, el riesgo de fistulizacin bronquial,
empiema e infeccin del pulmn trasplantado
sera excesivo. Con el trasplante bipulmonar
secuencial el uso de circulacin extracorprea
es rara, a menos que exista hipertensin pulmonar grave13. Las adherencias pleurales
extensas pueden prolongar la diseccin y el
tiempo de anestesia, pudiendo dificultar el
control de las fugas areas y la ventilacin
durante la intervencin quirrgica requiriendo derivacin (bypass) cardiocirculatoria. La
aprotinina puede disminuir la hemorragia
pleural en estos casos14.
La induccin de la inmunosupresin se
suele iniciar en el intraoperatorio. Se administra azatioprina a dosis de 2 miligramos por
kilo de peso en perfusin continua desde el
inicio de la intervencin. Inmediatamente
Absolutas:
Infeccin activa por:
A. fumigatus
B. cepacia
M. tuberculosis
Desnutricin severa
Afectacin severa de otro rgano vital
Relativas:
Enfermedad heptica
(Trasplante hepatopulmonar)
Ciruga torcica previa
Intubacin preoperatoria
Colonizacin por:
A. fumigatus
B. cepacia
Tabla VIII: Trasplante pulmonar. Contraindicaciones
antes de la reperfusin del rgano implantado, se administra 1 gramo intravenoso de

metilprednisolona15. En los pacientes con FQ
la azatioprina se inicia en el postoperatorio.
Durante la intervencin se contina con
las medidas de profilaxis antibiotica iniciadas
en el preoperatorio inmediato.
Postoperatorio Inmediato
Los receptores de trasplante pulmonar
suelen estar inestables las primeras 24 horas
despus de la ciruga y pueden desarrollar
diversas complicaciones precoces16. Estas
complicaciones pueden ser comunes a todos
los trasplantes pulmonares, pero existen
otras especficas relacionadas con la FQ (ver
Tabla XI).
El tratamiento ventilatorio puede ser complejo. Los picos de presin deben mantenerse
por debajo de 50 cm H20 para prevenir el dao
de la anastomosis. Generalmente se coloca un
catter de Swan-Ganz en la arteria pulmonar.
Debe monitorizarse el balance lquido y los
diurticos se utilizan segn necesidades. La
extubacin se har generalmente entre el tercer y sptimo da. La hipercapnia es un fenmeno comn despus de la extubacin en las
primeras 24-48 horas, exacerbada por la alcalosis metablica provocada por la diuresis forSeccin 8: Nuevas Terapias 335
Pacientes:
Evaluados:
Trasplantados:
25
14
En lista de espera:
Excluidos:
5
3
1
2
Exitus en lista:
Desnutricin severa
Edad
5
2 Insuficiencia respiratoria
1 Sobreinfeccin respiratoria
1 Obstruccin intestinal
(tras ciruga)
1 Etiologa no filiada
Exitus tras el
trasplante:
Tabla IX: Trasplante pulmonar. Resultados globales.

Hospital La Fe, Valencia (I)
Dos pacientes fueron excluidos temporalmente

por:
Infeccin por A. fumigatus
Infeccin por M. tuberculosis
Un paciente fue desestimado por sobreinfeccin

respiratoria en el momento del trasplante
(posteriormente trasplantado)
Un paciente precis intubacin previa al trasplante
por un perodo superior a 72 horas
Tabla X: Trasplante pulmonar. Resultados globales.

Hospital La Fe, Valencia (II)
zada16. Es importante conseguir un balance

lquido negativo, tan pronto como la situacin hemodinmica lo permita. Una combinacin de un control adecuado de la diuresis y
una ventilacin mecnica con presin espiratoria positiva al final de la espiracin y volmenes corrientes bajos, pueden lograr generalmente el resultado deseado17.
Durante las primeras semanas despus del
trasplante pulmonar pueden presentarse
varias complicaciones vitales. La hipoxemia
junto con un infiltrado pulmonar en la radiografa de trax se debe, generalmente, a
edema pulmonar, rechazo agudo o infeccin.
Adems, la isquemia de la va area puede
producir necrosis de la misma y fallo del injerto. El edema pulmonar de reimplantacin se
336 Trasplante Pulmonar: Experiencia en Espaa
presenta, generalmente, en las primeras 48

horas y empieza a mejorar al 4o da postrasplante; su diagnstico es de exclusin.
Cualquier proceso que empiece a partir del 5o
da podemos asumir que es debido a otra
causa. El tiempo de aparicin y la frecuencia
del rechazo agudo puede cambiar debido al
uso actual de los corticosteroides desde el
intraoperatorio. El pico de incidencia del
rechazo agudo se presenta durante la segunda semana, siendo su diagnstico difcil en el
postoperatorio inmediato; si la presentacin
clnica es sugestiva, una respuesta rpida a
altas dosis de metilprednisolona es la mejor
prueba diagnstica. Una mala respuesta clnica es indicacin de broncoscopia y biopsia
transbronquial15. La isquemia de la va area
puede producir fallo en la anastomosis y estenosis en la primera semana postrasplante.
Con el uso de la tcnica del telescopaje en la
anastomosis bronquial y el uso rutinario de
corticoides desde el intraoperatorio y el postoperatorio inmediato18 han disminuido las
complicaciones de la va area.
Otros pacientes pueden tener convulsiones, particularmente comunes en pacientes
con ciclosporina intravenosa y niveles elevados, pero casi siempre coincidiendo con altas
dosis de esteroides19.
Los pacientes con FQ tienen generalmente
colonizacin de las vas areas por cepas multirresistentes de P. aeruginosa o B. cepacia,
asocindose con mayor morbimortalidad en
el perodo postrasplante20. En el momento del
trasplante se obtienen muestras para cultivo
del donante y receptor21.
El tratamiento antibitico iniciado durante el intraoperatorio se continuar durante
dos o ms semanas hasta que la respuesta
clnica sea positiva, o se cambia segn la
sensibilidad en los cultivos sucesivos. Los
que padecen sinusitis crnica tienen mayor
riesgo de neumona despus del trasplante
pulmonar. El uso de la tobramicina o colistina por va inhalatoria, durante un largo
perodo despus del trasplante, minimiza la

incidencia de infecciones del tracto inferior
por Pseudomonas. Un estudio no controlado
ha sugerido una mejora en los resultados a
quienes se les realiz antrostoma pretrasplante de los senos maxilares, con lavados
repetidos de los senos con tobramicina22.
Nuestra prctica ha sido realizar tales procedimientos slo si ocurren infecciones clnicamente significativas en el perodo postrasplante.
Mientras que las infecciones pulmonares
bacterianas representan una complicacin
muy comn en los pacientes trasplantados
por FQ, la incidencia en esta poblacin no
difiere de la de otros pacientes con distinta
patologa subyacente23. Los factores generales
que predisponen a infecciones respiratorias
en el trasplante pulmonar se encuentran enumerados en la Tabla XII.
Despus de las infecciones debidas a bacterias, el citomegalovirus (CMV) es el patgeno ms comn postrasplante. Se ha observado tan pronto como a los 8 das o en cualquier
tiempo despus del trasplante, aunque la
media est en los 57 das postrasplante, antes
del uso de ganciclovir como profilaxis24.
Muchos de los pacientes con FQ tienen
colonizadas sus vas areas por hongos, lundamentalmente Aspergillusjumigatus. El aislamiento de hongos de las secreciones del
tracto respiratorio es subsidiario de iniciar
tratamiento con agentes antifngicos. En
nuestro programa del Hospital Reina Sofa de
Crdoba usamos anfotericina B inhalada profilctica durante los tres primeros meses postrasplante, en todos los pacientes con FQ
colonizados por Asperglus en el perodo pretrasplante.
Es esencial comenzar la alimentacin oral
en el postoperatorio inmediato, tan pronto
como se oigan ruidos intestinales. Se les alimenta rutinariamente con dieta elemental
suplementada con triglicridos de cadena
media y carbohidratos, mediante un tubo

nasogstrico. Si los pacientes no toleran la
alimentacin nasogstrica y presentan atona
gstrica, se instaura nutricin parenteral,
asegurndonos de que el paciente recibe 1-1,5
gramos de protenas por kilo de peso y de que
al menos algunas de las caloras no proteicas
reemplazadas van en forma de lpidos.
Preoperatorio inmediato
Seleccin donante
Seleccin receptor
segn clonante
Factores de riesgo:
Colonizacin vas areas
Malnutricin
Afectacin pleural
Intraoperatorio
Anestesia
Ventilacin
Circulacin extracorprea
Tipo de trasplante
Inmunosupresin
Profilaxis infecciosa
Postoperatorio inmediato
Problemas mdicos
comunes:
Infeccin
Rechazo agudo
Edema de reimplantacin
Convulsiones
Complicaciones de la
va area
Problemas especficos
de la FQ:
Colonizacin de las vas
areas
Malnutricin
Complicaciones pleurales
Malabsorcin de la
ciclosporina
Complicaciones
abdominales
Diabetes
Enfermedad heptica
Prdida de sal
Tabla XI: Consideraciones especiales en el periopemtorio

del trasplante pulmonar en pacientes conjibrosis qustica
La presencia de neumotrax, fuga area,

derrame pleural y hemotrax son frecuentes
en el postoperatorio inmediato despus del
trasplante pulmonar. La mayora de las fugas
areas se resuelven espontneamente a los
pocos das. En los pacientes con FQ puede
haber una incidencia mayor de hemorragia
pleural25.
Patgenos transmitidos por el donante

Extraccin, almacenamiento y reimplantacin
Patgenos que colonizan las vas areas
Exposicin a patgenos ambientales
Denervacin y disminucin del reflejo tusgeno
Descenso del aclaramiento mucociliar
Inmunosupresin
Bronquiolitis obliterante
Tabla XII: Factores que predisponen a la infeccin

pulmonar
La ciclosporina es lipoflica, se metaboliza

en el hgado va citocromo p450 y es segregada en la bilis. La absorcin de la ciclosporina
en los pacientes con FQ es escasa y errtica,
por lo que generalmente requieren ms dosis
por va oral. Su biodisponibilidad no parece
mejorar con la administracin de enzimas
pancreticas. Una estrategia para mantener
niveles teraputicos de ciclosporina, ha sido
utilizar medicamentos que disminuyen su
metabolismo por el hgado, como el ketoconazol, eritromicina o diltiazen. El uso de la
ciclosporina tres veces al da, en vez de dos
veces, tambin reduce los requerimientos de
medicacin total y estabiliza los niveles del
frmaco. Este problema parece que puede
paliarse con una nueva microemulsin de
ciclosporina (Neoral)26.
Las complicaciones abdominales son frecuentes en el postoperatorio inmediato del
trasplante pulmonar en pacientes con FQ.
Pueden desarrollar leo intestinal, divertculos
sigmoideos perforados y hemorragia gastrointestinal baja. Algunos clnicos han abogado
por el uso de la N-acetil-cistena oral postoperatoria para prevenir el leo27. Cualquier factor
que pueda exacerbar esta situacin (p. ej.:
agentes analgsicos opiceos) debe ser evitado. La laparotoma con reseccin intestinal es
necesaria en raras ocasiones.
La diabetes puede ser exacerbada en el
postoperatorio inmediato debido al stress, el
tratamiento con esteroides y la nutricin

parenteral. Despus del postoperatorio inmediato no supone generalmente un problema
significativo.
Los pacientes con funcin heptica alterada en ausencia de hipertensin portal pueden
experimentar un deterioro de la funcin heptica despus de la ciruga, secundario a una
combinacin de factores como los efectos del
bypass, la hipotensin, las transfusiones sanguneas mltiples o la hipoxia. Es necesario
modular las dosis de frmacos potencialmente hepatotxicos (ciclosporina y azatioprina)
en el postoperatorio inmediato.
A menudo precisan dosis de dopamina y
diurticos, los cuales aumentan la excrecin
de sodio urinario. Es importante monitorizar
el balance electroltico y dar suplementos de
sodio de forma apropiada. La hiponatremia
puede ser causa de convulsiones.
Complicaciones Infecciosas
tras el Trasplantec
Las importantes complicaciones infecciosas postoperatorias objetivadas inicialmente
en pacientes con FQ, provocaron un cierto
retraso con respecto al desarrollo del trasplante pulmonar en otras neumopatas con
posibilidades de trasplante.
La presencia de una infeccin crnica en
las vas areas caracteriza la FQ a diferencia
de la mayora de neumopatas susceptibles de
trasplante. El patgeno bacteriano predominante cultivado en las secreciones del tracto
respiratorio es la Pseudomonas aeruginosa.
Como resultado de la administracin frecuente de antibiticos de amplio espectro, los
pacientes con FQ remitidos para trasplante
pulmonar estn habitualmente infectados por
cepas multirresistentes de P. aeruginosa.
Ms preocupante ha sido la reciente apari-
cin de la B. cepacia, una bacteria muy agresiva y altamente resistente a los antibiticos,
como un patgeno significativo que coloniza
a los pacientes con FQ candidatos a trasplante pulmonar. La colonizacin de las vas areas con especies bacterianas altamente resistentes a los antibiticos se ha asociado con
una excesiva morbilidad y mortalidad en el
perodo postrasplante. Griffith 20 de la
Universidad de Pittsburgh describi supervivencia de slo el 40% durante el primer ao
postrasplante en aquellos pacientes con organismos panresistentes, comparado con el 84%
de supervivencia en aquellos individuos con
grmenes sensibles. Todo ello ha provocado
que un gran nmero de grupos trasplantadores consideren la presencia de grmenes panresistentes como una contraindicacin absoluta para el trasplante pulmonar.
La presencia de B. cepacia ha sido especialmente preocupante debido al nmero e
intensidad de infecciones letales postrasplante. Snell28 ha descrito siete fallecimientos en
15 pacientes trasplantados con B. cepacia en
el esputo, comparado con ningn exitus en 8
pacientes sin la existencia de B. cepacia en las
secreciones respiratorias. En la actualidad, la
mayora de los centros trasplantadores excluyen como candidatos a los pacientes con B.
cepacia, mientra que otros slo valoran a
estos pacientes si son sensibles al menos a un
antibitico2329.
Las condiciones patolgicas de las vas
areas de los pacientes con FQ son un medio
excelente para su colonizacin por diferentes
especies de hongos, especialmente Aspergillus, que pueden provocar una alta morbimortalidad si no son eliminados previamente
al trasplante. La colonizacin preoperatoria
de estos pacientes no es una contraindicacin
absoluta para el trasplante pulmonar en la
mayora de los centros. Por otro lado, algunos
centros excluyen pacientes con aspergilomas
con reaccin pleural extensa por el miedo al
sangrado intenso y a la sobreinfeccin de la
zona30.
En la actualidad es necesaria la cooperacin entre los distintos grupos de trasplante

pulmonar para reunir datos epidemiolgicos
que nos permitan resolver los enigmas previamente desarrollados.
Rechazo del rgano.

Efectos Secundarios de la
Inmunosupresin.
Interacciones
Farmacolgicasd
Inmunosupresin
El mayor progreso obtenido en los trasplantes de rganos se debe fundamentalmente a las investigaciones realizadas en el conocimiento de las bases inmunolgicas del
rechazo del implante. Para evitar este rechazo, se hizo necesario modificar la respuesta
inmune del husped en su capacidad para
reconocer antgenos extraos y responder a
ellos.
En la dcada de los 70 se utilizaron fundamentalmente los corticoides y la azatioprina. El gran avance lo constituy el descubrimiento de la ciclosporina que se introdujo en
1978 como frmaco de investigacin31.
Actualmente se utiliza la triple terapia con
ciclosporina, azatioprina y corticoides.
Posteriormente se introdujeron nuevos frmacos como inmunosupresores, bien como tratamiento para prevenir el rechazo o como tratamiento de rescate en el rechazo agudo refractario y en el rechazo crnico, tales como el
tacrolimus FK-50632,33, alternativa a la ciclosporina, y el micofenolato mofetil (MMF),
alternativa a la azatioprina.
Ciclosporina
La ciclosporina es el frmaco ms empleado. Es un endecapptido cclico y lipoflico. En
Aumentan niveles
Disminuyen niveles
Ketoconazol
Rifampicina
Eritromicina
Isioniazida
Bloqueantes del Calcio
Fenitona
Hormonas Sexuales
Fenobarbital
Esteroides
Carbamazepina
Sintrom
Glutatimida
Cimetidina
Contraceptivos
Tabla XIII: Frmacos que interaccionan con la ciclosporina
su metabolizacin heptica interviene el citocromo p-450. Se inicia la administracin en el

postoperatorio inmediato a una dosis entre 14 mg/hora (generalmente 2 mg/hora), a pasar
i.v. en perfusin continua.
La va oral es la aconsejada cuando se inicia la alimentacin. La dosis es de 10 mg/kg y
posteriormente se ajusta segn niveles
plasmticos y funcin renal.
Puesto que la ciclosporina es lipoflica,
deber administrarse junto con enzimas pancreticas en los pacientes con FQ. Su absorcin est tambin limitada por la alteracin
de cidos biliares que presentan estos pacientes.
La biodisponibilidad de la ciclosporina en
los pacientes con FQ es del 10%, frente al 30%
de pacientes sin esta enfermedad34. Interacciona con mltiples frmacos (ver Tabla XIII).
Existen 17 medicamentos en los que se conoce dicha interaccin y hay sospecha de que
esto ocurra en otros 33.
Los anticidos y el sucralfato pueden alterar la biodisponibilidad por un problema
local. Los agentes que aumentan la motilidad
intestinal pueden aumentar los niveles.
Existe la posibilidad de utilizar la ciclosporina en aerosoles con el fin del maximizar
efectos y minimizar la toxicidad. Cabe su utilizacin en el rechazo. La dosis es de 100 a
300 mg/da35.
Los efectos colaterales de la ciclosporina

se presentan a nivel de mltiples rganos y
sistemas.
En lo que hace referencia a la toxicidad
renal, se ha demostrado algn grado de insuficiencia renal en todos los pacientes sometidos
a trasplante de rgano slido con tratamiento
con ciclosporina por tiempo prolongado36,37.
Existen dos presentaciones diferentes del
fracaso renal. Una primera forma, aguda,
reversible con la disminucin de dosis o
supresin del medicamento. Se presenta con
alteraciones de la creatinina y de la urea con
diuresis conservada y excrecin de sodio en
orina normal. Los cambios histolgicos que
se producen ocurren en el epitelio tubular. El
mecanismo de produccin es debido a la toxicidad de la ciclosporina sobre el tbulo renal.
Una segunda forma, crnica, reversible slo
en parte, en la que existe arteriopata y fibrosis intersticial renal adems de atrofia tubular. El mecanismo de produccin es discutido.
La toxicidad renal se incrementa si se asocia a otros frmacos nefrotxicos. Los bloqueantes del calcio reducen este dao renal.
Otro efecto colateral es la hipertensin
arterial. Al menos el 50% de los pacientes
sometidos a tratamiento con ciclosporina
durante largo tiempo, desarrollan esta complicacin, precisando tratamiento38. La medicacin de eleccin son los bloqueantes de los
canales del calcio, que mejoran los niveles de
ciclosporina y disminuyen la dosis necesaria39.
Puede presentarse tambin neurotoxicidad. El sntoma neurolgico ms frecuente es
el temblor, que est presente al menos en un
tercio de pacientes. Otros problemas neurolgicos que pueden darse son las cefaleas, la
prdida de concentracin y las convulsiones.
Estas pueden favorecerse por la utilizacin de
otros frmacos como la acetazolamida, imipenem, ciprooxacino y metilprednisolona.
Adems est aumentado el riesgo de convul-
siones si se asocia la ciclosporina a hipomagnesemia. Tambin estn descritas la prdida

de conciencia e incluso la muerte.
La incidencia real de los trastornos neurolgicos no est bien documentada. Siempre
es obligado descartar otros procesos orgnicos,
fundamentalmente infecciones, antes de atribuir a la ciclosporina cualquier trastorno neurolgico que se presente en estos pacientes.
La toxicidad heptica es ms frecuente en
pacientes con FQ, puesto que gran parte de
ellos ya tienen algn grado de lesin heptica
previa al trasplante. Pueden existir tambin
alteraciones hepticas previas por fallo
cardaco congestivo, que aumenta la susceptibilidad heptica a la ciclosporina. Esta tambin se incrementa si se asocian anticonceptivos, ciclofosfamida o ranitidina.
Los pacientes con FQ tienen mayor riesgo
de osteoporosis puesto que suelen tener osteopenia previa al trasplante40. La ciclosporina, por s sola, produce osteoporosis, habindose demostrado en ratas la prdida sea con
la utilizacin de este medicamento41, fenmeno que depende del tiempo y de la dosis
empleada, y se incrementa adems con la
asociacin de corticoides.
Otro efecto colateral a destacar es la hiperglucemia, ya que los pacientes con FQ tienen
un riesgo especial de desarrollar diabetes.
Este riesgo aumenta cuando es necesario utilizar bolus de esteroides por la presencia de
rechazo.
Desde el punto de vista de las alteraciones
ginecolgicas, se presentan alteraciones menstruales, menorragias, metrorragias y vaginitis.
Es necesario adems, control ginecolgico para
anticoncepcin.
Otros efectos colaterales de la ciclosporina
son: anemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipermagnesemia, hiperpotasemia, hipertricosis, hiperplasia gingival y atona gstrica.
Azatioprina
Se administra una dosis preoperatoria de
2 mg/kg en 2 mL de suero glucosado al 5%. En
el postoperatorio inmediato se administra
una dosis similar diaria. La regulacin de la
dosis se hace en funcin del recuento de leucocitos.
Los problemas hematolgicos son los
ms frecuentes y obligan en muchos casos a
disminuir la dosis, incluso a suprimirla.
Puede presentarse anemia, neutropenia y
trombopenia. Es un medicamento carcinognico y est implicado en el aumento de la
incidencia de tumores que tienen estos
pacientes. Tambin produce estomatitis y
mucositis.
Tacrolimus (FK 506)

Se trata de un medicamento introducido en
la clnica en el ao 1989. Es un macrlido
lipoflico y se considera una buena alternativa
a la ciclosporina con toxicidad similar, metabolizndose en el hgado con intervencin del
citocromo p-450. Este frmaco disminuye la
proliferacin de linfocitos T, actuando en las
etapas iniciales de la respuesta inmune.
Su mecanismo de accin es similar al de la
ciclosporina. La dosis es de 0,3 mg/Kg/da,
estando el rango teraputico entre 10-20
ng/mL. Muestra interaccin con frmacos
similares a la ciclosporina y suele ser necesario disminuir la dosis en pacientes con disfuncin heptica grave.
In vitro es ms potente que la ciclosporina. Se ha demostrado un menor nmero de
rechazos agudos que con aqulla y menor
nmero de bronquiolitis obliterante, aunque
no es estadsticamente significativo. El
nmero de infecciones es similar aunque
parece que podra aumentar las infecciones
por hongos.
Se considera un medicamento til como
tratamiento para prevenir el rechazo o como

rescate en los pacientes con rechazo agudo
refractario y rechazo crnico42.
Micqfenolato Mqfetil (MMF)
Es una alternativa a la azatioprina y tiene
efectos sobre la proliferacin de linfocitos e
inhibe la formacin de anticuerpos. La dosis
es de 2-3 g/da. Es ms efectivo cuando se utiliza en combinacin con ciclosporina. Las
complicaciones son nuseas, vmitos, leucopenia, diarrea, dispepsia, lcera gstrica, esofagitis y anemia.
Suero Antilinfoctico
Puede utilizarse como terapia de induccin o como tratamiento de rechazo grave o
rechazo corticorresistente.
Globulina Antitimoctica (ATGAM)
La dosis oscila entre 5-20 mg/Kg/da
durante 7 das. Entre sus efectos secundarios
se encuentra la fiebre, prurito, coma, rash
cutneo, dolor articular, trombocitopenia, leucopenia y flebitis.
Ortoclone (0KT3)
La dosis es de 5 mg/Kg/da durante 3 das.
Los efectos secundarios incluyen: sndrome
de liberacin de citoquinas con fiebre, escalofros, disnea, temblores, dolor torcico, nuseas, hipotensin, taquicardia, mialgia,
poliartralgia y rash cutneo.
Limitaciones de la Inmunosupresin
La limitacin ms importante estriba en el
hecho de que, a pesar del tratamiento inmunosupresor, el rechazo no se controla totalmente. Al menos el 90% de los pacientes presentan un episodio de rechazo agudo posterior al trasplante y en torno al 50% presenta
bronquiolitis obliterante a los dos aos de
342
realizado el trasplante pulmonar.

La inmunosupresin da otro tipo de problemas como son el aumento de infecciones y
el aumento de tumores. Los pacientes sometidos a inmunosupresin despus de un trasplante de rganos slidos tienen 20-30 veces
ms tumores que la poblacin general. Los
tumores ms frecuentes son los de piel, procesos linfoproliferativos, carcinomas pulmonares, uterinos, gastrointestinales, de mama
y sarcoma de Kaposi.
Los tumores linfoproliferativos tienen
relacin con el virus de Epstein-Barr, as que
los pacientes que presentan primoinfeccin
por este germen, tienen alto riesgo de desarrollarlos.
Existen dos formas de presentacin. Una
primera forma que ocurre en el primer ao
despus del trasplante tratndose de una
enfermedad local, que responde bien a la disminucin de la inmunosupresin y tiene una
baja mortalidad; el tratamiento consiste en
aciclovir adems de la disminucin de la
inmunosupresin. Una segunda forma,
tarda, que suele ser diseminada y con una
mortalidad elevada, no responde a la disminucin de inmunosupresin y se trata con
interfern, ganciclovir y gammaglobulina.
Rechazo Agudo y Crnico
El rechazo puede definirse como el dao
producido al injerto por la respuesta del sistema inmune del receptor. Es un factor importante en la supervivencia a largo plazo de los
implantes y de los pacientes. La incidencia es
similar entre los pacientes con FQ y los
pacientes con otras enfermedades.
En el trasplante pulmonar, un 90% de
pacientes presenta al menos un episodio de
rechazo agudo. Ocurre fundamentalmente en
los tres primeros meses y especialmente en
las dos primeras semanas. La clnica consiste
en fiebre, tos, disnea e hipoxemia. Radiolgicamente presentan infiltrados pulmonares y

derrame pleural y funcionalmente se objetiva
una disminucin de los flujos espiratorios.
El diagnstico diferencial con las infecciones es muy difcil, por lo que es obligada la
broncoscopia para la toma de muestras bacteriolgicas, adems de la biopsia transbronquial con el fin de realizar el diagnstico de
certeza43. La biopsia transbronquial permitir
adems de realizar el diagnstico, clasificar el
rechazo agudo segn la gravedad. El tratamiento consiste en bolus de metilprednisolona 500-1000 mg/da, durante tres das sucesivos.
Al menos un 50% de pacientes presentan
rechazo crnico a los 2 aos de realizado el
trasplante pulmonar. Es poco frecuente en los
6 primeros meses despus del trasplante y
aumenta su incidencia con el paso del tiempo.
Histolgicamente se manifiesta como bronquiolitis obliterante que consiste en un proceso inflamatorio que afecta a la pequea va
area con obstruccin progresiva de la luz y
atrapamiento areo.
mediante biopsia transbronquial o biopsia

abierta44,45.
El tratamiento consiste en aumentar la
inmunosupresin, habitualmente con altas
dosis de corticoides o globulina antilinfocitaria; otra posibilidad es modificar la inmusopresin, sustituyendo la ciclosporina por FK-506 y
la azatioprina por micofenolato mofetil (MMF).
Cabe la mejora o la estabilizacin de la funcin pulmonar, aunque esta respuesta suele
ser transitoria y la evolucin es hacia la insuficiencia respiratoria progresiva y la muerte.
El retrasplante es la nica forma definitiva de tratar la bronquiolitis obliterante46. Es
discutido por sus bajos resultados (43% de
supervivencia al ao) y tambin porque los
rganos disponibles son un bien escaso47.
Otras alternativas de tratamiento son el metotrexate, la plasmafresis y la irradiacin linfocitaria total. Tambin pueden asociarse corticoides y ciclosporina inhalados.
Bibliografa
1.
La clnica que presentan los pacientes es

de comienzo insidioso con tos, expectoracin
y disnea progresiva. Funcionalmente cursa
con obstruccin al flujo areo; en un primer
perodo cabe que slo disminuyan los flujos
mesoespiratorios. Puede asociarse a bronquitis purulenta y bronquiectasias, y en los
pacientes con 0 puede haber de nuevo colonizacin por Pseudomonas. Los enfermos con
historia de rechazos agudos recurrentes y graves tienen mayor riesgo de desarrollar rechazo crnico. El riesgo de rechazo crnico es
tambin mayor cuando existen infecciones,
especialmente las producidas por citomegalovirus. A su vez, en el rechazo crnico est
aumentada la incidencia de infecciones.
An cuando puede realizarse un diagnstico clnico funcional, el diagnstico de confirmacin es histolgico, pudiendo hacerse
Cooper JD. Historical perspective of lung transplantation. In: Patterson GA, Couraud L, eds. Current
Topics in General Thoracic Surgery: An international series. Vol J. Lung Transplantation. New York.
Elsevier Science B.V, 1995:5-14.
2.
Bolman RM III, Shumway SJ, Estrin JA, Hertz MI.

Lung and heart-lung transplantation. Evolution
and new applications. Ann Surg 1991; 214:456-68.
3.
4.
Bolman RM. General recipient selection criteria. In:

Patterson GA, Couraud L, eds. Current Topics in
General Thoracic Surgery: An International series.
Vol 3. Lung Transplantation. New York. Elsevier
Science B.V, 1995:17-28.
Shennib H, Noriclerc M, Ernst P, Metras D, Mulder
DS, Giudicelli R, Level F, Dumon JE Double-lung
transplantation for cystic flbrosis. The cystic flbrosis transplant study group. Ann Thorac Surg 1992;
54:27-31.
5.
Ramrez JC, Patterson GA, Winton TL, de Hoyos AL,
15.
Miller )D, Maurer JR. Bilateral lung transplantation
Trulock EE Management of lung transplant rejection. Chest 1993; 103:1566-76.
for cystic fibrosis. The Toronto lung transplant

group. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 103:287-93.
16.
Judson MA. Clinical aspects of lung transplantation. Clin Chest Med 1993; 14:335-57.
6.
Taussig LM, Kattwinkel J, Friedewald WT, di

Sant'Agnese PA. A new prognostic score and clini-
7.
17.
Todd TRJ. Early postoperative management follo-
cal evaluation system for cystic fibrosis. J Pediatr
wing lung transplantation. Clin Chest Med 1990;
1973; 82:380-90.
11:259-67.
Egan TM, Kaiser LE, Cooper JD. Lung transplanta-
18.
tion. CurrProbl Surg 1989; 26:681-751.
Calhoon JH, Grover FL, Gibbons WJ et al. Single

lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg
1991; 101:816-25.
8.
Conacher ID, McNally B, Choudry AR, McGregor

CGA. Anaesthesia for isolated lung transplantation.
19.
British Journal of Anaesthesia 1988; 60:588-91.

9.
Shaller MS, Kriett JM, Smith CM, Jamieson SW.
Maurer JR. Therapeutic challenges following lung

transplantation. Clin Chest Med 1990; 11:279-90.
20.
Airway management during anesthesia for double
Griffith B, Hardesty R, Armitage | et al. A decade of

lung transplantation.Ann Surg 1993; 218:310-20.
lung transplantation using a single-lumen endotracheal tube with an enclosed bronchial blocker. J
21.
Cardiothorac Vasc Anesth 1992; 6:204-7.
Zenati M, Dowling RD, Dummer JS, Paradis IL, Arena

VC, Armitage JM, Kormos RL, Hardesty RL, Griffith
BE Influence of donor lung on the development of
10.
Robinson RJ, Shennib H, Noirclerc M. Slow rate,
early infections in heart-lung transplant recipients.J
high-pressure ventilation: A method of manage-
Heart Lung Transplant 1990; 155:855-61.
ment of difficult transplant recipients during

sequential double lung transplantation for cystic
22.
fibrosis.JHeartLung Transplant 1994; 13:779-84.
Lewiston N, Ring Y Umetsu D, Starnes V Marshall

S, Kramer M, Theodore J. Cystic fibrosis patients
who have undergone heart-lung transplantation
11.
15.
Shennib H, Adoumie R, Noirclerc M. Current status
beneflt from maxillary sinus antrostomy and repe-
of lung transplantation for Cystic Fibrosis. Arch
ated sinus lavage. Transplant Proc 1991; 23:1207-
nter Med 1992; 152:1585-88.
8.
Shennib H, Massard G, Gauthier R, Colman N,
23.
Flume P, Egan T, Paradowski L et al. Infections
Mulder D and Cystic Fibrosis Transplant Study
complications of lung transplantation: impact of
Group. Single lung transplantation for cystic fibro-
cystic fibrosis. Am J Hespir Crit Care Med 1994;

149:1601-7.
sis: is it an optionl.JHeart Lung Transplant 1993;

12:288-93.
16.
24.
Duncan AJ, Dummer JS, Paradis IL, Dauber JH,

Jousem SA, Zenati MA, Kormos RL, Griffith BR
Cytomegalovirus infection and survival in pulmonary transplant recipients. JHeart Lung Transplant
1991; 10:638-46.
25.
Herridge MS, de Hoyos AL, Chaparro C, Winton TL,

Kesten S, Maurer JR. Pleural complications in lung
transplant recipients. J Thorac Cardiovasc Surg
1995; 110:22-6.
Triantaflllou AN, Pasque MK, Huddleston CB, Foud

CG, Cerza RF, Fortsot RM et al. Predictors, frequeney
and indications for cardiopulmonary bypass during
lung transplantation in adults. Ann Thorac Surg
1994; 57:1248-51.
14.
Jaquiss RD, Huddleston CB, SprayTL. Use of aprotinin in pediatric lung transplantation. J Heart
Lung Transplant 1995; 14:302-7.
26.
Tan KKC, Trull AR, Uttridge JA, Wallwork J, Relative
36.
Perico N, Remuzzi G. Cyclosporine induced renal

dysfunction in experimental animis and humans.
Transplant Rev 1991; 5:63-8.
37.
Zaltzman JS, Pei Y, Maurer J. Cyclosporine nephrotoxicity in lung transplant recipients. Transplantation 1992; 54:875-78.
bioavailability of cyclosporin from conventional

and microemulsion formulations in heart-lung
transplant candidates with cystic fibrosis. Eurf Clin
Pharmacol 1995; 48:285-89.
27.
Dennis C, Caine N, Sharples L et al. Heart-lung

transplantation for end-stage respiratory disease in
patients with cystic fibrosis at Papworth hospital.J
38.
Morrison RJ, Short D, Noon GP, Frost AE.

Hypertension after lung transplantation. J Heart
Lung Transplant 1993; 12:928-31.
28.
Snell G, de Hoyos A, Krajden M et al. Pseudomonas

cepacia in lung transplantation recipients with cys-
39.
Shennib H, Auger J. Diltiazem improves cyclosporine dosage in cystic fibrosis lung transplant recipient. J Heart Lung Transplant 1994; 13:292-96.
40.
Bachrach LK, Loutit ON, Moss RB, Marcus R.

Osteopenia in adults with cystic fibrosis. Am I Med
1994; 96:27-34.
41.
Movsowitz C, Epstein S, Falln M. Cyclosporine-A
tic fibrosis. Chest 1993; 103:466-71.

29.
Kotloff RM, Zuckermann JB. Lung transplantation

for cystic fibrosis. Special considerations. Chest
1996; 109:787-98.
30.
Tamm M, Higenbottam T. Heart-lung and lung

transplantation for cystic fibrosis: world experien-
in vivo produces severe osteopenia in the rat: effect
ce. Semin Respir Crit CareMed 1994; 15:414-25.
of dose and duration of administration. Endocrino31.
logy 1988; 123:2571-77.
Borel JF, Feurer C, Gubler HY Sthelin C. Biological

effects of cyclosporine A: a new antilymphocytic
agent. Agents actons 1976; 6:468-75.
32.
42.
Jordn ML, Shapiro R, Vivas CA. FK 506 "rescue"

for resistant rejection of renal allografts under primary cyclosporine immunosuppression. Transplantation 1994; 54:205-11.
43.
Paradis IL, Duncan SR, Dauber JH. Distinguishing
Kino X Hatanaka H, Miyata S. FK-506, a novel

immunosuppressant isolated from a Streptomyces.
Immunosuppressive effects of FK-506 in vitro. J
Antibiot 1987; 40:1256-65.
between infection, rejection and the adult respira33.
Armitage JM, Fricker FJ, Kurlanda G et al. Pediatric
tory distress syndrome after human lung trans-
lung transplantation: The years 1985 to 1992 and
plantation. J Heart Lung Transplant 1992;
the clinical trial of FK-506. J Thorac Cardiovasc
11S:232-36.
Surg 1993; 105:337-46.

44.
34.
Tan K, Hue K, Strickland S. Altered pharmacokinetics of cyclosporin in heart-lung transplant recipients with cystic fibrosis. TherDrug Monitor 1990;
12:520-24.
35. Keenan RJ, Duncan AJ, Younsem SA. Improved

immunosuppression with aerosolized cyclosporine
in experimental pulmonary transplantation.
Transplantation 1992; 53:20-4.
Yousem SA, Paradis IL, Dauber JH, Griffith AR

Efcacy of transbronquial lung biopsy in the diagnosis bronchiolits obliterans in heart-lung transplant recipients. Transplantation 1987; 47:89395.
45. Yousem SA, Paradis IL, Griffith BR Can transbronchial biopsy aid in the diagnosis of bronquiolitis
obliterans in lung transplant recipients?.
Transplantation 1994; 57:151-53.
46. Novick R, Schafers H, Stitt L, Andrassian B,
47. Mentzer SJ, Reilly JJ, Caplan AL, Sugarbaker DJ.
Klepetko V\ Hardesty R, Frost A. Seventy-two pul-
Ethical considerations in lung retransplantation. J
monary retransplantations for obliterative bron-
chiolitis: Predictors of survival. Ann Thorac Surg

1995; 60:111-16.
346
CAPTULO 30
signos o sntomas mnimos de enfermedad

pulmonar.
Tratamiento
Antiinflamatorio
Cules son las posibilidades de tratamiento antiinflamatorio precoz en la FQ sobre

las que se est trabajando en la actualidad?
El uso de corticosteroides orales es desde hace
aos una lnea de investigacin no cerrada.
Lo ms novedoso es la utilizacin de corticoides por va inhalatoria y el uso de altas dosis
de antiinflamatorios no esteroideos (de manera muy particular el ibuprofeno). Otras lneas
de investigacin que actualmente se siguen
son la de la 1antitripsina junto a otros inhibidores de elastasa, y naturalmente, los antibiticos (ver Tabla I).
J. Sirvent Gmez
La enfermedad respiratoria en la Fibrosis
Qustica (FQ) se caracteriza por una bronquitis obstructiva crnica asociada a infecciones
broncopulmonares producidas, generalmente,
por Staphylococcus aureus y/o Pseudomonas
aeruginosa, que conduce irremediablemente
a una muerte prematura por insuficiencia respiratoria. Los recientes hallazgos realizados
por Konstan y cols.1, han demostrado que
incluso aquellos pacientes con FQ que parecen
clnicamente sanos y con una espirometra
normal, tienen cantidades importantes de bacterias en sus vas respiratorias e inflamacin
local marcada, como se pone de manifiesto
por la gran carga de neutrfilos recogida en
las muestras de sus lavados broncoalveolares.
Corticosteroides orales
Corticosteroides inhalados
Ibuprofeno
1-antitripsina
Otros inhibidores de elastasa
Inhibidor de la leucoproteasa secretora
Efecto de los antibiticos
Tabla I. Posibilidades de tratamiento antiinflamatorio

en FQ
Estos hallazgos, tal y como sugieren los

autores, plantean la posibilidad de que intervenciones dirigidas a reducir la infeccin existente y la respuesta inflamatoria destructiva,
pueden ser tiles para preservar la funcin
pulmonar, an cuando los pacientes tengan
Corticosteroides Orales
Un primer estudio doble ciego realizado
por Auerbach 2 en un reducido grupo de
pacientes (21 casos) tratados con prednisona
a das alternos (2 mg/Kg, mximo 60 mg),
cre una gran expectacin al concluir que se
reduca la morbilidad y mejoraba la funcin
pulmonar de estos pacientes con FQ. Despus
de 4 aos de tratamiento, el grupo tratado
con prednisona presentaba ventajas significativas sobre el grupo placebo, en altura, peso,
capacidad vital, FEV,, pico-flujo espiratorio,
velocidad de sedimentacin eritrocitaria y
niveles sricos de IgG.
Para corroborar estas observaciones, la US
Cystic Fibrosis Foundation inici un estudio
multicntrico, doble ciego, controlado por placebo y con dos grupos de tratamiento con
prednisona a das alternos, en el que los
pacientes con enfermedad pulmonar leve o
moderada fueron distribuidos aleatoriamente
en tres grupos: el primer grupo recibi dosis
altas de prednisona (2 mg/Kg), el segundo
grupo recibi dosis bajas (1 mg/Kg) y el tercero lo form el grupo placebo.
En todos ellos la administracin del mediSeccin 8: Nuevas Terapias 347
camento fue en das alternos3. Se demostr

una incidencia significativa de efectos indeseables, especialmente en el grupo tratado
con prednisona a 2 mg/Kg, siendo los ms frecuentemente observados retraso de crecimiento, hiperglucemia y desarrollo de catarata subcapsular. Los autores concluyen que
sus hallazgos sugeran que la terapia a base
de prednisona a dosis de 1 mg/Kg en das
alternos en los pacientes con FQ leve o moderada, era beneficiosa y que la mejora de la
funcin pulmonar exceda los potenciales
efectos secundarios cuando el perodo de tratamiento era menor de 24 meses.
mg/Kg a das alternos durante 10 semanas),

demostr la supresin de las concentraciones
sricas de IL-1 y del receptor soluble de la IL2, y una reduccin de la sntesis excesiva de
IgG. Asociada a la supresin de los mediadores inflamatorios se observa un aumento en
los parmetros de funcin pulmonar tales
como FVC y FEV16.
Los mecanismos por los cuales los corticosteroides actan sobre la inflamacin pulmonar en la FQ, permanecen an inciertos7.
Hoy en da, se postulan como de mayor
importancia los efectos inhibidores de los corticosteroides sobre la quimiotaxis, la adhesin e infiltracin tisular de los neutrofiios y
la supresin de citoquinas como la IL-1, la IL8 y el TNF8, que a su vez actan como factores quimiotcticos que atraen ms neutrofiios
a la va area, contribuyendo a perpetuar el
crculo vicioso de la inflamacin.
Corticosteroides Inhalados
Tabla II: Cnicosteroides inhalados
La elevacin de los niveles sricos de IgG

acompaa frecuentemente a la infeccin crnica por Pseudomonas y se asocia a un mal
pronstico en comparacin con los pacientes
con niveles bajos de IgG. Los niveles de IgG
dependen de la formacin de inmunocomplejos con los antgenos de Pseudomonas y de la
activacin del complemento4. La infeccin
pulmonar tambin estimula los fagocitos
mononucleares, que en respuesta producen
citoquinas, tales como interleukina-1 (IL-1),
interleukina-8 (IL-8) y el factor de necrosis
tumoral (TNF); estas citoquinas tienen efectos
quimiotcticos sobre los neutrfilos y pueden
inducir su degranulacin 5. Un estudio sobre
la administracin oral de prednisolona (2
mg/Kg/da durante dos semanas, seguido de 1
348 Tratamiento Antiinflamatorio
Tambin se ha estudiado la administracin de corticosteroides inhalados en la FQ.

Sus efectos secundarios, al igual que en el
asma, son menores que los producidos por el
tratamiento oral. Nikolaizik y Schoni9 publicaron un estudio sobre 49 pacientes con obstruccin bronquial de moderada a grave (FEV,
55% del valor predicho); 25 pacientes recibieron durante 30 das esteroides inhalados
(1500 g de beclometasona al da mediante
cmara de inhalacin), adems de su tratamiento estndar y los 24 pacientes restantes
slo recibieron este ltimo, y no los esteroides
inhalados. Se constat slo una modesta
mejora de la funcin pulmonar, concretamente en el parmetro del volumen de gas
torcico, y la magnitud de la mejora fue
mayor cuanto ms jvenes eran los pacientes
(ver Tabla II).
Accurso10 present recientemente los resultados de un estudio piloto realizado en 12
nios de edades comprendidas entre un ao y
medio y trece aos, tratados con beclometasona inhalada mediante cmara espadadora
durante dos meses. El autor valoraba la seguridad del procedimiento con determinaciones
nocturnas del cortisol, sin que se detectara
alteracin alguna del eje hipotlamo-hipofisario, y comprob cmo en las muestras de
lavados broncoalveolares disminuan los
recuentos de neutrfilos y de elastasa y los
niveles de CA-19-9 (un antgeno asociado a la
mucina), sin embargo, los niveles de IL-8 no
disminuyeron significativamente.
De ambos trabajos podemos concluir que
est justificada la realizacin de estudios adicionales ms amplios con corticoides inhalados, sobre todo en pacientes jvenes.
Ibuprofeno
Con la hiptesis de que los antiinflamatorios no esteroideos pueden constituir una
alternativa al tratamiento con corticoides,
Konstan y cols, estn trabajando sobre los
efectos del ibuprofeno, frmaco que a altas
concentraciones (>35 g/mL) tiene una actividad especfica frente a los neutrfilos, evitando su emigracin11. Inicialmente demostraron en un modelo de rata con infeccin
bronquial crnica por Pseudomonas que el
ibuprofeno, administrado oralmente dos
veces al da, disminua la inflamacin pulmonar sin incrementar la carga pulmonar de
microorganismos12. Posteriormente realizaron
un estudio sobre la farmacocintica y toxicidad del frmaco con dosis escalonadas
durante tres meses, encontrando que los
niveles sanguneos apropiados (pico de concentracin plasmtica >50 g/mL) podan
conseguirse con seguridad13. Sin embargo,
comprobaron una sustancial variabilidad
entre sujetos en su farmacocintica, de tal
manera, que las dosis de ibuprofeno deban
ser individualizadas.
de ibuprofeno en dos dosis diarias, suficientes

para alcanzar concentraciones plasmticas
>50 g/mL durante 4 aos, en un estudio
doble ciego, aleatorio y controlado por placebo, en pacientes con FQ14. Se asign aleatoriamente para recibir bien ibuprofeno (20-30
mg/Kg) o placebo a 85 pacientes, con edades
entre 5 y 39 aos y enfermedad moderada
(FEV, > 60% del predicho). Se realiz un estudio farmacocintico en cada individuo, tanto
al inicio como durante el ensayo, para asegurar que las concentraciones plasmticas de
ibuprofeno estuvieran entre 50 y 100 g/mL.
Se analiz la progresin de la enfermedad respiratoria, evaluando los cambios en la funcin pulmonar (FEV,), el score radiolgico y la
frecuencia de das de hospitalizacin o de cuidados a domicilio; tambin se evalu la toxicidad.
Los resultados evidenciaron que los
pacientes asignados al grupo de tratamiento
con ibuprofeno presentaban un porcentaje
menor en el descenso del porcentaje de su FEV,
comparados con los pacientes asignados al
placebo; tambin era menor el descenso del
FVC, no observndose diferencias significativas en otros parmetros de funcin pulmonar.
El grupo tratado con ibuprofeno mantuvo el
Grupo de tratamiento (41)

Menor cada de FEV1, FVC
Mantenimiento del peso ideal
Menor progresin en el score
de Brasfield (Rx)
Menos episodios/das de
hospitalizacin/atencin a domicilio
Efectos secundarios:
Epistaxis (1)
Conjuntivitis (1)
Dolor abdominal (2)
Dosis individualizada
Concentraciones sricas 50 - 100 g/mL

(20 - 30 mg/Kg) 4 aos
85 pacientes entre 5 - 39 aos con

enfermedad moderada (FEV1 60%)
Konstan (95)
Con estos conocimientos, investigaron la

efectividad y seguridad de la administracin
Tabla III: Ibuprofeno

porcentaje de peso ideal. En estos pacientes, el

ibuprofeno retrasaba la progresin de la enfermedad pulmonar medida por los cambios en la
radiografa de trax segn el score de Brasfield
y, aunque las diferencias no fueran estadsticamente significativas, se observ que los episodios de tratamiento hospitalario o a domicilio por exacerbaciones fueron menores.
Dos pacientes no toleraron el tratamiento a
largo plazo con ibuprofeno debido a la presentacin de epistaxis y conjuntivitis, sin embargo, la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales no supuso problema alguno
(ver Tabla III).
Las conclusiones del estudio fueron que el
ibuprofeno retrasa significativamente la progresin de la enfermedad pulmonar leve en los
pacientes con FQ, sin evidencia de toxicidad
significativa. No sabemos si los pacientes con
enfermedad moderada o grave, podran obtener el mismo beneficio de esta teraputica aunque, basados en los resultados de este estudio,
los autores se atreven a afirmar que el ibuprofeno puede llegar a ser una nueva forma de
terapia de la enfermedad pulmonar de la FQ.
1-Antitripsina y otras
Antiproteasas
Una vez demostrado que los neutrfilos
son las clulas principales en el proceso inflamatorio de la va area del paciente con FQ,
varios investigadores han detectado grandes
cantidades de las enzimas liberadas por los
neutrfilos, fundamentalmente de elastasa,
tanto en las muestras de lavado broncoalveolar como en las de esputo de estos pacientes.
La elastasa juega un papel principal en la
fisiopatologa de la inflamacin crnica de la
va area tanto en la FQ como en otras enfermedades pulmonares15,16. Se ha desarrollado
una extensa variedad de inhibidores de la
elastasa, pero slo unos pocos son aplicables
en clnica.
350 Tratamiento Antiinflamatorio
La administracin en aerosol de estos

inhibidores ofrece ms ventajas que su
administracin intravenosa, ya que mediante la va inhalada se reduce la cantidad necesaria de los mismos para neutralizar la carga
de elastasa en los pulmones inflamados. Se
han comunicado ya algunos trabajos tanto
con a,-antitripsina17, como con el inhibidor
de la leucoproteasa secretora humana
recombinante rSLPI18 nebulizados, en pequeos grupos de pacientes, con resultados
prometedores. Ambos inhibidores son eficaces en la supresin de la elastasa neutrfila
en el fluido de revestimiento epitelial y en la
reduccin de los niveles de IL-8; estos resultados son an mejores, en el caso del inhibidor de la leucoproteasa secretora (rSLPI), si
se combina su accin con un agente antioxidante18.
La pentoxifllina es una sustancia que
inhibe la transcripcin del factor alfa de
necrosis tumoral (TNF) y su efecto estimulador sobre los neutrfilos, es decir la liberacin
de elastasa. Pues bien, basndose en estos
hechos, Aronoff19 estudi los efectos de la
pentoxifilina (a dosis de 1600 mg/da por va
oral durante 6 meses) sobre la funcin pulmonar y las concentraciones de elastasa en
esputo en un grupo de 16 pacientes con FQ
mayores de 11 aos, de los cuales 9 recibieron la medicacin y el resto placebo. Las concentraciones de elastasa en esputo aumentaron significativamente en el grupo que recibi
placebo, mientras permanecan sin cambios
en el grupo tratado; asimismo, la FVC empeoraba respecto de la basal en el grupo placebo,
mientras que en los pacientes tratados permaneca sin cambios o incluso en 4 de ellos,
mejoraba. Adems, durante el estudio, 4 de
los 7 receptores de placebo experimentaron
exacerbaciones clnicas en comparacin con
slo uno de los 9 tratados con pentoxifilina.
Estos resultados animaron a los autores del
trabajo a concluir que son necesarios estudios
ms amplios para definir el papel que este
medicamento puede tener en el tratamiento
antiinflamatorio de la FQ.
Efecto de los Antibiticos

Es evidente que el tratamiento con antibiticos puede disminuir la carga de neutrfilos observada en las vas areas de los
pacientes con FQ, segn muestran los resultados de Meyer20,21 en el estudio de lavados
broncoalveolares en adultos.
Existen otros posibles tratamientos antiinflamatorios, como el piroxicam, los antioxidantes como la dismutasa superoxidasa y la
catalasa, la administracin de dosis elevadas
de gammaglobulina hiperinmune, etc.22, que
seguro se introducirn en ensayos clnicos
futuros, pues es evidente que la inflamacin
tiene un papel fundamental en la fisiopatologa de la enfermedad pulmonar de la FQ,
hasta el punto de afirmarse hoy da que muy
probablemente primero ocurre la inflamacin
y posteriormente la infeccin.
5.
Strieter RM, Chensue SW, Basha M, Standiford TJ,

Lynch JP, Baggiolini M, Kunkel SL. Human alveolar
macrophage gene expression of 1L-8 by tumor
necrosis factor alpha and interleukin-lalpha. AmJ
Respir CellMolBiol 1990; 2:321-26.
6.
Greally P Hussain MJ, Vergani D, Price JF.

Interleukin-1 alpha, soluble interleukin-2 receptor,
and IgG concentrations in cystic fibrosis treated
with prednisolone. Arch Dis Child 1994; 71:35-9.
7.
Price JF, Greally P Corticosteroid treatment in cystic

flbrosis. Arch Dis Child 1993; 68:719-21.
8.
Scheimler RE Effects of glucocorticoids on inflammatory cells relevant to their therapeutic applications in

asthma. Am Rev Respir Dis 1990; 141:559-69.
9.
Nikolaizik WH, Schoni MH. Pilot study to assess

the effect of inhaled corticosteroids on lung function in patients with cystic flbrosis. J Pediatr 1996;
128:271-74.
Bibliografa
1.
10.
Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM, Berger M.

Bronchoalveolar lavage flndings in cystic flbrosis
Accurso FJ. Tratamiento precoz de la inflamacin

en FQ. Libro de actas 2 a Reunin Cientfica de
Fibrosis Qustica. Ed Productos Roche SA. Sevilla
1996; 15-17.
patients with stable, clinically mild lung disease

suggest ongoing infection and inflammation. Am J
11.
Hespir Crit Care Med 1994; 150:448-54.
Konstan MW, Hilliard KA, Davis PB. Effect of ibuprofen on neutrophil delivery to mucosal surfaces.
Pediatr Pulmonol 1989; Suppl 4: 152-53.
2.
Auerbach HS, Williams M, Kirkpatrick JA, Colten

HR. Alternate-day prednisone reduces morbidity
12.
Konstan MW, Vargo KM, Davis PB. Ibuprofen atte-
and improves pulmonary function in cystic fbrosis.
nuates the inflammatory response to Pseudo-
Lancet 1985; 2:686-88.
monas aeruginosa in a rat model of chronic pulmonary infection. Implications for antiinflamma-
3.
Eigen H, Rosenstein BJ, FitzSimmons S, Schidlow
tory therapy in cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis
DV and the Cystic Fibrosis Foundation Prednisone
1990; 141: 186-92.
Trial Group. A multicenter study of alternate-day

prednisone therapy in patients with cystic fibrosis.
13.
JPediatr 1995; 126:515-23.

4.
Moss RB, Hsu YP Lewiston NJ, Curd JG, Milgrom H,

Hart S, Dyer B, Larrick JW Association of systemic
immune complexes, complement activation, and
antibodies to Pseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide and exotoxin A with mortality in cystic
fibrosis. Am Rev Respir Dis 1986; 133:648-52.
Konstan MW, Hoppel CL, Chai BL, Davis PB.

Ibuprofen in children with cystic fibrosis:
Pharmacokinetics and adverse effects. J Pediatr
1991; 118:956-64.
14.
Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect

of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. NEnglJMed 1995; 332:848-54.
15.
Berger M, Soerensen RJ, Tos MF, Dearborn DG,
19.
Aronoff SC, Quinn FJ, Carpenter LS, Novick WJ.

Effects of pentoxifylline on sputum neutrophil elastase and pulmonary function in patients with cystic fibrosis: preliminary observations. J Pediatr
1994; 125:992-97.
20.
Meyer KC, Lewandoski RJ, Zimmerman JJ, Nunley
Dring G. Complement receptor expression on neutrophils at an inammatory site, the pseudomonas

infected lung in cystic fibrosis. J Clin Invest 1989;
84:1302-13.
16.
17.
Fick RB, Naegel GP, Squier S, Wood RE, Gee JBL,

Reynolds HY. Proteins of the cystic fibrosis respira-
D, Calhoun WJ, Dopico GA. Human neutrophil
tory tract: fragmented immunoglobulin G opsonic
elastase and elastase/alpha-1 antiprotease com-
antibody causing defective opsonophagocytosis. J
plex in cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1991;
Clin Invest 1984; 74:236-48.
144:580-85.
McElvaney NG, Hubbard RC, Birrer P, Chernick MS,
21.
Suter S, Schaad UB, Tegner H, Ohlsson K,
Caplan DB, Frank MM, Crystal RG. Aerosol alpha-1-
Desgrandchamps D, Waldvogel FA. Levis of free
antitripsin treatment for cystic fibrosis. Lancee

1991; 337:392-94.
granulocyte elastase in bronchial secretions from

patients with cystic fibrosis: effect of antimicrobial
treatment against Pseudomonas aeruginosa. J
18.
SchusterA, HansenG, Zubrod C, Wahn Y Inhibition
InfectDis 1986; 153:902-9.
of neutrophil elastase in cystic fibrosis sputum:

comparison of native versus oxidation-resistant
secretory leukoprotease inhibitor. Book of Abstracts
19th European Cystic Fibrosis Conference. De
Genetech Europe Ltd & F. Hoffman-La Roche Ltd.
Paris 1994, Abstract 071.
352 Tratamiento Antnflamatorio
22.
Winnie GB, Cowan RG, Wade NA. Intravenous

immune globulin treatment of pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. JPediatr 1989; 114:309-14.
CAPTULO 31
Terapia sobre
el Transporte
de Iones
F.J. Dapena Fernndez
Las nuevas estrategias para la correccin
farmacolgica del transporte inico a nivel del
epitelio respiratorio en los enfermos con
Fibrosis Qustica (FQ) continan siendo prometedoras en el momento actual.
Una de ellas pretende facilitar el proceso
de traslado intracelular de la protena reguladora de la conductancia transmembrana de la
FQ (CFTR) en enfermos con la mutacin
AF508 (u otras mutaciones de igual condicin), para que pueda alcanzar la membrana
celular y funcionar como canal del cloro.
Figura 1: Transporte de electrolitos y agua en las clulas

de epitelio respiratorio (explicacin en el texto)
Otra estrategia va dirigida a incrementar

la actividad del canal del cloro de aquellas
molculas CFTR mutadas que estn correcta-
mente localizadas en la membrana celular.

Finalmente, hay otros tratamientos ya
ensayados en enfermos con FQ, que pretenden corregir los canales del cloro diferentes
del CFTR (para estimular la secrecin del
cloro) y los canales del sodio (para inhibir la
hiperabsorcin de sodio)1.
Fisiopatologa del Transporte

Inico en el Epitelio Pulmonar
El movimiento inico en el epitelio pulmonar y su misin en la limpieza de las vas
respiratorias continua describindose hipotticamente.
Las clulas ciliadas del epitelio bronquial
limpian, por medio del movimiento de barrido
de sus cilios, el rbol bronquial de partculas
y microorganismos patgenos inhalados.
Para que los cilios puedan realizar el aclaramiento de las vas respiratorias, necesitan
estar inmersos en la fina capa acuosa (<10
m) que se encuentra sobre el epitelio. El
mantenimiento de la altura de esta capa lquida para cubrir a los cilios por completo, est
condicionado al equilibrio del flujo de iones y
agua a travs de las clulas epiteliales2.
Hipotticamente, el lquido periciliar se
forma en las regiones perifricas de las vas
respiratorias (superficie alveolar y bronquiolos ms distales), y se traslada gracias al
movimiento ciliar hacia las regiones proximales, que son muy inferiores en extensin a las
regiones distales. Atenindonos a esta diferencia de superficie, el rbol respiratorio se
asemeja tericamente a una botella, en la
cual el cuello, con menos superficie, es la trquea. Por lo tanto, la produccin de secreciones es relativamente muy abundante en la
periferia, y para evitar el "ahogamiento" de
las vas proximales, hay un movimiento de
reabsorcin de iones y agua a medida que el
liquido se desplaza de forma continua hacia
la trquea para, finalmente, ser eliminadas

mediante la deglucin3.
La reabsorcin de agua sigue al sodio por
osmosis; el sodio se reabsorbe a travs de los
canales de sodio en la membrana apical y se
expulsa a travs de la membrana basolateral
por la bomba Na/K/ATPasa. Adems, existe un
mecanismo de transporte de agua y cloro al
exterior para rehidratar la superficie de las
vas respiratorias. En este caso, el traslado
inico y de agua es promovido por la concentracin baja de sodio intracelular creada por
la Na/K/ATPasa que induce la entrada de
sodio (y a la vez de cloro y potasio) desde la
superficie de la membrana baso-lateral a
travs del cotransportador Na/2C1/K. El cloro
que entra con el sodio saldr a la superficie
luminal a travs de los canales de cloro arrastrando agua2 (ver Figura 1).
En las vas respiratorias predomina la
absorcin de sodio. Sin embargo, cuando se
atrapan partculas extraas por la viscosidad
de la superficie superior de la capa lquida, se
produce una irritacin de las clulas epiteliales que se encuentran inmediatamente por
debajo. Estas responden con la estimulacin
del transporte de cloro y agua al exterior para
movilizar las partculas fuera del rbol respiratorio. Una vez eliminadas, el exceso de
agua es reabsorbido4. Esta respuesta secretora no es posible en las vas respiratorias de
los enfermos con FQ porque, o bien no hay
canales del cloro CFTR en la superficie apical
celular, o stos no funcionan o funcionan

defectuosamente. Hipotticamente, al no
poder aclarar las vas respiratorias de microorganismos patgenos, se inicia el proceso
infeccioso-inflamatorio que llevar a la destruccin del parnquima pulmonar5.
La protena CFTR es un canal del cloro
dependiente de AMPc6. La apertura o cierre del
canal permite o impide, respectivamente,
moverse al cloro a travs de la membrana gracias al gradiente electroqumico. Para la apertura del canal es necesario un estmulo previo
sobre la membrana baso-lateral o sobre la
membrana apical de las clulas epiteliales,
que induce un incremento del AMPc intracelular para, a su vez, activar la enzima PKA.
Esta enzima cataliza la transferencia de un
grupo fosfato de la molcula ATP a la protena CFTR, transformndola en un canal activado capaz de conducir cloro. Sin embargo,
para abrirse el canal necesita que se una ATP
a la protena CFTR con el fin de obtener
energa al hidrolizarse a ADR Cuando los grupos fosfatos son removidos de la protena
CFTR por fosfatasas, an no totalmente identificadas, el canal queda inactivado, se cierra
y no puede conducir cloro4 (ver Figura 2).
Adems de los canales del cloro CFTR, hay
otros dos tipos ms, los canales del cloro rectificadores exteriores y los dependientes de
Ca2+. Estos son, hipotticamente, regulados
por la protena CFTR a travs de un mecanismo autocrino en el que interviene el ATP pro-
Figura 2: Activacin de los canales del cloro CFTR. (Modificado de Collins FS, Science 1992; 256: 774-9)
354 Terapia sobre el Transporte de Iones
ducido intracelularmente. Cuando el canal

CFTR es activado por el AMPc, mueve hacia la
solucin exterior cloro y ATE Una vez est el
ATP fuera de la clula, activa va receptor
purinrgico los otros dos tipos de canales del
cloro5.
La protena CFTR regula los canales del
sodio por un mecanismo distinto, que tambin es dependiente de AMPc, pero en este
caso, cuando la protena CFTR est activada,
promueve la secrecin de cloro y permite al
AMPc inhibir la absorcin de sodio (ver Figura
3). Por lo tanto, en la FQ no slo habr una
falta de la secrecin de cloro y agua por la
falta de funcin de la protena CFTR, sino por
fallo del resto de los canales del cloro; los
dependientes de calcio estn hiperregulados,
pero no pueden compensar el defecto de la
protena CFTR y los canales rectificadores
exteriores estn cerrados. Adems, al no estar
inhibida la absorcin de sodio por la protena
CFTR se produce una hiperabsorcin de sodio
y agua que, hipotticamente, reducir la capa
lquida epitelial y entorpecer la accin de
limpieza ciliar.
La Correccin del Defecto de

Plegado de la Protena CFTR
AF508 restaura el Transporte de
Cloro dependiente de AMPc
El gen de la FQ con la mutacin AF508 y
otras mutaciones (pertenecientes a la clase II),
codifican protenas que no llegan a alcanzar
la membrana celular; al sufrir un fallo en el
proceso de plegado, quedan secuestradas en
el retculo endoplsmico y degradadas, probablemente, al ser reconocidas como defectuosas8. Sin embargo, estas protenas, aunque
defectuosas, tendran un grado de funcin
aceptable9 si lograran llegar a la membrana
celular. El mecanismo de "maduracin configuracional" de stas y otras protenas es desconocido, pero se sabe que depende de la pre-
sencia de unas molculas acompaantes no

identificadas; por lo que, con miras teraputicas, se estn buscando drogas (etiquetadas
como acompaantes qumicos) que influyan
sobre la estabilidad proteica y promuevan su
maduracin.
Figura 3: CFTR como canal del cloro y regulador de otros

canales del cloro y del sodio. [Modificado de Guggino
WB. Pediatr Pulmonol 1995; supl 12: 115 (S8,2)]
La esperanza de encontrar este tipo de

drogas se basa en estudios in vitro. En estos
trabajos, cuando se incubaban clulas que
expresaban protenas AF508 en presencia
de molculas estabilizadoras (acompaantes qumicos) como glicerol y dimetil-sulfoxide, se lograba corregir el defecto de plegado de estas protenas mutadas y su traslado
a la membrana celular, comprobndose su
efecto al conseguir restaurar el transporte
de cloro (tras estimulacin por fosfocolina)
en un grado similar al que se observaba en
clulas que expresaban protenas CFTR normales10,11.
Estimulacin Farmacolgica
de la Secrecin del Cloro
en la FQ
En la secrecin transepitelial del cloro,
como se ha descrito antes, intervienen los
canales del cloro de la membrana apical y la

Na/K/ATPasa, el cotransportador Na-Cl-K y el
canal de potasio de la membrana basolateral,
pero el mecanismo que los coordina est
todava por determinar (ver Figura 1).
Se ha conseguido estimular la secrecin de
cloro con frmacos activando los canales
CFTR mutados, pero anclados en la membrana celular y, tambin, activando los canales
de cloro rectificadores exteriores y los canales
del cloro Ca2+ dependientes.
Activacin de los Canales CFTR

Mutados
Esto se consigue con frmacos que
aumentan el AMPc a travs de la inhibicin de
fosfodiesterasas especficas en clulas epiteliales de las vas respiratorias, o mediante el
uso de inhibidores de fosfatasas para mantener fosforilada la protena CFTR y as activar
el canal para su apertura (ver Figura 4).
Figura 4: Estimulacin de la secrecin de cloro por la

inhibicin de: a) las fosfodiesterasas que hidrolizan el
AMPc a 5'AMP y b) las fosfatasas que desfosforilan el
canal CFTR pasndolo a inactivo (Modificado de Collins
FS. Pediatr Pulmonol 1995; suppl. 12)
Inhibicin de Fosfodiesterasas
Especficas
Tras la estimulacin celular se forma AMPc
que activa la protena quinasa A (PKA) para

fosforilar, a su vez, la protena CFTR y convertir sta en activada (en espera de apertura del
canal). Una forma de regulacin de este proceso es la inactivacin de las fosfodiesterasas
especficas responsables de la hidrlisis del
AMPc a 5'AMR
Se estn realizando estudios para comprobar si es factible el uso de inhibidores de las
fosfodiesterasas con fines teraputicos. Estos
estudios se basan en los resultados obtenidos
in vivo, en los que se consegua el funcionamiento de los canales de cloro CFTR mutados
al aumentar la actividad de la PKA por una
hiperestimulacin por AMPc, despus de descender su hidrlisis con un inhibidor de fosfodiesterasas especficas, aunque en clulas
FQ de epitelio nasal era necesario tambin
incrementar su sntesis12.
Inhibicin de Fosfatasas
El estado activo o inactivo del canal del
cloro CFTR depende de la accin opuesta de
las protenquinasas, que fosforilan la protena activando el canal para su apertura, y de
las fosfatasas, que la desfosforilan pasando el
canal a inactivo. Ambos enzimas estn en
equilibrio dinmico, de forma tal que los inhibidores de las fosfatasas actuarn en favor de
la activacin por fosforilizacin del canal por
PKA. Actualmente se sabe ms sobre la activacin de la CFTR por PKA que sobre la actuacin de las fosfatasas y an no se ha identificado qu clase de fosfatasas controlan el
canal CFTR, y puede que varen segn los
diferentes tipos de clulas.
Se ha estudiado la actuacin in vitro de
varios bloques de fosfatasas, tanto en clulas
que expresaban protenas CFTR normales,
como en aqullas que expresan CFTR mutadas. La xantina 3-isobutyl-lmetilxantina
(IBMX), adems de inhibir las fosfatasas, tiene
otros efectos sobre el canal, como la inhibicin
de las fosfodiesterasas y la estimulacin direc-
ta del canal13. Los fenilimidazoles, como el

bromotetramisole (Br-t), levamisole y la genistena, son otros productos que estimulan el
canal CFTR al inhibir su desfosforilizacin14.
Aunque la estimulacin de canales de
mutaciones como G551D o de los pocos canales AF508 que alcanzan la membrana celular
podra aminorar la sintomatologa de la
enfermedad, parece que la utilizacin ms
prometedora sera la combinacin de inhibidores de fosfatasas (e inhibidores de fosfodiesterasas) y otras terapias como la terapia
gnica o protenica (cuando la expresin de la
CFTR no es suficientemente adecuada), o bien
las terapias dirigidas a corregir el proceso de
maduracin de algunas protenas mutadas.
Pero, antes de poder llevar a cabo esta prometedora estrategia de tratamiento de la FQ, se
necesitan buscar inhibidores de fosfatasas
que acten a baja concentracin y conocer
bien su modo de actuacin in vitro15.
Estimulacin de los Canales del

Cloro Reguladores Exteriores
(ORCC) y Canales de Cloro Ca2+
Dependientes
Tericamente, este tratamiento se basa en
aplicar nucletidos trifosfatos (ATP UTP)
mediante nebulizacin en las vas respiratorias para inducir la secrecin de cloro desde el
exterior de las clulas epiteliales.
El mecanismo consistira en la estimulacin de los canales exteriores rectificadores de
cloro (ORCC) y los Ca2+ dependientes a travs
de la interaccin con receptores purinrgicos
P2U (5nucletidos). Para conseguir la secrecin de cloro, se necesita bloquear la absorcin excesiva de sodio para romper el equilibrio electroqumico que existe a travs de la
membrana apical, de modo que al abrir los
canales del cloro, ste puede salir para establecer el equilibrio nuevamente.
Knowles y cols, utilizaron, en 1991, la va

nasal in vivo para comprobar si la aplicacin
tpica de adenosn-5-trifosfato (ATP) y
uridn-5-trifosfato (UTP) era capaz de modificar la diferencia de potencial transepitelial
(cuya magnitud se corresponde con el ndice
de secrecin de cloro y absorcin de sodio).
La aplicacin previa de amiloride reduca la
diferencia de potencial transepitelial (al bloquear los canales del sodio), tanto en individuos normales como en enfermos con FQ, y
era ms marcada en estos ltimos, indicando
que se correga la hiperabsorcin de sodio
que existe en las clulas epiteliales de enfermos con esta patologa. Cuando a continuacin se perfunda el epitelio nasal con una
solucin de ATP o UTP y amiloride, se incrementaba la diferencia de potencial en ambos
grupos de individuos, sugiriendo la restauracin de la permeabilidad al cloro en estos
enfermos. Los autores propusieron la utilizacin de nucletidos en combinacin con un
bloqueante del sodio (como amiloride) para
la induccin de la secrecin de cloro y agua
en el epitelio pulmonar de los enfermos con
FQ. La nebulizacin de UTP (se descart el
uso de ATP porque sus productos de degradacin, adenosina y AMP inducen broncoconstriccin) y amiloride en sujetos normales y
con FQ no caus efectos adversos en las
pruebas de funcin pulmonar, increment el
aclaramiento total pulmonar (estudiado con
partculas no absorbibles marcadas con istopos radiactivos) y el aclaramiento de vas
perifricas en adultos con FQ16.
Estrategias para Corregir la

Hiperabsorcin de Sodio en
el Epitelio Pulmonar
Se ha demostrado por algunos autores que
a nivel del epitelio de las vas respiratorias en
enfermos con FQ hay una hiperabsorcin de
sodio, que hipotticamente arrastrara agua
hacia el interior, ocasionando la deshidrataSeccin 8: Nuevas Terapias 357
cin y espesamiento del moco.

Una estrategia de tratamiento de la FQ
sera la correccin de la hiperabsorcin de
sodio mediante el bloqueo de los canales de
sodio epiteliales, que hipotticamente mejoraran las caractersticas Teolgicas del moco,
al aplicarlo tpicamente por nebulizacin
sobre el epitelio de las vas respiratorias.
Tomkiewicz y cols.17 demostraron que el
amiloride (como bloqueante del canal del
sodio) versus placebo, aumentaba el contenido de sodio en el esputo, y tambin el contenido de cloro, (posiblemente para mantener el
equilibrio electroqumico), disminua igualmente la viscoelasticidad del moco y aumentaba el aclaramiento por la tos de las secreciones de las vas respiratorias. App y cols.18
haban demostrado tambin, previamente, la
eficacia de la inhalacin de amiloride sobre el
aclaramiento mucociliar, y la eficacia sobre la
tos, empleando partculas no absorbibles
marcadas con Tc99 en enfermos con FQ frente
a un grupo control en el que usaban una solucin salina normal.
Knowles y cols.19 comprobaron que la aplicacin crnica a lo largo de 25 semanas de
amiloride nebulizado en enfermos con FQ, disminua el grado de deterioro de esta patologa,
slo significativo para la FVC cuando se comparaba con el efecto de un placebo en los mismos enfermos y en condiciones similares.
Los estudios de Rolfe y cols.20 sugeran que
el menor deterioro de la funcin pulmonar
que experimentaban los enfermos con FQ al
ser tratados con amiloride, podra ser debido
a la disminucin producida por este frmaco
de la citoquina IL-8, quimiotctica para los
neutrfilos que son causantes de la lesin del
parnquima pulmonar.
Sin embargo, se han publicado otros estudios con amiloride con resultados menos
favorables21,22. La explicacin del fracaso en
estos casos podra radicar en que la accin del
358
Terapia sobre el Transporte de Iones
amiloride es poco duradera, por lo que se ha

experimentado con otros bloqueantes del
sodio, como la loperamida, que result menos
potente que el amiloride, el benzamil y el
fenamil sobre el epitelio nasal. El benzamil,
cuyo efecto bloqueante del sodio es ms prolongado que el amiloride, poda ser el compuesto de eleccin para la terapia en aerosol
correctora de la hiperabsorcin de sodio23.
Recientemente, Smith y cols.24,25 han explicado la incapacidad de los mecanismos de
defensa bactericidas locales del lquido periciliar en la FQ debido a una concentracin elevada de ClNa. Se basaban en un nuevo modelo hipottico de la fisiopatologa del transporte inico a nivel del epitelio respiratorio en los
enfermos con FQ, similar al descrito en las
glndulas sudorparas. En este caso, y contrariamente al modelo descrito previamente,
hay un fallo en la reabsorcin de cloro y,
secundariamente, de sodio del lquido de la
superficie de las vas respiratorias, resultando
en una concentracin elevada de estos iones.
Las estrategias para la correccin del
transporte de iones en la FQ sern diferentes
dependiendo del modelo de hiptesis que describa mejor la patogenia de la enfermedad respiratoria en la FQ.
Bibliografa
1.
Collins FS. CF research: highlights of 1996. Pediatr

Pulmonol 1996; Suppl 13:74.
2.
Alton EWFW Applied cell biology. In: Hodson ME,

Geddes DM, eds. Cystic Fibrosis. London, Chapman
&Hall, 1995:44-45.
3.
Koch C, Hiby N. Pathogenesis of cystic fibrosis.

Lancet 1993; 341:1065-9.
4.
Quinton PM. Cystic fibrosis: od questions, new

answers. En The second Joseph Levy lecture, Pars,
Mayo 1994. Editado por Cystic Fibrosis Trust (dir.
John Edkins).
5.
Physiol 1996; 270:C265-75.
Guggino WB, Egan M, Schwierbert E. Mechanisms

for the interaction of CFTR with other secretory Clchannels. Pediatr Pulmonol 1995; Suppl 12:115
15.
Hanrahan JW, Becq F, Tabcharani JA et al. Use the

phosphatase inhibitors as therapeutic agents to
(S8.2).
actvate mutant CFTR. Pediatr Pulmonol 1995;

6.
Anderson MP, Gregory RJ, Thompson S et al.
Suppl 13:152-3 (S14.3).
Demonstration that CFTR is a chloride channel by

16.
253:202-5.
Knowles MR, Clarke LL, Boucher RC. Activation by

extracellular nucleotides of chloride secretion in the
airway epithelia of patients with cystic fibrosis.
7.
Stutts MJ, Canessa JC, Olsen M et al. Pathogenesis
New EnglJMed 1991; 325:533-8.
of CF airways disease: the role of CFTR as a regulator of Na + channels. Science 1995; 269:847-50.
17.
Tomkiewicz RP, App EM, Zayas JG et al. Amiloride

inhalation therapy in cystic fibrosis: influence on
8.
Ward CL, Kopito RR. Intracellular turnover of cystic
ion content, hydration and rheology of sputum.Am
fibrosis transmembrane conductance regulator.
Rev Resp Dis 1993; 148:1002-7.
Inefflcient processing and rapid degradation of

wild-type and mutant proteins. J Biol Chem 1994;
269:25710-8.
9.
18.
App EM, King M, Helfesrieder R et al. Acute and

long-term amiloride inhalation in cystic fibrosis
lung disease: a rational approach to cystic fibrosis
therapy. Am Rev Respir Dis 1990; 141:605-12.
19.
Knowles MR, Church NL, Waltner WE et al. A pilot

study of aerosolized amiloride for the treatment of
lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med 1990;
322:1189-94.
20.
Rolfe MW Kunkel SL, Rowens B et al. Suppression of

human alveolar macrophage-derived cytokines by
amiloride. Am J Resp Cell Mol Biol 1992; 6:576-82.
21.
Pons G, Marchand MC, Foucard P et al. French multi-
Pasyk EA, Foskett JA. Mutant (AF508) cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride
channel is functional when retained in endoplasmic reticulum of mammalian cells. J Biol Chem
1995; 270:12347-50.
10.
11.
Welch WJ, Brown CR, Brown LO et al. Chemical chaperones correct the folding defect associated with
the AF508 CFTR protein and restore cAMP dependent chloride transport. Pediatr Pulmonol 1996;
Suppl 13:90 (SI.5).
Bebok Z, Venglarik CJ, Sorscher EJ. Dimethyl sulfoxi-
centre randomized double-blind placebo-controlled
de overcomes the CFTR AF508 processing defect and
trial on nebulized amiloride in cystic fibrosis patients.
permits functional transepithelial chloride transport.
Pediatr Pulmonol 1995; Suppl 12:233 (193).
Pediatr Pulmonol 1996; Suppl 13: 259 (177).

12.
22.
Church NL, Burroughs SM, Wisniewski ME,

Anderson WH. AML 302/323 clinical investigators.
The effect of amiloride on the decline of pulmonary
function in cystic fibrosis patients 10 years age
and older. Pediatr Pulmonol 1996; Suppl 13:279
(252).
23.
Clauss W, Lindeman H, Hls G et al. Different blocker kinetics of amiloride, benzamil and fenamil on
epithelial sodium conductance in cystic fibrosis
nasal epithelium. Pediatr Pulmonol 1996; Suppl
13:280 (Abst255).
Drumm ML, Kelley TJ. Inhibition of speciflc phosphodiesterases in CF airway epithelial cells activates
mutant CFTRs. Pediatr Pulmonol 1995; Suppl
12:150-1 (S14.2)
13.
14.
Becq F, Jensen TJ, Chang XB. Phosphatase inhibitors

actvate normal and defective CFTR chloride channels. Proc NatiAcad Sci USA 1994; 91:9160-4.
Illek B, Fisher H, Machen TE. Altrnate stimulation
of apical CFTR by genistein in epithelia. Am J
24.
Smith JJ, Travis SM, Greenberg ER Welsh MJ.

Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria
because of abnormal airway surface fluid. Cell
1996; 86:1-20.
25.
Smith JJ. How defective ion transport may lead to

lung disease in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol
1996; Suppl 13:183-4 (S13.5).
CAPTULO 32
Tratamiento
Enzimtico:
DNasa, Gelsolina
A. Salcedo Posadas, M.A. Neira Rodrguez
La Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad de las glndulas exocrinas que afecta a
mltiples rganos y sistemas, secundaria a
un defecto gentico consistente en la produccin de un gen anmalo localizado en el cromosoma 7, regin 7q31, con la participacin
segn estudios actuales de un probable gen
modulador situado en el cromosoma 19,
regin 19ql3, e incluso de otras localizaciones genmicas reguladoras adicionales. De
esta forma se codifica una protena anormal
que va a originar un transporte transepitelial
de iones alterado con los consecuentes cambios hidroelectrolticos productores de secreciones anormalmente espesas.
Estos factores, y otros an no totalmente
conocidos, desencadenan la trada inflamacinobstruccin-infeccin causante de la destruccin pulmonar, fracaso respiratorio y muerte.
Las glicoprotenas secretadas por las glndulas submucosas bronquiales y traqueales,
as como por las clulas caliciformes, aumentan la viscoelasticidad de las secreciones,
sobre todo en los esputos no infectados.
Asimismo, la presencia de un pH anormal en
las organelas intracelulares con fallo en el
procesado de las glicoprotenas puede contribuir al aumento de la viscosidad del moco.
Con la aparicin de la infeccin broncopulmonar, existe un incremento de neutrfilos
polimorfonucleares que son destruidos tras la
respuesta inmune, con la liberacin al rbol

bronquial de grandes cantidades de ADN que
van a ser causantes de un incremento an
mayor de la viscosidad del esputo. La protena F-actina, tambin producida por la degeneracin de los neutrfilos, contribuye al incremento de la viscosidad de las secreciones.
El esputo no infectado, de color blanco o
transparente, contiene gran cantidad de glicoprotenas, mientras que el esputo purulento o
infectado, de color amarillo o verde, contiene
ADN, actina y glicoprotenas, as como otras
sustancias.
Las propiedades viscoelsticas de las
secreciones purulentas son debidas, fundamentalmente, a la presencia de ADN polianinico altamente polimerizado, segn estudios
de Armstrong y cols en los aos 50. Tambin
se ha demostrado que las secreciones bronquiales de pacientes con FQ contienen ms de
3 mg de ADN por mililitro de esputo, lo cual
es bastante superior al contenido de ADN en
el esputo de otros enfermos con otras causas
de bronquiectasias. Segn estudios de
Chernick y Barbero, el contenido de ADN en el
esputo oscila entre 1 y 15 mg/mL.
Adems de la terapia convencional
mediante soporte nutricional, fisioterapia respiratoria, ejercicio aerbico y antibioterapia,
existen otras diferentes intervenciones
teraputicas basadas en el proceso fisiopatolgico descrito anteriormente. Estas intervenciones teraputicas consisten en la terapia
gnica con diferentes vectores, reemplazamiento de la CFTR anormal o activacin de la
CFTR mutada, intervencin farmacolgica
sobre el transporte de iones (amiloride, UTP),
accin sobre la infeccin (nuevos antibiticos) e inflamacin (ibuprofeno, corticoides,
antiproteasas), actuacin sobre el incremento
de viscoelasticidad del esputo (fisioterapia
respiratoria, DNasa, Gelsolina) y, por ltimo,
la realizacin de trasplante pulmonar, que por
el momento es el nico mtodo de tratamiento curativo de la enfermedad.
DNasa
Datos Histricos
La DNasa pancretica bovina fue parcialmente purificada en el ao 1946; posteriormente se observ que disminua la viscosidad
de las secreciones purulentas broncopulmonares in vitro. Basndose en stas y otras
observaciones, en 1958 se autoriz en EE.UU.
la DNasa pancretica bovina tipo I (Dornavac
o Domase) para uso humano. Con el paso del
tiempo se detectaron efectos secundarios,
tales como broncoespasmo o reacciones alrgicas que la hicieron caer en desuso.
Ya fue determinada en su momento la
secuencia y estructura de la DNasa pancretica bovina tipo I, siendo purificada tambin
parcialmente la DNasa humana tipo I (rh
DNasa) a finales de los 70 a partir del pncreas, jugo duodenal, suero y orina de origen
humano.
En los ltimos aos se ha podido clonar,
expresar y caracterizar el gen codificador de la
DNasa humana, obtenindose una copia
exacta de la enzima humana desoxirribonucleasa recombinante tipo I (rh DNasa/Dornasa)1. El gen para la DNasa ha sido clonado
de una biblioteca de ADN complementario
pancretico. La DNasa I humana recombinante ha sido expresada en clulas ovricas de
hmster chino y se ha mostrado idntica a la
secuencia de aminocidos de la enzima
humana.
La produccin se ha llevado a cabo a diferentes escalas con la realizacin de ensayos
en fases I, II y III, y su posterior comercializacin, habiendo sido aprobada por la FDA
americana en enero de 1994.
Caractersticas Fisicoqumicas
La rhDNasa es una glucoprotena compuesta por 260 aminocidos y un peso mole362
Tratamiento Enzimtico: DNasa, Gelsolina
cular de 33.000 a 38.000 daltons. Requiere

cationes divalentes para su actividad enzimtica ptima as como un intervalo de pH de 5,5
a 7,5, siendo tanto las concentraciones de calcio y magnesio como el pH del esputo suficientes para que pueda actuar. Es inhibida
especficamente por la actina y el calor. Est
disuelta en una solucin estril incolora y
transparente, no txica, que se utiliza por va
inhalada (Pulmozyme 1 amp. = 2.500 U =
2,5 mg rhDNasa con excipientes cloruro sdico, cloruro clcico dehidrato y agua para inyeccin con pH = 6,3). Debe ser almacenada entre
2 y 8 C, y una vez abierto el envase tiene que
utilizarse todo el contenido de una vez.
Ensayos Clnicos
Cuando se sintetiza un nuevo medicamento, se deben realizar diferentes pasos obligatorios desde los puntos de vista tico y legal
hasta llegar a su comercializacin para el tratamiento de diversas enfermedades en humanos (ver Figura 1).
Estudios Preclnicos y Ensayos Clnicos

Fases I, II y III
Tras la obtencin mediante ingeniera
gentica de la DNasa, se han realizado mltiples ensayos preclnicos y clnicos para evaluar inmunogenicidad, toxicidad y seguridad
de la droga en cuestin, llegando a realizar
estudios agudos y subagudos principalmente
en roedores y primates con dosis nica de 200
mg/Kg y dosis mltiple va oral, aerosol o
intravenosa de tres meses de duracin sin
objetivar toxicidad sistmica ni respuesta significativa de anticuerpos. Tampoco se evidenci potencial mutagnico en estudios in vivo o
in vitro.
La farmacocintica de la DNasa fue evaluada en experimentos con animales,
observndose un bajo nivel de exposicin y
acumulacin sistmica, as como una nula
acumulacin en rganos y aparatos.
firmados mediante medidas cuantitativas de

la viscosidad con un viscosmetro. No se
observ efecto de la rhDNasa en esputos no
infectados donde, como hemos anotado anteriormente, la viscosidad se atribuye sobre
todo a las glicoprotenas del moco.
Experimentos adicionales con grandes
cantidades de enzimas como la DNasa II lisosomal, RNasa, tripsina y quimotripsina y Nacetilcistena frente a pequeas cantidades de
DNasa, demostraron mnimos efectos sobre la
viscosidad del esputo de las enzimas evaluadas frente a la DNasa.
Figura 1: Proceso de desarrollo de un nuevo frmaco
Shak y cols1 estudiaron el efecto de la

DNasa sobre la viscosidad del esputo de
pacientes con FQ. Para ello tomaron secreciones purulentas de enfermos con infeccin
aguda o persistente de las vas areas introducindolas en tubos de ensayo y determinando la viscosidad de forma cualitativa
mediante la prueba de licuefaccin, realizando la inversin de los tubos y observando el
movimiento del esputo de tal forma que en
las muestras que no haban recibido DNasa I
humana no se observ movimiento alguno,
mientras que en las muestras que recibieron
tratamiento se objetiv cmo el esputo se
deslizaba a lo largo de las paredes del tubo
de ensayo (ver Figura 2). Este deslizamiento
fue dependiente del tiempo de actuacin de
la DNasa y estuvo ntimamente relacionado
con la disminucin de la viscosidad de la
muestra.
Estos resultados cualitativos fueron con-
Shah y cols2 estudiaron los efectos de la

DNasa sobre la reologa del esputo in vivo,
demostrando una alta viscoelasticidad del
esputo en pacientes con FQ no tratados con
este frmaco; posteriormente se evidenci,
tras tratamiento, una reduccin de todos los
parmetros reolgicos medidos relacionados
con la elasticidad, viscosidad y rigidez del
moco, as como un aumento del ndice de
aclaramiento de la tos, ntimamente relacionado con la viscoelasticidad. Tambin observaron una clara correlacin de los parmetros
reolgicos con el FEV1.
Figura 2: Resultados de un experimento en el que el

esputo de un paciente con FQ fue incubado con DNasa
50 g/mL (B) o con suero salino (A) durante 30
minutos a 37 C. El efecto fue demostrado invirtiendo
los tubos (Chest 1995; 107: 65S-70S) (Con permiso)
El efecto de la dosis de DNasa sobre las

caractersticas Teolgicas del esputo ya fue
analizado in vitro por Shak y cols 1 como
hemos descrito previamente, aunque otros
autores como Zahm y Puchelle lo han evaluado tambin estudiando adems la capacidad
de transporte del moco en FQ.
Una vez demostrada la eficacia de la
DNasa humana recombinante sobre la disminucin de la viscosidad del esputo, se iniciaron los ensayos en fase I, con el fin de estudiar la farmacocintica y farmacodinamia del
producto, realizando las primeras pruebas en
humanos para obtener informacin preliminar sobre el efecto y seguridad, as como
orientar la pauta de administracin ms apropiada para ensayos posteriores, como los
estudios en fase II y fase III. Los estudios en
fase II se realizaron para evaluar la eficacia
clnica inicial del efecto del tratamiento y
rango de dosificacin, mientras que los estudios realizados en fase III fueron efectuados
con la finalidad de confirmar la eficacia y
seguridad del Pulmozyme para servir de
soporte a la autorizacin del registro y su
comercializacin.
Como hemos dicho anteriormente, con los
estudios en fase I se intentaba evaluar la
seguridad, tolerancia e incluso obtener alguna evidencia clnica del beneficio teraputico.
Aitken y cols3 realizaron un estudio abierto, unicntrico, no aleatorio, no controlado,
utilizando dosis escalonadas en 12 adultos
voluntarios sanos y 12 adultos con FQ sin
encontrar efectos secundarios a pesar de dar
dosis escalonadas en incremento hasta de 30
mg/da durante 5 das consecutivos. Slo existi una discreta elevacin de la concentracin
srica de DNasa y no se observ la presencia
de anticuerpos frente a esta sustancia. Por
otra parte existi una mejora de la sensacin
subjetiva de la disnea y un incremento en los
parmetros de funcin pulmonar.
Hubbard y cols4 efectuaron un estudio pre364 Tratamiento Enzimtico: DNasa, Gelsolina
liminar, unicntrico, cruzado, no aleatorio, no

controlado, de corta duracin en 16 adultos
con FQ hospitalizados, incrementndose las
dosis de DNasa hasta llegar a 40 mg/da con
el fin de evaluar seguridad, dosis efectiva y
eficacia bioqumica, sin apreciarse efectos
secundarios ni la presencia de anticuerpos.
En un segundo grupo de 16 pacientes se realiz un estudio no aleatorio, simple ciego,
controlado con placebo y cruzado, para evaluar la eficacia clnica utilizando DNasa, 10
mg 2 veces al da o placebo durante 6 das. Se
observ un incremento de FVC y FEV, de
hasta 10-20%, estadsticamente significativo,
en 11 pacientes cuando recibieron tratamiento con DNasa comparado con los mismos
parmetros de funcin pulmonar cuando eran
tratados con placebo.
No obstante, la metodologa de este estudio ha sido criticada por inadecuada, de tal
forma que los resultados no podran ser
correctamente interpretados5.
La valoracin de seguridad y eficacia ha
sido el objetivo principal de los ensayos realizados en fase II en EE.UU. y el Reino Unido
mediante estudios multicntricos aleatorios,
doble ciego, controlados por placebo y con
grupos paralelos.
En EE.UU. se realiz un estudio multicntrico con la participacin de 8 centros, realizando un control y seguimiento de 181
pacientes adultos y nios mayores de 8 aos
clnicamente estables, con una FVC superior
al 40% del valor predicho que continuaron su
tratamiento habitual a lo largo del estudio4.
Estos pacientes fueron distribuidos al azar
para recibir placebo o DNasa a dosis de 0,6,
2,5 y 10 mg 2 veces al da durante 10 das.
Los objetivos fundamentales de este ensayo
clnico eran conocer los efectos de la DNasa
inhalada sobre la funcin pulmonar (FVC y
FEV,) y calidad de vida en pacientes con FQ,
as como evaluar los efectos secundarios tales
como fenmenos alrgicos o presencia de
anticuerpos. Se objetiv un incremento de
FVC de un 10-12% y del FEV, del 10-15% con

todas las dosis de DNasa comparadas con el
placebo, lo que evidenciaba una mejora de la
obstruccin de la va area al aclarar las
secreciones, cuestin que ya ha sido demostrada mediante estudios radioisotpicos antes
y despus del tratamiento con DNasa.
Adems, desde el punto de vista clnico
exista una disminucin de la percepcin de
disnea con aumento de la sensacin de bienestar, incremento de la actividad y del apetito. La calidad de vida mejor claramente al
disminuir la frecuencia y gravedad de la tos,
mejorar la sensacin de congestin y ocupacin bronquial, as como una mayor facilidad
para la expectoracin. La mejora de la calidad
del sueo fue otra circunstancia tambin claramente objetivable. Las exacerbaciones disminuyeron su frecuencia al comparar ambos
grupos de tratamiento, en beneficio de la
DNasa.
En relacin a las dosis administradas se
observ una mejora ms evidente con 2,5 y
10 mg dos veces al da. No se evidenciaron
signos de hiperreactividad bronquial ni hubo
aparicin de anticuerpos. Existieron escasos
efectos secundarios consistentes sobre todo
en alteraciones de la voz e irritacin farngea.
La eficacia de la DNasa fue similar en
adultos y en nios, no existiendo diferencias
entre unos centros y otros. La eficacia del tratamiento a domicilio fue claramente establecida. Probablemente, este ensayo sea el el primero en demostrar con claridad que la DNasa
es eficaz en pacientes con FQ.
Un estudio similar fue realizado en el
Reino Unido, con resultados parecidos, en 71
adultos utilizando dosis de 2,5 mg de DNasa
2 veces al da o placebo durante 10 das, realizando un seguimiento durante 32 das6.
Tambin demostraron la seguridad del frmaco en cuestin, ya que no existieron efectos
secundarios ni reacciones anafilcticas; al
mismo tiempo demostraron su eficacia al evi-
denciar un incremento de los parmetros

espiromtricos, con un aumento medio del
13,3% en el FEV1.
El grupo de trabajo del Royal Brompton
Hospital realiz un estudio abierto de seis
meses de duracin con parte de los pacientes
que participaron en el estudio previo, observando un incremento del FEV, del 13,1%
durante el primer mes de tratamiento, y del
6,2% a lo largo de los 5 meses restantes, sin
presentar efectos secundarios importantes,
salvo faringitis en un 14% de los casos7. Este
mismo grupo de investigadores ha publicado
tambin los resultados tras 24 meses de tratamiento, observando un incremento medio
del FEV, del 7,1% y de la FVC del 4,2%, as
como un incremento del peso de los pacientes
evaluados8.
Un nuevo estudio en fase IIB multicntrico, abierto, con pacientes que haban participado en las fases I y II, se llev a cabo utilizando dosis elevadas administradas de forma
intermitente a razn de 10 mg dos veces al da
durante dos semanas, seguido de un ciclo
posterior de dos semanas sin tratamiento, y
as sucesivamente a lo largo de 6 ciclos durante 24 semanas consecutivas. Se realiz control de funcin pulmonar objetivndose que el
FEV, mejoraba tras la administracin de
DNasa, volviendo a sus valores previos basales cuando se suspenda la medicacin, desprendindose claramente la necesidad de una
administracin continua de este frmaco9.
Con todos estos datos y la revisin de los
ensayos ms importantes en fase preclnica y
fases I y II se puede concluir que la administracin de DNasa en pacientes con FQ est
asociada con una mejora de la funcin pulmonar y sensacin de bienestar en nios y
adultos. Parece ser bien tolerada con la excepcin de una poco frecuente y leve inflamacin
de las vas areas altas.
Un primer ensayo dentro de los estudios
en fase III fue realizado por Fuchs y cols 10,
con el fin de valorar el efecto de Pulmozyme

sobre las exacerbaciones de la infeccin pulmonar y sobre el funcionalismo pulmonar y
calidad de vida en pacientes afectos de FQ.
Tambin era objetivo de su trabajo evaluar la
seguridad del frmaco. De esta forma se realiz un estudio multicntrico, aleatorio, doble
ciego controlado con placebo, con grupos
paralelos para determinar los efectos de la
dornasa alfa, administrada de forma ambulatoria durante 24 semanas, sobre las exacerbaciones respiratorias y funcin pulmonar.
Participaron 968 adultos y nios mayores
de 5 aos con FQ procedentes de 51 centros
de Norteamrica; estos pacientes estaban clnicamente estables, no haban recibido tratamiento antibitico en las dos semanas previas a su entrada en el ensayo y tenan una
FVC superior al 40%. Fueron distribuidos aleatoriamente para recibir placebo, DNasa 2,5
mg una vez al da o 2,5 mg de DNasa dos
veces al da durante 24 semanas.
Los resultados de este estudio pusieron de
manifiesto que el tratamiento con dornasa
alfa, una o dos veces al da, se asociaba con
una disminucin del riesgo relativo de exacerbaciones que precisaban antibioterapia de
0,72 y 0,63, respectivamente, as como una
reduccin significativa del riesgo de desarrollar una exacerbacin (28 y 37%, respectivamente) al compararlo con la administracin
de placebo (ver Figura 3).
En lo que hace referencia a la valoracin de
los efectos del Pulmozyme sobre los parmetros de funcin pulmonar, los pacientes tratados con el frmaco mostraron un incremento
medio del FEV, del 5,8 y 5,6%, segn fueran
tratados con una o dos dosis al da, no existiendo cambios en los tratados con placebo.
En los pacientes con funcin pulmonar
normal (FVC >85%) se observ que el incremento medio del FEVt era menor (3,6 y 3,9%
segn fueran tratados con una o dos dosis de
DNasa); sin embargo, en los enfermos con
366
edades comprendidas entre los 5 y 10 aos el

incremento medio del FEV, fue superior (8,2 y
7,9%, respectivamente). Tambin mejor la
calidad de vida con disminucin de la sensacin de disnea e incremento del bienestar
general, adems de disminuir la gravedad de
los sntomas y, supuestamente, disminuir el
coste, aunque en este estudio no tenan en
cuenta el precio de la DNasa.
Figura 3: Riesgo relativo, corregido con la edad, de

exacerbaciones respiratorias durante el estudio doble
ciego Jase III, realizado por Fuchsy cols10
(Modificado de Hodson ME. Am J Resp Crit Care Med
1995; 151:570-4)
Una cuestin importante a establecer fue

el perfil de seguridad, sobre todo en nios y
enfermos afectos de patologa leve, no aprecindose diferencia estadsticamente significativa entre los grupos que recibieron placebo
y los que fueron tratados con DNasa. Los efectos secundarios encontrados fueron inflamacin de vas areas superiores, alteraciones en
la voz, rash cutneo, dolor torcico y conjuntivitis (ver Tabla I). Estos efectos secundarios
fueron leves y autolimitados no precisando
ser retirada la medicacin en ningn caso,
proporcionando un excelente perfil de seguridad.
Tras este ensayo, 887 pacientes de los 968
que participaron con anterioridad tomaron
parte en un estudio abierto con el fin de conocer el efecto a largo plazo del Pulmozyme,
continuando con el tratamiento a dosis de 2,5
mg dos veces al da durante otras 24 semanas.
gicas o anafilcticas importantes11,12.
Tratamiento con DNasa en Enfermos

en Fase Avanzada
Se han realizado diferentes estudios con el
fin de conocer el beneficio del Pulmozyme en
pacientes con patologa pulmonar grave.
Tabla I: Acontecimientos adversos10
Los pacientes que haban recibido DNasa

durante el ensayo doble ciego (24 semanas) y
abierto (24 semanas) mantuvieron el mismo
incremento de FEV,, mientras que los enfermos que recibieron placebo durante la fase
doble ciego mostraron un incremento del FEV,
al iniciar el tratamiento con Pulmozyme (ver
Figura 4). Por lo tanto, el efecto de la DNasa
se mantuvo al menos durante 48 semanas. La
incidencia de efectos secundarios fue similar
en el estudio doble ciego y en el seguimiento
realizado con posterioridad.
Una vez revisadas todas las publicaciones
ms importantes llegamos a la conclusin de
que el Pulmozyme es eficaz y seguro a dosis
de 2,5 mg, una o dos veces al da, va inhalada, utilizando los aparatos testados (ver Tabla
II), sobre pacientes clnicamente estables,
mayores de 5 aos y con FVC superior al 40%
de los valores predichos. Produce una disminucin de la incidencia de exacerbaciones
respiratorias con un descenso del nmero de
das de hospitalizacin y menor necesidad de
utilizacin de antibiticos por va parenteral,
as como un aumento de la funcin pulmonar
y mejora de la calidad de vida. La tolerabilidad es buena sin presentar acontecimientos
adversos importantes, salvo alteraciones de la
voz, faringitis o laringitis, rash, dolor torcico
y conjuntivitis que desaparecen a lo largo del
tratamiento. Tampoco existen reacciones alr-
Shah y cols, efectuaron un estudio multicntrico, aleatorio y doble ciego sobre 70

pacientes con FVC < 40% que recibieron placebo o rhDNasa a dosis de 2,5 mg dos veces al
da durante dos semanas, con el fin de conocer
la eficacia del frmaco, sin encontrar diferencias significativas en los dos grupos, aunque
ambos mejoraron su funcin pulmonar. Este
estudio se prolong en fase abierta durante 24
semanas, observando una mejora del FEV, del
9,3% y del FVC del 17,8%, lo que puede indicar
que los pacientes con enfermedad avanzada
necesitan ms tiempo para que el beneficio del
tratamiento con DNasa sea evidente13.
Otro estudio de las mismas caractersticas
al expuesto previamente, fue realizado sobre
pacientes con enfermedad pulmonar grave a
travs de un grupo de trabajo multicntrico.
Se trat a 320 pacientes procedentes de 65
centros de EE.UU. con 2,5 mg/da de DNasa o
placebo durante 12 semanas, obtenindose
una mejora del 9,4% del FEV, en el grupo que
se aplic DNasa comparado con el 2,1% del
grupo placebo, observndose diferencias
estadsticamente significativas. No existieron
diferencias en cuanto a la sensacin subjetiva
de disnea, nmero de das de tratamiento
antibitico intravenoso o jornadas de estancia en el hospital. Los efectos secundarios
fueron similares14.
De esta forma, parece claro que tambin
los pacientes con enfermedad grave pueden
beneficiarse del tratamiento con DNasa sin
presentar efectos secundarios importantes.
Sera de desear el realizar un ensayo teraputico sobre cada uno de ellos con el fin de evaluar la respuesta.
Actualizado Septiembre 1996
J = Tipo Jet
Tabla II: Sistemas recomendados de aerosolizacin
Tratamiento con DNasa en Enfermos

Leves
Se ha demostrado en diferentes estudios,
que el inicio de la inflamacin a nivel de la
va area en pacientes con FQ aparece en las
fases iniciales de la vida.
En estos trabajos se evalu a los pacientes
con FQ clnicamente sanos con funcin pulmonar normal, siendo comparados con un
grupo control sin patologa pulmonar. Se realiz fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar observando incremento de neutrfilos
(Balough 1995) y ADN (Kirchner 1996). De la
misma forma, se objetiv en otro estudio, un
incremento de neutrfilos totales, macrfagos
y linfocitos, as como de otros parmetros
inflamatorios en el lavado broncoalveolar de
368
Tratamiento Enzimtico: DNasa, Gasolina
los pacientes con FQ, comparados con pacientes sanos15.

Con estas consideraciones, se ha planteado la necesidad de iniciar tratamiento con
DNasa en las primeras etapas de la vida,
antes de que la afectacin pulmonar se incremente.
De esta forma, Frank Accurso16 ha revisado el efecto de la DNasa en pacientes con
enfermedad leve y FVC >85%, de edades comprendidas entre los 5 y 10 aos, del ensayo en
fase III realizado por Fuchs y cols10, observando que los pacientes con enfermedad leve, que
son los de menor edad habitualmente, se
benefician claramente del tratamiento con
DNasa. La reduccin en el nmero de exacerbaciones fue similar a la del resto de pacien-
tes y el incremento de la funcin pulmonar

fue mayor en el grupo de edades entre 5 y 10
aos y menor en el grupo de pacientes con
FVC >85%. El FEF25,75 mejor casi el doble en
los pacientes de 5 a 10 aos comparados con
el resto. Los efectos secundarios fueron comparables en ambos grupos.
referencia al tratamiento con DNasa de

atelectasias secundarias a diferentes
patologas.
Touleimat y cols17 presentan dos casos,
un paciente tetrapljico y otro paciente
con EPOC, fractura de pelvis y cncer de
colon que precis ciruga. Ambos presentaron atelectasia lobar que no responda
adecuadamente a terapia habitual con
fisioterapia respiratoria y broncodiladores, recurriendo fcilmente. Fueron
resueltas con instilacin de DNasa
mediante fibrobroncoscopia.
Por lo tanto, las respuestas globales de

estos subgrupos con patologa leve y menor
edad, parecen similares a las registradas en
todos los pacientes del ensayo en fase III, por
lo que se puede concluir que el tratamiento
con DNasa es til en estos subgrupos.
Frank Accurso propone el ensayo de un
mes de tratamiento con DNasa en enfermos
leves con produccin de esputo, necesidad
de aclarar secreciones con frecuencia, presencia de bronquiectasias y disminucin del
FEF25,75.
Otras Indicaciones
>
Tratamiento con DNasa de las atelectasias

Existen diversas publicaciones que hacen
Otros autores han realizado tambin tratamiento con DNasa va aerosol, en

pacientes con atelectasias secundarias a
asma y FQ con buenos resultados18,19.
>
Tratamiento con DNasa en bronquitis

crnica
Se han realizado estudios in vitro, acerca
del efecto de la DNasa sobre la capacidad
de transporte de la secrecin bronquial
de pacientes con bronquitis crnica,
observando un claro efecto positivo20.
Estn en marcha actualmente ensayos
clnicos en fase II y III, doble ciego, controlados por placebo, en pacientes con
bronquiectasias secundarias a enfermedad pulmonar obstructiva crnica y
enfermos con reagudizaciones de bronquitis crnica; en este ltimo caso, se ha
observado una disminucin de la mortalidad en los tratados con DNasa21.
> Tratamiento con DNasa en bronquiectasias de postrasplantados de pulmn
Figura 4: Efectos de la DNasa humana recombinante tipo

I sobre el FEV, en pacientes con FQ, durante un ensayo
en Jase III y perodo de seguimiento en Jase abierta
(Modificado de Fuchs10)
La bronquiolitis obliterante en fase avanzada puede favorecer la aparicin de bronquiectasias de repeticin, colonizacin por
Pseudomonas y produccin de bronquiectasias. Kotloff de la Universidad de
Pennsylvania en Philadelphia, utiliz
anecdticamente DNasa en un paciente
con bronquiolitis obliterante y bronquiectasias secundarias, con el fin de mejorar el

aclaramiento y licuefaccin de las secreciones purulentas.
Mtodos de Administracin
Otra cuestin muy discutida ha sido el uso
de diferentes tipos de nebulizadores y compresores en el tratamiento inhalado con DNasa.
Se realiz un estudio con los siguientes
nebulizadores: Hudson T Updraftll, Marquest
Acorn II y Pari LC, acoplando compresores
Pulmo Aide (De Vilbiss) con los dos primeros,
y Proneb (Pari) con el ltimo, obteniendo
resultados comparables con los diferentes
aparatos utilizados. Estos sistemas fueron los
inicialmente recomendados por Genentech,
aunque ltimamente la lista de sistemas de
nebulizacin se ha incrementado (ver Tabla
II), y probablemente puedan ser utilizados
otros. De todas formas, se recomienda realizar estudios previos a la utilizacin de sistemas no testados previamente.
En otro trabajo realizado por Shah y cols,

se utiliz el compresor CR-50 y el nebulizador
Sidestream objetivando que eran efectivos in
vitro e in vivo.
Probablemente pueden ser utilizados otros
nebulizadores o compresores, aunque no se
recomiendan nebulizadores ultrasnicos ya
que pueden inactivar el Pulmozyme o producir aerosoles con caractersticas inadecuadas;
tampoco se recomiendan compresores que
funcionan con batera, debido a su escasa
potencia.
Se recomienda no mezclar DNasa con
otras sustancias debido a sus potenciales
incompatibilidades fsicas. Es preferible inhalarla despus de los broncodilatadores y fisioterapia respiratoria, dejando al menos media
hora de diferencia entre la inhalacin de la
DNasa y el antibitico, para evitar la desnaturalizacin de la primera. Los nios ms
pequeos se pueden beneficiar de pinzas
nasales con el fin de incrementar la respiracin oral durante la nebulizacin.
Fiel y cols realizaron un estudio multicntrico, aleatorio, abierto y con grupos paralelos
a 127 pacientes mayores de 5 aos con FQ y
FVC entre 40 y 70%, recibiendo tratamiento
con DNasa 2,5 mg dos veces al da durante 15
das, objetivando un incremento similar de la
funcin pulmonar al utilizar los compresores
De Vilbiss Pulmo-Aide, Pari Inhalier Boy y Pari
Inhalier Boy y los nebulizadores Marquest
Acorn II, Hudson T Updrqfty Pari LC Jet Plus,
respectivamente22.
En general, y a fin de evitar el coste derivado del cambio de aparato de aerosolizacin

utilizado habitualmente, se recomiendan los
sistemas que proporcionen un 40-60% de
partculas con un tamao medio de 1-6 m.
Cipolla y cols evaluaron in vitro el compresor Pulmo Aide (De Vilbiss) con 4 nebulizadores tipo Jet (T Updrqft II-Hudson,
Customized Respirgard II-Marquest, Acorn IIMarquest y Airlife Misty-Baxter) observando
que su funcin era equivalente, no existiendo
prdida de la actividad enzimtica ni incremento en la agregacin de la sustancia. El
25% de la dosis de la DNasa fue eliminada en
la fraccin respirable de 1-6 m23.
En primer lugar, es un tratamiento efectivo aunque existe una gran variabilidad en

cada caso, debido a lo cual se debe individualizar el tratamiento mediante un ensayo de 36 meses de duracin, a dosis de 2,5 mg/da
con el fin de evaluar la respuesta. Algunos
adultos precisan dos dosis diarias para objetivar una respuesta adecuada.
370
Tratamiento Enzimtico: DNasa, Gdsolina
Conclusiones
Tras lo anteriormente expuesto, se puede
llegar a las siguientes conclusiones sobre el
tratamiento con DNasa en FQ.
Es importante evaluar el binomio coste-
beneficio. En este sentido es muy interesante

la exposicin realizada por Wilfond, en lo que
hace referencia a la utilizacin de nuevos
tipos de terapias en enfermos crnicos,
haciendo especial referencia al tratamiento
con dornasa alfa en FQ. Sus opiniones en
cuanto a la relacin coste-beneficio, comparando con otros tratamientos habituales en
FQ, deben ser tenidas en cuenta antes de iniciar el tratamiento con DNasa24.
No obstante, ninguno de los artculos revisados por Boland y Sampietro en el perodo
comprendido entre 1982 y 1994, aplicando tcnicas metaanalticas, analiza, con mtodos
especficos, ni la calidad de vida de estos
pacientes, ni los costes asociados al tratamiento con este frmaco25.
Adems, como se ha comentado con anterioridad, el tratamiento con dornasa alfa una o
dos veces al da se asocia con una disminucin
del riesgo relativo de exacerbaciones y con un
incremento significativo de los parmetros de
funcin pulmonar.
Los pacientes con enfermedad avanzada
deben recibir tambin un ensayo teraputico
con el fin de evaluar, no slo la mejora de la
funcin pulmonar, sino, lo que es mucho ms
importante, la mejora de la calidad de vida.
En lo que hace referencia a pacientes con
enfermedad leve o de edad inferior a 4-5
aos, en los que no se puede realizar funcin
pulmonar habitualmente por problemas tcnicos, se considera que debe realizarse ensayo
teraputico en los enfermos con clnica evidente o alteracin en los estudios de imagen.
Solamente debe ser utilizada la DNasa
durante el embarazo en caso de necesidad
evidente, ya que su seguridad no ha sido
totalmente establecida.
Hay que tener muy en cuenta el cumplimiento de la terapia habitual en cada uno de
los pacientes, para valorar si se va a llevar a
cabo el tratamiento con DNasa continuamente a lo largo de mucho tiempo, o existe la

posibilidad de que sea interrumpido con relativa frecuencia, con la consecuente prdida de
su accin e incremento del gasto en pacientes
que de por s generan muchos problemas
econmicos al sistema de salud o a las entidades aseguradoras.
No se debe olvidar, en ningn caso, el tratamiento habitual mediante una nutricin
adecuada, fisioterapia respiratoria efectiva,
ejercicio aerbico y antibioterapia.
Por ltimo, queremos resaltar la importancia de la supervisin de esta terapia por un
especialista en FQ, ya que la indicacin adecuada de sta va a estar ntimamente relacionada con su efectividad.
Gelsolina
Las secreciones bronquiales purulentas de
pacientes afectados de FQ contienen adems
de ADN, grandes cantidades de actina, constituida por largos filamentos resistentes a las
proteasas que van a proporcionar una elevada viscoelasticidad del esputo.
La actina es una protena que est presente en los polimorfonucleares en cantidades
similares, o incluso superiores al ADN.
Constituye la protena estructural ms abundante en la clula de los mamferos y forma
filamentos (F-actina) a travs de la polimerizacin de monmeros denominados G-actina.
Se encuentra en concentraciones de 0,1-5
mg/mL, formando polmeros altamente viscoelsticos (Howard y Oresajo, 1985).
Vasconcellos y cols, demostraron que los
filamentos de actina liberados por los polimorfonucleares contribuan al aumento de la
viscoelasticidad y adhesividad del esputo26.
En un estudio posterior realizado por el
mismo grupo de Stossel en Boston 27 , se
observ que la actina formaba parte de filamentos identificados previamente como

ADN. Adems, los autores piensan que existe
una interaccin actina-ADN a una concentracin crtica determinada de ambas sustancias
que permite la formacin de grandes fibras
que incrementan sobremanera la viscosidad
de las secreciones.
Ya en el ao 1979, Thomas Stossel y su
grupo descubrieron una protena celular
denominada gelsolina que tena la propiedad
de cortar los largos filamentos de actina en
trozos ms pequeos, disolviendo la estructura habitual tipo gel de la actina, transformndola en una sustancia tipo sol de caractersticas lquidas; de ah su nombre. Estos autores
clonaron el gen de la gelsolina y demostraron
que esa protena podra ser sintetizada
mediante la tcnica del ADN recombinante.
Posteriormente, Currently Biogen Inc.,
Cambridge Massachusetts, se ha hecho cargo
de su produccin y del inicio de su comercializacin, con la puesta en marcha de diversos
ensayos clnicos.
como el shock sptico, insuficiencia heptica

aguda, distress respiratorio del adulto,
variante gentica de amiloidosis tipo finlands o fracaso multiorgnico. Adems, la
interaccin gelsolina-actina como sistema de
recogida de actina ha sido expuesto por otros
autores28,29.
Por ltimo, y este es el punto que ms nos
interesa, se ha demostrado que la gelsolina
acta disminuyendo la viscoelasticidad del
esputo en enfermos con FQ in vitro, al disminuir la longitud de las fibras de actina. La
curva dosis-respuesta analizada por los autores (ver Figura 5), demostr que la gelsolina
era efectiva en reducir la viscosidad del esputo a dosis ms bajas que la DNasa I pancretica bovina; no objetivaron efecto de la DNa I
pancretica bovina y Ge globulina sobre la
viscosidad del esputo en el mismo intervalo
de tiempo, aunque ambas incrementaron la
actividad de la gelsolina manifestando un
efecto aditivo26.
La gelsolina es un componente celular del

organismo y circula libremente por los fluidos
extracelulares, por lo que no es probable que
origine toxicidad al ser introducida en las vas
respiratorias, ya que es reconocida como sustancia propia del organismo y no producira
respuesta inmunolgica alguna. Constituye
una protena de 80 Kilodaltons, cuya funcin
primordial es mantener o alterar la forma de
la clula, participando en su motilidad rompiendo y remodelando los filamentos de actina del citoplasma.
Existen publicaciones sobre la investigacin actual acerca de la interaccin gelsolinaactina, y la participacin de otras protenas
que ligan o alinean filamentos de actina, con
el fin de actuar sobre la reologia de la clula
incrementando o reduciendo su estabilidad
segn los casos. Parece ser que estos complejos proteicos pueden tener grandes implicaciones en diferentes enfermedades sistmicas
372
Figura 5: Efecto de gelsolina, DNasa, Ge globulina y

combinaciones de stos sobre la viscosidad del esputo de
pacientes con FQ en juncin del tiempo de accin
(Modificado de Vasconcellos26)
Con todos estos datos se puede hipotetizar

que la utilizacin de DNasa y gelsolina podra
tener un efecto beneficioso para disminuir la
viscoelasticidad del esputo.
No queremos dejar de comentar que la
DNasa I tambin acta frente a la actina, rompiendo las subunidades individuales moleculares del extremo terminal de los filamentos
de actina. La gelsolina tendra una accin
ms difusa y homognea sobre el entramado
fibrilar del esputo infectado, mientras que la
DNasa escindira las uniones entre las diferentes piezas de la red fibrilar.
Bibliografa
1.
Shak S, Capn DJ, Hellmiss R, Marsters SA, Baker

CL. Recombinant human DNase I reduces the viscosity of cystic fibrosis sputum. Proc Nati Acad Sci
USA 1990; 87-9188-192.
2.
Shah PL, Scott SF, Knight RA, Marriott C,

Ranasinha C, Hodson ME. In vivo effects of recom-
La gelsolina podra tambin inhibir las

interacciones ADN-actina, previniendo la aparicin de fibras ricas en ADN. Por otra parte,
la DNasa I tambin actuara frente a la actina,
rompiendo las subunidades individuales
moleculares del extremo terminal de los filamentos de actina.
Al inicio de la afectacin pulmonar en FQ,
la gelsolina endgena presente en las vas
areas, podra ser suficiente para inhibir la
formacin de bloques de ADN, precisando de
un aporte exgeno cuando la enfermedad
avanza, ya que entonces seran necesarias
mayores cantidades de gelsolina para inhibir
ese proceso. Algunos expertos hipotetizan que
en estadios iniciales de la enfermedad en
bronquitis crnica y FQ existe predominio de
actina sobre ADN, equiparndose ambas
substancias con posterioridad al agravarse la
enfermedad.
binant human DNase I on sputum in patients with

cystic fibrosis. Thorax 1996; 51:119-25.
3.
Aitken ML, Burke W McDonald G, Shak S,

Montgomery AB, Smith A. Recombinant human
DNase inhalation in normal subjects and patients
with cystic fibrosis. A phase I study. JAMA 1992;
267:1947-51.
4.
Hubbard RC, McElvaney NG, Birrer P, Shak S,

Robinson WW Jolley C, Wu M, Chernick MS, Crystal
RG. A preliminary study of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease I in the treatment
of cystic fibrosis. NEnglJMed 1992; 326:812-15.
5.
Ramsey BW Astley SJ, Aitken ML, Burke W, Colin

AA, Dorkin HL, Eisenberg JD, Gibson RL, Harwood
IR, Schidlow DV Wilmott RW Wohl ME, Meyerson
LJ, Shak S, Fuchs H, Smith AL. Efficacy and safety
of short-term administration of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease in patients with cystic Rbmsis. Am Rev Respir Dis 1993; 148:145-51.
Se ha objetivado ltimamente que la Gactina inhibe la DNasa I in vitro en el esputo

de pacientes con FQ.
6.
Ranasinha C, Assoufl B, Shak S, Christiansen D,

Fuchs H, Empey D, Geddes D, Hodson M. Efcacy
and safety of short term administration of aerosoli-
Asimismo, se han diseado dos variantes

de DNasa mediante ingeniera gentica; las
resistentes a la actina que tienen mayor actividad (10-50 veces) sobre el esputo FQ que la
DNasa I y no son inhibidas por la G-actina, y
otro grupo sin actividad anti-DNA.
De esta forma, se continua investigando
sobre la importancia de la inhibicin por la
actina de la DNasa I y el potencial teraputico
de las variantes de DNasa resistentes a la
actina.
zed recombinant human DNase I in adults with stable stage cystic fibrosis. Lancee 1993; 342:199-202.
7.
Shah PL, Scott SF, Fuchs HJ, Geddes DM, Hodson

ME. Mdium term treatment of stable stage cystic
fibrosis with recombinant human DNase 1. Thorax
1995; 50:333-38.
8.
Shah PL, Scott SF, Geddes DM, Hodson ME. Two

years experience with recombinant human DNase I
in the treatment of pulmonary disease in cystic
fibrosis. RespiratoiyMedicine 1995; 89:499-502.
9.
Data on file. Genentech Inc. South San Francisco CA.
10.
Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, Morris EM,
DNase. Letter. Pediatric Pulmonology 1994;

18:268-69.
Nash ML, Ramsey BW, Rosenstein BJ, Smith AL,
19.
Wohl ME for the Pulmozyme Study Group. Effect of
aerosolized recombinant human DNase on exacer-
human DNase I. Respiratory Medicine 1994;
bations of respiratory symptoms and on pulmonary
88:313-15.
function in patients with cystic fibrosis. N Engl J

20.
Med 1994; 331:637-42.
Puchelle E, Zahm JM, de Bentzmann S, Grosskopf

C, Shak S, Mougel D, Polu JM. Effects of rhDNase on
11.
purulent airway secretions in chronic brochitis. Eur

Resp J 1996; 9:765-69.
Ramsey BW, Dorkin HL. Consensus Conference:

Practical applications of Pulmozyme. Pediatric
Pulrnonology 1994; 17:404-8.
21.
12.
Hodson ME, Shah PL. DNase triis in cystic fibrosis.

EurRespirJ 1995; 8:1786-91.
13.
Shah PL, Bush A, Canny GJ, Colin AA, Fuchs HJ,
Fiel SB. rhDNase reduces mortality in patients with

exacerbation of chronic obstructive pulmonary
disease. Canjlnfect 1995; 6 Suppl: 3730. Abstract
2184. (19th International Congress of Chemotherapy, Jul 16-21, 1995, Montreal, Canad).
Geddes DM, Johnson CAC, Light MC, Scott SF, Tulls

DE, De Vault A, Wohl ME, Hodson ME.
14.
22.
Recombinant human DNase 1 in cystic fibrosis

patients with severe pulmonary disease: a short
of three jet nebulizer aerosol delivery systems used to
term, double-blind study followed by six months
administer recombinant human DNase I to patients
open-label treatment. EurResp J 1995; 8:954-58.
with cystic fibrosis. Chest 1995; 108:153-56.
McCoy K, Hamilton S, Johnson C for the Pulmozyme
23.
Study Group. Effects of 12-week administration of

Domase Alfa in patients with advanced cystic fibrosis lung disease. Chest 1996; 110:889-95.
15.
Fiel SB, Fuchs HJ, Johnson C, Gonda I, Clark AR and

the Pulmozyme rhDNase Study Group. Comparison
Konstan MW Hilliard KA, Norvell TM, Berger M.
24.
Cipolla D, Gonda I, Shire J. Characterization of aerosols of human recombinant deoxyribonuclease I

(rhDNase) generated by jet nebulizers. Pharmaceutical Research 1994; 11:491-98.
Wilfond BS. Ethical and policy considerations for
Bronchoalveolar lavage findings in cystic fibrosis
new drugs and limited resources: Domase alpha
patients with stable, clinically mild lung disease
and the treatment of cystic fibrosis. Pediatric
suggest ongoing infection and inflammation. Am J
Pulmonology 1994; Suppl 10:118-19.
Respir Crit Care Med 1994; 150:448-54.

25.
16.
Accurso FJ. Aerosolised domase alfa in cystic fibrosis patients with clinically mild lung disease.
Domase Alfa Clnica! Series 1995; 2:1-6.
17.
Touleimat
BA,
Conoscenti
CS,
Fine
JM.
Boland A, Sampietro-Colom L. Evaluacin de la

dornasa recombinante humana en el tratamiento
de la fibrosis qustica. Barcelona: Agencia
d'Avaluaci de Tecnologa Mdica. Servei Ctala de
la Salut. Departament de Sanitat i Seguretat Social.
Generalitat de Catalunya; 1994.
Recombinant human DNase in management of

lobar atelectasis due to retained secretions. Thorax
26.
1995; 50:1319-1321.
18.
Gershan WM, Rusakow LS, Chetty A, Splaingard

ML. Resolution of chronic atelectasis in a child with
asthma after aerosolized recombinant human
374 Tratamiento Enzimtico: DNasa, Gasolina
Vasconcellos CA, Alien PG, Wohl ME, Drazen JM,

[anmey PA, Stossel TR Reduction in viscosity of
Cystic Fibrosis sputum in vitro by Gelsolin. Science
1994; 263:969-71.
27.
Sheils CA, Ks J, Travassos W, Alien PG, Janmey PA,
Wohl ME, Stossel TE Actin fllaments medate DNA
29.
Rozycki MD, Myslik JC, Schutt CE, Lindberg U.
flber formation in chronic inammatory airway
Structural aspeas of actin-binding proteins. Curr
disease. AmJ Pachol 1996; 148:919-27.
Opin Cell Biol 1994; 6:87-95.
28. Janmey PA, Hvidt S, Peetermans J, Lamb J, Ferry )D,

Stossel TE Viscoelastcity of F-Actin and F-Actin/
Gelsolin complexes.Biochemiscry 1988; 27:8218-27.
CAPTULO 33
Terapia Gnica
J. Prez Fras y E. Prez Ruiz
La aplicacin de la gentica molecular a la
biologa humana ha tenido un profundo efecto en nuestra capacidad para conocer, diagnosticar y tratar una amplia gama de enfermedades. La identificacin y clonacin de
numerosos genes causantes de enfermedades
nos esta proporcionando una poderosa herramienta para identificar la susceptibilidad a
determinadas enfermedades y el conocimiento de su fisiopatologa molecular. Todo ello ha
causado un considerable entusiasmo por la
terapia gentica.
La terapia gnica somtica, es la introduccin y expresin de genes recombinantes en
clulas del organismo con el propsito de tratar una enfermedad 1. Si bien estamos a tan
solo cinco o seis aos de sus inicios, esta
forma de tratamiento est siendo llevada a
cabo en ms de un centenar de ensayos incluyendo un amplio abanico de enfermedades,
entre las que se encuentra principalmente la
Fibrosis Qustica (FQ). Pero, a pesar de los
rpidos avances en establecer las bases conceptuales del tratamiento gentico, la realidad
prctica es ms sobria. Hasta la fecha sigue
siendo muy poco lo publicado sobre la eficacia clnica de la terapia gnica en general y de
la FQ en particular.
Conceptos Fisiopatolgicos
Bsicos
El gen de la FQ se encuentra en el brazo
largo del cromosoma 7 y fue clonado en el
ao 1989 por Riordan y cols2, desde entonces
han sido identificados mas de 600 alelos3

siendo la mutacin patolgica mas frecuente
la constituida por la delecin de tres pares de
bases que conlleva la prdida de la fenlalanina en el codon 508 ( F508) de la protena
resultante. La protena generada por l, CFTR
o protena reguladora de la conductancia
transmembrana en la FQ, funciona como un
canal del cloro en la membrana apical de las
clulas de los epitelios intestinal y respiratorio. Esta protena es anormal en los pacientes
con FQ y el resultado final es un transporte
alterado de agua y cloro, as como un aumento en la absorcin de sodio en los rganos
afectos, lo que resulta, en la va area, en una
alteracin del transporte mucociliar, dificultades para la eliminacin bacteriana, infeccin
y predisposicin para el dao pulmonar.
Consecuencia de la fisiopatologa han sido
los distintos tipos de tratamiento empleados
como los bloqueantes de los canales del
sodio, la regulacin de los canales del cloro y
la terapia gnica.
Bases Moleculares de la FQ
El gen de la FQ o gen CFTR contiene 27
exones que cubren una regin de 230 kb en el
brazo largo del cromosoma 7 (7q31-32) y contiene informacin para un ARN mensajero
(ARNm) de 6,5 kb. La protena codificada por
l (la CFTR o cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator; o regulador de la conductancia transmembrana de la FQ, en su
traduccin mas aproximada) es una protena
de membrana larga y grande que funciona
como canal de cloro, dependiente de AMPc,
con otros potenciales papeles en la biologa
celular epitelial.
Las mutaciones en el gen dan lugar a una
produccin anmala de dicha protena
(CFTR), ocasionando una insuficiencia funcional de la misma en la membrana apical de
las clulas epiteliales, con repercusiones prinSeccin 8: Nuevas Terapias 377
cipales en el tracto respiratorio y gastrointestinal. Dependiendo de la alteracin gentica

(mutacin), la alteracin proteica ser diferente y con distinta expresin y pertenecer a
una de las cuatro categoras bsicas del defecto de la CFTR: de produccin, de procesado, de
conduccin o de regulacin de la protena.
Dado el amplio rango de variabilidad que esto
confiere a la enfermedad, es por lo que la terapia debe ser dirigida ms a la base gentica,
nica, que a corregir los mltiples defectos
funcionales resultantes.
Teraputica Gentica
Como hemos dicho, la terapia gnica se
basa en la introduccin de material gentico
dentro de la clula con un propsito teraputico. Para una enfermedad recesiva como la
FQ, en la cual los portadores son completamente asintomticos, el reemplazar el gen
mutante con una nica copia del gen normal
debera conducir a la cura de la enfermedad.
Es inconcebible, con la tecnologa actual,
transferir a los pacientes copias in vivo de
genes humanos en toda su longitud, conteniendo sus propios elementos reguladores,
tales como el gen CFTR con sus 250 kb de
extensin.
Por otro lado, no est claro a qu clulas
deberamos transferir este material en el
paciente con FQ. La dificultad para ello estriba en poder establecer el paralelismo entre la
expresin del gen defectuoso y el desarrollo
de la enfermedad pulmonar.
En individuos normales la expresin en el
epitelio pulmonar de las pequeas vas del
gen CFTR es muy baja, siendo mucho ms
alta dicha expresin en las glndulas submucosas que se encuentran de modo exclusivo
en las vas areas centrales.
Al contrario, en el paciente con FQ, los
datos patolgicos mas importantes se dan, ini378
Terapia Gnica
cialmente, en la pequea va area dando

lugar a dao alveolar, no detectndose alteraciones, si es que las hay, en las glndulas submucosas4.
Otro obstculo importante para el enfoque
del problema es la escasa informacin actual
sobre cmo la funcin anormal de la protena
CFTR da lugar a la enfermedad pulmonar.
Presumiblemente, la secrecin luminal se
encuentra deshidratada debido a la hiperabsorcin de sodio y la hiposecrecin de cloro
ocasionada por el defecto en las clulas epiteliales FQ. La infeccin/inflamacin, o viceversa, continua el proceso, pero desconocemos
bastante los detalles de la progresin.
La va mas obvia y elegante de tratar una
enfermedad gentica como la FQ debera ser
la de introducir un nuevo gen, que fuera copia
de un gen normal productor de CFTR, en el
tracto respiratorio de nuestros pacientes. Si
bien los conceptos son simples, la tecnologa
para llevarlo a cabo es compleja y poco conocida, y por ello parece probable que deba
pasar algn tiempo antes de que la terapia
con genes sea algo rutinariamente utilizado
en la prctica clnica. No obstante, y a nivel
experimental, tras la identificacin del gen de
la FQ, esto se ha convertido en una posibilidad real, y queda por valorar si esta transferencia gentica es capaz, y en qu medida, de
corregir las alteraciones del transporte inico
presentes en la enfermedad5.
El hecho de que ms del 90% de la mortalidad provenga de las complicaciones pulmonares ha cristalizado en los ensayos de la
terapia gnica para la FQ. Esto est apoyado
primero, en la reciente produccin de mutagnesis especfica en clulas embrinicas de
modelos de ratn transgnicos FQ; segundo,
en la disponibilidad de una va tpica, como
es la va area, para la instilacin o aerosolizacin de vectores para la correccin del propio defecto gentico en s mismo, es decir, de
la terapia gentica; y tercero, en las consecuencias de su expresin local, es decir, de la
terapia protenica.
Tcnicas de Transferencia
Gentica
El material usado para la terapia gnica es
el denominado gen recombinante humano o
ADNc (CFTR ADNc en la FQ).
La transferencia gnica requiere dos componentes principales: el ADNc de inters
unido a un promotor apropiado capaz de
favorecer su expresin intracelular, y un
agente de transferencia gnica para facilitar
su entrada en la clula6.
Se han propuesto una gran variedad de
promotores, la mayora de los estudios utilizan promotores ubicuos derivados de virus
eucariticos tales como SV40, CMV o VRS, en
teora capaces de actuar de forma activa en
cualquier clula nucleada. Tambin han sido
investigados promotores especficos pulmonares tales como la protena C del surfactante
o el CC10 (clula clara). No existen datos concluyentes sobre cules son ms efectivos.
En cuanto a los agentes de transferencia
gnica (vectores) propiamente dichos, las dos
vas de investigacin son la viral y los liposomas; cada una con sus ventajas y problemas,
pero con una tendencia a combinar las mejores caractersticas de ambos en el futuro.
Vectores
El CFTR ADNc (recombinante humano
CFTR) es el material gentico usado en la
terapia gnica de la FQ y necesita ser depositado en las clulas epiteliales de la va
area del husped usando "transferidores",
conocidos como vectores, tanto biolgicos
(virales) como fsico/qumicos (no virales).
Dependiendo de sus caractersticas, los vectores pueden adems ser catalogados segn
los siguientes factores: forma de almacenarse y liberarse el ADNc en el ncleo de la clula husped, proximidad del ADNc al genoma
del husped (integrado o episomal), duracin y nivel al que ocurre la expresin gnica y respuesta del husped ante el vector y el
producto gentico aportado.
Vectores Virales
> Retrovirus: pueden producir una transferencia gentica eficiente, incluida la integracin del ADN dentro del genoma del
husped. Su desventaja es que no son
tiles para ser liberados tpicamente en
el epitelio pulmonar, ya que slo son
capaces de transferirse a clulas en proceso de diferenciacin, como los hepatocitos, y no a las clulas maduras totalmente diferenciadas del epitelio pulmonar. Por otro lado su uso in vivo conlleva
el riesgo de la transferencia de la lnea
transgnica y la induccin de cambios no
esperados, en virtud de la integracin
aleatoria en el genoma del husped.
>
Adenovirus: los adenovirus defectivos

(Ad) replicados son los vectores vricos
mejor estudiados y ms utilizados en la
terapia gnica de la FQ. Son virus no
capsulados con doble cadena ADN de 36
kb, convencionalmente divididos en dos
subgrupos de acuerdo con sus propiedades, y a los que se les ha practicado una
delecin del genoma en parte para modificar sus caractersticas infectantes y, en
parte tambin, para poder transportar
material gnico.
Segn los lugares de la delecin se denominan vectores Ad de primera o segunda
generacin. En ellos una porcin de su
genoma ha sido excluido por delecin y
as son capaces de acomodar en el
mismo hasta aproximadamente 7,5 kb
de material gentico. Estos Ad recombinantes son modificados cargndoles, en
el lugar de la delecin, con 4,5 kb de

CFTR ADNc humano unido a un promotor heterlogo.
Los Ad entran a las clulas a travs de
receptores especficos mediante endocitosis. Una vez dentro del ncleo celular el
genoma del Ad se encuentra habitualmente all como un episoma y, rara vez,
se integra en el genoma de la clula
husped; lo cual representa un factor
limitante para su expresin. Hay que
destacar que la expresin del Ad no
requiere la replicacin celular, lo cual es
de importancia dado el lento turnover del
epitelio respiratorio.
Tienen la ventaja de su tropismo por el
epitelio respiratorio y, en teora, deben
producir una transferencia gentica efectiva en la va area. Los principales problemas radican en su expresin escasa y
transitoria, y en la inflamacin y reaccin inmunitaria que provocan, lo que
obliga a una administracin repetida del
vector. Esto es debido a que las protenas
de recubrimiento del Ad son inmunognicas, y dan lugar en el husped a la produccin de inflamacin a travs de su
interaccin con los linfocitos T citotxicos o con anticuerpos circulantes, que
impedirn a la larga su entrada en la
clula, reduciendo la eficacia y duracin
de las aplicaciones repetidas.
El segundo riesgo terico radica en la
recombinacin con los virus salvajes, lo
cual puede conducir a la recuperacin de
la capacidad de replicacin y, por tanto,
de la capacidad de infectar; es por ello
por lo que se esta investigando la posibilidad de causar una mayor o diferente
delecin en el genoma vrico.
>
Virus Adeno-Asociados (AAV): son

pequeos virus ADN de cadena simple
(4,7 Kb) que requieren adenovirus defectivos (Ad) para su propagacin; su repli-
380
Terapia Gnica
cacin natural es defectiva y no tienen

accin patgena. Una vez dentro de la
clula, el AAV se integra en el genoma de
manera estable. Esta posibilidad les hace
tiles para utilizarlos como vectores del
CFTR acomodando de una manera muy
justa los 4,5 kb de CFTR ADNc necesarios
para su efectividad como transferidores
gnicos. En el momento actual hay en
marcha un estudio en fase I aprobado
por el National Institute qf Health (NIH).
Sus ventajas tericas son el producir
menor inflamacin, ausencia de efecto
patgeno y unin estable al genoma. Sus
inconvenientes derivan de la dificultad
de obtencin, la difusin a distancia a
otros tejidos, persistencia de material
epismico no integrado y potencial para
mutagnesis del AAV con material adquirido del genoma celular.
Vectores no Virales
Transferencia con Liposomas: los liposomas son vesculas lipdicas de formacin
espontnea de determinados lpidos
mezclados en soluciones polares. Los
liposomas catinicos forman complejos
con el ADN y el promotor, y ya han sido
utilizados desde hace aos para la transferencia gnica in vitro. El mecanismo de
transferencia no es completamente conocido, pero una vez dentro del ncleo la
situacin del plsmido es en su mayora
episomal.
Son relativamente insuficientes como
transferidores genticos cuando los comparamos con los Ad, pero tambin poseen algunas claras ventajas: menor toxicidad y escasa posibilidad de provocar
inflamacin o iniciar reaccin inmune en
caso de administracin repetida, tambin
pueden transferirse a varios tipos de
clulas y son capaces de acomodar genes
de tamao no limitado. Sin embargo tie-
nen unas propiedades fsico-qumicas

complejas (que hacen inestables los complejos lpidos/CFTR ADNc) y mal conocidas, que hacen difcil su utilizacin en la
terapia gnica experimental, al menos en
el momento actual.
Conjugados Moleculares-, estos vectores
estn construidos para unir molculas de
ADN dentro de las clulas por endocitosis
receptor especfica. Consiste en un conjugado de Ad-polisina-transferrin receptor
que parece ser efectivo in vitro pero con
malos resultados en experimentacin
animal.
Sistemas de Administracin
La nebulizacin es el sistema mas comnmente aceptado para las aplicaciones rutinarias y repetidas en la va area inferior. Tiene
la ventaja de su amplia capacidad de deposicin y de poder ser regulada en funcin del
diferente tamao dado a las gotas y del tiempo de nebulizacin. Una desventaja terica
es la fuerza mecnica aplicada al lquido,
que podra daar al agente de transferencia
gnica o alterar la estructura del complejo
liposoma-ADN. La presencia de moco en la
va area tambin podra ser un factor de
difcil control, particularmente si este es
purulento y contiene ADN. Tambin es preciso considerar la posible diseminacin a otros
rganos.
Situacin Actual
Los estudios iniciales demostraron que la
correccin in vitro por transferencia del gen
CFTR a clulas FQ poda corregir el defecto en
la regulacin del cloro7. Ulteriormente se
demostr que usando tanto adenovirus, como
liposomas, como transferidores gnicos, el
gen humano CFTR normal poda ser expresado in vivo en la va area del ratn normal.
Posteriormente se utiliz el ratn transgnico

FQ para realizar la misma prueba in vivo-,
tanto la instilacin como la nebulizacin del
complejo liposoma-CFTR en el pulmn de este
animal pudo corregir el defecto de regulacin
del cloro. Tambin se ha demostrado la expresin del gen CFTR8 en primates utilizando
adenovirus como transportador.
Los datos in vivo en humanos siguen una
cronologa ulterior. Zabner9 (1993), observ,
tras aplicacin directa en epitelio nasal en
tres adultos con FQ, que la transferencia del
gen CFTR mediada por adenovirus CFTR
ADNc al epitelio nasal, produca CFTR ARNm
en los sujetos, con evidencia de correccin del
defecto de regulacin del cloro. Los cambios
duraban 10 das y exista inflamacin local.
Crystal10 (1994) estudi el efecto de la instilacin pulmonar directa, a travs de broncoscopio del gen CFTR mediado por adenovirus y, si bien observaron el gen CFTR en clulas de algn paciente, no pudieron demostrar
ARNm. Un paciente evidenci infiltrados pulmonares probablemente secundarios a la alta
cantidad de virus instilados o al tipo de Ad
empleado.
Caplen 11 (1995), en un estudio realizado
en el Hospital Brompton, de diseo doble
ciego y controlado por placebo, en homocigotos F508 utilizando liposomas como transportadores para CFTR ADNc sobre epitelio
nasal por aplicacin directa, encontr tanto
plasmidos CFTR ADNc como CFTR ARNm en
biopsias nasales, con una mejora del 20% en
la regulacin del cloro que duraba siete das y
que no se acompaaba de complicaciones
inflamatorias. En este momento, este mismo
autor est llevando a cabo la segunda parte
del estudio a travs de aerosoles para liberar
los complejos en el pulmn.
Knowles12 (1995) ha obtenido resultados
menos esperanzadores utilizando vectores
adenovirales instilados en epitelio nasal de
pacientes con FQ. La tasa de infeccin celular
fue muy baja (< 1%). Abajas dosis no detect

expresin del gen (ausencia de ARNm); s lo
hizo cuando utilizaron dosis altas, pero la
expresin del gen recombinante fue slo
durante poco tiempo e insuficiente para corregir el defecto funcional en el transporte del
cloro, medido a travs de diferencias de
potencial transepitelial.
Pavirani13 (1995), en Francia, ha comunicado el inicio de protocolos con Ad aerosolizados.
Actualmente (1997), hay al menos 10
ensayos clnicos en curso sobre terapia gnica
en FQ aprobados por el NIH en EE.UU., y un
nmero similar en Europa14. En casi todos
ellos, la primera fase del estudio consiste en
valorar los resultados obtenidos con la instilacin directa, y la segunda fase ser comparar dichos resultados con la nebulizacin del
complejo CFTR ADNc/vector.
Problemas y Futuro de la
Terapia Gnica
Ha quedado claro que la administracin
repetida de adenovirus como vectores provoca inflamacin, y que esa respuesta inflamatoria evita la expresin del gen. Por otra
parte, hasta la fecha no se ha demostrado
este problema con la administracin de liposomas.
Los posible efectos deletreos de la sobreexpresin del gen CFTR han sido estudiados
por varias vas, in vitro e in vivo.
In vitro, la expresin del gen CFTR humano en las clulas epiteliales de la va area
distal y en el alveolo del ratn transgnico no
han demostrado acontecimientos adversos
para las mismas. Parece que la sobreexpresin no altera la funcionalidad de los canales
de cloro, pero puede incrementar el volumen
celular y conducir a posteriores alteraciones
en su crecimiento.
382
Terapia Gnica
In vitro e in vivo se ha observado que la

sobreexpresin motivada por la inyeccin
intratero del gen CFTR en embriones de
conejo puede parar el crecimiento de determinadas lneas celulares, dando por resultado
que la mayora de los embriones masculinos
nazcan muertos15. No obstante, la insercin
en lneas germinales del gen CFTR administrado en las vas areas parece ms un riesgo
terico que real.
El problema opuesto es delimitar cul
sera el lmite menor de expresin del gen
para lograr la normalizacin funcional.
Obviamente, el 50% es suficiente como lo
demuestra el hecho de que existen portadores
asintomticos. Existen estudios celulares que
parecen demostrar que la capa celular epitelial muestra una normalizacin funcional de
los canales del cloro AMPc-dependientes, si
del 5% al 7% de las clulas expresan una protena CFTR normal16. Otros estudios in vitro
realizados posteriormente por el mismo grupo
indican, sin embargo, la necesidad de un porcentaje mucho mayor para corregir la hiperabsorcin de sodio17.
Hasta el momento, los resultados in vivo
en humanos no los podemos considerar positivos. Por un lado, los adenovirus utilizados
como vectores infectan de manera ineficaz el
epitelio columnar responsable de la secrecin
mucosa; por otro lado, son capaces de provocar respuestas celulares y humorales, que llevan slo a una expresin transitoria del gen
recombinante y dificultan su administracin
repetida.
Existen adems otros problemas a considerar, como son, determinar la frecuencia y el
momento del comienzo de la terapia gnica
en la FQ; es de esperar que la expresin crnica sea necesaria para alcanzar la cura.
Hasta el momento ninguno de los sistemas
parece dar respuesta a esto por varias razones, como la incapacidad del vector para
integrarse en el genoma o por la falta de
replicacin y, por tanto, capacidad de trans-
mitirse a otras clulas, o la eliminacin de las

clulas transferidas favorecida por la respuesta inmune del husped y, finalmente, la
existencia de mecanismos celulares antipromotores que disminuyen la capacidad de
expresin del gen transferido.
cin de heterocigotos entre los familiares y,

sobre todo, una actuacin precoz orientada a
conservar el pulmn en condiciones ptimas,
sobre el cual se aadira la posibilidad de un
tratamiento gnico en los prximos aos.
Dado que la expresin duradera del gen

debe ser alcanzada por la administracin
repetida, y que esto genera una mayor respuesta inmune, especialmente con Ad, los
esfuerzos actuales van dirigidos a modificar
las caractersticas de estos vectores como
desencadenantes inmunolgicos.
Conclusiones
El objetivo de conseguir una expresin

duradera y estable puede pasar por una de
estas estrategias: el desarrollo de nuevos vectores, reconsiderar las clulas diana con transferencia de plsmidos parenterales y establecer regmenes de inmunosupresin que prolonguen la expresin del gen recombinante.
Otro problema radicara en determinar qu
pacientes deberan ser tratados. Un pulmn
en estadios finales de la enfermedad, probablemente no sera el ms apropiado para definir los beneficios de la terapia gnica, e igualmente, un pulmn escasamente daado,
debera ser slo tratado con terapias que
hayan demostrado su seguridad.
Una pregunta a resolver es si la perspectiva de una terapia gnica debera cambiar la
estrategia actual para descartar la FQ. Hasta
ahora, la poltica de despistaje en distintos pases de Europa, EE.UU. o Australia, se basaba
en la elevacin de la tripsina inmunoreactiva
en recin nacidos (a pesar del alto nmero de
falsos positivos), pero en los ltimos aos se
ha planteado un viraje hacia el diagnstico
gentico. No obstante, la existencia prevista de
ms de 700 mutaciones del gen, y la variable
incidencia de las mismas segn el pas, dificultara su realizacin y coste, aunque debe tenerse en cuenta que el diagnstico precoz en el
recin nacido permitira la informacin a la
familia sobre embarazos posteriores, la detec-
Para conseguir el xito en la terapia gnica son precisas la combinacin de una enfermedad apropiada susceptible de ser tratada y
la obtencin de un sistema de transporte
gentico que proporcione patrones temporoespaciales de expresin del gen recombinante
capaces de producir resultados teraputicos a
largo plazo con poca o nula toxicidad. En el
caso de la FQ existe una dificultad aadida,
que consiste en conseguir esa expresin en
gran cantidad de clulas a travs de tejidos
inflamados y fibrticos que han de ser utilizados como "diana".
El objetivo final para controlar la enfermedad respiratoria es producir la suficiente
transferencia gnica bien en el epitelio pulmonar o el endotelio. Si esto pudiera lograrse,
la terapia gnica constituira una opcin
teraputica real en el futuro.
Considerando todo lo anterior las conclusiones ms reales seran, siguiendo a Leiden1
y Rosenfield14, las siguientes:
>
La terapia gnica, si bien se encuentra en

estadios iniciales, est basada en slidos
principios cientficos.
>
Se ha logrado la transferencia del gen

CFTR ADNc en humanos.
>
Por el momento, los resultados del tratamiento gnico en la FQ son variables, la

eficacia es baja, la expresin transitoria y
no se ha demostrado una correccin de la
funcin.
>
Es preciso mejorar la seguridad en lo que

concierne a los Ad recombinantes pero la

seguridad de los complejos lipdicos/ADN
parece ser mayor.
> Los resultados negativos de los primeros
ensayos clnicos reflejan, en gran parte,
el estado embrionario de conocimientos,
aunque existen numerosos trabajos en
marcha que es posible que hagan avanzar rpidamente los conocimientos en
este campo.
>
Los progresos recientes en la bsqueda

de nuevos vectores in vivo establecen
una promesa para el tratamiento de distintas enfermedades, entre ellas la FQ.
En conjunto, todos estos resultados no

deben ser valorados como negativos, al contrario, creemos que reflejan el notable proceso
de avance e inquietud cientfica y que ayudan
a superar los obstculos que se irn encontrando hasta llegar al xito con la terapia
gnica.
Como era de esperar, existe una gran ilusin en toda la comunidad FQ con estos nuevos descubrimientos; sin embargo, la experiencia con otras enfermedades hereditarias,
aconseja ser cautos en la estimacin del tiempo que todava debe esperarse, hasta disponer
de estos tratamientos de forma regular, especialmente en nios. No obstante, los mdicos
que atienden a estos pacientes no deben olvidar que algunos de ellos podran beneficiarse
de los nuevos avances cientficos, por lo que
es de vital importancia que intensifiquen sus
esfuerzos para lograr que reciban el mejor tratamiento convencional disponible en cada
momento.
Bibliografa
1.
Leiden JM. Gene Theraphy - Promise, Pitfalls, and

Prognosis. NewEnglJMed 1995; 333 (13):871-72.
384
Terapia Gnica
2.
Riordan JR, Rommens JM, Kerem BT et al.

Identification of the cystic flbrosis gene: cloning
and characterization of complementary DNA.
Science 1989; 245:1066-73.
3.
Estivill X. Fibrosis qustica: Mutaciones leves? 2a

Reunin Cientfica de Fibrosis Qustica. Sevilla.
(Libro de ponencias) 1996: 5-14.
4.
Davis PB. Patophysiology of the lung disease in

cystic fibrosis. In: Davis PB, eds. Cystic Fibrosis.
New York. Marcel Decker, 1993: 277-344.
5.
Alton EW. Gene theraphy for cystic flbrosis. JInher

Metab Dis 1995; 18:501-7.
6.
Alton EW Geddes DM. Gene therapy for respiratory

diseases: potential applications and difficulties.
Thorax 1995; 50:484-6.
7.
Drumm ML, Pope HA, Cliff WH, Rommens JM,

Marvin SA, Tsui LC. Correction of the cystic fibrosis
defect in vitro by retrovirus - mediated gene transfer. Cell 1990; 62:1227-33.
8.
Bout A, Perricauder M, Baskin G, Imler J, Scholte BJ,

Pavirani A, Valerio D. Lung gene therapy: In vivo adenovirus-mediated gene transfer to rhesus monkey
airway epithelium. Hum Gen Therapy 1994; 5:3-10.
9.
Zabner J, Couture LA, Gregory RJ, Graham SM,

Smith AE, Welsh MJ. Adenovirus-mediated gene
transfer transiently corrects the chloride transpon
defect in nasal epithelia of patients with CF. Cell
1993; 75:207-16.
10.
Crystal RG, McElvaney NG, Rosenfeld MA, Chu CS,

Mastrangeli A, Hay JG et al. Administration of an
adenovirus containing the human CFTR cDNA to
the respiratory tract of individuis with cystic fibrosis. NaC Genet 1994; 8:42-51.
11. Caplen NL, Alton EW Middleton PG, Dorin JR,

Stevenson BJ, Gao X et al. Liposome-mediated CFTR
gene transfer to the nasal epithelium of patients
with cystic flbrosis. Nat Med 1995; 1:39-46.
12.
Knowles MR, Hohneker KW Zhou Z et al. A contro-
16.
gene transfer for restoration of normal airway epit-
transfer in the nasal epithelium of patients with
helial function in cystic fibrosis. Nat Genet 1992;

2:21-5.
cystic fibrosis. NEnglJMed 1995; 333:823-31.

13.
Johnson LG, Olsen JC, Sarkadi B et al. Efflciency of
lled study of adenoviral-vector mediated gene
Pavirani A, Bellon G. Transfer of the CFTR cDNA to
17.
Johnson LG,
Boyles
SE,
Wilson J
et al.
cystic brosis patients' airways by aerosol-media-
Normalization of raised sodium absortion and rai-
ted delivery of a recombinant adenovirus (abstrae).
sed calcium-mediated chloride secretion by adeno-
J CellBiochem 1995; 21S: A370.
virus-mediated expression of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in primary
14.
Rosenfeld MA, Collins FS. Gene Therapy for Cystic
human cystic fibrosis airway epithelial cells.J Clin
Fibrosis. Chest 1996; 109:241-52.
lnvest 1995; 95:1377-82.
15. Schiavi SH, DiTulio R Abdelkader N, Cunniff M,

Reber S, Meade H et al. Evidence for toxic effeets of
overexpressin of CFTR in vitro and in vivo. 7th
North American CF Conference "Late Breaking
Science" 1993.
SECCIN 9
Miscelnea
CAPTULO 34
Organizacin de
la Asistencia a
Domicilio
Tratamiento a Domicilio:
Ventajas e Inconvenientes
La teraputica a domicilio de los pacientes
con FQ conlleva las siguientes ventajas e
inconvenientes2-4:
Ventajas
>
Reduce el nmero de das de ingreso en

el hospital, de esta forma aumenta la
calidad de vida de los pacientes y de la
familia; los primeros podrn ir al colegio
o al trabajo y la familia se evita los desplazamientos al hospital y el abandono
del resto de miembros.
>
Aumenta la independencia de los

pacientes con el hospital y ellos se responsabilizan del control de su propia
salud; este hecho es importante en una
enfermedad donde los pacientes estn
sobreprotegidos.
>
Reduce el riesgo de infeccin cruzada por

Pseudomonas y de otras infecciones
nosocomiales.
>
Disminuye el gasto sanitario.
M.A. Garca Teresa

En los ltimos aos se est produciendo
un aumento importante en la supervivencia
de los pacientes diagnosticados de Fibrosis
Qustica (FQ), siendo en la actualidad la esperanza de vida de 30 aos. Ese hecho es el
resultado de un mejor conocimiento y cuidado de la enfermedad, lo que se manifiesta por
un enfoque multidisciplinario de estos
pacientes conllevando a un diagnstico precoz, mejor control de la funcin respiratoria
(a travs del desarrollo de tcnicas de fisioterapia respiratoria y el tratamiento agresivo de
las exacerbaciones pulmonares) y mejor control del estado nutricional y del crecimiento
del paciente. A todo esto hay que aadir el
reciente desarrollo del trasplante pulmonar y
en un futuro la terapia gnica que aumentarn, an ms, la supervivencia1.
La antibioterapia intravenosa para combatir la infeccin pulmonar y los perodos de
hiperalimentacin requieren ingresos frecuentes y prolongados de estos pacientes en
el hospital, lo que reduce claramente su calidad de vida. Por ello son cada vez ms los
centros que han desarrollado programas de
tratamiento en el domicilio.
Por otro lado, para el tratamiento de la
insuficiencia respiratoria crnica se han desarrollado en los ltimos aos tcnicas de ventilacin con mscara nasal a domicilio, que
tambin son aplicables a estos pacientes.
Inconvenientes
Existen riesgos potenciales como son:
>
La posibilidad de mal cumplimiento del

tratamiento, alterndose el horario y las
dosis del antibitico.
>
El posible abandono de la fisioterapia

respiratoria y el apoyo nutricional.
>
La posibilidad del desarrollo de reacciones alrgicas graves a los antibiticos;

por ello muchos autores administran las
primeras dosis en el hospital para un
mejor control de dichas reacciones.
Seccin 9: Miscelnea 389
> Generar una carga y stress para la familia3.

> Menor posibilidad de monitorizacin.
>
Problemas mdico-legales en determinados casos.
Tipos de Tratamiento en
Domicilio
La asistencia domiciliaria abarca aspectos
como el tratamiento antibitico intravenoso,
tratamiento de la colonizacin pulmonar con
antibiticos inhalados, fisioterapia respiratoria, apoyo nutricional, oxigenoterapia y ventilacin con mscara nasal.
Catter
Sistema de infusin
Material fungible
Jeringas
Gasas y guantes estriles
Heparina
Suero salino fisiolgico
Sistemas de perfusin
Agujas
Antibitico
Tabla I: Material necesario para la infusin i.v. de

antibiticos a domicilio
Tratamiento de las
Exacerbaciones Pulmonares
Como se expresa en otros captulos, el tratamiento precoz y agresivo de las infecciones
pulmonares se traduce en una mejora de la
funcin pulmonar, ya que las infecciones juegan el papel principal en la progresiva destruccin pulmonar, siendo el factor ms
importante en el incremento de la morbimortalidad. Este tratamiento se basa en tres pila390 Organizacin de la Asistencia a Domicilio
res fundamentales: los antibiticos intravenosos, la fisioterapia respiratoria agresiva y el

soporte nutricional adecuado. Vamos a desarrollar el primer aspecto, ya que los dos restantes son explicados en otros captulos del
libro.
El tratamiento antibitico intravenoso
domiciliario es relativamente sencillo y se ha
desarrollado en numerosos centros2 7. Diversos estudios han demostrado que es igual de
eficaz que el tratamiento en el hospital, tanto
en la produccin de la mejora clnica como en
evitar el deterioro de la funcin pulmonar2-8.
Para llevar a cabo este tipo de tratamiento, son
precisos la canalizacin de una va intravenosa mediante un catter, un sistema de infusin
y el material fungible expresado en la tabla I.
Catteres
Los catteres y accesos venosos que se
pueden utilizar son diversos y dependern de
la edad del paciente, de la calidad de los accesos venosos de cada enfermo, de la duracin
y frecuencia del tratamiento y de las preferencias de cada autor6. Entre otros tenemos, por
va venosa perifrica, la cnula intravenosa
ordinaria (Avocath, Venocath) y el catter
silastic utilizado habitualmente en neonatologa, que es un catter de silicona largo y
muy fino que se introduce a travs de una va
perifrica. Por va venosa central se utiliza el
catter venoso central con reservorio subcutneo (Portacath), o sin l, ya sea de silicona o
poliuretano.
Las complicaciones que se pueden producir durante el mantenimiento de los catteres,
son la salida accidental de la va, extravasacin, flebitis, trombosis venosa y sepsis en
relacin con el catter7.
Sistemas de Infusin
La infusin de antibiticos puede hacerse
continua o intermitente. La infusin continua
requiere de una bomba; se han desarrollado

bombas de infusin con escaso margen de
error, fciles de usar, de pequeo tamao,
poco pesadas y porttiles que permiten una
cmoda administracin de los antibiticos y,
si es necesaria, la nutricin parenteral en el
domicilio.
Las bombas pueden ser sustituidas por
unos dispositivos de infusin que consisten
en unos balones de material elstico (poliisopreno) que se hinchan al introducir el antibitico diluido en un volumen determinado;
conectados a la va i.v. se vacan por la propia
presin del dispositivo en un tiempo predeterminado.
La infusin i.v. intermitente puede hacerse
manual o con los dispositivos anteriores
diseados para vaciarse en un tiempo corto
(30, 60, 90 minutos) (Intermate de Baxter,
Homepump de Freixenius). Estos dispositivos tienen bastante aceptacin entre los
pacientes por su comodidad y seguridad; los
profesionales consideran que son seguros, eficaces y facilitan el tratamiento a domicilio9-11.
Tratamiento de la Colonizacin
Pulmonar
En otros captulos se desarrollan extensamente la antibioterapia inhalada para tratar
la colonizacin por Pseudomonas, as como
los dispositivos de aerosolizacin utilizados
para este fin12.
Tratamiento de la Insuficiencia
Respiratoria mediante Ventilacin
con Presin Positiva a travs
de Mscara Nasal
La ventilacin con presin positiva a
travs de mscara nasal ha permitido en los
ltimos aos un gran desarrollo de la ventila-
cin mecnica a domicilio (VMD) en los

pacientes adultos con insuficiencia respiratoria crnica (IRC)13; este hecho se explica principalmente por la relativa sencillez de la tcnica y su no invasividad, ya que no altera la
anatoma de la va area (al contrario que la
traqueotoma). Ms adelante desarrollaremos
los aspectos tcnicos.
Indicaciones
La principal indicacin de su uso es la
VMD en pacientes con insuficiencia respiratoria restrictiva (principalmente patologa neuromuscular y deformidad de la caja torcica),
aunque tambin se utiliza en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC). Tambin hay autores que han
demostrado su utilidad en el tratamiento de
reagudizaciones de la EPOC, obviando la
necesidad de intubacin14. Recientemente se
ha desarrollado su uso en pacientes con FQ y
es a este punto al que nos vamos a referir con
ms detalle.
En 1991, Hodson y cols, fueron los primeros autores que describieron el uso de ventilacin con mscara nasal en enfermos con
FQ; en estos pacientes, que sufran de insuficiencia respiratoria terminal y esperaban un
trasplante pulmonar, fue un mtodo eficaz
para aumentar la supervivencia unos das o
unas semanas ms hasta la aparicin de un
donante15. Posteriormente, las indicaciones
para el uso de esta tcnica se han ampliado
dentro de la FQ16. Varios autores han encontrado que mejora la calidad de vida porque
mejora la calidad del sueo permitiendo una
mayor actividad durante el da, produce
mayor tolerancia al esfuerzo, facilita la fisioterapia respiratoria y puede disminuir el deterioro de la funcin respiratoria o incluso
mejorarla1618. Utilizada a largo plazo puede
aumentar la supervivencia de los pacientes y
hacerlos candidatos a trasplante. Por otro
lado, utilizada en descompensaciones agudas
puede evitar la intubacin.
> Tipos de respiradores usados:

Volumtricos
Figura 1: Ventilacin con presin positiva a travs de

mscara nasal. El paciente se conecta al respirador a
travs de una mascarilla acoplada a su nariz
Con estas premisas, Faroux y cols, consideran que la VMD no invasiva puede ser considerada a largo plazo en pacientes con IRC
menos avanzada que la descrita por Hodson,
como son aquellas situaciones de hipercapnia
con PaCO 2>45mmHg con aire ambiente a
pesar de un tratamiento mdico agresivo a
base de fisioterapia respiratoria, broncodilatadores, antibiticos y soporte nutricional19, e
hipoxemia durante el sueo con SatO2<90%
entre el 20-30% del tiempo registrado16. No obstante estas indicaciones no han sido evaluadas
y no son admitidas por todos los autores.
Segn los mismos autores, tambin puede
ser considerada la VMD como tratamiento
agudo y transitorio durante la descompensacin aguda con hipercapnia para evitar intubacin, o como tcnica de ventilacin durante
intervenciones quirrgicas en pacientes con
mal estado respiratorio.
En conjunto podemos decir que hay poca
experiencia de la ventilacin a travs de mscara nasal en pacientes con FQ y que es preciso evaluaciones a largo plazo de su eficacia.
Tcnica y Material Necesario

La ventilacin con mscara nasal precisa
de un respirador que proporciona un flujo de
aire a travs de una mascarilla acoplada a la
nariz del paciente (ver Figura 1).
392 Organizacin de la Asistencia a Domicilio
Generan un volumen programado de

aire con una frecuencia y una relacin I/E tambin programada. En
pacientes con FQ conviene utilizar
humidificador; si es preciso se pueden conectar a una fuente de oxgeno.
Son fciles de manejar, porttiles,
funcionan con batera interna durante unas horas y tienen alarmas de
desconexin y de alta presin. La
principal desventaja de estos equipos
es la difcil adaptacin de los pacientes con FQ, no ocurriendo as en otro
tipo de patologas.
Generador de presin de soporte
Ante un esfuerzo inspiratorio del
paciente, este dispositivo genera un
flujo de aire con una presin programada y mantenida durante toda la
inspiracin; de esta forma reduce el
trabajo respiratorio y facilita la inspiracin. Con este sistema es el paciente el que decide cundo respira y no el
aparato, por lo que la adaptacin es
mejor y ms rpida. El volumen de
aire que el paciente va a respirar
depender de su esfuerzo y de la presin de soporte programada. El rango
de presin de soporte utilizado oscila
entre 5-30 cm H2O y depender de las
condiciones de cada paciente.
CPAP (Continuous Positive Airwqy
Pressure)
Es un dispositivo que genera una presin continua durante todo el ciclo
respiratorio (inspiracin y espiracin)
cuya funcin es mantener distendida
la va area superior. Su indicacin
principal es la apnea obstructiva del
sueo; en pacientes con FQ en los que
se ha utilizado se ha visto que mejo-
ra la oxigenacin, pero no altera la

hipercapnia20. La experiencia de la
utilizacin del CPAP en FQ es muy
escasa y no hay datos sobre su uso a
largo plazo.
BIPAP (Bilevel
Pressure)
Positive
Airway
Es un generador de dos niveles de

presin, una en inspiracin y otra en
espiracin. Puede dispararse con el
esfuerzo inspiratorio del paciente y/o
segn una frecuencia programada.
Los niveles mximos de presin disponibles oscilan entre 20 y 30 mba.
Al igual que la CPAP, no tiene alarmas
de presin y no funciona con batera.
Tericamente la adaptacin a este
sistema debe ser buena , como ocurre con el sistema generador de presin de soporte. Se ha usado en
pacientes con FQ, disminuyendo la
hipercapnia21.
>
Tipos de mascarillas usadas

El flujo del respirador le llega al paciente
a travs de una mascarilla que se acopla
a su nariz y se ajusta mediante un sistema de sujecin. Se dispone de mascarillas ya comercializadas de diferentes
tamaos, incluido el peditrico; la otra
opcin son las elaboradas a medida con
silicona22; estas ltimas son mejor toleradas y presentan mnimas fugas (ver
Figura 2).
Problemas de la Ventilacin con

Mscara Nasal
Esta tcnica presenta una serie de inconvenientes y efectos secundarios fciles de
solucionar y que pocas veces obligan a suprimir la ventilacin. Puede producir aerofagia y
fugas que, si son muy importantes, pueden
hacer ineficaz la ventilacin y dar lugar a irritacin conjuntival; adems pueden ocasionar
Figura 2: Mscaras nasales utilizadas para la

ventilacin. Elaborada a medida con silicona (parte
inferior), y comercializada (parte superior)
heridas en la piel, congestin e irritacin

nasal crnica. Por otro lado, requiere un tiempo de adaptacin que es ms largo en los
nios; as mismo, en menores de ocho aos
es difcil su uso por la mala tolerancia y la
falta de colaboracin. Esta tcnica no se debe
utilizar en ventilacin mecnica a largo plazo
cuando sta supera las quince horas al da.
Sistemtica para la Ventilacin con

Mscara a Largo Plazo
Para instaurar el tratamiento con mscara
a largo plazo16 debe existir una indicacin
clara, aceptando el paciente y la familia las
complejidades de la tcnica una vez explicada
con claridad. De esta forma, el paciente ingresa en el hospital para el perodo de adaptacin y el aprendizaje de la tcnica. La adaptacin se hace de un modo progresivo; el
paciente utilizar la mscara cada vez ms
tiempo, primero durante el da y despus
durante el sueo, debindose monitorizar la
oximetra durante su uso. El enfermo podr
ser enviado al domicilio cuando est adaptado y tanto l como la familia conozcan la tcnica y se haya comprobado la eficacia de la
ventilacin. Se deber realizar gasometra
arterial antes, durante y despus de finalizar
el perodo de adaptacin.
Tambin se deber realizar TAC torcico
para descartar bullas subpleurales y examen
ORL para descartar plipos nasales, as como

valoracin de la funcin pulmonar.
En el domicilio, la pauta es que el paciente utilice la ventilacin durante el sueo.
Se deber realizar oximetra nocturna
cada tres meses, que puede hacerse en el
domicilio; y cada 6 meses se deber realizar
funcin pulmonar y ecocardiografa.
Oxigenoterapia a Domicilio
Se ha demostrado en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) que la oxigenoterapia a domicilio puede disminuir la
mortalidad, el nmero de episodios de insuficiencia cardiaca congestiva, acortar el tiempo
de estancia hospitalaria y revertir o prevenir
la progresin de la hipertensin pulmonar
(HTP). Asimismo, se ha demostrado que
puede mejorar la calidad de vida de estos
pacientes. Por otro lado, en pacientes peditricos con broncodisplasia pulmonar se ha
demostrado que la oxigenoterapia continua
desempea un papel primordial en el tratamiento, disminuyendo o evitando la HTP; as
se rompe el crculo vicioso HTP-hipoxia, factores ambos que llevan al deterioro de la funcin pulmonar23.
Siendo la FQ una enfermedad obstructiva
crnica se podra pensar en la oxigenoterapia
a largo plazo como teraputica necesaria; sin
embargo, su utilizacin es controvertida.
Zinman y cols han demostrado en un estudio
doble ciego24 que la oxigenoterapia nocturna
en pacientes con FQ no altera la mortalidad,
ni la progresin de la enfermedad, ni la frecuencia de hospitalizacin; no obstante,
encuentran que los pacientes tratados con
oxigenoterapia nocturna no presentan absentismo escolar ni laboral, no siendo as en el
grupo de pacientes que no utiliz oxgeno.
Estos autores recomiendan iniciar la oxigenoterapia nocturna cuando aparezcan signos
clnicos de cor pulmonale (edemas o molestias
394 Organizacin de la Asistencia a Domicilio
Figura 3: Mochila porttil de oxgeno lquido. Es

fcilmente transportable, dotando de gran autonoma al
paciente
en hipocondrio derecho) o cuando presenten

importante absentismo escolar y laboral, es
decir, no instaurarlo precozmente sino en
fases avanzadas de la enfermedad.
Fuentes de Oxgeno
El oxgeno se administra a travs de cnulas nasales o, ms raramente, a travs de
mascarilla. Existen diferentes fuentes que
proporcionan el gas, tales como el oxgeno
comprimido, que es un gas que se almacena
a presin en la clsica bombona o bala, de
gran tamao y peso, lo que dificulta enormemente su movilidad ; el oxgeno lquido, gas
que se almacena en un tanque en estado
lquido a -183 C, y de aqu, mediante una
maniobra muy sencilla, se traspasa a una
pequea mochila recargable y fcilmente
transportable por su peso y su tamao (este
sistema proporciona gran autonoma y movilidad al paciente, Figura 3); y los concentradores, que son unos dispositivos que toman
el aire del ambiente y concentran el oxgeno,
proporcionando un mximo flujo de 4 L/m;
funcionan conectados a la red o con batera.
ble del paciente. Ambos adquirirn diferentes

responsabilidades, siendo fundamental el
papel de los dos, aunque ms protagonismo
va a tener la enfermera27. Ellos deben integrar las actitudes y opiniones de los diferentes profesionales y especialistas que toman
parte en el seguimiento de estos pacientes
(neumlogos, nutricionistas, gastroenterlogos, rehabilitadores, fisioterapeutas, asistentes sociales y otros). Asimismo, debern coordinar los recursos humanos y materiales del
hospital con los de Atencin Primaria del rea
sanitaria del paciente28. Ser necesario el
establecimiento de vas de comunicacin y
relacin entre todos estos elementos y el
paciente-familia, para que se lleve a cabo adecuadamente el tratamiento en el domicilio del
enfermo (ver Figura 4).
Pasos a Realizar para el

Tratamiento a Domicilio
Figura 4: Esquema de la organizacin de la asistencia
sanitaria a domicilio
Organizacin de la Asistencia
Sanitaria a Domicilio
La organizacin del tratamiento a domicilio ser diferente en cada pas, incluso en
cada Comunidad, porque depender de su
infraestructura y recursos sanitarios y de la
poltica sanitaria vigente. Para llevar a cabo
esta tarea puede ser precisa la creacin de
nuevos recursos, pero se han de utilizar al
mximo los ya existentes; el poner en prctica esta idea puede facilitar el trabajo y hacer
posible lo que puede parecer muy difcil de
realizar25.
La organizacin se debe llevar a cabo
desde el hospital y en concreto desde la
Unidad de Fibrosis Qustica26. De la coordinacin de esta tarea se encargarn un/a enfermero/a especializado/a y el mdico responsa-
Se realizar una seleccin de los pacientes, entrenando a la familia y al propio

paciente. Se adquirir el material adecuado y
se realizar un seguimiento y asistencia a
domicilio totalmente estructurado.
Seleccin de los Pacientes

Se llevar a cabo con los siguientes criterios:
>
Indicacin mdica
El paciente debe ser subsidiario, desde el
punto de vista mdico, de recibir el tratamiento, ya sea la antibioterapia, la oxigenoterapia o la ventilacin. En diferentes captulos se detallan los criterios
mdicos necesarios.
> Valoracin psicosocial

Ser necesaria una evaluacin del entorno familiar teniendo en cuenta los aspecSeccin 9: Miscelnea 395
tos socioeconmicos y la estabilidad psquica y fsica de la familia y del paciente;

se debe valorar la capacidad de la familia
para llevar a cabo el tratamiento en el
domicilio y tambin las condiciones
higinicas de la vivienda. La casa debe
disponer de telfono dentro o muy cerca
de la misma.
> Asuncin de responsabilidad
La familia y el propio paciente, dependiendo de la edad, deben conocer las
caractersticas de la enfermedad y aceptar el tratamiento a domicilio.
Se les debe ofrecer el tratamiento en el
domicilio, informando tanto de las ventajas mdicas y psicosociales, como de
las posibles complicaciones que pueden
encontrar y del apoyo para resolverlas.
Es importante no coaccionar a la familia,
pero s animarla; quizs ellos en un primer momento no se sientan seguros,
pero en un segundo proceso ya sern
capaces de plantearse de nuevo la situacin. Se les debe sealar que en cualquier
momento pueden volver al hospital si
estn agobiados o inseguros; asimismo,
se les debe comunicar que si el equipo
detectara un incorrecto cumplimiento del
tratamiento, el paciente debera volver al
hospital. A veces puede ser positivo el
intercambio de opiniones con otras familias que estn llevando a cabo el tratamiento domiciliario.
Entrenamiento de la Familia y del

Propio Paciente
su vez de la fisioterapia respiratoria diaria,

del aspecto nutricional y del control precoz de
las exacerbaciones pulmonares.
El tiempo de aprendizaje va a depender de
cada familia; cuando los nios son pequeos,
los padres se irn familiarizando durante las
estancias hospitalarias con las vas, los sistemas de infusin, etc. La primera vez exigir
mayor tiempo, en los siguientes ciclos puede
ser necesario slo dar la primera dosis en el
hospital o directamente en casa, aunque algunos autores prefieren ingresar a los pacientes
24-48 horas para la deteccin rpida de las
posibles reacciones alrgicas. La tcnica de
enseanza empleada debe ser prctica y accesible al nivel de cada familia; se les debe animar a preguntar. Es necesario que la familia
realice la tcnica antes del alta, la primera vez
supervisados, despus sin supervisar. Es preciso peridicamente comprobar y reasesorar
en las tcnicas aprendidas.
Antes del alta, la familia debe conocer los
aspectos tcnicos del tratamiento (preparacin, administracin de la frmula y cuidado
de la va), los aparatos y material necesario
(funcionamiento, interpretacin de alarmas,
cuidados necesarios para el mantenimiento),
los problemas y complicaciones que pueden
aparecer durante el tratamiento y cmo
actuar ante ellos y los signos de alarma para
llamar o acudir al hospital.
Se debe proporcionar a los pacientes un
sencillo folleto informativo ilustrado, en el
que se incluyan, mediante conceptos bsicos,
todos los aspectos tratados en el aprendizaje,
adems de informacin sobre las compaas
suministradoras de material.
La familia juega un papel muy importante

en la evolucin de estos pacientes29. Para que
Adquisicin de Material
el tratamiento a domicilio se lleve a cabo de la
En la Tabla I se enumera el material neceforma ms correcta, es necesario que el
paciente y los padres sean conscientes de lo sario para el tratamiento antibitico. El mateimportante que es hacerlo bien. Tambin es rial fungible puede ser proporcionado por el
necesario hacerles ver que su esperanza de hospital o por el centro de Atencin Primaria
vida depende de la funcin pulmonar y sta a que le corresponda al paciente. Los antibiti396 Organizacin de la Asistencia a Domicilie
cos pueden ser proporcionados por el hospital

o por la farmacia ms cercana al domicilio del
paciente.
Respecto al material necesario para la
terapia respiratoria (nebulizador, respirador,
CPAP, BIPAP, mascarillas, fuente de oxgeno,
cnulas nasales) son las empresas de oxigenoterapia en nuestro pas las que suministran
este material a los pacientes; la Seguridad
Social y otras compaas sanitarias lo financian mediante contratos de alquiler que estn
estandarizados; este sistema facilita enormemente su adquisicin.
Las bombas y sistemas de infusin son proporcionados, generalmente, por los hospitales
correspondientes, porque hasta el momento,
no existe legalmente esa frmula contractual
que hay para el material respiratorio.
Seguimiento
El seguimiento de los pacientes se har
desde el hospital y en el propio domicilio. Los
enfermos acudirn al hospital para realizar
revisiones peridicas; adems deben disponer
de un telfono de contacto con el centro hospitalario durante las 24 horas del da.
Las visitas a domicilio deben ser programadas peridicamente con el fin de evaluar
los aspectos tcnicos y la eficacia del tratamiento, teniendo en cuenta el grado de cumplimiento de la terapia y de satisfaccin del
paciente y la familia. Asimismo, se valorarn
los problemas psicosociales y econmicos.
Adems, estas visitas sirven para apoyar psicolgicamente a los pacientes y para reforzar
el aprendizaje. Respecto a los aspectos mdicos se podr valorar la clnica del paciente, el
peso y la funcin pulmonar mediante espirometra, en algn caso ser necesaria la extraccin de muestras de sangre para analtica;
tambin ser necesario revisar los aparatos,
la va intravenosa y la tcnica de fisioterapia
respiratoria. Las "visitas a demanda" son
necesarias para solucionar los problemas que

el paciente plantee, no resueltos por telfono;
en algunos casos ser preciso que el paciente
acuda al hospital.
El nmero de visitas depender de la distancia del domicilio al hospital y de los
recursos disponibles (tiempo, personal). Los
desplazamientos pueden realizarse por la
enfermera del hospital destinada para este
fin, por el ATS del Centro de Salud o por los
tcnicos de las compaas de oxigenoterapia,
ya que muchas de estas empresas disponen
de profesionales que realizan visitas a domicilio para controlar el funcionamiento de los
aparatos.
Mediante las visitas domiciliarias, las revisiones en el hospital y la cumplimentacin de
diversos cuestionarios, se podr evaluar
peridicamente, de forma global, al paciente
en una sesin multidisciplinaria.
En resumen, el tratamiento y la asistencia
en domicilio en pacientes con FQ son eficaces
desde el punto de vista mdico y tcnicamente sencillos, mejorando adems la calidad de
vida de los enfermos y disminuyendo el gasto.
La asistencia domiciliaria se apoya en cuatro
pilares fundamentales que son: el binomio
familia-paciente, el hospital, el centro de
Atencin Primaria y los recursos extrahospitalarios. La labor de la coordinacin desde la
Unidad de FQ debe estar dirigida a establecer
una relacin fluida entre ellos para que el
paciente obtenga el mximo beneficio.
Bibliografa
1.
Wilmott RW Fiedler MA. Recent advances in the treatment of cystic flbrosis. Ped Clin North 1994;
41:431-51.
2.
Donati MA, Guenette G, Auerbach H. Prospective

controlled study of home and hospital therapy of
cystic flbrosis pulmonary disease. J Pediatr 1987;
111:28-33.
3.
term FQllow-up in patients with severe chronic respiratory insufficiency. Chest 1994; 105:100-5.
Gilbert J, Robinson T, Littlewood JM. Home intravenous antibiotic treatment in cystic fibrosis. Arch
14.
Brochard L, Isabey D, Piquet J, Amaro R Mancebo J,

Messadi AA, Brun-buison C, Rauss A, Lemaire F,
Harf A. Reversal of acute exacerbations of chronic
obstructive lung disease by inspiratory assistance
with a face mask. NEnglJMed 1990; 323:1523-30.
15.
Hodson ME, Madden BP, Steven MH, Tsang VT,

Yacoub MH. Non-invasive mechanical ventilation
for cystic fibrosis patients: a potential bridge to
transplantation. EurRespirJ 1991; 4:524-27.
Dis Child 1988; 63:512-17.

4.
5.
Strandvik B, Hjelte L, Malmborg AS, Widn B.

Home intravenous antibiotic treatment of patients
with cystic fibrosis. ActaPaediatr 1992; 81:340-44.
Strandvik B, Hjelte L, Widn B. Home intravenous
antibiotic treatment in cystic fibrosis. Scand J
Gastroenterol 1988; 23 (suppl 143):119-20.
6.
Kuzemko JA. Home treatment of pulmonary infections in cystic fibrosis. Chest 1988, 94:162S-166S.
16.
Faroux B, Baculard A, Boul M, Tournier G. La ventilation non-invasive par masque nasal dans la
mucoviscidose. Rev Mal Respir 1995; 12:509-11.
7.
8.
Van Aalderen WM, Mannes GP, Bosma ES, Roorda

RJ, Heymans HS. Home Care in cystic fibrosis. Eur
Respir J 1995; 8:172-75.
17.
Piper AJ, Parker S, Torzillo PJ, Sullivan CE, Bye PT.

Nocturnal Nasal IPPV stabilizes patients with cystic
fibrosis and hypercapnic respiratory failure. Chest
1992; 102:846-50.
Winter R), George RJ, Deacock SJ, Shee CD, Geddes

DM. Self-administered home intravenous antibiotic
therapy in bronchiectasis and adult cystic fibrosis.
18.
Faroux B, Desguerre I. Home oxygen therapy equipment and mechanical ventilators for children. Eur
Lancet 1984; i: 1338-39.
Respir Buyers 1995; 1:13-9.

9.
Bramwell EC, Halpin DM, Dunkan-Skingle F,

Hodson ME, Geddes DM. Home treatment of
18.
19.
Baculard A, Bedicam JM, Sardet A, Faroux B, Tournier
patients with cystic fibrosis using the "Interinate":
G. Ventilation mcanique par masque nasal en pres-
The first year's experience. Journal Advanced
sion positive intermittente chez l'enfant atteint de
Nursing 1995; 22:1063-67.
mucoviscidose. Arch FrPediatr 1993; 50:469-74.
Peckham D, Knox A. Intavenous antibiotic therapy
20.
Regnis JA, Piper AJ, Henke KG, Parker S, Bye PT,
in cystic fibrosis: in hospital or at home?.
Sullivan CE. Benefits of nocturnal nasal CPAP in
Respiratory Medicine 1993; 87:329-30.
patients with cystic fibrosis. Chest 1994;

106:1717-24.
19.
20.
Dunkan-Skingle F, Bramwell E. Home help. Nurs

Times 1992; 88:34-5.
21.
Ramsey BW, Dorkin HL, Eisenberg JD, Gibson RL,

Harwood IR, Kravitz RM el al. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. N
EnglJMed 1993; 328:1740-46.
Padman R, Lawless S, Von Nessen S. Use of BIPAP

by nasal mask in the treatment of respiratory insufficiency in pediatric patients: preliminary investigation. Pediatr Pulmonol 1994; 17:119-23.
22.
Escarrabil J, Estopa R, Robert D, Casoliv V

Manresa F. Efecto a largo plazo de la ventilacin
mecnica a domicilio con presin positiva mediante mscara nasal. Med Clin (Barc) 1991; 97:42123.
21.
Leger P, Bedicam JM, Cornette A, Reybet-Degat O,

Langevin B, Polu JM, Jeannin L, Robert D. Nasal
intermittent positive pressure ventilation. Long-
398
Organizacin de la Asistencia a Domicilio
23.
24.
25.
Abman SH, Wolfe RR, Accurso FJ. Pulmonary vas-
27.
Gil S. Home administration of intravenous a
cular response to oxygen in infants with severe
biotics to children with cystic fibrosis. Bri,
BPD. Pediatrics 1985; 75:80-4.
JournalNursing 1993; 2:767-70.
Zinman R, Corey M, Coates AL, Canny GJ, Connolly
28.
Derelle J, Vidilhet M. Place des soins domi
J, Levison H, Beaudry PH. Nocturnal home oxigen
dans la prise en charge des patients atteints
in the treatment of hypoxemic cystic fibrosis
mucoviscidose. Revue Pneumol Clin
patients.J Pediatr 1989; 114:368-77.
51:215-19.
Garca Teresa MA. Ventilacin mecnica a domicilio en pacientes peditricos. En: Nio criticamente enfermo. Daz de Santos editores. Madrid,
29.
19
Patterson JM, Budd J, Goetz D, Warwick W Far

correlates of a 10-year pulmonary health trem
cystic fibrosis. Pediatrics 1993; 91:383-89.
1996;127-37.
26.
Box J. Child Health. Family affair. Nurs Times 1993;

39:38-9.
CAPTULO 35
Organizacin y
Funcionamiento
de Unidades de
Fibrosis Qustica
A. Salcedo Posadas, A. Costilla Garca
Desde la primera publicacin sobre enfermos afectos de Fibrosis Qustica (FQ) realizada por Andersen en 19381, en cuyo momento
menos del 50% de los pacientes superaba el
ao de vida, la supervivencia ha ido mejorando claramente, objetivndose una supervivencia media de 4 aos hacia los aos 60, de
14 y 22 aos en las dcadas de los 70 y 80,
alcanzando los 28 aos a principios de los
aos 90, con una discreta mejor supervivencia para los varones (30 aos) frente a las
mujeres (25 aos)2,3,4,5. Se estima que para los
pacientes nacidos en 1990, la esperanza de
vida ser de unos 40 aos6. En la Figura 1
podemos observar la evolucin de la supervivencia en pacientes con FQ comparados con
la poblacin general.
Estos datos sugieren que la FQ es probablemente la enfermedad crnica en la que la
supervivencia se ha incrementado ms llamativamente en los ltimos 25 aos. De esta
forma, los pacientes con FQ, de edad igual o
superior a 18 aos, se incrementaron del 8%
en 1969 al 33,9% en 1994, segn datos de la
Cystic Fibrosis Foundation1 y se estima que
con el aumento de supervivencia, prcticamente el 43% de pacientes afectos de FQ
tendrn una edad superior a los 16 aos en el
ao 20006.
Figura 1: Mediana de la supervivencia
Este espectacular aumento en las expectativas de vida de estos enfermos es debido, sin
lugar a dudas, a los recientes avances en la
asistencia con la puesta en marcha de unidades FQ especializadas y a la utilizacin de
nuevas modalidades teraputicas.
Estructura de las Unidades

de Fibrosis Qustica
Es objetivo fundamental de todas las
Unidades FQ el tratamiento comprensivo,
individualizado y multidisciplinario con la
participacin de un gran abanico de expertos
(ver Tabla I).
Funciones de los Componentes

del Grupo de Trabajo
Coordinador
El coordinador de la Unidad FQ es
habitualmente un enfermero/a con dedicacin
exclusiva, conocimiento adecuado de la enfermedad y una especial sensibilidad hacia este
grupo de pacientes. Es el ncleo de la Unidad,
quin va a encauzar la buena relacin y conocimiento entre paciente, familia y especialistas. Y es esta relacin en el da a da con los
enfermos lo que le va a permitir conocer los
ms ntimos problemas de los pacientes y del
Grupo de Trabajo, de tal forma que puedan
incidencias y necesidades burocrticas.

Como podemos observar, es fundamental
en el momento de crear una Unidad FQ, la
eleccin adecuada de esta persona, ya que de
ella va a depender el buen funcionamiento
del grupo y el logro de la mayor parte de sus
objetivos.
Director
Tabla I.- Composicin Unidad FQ
ser resueltos precozmente y con ms facilidad.

El coordinador debe evaluar conflictos con
el tratamiento, problemas psicolgicos, sociales o econmicos, contactando con las personas adecuadas en cada caso capaces de resolver dichas anomalas. Tambin debe coordinar al resto de componentes del grupo y
asistir a los pacientes vistos en Policlnicas o
ingresados en el Hospital.
En definitiva, su funcin debe ser educadora al mismo tiempo de los pacientes y de
sus familias, y servir de enlace entre los componentes de la unidad con otros trabajadores
o profesionales relacionados con la enfermedad y con la "Asociacin de padres de nios
FQ - Asociacin Adultos con FQ".
En nuestra unidad, adems, ensea a
nuestros pacientes la utilizacin de aparatos
de aerosolterapia y su esterilizacin, as como
la utilizacin de medicacin i.v. o manejo de
gastrostoma en el domicilio en casos especiales. Es, adems, el responsable de todas las
402
Habitualmente es el especialista en aparato respiratorio el responsable mximo de

la Unidad FQ y encabeza el equipo encargado del cuidado y manejo de estos pacientes.
Este debe ensear al enfermo y su familia,
en sucesivas y no excesivamente prolongadas entrevistas, todo lo relacionado con la
enfermedad, insistiendo en los beneficios a
corto, medio y largo plazo de su adecuado
tratamiento. Es, en ltima instancia, el responsable del diagnstico y tratamiento, as
como del seguimiento y protocolizacin de la
asistencia.
Un aspecto importante en su trabajo consiste en la educacin sanitaria a personal no
perteneciente al rea de Salud y a mdicos y
otros especialistas interesados, con el fin de
dar a conocer la enfermedad (infradiagnosticada muchas veces en adultos) para abrir
camino en la constitucin de nuevas Unidades y nuevos grupos sociales de trabajo.
Tambin es el encargado de la bsqueda de
ayuda econmica.
La relacin con otros mdicos y especialistas del rea y del propio hospital (residentes,
staff, enfermera, etc.) es tambin labor fundamental del Director de la Unidad. No debe
ser olvidado en ningn momento la necesidad
de investigacin con la realizacin de estudios multicntricos fruto de la colaboracin
con otras Unidades FQ.
Tambin va a dirigir la reunin semanal
para discusin y evaluacin de los pacientes
Organizacin y Funcionamiento de Unidades de Fibrosis Qustica
vistos a lo largo de la semana. En dicha reunin se aprovecha para la realizacin de protocolos, as como la instauracin de una
comunicacin ms interactiva entre los miembros de la unidad, exponiendo cada uno su
punto de vista y los problemas relacionados
con su labor.
Gastroenterlogo y Especialista en Nutricin
Es perfectamente conocida la relacin
existente entre una adecuada nutricin y una
funcin pulmonar ptima con la consecuente
buena evolucin del paciente y aumento de la
supervivencia. De esta forma estos especialistas son los responsables de un programa de
tratamiento agresivo e individualizado a fin
de conseguir un desarrollo y crecimiento adecuados con el aporte de dietas hipercalricas
sin restriccin de grasas, suplementos vitamnicos, oligoelementos, dietas especiales y
enzimoterapia, adems de llevar a cabo el
seguimiento y tratamiento de la patologa y
complicaciones digestivas.
La revisin peridica de la dieta es necesaria en todos los casos, evaluando los diferentes grupos de edad para prevenir, en lo
posible, la malnutricin y evitar transgresiones dietticas en fases conflictivas de la vida
como ocurre en la adolescencia.
De estos especialistas saldr la decisin
sobre actuaciones ms agresivas, como la alimentacin por sonda nasogstrica o la
implantacin de una sonda de gastrostoma o
yeyunostoma en casos muy especiales, sin
dejar en el olvido la ingesta por va oral que
debe recibir todo su apoyo. Asimismo, ser
necesaria una gran labor por su parte en
pacientes con enfermedad avanzada, enfermos terminales, con insuficiencia cardaca o
diabticos.
La informacin y la educacin a los padres
y pacientes es de gran importancia para la
buena evolucin de esta enfermedad, tenien-
do en cuenta siempre los hbitos familiares y

culturales, y la situacin financiera de la
familia. Adems, se debe insistir sobre la
posibilidad de realizar muchos de estos tratamientos en casa, con una educacin previa
adecuada sobre el uso de frmulas especiales,
suplementos y utilizacin de sondas de gastrostoma.
Fisioterapeuta
El fisioterapeuta es el encargado de llevar
al paciente desde el momento del diagnstico,
ms precoz cada vez, hasta la etapa adulta
por un arduo camino muchas veces abandonado por el enfermo, como es la terapia fsica
que incluye las diferentes tcnicas de fisioterapia respiratoria, tratamiento postural, aerosolterapia y ejercicio aerbico.
Debe realizar un control estricto sobre la
utilizacin de dichas tcnicas y su cumplimiento.
Es norma en nuestra Unidad, que el fisioterapeuta revise a los pacientes junto con los
clnicos, para facilitar dicha tarea y poder llevar a cabo la enseanza y aprendizaje del
enfermo y de su familia; adems se efectan
controles seriados en la sala de fisioterapia en
los casos que se considera necesario.
Debe insistir el especialista en esta materia sobre el autocuidado de los pacientes
mayores y adultos con el fin de aumentar su
sensacin de independencia y adecuada
separacin de la ayuda familiar.
La existencia de mltiples tcnicas de
fisioterapia respiratoria debe llevar al especialista en particular, y a la Unidad FQ en general, a plantear y protocolizar unas normas
claras de actuacin comprensibles y cmodas
de utilizar y ejecutar para evitar, en lo posible,
el cansancio y abandono del tratamiento con
el paso del tiempo. De esta forma es funcin
del fisioterapeuta disear hojas informativas
con este fin. En muchas ocasiones, la utilizacin de material didctico con dichas hojas
informativas, cintas de vdeo o sesiones de
diapositivas incrementarn en gran manera
la efectividad de la terapia respiratoria mejorando mucho el pronstico.
Asistente Social
La labor de este especialista es fundamental en la asistencia multidisciplinaria del
paciente afecto de FQ. Esta enfermedad tiene
importantes implicaciones psicosociales que
pueden ser adecuadamente prevenidas con un
planteamiento serio. Es funcin primordial
suya mantener y promover el bienestar emocional del paciente y de su familia; particularmente en los momentos crticos perfectamente
definidos: momento del diagnstico, entrada
en el colegio, adolescencia, paso a la etapa
adulta (independencia de la familia, relacin
de pareja, agravamiento de la enfermedad y
situacin terminal), trasplante y asistencia a
la familia tras el fallecimiento del paciente.
En este ltimo punto, probablemente,
deberan tener ms responsabilidad las asociaciones de padres o de adultos con FQ, aunque las asistentes sociales sirvieran de transmisin y nexo de unin.
Todos estos objetivos pueden conseguirse
con las entrevistas habituales, ya sean individuales con los padres, hermanos o enfermo o
mediante trabajos en grupo.
Nosotros actualmente revisamos a los
nios peridicamente, siendo vistos el mismo
da por el mdico y la asistente social, que es
encargada de dar la voz de alarma en casos
con mala evolucin relacionada con situaciones especiales.
Deben tambin estar en contacto con diferentes asociaciones gubernamentales o privadas, dirigiendo al paciente y a la familia hacia
programas de rehabilitacin y ayuda finan404
ciera con el fin de conseguir un bienestar y

una preparacin para una vida independiente
en la etapa adulta (trabajo a tiempo parcial,
planificacin familiar, educacin).
Por otro lado, sirve de ayuda a los componentes de la Unidad para aliviar la ansiedad y
dar bienestar y equilibrio a sus actuaciones
en general, con reciprocidad por parte del
resto del grupo.
Psiclogo
Es ampliamente conocido el impacto emocional que sobre el paciente y la familia tiene
el diagnstico de FQ, las limitaciones que la
enfermedad impone, las exigencias de adaptacin que su manejo requiere y la sobrecarga
adicional de responsabilidades que deben
asumir y que pueden entorpecer el ajuste del
nio en todas las reas de su desarrollo.
Las complicaciones que a lo largo del proceso de enfermedad van surgiendo afectan,
por tanto, al funcionamiento psicosocial del
paciente y de su familia que debe poner en
marcha todo tipo de recursos, no slo fsicos,
sino cognitivos y emocionales (habilidades de
solucin de problemas, estrategias de afrontamiento, etc.), para manejar el estrs que
conlleva el diagnstico inicial, la impredecible
naturaleza de la enfermedad, su agravamiento y, por ltimo, la muerte del paciente.
La actuacin especfica del psiclogo
puede centrarse en los siguientes aspectos:
>
Ayudar a las familias ante las reacciones

de adaptacin que producen los momentos crticos de la enfermedad, bien de
forma individual o a travs de grupos de
autoayuda que minimicen el impacto
emocional de la enfermedad favoreciendo
la expresin de emociones y su manejo.
>
Asesorar a la familia en el desarrollo de

habilidades que permitan controlar la
>
situacin mejorando su ajuste y transferir a lo largo de su desarrollo de forma

progresiva las responsabilidades necesarias encaminadas a este fin. Es frecuente
en las familias observar conductas sobreprotectoras y menores exigencias respecto al nio enfermo que no favorecen su
ajuste.
atender problemas relacionados con sus especialidades. Creemos conveniente la educacin

y puesta al da de todos los especialistas
implicados en el seguimiento de esta enfermedad con la elaboracin de protocolos, seminarios y reuniones que sern responsabilidad
del director de la unidad.
Detectar grupos de riesgo que por sus

caractersticas de falta de estrategias de
afrontamiento o por la presencia adicional de psicopatologa, necesitan de
orientaciones o intervenciones distintas
a las anotadas con anterioridad.
Asociaciones
En nuestra unidad, se realizan consultas

al psiclogo en el momento del diagnstico
para permitir, a travs de una evaluacin inicial, conocer las caractersticas psicolgicas
del nio y las necesidades de intervencin
adecuadas en cada caso, en lnea con lo anteriormente descrito. Tambin se efecta estudio psicolgico cuando el paciente, la familia
o algn miembro del equipo lo cree conveniente.
Es nuestra intencin, en breve plazo,
incorporar al psiclogo a la reunin semanal
de la unidad, para discusin de casos y planteamiento de problemas o elaboracin de
protocolos.
Por ltimo, estamos estudiando la creacin de grupos de autoayuda con familias y
pacientes con el fin de minimizar y prevenir la
problemtica anteriormente descrita.
Asimismo, es imprescindible la cooperacin con las asociaciones de padres o asociaciones de enfermos con FQ, Sociedad
Cientfica de lucha contra la Fibrosis
Qustica y otros estamentos estatales o
privados para disear estrategias de trabajo
dirigidas a investigacin, enseanza, educacin y entrenamiento (hojas informativas),
control de calidad, cooperacin Unidades FQ
nacionales e internacionales, creacin de
una base de datos y recogida de fondos
pblicos.
En el momento actual nuestra Unidad FQ
est basada en el trabajo con ese grupo de
personas y con los objetivos anotados previamente en una relacin intensa con los enfermos y sus familias.
Bibliografa
1.
Andersen DH. Cystic fibrosis of the pncreas and its

relation to celiac disease, a clinical and pathological study. Am JDis Child 1938; 56:344-99.
Grupo Cooperador
En lo que hace referencia al grupo cooperador (hepatlogo, ORL, reumatlogo, dermatlogo, genetista, cardilogo, microbilogo, endocringolo, gineclogo, cirujano,
radilogo, etc.) habitualmente no suele haber
grandes problemas, ya que en hospitales
generales los diferentes especialistas podrn
2.
Warwick WJ, Pogue RE. The prognosis for children

with Cystic Fibrosis based on reasoned approaches
to therapy: past, present and iwixxxz. J Asthma Res
1968; 5:277-84.
3.
Cystic Fibrosis FQundation. Report of the 1978

Patient Registry. Rockville, Maryland: The
Foundation, 1980.
4.
5.
Warwick WJ, Pogue RE, Gerber HU, Nesbitt CJ.

Survival Patterns in Cystic Fibrosis. J Chronic Dis
1975; 28:609-22.
6.
Fitz Simmons SC. The changing epidemiology of
7.
Elborn JS, Shale DJ, Britton JR. Cystic Fibrosis: current survival and population estimates to the year
2000. Thorax 1991; 46:881-85.
Cystic Fibrosis.J Ped 1993; 122:1-9.
Patient Registry 1994 Annual Data Report.

Bethesda. Maryland. Cystic Fibrosis FQundation.
August 1995.
406
CAPTULO 36
Unidades de
Fibrosis Qustica
de Adultos,
Transicin
A. Salcedo Posadas
La fibrosis qustica (FQ) es probablemente
la enfermedad crnica en la que la supervivencia se ha incrementado ms llamativamente en los ltimos 25 aos, estimndose que
prcticamente el 43% de pacientes tendrn una
edad superior a l aos en el ao 2000.
Este incremento constante en la poblacin
de adolescentes y adultos que va a llegar al
40% a lo largo de esta dcada, implica la necesidad de incrementar al menos un tercio los
servicios de salud para adultos con FQ en pases con unidades especializadas totalmente
instauradas. As, nos podemos hacer una idea
del ingente trabajo a realizar para crear una
infraestructura adecuada en nuestro pas,
donde las Unidades FQ de adultos estn
empezando a desarrollarse.
Cada vez es ms abundante la literatura
cientfica sobre FQ en adultos que hace especial mencin sobre la necesidad de una organizacin adecuada de unidades especializadas
evaluando el coste/beneficio e involucrando
en gran manera al Estado y otras organizaciones en su financiacin 1,2.
Las recomendaciones de expertos sobre
puesta al da del tratamiento y seguimiento de
estos pacientes insistiendo en la necesidad de

trabajo multidisciplinario en centros especializados, nos dan una idea de la magnitud del
problema y la necesidad de crear unidades FQ
de adultos, que trabajen conjuntamente con
las unidades peditricas con un programa de
transicin discutido y consensuado.
Existen numerosas publicaciones acerca
de la transicin a la etapa adulta que nos
pueden dar una idea de las actuaciones a realizar 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11.
Con el fin de conocer la situacin de los
diferentes grupos espaoles con experiencia
en fibrosis qustica en cuanto a preparacin y
actuaciones referidas a la transicin a hospitales y unidades de adultos, se realiz en 1996
una encuesta a las 24 Unidades Infantiles FQ
registradas en la "Sociedad Cientfica Espaola
en Lucha Contra la Fibrosis Qustica" 12. Se
evalu la existencia de Unidades de Adultos
especializadas con grupo multidisciplinario de
trabajo, la utilizacin de programas transicionales, la edad a la que se realizaba la transferencia y si exista o no consulta transicional.
Se examin de igual forma el tipo de especialistas que evaluaban al paciente en dichas
consultas transicionales as como la existencia
y frecuencia de reuniones conjuntas entre
ambos grupos infantil y de adultos. Datos a
resaltar de este estudio fueron, que prcticamente la mitad de los grupos encuestados
haban tenido problemas al realizar la transferencia, el neumlogo de adultos era el eje primordial sobre el que pivotaba toda la transicin, aunque no estaba dedicado al cien por
cien de su tiempo a estos pacientes, trabajando en estrecha conexin con los especialistas
de la Unidad infantil mediante la creacin de
consultas transicionales en los hospitales
infantiles y coordinando posteriormente el
seguimiento de estos pacientes utilizando
como consultores a los diferentes especialistas
en medicina del adulto. La transferencia se
hizo entre los 16 y los 18 aos en tres cuartas
partes de los centros, disponiendo de consulta
transicional un porcentaje similar. Es de destaSeccin 9: Miscelnea 407
car que slo una unidad dispona de programa

transicional formal y escrito de paso a la edad
adulta y slo se llevaban a cabo reuniones
conjuntas en la mitad de los casos analizados.
Estos datos resaltan la obligatoriedad de
crear programas de transicin entre edad
infantil, adolescencia y etapa adulta en nuestro medio12.
El conocimiento de las diferentes etapas
evolutivas en pacientes con enfermedades
crnicas es fundamental para preparar el
camino hacia la transferencia a una unidad de
adultos. A continuacin vamos a exponer un
resumen de las caractersticas de dichas etapas evolutivas.
la imagen corporal y un retraso de la creacin

de la propia identidad.
En esta etapa de la vida, las personas
sanas estn en un momento de pleno desarrollo y crecimiento, lo que contrasta sobremanera con la incapacidad fsica de los enfermos
con patologa crnica donde el deterioro progresivo es la norma. De esta forma, el proceso
normal de la adolescencia que implica establecimiento de relaciones maduras con los compaeros de ambos sexos, problemas sexuales,
independencia emocional de los padres y
aceptacin de su cambio fsico, se retrasa
pudiendo producir graves conflictos si no se
realizan medidas preventivas adecuadas.
La etapa infantil est caracterizada por una

total dependencia de la familia. En esta fase,
la asistencia a la escuela y las relaciones con
los compaeros juegan un papel fundamental
ya que, debido a la aparicin de sntomas y
signos propios de una enfermedad crnica
externamente objetivable, surgen problemas
en la convivencia diaria. As, la sintomatologa respiratoria con produccin frecuente de
secreciones y la presencia, a veces, de una tos
persistente va a marcar a estos nios generando muchas veces problemas realmente
importantes que se van a ver incrementados si
existe sintomatologa digestiva evidente con
emisin de deposiciones abundantes y malolientes que van a aumentar, si cabe, los problemas de convivencia y relacin con el resto
de nios que por su corta edad son incapaces
de comprender y aceptar el gran problema que
sufre su compaero.
Los problemas que se han expuesto previamente en relacin con la escolaridad en la

etapa previa se trasladan ahora a los conflictos ocasionados por la incorporacin a estudios superiores, con mayor conexin y relaciones entre jvenes de uno y otro sexo. Las
dificultades en el mantenimiento de un ritmo
de vida acelerado, ya sean en relacin con el
aspecto deportivo, de competitividad en el
estudio o utilizacin del tiempo libre, pueden
constituir una pesada carga aadida a la de la
propia enfermedad muy difcil de sobrellevar
si no se plantea una actuacin apropiada. Es
en este momento, cuando suele iniciarse la
falta de cumplimiento en cuanto a la terapia
habitual debido a la falta de tiempo y presencia de otros objetivos ms importantes para
los adolescentes muy relacionados con el
afn de superacin y la necesidad de transmitir una sensacin errnea de bienestar y
potencia.
La etapa intermedia, ntimamente ligada

con la pubertad y adolescencia, es un perodo
turbulento con cambios fsicos, emocionales y
educacionales que constituyen una etapa
desestabilizadora en personas normales y es
ms acusada en pacientes con enfermedades
crnicas. Este proceso conlleva a unos cambios fsicos (crecimiento y pubertad retrasados) que originan una gran preocupacin por
En la etapa adulta se adquiere la madurez

fsica y psquica, una total independencia con
entrada en el mundo del trabajo a tiempo parcial o completo y la instauracin de una relacin de pareja con los problemas subsecuentes de infertilidad, embarazo y descendencia.
Es fundamental que el paciente conozca todo
lo relacionado con su enfermedad y las complicaciones que pueden surgir en esta etapa.
408 Unidades de Fibrosis Qustica de Adultos. Transicin
Deben ser conocedores de la posible y casi

segura infertilidad en el varn y sus causas;
as como las dificultades de concepcin y los
riesgos que un posible embarazo puede traer
consigo si existe una afectacin pulmonar
moderada-grave. La posibilidad de utilizacin
de anticonceptivos con el fin de evitar un
embarazo que conlleve un alto riesgo para la
madre y el nio y favorecer una vida sexual
lo ms activa posible son otros objetivos de
inters.
La transicin se puede llevar a cabo de
diferentes maneras segn la infraestructura de
cada centro. Existen cuatro modelos diferentes
de transicin a la etapa adulta en pacientes
con enfermedades crnicas, que son totalmente equiparables al grupo de enfermos con
fibrosis qustica7. En el primero de ellos existen tres grupos especializados encargados del
cuidado del paciente a lo largo de su vida, el
peditrico, el transicional y el grupo de adultos, mantenindose la misma enfermera y
asistente social como conexin entre ellos. En
el segundo modelo los pacientes son atendidos por un mismo grupo de personal especializado que asiste a los enfermos segn edad:
pediatra (de recin nacido a 14 aos), adolescencia - etapa preadulta (de 15 a 24 aos),
etapa adulta (mayores de 24 aos); la coordinacin se lleva a cabo por personal mdico o
no mdico dedicado a tal efecto. En el tercero,
el mdico general es el coordinador, y los
especialistas son consultados segn los problemas surgidos a lo largo de la evolucin de
la enfermedad. Por ltimo, existen casos en
los que la transicin se realiza en el mismo
lugar con la mayora de los servicios fijos
(enfermera, psiclogo, asistente social) y con
cambio de especialista a medida que el
paciente va madurando.
Existen mltiples y diferentes opiniones
en cuanto a cuando es el momento ms adecuado para realizar la transferencia, aunque
en general se piensa que debe ser despus de
la adolescencia y nunca ms tarde de los 18
aos. En la Unidad FQ del Hospital Infantil de
Toronto, la transicin se realiza a esta edad

tras un intervalo de dos aos durante los cuales un neumlogo de adultos visita a los
pacientes pendientes de la transferencia a un
hospital de adultos no localizado en el mismo
centro.
Para especialistas en FQ del Royal
Brompton Hospital de Londres, la transicin
se debe iniciar incluso a edades tan precoces
como los 8 aos, formando parte de un largo
proceso hacia la autonoma que facilitar
sobremanera esta etapa de cambio si se realiza adecuadamente. El grupo de Littlewood del
St. James University Hospital en Leeds, Reino
Unido, inicia la etapa de transicin entre los
11 y los 16 aos mediante la puesta en marcha de una consulta especfica para jvenes
adultos. Determinados grupos norteamericanos, como el de la Universidad de Michigan,
realizan la transferencia al final de la etapa
escolar, a los 17 aos, siendo clave la participacin del internista y del asistente social
como enlace entre ambas unidades FQ infantil y de adultos. Los especialistas en FQ de la
Universidad de Miln llevan a cabo un programa transicional perfectamente estructurado con una fase preparatoria de 12 meses en
pacientes mayores de 18 aos.
Asimismo, es muy importante individualizar cada caso y realizar dicha transferencia en
el momento en el que el paciente se encuentre
capacitado para ello. En este punto estn de
acuerdo todos los autores ya que el mantenimiento de la flexibilidad individual en relacin
con la madurez, fase de la enfermedad,
ambiente socioeconmico o entorno familiar,
va a permitir efectuar la transicin en el
momento idneo.
No existen grandes controversias en cuanto a cmo se debe llevar a cabo la transicin;
sta debe ser armoniosa, serena, plcida,
lenta, continua, sin rupturas. Se ha de realizar
tras un contacto previo con el mdico de adultos, el cual debe estar presente en la consulta
infantil antes de la transferencia. Es importanSeccin 9: Miscelnea 409
te no llevarla a cabo en pacientes con afectacin grave y debe existir una coordinacin
total entre las unidades FQ de adultos e infantil, con la presencia incluso de miembros compartidos en ambos grupos (enfermeras especializadas, asistentes sociales).
Es aconsejable monitorizar la evolucin
de la transicin y es fundamental que ambas
unidades, emisora y receptora, tengan una
idntica poltica de seguimiento y tratamiento y realicen reuniones peridicas para discutir todos los problemas inherentes al cambio.
En esencia, lo ms importante es realizar la
transferencia en momentos de estabilidad fsica y psquica del paciente y de su familia.
Como actuaciones previas a la transferencia es necesario explicar a padres y pacientes
la existencia de una consulta especial y las
dificultades que pueden surgir en cuanto a
esta cuestin. Se deben buscar sus miedos y
preocupaciones ante dicha situacin ofrecindoles una total informacin. Adems, hay que
luchar contra la sobreproteccin y otros modelos de familia inadecuados para la vida adulta
que pueden causar problemas fsicos, psicolgicos y de retraso en la maduracin social.
Tambin es fundamental la cesin de responsabilidad de los padres a los hijos cuando
stos sean maduros.
Por todo esto, para muchos especialistas, la
transicin comienza prcticamente desde el
momento del diagnstico, conociendo al
enfermo y su entorno familiar y social; dicho
conocimiento profundo va a permitir realizar
una transferencia con todas las caractersticas
comentadas anteriormente.
Existen diferentes obstculos a la transferencia. Por parte del paciente, la dependencia
con la familia y la sociedad, la presencia de
una enfermedad avanzada o los factores psicopatolgicos acompaantes a lo largo de su
vida, van a actuar como importantes barreras
410 Unidades de Fibrosis Qustica de Adultos. Transicin
en cuanto a la realizacin de una transferencia adecuada. La compleja psicopatologa

familiar se imbrica con la del propio paciente y
va unida a la sobreproteccin y a los frecuentes errores en la percepcin de la supervivencia del familiar enfermo creando dificultades
muy difciles de superar en muchas ocasiones.
Por parte del pediatra y su grupo, existen a
menudo graves conflictos psicolgicos y de
dependencia con el paciente y su familia tras
tantos aos de convivencia que hacen, en
ltima instancia, que la transicin se haga
muy compleja ya que puede participar muy
negativamente todo el grupo profesional.
Tambin el mdico de adultos con su, a veces,
desconocimiento de la enfermedad y la organizacin de grupos de trabajo inadecuados,
aadido a la general inexperiencia en pases
en los que la FQ no tiene gran arraigo an en
los diferentes grupos de especialistas en medicina del adulto, pueden llegar a crear barreras
infranqueables que dificultan en gran medida
el trabajo de muchos aos. Por ltimo, el
Sistema de Salud puede contribuir como un
escollo a la transferencia a causa de su inexperiencia, debido al desconocimiento de la
problemtica, en cuanto a la organizacin de
unidades FQ de adultos especializadas, y al
coste econmico que todo esto conlleva. Para
ello sera de desear la consulta con expertos
de otros centros con mayor experiencia.
Podemos concluir que es preciso realizar
un programa formalizado, escrito y perfectamente estructurado sobre la transferencia en
concordancia con la organizacin y funcionamiento de cada centro, que la transicin debe
ser considerada como una progresin natural
preparada adecuadamente y vista como una
continuidad antes que como una ruptura, que
debe existir una total informacin para el
paciente, familia y grupo FQ sobre la enfermedad, su evolucin y los problemas inherentes a la transferencia con el fin de solventarlos
con anterioridad, y que, en esencia, la transicin se debe convertir en un camino hacia la
maduracin, independencia y responsabilidad
del paciente afecto de fibrosis qustica.
Bibliografa
1.
Cystic Fibrosis. Access to and availability of specialist services. Report of a Clinical Standards
Advisory working group. Chaired by Dr Nuala
Sterling. Institute of Public and Environmental
Health. University of Birmingham. London:
HMSO. March 1993.
6.
Rosen DS. Transition from pediatric to adult-oriented health care for the adolescent with chronic 111
ness or disability. Adolescent Medicine: State of
the Art Reviews. June 1994; Vol 5, No 2: 241-8.
7.
Conference Proceedings. Moving on: Transition

from pediatric to adult health care. / Adolesc
Health 1995; Vol 1, No 1: 1-31.
2.
Salcedo A, Neira MA, Sequeiros A, Girn R.

Importancia de la creacin de Unidades de Fibrosis
Qustica de Adultos. Arch Bronconeumol 1997;
33: 247-50.
8.
Dunkan-Skingle F, FQster F. Transition to the

adult setting. On Cystic Fibrosis. ME Hodson and
DM Geddes. Chapman and Hall Medical 1995;
15b: 362.
3.
Schidlow DV, Fiel SB. Life beyond pediatrics.

Transition of chronically ill adolescents from
pediatric to adult health care systems. Med Clin
NorthAm 1990; 74: 1113- 20.
9.
Abdale B, Kuhl K, Tulls DE. Evaluation of patient

satisfaction with the transition from a paediatric
hospital to an adult centre. Pediatr Pulmonol
1994; Suppl
4.
Nasr SZ, Campbell C, Howatt W. Transition program from pediatric to adult care for cystic fibrosis.
1 AdolescHealth 1992; Vol 13, No 8: 682-5.
10. l0:291.
5.
Blum RW, Garell D, Hodgman CH, Jorissen TW,

Okinow NA, Orr DP, Slap GB. Transition from
child-centered to adult health-care systems for
adolescents with chronic conditions. A position
paper of the Society for Adolescent Medicine.
JAdolesc Health 1993; 14: 570-6.
10.
Willis CL. Key transition concerns for adults with

CF. Pediatr Pulmonol; Suppl 10:170-1.
11.
Landau LI. Cystic Fibrosis: transition from paediatric to adult physician's. Thorax 1995; 50: 10312.
12.
Salcedo A, Neira MA, Sequeiros A, Girn R:

Transicin etapa infantil a etapa adulta en fibrosis
qustica. An Esp Ped 1996; 45: 455-58.
Seccin 9: Miscelnea
411
NDICE ANALTICO
ABPA; 93, 262

Absorcin gastrointestinal, alteraciones; 166
cido (s)
desoxirribonucleico; 12
ursodeoxiclico; 181, 267
biliares, terapia; 181
grasos esenciales, dficit; 197
Adultos, fibrosis qustica en; 255, 407
Afectacin
cardaca; 211
digestiva
complicaciones; 151
tratamiento; 161
heptica; 174, 267, 274, 295
pancretica; 273
Alcalosis metablica; 236
Alfa-1-antitripsina; 350
Amiloidosis-, 234
Anorexia; 196
Antagonistas receptores H2; 152, 165, 168
Antiinflamatorios; 347
no esteroideos; 96, 106, 232, 233, 267
Antiproteasas; 350
Apendicitis; 154, 171, 310
Apoyo
psicolgico; 249
psicosocial; 249
Artritis; 231
reumatoide juvenil; 233
Artropata; 231, 233
sarcoidea; 233
Asistencia a domicilio; 389, 395
Aspergilosis broncopulmonar alrgica; 93, 262
Aspergilus fumigatus; 67
Atelectasia; 97, 261, 369
Azatioprina; 341
Balance nitrogenado; 196

Bases moleculares; 377
Biopsia heptica; 181
Broncodilatadores inhalados; 102, 127
Burkholderia cepacia; 63, 105
Clculos pancreticos; 156

Canales
CFTR; 356
del cloro; 28, 354, 357
inicos; 30
Cncer, riesgo de; 234
Candida albicans; 71
CFTR,
canal; 29, 356
conducto biliar; 175
gen; 11
mutaciones; 24, 35
protena; 11
tracto gastrointestinal; 143
Ciclo activo de tcnicas respiratorias; 117
Ciclosporina; 339
Cifosis, tratamiento; 124
Cirrosis
biliar focal; 297
biliar multilobular; 297
Citoquinas; 54
Clnica, sospecha; 273
Clonaje molecular; 16
Clostridium difficile; 157
Coldoco; 293
Colestasis neonatal; 179
Colon, estenosis; 309
Colonopata fibrosante; 155, 309
Compresores mecnicos; 132
Conductancia transmembrana, regulador; 26
Conducto heptico comn; 293
Cor pulmonale; 211, 264
Corticoides; 105
Corticosteroides
inhalados; 105, 122, 128, 265, 348
orales; 105, 235, 262, 265, 267, 347
Cromosomas artificiales de levadura; 16, 18
Densidad mineral sea; 229

Diabetes mellitus; 221, 265
Diagnstico
de FQ; 271
ndice Analtico 413
gentico; 279
neonatal; 279
por la imagen; 291
Diferencia de potencial nasal; 277
Digestin, alteraciones; 161
DNasa; 98, 102, 122, 128, 362
Drenaje
autognico; 118
autognico modificado; 119
postural; 120
Ecocardiograma; 214
Educacin nutricional; 205
Ejercicio fsico; 125
Electrocardiograma; 213
Embarazo; 224, 266
Energa, necesidades; 201
Enfermedad
celaca; 157
de Crohn; 157
heptica; 295
hepatobiliar; 291
hepatobiliar, diagnstico; 291
inflamatoria intestinal; 311
intestinal; 303
pancretica; 301
Enfisema subcutneo; 262
Enzimas
de restriccin; 15, 18
pancreticos; 161
pancreticos, dosificacin; 165
Epitelio pulmonar; 353
Esteatoma; 147
Estreimiento; 154, 171
Estudios
en cascada; 46
poblacionales; 46, 47
Fertilidad
hombre; 223, 274
mujer; 224, 275
Fibrobroncoscopia; 286
Fibrosis miocrdica; 217
Fisioterapia; 102, 111, 117
contraindicaciones; 125
Flutter; 120
414 ndice Analtico
Fracaso respiratorio; 98, 264

Fragmentos de restriccin de longitud polimrfica; 15, 45
Funcin
gastrointestinal, iatrogenia; 170
heptica; 180
pancretica; 144
pancretica, evaluacin; 147
pulmonar; 85
pulmonar, pruebas; 323
Gammaglobulinas; 106
Gammagrafa; 181, 267
heptica; 181
pulmonar; 281, 323
Gasto energtico; 192
Gastritis; 152
Gelsolina; 371
Gen FQ; 11, 35, 45
identificacin; 20
Gen modulador; 41
Genes ABC; 31
Gentica molecular; 9
Genotipo/Fenotipo, correlacin; 38, 146
Giardiasis; 157
Glndulas
salivares; 151
sudorparas, afectacin; 274
Globulina antitimoctica; 342
Golpe de calor; 236
Grasa, en heces; 277
Grasas; 203
Haemophilus influenzae; 62, 104
Heces, pruebas; 277
Hemoptisis; 96, 263
Hepatoesplenomegalia; 179
Hepatomegalia masiva-, 179
Hepatopata, terapia gnica; 185
Hidratos de carbono; 203
Hgado graso; 295
Hiperaldosteronismo secundario; 236
Hipertensin portal; 299
Hipertensin pulmonar; 211
Hipoelectrolemia-, 236
Hongos; 67
Humidificacin; 137
Humidificadores, tipos; 138
Ibuprofeno; 349
leo meconial; 152, 169, 303
Infeccin,
grmenes; 61
va area; 57
Infecciones gastrointestinales; 157
Inflamacin,
infeccin, relacin; 57
va area; 54
Ingesta calrica; 191, 195
Inhibidor leucoproteasa secretora humana recombinante; 350
Inhibidores de fosfatasas; 356
Inhibidores de fosfodiesterasas; 356
Inmunosupresin; 339
Insuficiencia pancretica exocrina; 161, 301
Intervencin
nutricional; 206
psiquitrica; 249
Intolerancia
ala lactosa; 156
a protenas de leche de vaca; 156
Invaginacin; 154, 171, 310
Malignizacin; 157
Malnutricin; 191
Mapa de restriccin; 18
Mscara de PEF; 120
Mtodo de Sanger; 17
Mtodos diagnsticos; 273
Micobacterias; 72
Micofenolato mofetil; 342
Microesferas; 163
Micronutrientes, dficit; 198
Microquistes pancreticos; 156
MMAD; 129
MMD; 129
Motilidad
alteraciones de; 307
gastrointestinal, alteraciones; 167, 307
Mucocele; 228
Mucoviscidosis; 1
Muerte, confrontacin; 241
Nebulizacin; 131
Nebulizadores
dosimtricos; 135
tipo Jet; 132

ultrasnicos; 131
Neumatosis intestinal; 309
Neumomediastino; 262
Neumotrax; 95, 262
Nuevas terapias; 4, 329
Nutrientes, aporte; 196
Oligoelementos; 198
ORCC, canal; 31, 356
Orina, pruebas; 278
Orofaringe; 151
Ortoclone; 342
Osteopata hipertrfica; 233, 266
Osteoporosis; 229
Oxigenoterapia; 98, 106, 265, 394
Pncreas; 144, 155

Pancreatitis; 155, 302
Paseo cromosmico; 18
Patologa
digestiva; 141
nutricional; 189
respiratoria; 51, 255
clnica; 83, 255
complicaciones; 93, 261
control y seguimiento; 89
funcin pulmonar; 85, 256, 258
microbiologa; 81, 256, 257, 259
radiodiagnstico; 85, 256, 257
tratamiento; 101
Pentoxifilina; 350
PEP; 119
PEP de alta presin; 120
Poliposis nasal; 227, 265
Portadores; 45
Presin espiratoria positiva; 119
de alta presin; 120
oscilante; 120
Prolapso rectal; 155, 166
Protenas; 201
Prueba de tolerancia oral a la glucosa; 222, 266
Pruebas en heces; 277
Pseudomonas aeruginosa; 63, 104
Psicopatologa; 243
Psicosociales, aspectos; 239
ndice Analtico 415
Psiquitrico, punto de vista; 240

Prpura; 230
Screening poblacional; 45
Staphylococcus aureus; 62, 103
Suero antilinfocitario; 342
Quimiotripsina, en heces; 277

Quistes pancreticos gigantes; 156
Quistosis pancretica; 302
Tacrolimus; 341
laurina; 165, 181, 183, 184
Tcnica de
Doppler; 215, 300
PCR; 16
Terapia
fsica; 109, 111
gnica; 377
inhalada; 122, 127
Test del sudor; 275
Test NBT-PABA; 278
Tomografa axial computerizada; 282, 322
Tracto gastrointestinal; 143, 146
Tracto intestinal superior; 151
Transferencia gentica; 379
Transicin; 407
Transporte inico; 353
Trasplante
heptico; 184
pulmonar; 331
complicaciones infecciosas; 338
indicacin y evaluacin; 331
Tratamiento
a domicilio; 260, 389
antiinflamatorio; 347
de la afectacin digestiva; 161
de la afectacin heptica; 181
de la afectacin respiratoria; 101
de la inflamacin; 105
diettico; 201
enzimtico; 361
Radicales libres-, 54
Radioistopos; 216
Reaccin en cadena de la polimerasa; 16, 45, 278
Rechazo agudo y crnico; 342
Reflujo gastroesofgico; 151, 167, 308
Regulador transmembrana FQ; 11
Respuesta inmune; 53, 56
RFLP; 15, 45
RSLP1; 350
Score de
Bhalla; 283, 322
Brasfleld; 321
Chrispin y Norman; 320
H. Valle de Hebrn; 326
Kuni; 323
Nathanson; 283, 322
O'laoide; 322
Shwachman-Birminghan; 315
Shwachman-Kulczychki; 315
Stiglbauer; 285
Taccone; 285
Wisconsin; 321
Score, NIH; 316
Scores; 315
de exacerbaciones; 319
de evaluacin; 315
diagnstico por imagen; 320
Screening poblacional; 47
Secrecin de cloro; 354
Secrecin pancretica; 278
Sepsis pulmonar; 93
Sndrome de obstruccin intestinal distal; 153, 168,
267, 308
Sndrome del tapn de meconio; 153, 306
Sinusitis; 227
Sistemas antioxidantes; 56
416 ndice Analtico
lcera pptica; 152, 172

Ultrasonido; 291
Ultrasonografa heptica; 180
Unidades FQ, organizacin; 401
adultos; 407
Valoracin nutricional; 205
Vasculitis; 230
Vectores; 379
Ventilacin mecnica; 99, 106, 265, 391
Vescula; 179, 292

Va area, inflamacin crnica; 53
Va biliar extraheptica, alteraciones; 179
Va biliar intraheptica; 293
Vas biliares; 180, 293
Vitaminas
hidrosolubles; 198, 205
liposolubles; 198, 204
Vlvulo; 155, 171
Virus; 77
YAC; 16, 18
ERRNVPHGLFRVRUJ
ndice Analtico 417

Fibrosis Quistica

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Fibrosis Quistica

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Fibrosis

A. Salcedo Posadas y M. D. Garca Novo, 1998

Mara Dolores Acua Quirs

Jos Castillo Calcerrada

Seccin de Gastroenterologa y Nutricin

Mara del Carmen Antelo Landeira

Nicols Cobos Barroso

Unidad de Neumologa Peditrica y FQ

Unidad de Neumologa Peditrica y FQ

Juana Balanza Soriano

Mara Teresa Conde Gmez

Seccin de Gastroenterologa y Nutricin

Antonio Bao Rodrigo

Mara Isabel Barrio Gmez de Agero

Ana Costilla Garca

Francisco Javier Dapena Fernndez

Javier Bentez Ortiz

Mara Teresa Escalera Santos

Teresa Berrocal Frutos

Seccin de Gastroenterologa y Nutricin

Hctor Escobar Castro

Carlos Bravo Masgoret

Unidad de Fibrosis Qustica

Amparo Escribano Montaner

Sira Carrasco Ganda

Unidad de Neumologa Infantil y FQ

Servicio de Gastroenterologa y Nutricin

Francisco Espejo Lpez

Teresa Casals Senent

Unidad de Gentica Molecular

Departamento de Gentica Molecular

Vctor Manuel Fernndez Soria

Mara Josefa Ferreiro Alvarez

Teresa Lzaro-Carrasco de la Fuente

Juan Ferrer Calvete

Santos Lin Corts

Seccin de Gastroenterologa y Nutricin

Unidad de Neumologa Peditrica y FQ

Pablo Ferrer Gonzlez

Unidad de Fibrosis Qustica

Seccin de Gastroenterologa y Nutricin

Gloria Garca Hernndez

Mara Dolores Garca Novo

Mara Angeles Garca Teresa

Cristina Garfia Castillo

Rosa Mara Girn Moreno

Rafael Lama Martnez

Luis Miz Carro

Javier Manzanares Lpez-Manzanares

Mara del Carmen Martnez Carrasco

Mara Josefa Martnez Gmez

Mara Miralles Molina

Jess Molano Mateos

Pilar Morales Marn

Pablo Morales Prez

Rosa Lama More

Mara Angeles Neira Rodrguez

Virginia Nunes Martnez

Ana Senz de Urturi

Departamento de Gentica Molecular

Seccin de Gastroenterologa y Nutricin

Manuel Pajarn de Ahumada

Antonio Salcedo Posadas

Yolanda Pallard Calatayud