Gerncia Geral de Inspeo e Controle de

Medicamentos e Produtos GGIMP

GUIAS RELACIONADOS
GARANTIA DE QUALIDADE

Braslia, 31 de outubro de 2006

www.anvisa.gov.br

Diretor Presidente
Dirceu Raposo de Mello

Diretores:
Cludio Maierovitch P. Henriques
Franklin Rubinstein
Maria Ceclia Martins Brito
Vitor Hugo Costa Travassos da Rosa

Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP

Roberto Wagner Barbirato

Gerncia de Inspeo e Certificao de Insumos, Medicamentos e Produtos GIMEP

Marcelo Vogler de Moraes (Substituto)

Elaboradores
Cludia Alves Pereira
Marcelo Vogler de Moraes
Mrcia Oliveira Fernandes
Neriton Ribeiro de Souza
Renata Cristina Eto
Ronaldo Lcio Ponciano Gomes
Svetlana Costa de Carvalho

ndice:

Introduo.............................................................................................................................. 4
Validao de Processo Produtivo.......................................................................................... 5
Validao de Limpeza......................................................................................................... 26
Reviso Peridica de Produto.............................................................................................. 41
Controle de Mudana.......................................................................................................... 50
Documentao.................................................................................................................... 53
Ordem de Produo/Ordem de Embalagem
Aprovao/Liberao de Lote
Referncias Bibliogrficas ................................................................................................ 61

Introduo:
O avano tecnolgico e o constante surgimento de novos conceitos no campo da
Tecnologia Farmacutica e na atividade de produo de medicamentos demandam, cada
vez mais ao profissional da rea, uma constante busca por informaes tcnicas com o
objetivo de manter-se sempre atualizado. Essa atualizao importante e possui impacto
direto no cumprimento das Boas Prticas de Fabricao pelas empresas de medicamentos e,
conseqentemente, na qualidade dos medicamentos produzidos no Brasil.
Assim, a ANVISA toma a iniciativa de publicar Guias relacionados a Garantia de
Qualidade com o objetivo de orientar o Setor Regulado sobre o cumprimento das Boas
Prticas de Fabricao, bem como todos os inspetores do Setor Oficial quanto verificao
do cumprimento das mesmas.
O contedo dos Guias baseado em referncias internacionais, bem como na experincia
desta Autoridade Sanitria obtida atravs de milhares de aes de fiscalizao realizadas
durante anos. Os Guias procuram realar alguns pontos, ou mesmo temas, em que
observamos que no h um entendimento claro por parte dos profissionais da rea.
Os referidos Guias no devero ser vistos como Regulamentos, portanto, o seu
cumprimento no de carter compulsrio pelo Setor Regulado. Cada empresa dever
avaliar o contedo dos Guias e verificar sua aplicabilidade. A Vigilncia Sanitria,
tampouco dever exigir o cumprimento por parte das empresas do contedo dos Guias,
porm o cumprimento do Regulamento Tcnico das Boas Prticas de Fabricao
(Resoluo-RDC n 210/03) dever ser sempre observado durante as aes de fiscalizao.
A aplicao do contedo dos Guias pode, no necessariamente, significar que a empresa
cumpra integralmente as Boas Prticas de Fabricao referentes aos temas dos Guias, uma
vez que o contedo dos Guias pode no ser adequado em determinadas situaes,
dependendo da empresa em questo. A interpretao do contedo deste documento e as
possveis aes decorrentes dessa interpretao so de inteira responsabilidade das
empresas que o utilizarem.
Considerando que os Guia abordam somente alguns componentes do sistema de qualidade
de uma empresa, a ANVISA pretende publicar outros Guias sobre outros componentes,
bem como os manter atualizados.

VALIDAO DE
PROCESSO
PRODUTIVO

Validao de Processos Produtivos

1 Conceito:
A Validao, segundo o 32th Report da OMS (WHO Technical Report Series 823, 1992),
o ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material,
operao ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.
2 Relao entre Validao e Qualificao
A validao e a qualificao possuem, essencialmente, o mesmo conceito. O termo
qualificao normalmente usado para equipamentos, utilidades e sistemas, enquanto
validao se aplicada a processos. Assim, a qualificao constitui-se uma parte da
validao. No entanto, existem casos onde se utiliza o termo validao, inclusive em
substituio ao termo qualificao.
3 Plano Mestre de Validao (PMV)
O PMV deve conter os elementos chave do programa de validao. Deve ser conciso e
claro, bem como conter, no mnimo:

Uma Poltica de Validao;

Estrutura Organizacional das atividades de validao;
Sumrio/Relao das instalaes, sistemas, equipamentos e processos que se encontram
validados e dos que ainda devero ser validados (status atual e programao);
Modelos de documentos (ex: modelo de protocolo e de relatrio). Estes modelos podero
constar no PMV ou estarem referenciados em outro documento.
Planejamento e Cronograma. O planejamento deve levar em conta a matriz acima
mencionada. O PMV requer atualizao contnua e deve prever treinamentos e outros
requisitos especficos para a conduo da validao;
Controle de Mudanas;
Referncias cruzadas.

No caso de projetos de maior dimenso, como a construo de uma nova fbrica, muitas
vezes melhor elaborar um PMV separado daquele dedicado s antigas instalaes. Em tais
casos, o PMV deve ser parte do gerenciamento do projeto como um todo.
4 Qualificao
A qualificao deve estar completa antes da validao ser conduzida. O processo de qualificao
deve constituir-se em processo sistemtico e lgico, bem como ser iniciado pelas fases de
desenho das instalaes, equipamentos e utilidades.
6

Dependendo da funo e operao do equipamento, utilidade ou sistema, em determinadas

situaes, somente se fazem necessrias a qualificao de instalao (IQ) e a qualificao de
operao (OQ). Os equipamentos, utilidades e sistemas devem ser periodicamente monitorados e
calibrados, alm de ser submetidos a manuteno preventiva.
Os principais equipamentos, bem como as utilidades e sistemas crticos, necessitam da IQ, OQ e
PQ, uma vez que seu mau funcionamento pode afetar a qualidade do medicamento.
4.1 Qualificao de Desenho
A qualificao de desenho fornece evidncias documentadas de que as especificaes do desenho
foram atendidas.
4.2 Qualificao de Instalao e Qualificao de Operao
4.2.1 Qualificao de Instalao - Generalidades
Uma qualificao de instalao satisfatria requer, como documentao mnima, a
identificao e documentao dos requerimentos de manuteno de cada item instalado e a
relao de instrues de operao e trabalho dadas pelo fornecedor, bem como
requerimentos de limpeza e manuteno.
4.2.2 Qualificao de Instalao - Elementos Essenciais
Instalao de Equipamentos
A instalao de um equipamento isoladamente ou como um grupo (planta produtiva) deve
seguir planos bem definidos. Os planos devem ser desenvolvidos e finalizados seguindo-se
uma progresso por determinados estgios de design. Os planos, normalmente, estaro
disponveis e documentados como Especificaes de Equipamento, Especificaes
Funcionais da Planta e Diagramas de Instrumentos e Tubulaes. Durante o estgio de
desenho, deve ser estabelecido um procedimento efetivo de controle de mudanas. Todas as
alteraes dos critrios de desenho originais devem ser documentadas e, aps isso, devem
ser feitas modificaes apropriadas s Especificaes de Equipamento, s Especificaes
Funcionais de Planta e aos Diagramas de Instrumentos e Tubulaes.
Durante as fases finais do estgio de desenho, precisam ser identificados os equipamentos e
instalaes que possuam necessidade de calibrao e seus requisitos para tal.
Calibrao
(a) confirmao de calibrao dos equipamentos de calibrao, com referncia aos padres
nacionais apropriados;
(b) calibrao de instrumentos de medio utilizados no estgio de Qualificao
Operacional, em que a confirmao da calibrao no estiver disponvel;
7

(c) calibrao de instrumentos de medio relacionados a equipamentos instalados;

(d) identificao dos requisitos de calibrao para instrumentos de medio para uso futuro
do equipamento.
Verificao de Fornecedores
Para equipamentos complexos ou grandes, o fabricante de produtos farmacuticos pode
escolher fazer uma verificao antes da entrega do equipamento, nas instalaes de
montagem do fornecedor. Tal verificao no pode substituir a Qualificao de Instalao.
Entretanto, de conhecimento geral que essas verificaes conduzidas e documentadas
nesse estgio podem duplicar o nmero de checks conduzidos no estgio de Qualificao
de Instalao. Portanto, pode ser feita uma reduo no escopo dos testes da Qualificao de
Instalao.
Verificao no Usurio
A Qualificao de Instalao requer a verificao formal e sistemtica de todos o
equipamentos instalados contra as especificaes de equipamento do fornecedor e critrios
adicionais identificados pelo usurio como parte das especificaes de compra. Na
Qualificao de Instalao, todos os equipamentos, medidores e servios devem receber um
nmero de srie (ou outra referncia) e uma verificao de que todos os equipamentos
instalados (ou plantas) tenham sido instalados de acordo com a verso atual (aprovada) do
Diagrama de Instrumentos e Tubulaes.
Deve ser documentada a confirmao do cumprimento dos critrios de operao do
equipamento como instalado com relao s Especificaes Funcionais de Planta e aos
Diagramas de Fluxo de Processo.
Qualificao de Instalao
No estgio de Qualificao de Instalao, a companhia deve documentar os requerimentos
de manuteno preventiva para os equipamentos instalados. Nesse estgio, novos
equipamentos e os requerimentos de manuteno preventiva devem ser adicionados ao
cronograma de manuteno preventiva da empresa.
Os requerimentos de limpeza do equipamento, incluindo sanitizao e/ou esterilizao,
devem ser desenvolvidos em formulrio rascunho, a partir de especificaes do fornecedor
e procedimentos operacionais. O rascunho da documentao de limpeza deve ser finalizado
de acordo com a experincia e observao no estgio de Qualificao Operacional e, ento,
verificada no estgio de Qualificao de Desempenho.
4.2.3 Qualificao Operacional (OQ) - Generalidades
Qualificao Operacional um exerccio orientado para as funes de engenharia
geralmente referidas como comissionamento. Estudos das variveis crticas (parmetros) da
operao de equipamentos ou sistemas definiro as caractersticas crticas para operao de
8

um sistema ou subsistema. Todos os equipamentos de teste devem ser identificados e

calibrados antes do uso. Os mtodos de teste devem ser aprovados e implementados e os
dados resultantes, coletados e avaliados.
importante nesse estgio garantir que todos os dados de testes operacionais estejam em
conformidade com os critrios de aceitao pr-determinados para os estudos realizados.
esperado que, durante a Qualificao Operacional, o fabricante desenvolva os
procedimentos operacionais padro, em formato de rascunho, para os equipamentos,
servios de operao, atividades de limpeza, requerimentos de manuteno e cronogramas
de calibrao.
Um procedimento efetivo de controle de mudanas deve ser operacional e deve cercar todo
o projeto desde o estgio pr-planejamento at a aprovao final do exerccio de Validao
de Processo.
4.2.4 Qualificao Operacional - Elementos Essenciais
A conduo de uma Qualificao Operacional deve seguir um protocolo autorizado. Os
parmetros crticos de operao para o equipamento ou planta devem ser identificados no
estgio de Qualificao Operacional. Os planos para a Qualificao Operacional devem
identificar os estudos a serem conduzidos nas variveis crticas, a seqncia desses estudos
e o equipamento de medio a ser usado, assim como, os critrios de aceitao a serem
cumpridos. Os estudos das variveis crticas devem incorporar os detalhes especficos e
testes que tenham sido desenvolvidos a partir de conhecimento de um especialista sobre o
processo e sobre como o equipamento funcionar (definido nas especificaes e nos
critrios de desenho).
Quando aplicvel, deve ser usado um produto simulao para conduzir a Qualificao
Operacional.
Os estudos das variveis crticas devem incluir uma condio ou conjunto de condies
englobando as circunstncias e limites superiores e inferiores de operao ou
processamento, comumente referidas como condies de pior caso. Tais condies no
necessariamente induzem a falhas no processo ou produto.
O trmino de uma Qualificao Operacional de sucesso deve permitir a finalizao dos
procedimentos operacionais e instrues para os operadores do equipamento. Essas
informaes devem ser usadas como base para o treinamento dos operadores nos
requerimentos para uma operao satisfatria do equipamento.
Os rascunhos de procedimentos de limpeza, desenvolvidos no estgio de Qualificao de
Instalao, devem ser finalizados aps um exerccio de Qualificao Operacional
satisfatrio e editados como procedimentos operacionais padro (POP). Quando aplicveis,
esses procedimentos devem ser validados como parte da fase de Qualificao de
Desempenho.
9

A concluso satisfatria de exerccios de Qualificao de Instalao e de Operao deve

permitir uma liberao formal do equipamento/planta para o prximo estgio no exerccio
de validao (Validao de Processo). A liberao no deve seguir, a menos que os
requerimentos de calibrao, limpeza, manuteno preventiva e treinamento de operadores
tenham sido finalizados e documentados. A liberao deve ter a forma de autorizaes
escritas para ambas, Qualificao de Instalao e de Operao.
4.3 Qualificao de Desempenho
4.3.1 A Qualificao de Desempenho deve fornecer evidncia documentada de que as
utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes possam funcionar de
forma consistente dentro das suas especificaes em sua rotina de trabalho.
4.3.2 Os resultados de teste devem ser coletados por um perodo de tempo, de forma a
comprovar consistncia.
5 Validao
5.1 Tipos de Validao
As validaes podem ser prospectivas, concorrentes ou retrospectivas, dependendo de quando a
validao foi conduzida.
A validao retrospectiva no aplicvel fabricao de produtos estreis e sua execuo no
mais incentivada para os demais produtos.
As modalidades de testes que se podem aplicar tanto na validao prospectiva quanto na
concorrente, podem compreender:
-

Testes abrangentes relacionados ao produto, os quais envolvem ampliao da

amostragem, com aplicao de limite de confiana para resultados individuais e
para homogeneidade do lote;
Simulao de processo produtivo;
Testes desafio/pior caso para determinao da robustez do processo;
Parmetros de controle em processo que so monitorados durante a produo, a
fim de obter informaes adicionais sobre a confiabilidade do processo.

A validao deve ser conduzida de acordo com protocolos escritos. Os resultados da validao
devem estar contemplados nos relatrios de validao.
A Validao deve ser conduzida durante um espao de tempo, ou seja, no mnimo trs lotes
consecutivos (escala industrial) devem ser validados para demonstrar a consistncia do processo.
O pior caso deve ser considerado.

10

Deve haver uma clara distino entre controle em processo e validao. Controle em processo
so testes realizados durante a produo de cada lote usando especificaes e mtodos
estabelecidos na fase de desenvolvimento. O objetivo monitorar o processo continuamente.
impossvel definir categoricamente em que e quando a qualificao e validao so
necessrias, uma vez que as operaes relacionadas fabricao e as instalaes variam
consideravelmente de tamanho e complexidade.
Assim, os fabricantes devem identificar o que necessrio validar para provar que os aspectos
crticos de suas operaes esto sob controle. Mudanas significativas nas instalaes,
equipamentos e processos podem afetar a qualidade do produto, fazendo-se necessria a
validao. A avaliao de risco pode/deve ser usada para determinar o escopo e a extenso da
validao.
5.2 Validao de Produtos No-Estreis
5.2.1 - Validao Prospectiva
Os fatores/parmetros crticos que podem afetar a qualidade do produto acabado devem ser
determinados durante a fase de desenvolvimento do produto. Para isso, o processo produtivo
deve ser quebrado em fases, a fim de que cada fase seja avaliada individualmente.
A criticidade desses fatores deve ser determinada atravs do desafio do pior caso, quando
possvel.
A Validao Prospectiva deve ser realizada de acordo com o Protocolo de Validao, que deve
incluir:
(a) descrio do processo;
(b) descrio do experimento;
(c) detalhes do equipamento/instalao a ser usado, juntamente com seu status de
qualificao/calibrao;
(d) variveis a serem monitoradas;
(e) amostras a serem tiradas onde, quando, como e quanto;
(f) caractersticas/atributos de desempenho do produto a serem monitorados,
juntamente com os mtodos de teste;
(g) limites aceitveis;
(h) cronogramas;
(i) responsabilidades do pessoal; e
(j) detalhes sobre os mtodos para registro e avaliao dos resultados, incluindo
anlises estatsticas.

11

Todos os equipamentos, ambientes de produo e metodologias analticas a serem empregados

devem estar completamente validados.
O pessoal envolvido nas atividades de validao deve estar treinado para a participao no
estudo.
A documentao de fabricao de lote a ser utilizada deve, ento, ser preparada aps a
identificao desses parmetros crticos do processo, bem como determinao e especificao
dos ajustes de mquinas, especificaes dos componentes e condies ambientais.
Um nmero de lotes do produto final deve, ento, ser produzido. O nmero de lotes produzidos
nesse exerccio de validao deve ser suficiente para permitir a determinao da extenso normal
da validao e as tendncias, alm de fornecer dados suficientes para avaliao.
A validao de processo pode ser considerada apropriada quando os dados acerca dos parmetros
finais selecionados, de ao menos trs lotes consecutivos, indicarem que o produto final tem a
qualidade desejada.
Os lotes de validao devem ser, necessariamente, do mesmo tamanho entre si, bem como ser do
mesmo tamanho dos lotes industriais a serem produzidos na rotina e posteriormente
comercializados. Quando isso no for aplicvel, deve ser considerada a substituio por lotes de
tamanho reduzido no desenho do protocolo (lotes-piloto) e, quando for iniciada a produo em
escala comercial, deve ser demonstrada a validade de quaisquer suposies feitas anteriormente.
Um nmero maior de testes deve ser conduzido nas vrias etapas do processo produtivo dos lotes
de validao, inclusive no produto final e em sua embalagem.
Os resultados devem ser documentados no relatrio de validao. Devem conter, no mnimo:
(a) uma descrio do processo Ordem de Produo/Embalagem, incluindo detalhes
das etapas crticas;
(b) um sumrio detalhado dos resultados obtidos no controle em processo e no
produto final, incluindo dados fora das especificaes. Quando os dados brutos
no fizerem parte do documento, referenciar suas fontes e mencionar onde podem
ser encontrados;
(c) qualquer trabalho adicional necessrio durante a atividade de validao que no
conste no protocolo ou qualquer desvio observado deve ser formalmente
contemplado no relatrio com sua respectiva explicao;
(d) uma reviso e comparao com os resultados esperados;
(e) uma aceitao/rejeio do trabalho por parte da equipe/pessoa designada como
responsvel pela validao depois de qualquer ao corretiva ou re-trabalho.
Uma concluso e recomendaes devem ser feitas sobre o monitoramento e controles em
processo necessrios para a produo de rotina com base nos resultados obtidos.
12

Isso deve ser incorporado na Ordem de Produo/Ordem de Embalagem e/ou nos Procedimentos
Operacionais Padro para seu uso na rotina. Limites e freqncias devem ser especificados,
assim como as aes a serem tomadas em limites excedidos.
Lotes produzidos como parte da atividade de validao, e com inteno de comercializao,
devem ser produzidos sob condies tais que cumpram integralmente as Boas Prticas de
Fabricao.
5.2.2 Validao Concorrente
Em certos casos, adequado validar um processo durante sua produo de rotina, por
exemplo, no caso de diferentes concentraes do mesmo produto, tendo sido uma delas
validada anteriormente, e ainda nos casos de diferentes formas de comprimidos ou
processos bem conhecidos.
essencial que os sistemas e equipamentos a serem utilizados durante a validao tenham
sido corretamente qualificados anteriormente.
A documentao necessria a mesma daquela especificada na validao prospectiva e os
controles em processo a serem conduzidos, bem como as especificaes e testes a serem
realizados no produto final, devem estar especificados nos protocolos aprovados. Os
protocolos completos e os relatrios devem ser revisados e aprovados antes do produto ser
liberado para a venda.
5.2.3 Validao Retrospectiva
A validao retrospectiva baseada na reviso histrica de dados a fim de fornecer
evidncias documentadas de que o desempenho do processo objeto do estudo seja aquele
esperado. Esse tipo de validao ainda requer a preparao de protocolos, relatrios
contemplando resultados dos dados revisados, concluso e recomendaes.
A validao retrospectiva no o mtodo de escolha para estudos de validao de processo,
e dever ser utilizada apenas em casos excepcionais. A escolha desse tipo de estudo
somente ser aceitvel para processos bem conhecidos, no entanto, inadequada quando
houver ocorrido mudanas recentes na composio do produto, nos procedimentos de
produo ou em equipamentos utilizados.
As fontes de dados para esse tipo de validao podem incluir Ordens de Produo, registros
de Controles em Processo, registros de manuteno, registros de mudana de pessoal,
estudos de capabilidade (refletidos em CpK), dados do produto acabado e resultados de
estabilidade. Talvez seja preciso utilizar ensaios adicionais em amostras de referncia
futura para obter a quantidade ou o tipo de dados necessrios.

13

Para efeito desse procedimento, geralmente analisam-se dados de 10 a 30 lotes

consecutivos para avaliar a regularidade do processo, no esquecendo das exigncias
quanto obrigatoriedade de ausncia de mudanas nos lotes selecionados.
Quando os resultados da validao retrospectiva forem satisfatrios, isso servir somente
como uma indicao de que o processo no necessitar ser objeto de uma validao
(concorrente) imediata.
5.3 Validao de Processos Asspticos
Vide anexo
6 Protocolos de Qualificao e Validao
Devem existir protocolos de qualificao e validao que descrevam os estudos a serem
conduzidos.
Em termos gerais, os protocolos devem contemplar informaes bsicas, como o objetivo
do estudo, local/planta onde ser conduzido o estudo, pessoas responsveis, relao dos
POPs a serem seguidos, equipamentos a serem usados, critrios e padres para produtos e
processos, o tipo de validao, processos e/ou parmetros, critrios de aceitao,
amostragem e testes em amostras, bem como requisitos de monitoramento.
Deve haver uma descrio de como os resultados sero analisados.
O protocolo deve estar aprovado antes do incio da validao propriamente dita. Qualquer
mudana no protocolo deve ser aprovada antes de ser adotada.
7 Relatrios de Qualificao e Validao
Os Relatrios devem refletir os protocolos seguidos e contemplar, no mnimo, o ttulo,
objetivo do estudo, bem como fazer referncia ao protocolo, detalhar materiais,
equipamentos, programas e ciclos utilizados, e ainda descrever os procedimentos e mtodos
que foram utilizados.
Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critrios de aceitao
previamente estabelecidos, e devem estar presentes no protocolo de validao. Os
resultados devem atender os critrios de aceitao. Desvios e resultados fora dos limites
devem ser investigados pela empresa. Caso a empresa aceite os resultados ou os descarte, a
mesma dever justificar-se. Quando necessrio, estudos adicionais devem ser conduzidos.
Os limites e critrios a serem adotados na produo de rotina devem ser estabelecidos na
qualificao e validao.
14

Os Departamentos/Pessoas responsveis pelos trabalhos de qualificao e validao devem

aprovar o relatrio uma vez concludo.
A concluso do relatrio deve expressar de forma clara se a qualificao e/ou validao foi
considerada bem sucedida.
A Garantia de Qualidade deve aprovar o relatrio depois da reviso final. A aprovao deve
ser feita de acordo com o sistema de garantia de qualidade da empresa.
8 Requalificao
A Requalificao deve ser realizada de acordo com um cronograma definido. A freqncia
de requalificao deve ser determinada com base em fatores como a anlise de resultados
relacionados com a calibrao, verificao e manuteno.
Deve haver requalificao peridica, bem como requalificao aps mudanas (tais como
mudanas em utilidades, sistemas, equipamentos, trabalhos de manuteno e
deslocamentos).
A requalificao deve ser considerada como parte do procedimento de controle de
mudanas.
9 Revalidao
Processos e procedimentos devem sofrer revalidao para garantir que se mantenham
capazes de atingir os resultados esperados.
Deve haver revalidao peridica, bem como aps mudanas.
A revalidao deve ser feita de acordo com um cronograma definido.
A freqncia e a extenso da revalidao devem ser determinadas em uma avaliao de
risco e na reviso de dados histricos.
No caso de produtos no-estreis, a revalidao peridica considerada de menor
prioridade do que no caso de produtos estreis.
9.1 Revalidao Peridica
Devem ser realizadas Revalidaes peridicas, pois mudanas no processo podem ocorrer
gradualmente ao longo de um perodo de tempo, ou devido ao desgaste do equipamento.
15

Quando uma revalidao peridica realizada, os seguintes documentos devem ser

considerados:
-

Frmula Mestra e especificaes;

POPs;
Registros (ex., registros de calibrao, manuteno e limpeza);
Mtodos analticos.

9.2 Revalidao aps mudanas

A revalidao aps mudana deve ser realizada quando a mudana puder afetar o processo,
procedimento, qualidade do produto e/ou as caractersticas do produto. A revalidao deve
ser considerada como parte do procedimento de controle de mudana.
A extenso da revalidao depende da natureza e da significncia da mudana.
As mudanas no devem afetar adversamente a qualidade do produto ou as caractersticas
do processo.
As mudanas que requeiram revalidao devem ser definidas e podem incluir:
Alterao de materiais de partida (incluindo propriedades fsicas como densidade,
viscosidade ou tamanho de partcula, distribuio de tamanho de partculas, que afetem o
processo ou produto);
Alterao do fabricante de matrias primas;
Transferncia de processo para outra planta (incluindo mudana de instalaes e que
influenciem o processo);
Alteraes do material de embalagem primria (ex: substituio de plstico por vidro);
Alteraes no processo de fabricao (ex: tempos de mistura, temperaturas de secagem);
Alteraes no equipamento (ex: adio de sistemas de deteco automtica, instalao de
novo equipamento, revises maiores do maquinrio ou dos aparatos e quebras);
Alteraes na rea de produo e sistemas de suporte (ex: rearranjo de reas, novo mtodo
de tratamento de gua);
Aparecimento de tendncias de qualidade negativas;
Aparecimento de novas descobertas baseadas no conhecimento corrente (ex: novas
tecnologias);
As alteraes em sistemas de suporte.
Alteraes de equipamentos que envolvam a substituio do equipamento por um
equivalente normalmente no requerem revalidao. Por exemplo, uma bomba centrfuga
nova que esteja substituindo um modelo mais antigo no necessariamente implica
revalidao;
11.

Controle de Mudanas

(consultar Guia especfico para esse tema)

16

12.

Pessoal

12.1 Qualificao de pessoal no sempre considerada essencial. O pessoal pode ser

objeto de qualificao quando relevante.
12.2

Exemplos de qualificao de pessoal incluem:

-

desempenho de analistas de laboratrio;

pessoal que desempenha procedimentos crticos;
pessoal que realiza alimentao de dados em sistemas computadorizados.

17

ANEXO
Validao de Processos Asspticos
Traduo do documento Recommendations on Validation of Aseptic Process. PI 007-2,
de 01/07/2004 PIC/S;
1. Procedimento de Simulao de Processo
Comentrios Gerais
1.1.1 O teste de simulao de processos deve imitar as situaes normais de enchimento de
produto em termos de equipamentos, processos, pessoal envolvido e tempo decorrido
durante o enchimento, bem como os tempos de espera.
1.1.2 Nos casos em que o enchimento acontece durante perodos extensos, ex. mais de 24
horas, o teste de simulao do processo deve se estender por todo o perodo padro de
enchimento. Para se prevenir um nmero excessivo de unidades sendo envasadas,
usualmente aceitvel que a mquina seja acionada por um tempo razovel, desde que a
validade da simulao no seja diminuda por esse procedimento.
1.1.3 Deve ser considerado que gases inertes previnem o crescimento de microrganismos
aerbicos. Portanto, para simulaes de processos estreis, ar filtrado deve ser usado em
vez de gases inertes, tambm para quebrar o vcuo. Nos casos em que anaerbios so
detectados no monitoramento ambiental ou teste de esterilidade, o uso de gs inerte deve
ser considerado para uma simulao de processo, j que o gs inerte possibilita o
crescimento de anaerbios.
1.1.4 Antes de se enumerarem os diferentes procedimentos de teste de simulao de
processo, algumas explicaes preliminares so necessrias para a preparao de meio
lquido, o qual usado para a grande maioria dos testes. Nos casos em que um meio
nutriente lquido usado, deve ser preparado de maneira similar ao produto. O meio deve
ser dissolvido em gua para injetveis em um tanque de fabricao padro. Se necessrio
calor para dissolv-lo, ento, apenas o mnimo necessrio deve ser utilizado.
O pH do meio deve ser medido e, se necessrio, ajustado de forma a entrar na faixa
requerida. O meio deve ser filtrado assepticamente em um tanque de estocagem assptico
usando o filtro de produo e os procedimentos normais. Em casos justificados, pode
tambm ser aceitvel esterilizar o meio. Todos os tanques de estocagem asspticos devem
ser envolvidos em um teste de simulao regularmente, a menos que um teste validado de
presso ou vcuo seja rotineiramente realizado.

18

1.1.5 Os itens seguintes ilustram os procedimentos de teste para os vrios testes de

simulao para solues produzidas assepticamente, lifilos, suspenses, pomadas e ps, e
resume as consideraes a serem feitas.
1.2 Produtos Lquidos
1.2.1 Produtos em Frasco Ampola
1.2.1.1 O meio de crescimento lquido para o teste de simulao preparado como descrito
acima e mantido em tanque de estocagem estril pelo mximo de tempo permitido antes do
incio do teste de simulao. Se a soluo a granel for estocada sob condies refrigeradas
durante o tempo de estocagem, ento, isso tambm deve ser feito com o meio de cultura. Os
frascos e tampas devem ser preparados como para a produo regular.
1.2.2 Produtos Estreis em Recipientes Plsticos
1.2.2.1 Gotas oftlmicas e nasais so tipicamente comercializadas em recipientes plsticos.
Os recipientes, tampas e, quando aplicvel, selos, so lavados e esterilizados como na
produo normal. Ao invs de esterilizao por calor, so usados irradiao ou xido de
etileno.
1.2.2.2 Apesar de serem freqentemente utilizados para os ensaios de simulao, os
recipientes plsticos transparentes geralmente so levemente opacos e conseqentemente
impedem a identificao das unidades contaminadas que apresentem apenas uma leve
nvoa. Nesses casos, o exame sob luz natural ou do ambiente pode no bastar. Nos casos
em que recipientes opacos so usados para testes de simulao, todo o contedo deve ser
removido para exame.
1.2.3 Produtos em Ampolas
1.2.3.1 Podem ser usadas ampolas do tipo aberta ou fechada. Elas devem ser esterilizadas
por calor seco e, posteriormente, usadas no processo de simulao como realizado em
produo normal.
1.3 Produtos injetveis em p
1.3.1 Existem duas possibilidades para a simulao desse processo. Ou por enchimento de
meio de cultura lquido em um recipiente ou adio de um p (inerte ou meio de
crescimento) antes ou aps a esterilizao de um diluente (gua para injetveis ou meio de
crescimento). Materiais inertes normalmente usados incluem: polietilenoglicol 8000 e
carboximetilcelulose. Esses materiais so normalmente esterilizados por irradiao.
1.4 Produtos em suspenso
1.4.1 Tal procedimento comparvel ao enchimento de produtos lquidos, exceto para a
etapa de manuteno da suspenso dos ingredientes. A agitao ou recirculao deve ser
19

parte da simulao. Se adies asspticas so realizadas soluo granel, estas devem ser
simuladas por meio do uso de lquidos/ps inertes e estreis.
1.5 Produtos liofilizados
1.5.1 A cristalizao do meio deve ser evitada, pois pode reduzir a probabilidade de
recuperao dos organismos.
1.5.2 Dois mtodos de simulao so normalmente utilizados. No primeiro, um meio
diludo submetido a um ciclo que remove a gua at que uma determinada concentrao
seja obtida, mas sem congelamento. O segundo mtodo utiliza a concentrao mxima do
meio e requer apenas vcuo parcial, enquanto a cmara deve ser mantida temperatura
ambiente. Existe o risco de que o meio de cultura ferva e contamine a cmara, caso as
condies no sejam controladas firmemente. A ausncia de fervura sob as condies
definidas no ciclo deve ser confirmada.
1.6 Produtos semi-slidos (ex: pomadas estreis)
1.6.1 Para esse teste de simulao, o meio de cultura lquido espessado at a viscosidade
adequada, usada no procedimento de produo rotineiro. Agar e carboximetilcelulose so
agentes espessantes adequados. Outros agentes devem ser validados em relao s suas
propriedades bacteriostticas e fungistticas. Tubos plsticos ou metlicos impedem o
exame do meio in-situ. Normalmente, todo o contedo do tubo deve ser examinado e isso
conseguido espremendo-se todo o contedo do tubo em uma placa de petri. Aps mistura, o
meio examinado quanto turbidez e presena de colnias de fungos sob condies
definidas de luminosidade ou por meio de realizao de teste de esterilidade. Se
propriamente validado, um mtodo alternativo para a deteco de contaminao de
produtos semi-slidos poderia ser o uso de meio que sofra alterao de cor na presena de
contaminao.
1.7 Materiais para o Teste e Produtos de Pequeno Tamanho de Lote
1.7.1 Os processos em que o n de unidades muito pequeno (menos que 3.000 unidades)
no permitem uma interpretao como a descrita no prximo item (item 2: Condies do
Teste de Simulao). Assim, qualquer contaminao microbiana deve ser considerada
como limite de alerta. As condies de teste e monitoramento, como incubao ou seleo
de meio de cultura, permanecem as mesmas das corridas de lotes comerciais.
1.7.2 O tamanho dos lotes de simulao de processo para produtos de tamanho de lote
pequeno deve ser, no mnimo, igual ao nmero de frascos envasados no produto comercial.
2. Condies do Teste de Simulao
2.1 Desempenho do Teste
20

2.1.1 O teste de simulao de processo deve seguir o mximo possvel os processos de

fabricao assptica e incluir todas as etapas subseqentes de fabricao. Todos os
equipamentos devem permanecer os mesmos da rotina, sempre que possvel. Devem ser
usadas as combinaes apropriadas de tamanho do recipiente e abertura, bem como a
velocidade da linha de processamento (preferencialmente devem ser usados os extremos).
2.1.2 O teste de simulao deve representar a situao de pior caso e incluir todas as
manipulaes e intervenes de forma a representar a realidade durante um turno de
trabalho.
2.1.3 Condies de pior caso so geralmente supostas quando se usa o maior recipiente com
a boca de abertura mais larga, pois est mais tempo exposto ao ambiente. Entretanto,
existem excees e entre elas esto as corridas com ampolas pequenas na velocidade
mxima da linha, o que pode causar instabilidade das ampolas com quedas freqentes e,
conseqentemente, maior nmero de intervenes do operador.
2.1.4 O volume de enchimento dos recipientes deve ser suficiente para permitir o contato de
toda a superfcie recipiente/tampa quando este invertido e tambm deve ser suficiente
para permitir a deteco de crescimento microbiano.
2.1.5 Se forem produzidos lotes menores que 3.000 unidades, o nmero mnimo de
recipientes usados no processo de simulao deve ser igual ao do tamanho de lote
comercial.
2.1.6 Testes de simulao devem ser realizados em dias e horrios diferentes durante uma
semana e no apenas no incio de um dia de trabalho.
2.1.7 Se o mesmo processo conduzido em uma sala limpa separada, esta tambm deve ser
validada.
2.2 Seleo de Meio de Cultura
2.2.2 Habilidade de permitir o crescimento de amplo nmero de microrganismos: o meio
deve ser de baixa seletividade, por exemplo, ser capaz de permitir o crescimento de amplo
nmero de microrganismos como Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Candida
albicans, Aspergillus niger e Clostridium sporogenes.
2.2.3 A seleo do meio deve ser baseada na flora do local (por exemplo, que tenha sido
isolada de monitoramentos).
2.2.4 Testes de promoo de crescimento devem demonstrar que o meio suporta
recuperao e crescimento de um pequeno nmero de microrganismos, por exemplo, 10100 UFC/unidade ou menos.

21

2.2.5 O teste de promoo de crescimento do meio utilizado para os estudos de simulao

deve ser realizado aps o perodo de incubao, para demonstrar a habilidade do meio de
sustentar o crescimento caso exista contaminao. O crescimento deve ser demonstrado
dentro de 5 dias, na mesma temperatura de incubao usada durante o teste de simulao.
2.2.6 Transparncia: O meio deve ser claro para permitir fcil observao de turbidez.
2.2.7 Concentrao do Meio: As recomendaes do fabricante devem ser seguidas, a menos
que concentraes alternativas tenham sido validadas quanto obteno dos mesmos
resultados.
2.2.8 Filtrabilidade: Se um filtro usado em um processo de fabricao assptico, o meio
deve ser capaz de ser filtrado atravs do mesmo grau de filtro usado na produo.
2.3 Condies de Incubao
2.3.1 geralmente aceitvel a incubao a 20-25C por um mnimo de 14 dias sem que
tenham sido coletados dados para fundamentar este esquema de incubao. Da mesma
maneira, aceitvel um esquema de incubao de duas temperaturas, 20-25C por um
mnimo de 7 dias seguido imediatamente por incubao a temperatura maior (no
excedendo 35C) por um tempo mnimo total de incubao de 14 dias. Outros esquemas
devem ser baseados em dados que os apiem.
2.3.2 Antes da incubao, os recipientes com o meio de crescimento devem ser invertidos
ou manipulados de forma que toda a superfcie interna, incluindo a superfcie da tampa,
seja perfeitamente molhada pelo meio. Os recipientes no devem ser cheios
completamente, de forma que exista oxignio suficiente para o crescimento de aerbios
estritos. Da mesma forma, os recipientes no devem ser cheios com gases inertes ainda que
o produto seja (ver comentrios gerais do captulo 3.1).
2.3.3 Os microrganismos presentes nos recipientes do teste de simulao devem ser
identificados at o gnero e, preferencialmente, espcie, para ajudar na determinao das
possveis fontes de contaminao.
2.4 Leitura do Teste
2.4.1 Durante a inspeo, os recipientes devem ser comparados com um recipiente
sabidamente estril, j que alguns crescimentos microbianos aparecem como uma nvoa
plida que dificulta a deteco, a menos que haja um recipiente de controle negativo. O
pessoal deve ser treinado para essa tarefa.
2.5 Freqncia do Teste
2.5.1 O fabricante deve se basear em suas circunstncias individuais para finalmente decidir
se testes mais freqentes que os requeridos neste captulo devem ser realizados.
22

2.5.2 Deve haver distino entre os testes de simulao de liberao e de rotina.

2.5.3 Um teste de liberao consiste em trs simulaes consecutivas satisfatrias por
turno e deve ser realizado antes que a fabricao de rotina seja iniciada.
2.5.4 Testes de simulao de liberao devem ser realizados, por exemplo, para novos
processos, novos equipamentos ou aps mudanas crticas no processo, equipamento ou
ambiente, como por exemplo, mudanas significativas de pessoal (novo turno),
modificaes nos equipamentos diretamente em contato com o produto ou modificaes no
sistema de ar.
2.5.5 Um teste de simulao de rotina consiste em um teste de simulao satisfatrio por
turno e principalmente realizado para o monitoramento peridico das condies
asspticas durante a fabricao de rotina, mas tambm aps mudanas menos crticas do
processo, equipamento ou ambiente ou se as linhas de processo permanecerem ociosas por
mais de seis meses.
2.5.6 Testes de simulao de rotina devem ser realizados com cada turno de cada linha de
processo ao menos duas vezes por ano sob a condio de que no tenha havido nenhuma
mudana nos procedimentos normais de produo e que nenhum limite de ao tenha sido
excedido.
2.5.7 Exceder um limite de ao requer revalidao. Dependendo do resultado da
investigao, essa revalidao pode requerer a incluso de um a trs testes de simulao de
processo satisfatrios.
3. Interpretao de Resultados
3.1 Aps o perodo de incubao dos recipientes cheios com meio de cultura, estes devem
ser visualmente examinados quanto ao crescimento microbiano. Recipientes contaminados
devem ser examinados quanto evidncia de defeitos no recipiente/tampa, os quais
poderiam comprometer a integridade do sistema de embalagem. Recipientes danificados
no devem ser includos como falhas (resultados positivos) durante a avaliao dos
resultados.
3.2 Outras abordagens podem ser usadas para a determinao de limites e critrios de
aceitao.
3.3 Um mtodo (Mtodo 1) determinar uma taxa de contaminao como um valor
absoluto (ex.: 0,1%) com base no nmero mnimo de unidades envasadas e o outro mtodo
(Mtodo 2) usar um mtodo estatstico baseado na distribuio de Poisson de unidades
cheias contaminadas. Entretanto, a aplicao do Mtodo 2 garante um nvel de segurana
maior.
3.4 Idealmente, a taxa de contaminao deve ser zero. Entretanto, a taxa de contaminao
atualmente aceita deve ser menos que 0,1% com um limite superior de confiana de 95%,
23

de acordo com o Anexo I do Guia de BPF EU/PIC/S. Para se calcular o pior caso da taxa de
contaminao para uma freqncia de falhas observadas, pode-se utilizar a tabela abaixo. O
nmero indicado como limite superior de confiana 95% descreve o nmero mximo de
falhas que pode ser esperado, em uma populao real, para um nmero de falhas observado,
com uma certeza de 95%.
Tabela: Relao entre o nmero observado de falhas e o limite superior de confiana 95%
n de
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
falhas
observadas
LSC 95% 3
4,74 6,3 7,75 9,151 10,51 111,84 13,15 14,43 15,71 16,96
[Ref.: The Use of Simulation Tests in the Evaluation of Processes for the Manufacture
of Sterile Products, Parenteral Society UK, 1993]
3.5 A taxa mxima de contaminao que pode ser esperada com uma certeza de 95% para
uma freqncia de falhas observada pode ser calculada pela seguinte frmula:
Taxa de contaminao = Limite superior de confiana 95%
Nmero de unidades cheias x 100%
3.6 Exemplo 1: Se 3.000 unidades foram cheias e foram observadas duas unidades
contaminadas, o limite de confiana superior de 95% para a taxa de contaminao seria no
mais que 6,3/3.000 x 100% = 0,21%. Essa taxa seria maior que o valor requerido (menor
que 0,1%) e, portanto, seria inaceitvel.
3.7 Exemplo 2: Se 3.000 unidades foram cheias e nenhuma unidade contaminada foi
observada, o limite de confiana superior de 95% para a taxa de contaminao seria no
mais que 3/3.000 x 100% = 0,1%. Sendo 3 um nmero inteiro e considerando-se que o
valor real levemente menor que 3, essa taxa seria menor que o valor requerido (menos
que 0,1%) e, portanto, seria aceitvel.
3.8 Isso significa, por um lado, que o nmero mnimo de recipientes a serem envasados
durante um teste de simulao realizado segundo o Mtodo 2 de 3.000 unidades e, por
outro lado, que no deve haver recipiente contaminado no caso de encher-se o nmero
mnimo de 3.000 unidades.
3.9 responsabilidade de cada fabricante assegurar que um nmero estatisticamente vlido
de recipientes seja envasado durante um teste de simulao de processo.
3.10 O fabricante deve estabelecer limites de alerta e ao para cada tamanho de lote de
simulao de processo.
3.11 Para se atingir o limite de confiana adequado de condies de processamento
confiveis, so necessrios repetidos testes de simulao satisfatrios.
24

Aes Corretivas:
3.12 O fabricante deve agir conforme os limites de alerta e ao pr-determinados para os
diferentes tamanhos de lotes dos testes de simulao.
3.13 Taxas de contaminao de testes de simulao acima de 0,1% devem ser investigadas
e so necessrios testes repetidos. Exceder um limite de alerta duas vezes deve ser
considerado como excedendo o limite de ao. O fabricante deve indicar em um POP o que
deve ser feito nesses casos.
3.14 Todos os microrganismos contaminantes devem ser identificados at o gnero e,
preferencialmente, espcie, ainda que os limites de alerta e ao no tenham sido atingidos,
de forma a tornar-se praticvel a determinao da possvel fonte de contaminao.
3.15 Se um teste de simulao de processo falha, devem-se levar em considerao os
produtos envasados entre o ltimo teste satisfatrio e o teste que falhou. O registro de
qualquer desvio durante o teste de simulao importante para se permitir futura
rastreabilidade da causa e avaliao das conseqncias. A investigao deve identificar os
lotes que poderiam ter sido afetados durante esse perodo e a disposio destes deve ser
reavaliada.

25

VALIDAO
DE
LIMPEZA

26

Validao de Limpeza
1 - Consideraes Iniciais
importante estabelecer que no existe um nico caminho para executar um processo de
validao de limpeza e que o ponto comum a ser buscado a existncia de critrios,
parmetros e metodologias que sejam cientificamente justificveis e que demonstrem
claramente que o procedimento de limpeza produz resultados que esto de acordo com as
especificaes pr-estabelecidas.
2 - Procedimento de Limpeza.
O primeiro passo em um estudo de validao de limpeza proceder avaliao do prprio
procedimento de limpeza. No incomum que as empresas percam muito tempo
elaborando metodologias de deteco de resduos e complexos planos de amostragem sem
antes rever o procedimento de limpeza para assegurar que o mesmo lgico e deve,
portanto, ser eficaz.
Abaixo listamos alguns passos que devem ser verificados no procedimento de limpeza
adotado:
I.
Existncia de procedimentos de limpeza escritos, aprovados e com seus respectivos
registros de treinamento anexados. Somente os funcionrios treinados podem executar o
processo de limpeza.
II.
O procedimento deve detalhar os pontos crticos do equipamento e a maneira como
cada ponto deste deve ser limpo. Cdigos de identificao devem ser adotados na existncia
de vrios pontos crticos como registros ou vlvulas em longas linhas de envase para
minimizar o risco de confuses ou esquecimentos por parte dos operadores que executam a
limpeza.
III.
No caso de limpeza manual, ideal que o procedimento detalhe os tempos,
quantidade de solvente utilizado, tipo de solventes, tipo de detergente e os mtodos
empregados na limpeza, ou seja, quantas vezes uma determinada rea deve ser esfregada,
por quanto tempo e em que sentido. Isso vital para que seja evitada a ocorrncia de
subjetivismos entre os operadores.
IV.
O material utilizado na limpeza deve ser padronizado, o procedimento deve detalhar
ou fazer referncia metodologia de preparao do detergente, estabelecendo sua
concentrao de uso. A concentrao de uso do detergente e sua marca so imutveis aps a
27

validao do procedimento de limpeza, qualquer alterao nesses itens deve ser precedida
de novo estudo de validao ou justificativa plausvel antes que o procedimento seja
aplicado na rotina.
V.
O procedimento deve definir por quanto tempo o equipamento pode permanecer
sujo, antes que a limpeza seja executada, pois a efetividade de um procedimento de limpeza
inversamente proporcional ao tempo que o mesmo permanece sujo, sobretudo para
produtos tpicos, suspenses, formulaes com gelatina, onde a secagem do resduo
aumenta consideravelmente sua dificuldade de limpeza. Caso seja definido que o
equipamento pode permanecer sujo por 24 horas antes da execuo da limpeza, a execuo
da limpeza no estudo de validao dever sempre ser conduzida nesse prazo limite para
assegurar que o procedimento eficaz em seu pior caso.
VI.
O procedimento deve definir, sobretudo para equipamentos utilizados na
manipulao de produtos susceptveis contaminao microbiolgica, por quanto tempo o
equipamento pode permanecer limpo sem que uma nova limpeza tenha que ser executada, o
que visa evitar que uma possvel proliferao microbiana no interior do recipiente
contamine o produto. Jamais um equipamento, aps ser limpo, deve permanecer com gua
estagnada, seja no seu interior ou no interior de suas vlvulas. O estudo de validao deve
assegurar que as operaes de limpeza e armazenagem no permitam proliferao
microbiana.
VII. Equipamentos ou materiais dedicados podem ser exigidos em alguns casos: filtros
de leitos fluidizados, produtos com alta atividade biolgica ou toxicidade. Em casos de
campanhas, onde so realizadas limpezas parciais entre diferentes lotes de produo, a
validao de limpeza deve definir o tempo mximo de campanha. No estudo, deve ser
considerada tambm a pesquisa das impurezas. Na etiqueta de identificao do status de
limpeza deve constar nome, concentrao, lote do ltimo produto utilizado no equipamento
ou utenslio, prazo de validade da limpeza, nome dos funcionrios que executaram e
supervisionaram a limpeza.

3 - Protocolo de Validao de Limpeza

Abaixo est listado o contedo chave de um protocolo de validao de limpeza:
I. Objetivo do processo de validao.
II. Definio das responsabilidades.
III. Descrio do equipamento a ser usado com identificao do modelo e srie, cdigo de
identificao e localizao do equipamento.
IV. Procedimentos de limpeza escritos e aprovados, para todos os equipamentos ou partes
destes, se necessrio (citao ou cpia do procedimento em questo).
28

V. Definio dos critrios utilizados para a escolha do agente de limpeza.

VI. Relao de produtos que so utilizados em cada equipamento objeto do estudo,
especificando forma farmacutica, concentrao do(s) princpio(s) ativo(s), tamanho de
lote, solubilidade em solventes, toxicidade etc... O ideal que esses dados estejam
tabelados para melhor visualizao.
VII. Definio do intervalo entre o final da produo e o incio dos procedimentos de
limpeza.
VIII. Definio do intervalo entre a limpeza do equipamento e utilizao.
IX. Procedimento detalhado da preparao da soluo de detergente.
X. Nmero de ciclos de limpeza avaliados consecutivamente com os respectivos nmeros
de lotes dos produtos.
XI. Quando a empresa optar pela realizao de monitoramentos aps a validao de
limpeza, devero ser estabelecidos em que casos tal monitoramento poder vir a ser
aplicado.
XII. Relatrios de qualificao dos instrumentos/equipamentos utilizados
XIII. Procedimento de amostragem escolhido, incluindo a justificativa tcnica de sua
escolha e os procedimentos necessrios sua realizao.
XIV. Identificao clara e inequvoca dos pontos de amostragem, incluindo a justificativa
tcnica de sua escolha.
XV. Identificao dos funcionrios que sero responsveis pela limpeza e pela amostragem.
XVI. Estudos de recuperao para a amostragem adotada, quando aplicvel. No caso de
swab o estudo de recuperao dever conter a razo tcnica da escolha do solvente utilizado
no swab, os testes que foram feitos para definio do fator de recuperao (contaminao
de placas, nmero de analistas testados) e o clculo utilizado para a definio do fator de
recuperao. No clculo final do fator de recuperao, sugere-se levar em considerao o
menor resultado de recuperao encontrado e no a mdia dessas recuperaes. Resultados
com alta discrepncia, para os fatores de recuperao, obtidos por um mesmo analista ou
analistas diferentes devem ser investigados com o objetivo de eliminar a causa da
disperso. Fatores de recuperao acima de 75,0% so desejveis. Os procedimentos e
clculos detalhados para execuo de um estudo de recuperao encontram-se no Anexo I.
XVII. Metodologia analtica validada para o propsito pretendido.

29

XVIII. O critrio de aceitao e sua explicao cientfica abrangendo resduos de produtos

anteriores, detergente, contaminao microbiana e outros que sejam cabveis.
XIX. A extenso do estudo aplicado (outros produtos, processos e equipamentos para os
quais o procedimento extensvel e pode ser considerado validado).
XX. Quando a revalidao deve ser aplicada.
Observaes:
Para equipamentos dedicados ou entre campanhas, a adoo somente do critrio visualmente limpo
aceitvel, mesmo em um estudo de validao de limpeza, desde que haja conjuntamente avaliao e
comprovao de que a contaminao microbiolgica est sob controle e que no esto sendo geradas
impurezas a partir dos resduos do produto anterior.
Durante a execuo do estudo, caso os resultados determinados para os resduos entre diferentes limpezas
estejam muito dispersos, pode ser necessria uma investigao para assegurar que a execuo por parte dos
operadores vem ocorrendo de maneira uniforme. Caso o problema seja considerado como proveniente do
desempenho dos operadores, um novo programa de treinamento dever ser executado.
A validao do procedimento de limpeza estende-se somente s reas onde o produto ou ativo farmacutico
elaborado entra diretamente em contato (superfcie interna de reatores, tanques, envasadoras, equipamentos de
embalagem primria e utenslios de pesagem) ou superfcies que eventualmente possam ter contato com o
produto (selos, flanges, eixos de mistura, ventiladores de estufas e elementos de aquecimento). O
procedimento de limpeza das reas onde o produto ou ativo farmacutico no entra em contato direto no faz
parte do estudo de validao de limpeza.
No mnimo trs aplicaes consecutivas do procedimento de limpeza devem ser executadas demonstrando
sucesso para que o procedimento possa ser considerado validado.
O critrio de testar at limpo no considerado aceitvel. Tal conceito envolve limpeza, amostragem e
teste, com a repetio dessa seqncia at que um limite de resduo aceitvel encontrado. Para um sistema
ou equipamento com o processo de limpeza validado, essa prtica de testar at limpo no deve ser utilizada.
A prtica de testar at limpo no deve substituir a necessidade de validao dos procedimentos de limpeza.
A prpria freqncia de monitorao deve ser omitida ou diminuda aps a validao, sendo seu uso
justificvel somente em situaes especiais, como a execuo do procedimento de limpeza por operador
recm treinado ou sua execuo fora das condies estabelecidas no protocolo.
Os mtodos analticos devem ser desafiados em combinao com os mtodos de amostragem usados para
demonstrar que os contaminantes podem ser recuperados da superfcie do equipamento e para demonstrar a
que nvel os mesmos so recuperados. Essa etapa necessria antes da avaliao dos resultados provenientes
das amostras, pois estes devem ser corrigidos pelos fatores de recuperao. Testes negativos podem ser
resultantes de tcnicas de amostragem incorretas.
Devem ser utilizados agentes de limpeza com composio conhecida e definida.

4. Amostragem.
Abaixo, listamos os dois mtodos de amostragem mais comuns, com suas vantagens e
desvantagens. O mtodo de extrao por placebo ou produto tambm posto, no entanto,
este pouco recomendvel:

30

MTODO
AMOSTRAGEM
DIRETA DA
SUPERFCIE
(SWAB)

VANTAGENS

DESVANTAGENS

Resduos secos e insolveis podem

ser retirados.
Permite o estabelecimento do nvel
de contaminao por rea,
estabelecendo onde o
procedimento precisa ser
melhorado e se realmente os
pontos crticos correspondem s
expectativas.
Permite a recuperao do
contaminante a partir de reas onde
a gua de rinsagem teve contato
deficiente.

A rea a ser amostrada deve permitir livre

acesso ao operador, o que impraticvel em
muitos equipamentos.
O solvente e o material do Swab no deve
ser fonte de contaminao adicional ou
interferir na metodologia analtica.
A porcentagem de recuperao do ativo por
parte do Swab deve ser estabelecida
utilizando um estudo de recuperao que
mimetiza exatamente o procedimento
utilizado na prtica. (mesmo Swab, placa
com o mesmo tipo de ao do equipamento,
definio da rea).
Possvel interferncia do material de
construo do Swab deve ser avaliada
durante o estudo de validao da
metodologia analtica.
Causa a diluio do contaminante, o que s
vezes compromete ou impossibilita o
desempenho da metodologia analtica.
O contaminante pode no ser solvel no
solvente utilizado.
O contaminante pode estar ocludo ou
aderido em alguma superfcie, de modo que
a simples rinsagem no capaz de retir-lo.
A metodologia analtica utilizada deve ser
especfica para o contaminante, mtodos no
especficos como a adoo do critrio
farmacopico para a gua utilizada na
rinsagem no so aceitveis.
Em alguns casos, como por exemplo, com
bicos de envase, as primeiras pores
extradas sempre sero as mais
contaminadas. Portanto a uniformizao com
todo o contedo deve ser feita.
Dilui muito o contaminante e aumenta
consideravelmente o nmero de possveis
interferentes, dificultando o trabalho da
metodologia analtica utilizada.
A contaminao do placebo ou do produto
no uniforme, podendo estar concentrada
nos pontos que passaro primeiro pelas
regies de maior contaminao.

AMOSTRAGEM
INDIRETA DA
SUPERFCIE
(AMOSTRAS
DE
RINSAGEM)

Permite a amostragem de grandes

reas.
Permite a amostragem de reas de
difcil acesso como bicos de
envase, tubulaes e pequenas
peas.

EXTRAO
POR PLACEBO
OU PRODUTO

No existem vantagens, tal

metodologia no recomendvel.

31

Observaes:
Recomenda-se que os solventes utilizados para umedecer o swab sejam de grau analtico, de adequada
estabilidade e solubilidade para as substncias ativas a serem amostradas.
O swab deve ser de tamanho especfico e feito de material adequado que no interfira com a metodologia
analtica.
As amostras devem ser manuseadas de acordo com a sua estabilidade antes da execuo da sua anlise. Por
exemplo: protegidas da luz, gaseificadas com nitrognio, congelar ou analisar imediatamente.

5. Determinao dos Limites de Aceitao.

Vrias metodologias tm sido propostas para a determinao dos limites de aceitao. Aqui
especificaremos trs delas com suas possveis variaes individuais:
I. Presena de no mais que 0,1%; 1/1000 ou a milsima parte da dose diria mnima do
contaminante na dose diria mxima do produto subseqente.
II. No mais que 10ppm do contaminante no produto subseqente.
III. Nenhuma quantidade de resduo deve ser visvel aps a execuo do procedimento de
limpeza.
Recomenda-se a aplicao do mais severo dentre os trs critrios, sendo que o critrio
VISUALMENTE LIMPO deve ser includo em todos os procedimentos de limpeza
executados, exceto naqueles em que a limpeza no pode ser verificada visualmente.
Tais mtodos so aplicveis aos resduos de produtos e de detergentes. No so aplicveis
aos testes microbiolgicos.
Exemplos de clculos utilizados para determinao dos limites de aceitao encontram-se
no ANEXO II.
6. Definio do Pior Caso (Worst Case)
O nmero de combinaes possveis entre produtos contaminantes e subseqentes pode
assumir propores to grandes que inviabilizariam a execuo de um estudo abrangendo
todas as possibilidades, portanto, a escolha do pior caso para o qual um determinado
procedimento deve ser exposto vital para que o processo de validao se torne praticvel.
O pior caso uma situao, s vezes hipottica, onde se estabelece a pior situao que
poderia acontecer em uma linha de produo no que se refere criticidade da limpeza. O
pior caso formado pelo contaminante (produto manipulado previamente na respectiva
linha de produo e que poderia vir a contaminar o subseqente) e subseqente (produto
que ao ser contaminado levaria ao paciente a maior dose do contaminante em questo).
O melhor candidato a contaminante aquele que apresenta a melhor combinao das
seguintes propriedades:
Menor Solubilidade no Solvente Utilizado no Procedimento de Limpeza.
Mais Difcil de ser Removido Segundo a Experincia dos Operadores.
32

Maior Toxicidade.
Menor Dose Teraputica.
A principal caracterstica a ser observada no contaminante a solubilidade: a escolha do
menos solvel basta como critrio. Os outros critrios tambm podem ser avaliados, mas
dentro de um sistema de pontuao onde a solubilidade tem a ponderao maior dentre
todos os outros critrios.
O candidato a melhor produto subseqente aquele que apresentar o menor valor para a
razo:
Menor Tamanho de Lote
Maior Dose Teraputica
A adoo de planilhas eletrnicas facilita a determinao do pior caso.
A empresa tambm pode adotar a escolha de um pior caso imaginrio, no levando em
conta um subseqente real e sim um imaginrio que agregue as piores qualidades possveis,
ou seja, tal subseqente imaginrio ter o menor tamanho de lote e a maior dose
teraputica, fato que nem sempre est associado em um mesmo produto. Tal critrio,
embora parea demasiadamente cuidadoso, serve para construir um estudo de validao de
limpeza robusto, que no futuro suporte a incluso de novos produtos ou tamanhos de lote
na rota de fabricao, sem que haja a necessidade da realizao de nova validao.
7. Metodologia Analtica Empregada
A metodologia analtica utilizada deve prover uma medida que seja correlacionvel a uma
concentrao do contaminante. No so aceitveis mtodos que fazem, por exemplo, a
simples anlise da gua de rinsagem atestando que a mesma atende os critrios
farmacopicos equivalentes ao seu grau de pureza: tais mtodos no so especficos para o
resduo pesquisado.
Deve existir um trabalho de validao para a metodologia empregada na validao de
limpeza.
Os mtodos analticos utilizados devem ser desafiados em combinao com os mtodos de
amostragem utilizados, para demonstrar que os contaminantes podem ser recuperados a
partir da superfcie do equipamento com certa consistncia. Isso necessrio antes que
qualquer concluso seja feita a respeito dos resultados encontrados. Resultados negativos
pode ser uma conseqncia de uma pobre metodologia de amostragem.
Observaes relativas ao uso do TOC:
O uso do equipamento de TOC para a determinao de resduos em validao de limpeza tem crescido. Seu
uso possvel, no entanto, a metodologia criada deve ser validada como qualquer outra, nos mesmos
parmetros, e o limite de aceitao estabelecido deve ser correlacionado a um valor determinado de TOC, no

33

sendo aceitveis, portanto, valores empricos como 500 ppb, pois tais valores no podem por si s estabelecer
uma correlao com a concentrao do contaminante.
Alm disso, para anlises em equipamentos de TOC necessrio que os compostos sejam solveis em gua.
Compostos solveis em gua so raros em validao de limpeza, pois o critrio de escolha para o pior caso
geralmente a insolubilidade em gua, portanto, esse equipamento geralmente mais utilizado para resduos
de detergentes, que so plenamente solveis em gua.
Os resultados obtidos pelas leituras de TOC devem ser corrigidos por brancos analticos, representados pela
gua utilizada no processo de limpeza mais os instrumentos utilizados na amostragem.

Observaes relativas ao uso de HPLC:

Deve ser dada ateno especial validao dos limites de deteco e quantificao. Validao de limpeza
geralmente significa baixos limites de aceitao, o que s vezes dificulta o desempenho do mtodo. Os
mtodos cromatogrficos tm uma grande vantagem em relao ao TOC, pois so especficos, ou seja, o
resultado encontrado gerado pelo contaminante pesquisado. J no TOC, o resultado encontrado pode sofrer
interferncia de qualquer composto orgnico que venha a contaminar a amostra. O limite de aceitao adotado
para o contaminante deve estar dentro do limite de quantificao da metodologia empregada e tal limite de
quantificao deve ter sido testado quanto sua preciso e exatido.

Observaes relativas ao uso da Espectrofotometria no Ultravioleta-Visvel:

Deve ser dada ateno especial validao dos limites de deteco e quantificao. Essa instrumentao tem
sido muito utilizada para anlise de resduos de detergentes, empregando s vezes mtodos colorimtricos
para tal finalidade. Deve-se avaliar a especificidade do comprimento de onda escolhido para a deteco da
substncia alvo, atestando que o mesmo no sofre interferncia de outros resduos ou do material utilizado na
amostragem (solvente, swab, etc...), sendo que tal verificao faz parte do estudo de validao da
metodologia.

Observaes relativas ao uso de outros mtodos:

Mtodos no especficos, tais como condutividade, podem ser empregados para resduos de detergentes e
outros compostos inicos, desde que corretamente validados para esse fim.

8. Controle de Mudana
Pontos da validao de limpeza sujeitos ao controle por parte do procedimento de controle
de mudanas:
I. Procedimentos de limpeza;
II. Mtodos analticos;
III. Equipamentos;
IV. Detergentes;
V. Formulaes dos produtos;
VI. Processos de fabricao;
9. Relatrio de Validao
O Relatrio de validao deve incluir entre outros:
I. Resultados dos testes ordenados pelo protocolo. Os dados brutos devem estar acessveis.
II. Comparao/avaliao dos resultados contra os critrios de aceitao pr-definidos.
34

III. Descrio e avaliao dos desvios em relao ao planejado.

IV. Concluses e recomendaes, particularmente em relao ao monitoramento necessrio
ou atividades de validao posteriores, se necessrio.
V. Aprovao formal do respectivo mtodo.

35

Anexo I
Determinao dos Fatores de Recuperao para Amostragens Diretas (Swab) e Indiretas
(Amostras de Rinsagem) por meio de Estudos de Recuperao.
Introduo.
O mtodo analtico deve ser desafiado em combinao com o mtodo de amostragem
utilizado, a fim de demonstrar que os contaminantes podem ser recuperados da superfcie
do equipamento e demonstrar o nvel de recuperao e sua consistncia. Por nvel
entende-se a porcentagem do resduo que pode ser recuperada no meio em que est aderido,
e por consistncia, a disperso dos valores encontrados para amostragens repetidas feitas
sob a mesma condio. Esse procedimento antecede qualquer discusso a respeito dos
resultados encontrados no estudo de validao de limpeza.
Procedimento para Amostragem Direta (Swab).
Os itens abaixo so pr-requisitos para que o estudo de recuperao possa ser executado:
Limite Mximo de Contaminante por rea da Rota de Sntese (Passo B do anexo II).
Limite de Aceitao na Amostra Analisada (Passo C do anexo II).
Metodologia Analtica validada, capaz de analisar o item 2.
Swabs de mesmo tipo e material que sero utilizados.
Placas de mesmo material dos pontos de amostragem eleitos, com rea igual que ser
amostrada pelo Swab, geralmente so utilizadas placas de 25cm2. Por mesmo material
entende-se, por exemplo, mesmo tipo de ao e grau de polimento.
Exemplo de carter orientativo:
0,7g/ cm2.
3,5g/ mL.
OK
OK
Placas de Ao Inox 316L com 25cm2
O procedimento consiste em preparar uma soluo do contaminante em um solvente de
elevada pureza, sendo desejvel tambm que este seja acentuadamente voltil. A
concentrao dessa soluo deve ser tal, que permita a adio de 17,5g* do contaminante
na placa Se usarmos uma soluo de baixa concentrao, o volume a ser inoculado na placa
para se obter 17,5g ser muito grande, dificultando a secagem e facilitando perdas. No
entanto, solues muito concentradas inocularam pequenas quantidades na placa para se
chegar aos 17,5g, o que pode causar a concentrao da contaminao em certos pontos da
mesma, prejudicando a homogeneidade. Um meio termo deve ser escolhido e utilizado. No
exemplo acima, utilizaremos uma soluo com uma concentrao de 17,5g/ mL, que
utiliza como solvente o isopropanol, de modo que 1mL dessa soluo fornecer 17,5g
placa.
Posteriormente, um nmero x de placas, geralmente 5, 6 ou 10, deve ser contaminado
com 1mL da soluo. Tais placas devem ser secas.
36

Aps a secagem, cada uma delas deve ser amostrada de acordo com os passos abaixo:
Pr-tratar o swab no volume do solvente de extrao** determinado (5mL) contido em um
tubo de ensaio;
Pressionar o swab contra a parede do tubo para retirar o excesso;
Passar o swab na superfcie da placa contaminada, uniformemente com um dos lados na
direo horizontal e com o outro lado na direo vertical para cobrir toda a rea;
Cortar o cabo do swab e coloc-lo na soluo de extrao contida no tubo;
Extrair o contaminante do swab, introduzindo o tubo no ultra-som.
As solues formadas aps a extrao devem ser analisadas*** contra um padro. A
resposta de cada amostra, dividida pela resposta do padro e multiplicada por 100 fornecer
o fator de recuperao de cada uma. desejvel que tais valores estejam acima de
75%****, e que a disperso entre eles no seja acentuadamente elevada.
O procedimento deve ser repetido com as diferentes pessoas que o executaro na prtica
para evidenciar possveis falhas ou individualidades.
Caso os resultados no sejam satisfatrios, a tcnica de uso do swab deve ser revista, assim
como o tipo de solvente utilizado na extrao. A causa da no conformidade deve ser
investigada, valores dispersos geralmente so oriundos do uso inadequado do swab e
resultados baixos para a recuperao geralmente so devidos a solventes com baixo poder
de extrao.
Sugere-se que todos os resultados encontrados para as amostras no estudo de validao de
limpeza sejam corrigidos pelo menor valor encontrado para o fator de recuperao antes de
serem analisados.
*17,5g = Corresponde quantidade de contaminante permitida em 25cm2 de rea (1
placa), obtido pelo produto do Passo B (0,7g/ cm2) pela rea da placa (25cm2).
**Como soluo de extrao, deve ser utilizado um solvente que, reconhecidamente, seja
capaz de solubilizar o contaminate.
***Caso as amostras sejam analisadas por HPLC, a etapa de filtrao das mesmas,
dependendo do tipo de filtro utilizado, pode prejudicar o fator de recuperao.
****Pode ser necessrio empregar mais que um swab para obter valores de recuperao
satisfatrios.
Procedimento p/ Amostragem Indireta (Amostras de Rinsagem).
O procedimento segue a mesma linha at a etapa de amostragem da placa contaminada.
Neste caso, h duas maneiras indicadas:
Um mtodo envolve o posicionamento vertical da placa contaminada no interior de um
bquer, em seguida um volume definido da soluo de extrao lanada sobre a placa
com o auxlio de uma pipeta, a placa ento retirada e a soluo contida no bquer
analisada pelo mtodo.
37

O segundo procedimento requer o posicionamento da placa em uma apropriada quantidade

de solvente de extrao contido no interior de um bquer e agitao cuidadosa do conjunto
por cerca de 30 segundos. A placa e a soluo de extrao so separados a fim de
interromper o processo de extrao e em seguida a ltima analisada.

38

Anexo II
Determinao dos Limites de Aceitao.
Critrio 1 0,1% da dose limite
Passo A: Determinao do limite de aceitao no produto subseqente.
Fator de Segurana: 0,001, milsima parte, 0,1%.
Obs: Em alguns casos, podem ser usados fatores
diferentes. Exemplo: Produtos Tpicos (0,01 ou 1%);
Parenterais ou de elevada atividade (0,0001 ou 0,01%)

Limite
Mximo
Contaminante
Subseqente em g

do
no

Mnima Dose Diria

do
Contaminante
*
em mg

Tamanho Mnimo do
Lote do Subseqente
em g ou mL

A = 0,001 x MTDcont x MBSsubs x 1000

MaxTDsubs
Mxima dose Diria

Fator de Converso:
mg para g

do Subseqente na
mesma unidade do
MBS

Passo B: Determinao do limite de aceitao por rea.

Limite de Aceitao
do
Contaminante
2
por cm de rea
compartilhada
em
2
g/ cm

rea Compartilhada pelos Produtos

2
em cm .

B=A
SRSA

Passo C: Determinao do limite de aceitao na amostra analisada.

Toda
a
rea
Limite de Aceitao do
C = B x REA
compartilhada no caso de
Contaminante por mL
Volume
gua de rinsagem ou a
da soluo a ser
rea amostrada no caso
2
de Swab em cm .

analisada. Em g/mL.
Volume Utilizado na
Rinsagem ou Volume
Utilizado
na
Recuperao do Swab
em mL

Consideraes:
A rea utilizada nos clculos no pode ser a rea de um nico equipamento, pois, nesse
caso, no estaramos levando em conta a contaminao que o produto pode sofrer ao longo
de toda linha de produo. Deve ser utilizada a rea compartilhada por esses produtos em
sua rota de fabricao. Os termos e as unidades utilizadas podem variar. Quanto s
unidades, somente aquelas que so idnticas podem ser cortadas. A posio dos termos e a
construo das frmulas podem variar, por exemplo, o termo MBSsubs freqentemente
aparece somente no Passo B. Tal ordem no influencia o resultado final.
Caso a MTDcont, dose teraputica mnima do contaminante, no seja conhecida, como no
caso dos detergentes, poder ser utilizado o NOEL (nvel de efeito no observado), sendo o
mesmo calculado pela frmula abaixo:
LD50 expressa
em mg/ kg
NOEL expresso
em mg.

NOEL: LD50 x 70
2000

Constante
Emprica.

O NOEL, caso utilizado, substitui os termos 0,001 x MTDcont no clculo do Passo A.

39

Critrio 2 10 ppm
Nesse caso, o limite de aceitao do contaminante no produto subseqente 10ppm, ou
seja, aceita-se que o produto a ser removido esteja presente na forma farmacutica do
prximo produto em uma concentrao de 10ppm.
Nos clculos, somente o Passo A se altera, passando a figurar como:
A = 10 x MBSsubs
Em g ou
Em ppm
(g/ mL ou
g/ g)

mL

Os passos B e C so calculados da mesma maneira.

A adoo do limite de 10ppm justificada somente como teto, ou seja, no caso em que os
outros limites baseados em toxicidade ou em dose teraputica se apresentem mais altos,
pois mesmo que os limites altos sejam justificveis, sua adoo foge a lgica da BPF.
Em outros casos no deve ser adotado, pois no cientificamente justificvel, caso ainda
assim o mesmo seja aplicado, a empresa dever apresentar bibliografia que comprove que
esse nvel do contaminante especfico no acarreta riscos sade.

Critrio 3 Visualmente Limpo

o critrio bsico e mnimo que deve estar presente, como critrio de aceitao, em todo
protocolo para validao de limpeza.
Para a adoo nica do critrio visualmente limpo, a empresa dever primeiramente
definir o limite de aceitao do contaminante no produto subseqente (A) e em seguida o
limite de aceitao do contaminante por unidade de rea da rota de fabricao (B).
Posteriormente, placas do mesmo material de construo das diversas partes da rota de
fabricao devero ser contaminadas com valores prximos a B (idealmente 5 pontos, 1
central e 2 distribudos em cada extremidade) e dever ser provado que, em mesmas
condies de luminosidade e perspectiva de viso, o operador capaz de notar que as
placas contaminadas encontram-se sujas, assegurando, portanto, que quando ateste que um
equipamento encontra-se visualmente limpo, a quantidade de contaminante presente em sua
superfcie menor que o B estabelecido. Placas sem o contaminante (brancos) devero ser
includas neste estudo para avaliar a incidncia de falsos positivos pelo operador. Para que
tal processo seja vlido, o operador deve sempre diferenciar as placas contaminadas das no
contaminadas.

40

REVISO
PERIDICA
DE
PRODUTO
(RPP)

41

Reviso Peridica de Produto

Consideraes Iniciais:
A Reviso Peridica de Produtos (RPP) tem o objetivo de contribuir para verificao da
consistncia dos processos existentes, bem como da adequao das especificaes em uso,
tanto para matrias primas como para produto acabado, de maneira a fornecer uma reviso
do desempenho de produtos e processos, evidenciando o aparecimento de tendncias no
usuais, que requeiram ajustes ou alteraes. O processo, normalmente, inclui uma reviso
do desempenho em relao s expectativas, com o desenvolvimento de planos de ao para
a conduo das alteraes necessrias.
Determinao da necessidade de alteraes nas especificaes de produto:
Durante a reviso dos dados do produto por um perodo extenso de tempo, pode tornar-se
evidente a necessidade de alterao de suas especificaes. Por exemplo, se a reviso
demonstrar que muitos lotes de um determinado comprimido no atendem s
especificaes de umidade, isso poderia indicar que a alterao plausvel. Certamente,
qualquer alterao de especificao deve ser revisada em relao aos requerimentos de
qualidade do produto e requerimentos regulatrios. Entretanto, se tal aumento de umidade
no comprometer a qualidade do produto (cientificamente comprovado por meio de dados),
a proposta de alterao pode ser justificada.
Determinao da necessidade de alteraes nos processos de fabricao ou controle:
Similarmente, a reviso de dados de um lote por um perodo extenso de tempo pode indicar
se h necessidade de alguma alterao no processo de fabricao ou controle. Por exemplo,
se alguns desvios de processo ocorreram durante o ano porque o operador determinou
incorretamente a temperatura de resfriamento da formulao, pode ser necessria uma
alterao no procedimento, incluindo-se dupla verificao ou uma alterao nos
instrumentos de controle. Idealmente, essas aes devem ser identificadas e implementadas
durante a investigao dos desvios de temperatura. Entretanto, a reviso pode indicar uma
tendncia nos resultados, levando a uma ao preventiva, mesmo quando desvios ainda no
tenham sido observados.
Determinao da necessidade de revalidao:
Um dos maiores benefcios das revises a indicao da necessidade de revalidao antes
do prazo j estabelecido para essa ao. Se os dados indicarem que o processo ou produto
no mais capaz de atingir os resultados requeridos consistentemente, ou se tendncias no
esperadas estiverem evidentes nos dados, a necessidade de revalidao imediata deve ser
apontada. Por exemplo, se a reviso revelar que sete entre trinta e quatro lotes de um
42

produto em forma de p solvel em gua tenham sido rejeitados devido baixa potncia, a
revalidao imediata pode ser necessria, sem que, necessariamente, se espere a data
prevista inicialmente para tal revalidao.
Novamente, um sistema eficiente de investigao de falhas deveria ter resultado na mesma
recomendao, anteriormente stima falha. Entretanto, analisando-se os dados com
ateno maior no momento da reviso peridica desse produto, pode-se chegar a uma
concluso mais slida em relao necessidade de revalidao do que se investigando
falhas que ocorrem vez ou outra.
Confirmao do sistema de controle de mudanas:
Durante um ano, possvel que vrias pequenas alteraes ocorram, cada uma tendo sido
considerada, isoladamente, como sem impacto para o produto ou processo. Porm, o efeito
cumulativo dessas vrias alteraes pode ser equivalente a uma mudana maior. O uso da
ferramenta de reviso de produto pode fornecer uma oportunidade de avaliao do efeito
negativo cumulativo.
Notificao do status dos processos e produtos gerncia da empresa:
A esfera gerencial de uma empresa possui a responsabilidade de assegurar que os produtos
possuem qualidade, segurana e eficcia. A reviso peridica de produtos funciona como
ferramenta de comunicao, que resume o estado atual de cada produto e evidencia
qualquer ponto que necessite correo, fornecendo para a gerncia da empresa uma viso
dos dados relevantes de forma condensada.
Aspectos Gerais:
Os requerimentos das revises peridicas de produto incluem no mnimo:
- reviso de cada lote (ou nmero representativo) para se determinar a necessidade de
alteraes nas especificaes ou processos de fabricao ou controle;
- reviso de resultados de controle em processo e produto acabado;
- reviso de todas as mudanas nos processos ou mtodos analticos;
- reviso dos resultados do programa de estabilidade;
- reviso de reclamaes;
- reviso de recolhimentos;
- reviso de produtos retornados;
- reviso das investigaes e desvios de qualidade;
- reviso da situao da qualificao de equipamentos e utilidades relevantes, como HVAC,
gua etc;
- quaisquer outros dados necessrios para se determinar a necessidade das alteraes
descritas acima.
43

Os relatrios de reviso peridica de produtos devem ser revisados e aprovados por

membros da gerncia, com o objetivo de fornecer uma oportunidade de se avaliar se o
produto ou processo est sob controle.
Contedo Tpico de uma Reviso Peridica de Produto:
As revises podem se apresentar de diferentes maneiras, porm, devem incluir um mnimo
de informao.
O contedo tpico de uma RPP est listado abaixo, com uma descrio sucinta dos aspectos
importantes de cada item.
Perodo de Tempo Avaliado
importante especificar o perodo de tempo a ser avaliado na reviso. Tipicamente, a RPP
incluir todos os lotes fabricados ou dispostos (aprovados ou reprovados) durante um
perodo especfico, geralmente, um ano. Algumas empresas podem escalonar as anlises
dos produtos ao longo do ano, de forma a prevenir um excesso de trabalho durante algum
perodo especfico do ano. Tambm pode ser til a determinao de perodos menores (seis
meses, por exemplo) para a avaliao de produtos que possuam grande nmero de lotes
fabricados por ano.
II. Descrio do Produto
importante incluir uma descrio detalhada do produto sob reviso. Por exemplo, deve-se
apontar o produto, as apresentaes e embalagens, cdigos para identificao das frmulas
mestras em uso etc. Qualquer referncia indicativa das linhas de produo ou equipamentos
deve ser includa, se necessrio, para se diferenciar os produtos.
III. Resumo da Reviso
Um resumo inicial servir para dar uma viso geral acerca das observaes chave que
tenham sido feitas. Por exemplo, esta seo pode ser usada para indicar que um grande
nmero de desvios foi observado, indicando uma tendncia no processo. O resumo tambm
pode ser usado para notificar um resultado inesperado.
IV. Recomendaes e/ou Aes Corretivas
prudente mencionar uma lista das recomendaes ou aes corretivas resultantes da
reviso, o que ajudar o leitor a focalizar nesses aspectos da reviso.
V. Resultados de Produto Acabado

44

Os resultados de produto acabado devem ser apresentados, o que pode ser feito de diversas
formas. Entretanto, todos os resultados analticos chave e os parmetros fsicos devem ser
includos nos sumrios apresentados.
VI. Resultados de Controle em Processo
Podem ser considerados ainda mais importantes que os resultados do produto acabado.
Uma reviso cuidadosa desses dados pode fornecer pistas em relao integridade e
consistncia dos processos. A RPP deve incluir resultados de controle em processo
analticos e fsicos, bem como parmetros crticos de processo. Por exemplo, pode ser mais
importante rastrear o tempo mdio de secagem para atingir a unidade requerida do que o
valor de umidade final obtido.
VII. Desvios/Investigaes/Retrabalho
A RPP deve incluir todos os desvios de processo ou produto, investigaes conduzidas para
as situaes de no conformidade ou desvio e quaisquer retrabalhos realizados. A chave
desta seo evidenciar questionamentos que surgiram desses eventos e fornecer
evidncias de que aes esto sendo tomadas para corrigir os problemas.
VIII. Resultados de Estabilidade
Um indicador chave do controle e consistncia de qualquer processo so os dados de
estabilidade coletados. Uma boa RPP deve listar quaisquer tendncias na estabilidade,
desvios ou alteraes aparentes desde a ltima reviso.
IX. Reclamaes
Um resumo de todas as reclamaes um componente necessrio da RPP. Quaisquer
tendncias ou lotes problemticos devem receber reviso adicional.
X. Devolues
Um resumo dos produtos devolvidos por problemas de qualidade deve ser includo na RPP.
XI. Recolhimentos
Qualquer recolhimento de produto deve ser listado na RPP, sendo as razes para o
recolhimento e as aes tomadas resumidas nesta seo.
XII. Concluses
Todas as concluses acerca do produto devem ser listadas neste tpico. Alguns exemplos
de concluses tpicas so: necessria revalidao, no foram encontrados problemas
ou questionamentos acerca dos processos, etc. Qualquer recomendao de mudana deve
45

ser includa na seo de recomendaes, bem como as responsabilidades e os prazos para as

aes corretivas.
XIII. Aprovaes
As RPP devem ser aprovadas pelos setores apropriados. Geralmente, representantes da
Produo, Controle de Qualidade e Garantia da Qualidade aprovaro a RPP. Entretanto,
pode ser desejvel que outros setores, como Validao ou Assuntos Regulatrios, tenham
autoridade para aprovar a RPP, dependendo do seu contedo ou recomendaes. A
organizao da companhia pode tambm ditar o processo de aprovao. Porm, sempre um
membro da garantia da qualidade deve revisar e aprovar o documento.
XIV. Interpretao dos Resultados da RPP
Os dados podem ser essencialmente apresentados em tabelas ou grficos, sendo uma
combinao de ambos recomendvel. Nos grficos, qualquer tendncia ou resultados com
desvios pode ser facilmente apontado. Entretanto, no fcil comparar resultados
individuais especficos e fazer comparaes matemticas posteriores. Alguns dados, por
exemplo, resultados do tipo passa/no passa, no podem ser visualizados graficamente.
Alm de grficos e tabelas, tambm de grande importncia o resumo dos dados. Por
exemplo, clculos de mdia, desvio padro e desvio padro relativo so teis para a maioria
dos dados analticos. Esses resultados geralmente ilustram problemas evidentes com o
processo. O uso de anlises estatsticas mais refinadas tambm pode ser til para comparar
vrias populaes de resultados ou lotes de um perodo de produo com outro. O uso de
muitos programas estatsticos pode ajudar na preparao dos dados.
Em geral, a concluso da reviso de dados para uma RPP deve resultar em um dos itens
abaixo:

Processo sob controle essa concluso indica que no h anormalidades no

conjunto de dados e confirma que o processo funciona conforme validado;

Aes recomendadas essa concluso indica que algumas aes devem ser
consideradas, mas o processo est funcionando essencialmente como desenhado e validado
- o processo continua a operar em um estado controlado;

Aes corretivas necessrias esta concluso indica a necessidade de aes

corretivas imediatas - o processo no opera em um estado controlado. Algumas
consideraes devem ser feitas, dependendo das circunstncias, para suspender a produo
e avaliar o impacto do problema no produto comercializado.
Metodologia para realizao de RPP
Para se realizar uma RPP de forma eficiente, no prazo determinado e com efetividade,
deve-se utilizar uma metodologia apropriada. Esta deve envolver os seguintes aspectos:
Responsvel pelo RPP
46

Nenhum sistema de RPP pode ser verdadeiramente eficiente se uma nica pessoa no
assumir o processo. Obviamente, uma equipe de pessoas deve participar e dividir as
responsabilidades do RPP. Entretanto, um responsvel necessrio para assegurar que os
membros da equipe participem, contribuam e completem suas tarefas no prazo
determinado. Essa pessoa designada no precisa desempenhar esse papel o tempo todo, mas
quando necessrio para garantir que o processo se conclua de forma satisfatria.
II. Administrador do RPP
O administrador do RPP o indivduo que ir manter o cronograma e preencher as sees
do RPP no documento final. Esse indivduo pode ou no ser o Responsvel pelo RPP.
Ainda, um desses dois indivduos pode escrever o resumo final e assegurar que a aprovao
final ocorra.
III. Equipe do RPP
A Equipe do RPP deve incluir representantes de todos os departamentos que contribuam
com dados ou revises at o RPP final. Geralmente, ir incluir membros do Controle de
Qualidade, Garantia da Qualidade, Produo, Estabilidade, Distribuio, Engenharia e
outros grupos. O Responsvel pelo RPP coordenar as atividades da equipe e garantir que
cada membro esteja ciente de suas tarefas e que possui os recursos necessrios ao
cumprimento das mesmas.
IV. POP no processo de RPP
Um Procedimento Operacional Padro (POP) detalhado deve guiar todo o processo de RPP.
Esse POP deve especificar: as responsabilidades durante o processo (coleta, anlise de
dados e aprovao); a periodicidade de avaliao; os objetivos; a lista de produtos; os
documentos que sero avaliados (frmulas mestras, instrues de fabricao/ordem de
produo e embalagem, especificaes etc.); a formatao do documento final e sua
construo; o processo de reviso e aprovao; arquivamento; aes a serem tomadas
quando dvidas surgirem e fechamento da RPP.
V. Cronograma do RPP
imperativo estabelecer um cronograma ou plano de trabalho para a RPP. Esse
cronograma deve listar quais RPP devem ser concludas, suas linhas do tempo, e quando
cada seo principal do RPP deve ser submetida para o Administrador. O cronograma deve
estar disponvel para todos os membros da equipe de forma que possam priorizar a
concluso de suas tarefas em tempo real.
VI. Reunies de RPP

47

O processo de RPP pode ser mais bem desenvolvido se a equipe se reunir regularmente.
Essas reunies auxiliam na garantia do cumprimento dos objetivos e evitam que ocorram
desvios.
VII. Comprometimento da Gerncia
Talvez o elemento mais importante em um processo satisfatrio de RPP seja o
comprometimento gerencial. A Gerncia tem a responsabilidade de garantir o completo
entendimento dos benefcios das revises e os recursos necessrios ao processo.
Expectativas para os programas de Revises Peridicas de Produtos
As atuais expectativas dos programas de RPP:

Desenvolver um POP detalhado - o POP deve ser detalhado e especfico;

Seguir o POP falha em seguir o POP quase sempre resultar em questionamentos

dos investigadores;

Incluir todos os elementos requeridos e esperados na RPP, de acordo com o

exposto anteriormente;

Identificar e implementar aes corretivas e de melhoria - as aes corretivas e de

melhoria sinalizam que voc lida com o processo de forma sria, como foi originalmente
pretendido pelos autores das legislaes de BPF;

Acompanhar as aes um sistema em que as aes ocorreram e foram efetivas

essencial;

Assegurar que o setor de Garantia de Qualidade revise e aprove as RPP - a maioria

das empresas exige a aprovao da GQ nas RPP;

Envolver a gerncia no processo - quanto maior o nvel de envolvimento e interesse

no processo, mais provvel que as RPP sejam utilizadas como uma ferramenta para
controle de processos e aprimoramento de produtos.
Concluso
Quando utilizadas como complemento de outros componentes do Sistema de Qualidade, as
revises podem auxiliar na garantia de que os produtos farmacuticos sejam seguros,
eficazes e de qualidade - e que os processos operam com o controle exigido pelas
regulamentaes de BPF.
O fabricante e o detentor de registro, quando diferentes, devem elaborar um acordo tcnico
que defina suas respectivas responsabilidades nesse processo de reviso.
As revises podem auxiliar no cumprimento dos regulamentos de Boas Prticas de
Fabricao e tambm fornecer meios efetivos para a avaliao e a implementao de
melhorias nos processos e produtos.

48

CONTROLE DE
MUDANAS

49

Controle de Mudanas
A empresa deve estabelecer um sistema de gerenciamento de mudanas com o objetivo de
manter sob controle as alteraes que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos
qualificados, bem como sobre processos e procedimentos j validados, podendo ou no ter
influncia na qualidade dos produtos fabricados.
Dentro do gerenciamento de mudanas, deve estar prevista a adoo de um procedimento
que defina de que maneira as mudanas sero realizadas, bem como estabelea as aes a
serem tomadas, prevendo a necessidade e extenso da qualificao e validao a ser
realizada, uma vez avaliada a necessidade das mesmas.
Para a implementao de qualquer mudana, necessrio que sejam definidas e
estabelecidas algumas etapas. Essas etapas incluem:
Elaborao;
Avaliao;
Aprovao/ reprovao;
Execuo; e
Monitoramento.
Respeitar as etapas importante para garantir que todo o processo de mudana esteja sob
controle. No entanto, o contedo deste Guia no imperativo, podendo ser adaptado ou
alterado de acordo com o tipo de mudana envolvida e as peculiaridades do processo
produtivo em questo.
Na etapa de elaborao das mudanas, deve estar descrita a mudana propriamente dita e a
sua respectiva justificativa. Qualquer rea da empresa pode solicitar uma mudana, desde
que esta seja formalmente solicitada.
A avaliao deve ser realizada pela Garantia da Qualidade, ou setor correspondente,
prevendo-se todas as aes necessrias para a mudana, observando-se sua interface com as
demais reas. Deve ser definido um responsvel por cada ao e data prevista de concluso;
A mudana deve ser avaliada quanto aos seguintes aspectos:
Seu impacto na qualidade do produto;
Alterao do registro do medicamento;
Realizao de novos processos de validao;
Alterao de especificaes e documentos;
Realizao de novos estudos de estabilidade;
Realizao de novos treinamentos de pessoal.
A etapa de aprovao/reprovao deve ser realizada por pessoa devidamente qualificada e
autorizada, observando o resultado da avaliao conduzida, bem como demais aspectos
operacionais. Deve ser dada ateno especial nos casos de reprovao, uma vez que esses
50

registros (solicitao e respectiva avaliao) no devem ser descartados, mas mantidos

durante perodo de tempo determinado pela empresa.
Durante a etapa de execuo da mudana, os responsveis tm o papel de observar o
cumprimento das aes previstas at ento, juntamente com os prazos pr-estabelecidos.
Uma vez concluda a mudana, faz-se necessrio o monitoramento de todos os
componentes que possuam interface com a mudana proposta. Tal monitoramento deve ser
devidamente documentado.
As mudanas podem ser necessrias para o cumprimento das BPF, para atender solicitaes
de clientes, para garantir a qualidade dos produtos ou minimizar custos (implementao de
melhorias).
As mudanas podem ser definitivas ou temporrias. Porm, independentemente da
naturezas das mudanas, as mesmas devem ser avaliadas, documentadas e aprovadas.
Mudana temporria aquela que pode perdurar por um tempo definido, ou por um nmero
de lotes.

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DOCUMENTAO

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Documentao
Consideraes Gerais:
Ordem de produo
Documento de referncia para a produo de um lote de medicamento que contemple as
informaes da frmula mestre/frmula padro. Pode-se utilizar qualquer outra
denominao para o mesmo documento, no sendo necessariamente obrigatrio o termo
Ordem de Produo.
Frmula-mestra/Frmula-padro
Documento ou grupo de documentos que especificam as matrias-primas e os materiais de
embalagem com as suas quantidades, juntamente com a descrio dos procedimentos e
precaues necessrias para a produo de determinada quantidade de produto terminado.
Alm disso, fornece instrues sobre o processamento, inclusive sobre os controles em
processo.
Pessoa Autorizada
Profissional habilitado na rea de medicamentos, designado pela empresa, responsvel pela
liberao dos lotes de produtos terminados para sua distribuio e venda. A pessoa
autorizada deve possuir formao tcnica que possibilite avaliar a documentao gerada
durante a fabricao do medicamento;
Ordem de Embalagem
Documento de referncia para a embalagem de um lote de medicamento, que contemple as
informaes quanto ao material de embalagem a ser utilizado, local de execuo das
operaes de embalagem, registro, controles e monitoramentos realizados. A Ordem de
Embalagem pode ser parte da Ordem de Produo, ou configurar documento distinto,
porm deve estar vinculada Ordem de Produo do lote para manter a rastreabilidade das
informaes.

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Ordem de Produo/Ordem de
Embalagem:
Ordem de Produo:
Deve existir uma ordem de produo para cada tamanho de lote, que seja cpia fiel da
frmula padro/mestre. A variao do tamanho do lote apenas permitida se os tamanhos
estiverem presentes no registro do produto e se a validao do processo contemplar os
diferentes tamanhos de lote;
Deve haver registro da data de ocorrncia de cada etapa e dos tempos de execuo, quando
este puder influenciar a qualidade do produto;
Cada etapa deve ser registrada na Ordem de Produo de maneira imediata ou
concomitante obteno dos dados ou execuo das atividades; os registros no devem ser
executados em momento posterior execuo das atividades.
As operaes desempenhadas no processo de produo devem seguir com exatido o
determinado na Ordem de Produo;
As Ordens de Produo devem ser preenchidas a tinta e no devem conter rasuras. Caso
sejam necessrias correes, no devem ser utilizadas tintas corretivas, mas a informao
errada deve ser anulada com um nico risco e em seguida retificada. A pessoa que alterou
as informaes deve rubricar ao lado da alterao efetuada. As Ordens de Produo devem
ser preparadas de forma a que evitem erros de transcrio;
Deve haver registro de verificaes realizadas. Estas devero ser efetuadas por pessoa ou
sistema diferente da que realizou as atividades.
As operaes descritas devem estar de acordo com procedimentos operacionais
estabelecidos;
A Ordem de Produo especfica para cada lote produzido e deve conter no mnimo as
seguintes informaes:
I - O nome do produto com o cdigo de referncia relativo sua especificao;
II - Descrio da forma farmacutica, concentrao do produto e tamanho do lote;
III - Lista de todas as matrias-primas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB ou
DCI); com a quantidade utilizada de cada uma, usando o nome genrico e referncia que
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so exclusivos para cada material e o(s) nmero(s) de lote de cada matria-prima, registro
dos clculos de correo, quando necessrios, explicao das correes efetuadas e
justificativa. Deve ser feita meno a qualquer substncia que possa desaparecer no
decorrer do processo;
IV - Declarao do rendimento final esperado, com os limites aceitveis, e dos rendimentos
intermedirios, quando for o caso;
V - Rendimentos reais obtidos;
VI - Indicao do local de execuo das atividades e dos equipamentos a serem utilizados;
VII - Os mtodos (ou referncia aos mesmos) a serem utilizados no preparo dos principais
equipamentos, como limpeza (principalmente aps mudana de produto), montagem,
calibrao, esterilizao e manuteno;
VIII - Instrues detalhadas das etapas a serem seguidas na produo (verificao dos
materiais, pesagem, pr-tratamentos, a seqncia da adio de materiais, tempos de mistura,
temperaturas);
IX - Instrues relativas a quaisquer controles em processo com seus limites de aceitao;
X - Exigncias relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive sobre o recipiente,
rotulagem e a quaisquer condies especiais de armazenamento;
XI - Quaisquer precaues especiais a serem observadas;
XII - Anotaes quanto a problemas especficos, com assinatura do supervisor para
qualquer desvio;
XIII - Referncias cruzadas a procedimentos operacionais relacionados.
Todos os registros obtidos durante a produo, como por exemplo, tempo de misturas,
pesos reais, ciclos de esterilizao, rendimentos e condies ambientais devem ser
registrados e assinados (rubricados) pelo operador, e as operaes crticas verificadas e
rubricadas pelo supervisor. Quando forem emitidos registros grficos pelos equipamentos,
estes devem ser anexados Ordem de Produo;
Todas as atividades de pesagem e/ou medidas, produo e embalagem devem ser
desempenhadas de acordo com o estabelecido na Ordem de Produo.
Os rtulos devem ser inspecionados para verificar se correspondem ao produto a ser
rotulado e se esto em conformidade com a Ordem de Produo, antes de serem entregues
linha de embalagem;
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Os resultados de controle de Qualidade, tanto das etapas intermedirias quanto do produto

acabado, devem ser mantidos na Ordem de Produo;
Os registros de produo e controle de qualidade devem ser revistos como parte do
processo de aprovao para liberao dos lotes. Deve haver registro da reviso dos
registros na Ordem de Produo;
Ordem de embalagem:
As operaes de embalagem devem ser executadas de acordo com uma Ordem de
embalagem;
Deve haver registro quanto pessoa responsvel pelo controle dos rtulos e embalagens na
rea de produo;
Deve haver registro da verificao realizada nas reas de embalagem e equipamentos antes
do incio da embalagem de novo lote, para assegurar que no haja resduos de lotes e / ou
produtos anteriores;
Antes do incio do processo de embalagem, deve haver registro de verificao das
condies de limpeza das linhas de embalagem, mquinas de impresso e demais
equipamentos.
A quantidade de material impresso recebida, utilizada, danificada e destruda deve ser
registrada;
O material impresso, mas sem nmero de lote, datas de fabricao e validade, deve ser
devolvido para o almoxarifado por meio de pessoa expressamente designada para tal
atividade. Devem ser registradas as quantidades devolvidas e quem efetuou a devoluo,
bem como o recebimento do material no almoxarifado;
A Ordem de Embalagem especfica para cada lote produzido e deve conter no mnimo as
seguintes informaes:
I - O nome do produto e o nmero do lote;
II - Descrio da forma farmacutica, concentrao do produto e tamanho do lote;
III - Lista de todos os materiais de embalagem a serem utilizadas;
IV - Quantidade utilizada de cada material de embalagem; o(s) nmero(s) de lote de cada
material;
V - Registro dos controles realizados durante o processo de embalagem;
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VI - Instrues e registro de liberao de linha antes do incio do processo;

VII - Indicao do local de execuo das atividades e dos equipamentos a serem utilizados;
VIII - Condies especiais a serem observadas;
IX - Anotaes quanto a problemas especficos, com assinatura do supervisor para qualquer
desvio;
X - Referncias cruzadas a procedimentos operacionais relacionados;

Aprovao de lote / Liberao de lote

Devem estar disponveis procedimentos escritos quanto liberao para venda do produto
terminado por meio de pessoa autorizada. Esse procedimento deve contemplar orientao
quanto disposio de lotes reprovados, ou fazer referncia a procedimento especfico que
trate desse tema.
Cada lote de produto terminado deve ser avaliado pela pessoa autorizada antes de sua
liberao para venda.
No caso de produtos fabricados por agentes terceirizados, o contratante deve avaliar a
documentao do lote para a liberao do produto terminado.
Antes de liberar um lote de produto acabado, a pessoa responsvel deve se assegurar de que
os seguintes requerimentos foram alcanados:
I - A produo ocorreu em consonncia com as BPF;
II - Qualquer desvio ou mudana planejada na produo ou controle de qualidade foi
autorizado pelas pessoas competentes e conforme procedimentos definidos;
III - Todas as verificaes e testes foram executados, incluindo amostragens adicionais e
investigaes decorrentes de desvios ou alteraes planejadas;
IV - Toda documentao de produo e controle de qualidade est corretamente preenchida
e verificada pela pessoa competente;
Antes da liberao de um lote, a seguinte documentao deve ser avaliada:

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A) Ordem de produo / Ordem de Embalagem:

Na avaliao da documentao de produo, a pessoa responsvel dever verificar:
I - A codificao da Ordem de Produo (nome do produto, nmero de lote ou nmero da
Ordem de Fabricao. Nesse caso, deve haver correspondncia estabelecida entre as Ordens
de produo e embalagem e o lote do produto a ser liberado), assegurando que a
documentao em anlise corresponde ao lote de produto a ser liberado;
II - Registro do local de realizao de cada etapa de produo;
III - Registro de quem realizou cada etapa de produo;
IV - Data e hora de incio e trmino da produo e, quando necessrio, a durao de etapas
intermedirias;
V - Registro de paradas no processo produtivo com as respectivas justificativas;
VI - A concordncia da formulao produzida com o definido na frmula padro, com
relao aos critrios qualitativos e quantitativos;
VII - Se a relao de matrias-primas e materiais de embalagem empregados est
corretamente preenchida, mantendo a rastreabilidade;
VIII - A verificao adicional das operaes de pesagem;
IX - Se os parmetros ambientais requeridos para a produo foram verificados e
registrados no local determinado e se as condies ambientais (temperatura, umidade,
iluminao e diferenciais de presso) estavam de acordo com o determinado durante a
produo;
X - A assinatura, ou comprovao por sistema adequado, de que operaes de
produo/embalagem foram verificadas pela pessoa competente;
XI - Se houve algum desvio de qualidade ou alterao intencional de procedimentos
registrados. No caso de desvios, deve ser avaliada a documentao de investigao para
avaliao do impacto deste na qualidade do produto. A pessoa responsvel pela liberao
do lote dever avaliar se as alteraes intencionais foram executadas em conformidade com
procedimentos previamente definidos e se as alteraes foram executadas com base em
justificativas tcnicas. A documentao referente s alteraes intencionais deve ser
avaliada com relao ao impacto na qualidade do produto;
XII - O registro de liberao das linhas de produo e de embalagem, contemplando
limpeza, adequao e disponibilidade de equipamentos e materiais;

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XIII - A reconciliao dos materiais de embalagem e pessoa responsvel pelo envio do

material impresso para o almoxarifado;
XIV - O clculo do rendimento do lote e, caso seja verificado desvio dos valores tericos,
a investigao para avaliao das possveis causas. Uma vez identificadas as causas, devese avaliar o impacto das no-conformidades na qualidade do produto.
B) Documentao de controle de qualidade:
Deve-se verificar a presena de laudos analticos de controle de qualidade e de anlises de
controle em processo;
Deve-se conferir se os certificados de anlise emitidos correspondem ao produto e lote de
produto a ser liberado;
O certificado de anlise deve estar assinado pelo analista e pela pessoa responsvel pelo
controle de qualidade;
A pessoa responsvel pela liberao do lote dever avaliar os certificados de anlise,
verificando se os resultados encontrados esto em conformidade com as especificaes;
Deve ser verificado se os certificados de anlise foram liberados apenas aps avaliao de
pessoa responsvel no controle de qualidade;
Apenas lotes que atendam aos parmetros de qualidade estabelecidos devero ser liberados;

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REFERNCIAS
BIBLIOGRFICAS

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Pharmaceutical Inspection Convention/ Pharmaceutical Inspection Co-Operation
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61