Biotransformations

Le terme biotransformations dsigne les diverses modifications chimiques que subissent les
mdicaments dans l'organisme pour donner naissance des mtabolites. Les biotransformations des
mdicaments sont essentiellement effectues grce aux enzymes, mais certaines d'entre elles se font
sans intervention d'enzymes, par exemple une hydrolyse en milieu acide ou alcalin.
Certains mdicaments ne subissent pas de biotransformation dans l'organisme et sont limins tels
quels, mais la plupart en subissent et ont un ou plusieurs mtabolites, parfois plus de dix.
Chaque mtabolite M1, M2, M3, form partir du mdicament M peut tre plus ou moins actif, plus ou
moins toxique que le mdicament M, il peut mme avoir des proprits diffrentes, voire antagonistes
de celles du mdicament M. Cependant, d'une manire gnrale, les biotransformations sont des
ractions de dfense de l'organisme qui conduisent des molcules moins toxiques et moins actives
que la molcule initiale, mais il existe plusieurs exceptions cette rgle.
Lorsque le mdicament administr est inactif et que son mtabolite est actif, il est considr comme une
prodrogue.
La thrapie gnique peut s'apparenter l'administration d'une prodrogue : en effet, le DNA administr
utilise la machinerie mtabolique de l'organisme pour synthtiser les protines souhaites, soit
endognes (manquantes ou dfectueuses), soit exognes (par exemple des vaccins).
Chaque mtabolite d'un mdicament M doit tre considr comme une nouvelle molcule qui a ses
propres caractristiques pharmacocintiques (demi-vie, volume de distribution, limination etc.)
gnralement indpendantes de celles de M mais susceptibles de les modifier.
D'une manire schmatique, on distingue deux types de biotransformations classs en phase I et phase
II.

Phase I, oxydations
La phase I comporte les biotransformations dont le mcanisme ractionnel implique une oxydation sans
que celle-ci soit toujours apparente dans le produit final obtenu.
Elle comporte des ractions d'hydroxylation (RCH RCOH, R pouvant tre aliphatique ou aromatique
et C un carbone), de N-oxydation (R1-NH-R2 R1-NOH-R2), de S-oxydation (R1-S-R2 R1-SO-R2) o
l'oxydation est vidente car il y a eu addition d'un atome d'oxygne, et des ractions de N- et Odalkylation, o la fixation d'un atome d'oxygne n'a t qu'une tape intermdiaire et n'apparat pas
dans le produit final.
Un trs grand nombre de ractions d'oxydation sont catalyses par le cytochrome P-450
Le cytochrome P-450 constitue, en fait, non pas une enzyme unique mais une famille d'iso-enzymes
fer, mtabolisant prfrentiellement tel ou tel type de mdicaments. Les changements du degr
d'oxydorduction du fer sont l'origine des biotransformations catalyses par l'enzyme.
Le fonctionnement du cytochrome P-450 ncessite la prsence d'une enzyme associe, appele
cytochrome P-450 rductase, qui prlve deux lectrons une flavoprotine rduite pour les transfrer
au substrat qui sera oxyd. La flavoprotine elle-mme reoit ses lectrons du NADPH + H .
+

Il existe un grand nombre d'iso-enzymes du cytochrome P450 ou CYP, classes en familles dsignes
par les chiffres 1, 2, 3, chaque famille pouvant se subdiviser en sous-groupes dsigns par les lettres A,
B etc. Chaque famille mtabolise prfrentiellement des substrats dtermins, certains d'entre eux tant
inducteurs de l'iso-enzyme correspondante. Certaines substances sont des inhibiteurs.

CYP 1A2 qui mtabolise, par exemple, la cafine, la thophylline, la clozapine, l'imipramine, la
tacrine. Il est induit par le tabac.

CYP 2C9 qui mtabolise la phnytone, le tolbutamide, l'ibuprofne, la warfarine.

CYP 2I9 qui mtabolise, l'omprazole, le moclobmide, le diazpam, l'imipramine.
CYP 2D6 qui mtabolise divers antidpresseurs, divers neuroleptiques, divers -bloquants.
CYP 3A, notamment le 3A4 qui mtabolise la clozapine, la terfnadine, le cisapride,
l'rythromycine, la ciclosporine, la nifdipine. ainsi que le cortisol, la progestrone, la
testostrone. Le ktoconazole, l'rythromycine sont des inhibiteurs des CYP 3A.
CYP 2E1 qui mtabolise les petites molcules dont les anesthsiques volatils.

On constate que le mme mdicament peut tre mtabolis par deux ou plusieurs iso-enzymes
diffrentes.
On trouve dans la littrature des tableaux indiquant la liste de mdicaments prfrentiellement
mtaboliss par les divers iso-enzymes de cytochromes P-450. Par ailleurs les monographies Rsum
des Caractristiques du Produit) doivent indiquer pour chaque nouveau mdicament son type de
mtabolisme.
Les cytochromes P-450 sont galement responsables de la transformation de certains procarcinognes
en carcinognes, en particulier par formation d'poxydes.
Il peut exister de grandes diffrences d'activit entre les divers types de cytochromes, diffrences
d'origine gntique ou acquises par induction ou inhibition.

Schma simplifi de l'oxydation d'un mdicament par le cytochrome P-450

.

Phase II, conjugaisons

La phase II comporte les ractions de conjugaison, soit par l'acide glucuronique
(glucuronoconjugaison), la glycine (glycoconjugaison), soit par le sulfate (sulfoconjugaison catalyse
par des sulfotransfrases) ou encore l'actate (actylation catalyse par des N-actyl transfrases) et le

glutathion.
La glucuronoconjugaison constitue le mcanisme principal. Elle est catalyse par des UDP-glucuronyltransfrases qui favorisent la fixation de l'acide glucuronique sur un atome d'oxygne, d'azote ou de
soufre d'une molcule. La morphine et le paractamol sont deux exemples de mdicaments
glucuronoconjugus

.
Glucuronoconjugaison d'un substrat
Les glutathion transfrases sont les enzymes qui favorisent la fixation de la molcule de glutathion qui
est un tripeptide sur un atome lectrophile d'une autre molcule.
L'actylation, sous l'influence de la N-actyl transfrase, concerne un certain nombre de mdicaments
tels que l'isoniazide qui est ainsi inactiv et d'autres comme l'hydralazine, la sulfapyridine, le
sulfamthoxazole, la dapsone, un mtabolite amin du nitrazpam, la procanamide et un mtabolite de
la cafine.
D'une manire gnrale, la conjugaison conduit des produits moins actifs que le mdicament initial,
mais il existe des exceptions illustres par l'exemple de la morphine. La morphine comporte deux
groupes OH. Le mtabolite obtenu par glycuronoconjugaison du groupe OH en position 6 est un
agoniste actif, alors que le mtabolite rsultant de la conjugaison du groupe OH en 3 est un
antagoniste.

Diffrences d'activits enzymatiques

L'activit de certaines enzymes impliques dans les biotransformations peut tre diffrente selon les
individus, et chez les mmes individus selon qu'ils prennent ou non certains mdicaments.

Diffrences lies au malade

D'origine gntique : tous les individus n'ont pas le mme quipement enzymatique et la
vitesse de mtabolisation des mdicaments peut s'en ressentir. L'exemple le plus cit est celui
de l'actylation de l'isoniazide : chez les actyleurs rapides sa demi-vie est d'une heure et chez
les actyleurs lents de trois heures. Un certain nombre de tests comportant en gnral
l'administration d'un mdicament comme la dbrisoquine, la cafine ou l'isoniazide et le suivi
de leur mtabolisme permettent d'apprcier les particularits mtaboliques des malades.
Cependant, dsormais, ces mthodes fondes sur la mesure de la concentration du
mdicament et de ses mtabolites, vont venir s'ajouter des techniques de dtermination directe
du gnotype.
D'origine physiologique : l'activit des enzymes peut varier au cours du dveloppement. Chez
le nouveau-n et plus encore le prmatur, la mtabolisation des mdicaments peut tre plus
lente que chez l'adulte.
D'origine pathologique : une atteinte hpatique svre peut ralentir l'limination de certains
mdicaments en raison d'une diminution de l'activit de certains enzymes qui les mtabolisent.
Par ailleurs, des troubles de la circulation hpatique ainsi qu'une diminution de la synthse
hpatique des protines plasmatiques de transport s'ajoutent la rduction de l'activit
enzymatique pour ralentir l'limination.

Diffrences lies la prise de mdicaments

L'activit des enzymes peut tre modifie par la prise de certains mdicaments. On observe soit une
inhibition soit une induction.

Inhibition enzymatique
L'inhibition peut tre recherche ou fortuite et, dans ce cas, elle est souvent indsirable.
Lorsqu'elle est recherche, on l'obtient par la prise d'un inhibiteur enzymatique : par exemple un
inhibiteur de la mono-amine-oxydase ou des inhibiteurs des cholinestrases.
Lorsqu'elle est fortuite, elle survient lors de la prise de mdicaments non utiliss comme inhibiteurs
enzymatiques mais qui peuvent cependant avoir une action inhibitrice, notamment de cytochromes
P450 conduisant un ralentissement des biotransformations de certains mdicaments pris par le
malade. Il en existe de nombreux exemples :

le valproate de sodium inhibe l'hydroxylation du phnobarbital.

la cimtidine inhibe l'hydroxylation de plusieurs autres mdicaments tels que la warfarine.
les macrolides, comme l'rythromycine et la trolandomycine qui n'est plus commercialise,
inhibent le catabolisme d'autres mdicaments comme la thophylline, la carbamazpine et les
drivs de l'ergot de seigle. La prescription simultane de trolandomycine et d'ergotamine qui
est un puissant vasoconstricteur a entran des accidents trs graves d'ischmies, conscutifs
l'accumulation d'ergotamine.
les antiprotases, en particulier le ritonavir, inhibent les cytochromes P450 et ralentissent les
biotransformations de divers mdicaments qui s'accumulent dans l'organisme. Ces interactions
mdicamenteuses sont trop nombreuses pour tre dcrites ici et il faut consulter le Rsum
des Caractristiques du Produit avant toute prescription.
une substance prsente dans le jus de pamplemousse, la naringnine et peut-tre une autre
substance, inhibent le cytochrome P-450 de type 3A4, ce qui ralentit le catabolisme de certains
mdicaments comme la ciclosporine, la terfnadine qui a t retire du commerce, certains
antagonistes du calcium, de sorte que leur concentration plasmatique s'lve d'une faon
parfois excessive. Une inhibition de la P-glycoprotine intestinale participerait l'effet de la
naringnine. Ceci constitue un exemple de modification du mtabolisme d'un mdicament par
un aliment.

L'inhibition du catabolisme d'un mdicament par un autre peut, dans des conditions particulires, tre
utilise en thrapeutique, par exemple pour rduire la posologie d'un mdicament coteux.

Induction enzymatique
L'induction enzymatique a t mise en vidence initialement chez l'animal. On a constat que des
souris ou des rats qui avaient reu quelques jours auparavant du phnobarbital devenaient insensibles
son effet hypnotique lors d'une administration ultrieure. On a montr que cette perte d'activit
provenait essentiellement d'une mtabolisation plus rapide du phnobarbital.
La premire administration avait dclench une synthse accrue des enzymes d'oxydation,
cytochromes P-450, responsables de l'hydroxylation acclre du phnobarbital lors d'une
administration ultrieure.
Il s'agit d'un phnomne non immdiat, qui de plus est rversible, c'est--dire s'attnue et disparat avec
le temps en l'absence de prise du mdicament inducteur.
L'induction est gnralement assez spcifique, mais ses consquences peuvent concerner plusieurs
molcules, c'est--dire que les enzymes dont la synthse est accrue peuvent mtaboliser d'autres
molcules que l'inducteur lui-mme. L'inducteur peut ainsi tre l'origine d'interactions
mdicamenteuses de type pharmacocintique.
Les principaux mdicaments inducteurs sont les barbituriques (phnobarbital), l'quanil ou
procalmadiol, la carbamazpine, la rifampicine. Un mdicament d'origine vgtale, le millepertuis ou
Hypericum perforatum possdant une activit antidpressive, est aussi un inducteur enzymatique
susceptible d'abaisser la concentration plasmatique de mdicaments comme la ciclosporine.
L'induction enzymatique peut avoir deux sortes de consquences :

a.

b.

En pharmacologie : la perte ou la diminution d'efficacit du mdicament inducteur lui-mme et

des autres mdicaments qui sont inactivs par les mmes ractions enzymatiques. Ainsi la
prise d'un mdicament inducteur enzymatique comme la rifampicine peut rendre inefficace le
cortisol, par exemple, et entraner la rapparition des crises chez un asthmatique, ou rendre
inefficace un contraceptif oral et entraner une grossesse non souhaite.
Le tabac modifie aussi le mtabolisme de nombreux mdicaments; il acclre l'inactivation de
la thophylline, du propanolol.
En pathologie : chez certains malades prsentant des dficiences latentes ou connues de
certaines tapes de la synthse de l'hme, l'augmentation de l'activit de l'acide aminolvulinique synthtase (enzyme qui catalyse une tape initiale de la synthse de l'hme),
conscutive la prise d'un mdicament inducteur enzymatique, entrane une accumulation de
porphyrines et le dclenchement de crises de porphyries.

L'induction de cytochromes P-450 impliqus dans les biotransformations de certains mdicaments met
en jeu une augmentation de la transcription d'un gne (DNA) en mRNA codant la synthse de ces
cytochromes. Une stabilisation du mRNA peut galement y participer. Le mdicament ou le
xnobiotique qui augmente la transcription agit la manire des hormones effet nuclaire (voir
transduction) en faisant intervenir des facteurs transcriptionnels qui interagissent avec le DNA. Un de
ces facteurs est le PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor).
Somaire de ce chapitre :
Mthodes d'tude des mdicaments
Etapes de l'tude d'un mdicament
Caractristiques gnrales des effets des mdicaments
Mcanisme d'action des mdicaments au niveau molculaire
Pharmacocintique
Dfinition des principaux paramtres
Concentration plasmatique d'un mdicament en fonction des modalits d'administration
Traverse des membranes
Voies d'administration
Distribution tissulaire partir du sang
Biotransformations
Phase I, oxydations
Phase II, conjugaisons
Diffrences d'activits enzymatiques
Diffrences lies au malade
Diffrences lies la prise de mdicaments
Inhibition enzymatique
Induction enzymatique
limination
Pharmacocintique et posologie