Actualidad Clínico Terapéutica (II) - Actualizaciones Clínicas y Terapéuticas

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ACTUALIZACIN
Estado actual de la anticoagulacin.

Nuevas estrategias preventivas
y teraputicas
J.A. Pramo
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Nuevos anticoagulantes
orales
Nuevos anticoagulantes orales, dabigatrn, rivaroxabn, apixabn y edoxabn han sido aprobados recientemente para varias indicaciones en la profilaxis y tratamiento de la trombosis, tales
como la prevencin de tromboembolismo venoso tras artroplastia de cadera y rodilla, tratamiento y
prevencin de recurrencia de la trombosis venosa profunda (TVP) y del embolismo pulmonar (EP)
y prevencin del ictus en pacientes con fibrilacin auricular. Estos frmacos han demostrado
eficacia en comparacin con los anticoagulantes convencionales, heparinas y antivitaminas K, y
presentan ventajas tales como la administracin oral y no necesidad de monitorizacin, por lo
que pueden a corto plazo suponer un avance significativo en la profilaxis y tratamiento de la
trombosis.
- Tromboembolismo venoso
- Fibrilacin auricular
- Profilaxis
- Tratamiento
Keywords:
Abstract
- New oral anticoagulants
Current status of anticoagulation. New preventive and therapeutic strategies
- Venous thromboembolism
- Atrial fibrillation
- Prophylaxis
- Treatment
Novel oral anticoagulants, dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban are approved in several
indications, such as the prevention of venous thromboembolism after elective hip or knee
replacement, treatment of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), prevention of
recurrent DVT and PE and prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. These
agents overcome some limitations of traditional anticoagulants, such as heparins and vitamin K
antagonists, are suggested to have no requirement for routine coagulation monitoring and are
administered orally. Therefore, they may represent a significant advance in the prophylaxis and
treatment of thrombosis.
Introduccin
Las enfermedades tromboemblicas, tales como el tromboembolismo venoso (TEV), sndromes coronarios agudos e
ictus secundario a fibrilacin auricular (FA), representan la
principal causa de mortalidad en nuestro medio y constituyen un problema sociosanitario de primer orden1. Las terapias anticoagulantes convencionales, representadas por las
heparinas (no fraccionada y de bajo peso molecular) y los
frmacos antagonistas de la vitamina K (AVK) (acenocuma-
rol [Sintrom], warfarina) presentan numerosas limitaciones.

Por ejemplo, en el caso de los AVK existen interacciones con
diversos frmacos y alimentos y requieren monitorizacin de
laboratorio frecuente, mientras que las heparinas precisan
administracin parenteral2. El creciente impacto de las enfermedades tromboemblicas y las limitaciones de las terapias actuales han promovido el desarrollo de nuevos agentes
anticoagulantes orales que inhiben selectivamente una enzima concreta de la cascada de la coagulacin, como los inhibidores directos de la trombina (dabigatrn) y del factor Xa
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (II)
Proceso de coagulacin
con alta afinidad. Es un profrmaco convertido a dabigatrn por esterasas in vivo y en su formulacin
se incluye cido tartrico para facilitar su absorcin, con una biodisponibilidad del 6-7 %. Se alcanza un
pico plasmtico 1-2 horas despus
de su administracin y su semivida
es de 12-14 horas, incrementndose en pacientes con insuficiencia
renal (aproximadamente el 80 %
del frmaco se elimina por va renal). No es metabolizado por el citocromo P450 (CYP 3A4), por lo
que presenta escasas interacciones
farmacolgicas, pero es un sustrato
de la glucoprotena-P, por lo que
inhibidores de esta, como amiodarona, verapamilo o quinidina aumentan su concentracin, mientras
que rifampicina reduce su efecto
anticoagulante. Dabigatrn no tiene un antdoto especfico, si bien la
hemodilisis es efectiva para eliminar el 60 % del frmaco en 2-3 horas5,6 (tabla 1).
Anticoagulante
Inicio
TF-VIIa
VII
Propagacin
X
IX
Antagonista Vitamina K
VIIIa
Warfarina Sintrom
IXa
Va
Xa
Inhibidor directo Factor Xa

Ribaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Protrombina
Formacin de fibrina
Inhibidor directo Trombina
Trombina
Rivaroxabn
Dabigatran
Fibringeno
Fibrina
Rivaroxabn es un inhibidor directo y reversible del factor Xa de la

coagulacin, pero tambin se une a
la protrombinasa, por lo que suprime la generacin de nuevas molculas de trombina. Se absorbe rpidamente con una biodisponibilidad
Figura 1. Mecanismo de accin de los nuevos anticoagulantes orales.
(rivaroxabn, apixabn y edoxabn)3,4. Trombina y factor Xa son

sustratos ideales para la accin de
los nuevos anticoagulantes al estar
estratgicamente situados en la
cascada de la coagulacin y ser enzimas clave en la formacin de fibrina, un componente estructural
esencial del trombo (fig. 1).
Caractersticas
farmacocinticas
y farmacodinmicas
de los nuevos
anticoagulantes orales
Dabigatrn
Dabigatrn es un inhibidor reversible de la trombina a la que se une
TABLA 1
Caractersticas de los nuevos anticoagulantes orales en la profilaxis y tratamiento de la trombosis

Dabigatrn
Rivaroxabn
Apixabn
Edoxabn
Nombre comercial
Pradaxa
Xarelto
Eliquis
Diana
Trombina
Factor Xa
Factor Xa
Factor Xa
Biodisponibiliadad
6,5 %
80 %
66 %
60 %
Profrmaco
No
No
No
Vida media, horas
12-14
7-11
8-13
9-11
Monitorizacin
No
No
No
No
Aclaramiento renal
80 %
33 %
25 %
33 %
Antdoto
No
No
No
No
Interacciones
Glucoprotena-P
Citocromo P450*
Glucoprotena-P
Citocromo P450*
Glucoprotena-P
Citocromo P450*
Glucoprotena-P
Estudios clnicos de profilaxis

en ciruga ortopdica
RE-NOVATE
RE-MODEL
RE-MOBILIZE
RECORD 1-4
ADVANCE 1-3
Profilaxis
artroplastia de
cadera
Estudios clnicos en tratamiento RE-COVER

del TEV
RE-SONATE
EINSTEIN DVT
EINSTEIN-PE
AMPLIFY
HOKUSAI-VTE
Estudios clnicos en FA
RE-LY
ROCKET-AF
AVERROES
ARISTOTLE
ENGAGE AF-TIMI 48
Estudios clnicos en SCA
REDEEM
ATLAS-TIMI 51
APPRAISE-2
*Citocromo P450 (CYP3A4).

FA: fibrilacin auricular; SCA: sndromes coronarios agudos; TEV: tromboembolismo venoso.
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Estado actual de la anticoagulacin. Nuevas estrategias preventivas y teraputicas
Indicaciones de los nuevos

del 80 %, alcanzando mximas concentraciones a las 2-4

horas. Su vida media es de 7-11 horas y su modo de eliminacin dual, un tercio excretado por el rin como molcula
intacta y dos tercios por el hgado5,6. Es metabolizado por el
citocromo P450 y tambin es sustrato de la glucoprotena-P.
Por ello, su farmacocintica puede verse alterada por frmacos inhibidores del citocromo P450 y glucoprotena-P tales
como ketoconazol e inhibidores de proteasas (por ejemplo,
ritonavir)5,6 (tabla 1).
Las principales indicaciones y contraindicaciones de los nuevos anticoagulantes orales se muestran en la tabla 2, mientras
que la dosificacin en profilaxis y tratamiento antitrombtico
se presenta en la tabla 3.
Prevencin de la trombosis venosa profunda y

el embolismo pulmonar en el postoperatorio
de ciruga ortopdica mayor
Apixabn
Apixabn inhibe selectivamente el factor Xa con una biodisponibilidad oral superior al 50 % y alcanza concentraciones
mximas pasadas 1-3 horas. Su vida media es de 8-13 horas
y es metabolizado fundamentalmente en el hgado, siendo excretado un 75 % por las heces y un 25 % por los riones. Es metabolizado por el citocromo CYP3A4 y es sustrato de la glucoprotena-P, por lo que frmacos que afecten
estos mecanismos pueden influenciar la farmacocintica5,6
(tabla 1).
Edoxabn
Edoxabn es un inhibidor directo,
reversible del factor Xa tanto en
su forma libre como asociado a
membranas. Se alcanzan concentraciones mximas pasadas 1-2 horas desde su administracin, su
biodisponibilidad oral es del 60 %,
su vida media es de 9-11 horas y
sus rutas de eliminacin son la hepatobiliar (65 %) y la renal (35 %).
Es, asimismo, metabolizado por
CYP3A4 y glucoprotena-P6 (tabla 1).
Ventajas de los nuevos

Las principales ventajas de estos
frmacos son que pueden administrarse por va oral sin ajuste de dosis, ya que su respuesta anticoagulante es predecible y no necesitan
monitorizacin, lo que simplifica
en gran medida el tratam iento.
Adems, su rpido inicio y cese de
accin evita el uso de terapia puente con otros anticoagulantes. No
obstante, deben ser utilizados con
precaucin en pacientes ancianos,
con insuficiencia renal, que presenten comorbilidades y polimedicados7.
La incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) en pacientes sometidos a ciruga general sin profilaxis es del 15-30
%, mientras que se eleva al 40-80 % en los intervenidos de
ciruga ortopdica mayor, fundamentalmente prtesis total
de cadera y rodilla y fractura de cadera. La profilaxis antitrombtica reduce significativamente este riesgo a menos
del 5 % y se realiza tradicionalmente con dosis bajas
de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (enoxaparina,
TABLA 2
Indicaciones, contraindicaciones y precauciones con los nuevos anticoagulantes orales

Frmaco
Dabigatrn
Indicaciones
Contraindicaciones
Profilaxis TEV en ciruga ortopdica

mayor
FA no valvular
Rivaroxabn
Precauciones
Hemorragia
Inductores o inhibidores glucoprotena-P
Hipersensibilidad
Insuficiencia renal (contraindicado si

aclaramiento creatinina < 30 ml/minuto)
Embarazo

mayor
FA no valvular
Tratamiento agudo TVE
Insuficiencia heptica
Hemorragia
Hipersensibilidad
Inhibidores CYP3A4
Embarazo
Insuficiencia renal grave

Tratamiento extendido TEV

Apixabn

mayor
FA no valvular
Tratamiento agudo y extendido del TEV
Hemorragia
Hipersensibilidad
Inhibidores potentes CYP3A4
Embarazo
Insuficiencia renal grave

CYP3A4; citocromo P450 3A4; FA: fibrilacin auricular; TEV: tromboembolismo venoso.
*No existen estudios controlados con los nuevos anticoagulantes orales en gestacin.
TABLA 3
Dosis de los nuevos anticoagulantes orales en profilaxis y tratamiento antitrombtico

Dabigatrn
Profilaxis TEV en
ciruga ortopdica
Tratamiento TEV
Rivaroxabn
Apixabn
220/150 mg (1 dosis)
10 mg (1 dosis)
2,5 mg (2 dosis)
1-4 horas
postoperatorio
8 horas
postoperatorio
12-24 horas
postoperatorio
Inicial: HBPM
durante 9 das
Inicial: 15 mg/2
veces al da durante
3 semanas
Inicial: 10 mg/2 veces

al da durante
1 semana
Mantenimiento:
20 mg/da durante
6 meses
Mantenimiento:
5 mg/2 veces al da
durante 6 meses
Mantenimiento: 150
mg/2 veces al da
Edoxabn
5-30 mg, dosis ptima
no establecida
6-24 horas
postoperatorio
Inicial: HBPM 5 das
Mantenimiento:
60 mg/da
Recurrencia TEV
Terapia extendida
con 20 mg/da
durante 12 meses
2,5 mg/2 veces al da

durante 12 meses
Profilaxis ictus en FA
150 mg/da
20 mg/da
5 mg/2 veces al da
30 o 60 mg /da
(110 mg/da en > 80

aos o insuficiencia
renal)
(15 mg/da si
insuficiencia renal)
(2,5 mg/2 veces al da

si > 80 aos, < 60 kg
o insuficiencia renal)
FA: fibrilacin auricular; HBPM: heparina de bajo peso molecular; TEV: tromboembolismo venoso.
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dalteparina, bemiparina, tinzaparina, etc.) o pentasacrido

(fondaparinux) por va subcutnea, iniciados pre o postoperatoriamente y mantenidos durante varias semanas del post
operatorio8. Los nuevos anticoagulantes orales (dabigatrn,
rivaroxabn y apixabn) muestran eficacia similar o superior
a las HBPM, habiendo sido aprobados en Europa y Canad
para la prevencin de TEV en pacientes sometidos a artroplastia de cadera y rodilla9,10 (tablas 1 y 2).
Diversos estudios en fase III con series amplias han demostrado que dabigatrn en dosis de 150 a 220 mg administradas por va oral tras 1-4 horas del postoperatorio de una
ciruga ortopdica mayor mostr una eficacia similar a
enoxaparina en dosis de 40 mg/da comenzando 12 horas antes del preoperatorio, sin aumentar las complicaciones hemorrgicas11. Rivaroxabn tambin se ha aprobado en Europa y Canad para las mismas indicaciones en dosis de 10 mg,
comenzando a las 6-8 horas del postoperatorio. Se han realizado varios estudios clnicos aleatorizados en ciruga ortopdica mayor (programa RECORD), en los que se ha comparado rivaroxabn con enoxaparina, mostrando superioridad
en la prevencin del TEV postoperatorio con incidencia similar de complicaciones hemorrgicas12. La eficacia de api
xabn en este mismo tipo de ciruga fue analizada en los estudios ADVANCE, que mostraron que la dosis de 2,5 mg dos
veces al da era ms eficaz que un rgimen con 40 mg de
enoxaparina con similar incidencia de complicaciones hemorrgicas13. Finalmente, edoxabn ha sido aprobado en Japn
en la profilaxis de artroplastia de cadera y rodilla a raz de
estudios que demuestran una eficacia superior a enoxaparina
sin mayores complicaciones hemorrgicas14 (tabla 1).
Los resultados de estos estudios indican que los nuevos
anticoagulantes orales son una alternativa eficaz y segura en
la profilaxis del TEV en ciruga ortopdica mayor.
Tratamiento del tromboembolismo venoso

y prevencin de recurrencias
Los objetivos principales del tratamiento, a corto plazo, son
la prevencin de la extensin de la trombosis, as como de la
aparicin de episodios recurrentes de TEV. A largo plazo, el
objetivo consiste en intentar evitar las recidivas tardas y las
secuelas del TEV (hipertensin arterial pulmonar y sndrome postrombtico)15,16. Para conseguirlo, disponemos de diferentes estrategias teraputicas: terapia anticoagulante, tratamiento tromboltico, colocacin de filtro en vena cava o
trombectoma quirrgica. La eleccin de una estrategia u
otra se realiza generalmente en funcin de la gravedad y la
forma de presentacin, mientras que la presencia y tipo de
factores de riesgo condiciona la decisin sobre la intensidad
y duracin del tratamiento17.
Hasta fechas recientes la terapia estndar inclua la administracin de heparina no fraccionada (HNF) o HBPM por
va parenteral seguida por AVK durante al menos 3 meses, o
de forma indefinida en caso de TEV idioptico17, porque el
riesgo de recurrencia es aproximadamente del 20 % a los 10
aos de un episodio de TEV15,16.
En los ltimos aos se han realizado diversos estudios con
los nuevos anticoagulantes orales en esta patologa3,4,5,18,19 (ta-
bla 1). Rivaroxabn ha sido aprobado en varios pases europeos, incluyendo Espaa, para el tratamiento de la TVP y
embolismo pulmonar (EP) y la prevencin de recurrencia
trombtica. En el estudio EINSTEIN-DVT se compar rivaroxabn por va oral (dosis inicial de 15 mg 2 veces al da durante 3 semanas seguido de 20 mg/da) con warfarina, con una
incidencia de eventos cardiovasculares (2,1 % frente a
3 %) y de hemorragia mayor (8,1 %) similares en cada grupo.
La continuacin del tratamiento ms all de 6 meses consigui
una reduccin significativa de la recurrencia en comparacin
con el placebo (1,3 % frente a 7,1 %)20. Recientemente se ha
evaluado este rgimen en pacientes con EP (EINSTEIN-PE)
demostrando que es una alternativa tan beneficiosa como warfarina, con la ventaja de poder ser administrado en dosis nica,
sin necesidad de monitorizacin y sin que se precise administracin inicial de anticoagulantes por va parenteral, lo que
puede simplificar el tratamiento21 (tablas 2 y 3).
El estudio RE-COVER compar dabigatrn con warfarina en pacientes que haban recibido previamente anticoagulacin por va parenteral; la incidencia de TEV recurrente
fue similar a warfarina (2,4 % frente a 2,1 %), sin diferencias
con respecto a las complicaciones hemorrgicas (1,6 % frente a 1,9 %)22.
Dos estudios recientes han analizado el papel de apixabn
en la prevencin de recurrencia de TEV, as como en la fase
aguda del tratamiento23,24. En el estudio AMPLIFY-EXT
ms de 2.000 pacientes que haban completado el periodo
estndar de tratamiento recibieron 2,5 o 5 mg de apixabn
dos veces al da o placebo durante 12 meses adicionales23. Se
observ TEV recurrente en el 8,8 % de los pacientes del
grupo placebo y del 1,7 % en los que recibieron ambas dosis
de apixabn, con diferencias muy significativas y sin aumento
de hemorragias. En el estudio AMPLIFY se compar apixabn, en dosis de 10 mg dos veces al da durante 7 das seguido por 5 mg dos veces al da durante 6 meses, con la terapia
convencional (heparina por va parenteral seguida por AVK).
Se observaron resultados similares en cuanto a la incidencia
de TEV o muerte en ambos grupos, pero con una reduccin
significativa de las complicaciones hemorrgicas en la rama
de apixabn (0,6 % frente a 1,8 %, riesgo relativo 0,31)24.
Los resultados de todos estos estudios indican que los nuevos
anticoagulantes son una alternativa eficaz, segura y sencilla en el
tratamiento de la fase aguda del TEV, as como en la prevencin de
recurrencias.
Prevencin del ictus en pacientes

con fibrilacin auricular
La FA es la arritmia ms frecuente y un importante factor de
riesgo de ictus isqumico. La anticoagulacin oral con AVK
ha constituido tradicionalmente la base del tratamiento, con
una reduccin de dicho riesgo del 64 %; sin embargo, el tratamiento crnico se asocia con una incidencia no despreciable de complicaciones hemorrgicas, siendo la ms grave la
hemorragia intracraneal, por lo que para minimizar el efecto
del tratamiento es necesaria una monitorizacin rigurosa y
as conseguir un rango teraputico adecuado. Los AVK se
emplean en pacientes con FA y factores de riesgo estableci-
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dos en la escala CHADS2 (cardiopata, hipertensin, edad

avanzada, diabetes e ictus previo).
En los ltimos aos dabigatrn, rivaroxabn y apixabn
han sido aprobados en Europa y Canad para la prevencin
del ictus y embolismo sistmico en pacientes con FA. La base
para esta indicacin se bas en estudios en fase III con series
amplias (RE-LY, ROCKET Y ARISTOTLE)25-27 (tabla 4).
Las dosis de cada uno de los frmacos en esta indicacin se
recogen en la tabla 3.
El estudio RE-LY incluy ms de 18.000 pacientes que
recibieron dabigatrn 110 mg o 150 mg dos veces al da o
dosis ajustadas de AVK. Tras un seguimiento de 2 aos ambas
dosis no fueron inferiores a warfarina con respecto al objetivo primario de eficacia: reduccin de ictus o embolismo sist
mico (1,6 % con warfarina frente a 1,5 % con 110 mg y 1,1 %
con 150 mg de dabigatrn), sin aumento de complicaciones
hemorrgicas25. El estudio ROCKET-AF compar rivaroxabn 20 mg una vez al da (15 mg si el aclaramiento de creatinina era de 30-45 ml/minuto) con warfarina. Los resultados
mostraron la no inferioridad de rivaroxabn (2,1 % frente a
2,4 %) sin diferencia en hemorragia mayor o clnicamente
relevante26. Finalmente, el estudio ARISTOTLE examin
apixabn en dosis de 5 mg dos veces al da (2,5 mg dos veces
al da en pacientes de edad avanzada, bajo peso o insuficiencia renal) frente a warfarina, observando una reduccin del
21 % en el objetivo primario, con una disminucin del 31 %
de hemorragia mayor y del 11 % en la mortalidad global27
(tabla 4).
Las principales diferencias entre estos estudios fueron que
los pacientes del ROCKET presentaban mayor riesgo de ictus de acuerdo al ndice CHADS2 y que el RE-LY fue un
estudio abierto, mientras que los otros fueron doble-ciego.
Las guas europeas y americanas, as como metaanlisis recientes, incluyen estos frmacos como alternativa a warfarina en pacientes con FA28,29.
Complicaciones de los nuevos

Es necesario informar al paciente sobre el riesgo hemorrgico de los nuevos anticoagulantes orales, que si bien es similar o incluso inferior a AVK, no es despreciable. En un
subgrupo del estudio ROCKET-FA con rivaroxabn, los
pacientes mayores de 75 aos presentaron mayor incidencia

de hemorragias mayores (1,5-4 %). Tanto dabigatrn como
rivaroxabn se han asociado con un incremento de hemorragia gastrointestinal (1-3 %), sobre todo en sujetos de edad
avanzada29.
Consideraciones prcticas y aspectos

sin resolver con los nuevos
Adherencia
Su importancia es mxima teniendo en cuenta la corta vida
media de estos frmacos, por lo que omitir una dosis puede
resultar una prdida significativa de proteccin anticoagulante, lo que incrementara el riesgo trombtico. La adherencia a estos frmacos puede ser difcil de controlar porque,
a diferencia de los AVK, no requieren monitorizacin de prue
bas analticas y tampoco existen pruebas de laboratorio reproducibles y sencillas para detectar el efecto anticoagulante
de estos frmacos7,30.
Interacciones farmacolgicas
Los pacientes ancianos presentan mltiples comorbilidades
y requieren numerosas medicaciones. Polifarmacia puede
ser importante a la hora de valorar la administracin de estos frmacos. Por ejemplo, dabigatrn interacciona con inhibidores de glucoprotena-P, tales como quinidina, amiodarona o verapamilo, mientras que rivaroxabn y apixabn
estaran contraindicados en pacientes con inhibidores de
glucoprotena-P y citocromo P450, 3A4, como ketoconazol
(tabla 2)30.
Funcin renal
Los nuevos anticoagulantes se eliminan por va renal en proporcin variable: 85 % dabigatrn, 33 % rivaroxabn y edo
xabn y 25 % apixabn, lo que puede condicionar un incremento de riesgo hemorrgico. Por
ello, dabigatrn est contraindicado
TABLA 4
en pacientes con insuficiencia renal
Resultados de ensayos clnicos aleatorizados comparando los nuevos anticoagulantes orales con
warfarina para la prevencin de ictus en la fibrilacin auricular
y aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto. Rivaroxabn
Caractersticas
RE-LY (dabigatrn)
ROCKET-AF (rivaroxabn)
ARISTOTLE (apixabn)
estara contraindicado en pacientes
N pacientes
18.113
14.264
18.201
con insuficiencia renal grave y aclaCHADS2
2,1
3,5
2,1
ramiento de creatinina inferior a
Seguimiento (aos)
2
1,9
1,8
15 ml/minuto. En cuanto a apixabn, no existen guas especificas
Objetivo primario eficacia:
110 mg / 150 mg
ictus o embolismo sistmico
1,53;
RR
=
0,91/1,11;
RR
=
0,66
1,7;
RR
=
0,79
1,27;
RR
=
0,79
para su empleo en pacientes con
(%/ao)
insuficiencia renal, si bien los estuObjetivo primario seguridad:
2,71; RR = 0,80/3,11; RR = 0,93 14,9; RR = 1,03
2,13; RR = 0,69
hemorragia mayor (ISTH)
dios fase III han excluido aquellos
(%/ao)
con aclaramiento de creatinina meCHADS2: acrnimo en fibrilacin auricular para insuficiencia cardiaca, hipertensin, edad > 75 aos, diabetes mellitus e ictus/TIA;
nor de 30 ml/minuto (tabla 2)30.
ISTH: International Society of Thrombosis and Haemostasis; RR: riesgo relativo.
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Paciente con hemorragia recibiendo nuevos

Comprobar estatus hemodinmico
Pruebas de coagulacin:
- TTPa, TT o ecarina para dabigatrn
- TP o anti-Xa para rivaroxabn y apixabn
Funcin renal
Hemorragia leve
Hemorragia moderada/grave
Hemorragia muy grave
Posponer dosis o
Discontinuar tratamiento
Tratamiento sintomtico
Compresin mecnica
Fluidoterapia
Transfusin sangunea
Carbn activado (dabigatrn)
Considerar:
- Hemodilisis
- CCP o rFVIIa
parina parenteral en pacientes con enfermedad cardiaca o respiratoria u

otras patologas. La incidencia de TEV
fue similar en ambos grupos, pero
hubo ms complicaciones hemorrgicas32. El estudio MAGELLAN compar rivaroxabn con enoxaparina en pacientes hospitalizados por procesos
mdicos agudos, con similar incidencia de TEV, pero de nuevo con aumento de hemorragias en el grupo rivaroxabn33. Los resultados de ambos
estudios indican que los nuevos anticoagulantes orales tienen eficacia similar a
enoxaparina en la profilaxis tromboemblica en pacientes mdicos, pero se asocian
con un mayor riesgo de complicaciones hemorrgicas.
Papel de la anticoagulacin
convencional
Figura 2. Tratamiento de las complicaciones hemorrgicas. CCP: concentrado complejo protrombnico; rfVIIa:
factor VII activado o recombinante.
Antdoto
Ninguno de los nuevos anticoagulantes orales posee un antdoto
especfico para revertir su efecto en caso de complicaciones hemorrgicas. Si bien su corta vida media y perfil farmacocintico
favorable pueden hacer innecesaria la reversin, existen situaciones en las que puede ser imprescindible, tales como
hemorragia con riesgo vital o ciruga de urgencia, existiendo
protocolos de actuacin para estas situaciones (fig. 2). La
hemodilisis permite eliminar una fraccin importante de
dabigatrn, mientras que los concentrados de complejo protrombnico y el factor VII recombinante pueden ser de utilidad para revertir los inhibidores del Xa31. Se estn desarrollando, no obstante, antdotos especficos para cada uno de estos
agentes.
Coste
Los nuevos anticoagulantes son ms caros que los AVK, pero
estudios frmaco-econmicos indican que el tratamiento a largo plazo puede ser una estrategia coste-efectiva. Parece claro
que estos frmacos seran la alternativa a los AVK en sujetos con
dificultad para la monitorizacin o que presenten contraindicacin30.
Profilaxis en pacientes mdicos hospitalizados

Se han empleado nuevos anticoagulantes orales para la tromboprofilaxis en pacientes mdicos. El estudio ADOPT fue un
doble ciego que analiz el efecto de apixabn oral o enoxa-
Es preciso sealar que todava existen

indicaciones claras para la terapia anticoagulante tradicional, tales como vlvulas cardiacas, profilaxis de TEV en
pacientes no sometidos a ciruga ortopdica o administracin concomitante de doble terapia antiplaquetar.
Qu frmaco elegir?
Dado que no existen comparaciones directas entre los nuevos
anticoagulantes orales, no se puede hacer una recomendacin
basada en diferencias clnicas entre ellos. En todo caso, la administracin deber tener en cuenta el perfil farmacocintico de
cada frmaco y la situacin clnica del paciente, atendiendo a la
edad, comorbilidades y medicaciones concomitantes que pueden ayudar a escoger un tipo de frmaco para cada situacin
concreta.
Conclusin
El tratamiento antitrombtico se ha basado clsicamente en la
administracin de AVK o heparinas y derivados. En la ltima
dcada se han realizado amplios estudios que demuestran que los
nuevos anticoagulantes orales, dabigatrn, rivaroxabn, apixabn, edoxabn y otros en diferentes fases de desarrollo clnico
(betrixabn, otamixabn, etc.), ofrecen indudables ventajas sobre
los AVK, tanto en la prevencin y tratamiento del TEV, como en
la prevencin del ictus en pacientes con FA. Estos frmacos
muestran un adecuado perfil de eficacia/seguridad, no requieren
monitorizacin de laboratorio y presentan escasas interacciones
con frmacos y alimentos, lo que puede simplificar el cuidado del
paciente y a corto plazo reemplazar a los AVK34. Anlisis de coste-eficacia en curso permitirn definir con precisin las indica-
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ciones concretas de cada frmaco y su papel en la prevencin

y tratamiento de la trombosis en la prctica clnica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
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ACTUALIZACIN
Estado actual del tratamiento

farmacolgico de la diabetes
mellitus. Una aproximacin
prctica
T. Ruiz Graca y A.L. Calle Pascual
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Clnico San Carlos. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Memoria metablica
La diabetes mellitus se produce por un dficit secretor de insulina o/y por un defecto en su accin hipoglucemiante y cursa con valores de glucemia elevados de forma crnica que inducen
dao vascular. Es considerada como una pandemia global que, en la prxima dcada, afectar a
300 millones de personas. Se ha demostrado que un tratamiento precoz de la misma es capaz de
disminuir las complicaciones que conlleva. Para ello, disponemos de un amplio arsenal de frmacos dirigidos a las distintas dianas fisiopatolgicas de la enfermedad que siempre deben
usarse como complemento a la actividad fsica y a una alimentacin adecuada, es decir, un estilo de vida considerado saludable. La eleccin de los frmacos a emplear se ha de hacer de manera individualizada, en funcin de cada paciente y del perfil que presente cada frmaco en materia de eficacia, tolerancia, seguridad (teniendo especial inters el riesgo de hipoglucemia) y
de alteracin del peso corporal. Tambin los recursos disponibles, la participacin del paciente
y del centro en el tratamiento de su enfermedad deben ser considerados.
- Antidiabticos orales
- Insulina
- Terapia individualizada
Keywords:
Abstract
- Metabolic memory
Current status of the pharmacological treatment of diabetes mellitus. A practical

approach
- Oral anti-diabetics
- Insulin
- Individualized therapy
Diabetes Mellitus is caused by an insulin secreting deficit and/or by a defect in its glucose lowering
action, which occurs with chronically elevated glucose values that cause vascular damage. It is
considered to be a global pandemic that will affect 300 million persons in the next decade. It has been
demonstrated that its early treatment can decrease the complications it entails. To do so, we have a
wide arsenal of drugs and at the different pathophysiological targets of the disease and which should
always be used as complements to physical activity and adequate eating, that is, to a healthy style of
life. The choice of the drugs to be used must be done individually based on each patient and the
profile of each drug in regards to efficacy, tolerability, safety (the risk of hypoglycemia being of
special interest) and body weight alteration. In addition, the resources available, participation of the
patient and center in the treatment of the disease should be considered.
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Estado actual del tratamiento farmacolgico de la diabetes mellitus. Una aproximacin prctica
Introduccin
La memoria metablica
Por diabetes mellitus (DM) conocemos una serie de sndromes que se producen como consecuencia de un dficit secretor de insulina o por un defecto en su accin hipoglucemiante. Tienen en comn cursar con niveles elevados de
glucosa plasmtica que, si se mantiene a largo plazo, puede
producir dao vascular. Los factores etiopatognicos que
inducen hipoinsulinemia o resistencia a la insulina son mltiples y pueden coexistir simultneamente. Conforme se han
ido conociendo los factores involucrados tanto en la secrecin de la insulina como en su accin, se han conocido nuevas dianas teraputicas y desarrollado nuevos frmacos en
consecuencia. Sin embargo, a pesar del gran auge farmacolgico de las ltimas dos dcadas, la diabetes sigue siendo la
principal causa de ceguera por enfermedad no ocular, de
insuficiencia renal por encima de 40 aos y de amputacin
de origen no traumtico de miembros inferiores. Adems, la
incidencia y prevalencia de esta enfermedad contina en aumento como consecuencia de una alimentacin poco saludable y del sedentarismo propio de las sociedades desarrolladas, siendo considerada una pandemia. Segn datos de la
Federacin Internacional de Diabetes, afectar en la prxima dcada a ms de 300 millones de personas en el mundo.
La aparicin y la gravedad de las complicaciones dependen
fundamentalmente del control metablico y del tiempo de
evolucin, por lo que se considera necesario un abordaje
precoz e individualizado dirigido al control estricto de la
glucemia y del resto de factores de riesgo cardiovascular de
forma simultnea. El tratamiento farmacolgico se considera complementario de la alimentacin y la actividad fsica, y
debe ser individualizado en funcin del estilo de vida del
paciente, de los objetivos teraputicos pactados con el paciente y de las caractersticas del frmaco. Los objetivos fundamentales del tratamiento son alcanzar oscilaciones en los
niveles de glucosa diarios lo ms parecidas posible a las oscilaciones que presentan los sujetos sin diabetes, sin provocar hipoglucemias. Las hipoglucemias representan la primera barrera importante para lograr alcanzar los objetivos
de control glucmico, y son un aspecto crucial a la hora de
considerar cualquier frmaco. Al frmaco ideal se le exige
que sea eficaz para lograr un control glucmico estricto (lo
ms cercano posible a los valores que presentan las personas
sin diabetes), que permita reducir las complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes, que tenga un riesgo nulo
o bajo para inducir hipoglucemia, que sea seguro, que prevenga la mortalidad cardiovascular, que sea bien tolerado,
que mejore la calidad de vida de los pacientes con diabetes
y que tenga efectos aadidos favorables sobre el control de
los factores de riesgo cardiovascular, sobre todo con el peso
corporal. Este frmaco ideal no existe en estos momentos,
por lo tanto, cuando se planifica un tratamiento farmacolgico hay que balancear el riesgo y el beneficio que corren los
pacientes. Esta revisin resume el estado actual de las distintas opciones teraputicas para el tratamiento de la diabetes,
haciendo especial hincapi en su eficacia, efectos sobre el
peso e hipoglucemias, efectos adversos y seguridad. Inicialmente abordaremos un aspecto muy relevante como es la
precocidad en el inicio del tratamiento.
En estudios aleatorizados amplios tanto en DM11-3 como en

DM24 se ha establecido que un control glucmico estricto
en etapas iniciales de la enfermedad, incluso en estadio de
prediabetes, reduce el riesgo de complicaciones diabticas,
tanto microvasculares como macrovasculares y la mortalidad
cardiovascular a largo plazo. Este hecho respalda la existencia del fenmeno denominado memoria metablica5. Los
posibles mecanismos para la propagacin de esta memoria
estn asociados a la glucosilacin no enzimtica de protenas
y lpidos celulares, y el exceso de especies reactivas del oxgeno (ROS) y de nitrgeno, particularmente aquellas originadas en las protenas mitocondriales glucosiladas que actan
de forma coordinada entre s para mantener las seales de
estrs. Adems, la aparicin de esta memoria metablica
sugiere la necesidad de un tratamiento enrgico temprano
destinado a normalizar el control metablico para reducir
los efectos nocivos de las protenas glucosiladas y disminuir
las especies reactivas, las cuales tienen un impacto directo
sobre el ADN mitocondrial generando cambios epigenticos
que se podran perpetuar en generaciones futuras6. Adems,
la aparicin de este fenmeno sugiere que debemos recomendar no solo un buen control glucmico, sino que tambin debemos instaurar un tratamiento de manera precoz
para evitar complicaciones diabticas a largo plazo.
Tratamiento farmacolgico
Actualmente se habla del octeto patognico en la gnesis de la
diabetes7 que engloba los siguientes elementos: a) secrecin
de insulina alterada por fallo de la clula beta; b) disminucin
en la captacin perifrica de glucosa; c) aumento de la produccin heptica de glucosa; d) sobreexpresin de la produccin de glucagn por clula alfa pancretica; e) disminucin
del efecto incretina; f) liplisis incrementada; g) disfuncin
de neurotransmisores a nivel central y h) aumento de la reabsorcin tubular de glucosa. En la figura 1 se muestra la patognesis de la hiperglucemia en la diabetes. Los tratamientos
actuales estn dirigidos hacia estas ocho dianas y, por esto, en
numerosas ocasiones es precisa una terapia combinada de
manera precoz con el objeto de actuar sobre los defectos fisiopatolgicos subyacentes. Se recomienda un control metablico con niveles de HbA1c inferiores al 7 % (46 mmol/mol)8 sin que
ello derive en hipoglucemias incapacitantes. Para ello los objetivos del tratamiento deben individualizarse y acordarse con el
paciente, valorando riesgos y beneficios. Paralelamente, son
necesarios cambios en el estilo de vida (prescripcin diettica
y de ejercicio fsico), una adecuada educacin diabetolgica,
as como un control de factores de riesgo cardiovascular. Si
tras instaurar cambios en el estilo de vida durante un periodo
razonable, de tres a seis meses, persiste un mal control metablico se deben iniciar medidas farmacolgicas. En primer
lugar, un antidiabtico oral. Siguiendo las recomendaciones
de las ltimas guas8-10, metformina es la terapia inicial de eleccin, incluso con anterioridad, de forma simultnea al tratamiento sobre el estilo de vida. Alternativas a esta primera op
cin son sulfonilureas (SU), gliptinas (iDPP4), metiglinidas,
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Reabsorcin de
glucosa aumentada
ricos, por lo que controla la glucemia basal y preprandial. Es el

Efecto incretina
frmaco ms potente, descendiendisminuido
do los niveles de HbA1C en torno
Secrecin de
Lipolisis
insulina alterada
al 1,5 %, habiendo demostrado
incrementada
tambin una reduccin en la incidencia y prevalencia de complicaClula alfa
ciones micro y macroangiopticas
de la diabetes11,12. Tambin contriHiperglucemia
buye a la reduccin de presin arterial, triglicridos y lipoprotenas
de baja densidad, y est descrito su
Incremento de
papel antitumoral13. Tiene muy bajo
secrecin de
riesgo de hipoglucemia como conseglucagn
Aumento de produccin
cuencia de su mecanismo de accin y un
Captacin
de glucosa
efecto favorable sobre el peso corporal,
de glucosa
disminuida
con una reduccin media de 2,9 kg14.
Disfuncin de
Otros efectos derivados de su meneurotransmisores
canismo de accin son intolerancia
digestiva, disminucin del apetito
Fig. 1. Octeto patognico de la diabetes mellitus.
(interviniendo en la reduccin del
peso corporal), diarrea y mialgias.
Estos sntomas son generalmente
pioglitazona (PTZ), inhibidores de la alfa glucosidasa (iAG),
leves, transitorios y reversibles tras la reduccin de la dosis o
insulina, inhibidores del cotransportador sodio/glucosa tipo 2
la interrupcin del frmaco. Con gran frecuencia puede pro(iSGLT-2) y, en casos en los que la prdida ponderal es esenducir como efecto adverso una reduccin de la absorcin
cial, pueden ser de utilidad anlogos del receptor del pptido
intestinal de la vitamina B1215, siendo recomendable en tratasimilar a glucagn tipo 1 (aGLP-1). El registro de autoanmientos prolongados determinar los niveles de la misma. El
lisis nos permitir realizar modificaciones en las dosis de frefecto secundario ms grave, aunque muy poco frecuente, es
maco correspondiente, pero ser el valor de HbA1c el que
la acidosis lctica. Se aconseja no utilizar en caso de un aclaramiennos indique un cambio de escaln teraputico. Los cambios
to renal menor de 60 ml/minuto, aunque la gua NICE es menos
en el tratamiento debern ser precoces para prevenir las
restrictiva a este respecto16. Tampoco se recomienda en situacomplicaciones o enlentecer su progresin si estas estn ya
ciones de insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis con insupresentes. En promedio, la adicin de un segundo frmaco
ficiencia heptica, enfermedad grave aguda, alcoholismo,
(salvo insulina) se asocia a una reduccin de la HbA1c aproxiembarazo o lactancia.
mada del 0,9-1,1 %. La glucemia diana sobre la que actan
los distintos antidiabticos orales y la insulina se resume en
Glitazonas
la tabla 1.
El aumento de eventos cardiovasculares, en especial con rosiglitazona (ya retirada del mercado) y dudas con respecto a
su seguridad han llevado a una disminucin en la utilizacin
Frmacos insulinosensibilizadores
de este grupo. El frmaco representante de esta clase disponible actualmente es PTZ. Acta sobre los receptores activaBiguanidas: metformina
dos por el proliferador de peroxisomas tipo gamma (PPAR-g)
Metformina es una biguanida ampliamente utilizada en el tra
favoreciendo la captacin de glucosa, principalmente a nivel
tamiento de la diabetes, sobre todo desde la dcada de los 90.
muscular, as como en hgado y tejido adiposo. Es menos
Su principal mecanismo de accin es la reduccin de la propotente en el control glucmico que metformina (descenso
duccin basal de glucosa a nivel heptico, disminuyendo la
Hb1Ac en 1-1,5 %), actuando sobre la glucemia en ayunas y
glucogenolisis y la gluconeognesis. Tambin aumenta la cap
tambin a nivel preprandial. Adems ayuda a preservar la
tacin y la utilizacin tisular de la glucosa en tejidos periffuncin de las clulas b pancreticas y, dado que acta a distinto nivel que metformina, es posible administrarla en terapia combinada. PTZ ha demostrado seTABLA 1
Efectos sobre la glucemia en ayuno y postprandial de los antidiabticos orales y de la insulina
guridad a nivel cardiovascular17 y,
en el estudio PROACTIVE, bajo
Objetivos
MET
TZD
SU
GLN
iDPP-4 aGLP-1
iAG
iSGLT-2 Insulina
riesgo de inducir hipoglucemias18,
Glucemia en ayuno
ya que no estimula la secrecin de

Glucemia postprandial
insulina. Tiene efecto desfavorable

aGLP-1: anlogos del receptor GLP-1; GLN: metilglinidas; iAG: inhibidores a glucosidasa intestinal; iDDP-4: inhibidores de la enzima
sobre el peso corporal, incremendipeptidilpeptidasa IV; iSGLT-2: inhibiores del cotransportador sodio glucosa tipo 2; MET: metformina; SU: sulfonilureas;
tndolo en torno a 2-4 kg de proTZD: tiazolindiona. : accin leve; : accin moderada; : accin marcada; : accin muy marcada.
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medio, no estando an claro el motivo (bien por su efecto

sobre los receptores PPAR-g en el tejido adiposo, por la disminucin de la glucosuria o por la retencin lquida en forma de edema perifrico). Se debe tener precaucin en pacientes con riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, ya
que producen una expansin del volumen plasmtico y del
lquido intersticial e hipertrofia cardiaca. Se debe utilizar con
cautela, interrumpindolo si es necesario, en enfermedades
hepticas, debiendo revisar las enzimas hepticas antes del
tratamiento, y monitorizarlas una vez se ha iniciado. Si durante el tratamiento, los niveles de alanina aminotransferasa
(ALT) aumentan hasta tres veces ms del lmite superior
considerado como normalidad o el paciente presenta ictericia se debe suspender el tratamiento. Otro de los efectos secundarios observados es que incrementa la tasa de fracturas
seas en pacientes predispuestos, especialmente en mujeres.
Tambin se ha descrito que pacientes tratados con PTZ durante ms de un ao podran tener un mayor riesgo de cncer
de vejiga19, habindose publicado varios artculos con resultados contradictorios. Por el momento, se desaconseja su uso
en paciente con historia personal de neoplasia de vejiga o
hematuria, es imperativo estudiar precozmente la misma en
caso de sntomas y/o signos sugestivos. No se deben utilizar
en DM1, embarazo o lactancia, as como en pacientes con
historia de cardiopata hipertensiva.
Frmacos secretagogos de insulina

Sulfonilureas
Es un grupo farmacolgico derivado de las sulfamidas del
que se tiene amplia experiencia y del que disponemos de tres
generaciones. Estas se diferencian en funcin de la vida media, potencia de accin y afinidad por el receptor de SU. Actan sobre el pncreas induciendo la secrecin de insulina,
por lo que estn dirigidas a controlar la glucemia postprandial, con elevado riesgo de producir hipoglucemia20-22. Las
SU con vida ms larga (como glibenclamida) tienen ms riesgo de hipoglucemias que pueden ser prolongadas o recidivantes y que requieren mantener al paciente en observacin. Esto
ocurre especialmente en pacientes ancianos con mltiples
comorbilidades e insuficiencia renal o heptica. Precisamente
por ello, glibenclamida, dentro de este grupo farmacolgico,
est explcitamente desaconsejada en la mayor parte de las
guas. Segn varios ensayos clnicos que comparan glimepirida, glibenclamida y glicazida23,24 a la hora de elegir una SU,
glicazida es la que condiciona menor riesgo de hipoglucemia
seguida de glimepirida, por lo que estas dos seran ms aconsejables que glibenclamida. Asimismo, son frmacos con gran
eficacia en el control glucmico (reduccin de HbA1c en torno 1-1,5 %). Se ha comprobado que reducen las complicaciones microvasculares11 y, en el ensayo ACCORD25, glicazida
demostr no aumentar el riesgo cardiovascular ni la mortalidad. Como secretagogos de insulina, producen un aumento
del peso de 3 kg aproximadamente11, siendo este efecto ms
acusado al inicio de la terapia. Son por lo general bien toleradas, y los efectos secundarios descritos ocurren con baja
frecuencia, siendo la hiponatremia dilucional, las reacciones
alrgicas cutneas, la anemia hemoltica y la trombopenia
inmune los ms destacados. Existe contraindicacin en situacin de estrs grave (infecciones, traumatismos, etc.), reacciones adversas a SU, insuficiencia renal, enfermedad heptica grave, DM1, embarazo o lactancia.
Metiglinidas
Son denominadas como secretagogos de accin rpida: repaglinida y nateglinida. Actan sobre el pncreas, favoreciendo
la secrecin de insulina dependiente de glucemia, por lo que
regulan la glucemia postprandial. Su eficacia en el control
glucmico es semejante a la descrita con SU (descenso
Hb1Ac en 0,5-1 %), siendo nateglinida menos eficaz, tanto
en monoterapia como en terapia combinada26. Las glinidas en
comparacin con SU son ms seguras, tienen menos riesgo
de hipoglucemia y producen menor incremento del peso
corporal, 1,4 kg de media. Pueden ocasionar trastornos gastrointestinales, elevacin transitoria de enzimas hepticas,
aumento del riesgo de infecciones y reacciones de hipersensibilidad cutnea. El tratamiento concomitante de repaglinida
y gemfibrozilo debe evitarse, ya que se alarga la vida media
de esta glinida, aumentando por tanto el riesgo de hipoglucemia. Se administran nicamente con las comidas, siendo
ventajoso este grupo teraputico en pacientes con patrn de
comidas irregulares frente a las SU. Estn contraindicadas en
DM1, diabetes secundaria a enfermedad pancretica, insuficiencia heptica grave, cetoacidosis diabtica, embarazo o
lactancia.
Terapias basadas en incretinas.

El efecto incretina
Las incretinas son hormonas producidas en el tracto gastro
intestinal (clulas L de leon y colon) en respuesta a la ingesta de alimentos y con efecto insulinotropo sobre las clulas
de los islotes de Langerhans. Las principales incretinas son
el pptido simimar al glucagn tipo 1(GLP-1) y el polipptido inhibidor gstrico (GIP). GLP-1 aumenta la secrecin y
liberacin de la insulina, disminuye la secrecin de glucagn
dependiendo de la glucosa circulante, ralentiza el vaciado
gstrico, reduce el apetito, mejora la sensacin de saciedad, y
tiene efectos sobre la proliferacin celular. Esta incretina,
GLP-1, tiene una vida media muy corta, de 1 a 2 minutos,
debido a la degradacin del N-terminal por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). El efecto incretina consiste en
la mayor liberacin de insulina por el pncreas cuando el
estmulo de glucosa es gastrointestinal, en comparacin con
el estmulo endovenoso27. Este efecto se ve claramente disminuido en pacientes con DM2. El efecto incretina se puede
aumentar de dos maneras: administrando GLP-1 que no sea
inactivado por la enzima dipeptidilpeptidasa-4, es decir, un
anlogo del Receptor-GLP-1; o prolongando los niveles fisiolgicos evitando su degradacin al inhibir la enzima que
desactiva a las incretinas mediante las iDPP4.
Gliptinas
Bloquean la degradacin de las hormonas incretinas, GLP-1
y GIP al inhibir la enzima DPP-IV, por lo que tras la ingesta,
sobre todo rica en hidratos de carbono, aumenta su concenMedicine. 2013;11(46):2730-402733
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tracin en sangre, ayudando a regular las excursiones glucmicas postprandiales. Producen un aumento de la secrecin
de insulina mediada por glucosa y suprimen la secrecin de
glucagn, con lo que reducen la produccin heptica de glucosa y mejoran la funcin de los islotes pancreticos, contribu
yendo al mejor control metablico. Igualmente intervienen
enlenteciendo el vaciado gstrico y aumentan la sensacin de
saciedad. Tienen menor eficacia en el control metablico
que las SU y metilglinidas, reducen la HbA1c en torno al
0,5-0,8 %28 pero son ms seguras. Resultados de metaanlisis
y ensayos clnicos con inhibidores de la DPP-4 demuestran
una reduccin media de los eventos cardiovasculares29. Adems, tienen efecto favorable sobre el perfil lpidico y sobre la
presin arterial29,30. En varios trabajos20,22,31,32 se ha demostrado el bajo riesgo de hipoglucemias y tambin que no modifican el peso corporal en pacientes tratados con las distintas
gliptinas en comparacin con placebo. La neutralidad en el
peso est en relacin con el bajo ndice de hipoglucemias, as
como otros efectos mediados por GLP-1 que inducen saciedad (retraso en el vaciamiento gstrico y efecto en el centro
del apetito del hipotlamo). Son generalmente bien tolerados y con baja frecuencia de efectos no deseados, entre ellos
hay que destacar las alteraciones gastrointestinales (dolor
abdominal, nuseas, diarrea y vmitos). Tambin se han descrito cefaleas, mareo, cuadros pseudogripales, estreimiento,
mialgias y reacciones cutneas. Se deben retirar de inmediato en pacientes con pancreatitis y usarlos con precaucin si
existen antecedentes de la misma. Est descrita una mayor
incidencia de infecciones de las vas respiratorias altas con
sitagliptina e infecciones del tracto urinario con vildagliptina. Vildagliptina puede producir una elevacin de las transaminasas, por lo que requiere monitorizar enzimas hepticas
durante el tratamiento. Sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina se metabolizan por va heptica y son eliminadas por el
rin, precisando un ajuste de dosis con la funcin renal33.
Linagliptina se elimina por va enteroheptica, permitiendo
una dosificacin estable independiente de la funcin renal.
Estn contraindicadas en la insuficiencia heptica grave,
DM1 y cetoacidosis, embarazo y lactancia.
Anlogos del receptor GLP-1 parenteral
Potencian la secrecin de insulina estimulada por ingesta oral
y suprimen la secrecin de glucagn. Disponemos por el momento de 3 frmacos comercializados: exenatide, liraglutide
y lixisenatide. Debido a su naturaleza peptdica deben ser administrados por va subcutnea, siendo en ocasiones esta
eventualidad una barrera para el paciente. Son un grupo teraputico muy atractivo, en cuanto a trminos de eficacia se
refiere, proporcionando reducciones robustas de HbA1C en
monoterapia. Liraglutide ha demostrado reducir HbA1C
en un 0,5-1,6 %, efecto similar observado con lixisenatide34,
mientras que con exenatide se obtiene una reduccin menor,
en torno al 0,5-1 %35,36. Hay que mencionar que lixisenatide
ha demostrado un mejor control glucmico a nivel postprandial que el resto de los anlogos de GLP-134. Otros
puntos a resaltar son la falta induccin de hipoglucemias36,37
y la no reduccin del peso corporal38,39 a travs de dos mecanismos: uno central al disminuir la saciedad y otro perifrico al producir un retraso del vaciamiento gstrico. La re-
duccin del peso es ms acusada con liraglutide segn datos

de diversos estudios37. En el reciente algoritmo de tratamiento de DM2 la Asociacin Americana de Endocrinologa
Clnica (AACE) propone a este grupo, los aGLP-1, como
segunda eleccin despus de metformina en monoterapia y
primera eleccin en terapia dual y triple terapia. Esta anteposicin a las gliptinas es debida a un mayor control de la
glucemia, el beneficio aadido de la reduccin de peso y
efectos importantes extraglucmicos como la reduccin de
los triglicridos y de la presin arterial y mejora de la esteatohepatitis40. Los principales efectos secundarios asociados
que dificultan su tolerancia son nuseas (muy frecuentes,
aunque dosis dependiente y limitadas en el tiempo), vmitos
y diarrea. Tambin estn descritos como frecuentes la hiperhidrosis, nerviosismo, astenia y dispepsia. Pueden producir
pancreatitis41, habindose comunicado algunos casos de
pancreatitis grave, por lo que se debe advertir al paciente
antes de tratarlo y suspenderlo en caso de que se presente,
no obstante, pacientes con DM2 tienen ms riesgo de pancreatitis aguda per se. Estn contraindicados en pacientes
con DM1, cetoacidosis diabtica, insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), insuficiencia cardiaca estadio III-IV y en enfermedad gastrointestinal grave, embarazo y lactancia.
Seguridad de las terapias incretn mimticas
Por un lado no hay duda de que tanto las gliptinas como los
anlogos GLP-1 son eficaces, sin embargo existe preocupacin en cuanto a la seguridad a largo plazo. La polmica se
ha agravado a raz de que se publicara recientemente la relacin entre estas terapias y el desarrollo de tumores neuroendocrinos, as como su asociacin a pancreatitis aguda. Las dosis
farmacolgicas a las que se exponen los pacientes tratados
con gliptinas son fisiolgicas, mientras que con aGLP-1 son
suprafisiolgicas, con las consecuencias a largo plazo de esta
exposicin. GLP-1 es un agente pleiotrpico que tiene muchas
acciones aparte de sus efectos teraputicos en la secrecin de
insulina, inhibir la liberacin de glucagn, retrasar el vaciamiento gstrico y la reduccin del apetito. Tambin interacta, por ejemplo, con receptores del corazn, riones, tiroides y pncreas exocrino. A pesar de la experiencia clnica
durante aos con alguno de estos frmacos, las cuestiones de
seguridad que se plantean estn en relacin con el potencial
de ambas clases para promover cambios histolgicos preneoplsicos que tras estmulo de GLP-1 pueden desarrollar
transformacin neoplsica42. Pero, por el momento, no disponemos de la suficiente evidencia procedente de estudios
controlados para elaborar conclusiones determinantes, por
lo que se necesitarn aos para resolver estas controversias.
Mientras tanto, debemos informar a los pacientes de manera
honesta acerca de la posibilidad de desarrollar estos efectos
adversos antes de iniciar este tipo de terapias.
Modificadores de la digestin
Inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales
De este grupo comercializado en nuestro pas forman parte
acarbosa y miglitol. Inhiben de forma competitiva y reversi-
2734Medicine. 2013;11(46):2730-40
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ble las alfa-glucosidasas presentes en las microvellosidades

intestinales, responsables de la degradacin de los oligosacridos de la dieta, retrasando la absorcin de los hidratos de
carbono, por lo que disminuyen el pico glucmico posprandial. Disminuyen los niveles de HbA1C en un 0,5-0,8 %,
siendo menos eficaces que metformina y SU, recomendndose segn la mayora de los autores y guas en tratamiento
combinado. Han demostrado en el estudio STOP-NIDDM
disminuir el riesgo de progresin a DM en sujetos con intolerancia a la glucosa43, as como la reduccin de los eventos
cardiovasculares44. La flatulencia, presente en el 60 % de los
pacientes que reciben este tratamiento, y la diarrea son efectos frecuentes derivados de su mecanismo de accin, pudiendo interferir con la tolerabilidad del frmaco. Son de intensidad leve, pero en ocasiones pueden afectar a la adherencia
al tratamiento. Tienen muy bajo riesgo de hipoglucemia y, de
producirse, se da en pacientes que reciben combinacin con
tratamientos tipo secretagogos o insulina. En estos casos, la
hipoglucemia debe tratarse con glucosa pura, pues est inhibida la absorcin normal de sacarosa. Puesto que promueven
la absorcin de hidratos de carbono en las porciones ms
distales, tienen efecto neutral sobre el peso corporal. Estn
contraindicados en enfermedades intestinales crnicas que
comporten trastornos de la digestin y de la absorcin, cirrosis heptica, insuficiencia renal grave, cetoacidosis diabtica,
embarazo o lactancia.
Inhibidores de la reabsorcin
renal de glucosa
Inhibidores del cotransportador sodio/glucosa tipo 2
Este novedoso grupo, recientemente comercializado, dapagliflozina (en Europa) y canagliflozina (en EE. UU.) reduce
el dintel de reabsorcin de glucosa del cotransportador de
sodio/glucosa tipo 2 con muy bajo riesgo de hipoglucemia
controlando la glucemia basal y postprandial. Ayudan a preservar la masa de clulas b, pudiendo utilizarse en cualquier
etapa de la historia natural de la diabetes, incluso como adyuvantes de la insulina. En los ensayos clnicos con dapagliflozina y canagliflozina45,46, en pacientes con DM2 se demuestra
su eficacia en la reduccin de los niveles de HbA1c (se reduce entre el 0,54 y el 0,89 %) y en la prdida de peso47 debida
inicialmente a la prdida de volumen, pero posteriormente
en relacin con la prdida de tejido adiposo subcutneo y
visceral. Tambin han demostrado seguridad cardiovascular48, as como reduccin de la presin arterial sistlica y
diastlica. El efecto adverso ms relevante es un aumento de
la incidencia de las infecciones genitourinarias, siendo estas
ms comunes en las mujeres y ms an en postmenopusicas
y en personas con antecedentes de infecciones urinarias o
con falta de higiene. Adems, la inhibicin de SGLT2 causa
natriuresis, produciendo inhibicin del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) con importantes implicaciones derivadas de ello. No estn indicados en pacientes con
una historia de deshidratacin, insuficiencia renal moderada,
infecciones urinarias y genitales recurrentes, embarazo o lactancia.
Neurorreguladores
Bromocriptina
Es un agonista selectivo de los receptores dopaminrgicos
D2 centrales que ha demostrado seguridad y eficacia como
antidiabtico oral49. En Espaa no se reconoce esta indicacin.
Insulina
Constituye el tratamiento sustitutivo de la clula b. En los
pacientes con una escasa o nula produccin de insulina endgena, la pauta de insulina exgena necesita simular el perfil multifsico50 (respuesta secretora tras estmulo postingesta
y respuesta secretora de la produccin basal de glucosa)
de personas no diabticas para lograr as concentraciones de
glucemia casi normales. Esta respuesta queda reflejada en la
figura 2. Para prevenir la aparicin de complicaciones se sita el objetivo de control glucmico en una hemoglobina
glucosilada (HbA1c) inferior al 7 %, para lo cual, tanto las
guas actuales de la American Diabetes Association (ADA) como
las de la European Association for Study of Diabetes (EASD)8, la
AACE y el American College of Endocrinology (ACE)10 recomiendan comenzar con cambios en el estilo de vida, junto
con metformina. Ante la no consecucin del objetivo de
HbA1c, estas guas incluyen la terapia combinada con antidiabticos orales (ADO) e insulina como la opcin ms eficaz, siendo tambin en la actualidad la ms segura desde el
punto de vista cardiovascular. Tambin recomiendan la insulinizacin precoz en pacientes con prdida de peso, sntomas graves o
glucemias mayores de 250-300 mg/dl. Las dosis necesarias dependen principalmente del grado de reserva de la clula beta
y del grado de resistencia a la insulina, variando desde 0,2 U/
kg/da en pacientes tipo 2 con reserva funcional, hasta
0,5-1 U/kg/da en pacientes no obesos y 1-1,5 U/kg/da en
pacientes obesos, pacientes tipo 1 y pacientes tipo 2 con reserva funcional agotada. En lneas generales, al iniciar tratamientos convencionales o intensivos con insulina en pacientes previamente tratados con ADO, se recomienda suspender
los frmacos secretagogos, pero se podran mantener los
frmacos sensibilizadores. Los tratamientos basados en las
incretinas y los secretagogos de accin prolongada (SU) se
pueden mantener si se aade una sola dosis de insulina prandial. En el caso de los secretagogos de insulina de accin
rpida, se recomienda interrumpir la administracin de estos
en la comida en la que se administra la insulina prandial. La
necesidad de dos o ms dosis de insulina prandial podra indicar un agotamiento casi completo de la reserva pancretica
de insulina, siendo este el momento de retirar todos los secretagogos. En la diabetes se conoce como tratamiento intensivo el que consiste en la administracin de insulina por
medio de una bomba externa o mediante mltiples (tres o
ms) inyecciones diarias. En la DM1 disponemos de dos opciones de tratamiento intensivo: terapia bolo-basal y tratamiento con infusin subcutnea continua de insulina (ISCI).
En cambio, en la DM2 es ms complejo, con mltiples opciones para lograr un control intensivo. En cuanto a los efecMedicine. 2013;11(46):2730-402735
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Insulinas basales
Estn destinadas a modular la produccin heptica de glucosa, por lo
que controlan la glucemia basal. Se
8
absorben lentamente, tienen un
efecto pico mnimo y un efecto de
7
meseta estable que dura la mayor
parte del da. Incluyen: NPH, glar6
gina, detemir y degludec. La insulina NPH es insulina humana re5
gular, tambin conocida como insulina de accin intermedia, ya que
4
su duracin no excede las 12 horas
y tiene efecto pico de accin hipo60
glucemiante a las 4-6 horas. El
40
efecto de insulina glargina permanece constante sin picos durante
20
24 horas, permitiendo el control de
la glucemia durante aproximadamente 24 horas, aunque cuando se
0
usa en dosis muy bajas, como pue80
de ocurrir en los pacientes peditricos, pueden ser necesarias dos
60
inyecciones para cubrir las 24 horas. La insulina detemir tiene una
40
duracin de accin de aproximadamente 20 horas, perfil ms plano
20
que la NPH con una menor variabilidad interindividual que otras in0
sulinas basales y menor potencia
hipoglucemiante que la insulina
Anlogo de
Anlogo de
Anlogo de Anlogo de
NPH, por lo que se debe adminisaccin rpida
accin rpida
accin rpida accin lenta
trar una dosis mayor para alcanzar
Fig. 2. Perfil diario fisiolgico de glucemia e insulinemia y ejemplo de tratamiento con terapia intensiva con
una potencia hipoglucemiante equiinsulina (insulina basal y en bolus).
valente52. Los anlogos de insulina
Adaptada de Day C, et al50.
de accin prolongada, insulina glargina y detemir, producen menos
hipoglucemia sintomtica y noctos adversos e inconvenientes, estos son similares entre s,
turna en la DM2 que la insulina NPH, con el inconveniente
destacando hipoglucemias, lipodistrofias y ganancia pondede un mayor coste53. Adems, la insulina detemir produce
ral. El aumento del peso se debe a una disminucin de la pr
menor aumento de peso que el resto de las insulinas basadida de caloras por la orina al disminuir la glucosuria, efecto
les53,54. La insulina degludec es una novedosa insulina, anlolipognico directo sobre el tejido adiposo y aumento de la
ga de accin ultralenta, recientemente aprobada en Europa,
ingesta entre comidas para prevenir hipoglucemias. En cuanJapn y Mxico, y pendiente de comercializar en Espaa. Sus
to a la seguridad, existe la preocupacin terica de que los
ventajas sobre el resto de las insulinas basales son: eficacia en
cambios en la estructura de la molcula de insulina (como
el control glucmico, disminucin en el riesgo de hipogluceocurre con la sntesis de anlogos de insulina) pueden cammias (disminucin en un 43 % de la tasa de hipoglucemias
biar de forma accidental otras propiedades de la insulina. A
nocturnas, frente a la insulina glargina)55 y mayor flexibilidad
modo de ejemplo, glargina y detemir tienen diferentes afinien el horario de administracin. Tienen un perfil basal plano
dades (glargina superior, detemir menor) que la insulina husin variabilidad ni efecto pico56.
mana para el receptor de factor de crecimiento similar a la
insulina tipo 1(IGF-1), lo que tericamente podra alterar la
Insulinas prandiales (bolos)
actividad mitognica51 y consecuentemente podra aumentar
Destinadas a controlar las excursiones hiperglucmicas posel riesgo de retinopata y de transformacin neoplsica. Los
tprandiales. Se absorben rpidamente desde el tejido adiposo
datos sobre el riesgo de cncer y el uso de anlogos de la
subcutneo a la corriente sangunea. Disponemos de insulina
insulina son contradictorios con la insulina glargina. Tenienhumana regular y de anlogos de accin rpida: lispro, asprdo en cuenta sus caractersticas farmocinticas, se clasifican
tica y glulisina. La insulina regular debe inyectarse unos 30
en funcin de su utilidad teraputica en insulinas basales y
minutos antes de las comidas debido al lento ritmo de absorprandiales e insulinas premezcladas.
cin subcutnea, comenzando su accin a los 30-60 minutos
Comida
14:00
Cena
21:00
Snack
23:00
Insulina en plasma
mU/l
Insulina en plasma
mU/l
Glucosa en plasma
mmol/l
Desayuno
08:00
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Niveles plasmticos de insulina
para obtener su pico mximo de

accin a las 2-3 horas, con una duTipos de insulinas
racin de 6-8 horas. En cambio, los
aspart, lispro, glusilina (4-6 h)
anlogos de accin rpida actan
de manera ms rpida que la insuregular (6-8 h)
lina humana regular, con un inicio
NPH (12-20 h)
de accin a los 5-15 minutos en
comparacin con los 30-60 minutos de la insulina regular54, siendo
glargina, detemir,
este perfil de accin ms parecido
degludec (20-24 h)
al de la insulina endgena en relacin con la ingesta. Con respecto al
control glucmico, las insulinas de
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
accin rpida proporcionan un meTiempo (h)
jor control que la insulina regular.
Por todo ello, son las insulinas de
eleccin en terapia ISCI. Han aporFig. 3. Farmacodinmica de los distintos tipos de insulina.
tado as flexibilidad en el momento
de la inyeccin y, por lo tanto, comodidad para el paciente, pero la mejora en el control es
En la figura 3 se esquematiza la farmacodinmica de los
limitada y se desconoce su influencia sobre la mortalidad o
distintos tipos de insulinas.
las complicaciones crnicas.
Cmo individualizar y escoger

el tratamiento de la diabetes?
Insulinas premezcladas
La insulina premezclada combina dos tipos de insulina, basal
y prandial. Disponemos de dos tipos de insulinas premezcladas. Mezclas fijas de insulina humana de accin intermedia
(70 % NPH) y regular (30 %) y mezclas de una proporcin
del 25, 30, 50 o 70 % de anlogo de insulina rpida (aspart o
lispro) y 75, 70, 50 o 30 % de anlogo de insulina rpida
(aspart o lispro) con protamina. Los distintos tipos de insulina premezclada son igualmente eficaces en el control glucmico. El uso de insulinas premezcladas no se recomienda en
la DM1, ya que los regmenes intensivos requieren frecuentes ajustes de los bolos preprandiales de insulina de accin
corta o rpida. Debido a la variabilidad en el efecto pico,
puede ser ms difcil conseguir un adecuado control glucmico, y aumenta el riesgo de hipoglucemias y mayor ganancia de peso en relacin con la terapia intensiva. Si el objetivo
es lograr un buen control, es preferible administrar por separado la insulina basal y la insulina preprandial y ajustar de
forma independiente cada una de ellas. Pero tambin hemos
de tener en cuenta los deseos y caractersticas del paciente,
ya que las insulinas premezcladas pueden resultar tiles en
pacientes aosos con dificultad en el aprendizaje y con un
estilo de vida marcado por la rutina en sus hbitos alimenticios. Dispondremos, en un futuro cercano, de Degludec plus,
una insulina premezclada con insulina de accin rpida, asprtica, junto con insulina degludec.
Adaptar los cuidados a las necesidades de cada paciente permite una mayor eficacia y seguridad del tratamiento de la
diabetes, en especial de la DM2. Individualizar requiere
plantear objetivos glucmicos realistas y seguros que se adapten a la edad, presencia de complicaciones y comorbilidades
y duracin de la enfermedad. En la tabla 2 se resumen los
distintos efectos de las terapias hipoglucemiantes sobre el
peso y riesgo de hipoglucemias. Por ello, las distintas alternativas de tratamiento se deben realizar en base al balance
riesgo-beneficio potencial de cada opcin, pero tambin en
funcin de las caractersticas fisiopatolgicas y evolutivas de
la enfermedad, y las preferencias y circunstancias personales
y sociales de cada paciente en particular. Estos aspectos se
reflejan en la nueva actualizacin de la AACE/ACE (2013)10
como en la de la ADA/EASD (2012)8, denominndose como
visin centrada en el paciente. El algoritmo de la EASD
2013 se resume en la figura 4 con su correspondiente comentario. La AACE/ACE recomienda un objetivo primordial de
HbA1c del 6,5 %, siempre y cuando no conlleve efectos adversos o hipoglucemias graves. Sin embargo, la ADA/EASD
recomienda un objetivo inferior al 7,0 % para la mayora de
los pacientes, pero aboga por un objetivo ms estricto (es
decir, 6,0-6,5 %) para aquellos pacientes con prolongada ex-
TABLA 2
Riesgo de hipoglucemia y efecto sobre el peso corporal de los antidiabticos orales y la insulina
Riesgo
MET
TZD
SU
GLN
iDPP-4
aGLP-1
iAG
iSGLT-2
Insulina
Hipoglucemia
Bajo riesgo
Bajo riesgo
Moderado-elevado Moderado riesgo

riesgo
Bajo riesgo
Bajo riesgo
Bajo riesgo
Bajo riesgo
Moderado-elevado
riesgo
Aumento del peso

corporal
Neutro-discreta
prdida
Aumento
Aumento
Neutro
Prdida
Neutro
Prdida
Aumento
Aumento
aGLP-1: anlogos del receptor GLP-1; GLN: metilglinidas; iAG: inhibidores a glucosidasa intestinal; iDDP-4: inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa IV; iSGLT-2: inhibiores del cotransportador sodio
glucosa tipo 2; MET: metformina; SU: sulfonilureas; TZD: tiazolindiona.
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Cambios en el estilo de vida
Hb1Ac < 7,5 %
Hb1Ac > 7,5 %
MONOTERAPIA
TERAPIA DUAL
Metformina+
Metformina u otro agente
aGLP-1+
iDPP-4
TRIPLE TERAPIA
iAG+
aGLP-1+
iDPP-4
TZD*
TZD*
iSGLT-2*
Insulina basal*
Si Hb1Ac > 6,5 % tras tres

meses pasar siguiente
escaln
No sntomas
Sintomatologa
Terapia dual
Insulina otros
Triple terapia
Metformina u otro agente
iSGLT-2*
SU/GLN*
Hb1Ac > 9 %
Bromocriptina
+
Otro agente de 2a lnea
+
aGLP-1+
iAG
TZD*
SU/GLN*
iSGLT-2*
Si tras tres meses no se logra

objetivo pasar a triple terapia
Insulina basal*
iDPP-4
Bromocriptina
iAG+
SU/GLN*
Aadir o intensificar
terapia con insulina
Fig. 4. Algoritmo del tratamiento de la diabetes. aGLP: agonistas del receptor GLP-1; GLN: metiglinidas; iAG: inhibidores glucosidasas intestinales; iDDP4: inhibidores
de la enzima dipeptidil peptidasa IV; iSGLT-2: inhibidores del co-transportador sodio glucosa tipo 2; SU: sulfonilureas; TZD: tiazolindionas. +Frmaco seguro, pocos
efectos adversos. *Uso con precaucin. Adaptada de Garber AJ, et al10.
pectativa de vida y corta evolucin de la enfermedad y ausencia de enfermedad cardiovascular. Del mismo modo, la ADA/
EASD recomienda un objetivo ms laxo (es decir, 7,5-8,0 %)
en pacientes con corta esperanza de vida, antecedentes de
hipoglucemia grave, complicaciones avanzadas y mltiples
comorbilidades. Estas guas incluyen varias clases de frmacos y hacen hincapi en la importancia de reducir al mnimo
el riesgo de hipoglucemia, as como el aumento de peso. Si
tras tres meses de tratamiento con metformina en dosis
mximas junto con cambios en el estilo de vida no se logra el
objetivo de HbA1C menor del 7 %, est indicada la terapia
adicional. En el segundo escaln en biterapia se mantiene la
metformina, pero se puede aadir en condicin de igualdad
cualquier otro frmaco hipoglucemiante oral o inyectable
(SU, metiglinidas, iDPP4, iAGlfa aGLP-1, iSGLT-2, TZD e
insulina), quedando la eleccin en manos del clnico tras valorar la relacin riesgo-beneficio. Como tercer escaln, proponen aadir un tercer frmaco en funcin de la biterapia
previa, dejando en el mismo nivel de eleccin la combinacin
preferida con o sin insulina. En este escaln, cualquier combinacin de tres frmacos es posible, siempre que incluya
metformina. Por otro lado, si la HbA1c es mayor del 9 %, se
aconseja comenzar por una combinacin de frmacos o insulina directamente. Existen algunos grupos de poblacin con
unas caractersticas especiales que requieren una adaptacin
ms concreta de este esquema general. El anciano con diabe-
tes suele estar polimedicado, con mltiples comorbilidades

como insuficiencia cardiaca o renal, deterioro cognitivo, limitaciones funcionales, problemas de movilidad, de los sentidos (ojos) y riesgo de enfermedad cerebrovascular, entre
otros, lo que hace que requiera una evaluacin cuidadosa por
parte del especialista con objetivos ms laxos. Por ello, la
eleccin del frmaco antihiperglucemiante debe tener en
cuenta aspectos como la seguridad, especialmente bajo riesgo de hipoglucemia e interacciones entre distintos frmacos.
En los pacientes con DM2, diversos estudios han asociado las
hipoglucemias graves con mayor frecuencia de eventos cardiovasculares y riesgo de muerte. Adems, las hipoglucemias
pueden condicionar el comportamiento de los pacientes conduciendo a estados de hiperglucemia, siendo una barrera
para lograr los objetivos teraputicos. Tambin tienen consecuencias en el gasto pblico, ya que se las relaciona con una
prdida de productividad laboral y con un mayor consumo
de recursos sanitarios. En cuanto a los frmacos, en esta poblacin aosa metformina se encontrara en primer lugar, pudindose combinar con otros antidiabticos orales e incluso la insulina. En cuanto a los antidiabticos orales, las SU deberan
desecharse (sobre todo y en todos los casos, glibenclamida)
en aquellos ancianos con riesgo de hipoglucemias. Como alternativa a las SU, los iDPP4 podran ser una opcin, dado
su perfil de seguridad. En caso de que el ndice de masa corporal fuera superior a 35 kg/m2, la utilizacin de los aGLP-1
2738Medicine. 2013;11(46):2730-40
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podra ser una alternativa en el segundo o tercer escaln teraputico. Por su parte, PTZ podra considerarse como alternativa tras metformina en pacientes seleccionados sin
riesgo de cncer de vejiga, descompensacin cardaca o riesgo de osteoporosis. Tambin se recomienda simplificar la
mediacin (una dosis diaria) para evitar la polifarmacia que
empeorara el cumplimiento. Por otro lado, en las personas
con diabetes que adems presenten sobrepeso u obesidad se
deben evitar los frmacos que producen aumento de peso,
como PTZ, SU, metilglinidas e insulina, a no ser que precise
de criterios de insulinizacin. En este caso, al frmaco de
eleccin inicial, metformina, se podra aadir el uso de
iDPP-4 o de aGLP-1 por sus beneficios sobre el peso. En
algunos pacientes delgados, se debe considerar la posibilidad
de diabetes tipo LADA, ya que al inicio responden a los antidiabticos orales, pero con el tiempo la hiperglucemia se
torna en grave y requieren terapia intensiva que precisa de
regmenes de insulina. Por ello, es de utilidad medir ttulos
de anticuerpos (por ejemplo, anti-GAD) para identificar a
pacientes con esta sospecha y as realizar una transicin ms
rpida al tratamiento con insulina.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
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ACTUALIZACIN

de la artrosis
F. Navarro Sarabia y V. Moreira Navarrete
Servicio de Reumatologa. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Artrosis
La artrosis es la causa ms frecuente de dolor articular y se estima que es la ms comn de discapacidad en los adultos. Los objetivos del tratamiento son el alivio de los sntomas, mantener o
mejorar la movilidad articular, limitar la disfuncin fsica y mejorar la calidad de vida. Los pacientes deben recibir un tratamiento personalizado que incluya educacin, plan de ejercicio y reposo
articular, control de la obesidad, reduccin de factores mecnicos adversos (por ejemplo, el uso
de calzado apropiado) y considerar ayudas para caminar, as como otras ayudas tcnicas. Los
programas de autocuidado y otras intervenciones psicosociales, terapias manuales, agentes
trmicos, TENS o tai chi pueden ser tiles en algunos pacientes. El tratamiento farmacolgico se
basa en el uso combinado de analgsicos, AINE, infiltraciones locales o medicacin tpica. Paracetamol con o sin tramadol es el primer escaln del tratamiento, aunque los AINE tienen ms
eficacia. En algunos casos puede justificarse el uso crnico de opiceos. Los frmacos sintomticos de accin lenta (SYSADOA) tienen una eficacia limitada. En caso de fallo de estas medidas,
puede ser necesaria la prctica de artroscopia, la osteotoma o la sustitucin protsica de la articulacin.
- Manejo general
- Tratamiento farmacolgico
Keywords:
Abstract
- Osteoarthritis
Current status of the treatment of osteoarthritis
- General management
- Pharmacological treatment
Osteoarthritis is the most frequent cause of joint pain and it is estimated that it is the most common
cause of incapacity and adults. The objectives of the treatment are relief of symptoms, maintain or
improve joint mobility, limit physical dysfunction and improve quality of life. The patient's should
receive a personalized treatment plan that includes education, plan of approach for exercise and joint
rest, control of obesity, reduction of adverse mechanical factors (for example, the use of appropriate
shoes) and to consider aids for walking and other technical aids. The self-care programs and other
psychosocial interventions, manual therapies, thermal agents, TENS or tai-chi may be useful in some
patients. The pharmacological treatment is based on the combined use of analgesics, NSAIDs, local
infiltrations or topical medication. Paracetamol with or without tramadol is the first step of the
treatment although the NSAIDs are more effective. In some cases, the chronic use of opiates may be
justified. Symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis (SYSADOA) have limited efficacy. If these
measures fail, performing an arthroscopy, osteotomy or prosthetic replacement of the joint may be
necessary.
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TABLA 1
Recomendaciones de la European League Against Rheumatism (EULAR) para el manejo de la artrosis de las manos
1.El manejo ptimo de la artrosis de manos requiere una combinacin de tratamientos no farmacolgicos y farmacolgicos individualizados a los requerimientos del paciente
2.El tratamiento de la artrosis de manos debe ser individualizado de acuerdo a
Localizacin de la artrosis
Factores de riesgo (edad, sexo, factores mecnicos)
Tipo de artrosis (nodular, erosiva, traumtica)
Presencia de inflamacin
Gravedad de los cambios estructurales
Nivel de dolor, discapacidad y limitacin de la calidad de vida
Comorbilidad y la medicacin concomitante (incluyendo artrosis en otros sitios)
Deseos y expectativas del paciente
3.La educacin en materia de proteccin articular (como evitar factores mecnicos adversos), junto con un rgimen de ejercicio (que implica tanto la amplitud de movimiento como
ejercicios de fortalecimiento) se recomienda para todos los pacientes con artrosis de manos
4.La aplicacin local de calor (parafina, compresas calientes), especialmente antes del ejercicio, y el ultrasonido son tratamientos beneficiosos
5.Se recomiendan frulas para la artrosis de la base del pulgar y ortesis para prevenir/corregir la angulacin lateral y la deformidad en flexin
6.Se prefieren los tratamientos locales a los tratamientos sistmicos, especialmente para el alivio del dolor leve a moderado y cuando estn afectadas pocas articulaciones. Los AINE
tpicos y la capsaicina son tratamientos eficaces y seguros para la artrosis de manos
7.Debido a su eficacia y seguridad, paracetamol (hasta 4 g/da) es el analgsico oral de primera eleccin y, si es eficaz, es el analgsico oral preferido a largo plazo
8.Los AINE orales deben usarse en la mnima dosis eficaz y durante el menor tiempo posible en pacientes que responden inadecuadamente al paracetamol. Los requisitos y la respuesta
al tratamiento deben ser reevaluados peridicamente. En los pacientes con mayor riesgo gastrointestinal, se debe utilizar un AINE no selectivo con un agente gastroprotector, o un
inhibidor selectivo de la COX-2 (coxib). En los pacientes con mayor riesgo cardiovascular, los coxibs estn contraindicados y los AINE no selectivos deben usarse con precaucin
9.Los SYSADOA (glucosamina, condroitn sulfato, diacerena, cido hialurnico [AH] intraarticular) pueden dar beneficios sintomticos con baja toxicidad, pero el tamao del efecto es
pequeo, los pacientes candidatos no han sido definidos y no se ha establecido si los beneficios sobre la modificacin de la estructura y a nivel farmacoeconmico son clnicamente
relevantes
10.La inyeccin intraarticular de glucocorticoides de accin prolongada es eficaz para los brotes dolorosos de artrosis de manos, especialmente de la articulacin trapecio-metacarpiana
11.La ciruga (artroplastia de interposicin, osteotoma o artrodesis) es un tratamiento eficaz para la artrosis severa de la base del pulgar y debe ser considerada en pacientes con
importante dolor y/o discapacidad, cuando los tratamientos conservadores han fallado
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; COX: ciclooxigenasa; SYSADOA: frmacos sintomticos de accin lenta.
Introduccin
La artrosis es la causa ms frecuente de dolor articular y se
estima que es la ms comn de discapacidad en los adultos.
El aumento de la prevalencia de la enfermedad con la edad,
la insuficiencia de los tratamientos sintomticos y la ausencia
de frmacos modificadores de la enfermedad contribuyen a
la carga global de la enfermedad.
Se trata de una enfermedad heterognea con un amplio
espectro de formas clnicas. Aunque el dolor es el sntoma
cardinal, pueden aparecer otros como rigidez, astenia y trastornos del sueo. Es importante diferenciar los sntomas de
la enfermedad de los de otros sndromes periarticulares que
a menudo pueden parecer artrosis.
Entre los factores de riesgo para el desarrollo de artrosis
se encuentran la edad, el sexo femenino, la raza, la predisposicin gentica, la obesidad y la existencia de traumatismo y
otros factores mecnicos.
Los objetivos del tratamiento son el alivio de los sntomas, siendo el principal el dolor, mantener o mejorar la movilidad articular, limitar la disfuncin fsica y mejorar la calidad
de vida.
El tratamiento de la artrosis de manos tiene ciertas peculiaridades respecto al de la artrosis del miembro inferior. Las
recomendaciones de la European League Against Rheumatism
(EULAR) para el tratamiento de esta enfermedad se recogen
en la tabla 1.
El manejo teraputico de la enfermedad debe individualizarse en cada paciente, y requiere de una combinacin de edu-
cacin del paciente y terapias farmacolgicas y no farmacolgicas. Hay que evaluar el perfil de seguridad de los frmacos y
tener en cuenta las preferencias de los enfermos. En la figura 1 se muestra un algoritmo para el tratamiento de la artrosis.
Intervenciones no farmacolgicas
Persistencia de los sntomas
Ensayo con paracetamol
Ensayo con AINE
Infiltracin intraarticular de GC
Intentar otras terapias:
analgsicos tpicos, AH intraarticular, analgsicos opiceos
Tratamiento quirrgico
Fig. 1. Algoritmo de tratamiento de la artrosis del miembro inferior. AH: cido
hialurnico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; GC: glucocorticoides.
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Estado actual del tratamiento de la artrosis
Las principales sociedades cientficas reumatolgicas, American College of Rheumatology (ACR) y EULAR han desarrollado
guas para el tratamiento farmacolgico y no farmacolgico de
la enfermedad. Adems, otras como la Osteoarthritis Research
Society International (OARSI), tambin publican recomendaciones para el manejo de la artrosis de miembro inferior.
Tratamiento no farmacolgico
Las recomendaciones para el tratamiento de la artrosis se dividen generalmente en tres categoras principales: no farmacolgicas, farmacolgicas y quirrgicas. EULAR ha desarrollado
recientemente unas recomendaciones para el tratamiento no
farmacolgico de la artrosis de cadera y rodilla1 y el ACR incluye recomendaciones especficas en este sentido en su gua
para el manejo de la artrosis de cadera, rodilla y manos2. Por
otro lado, tambin la OARSI incluye, en sus ltimas recomendaciones de 2010, pautas especficas sobre estas terapias3.
Este abordaje se debe individualizar en funcin de las expectativas del paciente, su nivel de funcin y actividad, articulaciones afectadas, gravedad de la enfermedad, necesidades
ocupacionales y de formacin profesional y comorbilidades.
Los pacientes deben recibir un plan de tratamiento personalizado que incluya informacin y educacin sobre la enfermedad, abordaje sobre el mantenimiento y la estimulacin
de la actividad, un rgimen regular de ejercicio individualizado, tratar la prdida de peso en caso de sobrepeso u obesidad, la reduccin de factores mecnicos adversos (por ejemplo, el uso de calzado apropiado) y considerar ayudas para
caminar y otras ayudas tcnicas.
El reposo se aconseja en periodos de mayor dolor y slo
por periodos de 24-48 horas.
Existen otras medidas, como los programas de autocuidado y otras intervenciones psicosociales, terapias manuales,
agentes trmicos, estimulacin nerviosa elctrica transcutnea (TENS), tai chi o ayudas tcnicas que pueden ser tiles en algunos pacientes. De otras terapias alternativas, la acupuntura es la que dispone de una mayor evidencia de su eficacia para aliviar el dolor en pacientes con artrosis. Los resultados de un metaanlisis reciente indican que la acupuntura
puede ser considerada como uno de los tratamientos fsicos
ms eficaces para el alivio de dolor de la artrosis de rodilla en
el corto plazo4. Sin embargo, hay que tener en cuenta que
gran parte de la evidencia en esta rea es de mala calidad, por
lo que hay incertidumbre sobre la eficacia de muchas terapias
alternativas. Es el caso de los suplementos nutricionales de
Omega-3, aunque han mostrado resultados prometedores en
estudios observacionales5, faltan ensayos clnicos controlados
y aleatorizados que avalen su eficacia. En cuanto a otras terapias alternativas como la homeopata, se carece de evidencia
de su eficacia y seguridad en el tratamiento de la artrosis.
Tratamiento farmacolgico
Analgsicos
Paracetamol
En dosis de hasta 3 gramos al da (1 g cada 8 horas), es el
analgsico de eleccin en pacientes con artrosis tanto inicial-
mente como a largo plazo. Su uso como primera eleccin se

basa principalmente en su perfil de seguridad superior frente
a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en cuanto a
efectos cardiovasculares y gastrointestinales.
Opiceos
Para los pacientes que tienen contraindicaciones o mala respuesta a paracetamol y los AINE, el ACR y la EULAR admiten
el uso de opiceos2,6,7. Los analgsicos opiceos, como oxicodona o codena, deben prescribirse en casos seleccionados de artrosis grave y dolor refractario como medicacin a largo plazo.
Sin embargo, pueden ser de utilidad como tratamiento a corto
plazo en pacientes con brotes de la enfermedad8. Tramadol,
solo o en combinacin con paracetamol, reduce la intensidad
del dolor, produce un alivio de los sntomas y mejora la funcin,
pero estos beneficios son limitados. Un metaanlisis de 2006 de
11 ensayos controlados aleatorizados mostr que los sujetos
que recibieron tramadol tuvieron un 37 % ms de probabilidad
de mejorar en comparacin con placebo (IC del 95 %, 20-50 %),
y experimentaron con ms frecuencia una mejora moderada
en el dolor. Dosis de 50-75 mg cada 6 horas pueden ser un
rgimen eficaz. Los eventos adversos, aunque son reversibles y
no amenazan la vida del paciente, a menudo provocan el abandono del medicamento y pueden limitar su utilidad9.
Antiinflamatorios no esteroideos
Se usan comnmente como agentes de segunda lnea en pacientes con dolor moderado/grave. Han demostrado ser eficaces en pacientes con artrosis10, con un efecto analgsico superior al de paracetamol, sobre todo en aquellos pacientes con una
enfermedad ms grave11. Las recomendaciones de tratamiento
de la ACR apoyan el uso de AINE en combinacin con medidas
no farmacolgicas para algunos pacientes que no han recibido
an tratamiento con paracetamol, particularmente aquellos con
dolor ms grave2. Sin embargo, EULAR recomienda reservarlos para aquellos con respuesta inadecuada a paracetamol6. Los
AINE ms comunes, su dosis y posologa se resumen en la tabla 2. El uso de estos frmacos est limitado por su toxicidad,
sobre todo a nivel cutneo, incremento del riesgo de hemorragia digestiva, afectacin de la funcin renal, heptica y de la
mdula sea, as como en la agregacin plaquetaria. Adems,
puede producirse una disfuncin del sistema nervioso central
(SNC) en pacientes ancianos y hay que tener precaucin en
pacientes que reciben anticoagulacin oral. Todos los AINE
estn contraindicados en pacientes con alergia al cido acetilsaliclico (AAS), pero los efectos adversos varan entre los diferentes frmacos. Por ejemplo, ibuprofeno en dosis inferiores a
1600 mg/da se asocia con una menor probabilidad de eventos
gastrointestinales12. Sulindaco y nabumetona se asocian con
menos nefrotoxicidad y menor actividad antiplaquetaria13. Indometacina debe evitarse en pacientes con artrosis de cadera, ya
que puede estar asociada con la destruccin articular acelerada
en este contexto14. Es aconsejable que el paciente comience con
una dosis baja del AINE y que se incremente progresivamente
hasta la mnima dosis eficaz o no txica. La eficacia debe evaluarse a las 2-4 semanas de tratamiento y, si no hubiera sido
eficaz, puede cambiarse de AINE. El uso de dos o ms frmacos
de manera concomitante no aumenta la eficacia pero incrementa el riesgo de toxicidad, por lo que debe evitarse.
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TABLA 2
Clasificacin de los antiinflamatorios no esteroideos ms comunes

Grupo
Nombre
Dosis diaria
AINE no selectivos
Salicilatos
Derivados indolacticos
Derivados arilacticos
Derivados arilpropinicos
Oxicams
Fenamatos
cido acetilsaliclico
2,0 g
Clonixinato de lisina
375 mg
Diflunisal
1,0 g
Indometacina
75-150 mg
Sulindaco
400 mg
Tolmetn
800 mg
Aceclofenaco
200 mg
Diclofenaco
150 mg
Nabumetona
1,0 g
Flurbiprofeno
200 mg
Ibuprofeno
1,6-2,4 g
Ketoprofeno
75-150 mg
Naproxeno
750-1500 mg
Meloxicam
7,5-15 mg
Piroxicam
20 mg
Tenoxicam
20 mg
Lornoxicam
16 mg
cido mefenmico
1,0 g
Celecoxib
200-400 mg
Etoricoxib
60, 90, 120 mg
Coxib
i.m.: intramuscular.
Modificada de Arboleya L31.
Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2

Estos frmacos se formularon con una selectividad de 200 a
300 veces mayor para la inhibicin de la ciclooxigenasa 2
(COX-2) respecto a la COX-1, lo que supone que no tienen
un efecto significativo sobre la agregacin plaquetaria o el
tiempo de sangrado. Sin embargo, probablemente relacionado con este hecho, dos inhibidores selectivos de la COX-2,
rofecoxib y valdecoxib fueron retirados del mercado debido
a un mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares relacionados con su uso. Por ello, los inhibidores selectivos de la
COX-2 son una alternativa en pacientes que no responden
adecuadamente a paracetamol con bajo riesgo cardiovascular
y que tienen riesgo de hemorragia digestiva15. En pacientes
con elevado riesgo de sangrado intestinal, la indicacin de un
COX-2 debe ir acompaada de gastroproteccin16.
Tratamientos intraarticulares
Inyecciones intraarticulares de glucocorticoides
Son una opcin adecuada en pacientes con artrosis de rodilla
y/o cadera que no tienen una respuesta clnica satisfactoria
con dosis plenas de paracetamol y AINE, y en aquellos en los
que los AINE estn contraindicados. Sin embargo, en otras
reas articulares no estn recomendados,

dada la falta de evidencia sobre su eficacia2. Un metaanlisis realizado en paPosologa
cientes con artrosis de rodilla mostr
que las infiltraciones con glucocorticoiOral cada 6-8 horas
des (GC) proporcionaban el doble de
Oral cada 8 horas
probabilidad de una mejora a corto
Oral cada 12 horas
plazo que el placebo17. Un ensayo aleaOral cada 6-8 horas
torizado, controlado con placebo, de
Rectal cada 12-24 horas
inyeccin de GC en pacientes con arOral cada 12 horas
trosis de cadera demostr beneficios en
Oral cada 12 horas
el grupo de tratamiento que duraron
Oral cada 12 horas
hasta tres meses en muchos casos18. Su
i.m. cada 12-24 horas
efecto sobre la progresin de la enfermedad es controvertido19. MetilpredniOral cada 8 horas
solona y triamcinolona tienden a causar
i.m. cada 12-24 horas
con menor frecuencia brotes post-infilOral cada 24 horas
tracin. Acetnido de triamcinolona y
Oral cada 12 horas
hexacetnido de triamcinolona son meOral cada 6 horas
nos solubles y, por lo tanto, de accin
Oral cada 8 horas
ms prolongada que otros principios
Oral cada 6 horas
activos. Se recomienda utilizar triamciOral cada 24 horas
nolona 40 mg (1 ml) para una articulaOral cada 24 horas
cin grande (rodilla, hombro, cadera);
i.m. cada 24 horas
30 mg para las articulaciones de tamao
Oral cada 24 horas
medio (carpo, tobillo, codo) y 10 mg
Oral cada 12 horas
para las articulaciones pequeas (metaOral cada 6 horas
carpofalngicas e interfalngicas). Entre los eventos adversos ms frecuentes
Oral cada 12 horas
se encuentran el rubor facial, que puede
Oral cada 24 horas
ocurrir hasta en el 40 % de los pacientes, descompensacin de hipertensin
arterial (HTA) y diabetes mellitus
(DM) de base, brote postinyeccin de
24-48 horas, atrofia grasa, alteraciones
en la pigmentacin de la piel, roturas tendinosas y necrosis
avascular20.
Inyecciones intraarticulares de cido hialurnico
Se trata de un polisacrido de elevado peso molecular que supone uno de los componentes principales del lquido sinovial
y del cartlago, actuando como lubricante y amortiguador.
Hay mltiples estudios que evalan la eficacia de la viscosuplementacin en pacientes con artrosis, ya que se ha demostrado
que el cido hialurnico (AH) es deficiente en las articulaciones degeneradas. Uno de los anlisis ms recientes, que incluye ms de 12.000 pacientes, concluye que el tratamiento se
asocia a un beneficio pequeo y clnicamente irrelevante y un
mayor riesgo de eventos adversos graves21. De hecho, la Sociedad Americana de Cirujanos Ortopedas no las recomienda en
su gua de 2013 para el tratamiento de la artrosis de rodilla. Sin
embargo, un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado,
que compar cuatro ciclos de tratamiento de cinco inyecciones semanales cada uno de AH o placebo, con un seguimiento
a 40 meses mostr que las inyecciones intraarticulares de AH
no slo mejoran los sntomas de la osteoartritis de rodilla durante el perodo interciclos, sino que la mejora permanece al
menos 1 ao despus de la ltima inyeccin22. Las presentaciones actuales disponibles se administran semanalmente du-
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Estado actual del tratamiento de la artrosis
rante 3-5 semanas. Puede aparecer sinovitis y derrame articular despus de la inyeccin.
Frmacos sintomticos de accin lenta

Los frmacos sintomticos de accin lenta (SYSADOA) incluyen suplementos nutricionales como el sulfato de glucosamina y el condroitn sulfato. El balance de la evidencia a
partir de ensayos clnicos ha mostrado poca o ninguna evidencia de beneficio clnico significativo23-25 y, de hecho, las
ltimas recomendaciones del ACR desaconsejan el uso de
estos preparados ante la falta de evidencia sobre su eficacia. La prueba ms representativa de la limitada eficacia de
estos compuestos es un reciente metaanlisis que incluy
10 ensayos con 3.803 pacientes en total, con artrosis de rodilla o cadera, que compararon glucosamina, condroitina o
una combinacin de cualquiera de ellos, cara a cara o con
placebo26. Este anlisis encontr que el tratamiento con estos frmacos, ni individualmente ni en combinacin, proporcion un beneficio clnicamente relevante en cuanto a
dolor o progresin radiolgica. La frecuencia de efectos
adversos no fue diferente entre los frmacos individuales y
el placebo.
Medicamentos por va tpica

Antiinflamatorios no esteroideos tpicos
Existen formulaciones de diclofenaco e ibuprofeno, entre
otros, para aplicacin tpica. Se aplica una fina capa 3-4 veces al da con un ligero masaje. Tambin est disponible un
apsito adhesivo de diclofenaco que se aplica 2 veces al da.
Son una alternativa eficaz a los AINE por va oral en el manejo inicial de la artrosis de manos, rodilla y cadera2, con un
mejor perfil de seguridad. Sin embargo, su eficacia se pierde
en varias semanas27. Hay que tener en cuenta que su uso est
contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a AAS.
Capsaicina tpica
Parece ser til y relativamente segura en pacientes con artrosis aplicada en la regin dolorosa entre dos y cuatro veces al
da. Los efectos secundarios ms comunes son irritacin local
(ardor, picor y eritema). Es necesario indicar al paciente que
se aplique una pequea cantidad y que se lave bien las manos
despus de la aplicacin, ya que el producto es irritante.
Tratamiento quirrgico
Cuando el tratamiento conservador falla, existen diversas
formas de tratamiento quirrgico, dentro de las que destacan
los procedimientos artroscpicos (lavado y limpieza articular), osteotomas alineadoras y artroplastias articulares.
La utilidad del lavado artroscpico es controvertida. Podra
estar indicado en pacientes seleccionados con sntomas inflamatorios refractarios a AINE o GC intraarticulares. Tambin podran beneficiarse un subgrupo de pacientes con
artrosis de rodilla, con sntomas predominantemente mec-
nicos, con leve a moderada enfermedad radiogrfica y enfermedad de corta evolucin28,29.

La osteotoma es un procedimiento adecuado para pacientes que no son candidatos a la artroplastia total generalmente por la edad, aportando una mejora del dolor y pudiendo
prevenir la progresin de la enfermedad30.
La artroplastia total de cadera y rodilla est indicada en
pacientes con artrosis que han fracasado con tratamientos
mdicos o con otros tratamientos quirrgicos previos y que
presentan dolor persistente, debilitante y una disminucin
significativa en las actividades de la vida diaria. Antes de la
ciruga hay que valorar la durabilidad de la prtesis, que vara
en funcin de la edad del paciente, la enfermedad de base y
el peso. Son contraindicaciones para la tcnica la presencia
de una infeccin activa (local o sistmica), comorbilidades
importantes que comprometan la supervivencia del paciente
a la ciruga, incapacidad funcional preexistente que impida la
adecuada recuperacin funcional y el esqueleto inmaduro.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
Gua de prctica clnica

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ACTUALIZACIN

de la ansiedad
F. Ferre Navarrete y L. Camarillo Gutirrez
Servicio de Psiquiatra B. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Ansiedad generalizada
Los trastornos de ansiedad son los trastornos mentales ms frecuentes en nuestro entorno sociocultural y con mucha frecuencia se consultan en Atencin Primaria. Son enfermedades tratables y de larga evolucin. En este trabajo se aborda el tratamiento de los trastornos de ansiedad
ms frecuentes en la prctica clnica diaria: el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno
por crisis de angustia o pnico, la fobia especfica y la fobia social. Se hace una revisin de las
guas clnicas ms destacadas y de metaanlisis que tratan de ordenar la gran disparidad de tratamientos disponibles para estas patologas. Adems de una revisin general de las psicoterapias y de los psicofrmacos que han demostrado evidencia en el tratamiento eficaz, se proporciona informacin del manejo de ambos tipos de tratamientos en cada uno de los diagnsticos
referidos. En general, se puede decir que los antidepresivos y ms concretamente los inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina (ISRS) se han convertido, desde el punto de vista
farmacolgico, en la herramienta teraputica ms recomendada para los trastornos de ansiedad. Sin embargo, y a pesar de haber sido sealadas como cuestionables, las benzodiacepinas
siguen siendo utilizadas por los clnicos en todas las variedades de ansiedad pero muy especialmente en la ansiedad aguda. De las psicoterapias disponibles, la terapia cognitivo conductual es
la que ha demostrado en distintos ensayos y en sus distintas variantes ms eficacia. Se hace imprescindible la implantacin de estas estrategias teraputicas para la ansiedad en el mbito de
la Atencin Primaria.
- Crisis de pnico
- Psicoterapia
- Tratamiento
psicofarmacolgico
Keywords:
Abstract
- Generalized anxiety
Current status of the the treatment of anxiety
- Panic attach
- Psychotherapy
- Psychopharmacological
treatment
Anxiety disorders are the most frequent mental disorders in our sociocultural setting and are very
frequently consulted for in Primary Care. They are treatable and long course diseases. This work
approaches the treatment of the most frequent anxiety disorders in the daily clinical practice:
generalized anxiety disorder, anxiety or panic attack disorder, specific phobia and social phobia. A
review is made of the most outstanding Clinical Guidelines and metaanalyses that attempt to put the
great disparity regarding the treatments available for these conditions into order. In addition to a
general review of the psychotherapies and psychopharmaceuticals that have demonstrated evidence
in the effective treatment, information is provided on the management of both types of treatment in
each one of the diagnoses reported. In general, and from the pharmacological point of view, it can be
said that the antidepressants and more specifically the SSRIs have become the most recommended
therapeutical tool for anxiety disorders. However, and in spite of being indicated as questionable,
benzodiazepines continue to be used by the clinicians in all varieties of anxiety, but very especially in
acute anxiety. Of the available psychotherapies, cognitive behavioral therapy is that which has
demonstrated in different trials and its different variants to be the most effective. Implementation of
these therapeutic strategies for anxiety within the Primary Care setting is essential.
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Objetivos teraputicos
Las enfermedades secundarias al estrs y la ansiedad son una
gran preocupacin social en la actualidad. Se calcula que casi
1 de cada 5 personas, un 18 %, consultar al mdico a lo
largo de un ao por algn trastorno de ansiedad1. Los sntomas principales son el miedo y la inseguridad. Estos sntomas
no son los que de forma secundaria todos podemos tener
ante una situacin estresante comn como un examen, un
viaje, un imprevisto domstico o cualquier conflicto social,
sino que su intensidad y modo de aparicin crean una seria
disfuncin a la persona.
La evolucin natural de estas enfermedades, si no se tratan, es hacia la cronificacin y el empeoramiento. Habitualmente los sntomas de la enfermedad estn presentes durante
meses, normalmente medio ao, antes de iniciarse cualquier
tratamiento.
Los sntomas de la ansiedad y el estrs no son solo psquicos, sino tambin del resto del cuerpo, por lo que es necesario siempre en primer lugar descartar que se trate de otra
enfermedad mdica o que se presenten ambas simultneamente. Pero, por otro lado, es frecuente que los trastornos de
ansiedad se acompaen de otras enfermedades psiquitricas,
principalmente trastornos afectivos, trastornos de personalidad de tipo ansioso o abuso de txicos como alcohol, tabaco,
excitantes y sustancias ilegales2.
Los trastornos de ansiedad tienen tratamientos efectivos
en la mayora de los casos. Estos tratamientos llevan a normalizar la vida de forma satisfactoria. Lo ms habitual es la
combinacin de tratamiento farmacolgico, dirigido hacia
los sntomas principales, y tratamiento psicoteraputico, dirigido hacia las conductas y pensamientos que generan y
mantienen la ansiedad.
Los trastornos de ansiedad incluidos en el hasta ahora sistema de clasificacin ms extendido en la psiquiatra clnica:
DSM IV-TR (Diagnostic and Statistial Manual of Mental Disorders, 4th ed text revision) abarcaban hasta 12 diagnsticos relacionados con la ansiedad. Sin embargo, la recientemente presentada nueva versin de esta clasificacin, DSM V, incluye
ciertas novedades que afectan a los trastornos de ansiedad3.
Concretamente, los trastornos disociativos, el trastorno obsesivo compulsivo y el trastorno por estrs postraumtico (antes
unificados en el mismo epgrafe de la ansiedad) se describen
en apartados independientes, para legitimar su carcter distintivo4. Por lo tanto, en esta actualizacin nos centraremos
en los trastornos de ansiedad as reconocidos actualmente en
la prctica clnica habitual: trastorno por crisis de pnico con
o sin agorafobia, fobia social y fobia especfica.
Alternativas teraputicas
Psicoterapias
La psicoterapia es un tratamiento basado en la comunicacin
entre paciente y terapeuta (mdico o psiclogo) que en general es una alternativa preferida por los usuarios de Atencin Primaria5 La forma ms simple y natural denominada a
veces psicoterapia de apoyo no consiste en otra cosa que la

actitud de escucha con empata con la que el terapeuta da
valor a los sentimientos e ideas del paciente, y este puede
expresar sus emociones y sentirse reconfortado reforzando
su autonoma para superar el problema que le causa ansiedad6. A continuacin recordamos los aspectos bsicos de las
principales psicoterapias.
Cognitivo conductuales
Este abordaje se centra en el comportamiento del sujeto mal
adaptado que le causa ansiedad. Parte de la hiptesis de que
sentimos ansiedad porque nuestro pensamiento y nuestras
creencias aprendidas nos condicionan a experimentar esa ansiedad. As planteado el problema, estas terapias buscan la
correccin y sustitucin de los errores cognitivos causantes
de la sintomatologa. Esta psicoterapia se caracteriza por ser
un mtodo activo y directivo por parte del terapeuta, pero
donde el paciente tiene que participar e incluso llevar a cabo
tareas fuera de la sesin de terapia. Utiliza tcnicas tanto
conductuales como cognitivas en combinaciones diferentes
segn la sintomatologa a abordar: relajacin y respiracin,
entrenamiento autgeno, reestructuracin cognitiva, exposicin en vivo y diferida, detencin del pensamiento, resolucin de problemas7.
Psicodinmicas
Tericamente fundamentadas en las investigaciones de Freud
y en el psicoanlisis, este tipo de terapias, al contrario que las
anteriores que buscan acciones que modifiquen la sintomatologa, persiguen que el paciente, a la luz de su historia biogrfica, entienda y de un sentido a los sntomas que padece,
de modo que no repita las asociaciones que generan esos
sntomas. En este abanico de psicoterapias cuyo origen est
en el psicoanlisis existen en comn ciertos conceptos fundamentales como el conflicto entre los diferentes aspectos del
Yo, la existencia de motivaciones inconscientes en nuestra
conducta, la importancia de las experiencias tempranas, los
mecanismos de defensa como estrategias para modular el dolor psquico y la angustia y la consideracin de la relacin
teraputica como factor promotor de la comprensin del
origen y mantenimiento de la sintomatologa8.
Dentro de este grupo se incluiran la psicoterapia breve
y la psicoterapia de grupo y ms modernamente, tras integrar
parte de las teoras cognitivas y conductuales, han surgido la
psicoterapia familiar breve, la terapia interpersonal y la terapia cognitivo analtica9.
Psicofarmacologa
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina
Se trata de frmacos antidepresivos considerados por todas
las guas internacionales para el tratamiento de la ansiedad
como una opcin de primera lnea10. Sobradamente conocidos por los clnicos, este grupo incluye fluoxetina, sertralina,
paroxetina, citalopram, escitalopram y fluvoxamina. Se cree,
aunque no est completamente demostrado, que estos frmacos, inhibiendo la recaptacin de serotonina, desensibilizan los receptores serotoninrgicos postsinpticos normali-
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Estado actual del tratamiento de la ansiedad
zando la actividad en las vas neurales serotoninrgicas y que

esto aliviara la ansiedad11.
Aunque se toleran bien, es inevitable que algunos pacientes se quejen de inquietud, excitabilidad, insomnio o cefalea,
durante los primeros das de tratamiento, que se pueden controlar disminuyendo la dosis. Ms adelante los efectos adversos ms molestos para los pacientes son la sensacin de mareo, nuseas, ganancia de peso y especialmente la disfuncin
sexual. Los sndromes de discontinuacin se han descrito con
paroxetina. El efecto ansioltico suele comenzar a partir de la
segunda o cuarta semana y, para evitar hiperestimulacin e
insomnio, se debe pautar por la maana, salvo los que se quejen de somnolencia diurna12.
diacepinas y, en algn caso, pueden presentar los mismos pro

blemas de dependencia18.
Cuestin distinta es el caso de pregabalina. Se trata de un
frmaco con indicacin para la ansiedad generalizada que
basa su eficacia en el incremento de la protena transportadora del GABA en las neuronas a travs de la modulacin de
los canales del calcio de la membrana neuronal. Aunque es
bien tolerado en general, durante los primeros das de tratamiento presenta el problema de sensacin de mareo y alguna
disfuncin cognitiva, y a ms largo plazo la ganancia de peso
y el estreimiento. No presenta el problema de dependencia
de las benzodiacepinas, mejora el sueo significativamente y
es especialmente eficaz en la somatizacin19.
Inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina

Venlafaxina, duloxetina y la recientemente comercializada
desvenlafaxina actan inhibiendo la recaptacin dual, es decir, tanto de serotonina como de noradrenalina, y no se emplean habitualmente para tratar la ansiedad sino la depresin.
Sin embargo, los clnicos los utilizan cuando no ha habido
respuesta a los inhibidores selectivos de recaptacin de la serotonina (ISRS) o incluso para potenciarse entre ambos a
pesar de que es conocido que dicha combinacin puede causar un sndrome serotoninrgico13. En algunos casos, los
efectos adversos derivados de la accin noradrenrgica pueden incluso incrementar la sintomatologa ansiosa, pero en la
mayora el aumento de tono vital contribuye a la mejora
global.
Antidepresivos tricclicos
La eficacia ha sido comprobada en frmacos como imipramina20. El problema surge en relacin con la adherencia al tratamiento, pues los efectos secundarios como boca seca, hipotensin postural, sedacin, taquicardia y disfuncin sexual los
hacen menos aceptables que los anteriores frmacos descritos. Por eso raramente son utilizados para la ansiedad, salvo
en el caso de que acontezca en el seno de una personalidad
obsesivo compulsiva o de un trastorno obsesivo compulsivo,
en esos casos clomipramina ha demostrado ser ms eficaz
que los frmacos ya referidos21.
Benzodiacepinas
La eficacia conocida de estos frmacos y su rapidez de accin
(30-60 minutos), as como su buena tolerancia, les convierten
en un medio teraputico seguro a corto plazo. El problema
surge en los tratamientos de ms largo recorrido14, en los que
se puede dar dependencia fsica y psicolgica; sndromes de
abstinencia complicados; alteracin en la coordinacin motora y en el funcionamiento cognitivo, sin olvidar la no poco
frecuente y peligrosa asociacin con alcohol u opioides. Por
todo ello, se recomienda su uso circunscrito en situaciones
de ansiedad aguda, durante la primera semana de tratamiento con otro frmaco que no tiene efecto tan rpido, o en situaciones de ansiedad refractaria. Si se combina con psicoterapia cognitiva15, es posible una utilizacin en altas dosis de
forma ms segura en la retirada. A pesar de estas recomendaciones sobre la prudencia de su uso recogidas en la prctica
totalidad de las guas, hemos de recordar que un metaanlisis
recientemente publicado16 demuestra que el cambio de prescripciones en el tratamiento de la ansiedad potenciando el
uso de antidepresivos y cuestionando y criticando las benzodiacepinas no est basado en la evidencia cientfica.
Anticomiciales y otros frmacos relacionados
Empezaron siendo utilizados como estabilizadores de los
trastornos afectivos, pero sus propiedades ansiolticas no pasaron desapercibidas para los clnicos que los introdujeron
en la prctica, aunque la ansiedad no estuviese entre sus indicaciones. De esta forma, topiramato, gabapentina, lamotrigina y valproato se usaron en el tratamiento de la ansiedad17.
Sin embargo, no han resultado tan eficaces como las benzo-
Otras alternativas
Quetiapina. Es un frmaco cuya primera indicacin era para
la esquizofrenia y la ltima para la depresin. Ha mostrado
eficacia en la ansiedad generalizada en dosis de 50-300 mg al
da. Tiene la indudable ventaja de su bajo perfil de adiccin
y de la induccin al sueo22.
Buspirona. Es un agonista 5HT1A que demostr ser superior a placebo en el tratamiento de la ansiedad generalizada,
sin embargo, su perfil de efectos secundarios y la tarda aparicin de los efectos ansiolticos suponen un obstculo23.
Hidroxicina. Es un antihistamnico de primera generacin
que muestra eficacia a corto plazo, si bien la somnolencia
diurna no es bien aceptada por todos los pacientes y carecemos de estudios a largo plazo24.
Tratamiento de los distintos tipos

de trastornos por ansiedad
Trastorno de ansiedad generalizada
Las personas con trastorno de ansiedad generalizada (TAG)
suelen estar siempre tensos y con preocupaciones excesivas,
aunque no exista nada suficientemente importante que lo
justifique. Estas preocupaciones anticipan el desastre y pueden abarcar cualquier tema (salud, dinero, pareja, familia,
trabajo), aunque cada paciente suele tener un grupo de temas
ms frecuentes. La intensidad de las preocupaciones puede
llegar a bloquear la toma de decisiones cotidianas y a interMedicine. 2013;11(46):2747-542749
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ferir de forma intensa en la vida diaria. Fsicamente aparece

dificultad para relajarse o concentrarse y para el descanso
nocturno. Todo esto tiende a facilitar la presencia de fatiga,
dolores de cabeza, contracturas y tensin muscular elevada,
como mltiples posibles sntomas inespecficos digestivos,
respiratorios o cardacos que afortunadamente no corresponden a otras enfermedades. Para diagnosticar el TAG es
preciso tener estos sntomas durante ms de 6 meses. Si la
ansiedad es muy elevada, es posible que se empiece a evitar
ciertos lugares o decisiones. En general, esto no sucede y se
lleva una vida con un buen funcionamiento social, incluyendo el trabajo o los estudios2,4.
Psicoterapias
La revisin Cochrane25 si bien reconoce la superioridad de la
terapia cognitivo conductual (TCC), admite que no hay evidencia sobre la efectividad de la terapia psicolgica para tratar el TAG a largo plazo, ms de 12 meses. No hay evidencia
segn esta revisin para demostrar que enfoques distintos al
cognitivo conductual puedan ser eficaces, por ello se deben
realizar ms estudios para establecer si las terapias psicodinmicas y de apoyo son efectivas para tratar el TAG, y si la
TCC es ms til que estas para tratar este trastorno.
En Escocia se realiz un informe de evaluacin de tecnologas sanitarias que analiz la solvencia de la TCC en comparacin con placebo, lista de espera, tratamientos farmacolgicos y no farmacolgicos26. Lo interesante de este informe
es que los ensayos clnicos se realizaron en el mbito de la
Atencin Primaria. Utilizaron como tcnicas la relajacin o
relajacin muscular progresiva, autocontroles de desensibilizacin, exposicin gradual o exposicin in vivo e in vitro,
reestructuracin cognitiva, bsqueda de actividades alternativas y de tareas agradables y apoyo a travs de consejo teraputico. La conclusin ms importante es que si bien a corto
plazo se constata una eficacia de estas intervenciones, el hecho de la cronicidad del TAG plantea un peor pronstico en cuanto a
la recada a largo plazo y, de hecho,
se considera que un tratamiento estndar de 10 sesiones en seis meses
Primera lnea
no es superado en efectividad por
ISRS
mucho que se alargue.
ISRSN
Pregabalina
Segunda lnea
Psicofrmacos
Teniendo en cuenta las ventajas e
inconvenientes descritos anteriormente de los distintos grupos de
antidepresivos, lo cierto es que las
distintas revisiones sistemticas de
ensayos clnicos aleatorizados nos
muestran mayor eficacia de frmacos distintos como imipramina, paroxetina, trazodona, venlafaxina, sertralina o incluso duloxetina frente a
placebo27. Adems, se ha constatado
que los pacientes con TAG tienen
una baja tasa de abandonos de los
antidepresivos referidos, lo cual demuestra que estos pacientes tienen
una gran tolerancia a este tipo de tratamientos28. Distintas

guas internacionales22,29,30 proponen para una primera lnea
de tratamiento del TAG antidepresivos como paroxetina, escitalopram, sertralina y venlafaxina de liberacin prolongada
por sus mejoras significativas en la calidad de vida y en los
sntomas relacionados con la discapacidad funcional. Para los
pacientes que interrumpen el tratamiento existe un riesgo de
recada del 20 al 40 % entre 6 y 12 meses despus de la interrupcin del mismo. Cuando la respuesta a las dosis ptimas
de uno de los frmacos referidos es inadecuada o no son bien
tolerados debe cambiarse con otro ISRS. Si no hay ninguna
mejora despus de 8-12 semanas, se considerar la utilizacin de otro frmaco con diferente mecanismo de accin
como los antidepresivos tricclicos o pregabalina. Sin embargo, la gua de referencia de nuestro entorno31 categoriza a los
antidepresivos ISRS, inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (ISRSN) y a la pregabalina como frmacos de primera lnea y a las benzodiacepinas y a los antidepresivos tricclicos como de segunda lnea y marca un
algoritmo recogido en la figura 1. Sin embargo cuando se analiza la prctica clnica de los psiquiatras europeos32 vemos
que los pacientes con TAG llegan al psiquiatra habiendo sido
tratados ya con benzodiacepinas y que posteriormente el tratamiento de primera lnea preferido son los ISRS. Tanto los
ISRSN como pregabalina se escogen como segunda lnea.
No olvidemos que no existe evidencia de las ventajas de tratar este cuadro con antidepresivos en vez de hacerlo con benzodiacepinas16.
Trastorno por crisis de angustia

(o crisis de pnico)
El trastorno por crisis de angustia se caracteriza por la presencia de crisis de pnico repentinas caracterizadas por la
4-6
semanas
Respuesta?
Benzodiacepinas (2a lnea debido

al posible abuso)
Pacientes resistentes al tratamiento sin
historial de dependencia
Aadido a ISRS/ISRSN en las primeras
semanas hasta el inicio de eficacia
del antidepresivo
Continuar
Parcial
4-6 semanas
adicionales
No
Cambiar dosis
o
Cambiar
ADT (antidepresivos tricclicos)

Efectivo a imipramina, pero letal en
sobredosis y menor tolerancia que la
primera lnea
Fig. 1. Tratamiento farmacolgico del trastorno de ansiedad generalizada basado en la propuesta de la Federacin Mundial de Sociedades de Psiquiatra Biolgica. ISRS: inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina; ISRSN: inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina y noradrenalina.
Fuente: Bandelow B, et al31.
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aparicin de un miedo intenso acompaado de sntomas fsicos como palpitaciones, falta de aire, temblor, piloereccin,
sudoracin y en ocasiones prdida de conocimiento. Las crisis de angustia pueden llegar a producir una sensacin de
irrealidad del medio externo, llamada desrealizacin, y un
intenso miedo a perder el control. Aunque suelen durar unos
10 minutos, que se hacen eternos, algunos sntomas pueden
durar bastante ms tiempo.
En ocasiones las crisis se desencadenan en alguna situacin concreta como pueden ser las multitudes o la soledad,
los lugares cerrados, los medios de transporte. El paciente
evita los lugares o situaciones con los que relaciona la aparicin de las crisis de pnico. En este caso hablamos de crisis
de pnico con agorafobia. El tratamiento del trastorno es
continuado y pretende la supresin de las crisis de pnico y
la prevencin de recadas9.
Psicoterapias
En relacin con las terapias psicodinmicas, los resultados
encontrados para el trastorno de pnico (TP) muestran una
eficacia discreta que se mantuvo a corto y medio plazo, pero
la heterognea metodologa de los estudios no nos permite
realizar conclusiones definitivas para esta modalidad teraputica33.
En relacin con la TCC, hay estudios que por su efecto
ms duradero la sitan en el primer lugar de los tratamientos
para las crisis de pnico29, ya que se ha observado que aumenta significativamente la proporcin de personas con mejora
clnica y significativa de los sntomas de pnico a los seis meses de seguimiento, mejora la calidad de vida del paciente y
se asocia con una reduccin de los sntomas de tipo depresivo asociados al trastorno. Hay que especificar que cuando
hablamos de TCC nos referimos a psicoeducacin, exposicin a los sntomas o situaciones, reestructuracin cognitiva
y tcnicas de respiracin, de relajacin y de manejo del pnico, con sesiones semanales, de 1 a 2 horas, en 4 meses de
tratamiento30. Concretamente la exposicin alivia los sntomas del TP sin agorafobia o con una agorafobia media o
moderada. Adems, este tipo de psicoterapia ha resultado
eficaz en la prevencin de recadas34 y sus efectos se mantienen hasta dos aos despus de la psicoterapia. Hay un metaanalisis35 que concluye que cuando se compara la eficacia de la
TCC y la farmacoterapia (ISRS y tricclicos), ambos tratamientos son igualmente eficaces en la mejora de los sntomas
de ansiedad, aunque dependiendo del tipo de anlisis se
muestra una efectividad ligeramente ms alta para la TCC.
En cuanto a si en el momento de la crisis de pnico hay
alguna intervencin eficaz, hay que recordar que no se ha
encontrado suficiente evidencia en los ensayos que investigan sobre el tratamiento sintomtico de la crisis de angustia,
sobre todo en la parte del tratamiento agudo de la crisis22,30 y
que las tcnicas que se recomiendan en Atencin Primaria
para este fin son:
1. Medidas conductuales y de apoyo que contienen psicoeducacin: tranquilizar al paciente y consejos de actuacin
por escrito.
2. Entrenamiento en el manejo de los sntomas: enseanza de tcnicas de relajacin y aprendizaje de ejercicios de
respiracin para manejar la hiperventilacin.
3. Tcnicas de exposicin.
4. La informacin a la familia sobre las actuaciones anteriores puede ayudar ante la aparicin de una nueva crisis.
Psicofrmacos
Los psicofrmacos se utilizan para bloquear la aparicin de
nuevas crisis de angustia. Habitualmente, con el tratamiento
farmacolgico el paciente percibe otras acciones beneficiosas
como alivio de la ansiedad anticipatoria, mejora de su autoconfianza y de la evitacin fbica, con un efecto positivo sobre la depresin asociada y una mejora en el funcionamiento
global36,37.
En relacin con el amplio grupo de antidepresivos, se
consideran uno de los tratamientos farmacolgicos de eleccin para el TP. Los ms recomendables son los ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y
sertralina), los ISRSN (venlafaxina de liberacin prolongada)
y los tricclicos (clorimipramina e imipramina). Sin embargo,
hay que tener ciertas precauciones como evitar la prescripcin de la venlafaxina a pacientes con alto riesgo de arritmias
cardiacas o infarto de miocardio reciente; en pacientes hipertensos slo se utilizar cuando la hipertensin est controlada38.
Puede ocurrir que la respuesta a las dosis ptimas de uno
de los ISRS sea inadecuada o no sean bien tolerados, debiendo en ese caso cambiarse a otro ISRS. Si no hay ninguna
mejora despus de 8-12 semanas, considerar la utilizacin de
otro frmaco con diferente mecanismo de accin (ISRN,
ADT, mirtazapina)39.
La interrupcin del tratamiento con antidepresivos conlleva un riesgo de recadas, por lo que la terapia en muchos
de los pacientes debe realizarse a largo plazo (al menos 12
meses).
En la prescripcin de los antidepresivos, los pacientes
deben ser informados de los objetivos teraputicos, la duracin del tratamiento, los posibles efectos secundarios y los
riesgos de la interrupcin brusca del tratamiento.
Las benzodiacepinas son recomendadas si su utilizacin
es a corto plazo o cuando sea crucial por agitacin o ansiedad
aguda o grave, con la dosis ms baja posible, teniendo que ser
disminuida esta gradualmente. Alprazolam, clonazepam, lorazepam y diazepam han demostrado ser eficaces en el tratamiento del TP22.
En la prescripcin de las benzodiacepinas se debe considerar: edad, tratamiento previo, tolerancia, posibilidad de
embarazo, efectos secundarios, preferencias del paciente y el
coste a igual efectividad, ya que la revisin sistemtica de la
literatura16,32 nos muestra que en el TP con y sin agorafobia
las benzodiacepinas fueron ms eficaces en reducir el nmero de ataques de pnico que los antidepresivos tricclicos y de
eficacia comparable al resto de antidepresivos. Por otro lado,
guas clnicas de nuestro pas9 desaconsejan frmacos como
tradozona (antidepresivo), propanolol (bloqueador beta) y
carbamazepina (anticonvulsivante) pues no han demostrado
ser eficaces en el tratamiento del TP.
El clnico debe conocer que en el tratamiento agudo de
la crisis de pnico, al igual que con las intervenciones psicolgicas, es escasa la evidencia sobre la eficacia de los psicofrmacos. Sin embargo, en el manejo inmediato de las crisis de
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pnico las benzodiacepinas tienen la ventaja, respecto a los

antidepresivos, del inicio ms rpido de su accin. Alprazolam y lorazepam son comnmente utilizados en las urgencias. No est clara la ventaja de la utilizacin de la va sublingual de alprazolam y lorazepam con respecto a la va oral40.
Fobia simple o especfica
dianas el paciente se inunda de ansiedad. Las personas con

fobia social sienten un miedo intenso, persistente y crnico a
ser vistas y juzgadas por otras personas o a realizar tareas que
les incomodan como hablar en pblico, comer, beber o escribir delante de otros. En ocasiones, la ansiedad no se limita al
momento concreto de la actividad sino que se empieza horas
o incluso das antes y frecuentemente contina despus. Estos sntomas pueden llegar a ser de una intensidad tan importante como para interferir y perjudicar el trabajo, los estudios y la socializacin de estas personas45. Adems de los
sntomas psquicos comentados, es muy frecuente la presencia de sntomas fsicos propios de ansiedad como sensacin
de falta de aire, palpitaciones, sudoracin profusa, temblor,
nuseas y dificultad para hablar.
Aproximadamente el 7 % de la poblacin presenta fobia
social. Los primeros sntomas aparecen en la infancia, y la
base gentica parece estar clara. Cuanto ms tardamente se
diagnostica la enfermedad, es frecuente que se encuentre
asociada a otros trastornos de ansiedad y a depresin. El abuso de sedantes o de otras sustancias txicas debe ser tenido
en cuenta y descartado.
El tratamiento es farmacolgico y psicoteraputico46. La
medicacin de eleccin como abordaje de primera lnea son
los ISRS: sertralina, fluvoxamina, escitalopram y paroxetina
y el ISRSN: venlafaxina. Benzodiacepinas como clonazepan
pueden ser utilizadas en casos resistentes o para aliviar la ansiedad las primeras semanas de tratamiento con los anteriores frmacos. Desde el punto de vista psicoteraputico, la
TCC en su variante de exposicin sigue siendo la intervencin ms eficaz47.
Las fobias especficas a una situacin concreta son el trastorno de ansiedad ms frecuente, con una incidencia anual calculada del 8,6 %. Esta patologa, que se da el doble en mujeres que en hombres, suele iniciarse con frecuencia en la
infancia o la adolescencia, relacionada con experiencias desagradables, reales o imaginarias, asociadas al estmulo temido41.
La fobia simple se caracteriza por el miedo intenso e irracional hacia un estmulo especfico, a una situacin concreta
que en s misma no es amenazante. Este miedo irracional
obliga a realizar esfuerzos para evitar la exposicin a lo temido. Entre las situaciones ms temidas se encuentran las araas, las alturas, ascensores, tneles, lugares cerrados o concurridos, aviones y la conduccin. En caso de no poder evitarlo,
es frecuente la aparicin de sntomas fsicos como temblor,
sensacin de falta de aire, palpitaciones y sudoracin, puestos
en marcha por el sistema nervioso vegetativo, y que en ocasiones pueden dar lugar a crisis de angustia o pnico.
Pese a la frecuencia de esta enfermedad, es raro que se
solicite consulta exclusivamente para su tratamiento, en especial si las personas que lo padecen se las pueden arreglar
para no exponerse a su objeto
temido y pueden evitarlo.
TABLA 1
Sin embargo, la prctica de
Dosis diaria recomendada para el tratamiento farmacolgico de los trastornos de ansiedad
una psicoterapia adecuadamente dirigida, con la posibilidad de
Primera lnea
Segunda lnea
Otras alternativas
una ayuda farmacolgica suele
Frmaco
Dosis (mg)
Frmaco
Dosis (mg)
Frmaco
Dosis (mg)
tener un resultado exitoso en la
Trastorno por ansiedad
Escitalopram
10-20
Clonazepan
2-8
Quetiapina
50-300
resolucin de las fobias. Congeneralizada
Paroxetina
20-40
Diazepam
10-30
Buspirona
10-20
cretamente se considera la teraSertralina
50-100
Cloracepato
15-45
Hidroxicina
25-75
pia conductual de la exposiFluoxetina
20-40
Imipramina
50-100
cin42 el tratamiento de eleccin
Fluvoxamina
100-300
Clomipramina 75-150
desde hace muchos aos. Sin
Venlafaxina
75-225
Pregabalina
75-300
embargo, cuando las repercuDuloxetina
60-120
siones en la vida del paciente
Trastorno por crisis de
Escitalopram
10-20
Clonazepan
2-8
Quetiapina
50-300
son muy incapacitantes, se ha
angustia o pnico
tratado de utilizar psicofrmaParoxetina
20-40
Diazepam
10-30
Valproato
300-1000
cos. Concretamente hay un esSertralina
50-100
Alprazolam
2- 6
Gabapentina
300-800
tudio con paroxetina43 donde
Fluoxetina
20-40
Lorazepam
2-4
result ser ms eficaz que plaFluvoxamina
100-300
Mirtazapina
15-30
cebo y otro estudio con pocos
Citalopram
10-30
Venlafaxina
75-300
pacientes en el que escitaloClomipramina 75-150
pram tambin result benefiImipramina
50-100
cioso para los pacientes44.
Fobia simple
Paroxetina
20-40
Escitalopram
10-20
Fobia social
Sertralina
50-200
Clonazepam
2-10
Fobia social
Fluvoxamina
100-300
Escitalopram
10-20
Hablamos de fobia social cuando en situaciones sociales coti-
Paroxetina
20-40
Venlafaxiina
75-150
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A modo de conclusin hemos de afirmar que los trastornos de ansiedad son tratables y que su abordaje ha sido reflejado en numerosas guas de prctica clnica. El tratamiento
de la ansiedad debe contemplar siempre una vertiente psicoteraputica y otra farmacolgica. Para ello cada vez son ms
numerosas las iniciativas de formacin en Atencin Primaria
en intervenciones no slo farmacolgicas. Actualmente todas
las recomendaciones en lo que se refiere a los psicofrmacos
en la ansiedad abogan por el uso en primera lnea de los antidepresivos, especialmente los ISRS (tabla 1). Sin embargo,
no se debe olvidar el importante papel que siguen desempeando las benzodiacepinas que si bien han sido desplazadas
por su potencial capacidad adictiva y alteraciones cognitivas,
siguen siendo tiles en la ansiedad aguda y en el inicio de los
tratamientos con antidepresivos como atenuante de la sintomatologa.
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04 ACT 4 (2747-2754).indd 2754
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Actualidad Clínico Terapéutica (II) - Actualizaciones Clínicas y Terapéuticas

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Estado actual de la anticoagulacin.

- New oral anticoagulants

Current status of anticoagulation. New preventive and therapeutic strategies

rol [Sintrom], warfarina) presentan numerosas limitaciones.

01 ACT 1 (2723-2729).indd 2723

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (II)

Inhibidor directo Factor Xa

Rivaroxabn es un inhibidor directo y reversible del factor Xa de la

Figura 1. Mecanismo de accin de los nuevos anticoagulantes orales.

(rivaroxabn, apixabn y edoxabn)3,4. Trombina y factor Xa son

Caractersticas de los nuevos anticoagulantes orales en la profilaxis y tratamiento de la trombosis

Vida media, horas

Estudios clnicos de profilaxis

Estudios clnicos en tratamiento RE-COVER

Estudios clnicos en SCA

*Citocromo P450 (CYP3A4).

01 ACT 1 (2723-2729).indd 2724

Estado actual de la anticoagulacin. Nuevas estrategias preventivas y teraputicas

Indicaciones de los nuevos

del 80 %, alcanzando mximas concentraciones a las 2-4

Prevencin de la trombosis venosa profunda y

Ventajas de los nuevos

Indicaciones, contraindicaciones y precauciones con los nuevos anticoagulantes orales

Profilaxis TEV en ciruga ortopdica

Inductores o inhibidores glucoprotena-P

Insuficiencia renal (contraindicado si

Profilaxis TEV en ciruga ortopdica

Inductores o inhibidores glucoprotena-P

Insuficiencia renal grave

Tratamiento extendido TEV

Profilaxis TEV en ciruga ortopdica

Inductores o inhibidores glucoprotena-P

Inhibidores potentes CYP3A4

Insuficiencia renal grave

Dosis de los nuevos anticoagulantes orales en profilaxis y tratamiento antitrombtico

Inicial: 10 mg/2 veces

2,5 mg/2 veces al da

(110 mg/da en > 80

(2,5 mg/2 veces al da

01 ACT 1 (2723-2729).indd 2725

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (II)

dalteparina, bemiparina, tinzaparina, etc.) o pentasacrido

Tratamiento del tromboembolismo venoso

Prevencin del ictus en pacientes

01 ACT 1 (2723-2729).indd 2726

Estado actual de la anticoagulacin. Nuevas estrategias preventivas y teraputicas

dos en la escala CHADS2 (cardiopata, hipertensin, edad

Complicaciones de los nuevos

pacientes mayores de 75 aos presentaron mayor incidencia

Consideraciones prcticas y aspectos

01 ACT 1 (2723-2729).indd 2727

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (II)

Paciente con hemorragia recibiendo nuevos

Hemorragia muy grave

parina parenteral en pacientes con enfermedad cardiaca o respiratoria u

Profilaxis en pacientes mdicos hospitalizados

Es preciso sealar que todava existen

01 ACT 1 (2723-2729).indd 2728

Estado actual de la anticoagulacin. Nuevas estrategias preventivas y teraputicas

ciones concretas de cada frmaco y su papel en la prevencin

Importante Muy importante

American College of Chest Physicians. Oral anticoagulant therapy: An-