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Factores de expresin de Enfermedades Virales e Interaccin entre la virulencia viral y la Resistencia del hospedero
Evaluacin de la Virulencia Viral
Determinantes de la Virulencia viral
Determinantes de la resistencia/Susceptibilidad del Hospedero
Mecanismos de la infeccin viral y Diseminacin de los virus
Rutas de Entrada de los Virus
Especificidad de Hospedero y Tropismo de Tejidos
Mecanismos de Diseminacin Viral e Infeccin de rganos Blanco
Mecanismos de Eliminacin de Virus
Mecanismos de Dao viral y Enfermedad
Interacciones VirusClula
Dao mediado por virus a Tejidos y rganos
Neoplasia Viral
Las Bases Celulares de las Neoplasias
Virus de ARN Oncognicos
Virus de AND Oncognicos
La infeccin viral no es sinnimo de enfermedad, porque muchas infecciones virales son subclnicas
(asintomticas, inaparentes), mientras que otras producen enfermedades que varan en severidad, esto
es, acompaadas por signos clnicos caractersticos en hospedero afectado (Figura 3.1). Entre muchos
otros factores potenciales contribuyentes,
el resultado del encuentro virushospedero es
esencialmente el producto de la virulencia del virus infectante por un lado y la susceptibilidad del
hospedador en el otro. El trmino virulencia es usado como una medida cuantitativa o cualitativa de la
patogenicidad del virus infectanteesto es, se dice que un virus es patognico o no patognico, pero
de su virulencia se dice en trminos relativos (el virus A es ms virulento que el B o la cepa del virus
A es ms virulenta en la especie animal Y que en la especie Z). Los trminos patogenicidad y
virulencia se refieren a la capacidad del virus para causar enfermedad en un hospedero, y no estn
relacionados a la infectividad o transmisibilidad (contagiosidad) del virus.
Para virus que causan enfermedad, primero deben infectar a su hospedador, diseminarse hacia (o en) y
daar los tejidos blanco. Para asegurar su perpetuacin, los virus deben entonces ser transmitidos a
otros individuos susceptiblesesto es, deben ser diseminados en secreciones o excreciones al
ambiente, deben ser tomados por otro hospedero o un vector, o ser pasados congnitamente de la
madre al producto. Los virus han desarrollado una remarcable variedad de estrategias para asegurar su
propia supervivencia.
Similarmente, los virus individuales causan sus enfermedades asociadas
mediante una gran variedad de diferentes mecanismos de
patogenicidad.
Hay una amplia variacin en la virulencia de los virus, desde los que casi siempre causan infecciones
inaparentes, a los que causan enfermedad, hasta los que generalmente causan la muerte. Una
importante comparacin de la virulencia de los virus requiere de factores tales como: la dosis
infectante del virus, la edad, sexo y condiciones de los hospederos animales y su status inmunolgico
sean iguales; sin embargo estas condiciones nunca se presentan de manera natural, pues las
poblaciones presentan diferencias en las razas y la forma y dinmica de la exposicin a la infeccin
viral son increblemente variadas. De ah que deba usarse una terminologa subjetiva y vaga para
describir la virulencia de virus particular en los animales domsticos y salvajes. Las medidas precisas
de la virulencia son generalmente derivadas solo de investigaciones en animales de una raza tales
como ratones. Por supuesto, tales ensayos solo son posibles realizarlos con virus que crecen en
ratones, y se debe tener siempre mucho cuidado para los ejercicios de extrapolacin de datos de los
ratones hacia las especies de inters.
La virulencia de una cepa en particular de un virus aplicado en una particular dosis, por una ruta
determinada, en un animal de laboratorio de una edad y cepa especfica, puede ser evaluada al
determinar su habilidad para causar enfermedad, muerte, signos clnicos o lesiones especficas. La
dosis requerida para causar la muerte del 50% de los animales [Dosis letal 50 (DL50)] ha sido usada
comnmente como una medida de la virulencia, pero ahora es poco utilizada en la investigacin debido
a rezones ticas. Por ejemplo, ratones de la cepa BLAB/c su susceptibilidad a la cepa virulenta de virus
de la ectromelia es de 5 virus, comparada con 5000 partculas virales para una cepa moderadamente
atenuada y cerca de un milln para cepas altamente atenuadas. La virulencia viral tambin puede ser
medida en animales experimentales al determinar la razn de la dosis de una cepa particular de un
virus que cause infeccin en el 50% de los individuos [Dosis infecciosa 50 (DI50)] comparada con la
dosis que mata al 50% de los individuos (la razn DI 50:DL50). As, la DI50 de una cepa virulenta del virus
de ectromelia en ratones BLAB/c es de 2 virus y la DL 50 es de alrededor de 5 virus, mientras que para
los ratones de la cepa C57BL resistentes la DI50 es la misma pero la DL50 es de un milln de viriones.
La severidad de una infeccin, por lo tanto, depende de la interaccin entre la virulencia del virus y la
Resistencia del hospedador. La virulencia viral tambin puede ser estimada mediante la valoracin de
la severidad, localizacin y distribucin de las lesiones macroscpicas, histolgicas y ultraestructurales
en los animales afectados.
Casi todas las infecciones virales estn acompaadas por fiebre. En los estudios clsicos de la infeccin
por el virus del mixoma en Conejos, se demostr que elevando la temperatura corporal aumentaba la
proteccin contra la enfermedad, mientras que descender la temperatura aumentaba la severidad de la
infeccin. El bloquear el desarrollo de la fiebre con drogas (p. ej., salicilatos), aument la mortalidad.
Resultados similares se han obtenido con infecciones por ectromelia y coxsackievirus en ratones. En
contraste, la fiebre no acompaa a las infecciones virales en ciertos poiquilotermos (p. ej., peces), en
los cuales esta respuesta no aparece o es de menor ventaja.
Los efectos inmunosupresores de concentraciones altas de corticosteroides, de origen endgeno o
exgeno, pueden reactivar infecciones virales latentes o exacerbar infecciones virales leves o
subclnicas, tales como las causadas por herpesvirus. Este mecanismo probablemente contribuye a la
incidencia aumentada de infecciones virales que ocurren en los lugares o instalaciones en las cuales los
animales son transportados o hacinados, tales como asilos de animales y corraletas de engorda. Los
productos de las respuestas inflamatoria e inmune innata tambin probablemente contribuyen a esta
inmunosupresin transitoria y otros signos generales que acompaan a las infecciones virales.
Va de entrada: el Aparato
Respiratorio
Cuadro
3.1
Pasos
obligados
de
la
infeccin viral
de estos mecanismos protectores la infeccin entrica es caracterstica de ciertos virus que primero
afectan las clulas epiteliales de la cubierta de la mucosa gastrointestinal o las clulas M especializadas
que cubren los agregados linfoides intestinales (placas de Peyer).
En general, los virus que causan puramente infeccin enterica, tales como los rotavirus y enterovirus,
son resistentes al cido y la bilis. Sin embargo, hay virus lbiles al cido y a la bilis que causan
importantes infecciones entricas; p. ej., coronavirus tales como el de la gastroenteritis transmisible de
los cerdos, los cuales son protegidos durante su paso por el estmago de los animales jvenes por la
accin tampn (buffer) de la leche que han mamado. No solamente algunos virus son resistentes a la
inactivacin de las enzimas proteolticas en el estmago e intestinos, su infectividad se ve aumentada
por tal exposicin. As una escisin en alguna protena externa del capside por proteasas intestinales
aumenta la infectividad de rotavirus y algunos coronavirus. Rotavirus, coronavirus, torovirus, y
astrovirus son todos ellos causa de diarrea viral en los animales, mientras que la gran mayora de la
infecciones entricas causadas por enterovirus y adenovirus son asintomticas. Parvovirus, morbilivirus
y muchos virus causan infeccin gastrointestinal y diarrea, pero solo alcanzan las clulas del aparato
digestivo en el curso de infeccin generalizada (sistmica), despus de una diseminacin virmica.
Va de entrada: la Piel
La piel es el mayor rgano corporal, y su densa capa ms externa con queratina proporciona una
barrera mecnica a la entrada de los virus. El pH bajo y la presencia de cidos grasos en ella
proporciona una muy buena proteccin, tal como lo hacen varios componentes de la inmunidad innata
y adquirida, incluyendo la presencia de clulas dendrticas migratorias (clulas de Langerhans) en la
epidermis. Lesiones en la integridad de la piel tales como picadura de insectos, mordeduras de
animales, cortes, punciones o abrasiones predisponen a la infeccin viral, la cual puede quedar
confinada a la piel, tal como con los papilomavirus, o diseminarse ampliamente. La profundidad del
trauma puede introducir los virus hasta la dermis y tejido subcutneo, en donde hay una rica red de
vasos sanguneos, linfticos y nervios que pueden servir individualmente como rutas de diseminacin
del virus. Las infecciones generalizadas, tales como en lumpy skin disease (exantema nodular bovino)
viruela ovina y otros, dando como resultado que no haya una infeccin cutnea localizada sino que sea
sistmica diseminada mediante una viremia.
Una de las formas ms eficientes por las cuales los virus son introducidos por la piel es por la picadura
(mordedura) de mosquitos, garrapatas, Culicoides spp. (mosquitos hematfagos), o moscas (jejenes).
Los insectos, especialmente las moscas, pueden actuar como simples vectores mecnicos (agujas
voladoras); p. ej., el virus de la anemia infecciosa equina es diseminado entre los equinos, el virus de
la enfermedad hemorrgica y el virus del mixoma entre los conejos, el virus de la influenza aviar en
pollos, todos ellos utilizan esta va. Sin embargo, la mayora de los virus que son diseminados por
artrpodos se replican en el vector. Los virus que hacen ambas cosas (replicacin y transmisin) en los
artrpodos vectores se les llama arbovirus.
La infeccin tambin puede ser adquirida mediante la mordedura de un animal, como en la rabia, y la
introduccin del virus a la piel tambin puede ser esto es, el resultado de procedimientos realizados
por el mdico o sus ayudantes. P. ej., el virus de la anemia infecciosa equina ha sido transmitido
mediante agujas contaminadas, sogas y arneses, y los papilomavirus pueden ser transmitidos al
colocar aretes, tatuar o con objetos inanimados contaminados (fmites).
puede unir a diversos receptores (incluyendo CD4, CXCR4 y CCR5), lo cual le permite infectar a
linfocitos T y macrfagos. La expresin de receptores puede ser dinmica; p. ej., ha sido demostrado
experimentalmente que los animales tratados con neuraminidasa tienen una importante proteccin
contra la infeccin intranasal con el virus de la influenza, por lo menos hasta que los receptores
sensibles a la neuraminidasa se hayan regenerado. Los receptores para un virus en particular estn
generalmente restringidos a ciertos tipos celulares en ciertos rganos, y solamente esas clulas pueden
ser infectadas. En gran parte, esto sucede para el tropismo de rganos o tejidos para un virus
determinado y la patogenia de la enfermedad causada por ese virus.
La presencia de receptores crticos no es el nico factor que determina si la clula puede ser infectada
sino que tambin trabajan factores intracelulares que ejercen los efectos subsecuentes a la adhesin
viral, tales como aceleradores virales, que tambin pueden ser requeridos para una infeccin
productiva. Los aceleradores virales son activadores de genes que aumentan la eficiencia de
transcripcin viral o de genes celulares; especficamente, son a menudo secuencias en conjunto de
nucletidos repetidas, cortas que pueden contener informacin de especficos sitios del ADN para
diversas protenas de adhesin especficas virales o celulares (factores de transcripcin). Los
aceleradores virales aumentan la unin de la polimerasa de ARN dependiente del ADN a los
promotores, y de esta manera acelerar la transcripcin. Debido a que muchos de los factores de
transcripcin afectan a las secuencias de aceleradores particulares a virus que son restringidos a
clulas particulares, tejidos o especies hospederas, ellos pueden determinar el tropismo del virus y
pueden actuar como factores de virulencia especficos. El ADN genmico de los papilomavirus contiene
tales aceleradores, los cuales son activos solamente en los queratinocitos y por lo tanto, es en
solamente esa clase de clulas en las cuales los papilomavirus pueden replicarse. Las secuencias de los
aceleradores tambin han sido definidas en el genoma de los retrovirus y varios herpesvirus, entre
otros, en donde ellos parecen influenciar el tropismo regulando la expresin de los genes virales en
tipos especficos celulares.
de virus en el
despus de
cual aunque
al sembrado
Fenner
en
la ectromelia.
conduce
a
altas
de
3.5)
y
la
las
enfermedad.
10
Figura 3.6 Tipos de interaccin entre virus y macrfagos, ejemplificado por las clulas de Kupffer los macrfagos que
cubren los sinusoides en el hgado. (1) Los macrfagos pueden fallar en la fagocitosis de virus; p. ej., en la infeccin por el
virus de la encefalitis equina venezolana, que es un factor que favorece la prolongacin de una alta viremia. (2) Los virus
pueden ser fagocitados y destruidos: debido a que el sistema del macrfago es muy eficiente, la viremia puede ser
mantenida solo si los virus entran al torrente sanguneo tan rpido como ellos sean removidos. (3) Los virus pueden ser
fagocitados y luego transferidos pasivamente a clulas adyacentes (hepatocitos en el hgado); p. ej., en la infeccin por el
virus de la fiebre del valle del Rift, el virus se replica en los hepatocitos y causa severa hepatitisel virus producido en el
hgado mantiene la viremia alta. (4) Los viriones pueden ser fagocitados por macrfagos y posteriormente se replica en
ellos: (4A) con algunos virus, tales como el que eleva la lactato deshidrogenasa de ratones, solo los macrfagos son
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mueven centrpetamente (hacia el sistema nerviosos central), deben cruzar las uniones clula a clula.
Los virus de la rabia y el de pseudorabia se sabe que cruzan en las uniones sinpticas (Figura 3.7).
Figura 3.7 Eventos que conducen al paso del virus de la pseudorabia por la sinapsis neuronal en su trnsito intraaxonal centrpeto hacia el encfalo. (1) Los
viriones son replicados en el ncleo de una neurona, adquiriendo su envoltura tan pronto como salen por protrusin por la lmina interna de la membrana
nuclear. (2) Los virus atraviesan el retculo endoplsmico. (3) Los virus son subsecuentemente liberados al citoplasma despus de la fusin entre la envoltura
viral y la membrana del retculo endoplsmico. (4) Los virus adquieren otra envoltura en el aparato de Golgi. (5) Luego son transportados a travs del
citoplasma en vacuolas. (6) Posteriormente entran a la siguiente neurona por fusin de la envoltura viral y la membrana plasmtica al final de la sinapsis. (7)
Los viriones, ahora sin su envoltura , son acarreados centralmente por el flujo axoplsmico retrogrado, alcanzando el cuerpo celular y el ncleo en donde
posteriormente ocurrir la replicacin. El proceso continua, eventualmente llevando al virus hasta el encfalo, en donde ocurre una encefalitis necrotizante.
(8) Algunos virus invaden y se replican en las clulas de Schwann de las vainas de mielina que rodean a las neuronas, de ese modo amplifican la cantidad de
virus disponible para invadir neuronas.
Adems para pasar centrpetamente desde la superficie corporal a los ganglios sensoriales y de ah
hasta el cerebro, los herpesvirus pueden moverse a travs de los axones centrfugamente desde los
ganglios hasta la piel o membranas mucosas. Este es el mismo fenmeno que ocurre despus de la
reactivacin de las infecciones de herpesvirus latentes y en la produccin de lesiones epiteliales
graves.
Los virus de la rabia, enfermedad de Borna, el de la hepatitis del ratn, algunos togavirus y otros virus
son capaces de usar las terminaciones de los nervios olfatorios en las narinas como sitios de entrada.
Ellos logran penetrar en las terminaciones especiales sensoriales de las clulas neuroepiteliales
olfatorias, causando infeccin local y progenie viral (or entidades subvirales que contienen al genoma
viral) entonces viajan en el axoplasma de los nervios olfatorios directamente hacia el bulbo olfatorio del
encfalo.
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La piel es una importante fuente de virus en las enfermedades cuya transmisin es por contacto directo
o por pequeas abrasiones: los papilomavirus y algunos poxvirus y herpesvirus, emplean este modo de
transmisin. Aunque las lesiones epiteliales son producidas en varias enfermedades generalizadas, en
solo unas pocas los virus se eliminan de esas lesiones de piel. Sin embargo, en las enfermedades
vesiculares tales como fiebre aftosa (glosopeda), estomatitis vesicular y enfermedad vesicular del
cerdo, los agentes causales son producidos en grandes cantidades en vesculas de la mucosa y piel de
los animales afectados; los virus son eliminados desde esas lesiones despus de la ruptura de las
vesculas. La localizacin de los virus en los folculos de las plumas es importante en la eliminacin del
virus de la enfermedad de Marek de los pollos infectados.
La orina, como las heces fecales tienden a contaminar las fuentes de alimento y el ambiente. Un gran
cantidad de virus (p. ej., el de hepatitis infecciosa canina, fiebre aftosa y arenavirus) se replican en las
clulas epiteliales tubulares del rin y son eliminados en la orina. La viruria es prolongada y comn
con la infeccin por el virus de la rinitis equina A y de por vida en las infecciones por arenavirus en los
hospedadores reservorios roedores; esto constituye el principal modo de contaminacin del ambiente
por estos virus.
Varios virus que causan importantes enfermedades de los animales son eliminados en el semen y
transmitidos durante el coito, p. ej., el virus de la arteritis equina puede ser eliminado por meses o aos
en el semen de garaones portadores aparentemente sanos, mucho despus de que el virus haya sido
eliminado de otros tejidos. Similarmente, los virus que se replican en la glndula mamaria son
excretados en la leche, la cual puede servir como una ruta de transmisinp. ej., el virus de la
encefalitisartritis caprina, el virus del tumor mamario de los ratones y algunos de los flavivirus
transportados por garrapatas. En peces salmnidos, el fluido que rodea a los huevos recin desovados
pueden contener altas concentraciones de virus, tales como el la necrosis hematopoytica, lo cual es
importante modo de transmisin en poblaciones silvestres y cultivadas.
Aunque no haya eliminacin en el real sentido de la palabra, la sangre y tejidos de los animales
sacrificados (en el rastro), deben ser considerados como fuentes importantes de contagio viral. La
sangre llena de viriones tambin es la base de la transmisin cuando se usan agujas contaminadas u
otro equipo por los mdicos (MVZ) y otros tratantes o manejadores de animales enfermos.
Similarmente, el uso de suero fetal bovino contaminado, en cultivos celulares, con virus puede resultar
en contaminacin de productos biolgicos.
Interacciones VirusClula
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Una apreciacin del potencial de los resultados adversos de una infeccin en una clula, es la clave
para entender el impacto de la infeccin viral en los complejos de rganos y tejidosy, por lo tanto el
animal completo. Como se describi en la seccin precedente, el tropismo celular de los virus es
determinado por la presencia de receptores celulares apropiados y, frecuentemente los factores de
transcripcin especficos del tipo celular (aceleradores). Los virus tpicamente codifican genes que
modulan las funciones de la clula hospedera para su propio beneficio y, por supuesto, el individuo ha
elaborado defensas innatas para restringir las funciones virales. As los factores virales y celulares que
influencian el resultado de la infeccin estn a menudo en un delicado balance que fcilmente se
inclina hacia un lado o al otro.
La infeccin viral puede causar una amplia variedad de cambios potencialmente deletreos en las
diferentes clulas del animal. La disrupcin de las funciones celulares, la induccin de la
muerte celular o la transformacin, o la activacin de una respuesta inmune inapropiada
son manifestaciones de enfermedad en el individuo infectado (Figura 3.8). Aunque los cambios
inducidos por el virus a nivel celular, subcelular, y molecular son los ms comnmente estudiados en
cultivos celulares, visiones adicionales se han logrado por el uso de explantes o cultivo de rganos,
transplantes de clulas y tejidos infectados en animales experimentales, y el uso novedoso de
animales de laboratorio modificados genticamente en conjunto con clones moleculares de ciertos
virus.
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Tipo de
infeccin
Citocida
Persistente,
productivo
Persistente,
productivo
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Transformacin
Alteracin en la
morfologa celular; las
clulas se multiplican
indefinidamente,
pueden producir
tumores cuando son
transplantadas a
animales de
experimentacin
No, virus
oncognicos
con ADN
Si, retrovirus
oncognicos
a
Poliomavirus,
adenovirus
Virus de leucosis
murina, aviar y
sarcoma aviar
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Los virus no citocidas generalmente no matan a las clulas en los cuales se replican. Por el contrario, a
menudo causan infecciones persistentes durante las cuales las clulas infectadas producen y liberan
virus, adems el metabolismo celular es poco afectado. En muchos casos las clulas infectadas pueden
continuar su crecimiento y dividirse. Este tipo de interaccin puede ocurrir en clulas infectadas con
varias clases de virus con ARN, notablemente pestivirus, arenavirus, retrovirus y algunos
paramyxovirus. No obstante, con pocas excepciones (p. ej., algunos retrovirus), hay cambios
progresivos lentos que conducen finalmente a la muerte celular. En el animal hospedador, el reemplazo
celular ocurre tan rpidamente en la mayora de los rganos y tejidos que la lenta eliminacin de las
clulas afectadas con infeccin persistente puede no tener efecto en la funcin general del organismo,
mientras que en clulas perfectamente diferenciadas como las neuronas, una vez destruidas, no son
reemplazadas, y las clulas persistentemente infectadas pueden perder su capacidad de realizar sus
funciones especializadas.
Virus tales como pestivirus, arenavirus, Bornavirus y retrovirus que no apagan la sntesis de protenas,
ARN, ADN celulares y que no matan rpidamente a las clulas, pueden producir importantes cambios
patofisiolgicos en sus hospederos afectando funciones cruciales que no estn asociadas con la
integridad de las clulas ni con sus funciones bsicas. El dao a las funciones especializadas de clulas
diferenciadas puede afectar las funciones de complejos regulatorios, homeostticos y metablicos,
incluyendo aquellos del sistema nervioso central, glndulas endcrinas y aparato inmune.
Cambios estructurales en Clulas Infectadas
El microscopio electrnico es de mucha ayuda para la evaluacin de los cambios de las clulas
infectadas. Cambios tempranos en la estructura celular a menudo son dominados por la proliferacin
de varias membranas celulares: por ejemplo, los herpesvirus causan aumento de su sntesis, an la
reduplicacin de membranas nucleares; los flavivirus causan proliferacin del retculo endoplsmico;
los picornavirus y calicivirus causan proliferacin de vesculas distintivas en el citoplasma; y muchos
retrovirus causan fusiones peculiares de las membranas citoplsmicas. Otros cambios
ultraestructurales que son prominentes en muchas infecciones virales incluyen la disrupcin de
elementos del citoesqueleto, dao mitocondrial y cambios en la densidad del citosol. Al final del curso
de la infeccin, muchos virus citolticos causan rarefaccin y/o condensacin nuclear, mitocondrial y
citoplsmica con prdida terminal de la integridad. En muchos casos la inevitabilidad de la muerte
celular es obvia, pero en otras la prdida funcional de la clula es sutil y no puede ser atribuida a
cambios ultraestructurales particulares. En las infecciones no citolticas, la mayora de las prdidas
funcionales no pueden ser atribuidas al dao que es morfolgicamente evidente. Ejemplos especficos
reflejan el rango de los cambios de la clula hospedera que ocurren en las clulas infectadas estn
incluidos en muchos de los captulos de la parte II de este libro.
Adems los cambios directamente atribuibles a la replicacin viral, en la mayora de las clulas
infectadas tambin muestran cambios no especficos, muchos de stos son inducidos por alteraciones
fsicas o qumicas. La mayora de los cambios tempranos y potencialmente reversibles con
edematizacin turbia, un cambil asociado con el aumento de la permeabilidad de las membranas
celulares que conducen al agrandamiento del ncleo, distensin del retculo endoplsmico y
mitocondrias y rarefaccin del citoplasma. Al trmino del curso de muchas infecciones virales el ncleo
se condensa y encoje, y la densidad del citoplasma aumenta. La destruccin celular puede ser la
consecuencia de una futura prdida de la integridad osmtica y escape de enzimas lisosomales al
citoplasma. Esta progresin es consistente con la as llamada ruta terminal comn para la muerte
celular.
Los mecanismos por los cuales los virus causan dao a sus rganos blanco especficos son descritos en
detalle en los captulos de las familias virales en la parte II de este libro, as el objetivo de esta seccin
es proporcionar una breve visin de los mecanismos potenciales patognico que los virus usan para
causar dao en su tejidos blanco.
Los virus de influenza replican en los pasajes nasales y conductos areos de los mamferos afectados,
pero la infeccin por influenzavirus est tpicamente confinada al pulmn debido a la necesidad de la
escisin de la hemaglutinina por las proteasas tisulares especficas. Sin embargo, influenzavirus
altamente virulentos como el H5N1 euroasitico-africano, se puede diseminar ms all de los pulmones
y causar una infeccin y enfermedad severa generalizada (sistmica). La habilidad de este virus para
escapar de los pulmones puede estar relacionada a su tropismo en los neumocitos tipo I de los
pulmones que cubren los alveolos, y su habilidad para causar enfermedad sistmica puede reflejar que
su hemaglutinina puede ser escindida por proteasas ubicuas que estn presentes en muchos tejidos.
Similarmente en las aves, los influenzavirus de alta patogenicidad han tenido diversos aminocidos
bsicos en el sitio de escisin de la hemaglutinina, con lo cual se expande el rango de clulas capaces
de producir virus infecciosos, porque la escisin puede ser afectada intracelularmente por la ubicua
endopeptidasa furina localizada en la red trans Golgi. En contraste, la protena hemaglutinina de baja
patogenicidad de los influenzavirus aviares es escindida extracelularmente por proteasas restringidas a
los tejidos de los aparatos respiratorio y digestivo (ver captulo 21).
No importa el nivel del rbol respiratorio en donde sea infectado inicialmente, la infeccin viral
tpicamente provoca el cese de la actividad local de los cilios, prdida focal de la integridad de la capa
mucosa protectora y destruccin multifocal de unas pocas clulas epiteliales (Figura 3.12). Inicialmente
el dao es seguido por una infeccin progresiva de las clulas epiteliales en la mucosa, e inflamacin
severa y en aumento, con exudacin de fluidos e influjo de clulas inflamatorias. Un exudado
inflamatorio rico en fibrina y detritus celulares necrticos (neutrfilos degenerados y epitelio
escarificado) entonces se acumula en el lumen de los pasajes areos, provocando obstruccin y en
casos severos, hipoxia y disnea. La mucosa es rpidamente regenerada en los animales que sobreviven
al ataque, y la respuesta inmune adquirida elimina al virus infectante y previene la reinfeccin durante
un periodo variable (dependiendo del virus en particular).
Adems de sus consecuencias adversas directas, las infecciones virales del aparato respiratorio a
menudo predisponen a los animales a infecciones secundarias con bacterias que constituyen la flora
normal en la nariz y trquea. Esta predisposicin resulta de la interferencia con el mecanismo de
limpieza del aparato mucociliar normal como una consecuencia del dao viral en la mucosa, o la
supresin de las respuestas inmunes innatas. Por ejemplo, la expresin celular de los receptores tipo
Toll est deprimida en el pulmn despus de una infeccin con influenzavirus, y de esa manera los
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animales convalecientes pueden ser menos capaces de rpidamente reconocer y neutralizar a las
bacterias invasoras. Esta sinergia potencial entre los virus respiratorios y las bacterias est conformada
por el hacinamiento de los animales como ocurre durante los viajes o en corraletas de engorda y
refugios (asilos).
Infeccin Viral del Aparato Gastrointestinal
Las infecciones del aparato gastrointestinal pueden ser adquiridas por ingestin de virus entricos (p.
ej., rotavirus, coronavirus, astrovirus, torovirus) cuya infeccin est confinada al aparato
gastrointestinal o como una consecuencia de diseminacin hematgena generalizada de una infeccin
viral sistmica como con ciertos parvovirus (p. ej., panleucopenia felina, parvovirus canino), pestivirus
(p. ej., virus de la diarrea viral bovina), y morbilivirus (p. ej., distemper canino, peste bovina
erradicada). Las infecciones por virus entricos generalmente se muestran en una rpida aparicin
de la enfermedad gastrointestinal despus de un corte periodo de incubacin, mientras que las
infecciones sistmicas tienen un periodo de incubacin mayor y estn tpicamente acompaadas por
signos clnicos que no son solamente los de la disfuncin del aparato gastrointestinal.
La diarrea inducida por los virus es el resultado
de una infeccin de las clulas epiteliales
(enterocitos)
que
cubren
la
mucosa
gastrointestinal. Los rotavirus, astrovirus,
coronavirus
y
torovirus
infectan
caractersticamente
los
enterocitos
ms
maduros que recubren las microvellosidades
intestinales, mientras que parvovirus y
pestivirus infectan y destruyen los enterocitos
inmaduros y en divisin presentes en las
criptas intestinales. A pesar de su sitio blanco
de afeccin, todas estas infecciones destruyen Enterocitos en la mucosa gastrointestinal y de esa
manera reducen su superficie absorbente, conduciendo a diarrea por mala absorcin con una fuerte
prdida de lquidos y electrolitos. La patogenia de las infecciones virales entricas puede ser an ms
compleja que la simple destruccin de enterocitos mediada por virus: por ejemplo, los rotavirus
producen la protena (nsp-4) que por s misma causa secrecin de lquidos hacia los intestinos
(hipersecrecin intestinal), an en la ausencia del dao que causa el virus. En los neonatos mamones,
la lactosa no digerida de la leche ingerida pasa por el intestino delgado hacia el grueso, en donde
ejerce un efecto osmtico que exacerbar la prdida de fluidos. Los animales con diarrea severa
pueden rpidamente desarrollar una deshidratacin pronunciada, conduciendo a hemoconcentracin,
acidosis que inhibe a las enzimas crticas y rutas metablicas, hipoglicemia y transtornos sistmicos
por electrolitos (tpicamente, descenso del sodio y aumento del potasio) y diarrea que puede ser
rpidamente fatal y animales muy jvenes o comprometidos con otros problemas.
Las infecciones entricas generalmente empiezan en el estmago o en el intestino delgado proximal, y
luego se diseminan caudalmente como una ola que secuencialmente afecta al yeyuno, leon e
intestino grueso. Conforme progresa la infeccin por el intestino, las clulas absorbentes son destruidas
por los virus infectantes y son reemplazadas rpidamente por enterocitos inmaduros desde las criptas
intestinales. La presencia de grandes nmeros de estos enterocitos inmaduros contribuye a la mala
absorcin e hipersecrecin intestinal (prdida de lquidos y electrolitos). Al mismo tiempo, la respuesta
inmune adquirida induce a la produccin de IgA secretoria (mucosas) e IgG sistmica en los animales
que sobreviven, confiriendo resistencia a la reinfeccin. las infecciones por virus entricos en neonatos
estn frecuentemente asociadas con infecciones por otros patgenos entricos, incluyendo bacterias
(p. ej., Escherichia coli enterotoxignica o enteropatgena) y protozoos como Cryptosporidium spp.,
probablemente debido a los factores comunes que predisponen estas infecciones (hacinamiento, pobre
sanitizacin)
Infecciones Virales de la Piel
Adems de ser un sitio de infeccin inicial, la piel puede ser invadida secundariamente por va
sangunea. As las lesiones de la piel que se acompaan con infecciones virales pueden ser localizadas,
como los papilomas, o diseminadas. En los animales el eritema (enrojecimiento) de la piel como
consecuencia de infecciones sistmicas virales es ms obvio en reas expuestas, no pigmentadas o sin
pelo, tales como el morro, orejas, cojinetes plantares, escroto y ubre. Adems de los papilomas
(verrugas), las lesiones inducidas por virus que comnmente afectan la piel de los animales siguen a la
descripcin de mculas, ppulas, vesculas y pstulas. Virus de familias ciertas familias tienden a
producir lesiones cutneas caractersticas, frecuentemente en asociacin con lesiones similares en la
21
mucosa oral y nasal, las tetas y genitales, el espacio interdigital de las pezuas y la piel de los
ungulados. Las vesculas son lesiones cutneas especialmente importantes, porque ellas son
caractersticas de la fiebre aftosa y otras enfermedades virales que la semejan, aunque las vesculas
claramente pueden aparecer en enfermedades que no son causadas por virus. Las vesculas son
esencialmente discretas ampollas que resultan de la acumulacin de lquido del edema en la
epidermis afectada, o la separacin de la epidermis de la dermis subyacente (o el epitelio de la mucosa
de la submucosa). Las ruptura de las vesculas conduce rpidamente a lceras locales.
Las ppulas proliferaciones epiteliales localizadas (p. ej., ectima contagioso) o diseminadas (p. ej.,
exantema nodular bovino) que son caractersticas de las infecciones por poxvirus. Estas lesiones
proliferativas y elevadas frecuentemente aparecen como costras grandes con exudado inflamatorio.
Las infecciones virales que resultan con dao epitelial se diseminan en los vasos sanguneos por todo el
cuerpo, incluyendo a los de los tejidos subcutneos, pudiendo producir edema subcutneo y eritema o
hemorragias en la piel y otros rganos (incluyendo la cavidad oral y rganos internos).
Infeccin Viral del Sistema Nervioso Central
El sistema nervioso central (SNC) (encfalo y mdula espinal) es exquisitamente susceptible a daos
muy serios a menudo fatales por ciertas infecciones virales. Los virus se pueden diseminar desde sitios
distales hasta el encfalo por la va nerviosa (como se describi previamente), o por va sangunea.
Para diseminarse por la sangre, los virus primero deben vencer el obstculo de la barrera hematoenceflica formado por las paredes endoteliales y mesenquimatosas de los vasos sanguneos en el
encfalo y mdula espinal. Es enigmtico de alguna forma el modo de cmo los virus cruzan esta
barrera para alcanzar el parnquima del SNC, si es por el paso en leucocitos infectados o por transporte
activo o pasivo al travs de las paredes vasculares (Figura 3.13).
Una vez que estn presentes en el SNC, una gran cantidad de
viriones pueden rpidamente diseminarse para causar
infeccin progresiva de neuronas y/o clulas gliales
(astrocitos, microglia y oligodendrocitos). Las infecciones
lticas de las neuronas, si son causadas por togavirus,
flavivirus, herpesvirus u otros virus causan una encefalitis o
encefalomielitis
caracterizada
por
necrosis
neuronal,
fagocitosis de neuronas (neurofagia), e infiltraciones
perivasculares
de
clulas
inflamatorias
(manguitos
perivasculares). En contraste, la infeccin neuronal por el virus
de la rabia virulento es no citocida y evoca poca reaccin
inflamatoria, pero es completamente letal para la mayora de
los mamferos.
Otros cambios patolgicos caractersticos son producidos por
diversos virus, y por priones que causan enfermedades
progresivas lentas del SNC. Por ejemplo, la encefalopata
espongiforme
bovina
y
el
scrapie
en
las
ovejas, hay una degeneracin y vacuolizacin progresiva
Figura 3.13 Rutas de invasin viral al sistema
neuronal.
contraste,
la infeccin
nervioso
centralEn
y lquido
cefalorraqudeo
(CSF) . de clulas gliales en perros con distemper canino conduce a una
[Tomado
de Medicaldesmielinizacin.
Microbiology, C. A. Mims, J. H.
progresiva
Playfair, I. M. Roitt, D. Wakelin, R. Williams. Mosby, St.
En la mayora de los casos, las infecciones del SNC parecen ser finales en la historia natural de viriones
la eliminacin y transmisin de la mayora de los virus neurotrpicos no depende de eventos
patognicos en el sistema nervioso. Sin embargo, hay grandes excepciones. La infeccin por el virus de
la rabia causa cambios del comportamiento en el hospedero que favorecen la transmisin del virus a
otro hospedador. Los alfaherpesvirus dependen de la produccin de virus desde los ganglios sensitivos
espinales y craneales hacia los epitelios. La eliminacin epitelial, que sigue de la aparicin de los virus
desde los ganglios (nerviosos) durante la recrudescencia, es importante debido a que ofrece la
oportunidad para la transmisin mucho tiempo despus de que la lesin primaria se haya resuelto. Los
priones de la encefalopata espongiforme bovina son diseminados iatrognicamente por la inclusin de
SNC y harina de hueso y carne de bovinos en la alimentacin del ganado. A pesar de todo, parece
anmalo que el neurotropismo debera ser una caracterstica notable de muchos de los ms notorios
patgenos de animales y patgenos zoonticos a los humanos, y todava ser la caracterstica patgena
menos relacionada a la perpetuacin de los virus en la naturaleza, enfatizando que quiz el dao
irreparable sea de tan graves consecuencias para el hospedero sea de poca consecuencia para el virus.
22
23
gestacin, son propicias para causar muerte fetal, reabsorcin o aborto, lo cual tambin depende de la
especie animal afectadael aborto es especialmente comn en esas especies en las cuales la preez
est sustentada por la produccin de progesterona fetal (como en la oveja), mientras que la preez es
menos probable que termine prematuramente en especies multparas en las cuales la gestacin es
mantenida por progesterona derivada de la madre (como en la cerda).
Los virus teratognicos son esos que causan defectos en el desarrollo despus de la infeccin in utero.
El resultado de infecciones de animales preados con virus teratognicos est influenciado de gran
manera por la etapa de la gestacin. As, las infecciones virales que ocurren durante estadios crticos
de organognesis en el desarrollo del feto pueden tener devastadoras consecuencias por las
infecciones mediadas por virus y destruccin de clulas progenitoras antes de que puedan poblar
rganos tales como el encfalo. Por ejemplo, virus de Akabane, virus del valle Cach, virus de la diarrea
viral bovina y virus de la lengua azul que causan defectos teratognicos del encfalo en los rumiantes
infectados congnitamente.
Aunque la competencia inmune generalmente es desarrollada a la mitad de la gestacin, las
infecciones virales antes de ese momento pueden provocar una respuesta inmune dbil e ineficiente
que lleva a infeccin persistente postnatal, como la infeccin por el virus de la diarrea viral bovina en
ganado y la infeccin por el virus de la coriomeningitis linfocitica congnita en ratones.
Infecciones Virales de otros rganos
Casi cualquier rgano puede ser infectado con una u otra clase de virus por la va sangunea, pero la
mayora de los virus tienen tropismos de rganos y tejidos bien definidos que reflejan los factores
descritos antes (presencia de receptores, intracelulares, y otros cofactores fsicos o fisiolgicos, etc.).
La importancia clnica de la infeccin de varios rganos y tejidos depende en parte, sobre su papel en
el bienestar del animal. Adems de las infecciones virales a los rganos y tejidos ya descritos (aparato
respiratorio, aparato gastrointestinal, encfalo y mdula espinal, tejidos hematopoiticos) las del
corazn e hgado, pueden tambin tener consecuencias devastadoras. El hgado es el blanco de unas
pocas infecciones virales de los animales, en contraste a los numerosos virus de hepatitis (virus de las
hepatitis A, B y C en particular) y otros virus (p. ej., virus de la fiebre amarilla que son causas
importantes de enfermedades severas del hgado en humanos. En animales, la fiebre del valle del Rift,
el virus de la hepatitis del ratn y la hepatitis infecciosa canina que caractersticamente afectan al
hgado, as varios herpesvirus abortignicos despus de infecciones fetales (p. ej., virus de la
rinotraquetis infecciosa bovina, herpesvirus equino 1, virus de la pseudorabia). Los daos cardiacos
mediados por virus son relativamente raros en animales, pero son caractersticos de infecciones virales
por lengua azul y algunos otros virus epiteliotrpicos y alfavirus como el del salmn del Atlntico y
trucha arcoris.
Herpesviridae /
Varicelovirus
Retroviridae/
Deltaretrovirus
Reoviridae/
Orbivirus
Bunyaviridae/
Bunyavirus
Flaviviridae/
Equinos
Cerdos
Herpesviridae /
Varicelovirus
Arteriviridae/
Arterivirus
Herpesviridae /
Varicelovirus
Sndrome
Virus de la Rinotraquetis
infecciosa bovina
Herpesvirus
Equino 1
Virus de la Pseudorabia
Parvovirus
Parvovirus Porcino
Flaviviridae/
Flavivirus
Pestivirus
Arteritis Equina
Parvoviridae/
Flaviviridae/
24
Pestivirus
Virus
Ovejas
Reoviridae/
Orbivirus
Bunyaviridae/ Flebovirus
Bunyaviridae/
Nairobivirus
Flaviviridae/
Perros
Gatos
Ratone
s
Pestivirus
Herpesviridae /
Varicelovirus
Parvoviridae/
Parvovirus
Herpesvirus
Canino
Virus de la Panleucopenia
Felina
Retroviridae/
Gamaretrovirus
Virus de la Leucemia Felina
Parvoviridae/
Parvovirus
Virus de la Rata
Arenaviridae/
Pollos
Virus de la Coriomeningitis
Linfoctica
Arenavirus
Picornaviridae/
Enterovirus
Retroviridae/
Alfaretrovirus
Virus de la Encefalomielitis
Aviar
Virus de la Leucosis/Sarcoma
Aviar
25
poco definida, pero este sistema de clasificacin es de mucha ayuda bajo un entendimiento
mecanstico. La mayora de los virus que causan enfermedades con un componente inmunolgico
incluyen reacciones de hipersensibilidad tipo IV, unas pocas de ellas con reacciones tipo III. Las
reacciones tipo I son reacciones anafilcticas mediadas por antgenos e IgE especfica y mediadores
derivados de mastocitos tales como histamina y heparina, y la activacin de serotonina y cininas
plasmticas; con excepcin de su potencial papel en la inflamacin, este mecanismo es probablemente
poco importante en la patogenia de la mayora de las infecciones virales. Similarmente, las reacciones
de hipersensibilidad tipo II en las cuales hay lisis celular mediada por anticuerpos, por activacin
directa del complemento (C) o mediante clulas que tienen receptores para la fraccin cristalizable
(Fc) de los anticuerpos que se unen, tienen significancia incierta en la patogenia de las enfermedades
virales de los animales.
Las reacciones de hipersensibilidad tipo III son causadas por complejos de antgeno-anticuerpo
(complejos inmunes) que inician la inflamacin y el dao inmune.
Estos complejos inmunes circulan en la sangre en el curso de
muchas infecciones virales. El destino de dichos complejos inmunes
depende de la razn anticuerpo/antgeno. En las infecciones en que
hay exceso de anticuerpos comparada con la cantidad de virus
circulante, o an si hay una cantidad equivalente de ambos, el virus
es fcilmente eliminado por los macrfagos tisulares. Sin embargo,
en algunas infecciones persistentes, las protenas virales
(antgenos) y/o los viriones son liberados continuamente a la
sangre, se presenta una respuesta de anticuerpos muy dbil y de
baja afinidad. En estos casos, los complejos inmunes son
depositados en pequeos vasos que tienen funcin de filtro,
especialmente los del glomrulo renal. Los complejos inmunes son
depositados en el glomrulos por semanas, meses o quiz aos,
acumulndose y provocando una glomrulonefritis mediada por
complejos inmunes. La infeccin por el virus de la coriomeningitis
linfocitica de ratones in utero o neonatos nos da un ejemplo clsico
gura 3.14 La inyeccin del virus de la coriomeningitis linfoctica (LCMV)
de enfermedad por complejos inmunes asociado con una infeccin Fi
a un ratn neonato produce una infeccin persistente con solamente unos
pocos cambios patolgicos (en lo alto). La inyeccin intracerebral de un
viral persistente. Los antgenos virales estn constantemente ratn adulto normal produce una enfermedad fulminante que rpidamente
al animal (en medio). Sin embargo, un ratn deficiente de linfocitos T
presentes en la sangre y aunque hay una disfuncin inmune mata
(p. ej., neonatalmente timectomizado o tratado con suero anti-linfocitos)
tolera una inyeccin intracerebral del CMLv (fondo). El estado de portador
especfica (tolerancia), pequeas cantidades de anticuerpos no
neutralizantes son formadas conforme el animal crece, llevando a la formacin de complejos inmunes
que son depositados progresivamente en las paredes de los capilares del glomrulo. Dependiendo de la
cepa de ratones, el resultado final puede ser una glomrulonefritis que lleve a la muerte por fallo renal.
Los inmunocomplejos circulantes pueden tambin ser depositados en las paredes de los vasos
pequeos de la piel, articulaciones y plexo coroideo, en donde pueden causar dao tisular. Una
patogenia similar puede ocurrir en otras infecciones virales persistentes de los animales, como la
enfermedad Aleutiana del visn (mink) (infeccin por parvovirus), leucemia felina y anemia infecciosa
equina. A diferencia de otras reacciones de hipersensibilidad, las de tipo IV, tambin llamadas
reacciones de hipersensibilidad retardada, son mediadas por linfocitos T y macrfagos. Los linfocitos T
citotxicos son componentes crticos de la respuesta inmune adquirida que conduce a la eliminacin de
las clulas infectadas por virus. Especficamente, los linfocitos T citotxicos reconocen antgenos virales
expresados sobre molculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo I (CMH I) en la superficie
de las clulas infectadas, a las cuales se une y lisa (ver captulo 4). Sin embargo este mecanismo puede
llevar a una continua destruccin de clulas del hospedador durante ciertas infecciones virales,
incluyendo a esas infecciones persistentes causadas por virus no citocidas. Entre los ejemplos se
incluyen enfermedades neurolgicas inducidas por el virus de la enfermedad de Borna. El aparato
respiratorio es especialmente vulnerable a este tipo de enfermedades inmuno-mediadas, incluyendo
infecciones con el virus de influenza y parainfluenza. Por ejemplo, el virus Sendai es un patgeno
respiratorio no citoltico de roedores. La enfermedad es mnima luego de la infeccin con el virus
Sendai en animales deficientes en linfocitos T, mientras que es severa en los animales
inmunocompetentes. Las clulas T inducen una bronquiolitis necrotizante severa y pneumona
intersticial, con destruccin de pneumocitos tipo II, dejando al alveolo incapaz de repararse.
La infeccin experimental con el virus de la coriomeningitis linfocitica en ratones adultos ha sido
ampliamente estudiada como una enfermedad inmuno-mediada tipo IV acompaada con infeccin viral
no citoltica (Figura 3.14). despus de la inoculacin intracerebral, el virus replica sin causar dao en las
meninges, epndimo y epitelio del plexo coroideo hasta alrededor del da 7, luego las clulas T CD8+
restringidas al CMH tipo I invaden a los tejidos nerviosos centrales para lisar a las clulas infectadas, las
26
cuales muestran una gran inflamacin produciendo meningitis, edema cerebral, signos clnicos como
convulsiones y muerte. As mismo, la inoculacin intraperitoneal del virus conlleva a una hepatitis
inmuno-mediada y severa supresin linfoide del bazo. La muerte de los ratones infectados puede ser
prevenida por inmunosupresin qumica, rayos X o por un tratamiento previo con suero anti-linfocitos.
Virus y Enfermedad Autoinmune
Repetidamente ha sido propuesto pero con poca evidencia definitiva, que infecciones virales leves
(subclnicas o asintomticas) son responsables de enfermedades autoinmunes de animales y humanos.
Los mecanismos propuestos ampliamente para este hipottico fenmeno se enfocan en respuestas
inmunes desreguladas o mal dirigidas provocadas por infecciones virales, o la presencia de partes o
antgenos equivalentes de agentes infecciosos y clulas del animal (mimetismo molecular). Este
mimetismo molecular claramente es responsable de enfermedades inmuno-mediadas iniciadas por
infeccin microbiana, como es clsicamente ilustrado con la enfermedad cardiaca reumtica en
humanos que es provocada por la infeccin de Streptococcus del grupo A. En el caso de virus, han sido
identificados epitopos individuales de diversos viriones en los tejidos animales, tales como msculo o
sistema nervioso (p. ej., protena bsica de mielina). As anticuerpos contra esos epitopos
potencialmente podran contribuir durante el curso de la infeccin a presentar un ambiente inmunomediado, pero su papel patognico, si lo tiene, en iniciar y potenciar una enfermedad inmune
permanece incierto an.
27
accin de citocinas u hormonas, y entonces el genoma viral completo es transcrito nuevamente. Esta
estrategia protege al virus durante su estado latente de todas las acciones inmunes que normalmente
resultaran en su eliminacin.
Infecciones Lentas, en ellas la cantidad de virus infectante durante un muy largo periodo preclnico que
eventualmente lleva a una enfermedad progresiva lenta (p. ej., pneumona progresiva ovina)
Infecciones Agudas con Manifestaciones Clnicas Tardas, aqu la continua replicacin de los virus
causales no est involucrada con la progresin de la enfermedad. Por ejemplo, en el sndrome de
atrofia cerebelar que ocurre en los gatitos como resultado de la infeccin fetal con el virus de la
panleucopenia felina, dicho virus no puede ser aislado al momento en que el dao neurolgico es
diagnosticado. De hecho, por esto, el sndrome cerebelar por muchos aos fue considerado una
malformacin congnita.
Se puede notar que estas categoras son definidas primariamente en trminos de la extensin y
continuidad de la replicacin del virus durante el largo periodo de persistencia. La presencia o ausencia
de eliminacin y enfermedad son temas secundarios como para que sean empleados en la
categorizacin. As, algunas infecciones persistentes poseen caractersticas de ms de una de esas
categoras. Por ejemplo, todas las infecciones por retrovirus son persistentes y la mayora presenta
caractersticas de latencia, pero las enfermedades pueden ser causadas posteriormente despus de la
infeccin o solamente manifestar una enfermedad progresiva lenta. La variedad de patrones de las
infecciones virales persistentes son mostrados diagramticamente en la Figura 3.15.
Algunos virus emplean una remarcable variedad de estrategias para la evasin exitosa de las
respuestas inflamatoria e inmune del animal in vivo. Estos mecanismos incluyen infecciones no
citocidas sin expresin de protenas inmunognicas, replicacin en clulas del aparato inmune o
subversin de la inmunidad innata o adquirida (ver captulo 4), e infeccin de clulas no permisivas (no
adecuadas), en descanso o indiferenciadas. Algunos virus han desarrollado estrategias para evadir la
neutralizacin por los anticuerpos que ellos estimulan. El virus de bola, por ejemplo, usa un seuelo
inmune para evadir los anticuerpos neutralizantesde manera especfica, hacen que la clula
produzca y secrete una protena viral que se une a los anticuerpos circulantes. Las glicoprotenas de
superficie de filovirus, arenavirus, bunyavirus (p. ej., virus de la fiebre del valle del Rift) y algunos
arterivirus (p. ej., el virus del sndrome respiratorio y reproductivo porcino PRRS y el virus que eleva la
28
lactato deshidrogenasa) son fuertemente glicosilados, lo cual puede servir para enmascarar los
epitopos neutralizantes contenidos en esas protenas. La tendencia antignica es especialmente
caracterstica de infecciones por virus ARN persistentes tales como esos asociados con los lentivirus (p.
ej., virus de la anemia infecciosa equina). Durante la infeccin persistente, son producidas variantes
antignicas secuenciales con una sucesin suficientemente diferente para evadir la respuesta inmune
hecha contra la variante precedente. En la anemia infecciosa equina, los signos clnicos ocurren en
ciclos peridicos, cada ciclo es iniciado por la aparicin de una nueva variante. Adems para
proporcionar un mecanismo de escape por la eliminacin inmune, cada nueva variante puede ser ms
virulenta que su predecesora, y esto puede afectar directamente la severidad y progresin de la
enfermedad.
La integracin del ADN proviral de los retrovirus en el genoma de la las clulas del hospedero aseguran
el mantenimiento indefinido de una generacin a la siguiente, as el ADN proviral puede tambin llevar
a la induccin de tumores (oncognesis).
La neoplasia es el resultado de un dao gentico no letal, el cual puede ser ocasionado por agentes
fsicos o qumicos, o por infecciones virales. Sin embargo, algunos cnceres aparecen al azar por la
acumulacin de mutaciones genticas espontneas. Un neoplasma resulta de la expansin clonal de
una clula que ha sufrido dao gentico, tpicamente en uno de cuatro tipos de genes regulatorios
normales: (1) proto-oncogenes, son genes que regulan el crecimiento y diferenciacin celular; (2)
genes supresores de tumores que inhiben el crecimiento, tpicamente por regular el ciclo celular;
(3) genes que regulan la apoptosis (muerte celular programada, ver captulo 4); genes que median
la reparacin del ADN. La carcinognesis involucra una progresin de muchos pasos la cual resulta
de los efectos acumulativos de mltiples mutaciones.
Una vez desarrollados los neoplasmas son: (1) auto-suficientes, debido a que ellos tienen la
capacidad de proliferar sin estmulos externos; por ejemplo, como resultado de la activacin de un
oncogn desregulado; (2) insensibles a las seales normales regulatorias que deberan limitar su
crecimiento, como el factor Transformante del Crecimiento-y las cinasas dependientes de ciclina que
normalmente regulan la progresin ordenada de las clulas por las diferentes fases del ciclo celular; (3)
resistentes a la apoptosis debido a la activacin de molculas anti-apoptticas o a la inhibicin de
mediadores de la apoptosis como la p53; (4) potencial de reproduccin sin lmite. Los cnceres
tambin tienen la habilidad para invadir y diseminarse en tejidos distantes (metstasis) y neoplasmas
que tpicamente promueven la proliferacin de nuevos vasos sanguneos (neovascularizacin) para
soportar su crecimiento.
La neoplasia, sin importar causa, es el resultado de la proliferacin celular irregular. En la secuencia
normal de eventos durante la proliferacin celular, un factor de crecimiento se une a su receptor celular
especfico, provocando una seal de transduccin que finalmente resulta en una transcripcin nuclear,
la cual activa a la clula para entrar y progresar en el ciclo celular hasta que se divide. Los protooncogenes son genes celulares normales que codifican para protenas que funcionan en el crecimiento
y diferenciacin normal de la clula; entre ellos tenemos (1) factor de crecimiento; (2) receptores de los
factores de crecimiento; (3) transductores de seales intracelulares; (4) factores de transcripcin
nuclear; (5) protenas de control del ciclo celular. Los oncogenes son obtenidos por mutacin sus contra
partes los proto-oncogenes normales de la clula y la expresin de los oncogenes resulta en la
produccin de oncoprotenas que median el crecimiento autnomo (irregular) de las clulas
neoplsicas.
El desarrollo del cncer neoplasia maligna) es un proceso largo de muchos pasos que refleja la
acumulacin de mltiples mutaciones. Una clona de clulas potencialmente neoplsicas deben evadir a
la apoptosis (muerte programada), burlar la necesidad de seales de otras clulas, escapar de la
vigilancia inmunolgica, organizar su propia red de vasos sanguneos y posiblemente tener metstasis.
As, otros tumores diferentes a los son inducidos rpidamente por retrovirus transformantes como los
virus relacionados al sarcoma de Rous generalmente no aparecen como resultado de un evento
solitario, sino de una serie de pasos generalmente progresivos que llevan a prdida de regulacin de la
divisin celular.
Los virus oncognicos con ADN o ARN han sido identificados en los animales y el hombre, incluyendo
retrovirus, papilomavirus, herpesvirus y otros virus con ADN. Las clulas transformadas por retrovirus
no defectuosos tambin expresan el rango completo de protenas virales y un virus protruye de sus
membranas. En contraste, la transformacin por virus con ADN, generalmente ocurre en clulas que
sufren una infeccin no productiva en donde el ADN viral est integrado al ADN de la clula transformada o, como en el
caso de los papilomavirus y herpesvirus en el ADN viral se mantiene episomal (El episoma es una unidad extra-cromosmica
replicante que funciona autnomamente). Ciertos antgenos especficos de virus son demostrables en las clulas transformadas.
Algunos antgenos asociados a tumores son expresados en la membrana celular, en donde, in vivo, constituyen blancos potenciales
para el ataque inmunolgico.
30
Raramente, un retrovirus con replicacin competente se integrar al genoma de las clulas hospederas.
Una copia completa del ADN del genoma viral (conocido como provirus) puede por lo tanto ser
transmitido en la lnea germinal del ADN padres a su progenie (p. ej., va vulo o espermatozoide) y,
en el curso de la evolucin puede ser perpetuado en cada individuo de una especie animal. De esa
manera a estos retrovirus se les puede llamar endgenos. Siempre que como retrovirus endgenos
mantengan una replicacin competente, podran ser transmitidos horizontalmente como sus
homlogos exgenos. Con el tiempo, mltiples retrovirus endgenos se transforman en integrados en
el genoma, por nuevas exposiciones o, ms comnmente cuando los genomas de los provirus son
replicados durante la divisin celular, ellos luego puede ser integrados en cualquier parte del genoma
como retrotransposones. Con el paso del tiempo (milenios), muchos de estos retroelementos llevan a
una replicacin defectuosa, pero su ADN mantiene su potencial para reintegrarse como
retrotransposones, y sus genes parciales pueden continuar para codificar protenas. Estos eventos de
reintegracin, cuando involucran genes funcionales del hospedero, pueden resultar en mutaciones
espontneas en la lnea germinal de las especies. Este proceso es conocido como mutagnesis
insercional. Esto no es necesariamente del inters del hospedador el portar viriones mutantes
potencialmente deletreos en su genoma, as el hospedero evoluciona hacia la carencia de receptores
especficos en clulas somticas para sus virus endgenos, o el hospedero puede mutar, truncar,
metilar o eliminar secuencias provricas a lo largo del tiempo. En esencia, los retrovirus endgenos y
sus hospederos estn en un constante estado de co-evolucin. Algunos retrovirus endgenos
adquiridos hace mucho tiempo actualmente son vitales para la fisiologa del animal. En los mamferos
durante la gestacin (excepto los monotremas), retro-elementos endgenos son expresados en altos
niveles durante la implantacin del embrin y el desarrollo de la placenta, induciendo efectos de
inmunosupresin y fusin celular (formacin de sincitio) que son vitales para la placenta de los
mamferos y el desarrollo fetal. Sincitina-1 es un producto de esos genes, una glicoprotena fusignica
derivada del retro-elemento env, que es endgeno y que es crtica en la formacin del sincitio del
trofoblasto. Esto est altamente conservado y es un gen esencial entre los animales con placenta.
Los provirus endgenos, como otros genes del animal, son expresados diferencialmente en distintos
tejidos, en diferentes edades y bajo el control de diversos estmulos, incluyendo hormonas y estados
inmunes. Cuando una clula durante la divisin est expresando dos o ms provirus, sus genomas
pueden recombinarse para formar una nueva variante retroviral con nueva habilidad para infectar
clulas somticas mediante la alternacin de receptores. Esto ha sido ilustrado en cepas de razas de
ratones propensos a linfoma, en donde cada cepa de ratn tiene diferentes constelaciones de
integraciones pro-virales que recombinan para producir la replicacin competente de virus infecciosos
que pueden afectar tejidos vulnerables a travs de nuevas interacciones receptor-ligando. Aunque esto
ha sido ampliamente estudiado, las consecuencias de la recombinacin proviral y la induccin de la
neoplasia por recombinaciones virales es por mucho un fenmeno artificial que es nico a la raza del
ratn.
31
32
Los genes v-onc, generalmente contienen solo parte de su correspondiente c-onc que es
transcrito en un ARN mensajero, careciendo en la mayora de las veces de los intrones que son
tan caractersticos de los genes eucariticos.
Los genes v-onc, estn separados del contexto celular que normalmente controla la expresin
gentica, incluyendo los promotores normales y otras secuencias que regulan la expresin de
los genes c-onc.
Los genes c-onc, estn bajo el control de los TLR virales, los cuales no solamente son fuertes
promotores sino tambin son influenciados factores regulatorios celulares. Para algunos genes vonc de retrovirus, como myc y mos, la presencia de TLR viral es que todos ellos son necesarios
para la induccin de tumores.
33
Cabe destacar que la integracin del ADN viral no necesariamente lleva a una transformacin. Muchos
o la mayora de los episodios de integracin del ADN de poliomavirus o adenovirus no se les ha
reconocido consecuencia biolgica. La transformacin por estos virus en sistemas experimentales es un
evento raro, requiriendo que los genes virales transformadores estn integrados en el lugar y
orientacin necesaria para su expresin. Incluso entonces, muchas clulas transformadas revierten
(transformacin abortiva). Es ms, las clulas que muestran las caractersticas de transformacin, no
necesariamente producen neoplasmas.
34
Virus
Clase de tumor
Cuadro
Virus
con 3.4
ADN Virus que pueden inducir tumores en animales domsticos o
de laboratorio o humanos
Virus
Fibromas
y Mixomas en Conejos y
Familia/Gnero
Virusdel Fibroma del
Clase
de tumor
Ardillas (Hiperplasia en vez de
Virus
con aTranscriptasa
Poxviridae
/Leporipoxvirus Conejo y virus del
Fibroma de la Ardilla
Neoplasia).
Reversa
Hepadnaviridae/
Virus de Hepatitis de
Carcinomas Hepatocelulares en
Virus
de tumores
del
Ortohepadnavirus
Humano
y Marmota
Humanos y Marmotas
Histiocitoma
en Monos
Poxviridae/Yatapoxvirus
mono
Yaba
Hepadnaviridae/
Virus de la Hepatitis del
Carcinomas Hepatocelulares en
Avihepadnavirus
Pato
Patos
Virus de la Enfermedad
herpesviridae/
Linfoma
de (linfoma,
Clulas Tleucemia),
de los Pollos
Retroviridae/
Virus de
Leucosis
deLeucosis
Marek Aviar
Alfaherpesvirus/
Mardivirus
Alfaretrovirus
Osteopetrosis, Nefroblastoma en
Herpesviridae/
Gamaherpesvirus/
Ranidovirus
Herpesviridae/
Gamaherpesvirinae/
Retroviridae/
Linfocriptovirus
Betaretrovirus
Herpesviridae/
Gamaherpesvirinae/
Ranidovirus
Aloherpesviridae/
Ranidoherpesvirus
Retroviridae/
Gamaretrovirus
Adenoviridae/
Mastadenovirus
aves
Herpesvirus atilino 2 y
Nulo en Hospederos
Naturales,
herpesvirus
saimirino
2
Linfomas
y
Leucemia
en
otros Monos.
Virus del Sarcoma de
Sarcoma en Aves
Rous
Linfoma
de Burkitt,en
Carcinoma
Virus de la
Mieloblastosis
Aves
Virus
de
Epstein-Barr
Nasofarngeo
y
Linfomas
de Clulas B
Mieloblastosis Aviar
en Humanos
y Monos
Virus del Tumor
Carcinoma
Mamario en
Ratones
Mamario del Ratn
Herpesvirus del Papin
Virus de Monos MasonPfizer
Herpesvirus del Conejo
de Algodn
VirusCola
del Adenocarcima
Pulmonar Ovino (Virus
Herpesvirus de la Rana
Jaagsietke)
Luck
Virus de la Leucemia
Felina
Muchos Adenovirus
Virus del Sarcoma Felino
Virus de la Leucemia
Papilomavirus
del Conejo
Murina y de Sarcomas
de Algodn
VirusCola
de la
Linfoma en Papiones
Sarcoma y Enfermedad por
Inmunodeficiencia en Monos
Linfoma en Conejos
Adenocarcinoma Pulmonar en Ovejas
Adenocarcinoma Renal en Ranas y
Renacuajos
Leucemia en Gatos
Tumores de Roedores Recin Nacidos,
no Produce
Tumores en Hospederos
Sarcoma
en Gatos
Naturales
Leucemia, Linfoma
y Sarcoma en
Papilomas,
Cnceres de piel en
Ratones
Conejos
Retculoendoteliosis
en Aves
Reticuloendoteliosis
Papilomas, Carcinoma de Intestino,
Aviar
Papilomavirus Bovino 4
Vejiga(Linfoma de
Retroviridae/
Virus de la Leucemia
Leucemia en Bovinos
Deltaretrovirus
Bovina
Clulas B)
Papilomaviridae/
Papilomavirus Bovino 7
Papilomas, Carcinoma de Ojo
Virus HTLV 1 y 2 y Virus Leucemia de Clulas T del Adulto y
Muchos gneros
HTLV de Simios
Papilomavirus
Humano 5, Leucemia de Clulas Pilosas,
Carcinoma
de Clulas Escamosas
Leucemia
en Monos
8
a
Virus verdaderamente no oncognicos. Difieren de los otros virus listados, en los
Papilomavirus
Humano
Poxvirus se replican en el citoplasma
y no afectan
al genomaCarcinomas
celular
de Genitales
16, 18
Poliomaviridae/
Poliomavirus
Poliomavirus Murino y
Virus de Simios 40
Virus de la Hepatitis C
Carcinoma Hepatocelular en
Humanos
Papilomavirus Oncognicos
Los papilomavirus producen papillomas (verrugas) en la piel y membranas mucosas de la mayora de
las especies animales. Estos neoplasmas benignos son excrecencias epiteliales hiperplsicas que
generalmente tienen regresin espontnea. Ocasionalmente, sin embargo, pueden progresar hacia la
malignidad, lo cual es una propiedad especfica de ciertas cepas virales. Los virus que inducen
papilomas aparecen en muchas especies, y los papilomavirus tambin son la causa de los sarcoides en
equinos, algunos carcinomas orofarngeos del hombre y del carcinoma cervical en la mujer, y estn
asociados con el carcinoma de clulas escamosas en gatos y perros.
En las verrugas benignas, el ADN del papilomavirus es episomal, significando que no est integrado en
el ADN celular y persiste como un episoma que se replica autnomamente, mientras que en los
cnceres inducidos por papilomavirus el ADN viral est integrado. As, la integracin probablemente es
necesaria para la transformacin maligna, as el patrn de integracin es clonal en los cnceres: cada
clula cancerosa porta por lo menos una, y a menudo muchas copias incompletas del genoma viral. El
sitio de integracin es aleatorio, y no hay una asociacin consistente con los proto-oncogenes
celulares. Para algunos papilomavirus, la integracin trastorna uno de los primeros genes, E2, el cual es
un represor viral. Otros genes virales tambin pueden ser suprimidos, pero los oncogenes virales (p. ej.,
E6 y E7) permanecen intactos, siendo expresados eficientemente, y as causan la transformacin
maligna. Las protenas expresadas por los oncogenes virales interactan con las protenas que regulan
el crecimiento celular producidas por protooncogenes y supresores de tumores como la protena 53
(p53) para bloquear la apoptosis y promover la proliferacin celular. Otro importante ejemplo, lo
encontramos en la oncoprotena E5 del papilomavirus bovino tipo1, la cual altera la actividad de las
protenas de la membrana celular involucradas en la regulacin de la proliferacin celularpor ejemplo,
el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Hepadnavirus Oncognicos
Los hepadnavirus de mamferos, no los de aves, estn asociados fuertemente con carcinomas
hepatocelulares que aparecen naturalmente en sus hospederos naturales. Las marmotas que estn
crnicamente infectadas con el virus de la hepatitis de las marmotas inevitablemente desarrollan
carcinoma hepatocelular, an en ausencia de otros factores carcinognicos. La oncognesis inducida
por los hepadnavirus de mamferos es un proceso multifactorial, y hay diferencias en los mecanismos
celulares responsables de la carcinognesis asociada con diferentes virus. Mientras que los virus de las
hepatitis de la marmota y de la ardilla comn activan oncogenes celulares, el modo de accin del virus
de la hepatitis B del humano es incierto, debido a que aparentemente no tiene un sitio de integracin
consistente o un oncogn de asociacin. La regeneracin hepatocelular que acompaa a la cirrosis
heptica tambin promueve el desarrollo de la neoplasia en humanos infectados con el virus de la
hepatitis, pero no hay cirrosis en los modelos animales. La probabilidad de carcinoma asociado a
hepadnavirus es mayor en los animales (y humanos) infectados al nacer.
Herpesvirus Oncognicos
Alfaherpesvirus Oncognicos
El virus de la enfermedad de Marek de los pollos transforma linfocitos T, obligndolos a proliferar para
producir un neoplasma generalizado policlonal de linfocitos T. La enfermedad es prevenible por
vacunacin con biolgicos de virus atenuado que carece de los genes v-onc del retrovirus que estn
presentes en el virus silvestre.
Gamaherpesvirus Oncognicos
Los herpesvirus de la subfamilia Gamaherpesvirinae son linfocitotrpicos y son los agentes etiolgicos
de linfomas y carcinomas en hospederos que van desde anfibios hasta primates, incluyendo al hombre.
El virus de Epstein-Barr (herpesvirus humano 4) en humanos adultos jvenes y saludables causa una
mononucleosis infecciosa (fiebre glandular), en la cual hay proliferacin de linfocitos B que la resuelve.
El mecanismo por el cual el virus avanza para producir malignidad en algunos individuos ha sido bien
estudiada en el linfoma de Burkitt, un linfoma maligno de clulas B que aparece en nios del este de
frica y es menos frecuente en nios de otras partes del mundo. El genoma viral del Epstein-Barr, est
presentado en mltiples copias de ADN episomal en cada clula en la mayora de los linfomas de
Burkitt africanos. Las clulas del linfoma expresan antgeno viral nuclear, pero no producen virus.
Hay clulas que tambin contienen la caracterstica translocacin cromosomal 8:14. El linfoma de
Burkitt puede desarrollarse como una consecuencia de la desregulacin del c-myc, resultado de esta
translocacin, la cual entonces causa una detencin de la maduracin celular normal y del proceso de
diferenciacin. Algunos linfomas de Burkitt tambin tienen mutaciones en el gen p53, supresor de
tumores.
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La subfamilia Gamaherpesvirinae incluye a otros virus que causan linfomas en hospederos primates
heterlogos (p- ej., el herpesvirus saimir), el herpesvirus humano 8, asociado al sarcoma de Kaposi
principalmente en humanos con SIDA, y el virus de la fiebre catarral maligna de los bovinos, una
enfermedad aguda, fatal, linfoproliferativa del ganado y ciertos rumiantes silvestres. Estos virus son
linfotrpicos y contienen numerosos genes no empalmados que parece que han sido capturados desde
el hospedero durante la replicacin viral, en un tiempo considerable de evolucin. Estos genes
capturados tpicamente codifican para protenas que (1) regulan el crecimiento celular, (2) son
inmunosupresores, o (3) son enzimas involucradas en el metabolismo de los cidos nucleicosentre
ellos se incluyen genes que codifican para citocinas o receptores homlogos de citocinas, protenas
reguladoras como las ciclinas que controlan el ciclo celular, y protenas como la bcl2 que puede
bloquear la apoptosis. La funcin de de estas diferentes protenas codificadas es consistente con las
propiedades linfotrpicas y transformantes de estos virus. As estos herpesvirus parece que han
evolucionado/adquirido diferentes estrategias para superar el paro del ciclo celular, la apoptosis y la
activacin de la inmunidad celular, todo a favor de la replicacin viral y su supervivencia, ellos tambin
causan proliferacin de linfocitos y transformacin.
Ciertos miembros de la familia Aloherpesviridae estn asociados con neoplasias en sus respectivos
hospederos, incluyendo adenocarcinomas renales en ranas y tumores epiteliales de peces salmnidos.
Poxvirus Oncognicos
Aunque algunos poxvirus estn regularmente asociados con el desarrollo de lesiones como tumores
benignos, no hay evidencia de que estos se transformen en malignos, ni hay evidencia de que el ADN
de los poxvirus est integrado al ADN celular. Una protena viral primariamente producida en clulas
infectadas por poxvirus muestra homologa con el factor de crecimiento epidrmico y es
probablemente responsable de la caracterstica hiperplasia epitelial de muchas infecciones por
poxvirus. Para algunos poxvirus (p. ej., virus de viruela aviar, ectima contagioso de la oveja orf, y del
fibroma del conejo), la hiperplasia epitelial es una manifestacin clnica dominante y puede ser una
consecuencia de la forma ms potente del homlogo del factor de crecimiento epidrmico.
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