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MECANISMOS
PATOGNICOS DEL
ASMA
CTEDRA DEL CURSO DE INMUNOLOGIA:
Jefe de Ctedra: Medico Neil Flores Valdez
Mdico Internista (Hospital Daniel Alcides
Carrin ESSALUD)
2014
ALUMNOS ENCARGADOS:
Yanapa Cotrado, Diego Alonso (2013-39380)
Claros Euscate, Madelein Viviana (2013-39381)
Ramirez Curo, Walter Ral (2003- 25088)
Cusi Chambi, Ana Mara ( 2012-36785)
INMUNOLOGY
REVIEW INMUNOLOGA
NDICE
Pg.
RESUMEN
INTRODUCCIN
EPITELIALES SEALIZACIN
RECLUTAMIENTO CELULAR
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA
ABREVIACIONES
10
REVIEW INMUNOLOGA
MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA
RESUMEN :
ABSTRACT:
INTRODUCCIN:
El asma es la infeccin alrgica de mayor importancia por su frecuencia,las incacapicidades que genera y la
mortalidad que contina ocasionando a pesar de los importantes avances logrados en las ltimas dcadas en el
esclarecimiento de su fisiopatologa.Los mecanismos de la patogenia del asma son muchos en este presente trabajo
se enfoca en la funcin de la barrera epitelial. Esta barrera permite el paso de nutrientes, agua y electrolitos pero
restringe el paso de alrgenos, toxinas y patgenos. La permeabilidad selectiva de la va transcelular y de la va para
celular para los solutos y el agua constituye el elemento fundamenta de la funcin barrera. En la va transcelular, los
nutrientes atraviesan primero la membrana apical y despus la membrana baso lateral de las clulas absorbentes,
por difusin simple y mediante protenas transportadoras. En este mbito, estudiamos el transporte de nutrientes a
travs del epitelio intestinal y su regulacin por componentes de la dieta. Tambin estudiamos la contribucin del
epitelio intestinal en la utilizacin y el metabolismo de nutrientes. Estudios recientes han cambiado la comprensin
de asma de una enfermedad puramente inflamatoria a una enfermedad en la que ambos componentes
inflamatorios y estructurales estn igualmente implicados. En este trabajo, se revisaron los estudios sobre ADAM33,
incluyendo la replicacin de las asociaciones y de los meta-anlisis entre los polimorfismos ADAM33 de los estudios
originales y asma y fenotipos relacionados en diferentes poblaciones, sobre todo en las poblaciones asiticas,
mecanismos epigenticos para ADAM33 en el asma, y posible enlace biolgica a la patognesis del asma. La
expresin de IL-17F se ve en las vas respiratorias de los pacientes con asma y su nivel est relacionado con el nivel
de gravedad. Varios estudios han demostrado que IL-17F desempea un papel fundamental en la inflamacin de las
vas respiratorias, induce tambin la migracin de Clulas Th17 , participa en la remodelacin de las vas respiratorias
y la resistencia a esteroides. Por lo tanto la IL-17F juega un papel de orquestacin en la patognesis del asma.
INMUNIDAD ADAPTATIVA EN EL ASMA
La visin clsica del asma como una enfermedad th2
impulsada puede ser modulada, cuando, las funciones
de los siguientes tipos de clulas se consideran. (1)La
MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA
REVIEW INMUNOLOGA
La teora de que el asma es enfermedad
exclusivamente dada por Th2 ha sido cuestionada por
que se han descubierto citosinas como IL-9, IL-17 y IL22 que se encuentran co-expresadas con citosinas
Th2. Los neutrfilos son probablemente reclutados en
las vas respiratorias por las clulas IL-17 quienes
producen simultneamente IL-4. (1)
PAPEL DE LA INMUNIDAD INNATA EN ASMA
Hoy en da las clulas implicadas son las clulas ILC2s (
llamadas vagamente clulas T), al ser activadas por
citoquinas , pueden controlar algunas de las
caractersticas del asma( BHR, Hiperplasia de clulas
caliciformes. (1)
Alrgenos y nematodos que transitan a travs del
pulmn induce reclutamiento, proliferacin de ILC2 en
pulmn. El aumento de asma viral mediante induccin
de IL-33 induce BHR, para el reclutamiento de ILCs a
sitios inflamatorios se desconoce seales exactas,
Fig.1 El control de tipo alrgico por las clulas Th2 e ILC2s. La IL-5 controla el desarrollo y
activacin de eosinofilos.IL-4 controla GCM y hace que la regulacin positiva de molculas
de adhesin celular en la pared del vaso. IL-13 tambien puede causar GCM y desencadena
BHR, la tendencia del musculo liso bronquial para controlar a los estimulos especficos.
Despues se recluta eosinofilos, contribuyen al dao de epitelio y causan BHR por la
liberacin de protena catinica de eosinofilos, la protena bsica principal y leucotrieons.
Tomado de
The
of
REVIEW INMUNOLOGA
Las clulas dendrticas desempean un papel en el
inicio y mantenimiento de la inflamacin de las vas
respiratorias y el asma alrgica y controla muchos
aspectos de la enfermedad. (1)
Sabemos que las clulas epiteliales son la primera
lnea de defensa a los alrgenos inhalados y tambin
expresan TLR. La activacin de estos PRRS inicia
activacin de NF-kB y conduce liberacin de pro-Th2(
TSLP, GM-CSF,IL-1a,IL-25 e IL-33) estas citoquinas
activan CD. (1)
Adems la IL-4 e IL-13 pueden inducir TSLP,GMCSF,CCL20; entonces es probable que la IL-4Ra pueda
representar un mecanismo de retroalimentacin
importante. (1)
LAS CITOQUINAS SECRETADAS EN LA BARRERA QUE
CONTROLAN LA INMUNIDAD Th2 A ALRGENOS.
Se pens que la IL-1 jugaba un papel menor en el
asma; se ha encontrado recientemente que la IL-1R
promueve la respuesta inmune innata a alrgenos
naturales. (1)
La Interleukina33 acta aumentando las th2por la
estimulacin de diversas clulas. Pacientes con asma
alrgica expresan niveles altos de IL-33. Liberndose
de forma pasiva como resultado de necrosis, acta
como entrada de alarma, se mantiene activa;
mientras que en la apoptosis las caspasas ejecutoras
ponen a la IL-33 en una forma inactiva; tambin los
fibroblastos pueden ponerlo a un proceso activo por
un estiramiento mecnico. (1)
La muerte celular puede regular la liberacin de IL-33
en el asma. (1)
ROL DE LA Th17 EN EL ASMA
La via de Th17 se desencadena cuando los alrgenos
se introducen directamente a travs de las vas
respiratorias, 5a(C5a) impulsada por la induccin de
IL-23 y/o produccin TGF-B. Como las clulas th17
hacen muchas citoquinas diferentes ,el papel preciso
de las citoquinas th17 es cuestin de intenso estudio.
IL-17a puede inducir insensibilidad de esteroides en
clulas epiteliales bronquiales. En algunas situaciones
IL-17 contrarresta los inmunorreguladores y efectos
anti-inflamatorios de las clulas Treg. Tras la
exposicin a esporas de hongos, IL-23 e IL-17A
tambin pueden amortiguar la inflamacin, en una
ruta que requiere TLR6 y IL-23. (1)
REVIEW INMUNOLOGA
FUNCIN DE BARRERA EPITELIAL: EN LA PRIMERA
LNEA DE LA INMUNOLOGA Y LA INFLAMACIN DE
LAS VAS RESPIRATORIAS EN PACIENTES CON ASMA
ALRGICA
AJCS: ESTRUCTURA BSICA Y FUNCIN
Las uniones entre las clulas vecinas primero fueron
descubiertos utilizando microscopa electrnica y
aparecer como apposing hebras que eliminan los
complejos de unin intercelular. contienen el TJs ms
apical y AJs subyacentes, que ambos estn vinculados
a filamentos de actina (Figura 2). TJs regular el
transporte para celular de iones y ciertas molculas
pequeas, mientras que AJs son importantes para la
iniciacin y el mantenimiento de adhesin. Clulaclula TJs y AJs interactan para establecer apical
frente a dominios de la membrana baso lateral (es
decir, la polaridad celular) y tambin regulan el uno al
otro de estructura. Tanto TJs y AJs estn involucrados
en numerosos transduccin de seales cascadas. Un
modelo actual propone que hay 2 rutas de
movimiento para celular de molculas a travs de TJs.
El 'poro' Claudina contenga '' controla el movimiento
de los iones en un cargo y la forma de tamao
selectivo, mientras que la '' fuga '' va permite el
movimiento limitado de mayor macromolculas. La
base molecular exacta para el tamao y la carga de la
discriminacin por diferentes uniones a componentes
es actualmente es objeto de investigacin activa, y
varios exmenes estn disponibles. (2)
Figura 2. Dibujo de las vas respiratorias clulas epiteliales que indican las estructuras de unin, incluyendo TJs
(negro) y AJs (azul), que estn ntimamente vinculados con los filamentos de actina peri funcional. El recuadro
muestra una vista esquemtica ampliada de las interacciones protena-protena en TJs (texto negro) y AJs (texto
azul), incluyendo la capacidad de las protenas ZO para interactuar con dominios intracitoplasmticos
REVIEW INMUNOLOGA
CONSECUENCIAS DE LA BARRERA DE LA DISFUNCIN
DE ALERGIA EN LA VA AREA INFLAMACIN Y
INMUNOLOGA ASMA
Aunque hay una creciente evidencia de una alteracin
de las estructuras de barrera epitelial en pacientes
con enfermedades de las vas respiratorias, el
significado fisiopatolgico de estas observaciones es
actualmente desconocido. Tres efectos aguas abajo
generales de relevancia a la inmunologa del asma y la
inflamacin de las vas respiratorias alrgica pueden
Figura 3. Restatos de la funcin de barrera del epitelio de las vas respiratorias. En el estado estacionario (a la
derecha), las clulas de las vas respiratorias epiteliales normalmente excluyen partculas mayores de
aproximadamente 30 a 50 nmol / L de dimetro.
EPITELIALES SEALIZACIN
La idea de que TJ interrupcin puede tener
propiedades intrnsecas de sealizacin se apoya
mejor en el caso de factores de crecimiento epitelial,
que se expresan constitutivamente en lquidos
apicales pero separados de sus receptores baso lateral
por uniones intactas (figura 2). Cuando se ve
comprometida la integridad epitelial, unin ligando /
receptor puede iniciar rpidamente una reparacin de
la herida response. Una idea intrigante es que la
interrupcin de la unin podra ser una seal de TH2promocin en la via area. Un estudio por Heijink et
AL, soporta esta posibilidad debido a que estos
autores mostraron que pequeos ARN de
interferencia desmontables de e-cadherina condujo a
la produccin de las citosinas TH2 timo-promocin y
quimosina regulada por activacin y linfopoyetina
estromal tmica por las clulas epiteliales de las vas
respiratorias en un factor de crecimiento epidrmico
MECANISMOS PATOGNICOS DEL ASMA
REVIEW INMUNOLOGA
demostrado que IL-17F desempea un papel
fundamental en la inflamacin de las vas
respiratorias, induce tambin la migracin de Clulas
Th17 , participa en la remodelacin de las vas
respiratorias y la resistencia a esteroides. Por lo tanto
la IL-17F juega un papel de orquestacin en la
patognesis del asma. (3)
(3)
Figura 4 : Las actividades biolgicas de IL-17F. IL-17F tiene mltiples actividades biolgicas. IL-17F es producida
por varios tipos de clulas incluyendo las clulas Th17 y clulas epiteliales bronquiales. IL-17F puede inducir
diversas citoquinas relacionadas con el asma, quimiocinas y molculas de adhesin en las clulas epiteliales
bronquiales, eosinfilos, fibroblastos, clulas del msculo liso de las vas respiratorias, y la vena clulas
endoteliales, y de ese modo contribuye a la patognesis del asma.
Tomado de : Potential Involvement of IL-17F in Asthma
REVIEW INMUNOLOGA
RECLUTAMIENTO CELULAR:
Se ha demostrado que la IL-17F induce CCL20 en las
clulas epiteliales bronquiales . Las clulas Th17
expresan CCR6 que es el ligando para CCL20, en
consecuencia el receptor de las clulas Th17 , CCR6,
en reaccin con CCL20 es capaz de atraer clulas
Th17. Se forma un ciclo de retroalimentacin positiva
que resulta de la induccin de IL-17F. Ests clulas
Th17 muestran una tendencia a aumentar con la
gravedad de la enfermedad. (3)
IL-17F est implicado en la inflamacin neutroflica en
la va area. La sobreexpresin de IL-17F produce un
aumento en el nmero de neutrfilos y macrfagos
en las vas respiratorias. La inhibicin especfica de las
clulas TCD4+ impide el reclutamiento inducido por
alrgenos de eosinfilos y neutrfilos en modelos
animales, lo que sugiere que las clulas TCD4+ regulan
la neutroflia de las vas respiratorias. (3)
REACCIN
EPITELIAL
CORTICOTERAPIA:
RESITENCIA
REVIEW INMUNOLOGA
contaminacin del aire. Estos hallazgos sugieren que
la exposicin a sustancias qumicas ambientales, junto
con las variaciones genticas, pueden contribuir al
aumento del riesgo de asma. (4)
POLIMORFISMOS GENTICOS ADAM33 Y RIESGO DE
ASMA: UN META-ANLISIS
A travs de la comprensin de los factores genticos y
sus interacciones con los factores ambientales para
cada poblacin, esto ayudar en el desarrollo de
marcadores
predictivos
eficaces
para
las
(4)
enfermedades multifactoriales como el asma.
MECANISMOS EPIGENTICOS DE ADAM33 EN ASMA
Varios estudios han sugerido que la patognesis del
asma puede verse afectada por la regulacin
epigentica. Las alteraciones en las marcas
epigenticas se han asociado con exposiciones
relevantes para el asma, en particular la
contaminacin del aire y el humo del tabaco, as como
los fenotipos de asma. Postulamos que la exposicin a
sustancias qumicas del entorno o alrgenos puede
alterar los patrones de metilacin del ADN de
ADAM33, resultando en efectos biolgicos
potencialmente adversos, tales como la expresin de
genes aberrantes y la remodelacin de las vas
respiratorias ADAM33-involucrados. (4)
ENLACE BIOLGICA DE ADAM33 A ASMA
ADAM33 ha sido identificado como un gen de
susceptibilidad al asma; Sin embargo, el papel de
ADAM33 en la patognesis y progresin del asma an
no se ha dilucidado. ADAM33 se expresa
predominantemente en las clulas de origen
mesenquimal, principalmente como fibroblastos,
miofibroblastos y clulas musculares lisas, lo que
REVIEW INMUNOLOGA
CONCLUSIONES
Las alteraciones en las marcas epigenticas han
demostrado que alteran los patrones de metilacin
del ADN de ADAM33, resultando en efectos biolgicos
potencialmente adversos. Por lo tanto, los
mecanismos epigenticos representan una direccin
prometedora para los estudios sobre el desarrollo de
asma.
Se ha sugerido que ADAM33 puede desempear un
posible papel en la remodelacin de las vas
respiratorias debido a su expresin en el epitelio, mio
/ fibroblastos y ASMCs y su papel en la promocin de
la angiognesis y la estimulacin de la proliferacin
celular y la diferenciacin.
IL-17F es una de las citoquinas importantes que
implican en los acontecimientos fisiopatolgicos del
asma. . En particular, inducida por la IL-17F CCL20
puede aumentar la inflamacin de las vas
respiratorias Th17 mediada a travs de CCR6. Aunque
la funcin biolgica de la IL-17F ha quedado claro, sus
factores inducibles siguen siendo excepto para IL-33.
Proponemos que disfuncin de la barrera epitelial no
es '' todo o nada '', sino ms bien un fenmeno
calificado con consecuencias para la absorcin de
alrgeno y procesamiento que pueda afectar a la
respuesta inmune adaptativa posteriores (Fig 3).
Inducible disfuncin de la barrera causados por la
exposicin ambiental puede variar en severidad y
afectar a la penetracin y el destino de las partculas
inhaladas, dependiendo de su tamao y otras
caractersticas fsicas. Alrgenos inhalados s mismos
podran ser capaces de promover transitoria ruptura
de la barrera, pero la disfuncin sostenida
BIBLIOGRAFA:
1. Lambrecht Bart N. HH. Asthma: The
importance of dysregulated barrier.
European Journal of Immunology. 2013;
43(31253137).
2. Epithelial barrier function: At the front
line of asthma immunology and allergic
airway inflammation. Georas, Steve N. et
al. Journal of Allergy and Clinical
Immunology , Volume 134 , Issue 3 , 509 520
3. Kyoko Ota, Mio Kawaguchi, Satoshi
Matsukura, et al., Potential Involvement
of IL-17F in Asthma, Journal of
Immunology Research, vol. 2014, Article
ID
602846,
8
pages,
2014.
doi:10.1155/2014/602846
4. Priya Tripathi, Shally Awasthi, and Peisong
Gao, ADAM Metallopeptidase Domain 33
(ADAM33): A Promising Target for
Asthma. Mediators of Inflammation,
Volume 2014, Article ID 572025, 8 pages
REVIEW INMUNOLOGA
ABREVIACIONES
ADAM33
Ag
AHR
AJ
AJC
ALI
APCs
ASMCs
BHR
BHR
CAR
CCL20
CCR6
CCSP
DC
GCM
GM-CSF
GRO
HDM
HDM
ICAM-1
IGF-I
IL-17F
ILC2s
JAM
MDCK
MIP
MUC5AC
NF-KB
OVA
PBEC
PRRS
RSV
TAMP
TGF-
Th17
TJ
TSLP
ZO
Desintegrina y metaloproteinasa 33
Antgeno
Hiperreactividad de las vas respiratorias
Unin adherente
Complejo de unin apical
Interfaz Aire lquido
Clulas presentadoras de antgenos
Clulas musculares lisas de las vas respiratorias
Hiperreactividad bronquial
Hiperreactividad bronquial
Receptor de adenovirus Coxsackie
Quimioquinas motivo CC ligando 20
CC de tipo receptor de quimioquinas 6
Clara producto de secrecin celular
Clulas dendrticas
Metaplasia de clulas caliciformes
Factor estimulante de colonias de granulocitos y
mastocitos
Crecimiento oncognico relacionado alfa
caros de polvo domestico
caros del polvo domstico
Molculas de adhesin intercelulares
Factor 1 de crecimiento similar a la insulin
Interleucina 17F
Clulas inmunes innatas tipo 2
Molcula de adhesin Junctional
Madin-Darby de rin canino
Las protenas inflamatorias de macrfagos
Mucina 5AC
Factor de necrosis capa B
Ovoalbumina
Clulas epiteliales bronquiales primarias
Receptores de reconocimiento de patrones
El virus respiratorio sincitial
Tight protena MARVEL unin asociado
Factor de crecimiento transformante beta
Clula T cooperadora 17
Unin estrecha
Linfopoyetina del estroma tmico
Zonula occludens
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