INTRODUCCIN

La historia de los antibiticos comienza en 1928 con el descubrimiento de la penicilina. La

generalizacin de su empleo permiti reducir la mortalidad por enfermedades infecciosas.
Desde entonces y hasta nuestros das se ha desarrollado un elevado nmero de
antibiticos. La gran variedad existente hace necesaria su clasificacin. Para ello se
utilizan diversos criterios como: el origen, mecanismo y espectro de accin, forma de
actuar y estructura qumica. Este ltimo es el ms utilizado en la literatura cientfica y se
fundamenta en la similitud qumica de los ncleos bases en su estructura molecular; lo
que permite agrupar familias con caractersticas fsico-qumicas y farmacolgicas
comunes. En esta clasificacin se destacan los que poseen un anillo betalactmico, los
antibiticos ms prescriptos en atencin primaria y en hospitales.
El anillo betalactmico puede fusionarse con otros anillos y tener distintos sustituyentes,
dando lugar a cuatro grandes grupos de antibiticos: penicilinas, cefalosporinas,
monobactamas y carbapenemas. En esta familia de antimicrobianos suelen incluirse los
inhibidores de las betalactamasas; los cuales, a pesar de manifestar una reducida
actividad antibacteriana, poseen el anillo betalactmico y tienen una reconocida actividad
farmacolgica al combinarse con los antibiticos, potenciando su accin.
Los primeros antibiticos betalactmicos conocidos pertenecen al grupo de las penicilinas,
formadas por la fusin de los anillos betalactmico y tiazolidnico que originan el cido 6aminopenicilnico, con una cadena lateral en la posicin 6 del anillo. En las
cefalosporinas, muy similares a las penicilinas, el anillo fusionado al betalactmico es el
dihidrotiacnico cuyo resultado es el cido 7-aminocefalospornico sustituido en las
posiciones 3 y 7. Otro grupo de estos frmacos lo constituyen las carbapenemas,
originados por la unin de los anillos betalactmico y pirrolidnico, compartiendo el
nitrgeno. Por ltimo, el grupo de los compuestos monocclicos, las monobactamas. La
variacin en las cadenas laterales condiciona las propiedades y da lugar a la diversidad
de miembros de cada una de las familias.
El uso indiscriminado de antibiticos ha provocado en los microorganismos el desarrollo
de mecanismos de resistencia que neutralizan la accin de estos frmacos. (6-14) Por tal
motivo, no cesan los esfuerzos en la bsqueda de nuevas frmulas ms potentes y
generales, siguiendo variadas y novedosas estrategias.

1. ANTIBITICOS BETALACTMICOS
Los betalactmicos son un grupo de antibiticos de origen natural o semisinttico que se
caracterizan por poseer en su estructura molecular un anillo betalactmico. Son el grupo
ms ampliamente usado entre los antibiticos disponibles. Son bactericidas, inhiben las
transpeptidasas (PBPs), protenas de la enzima que participan en la sntesis del
peptidoglicano. Es decir actan inhibiendo la ltima etapa de la sntesis de la pared celular
bacteriana. Se trata de compuestos de accin bactericida lenta, relativamente
independiente de la concentracin plasmtica, que presentan escasa toxicidad y poseen
un amplio margen teraputico. Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los aos por
la incorporacin de nuevas molculas con mayor actividad frente a los bacilos
gramnegativos; pero la progresiva aparicin de resistencias adquiridas ha limitado su uso
y su eficacia en determinadas situaciones.

1.1.

CLASIFICACIN:

Los antibiticos betalactmicos son una amplia clase de antibiticos incluyendo

derivados de la penicilina, cefalosporinas, monobactmicos, carbapenemos e Inhibidores
de las betalactamasas.

Antibiticos b-lactmicos

1.1.1.

PENICILINAS:

El descubrimiento de la Penicilina se le atribuye al Doctor Alexander Fleming,

quien en 1929 observ que un cultivo de Penicillium Notatum produca una
sustancia que inhiba el crecimiento de estafilococo aureus. Esa sustancia fue
llamada penicilina.
Dadas las dificultades en la produccin y purificacin de esta sustancia, la
penicilina no fue utilizada en el tratamiento de infecciones sino hasta 1941,
cuando el Doctor Howard Florey y sus colaboradores en Inglaterra, hicieron
posible la produccin de cantidades suficientes de penicilina para los primeros
estudios clnicos en humanos.
Son un grupo de antibiticos de origen natural y semisinttico que contienen el
ncleo de cido 6-aminopenicilnico, que consiste en un anillo betalactmico
unido a un anillo tiazolidnico. Los compuestos de origen natural son producidos
por diferentes especies de Penicillum spp. Las penicilinas difieren unas de otras
por sustituciones en la posicin 6 del anillo, donde cambios en la cadena lateral
pueden inducir modificaciones en la actividad antibacteriana y en las propiedades
farmacocinticas.
1.1.1.1. TIPOS DE PENICILINA:
1.1.1.1.1. PENICILINAS NATURALES:
El descubrimiento de la penicilina G y de su potencial teraputico estimul
la puesta a punta de procesos industriales que permitiesen su obtencin a
gran escala. Los mtodos fermentativos fueron los primeros que se
optimizaron con dicha finalidad. De este modo, a partir de nutrientes
adecuados y de los precursores estructurales necesarios (cistena, valina y
un precursor de la cadena lateral), se obtuvieron diversas penicilinas a
travs de extractos de cultivos de Penicillum. Por incorporacin del cido
fenilactico en el medio de cultivo se obtuvo la bencilpenicilina (penicilina
G), mientras que la incorporacin de cido fenoxiactico condujo a la
penicilina V.

Penicilinas naturales

1.1.1.2. SAR de las Penicilinas

La estructura bsica de la penicilina (cido 6-aminopenicilanico) consiste en
un anillo de tiazolidina unido a un anillo betalactmico y una cadena lateral
(que est compuesta por un grupo amino secundario).
El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo betalactmico. Sus
modificaciones

puede

dar

lugar

cambios

en

las

propiedades

farmacocinticas y antibacterianas. El anillo betalactmico es el responsable

de la accin antibacteriana. Es muy lbil frente a las betalactamasas
bacterianas y cuando se rompe el antibitico pierde su efecto.
La amida cclica constituye la caracterstica qumica estructural fundamental
que define a estos antibiticos y es esencial en la actividad antibacteriana.
La mayora de los antibiticos -lactmicos estn constituidos por un anillo lactmico fusionado a travs del nitrgeno y el tomo de carbono tetradrico
adyacente a otros anillos orgnicos.
La cadena lateral es variable y determina las propiedades antibacterianas y
farmacolgicas de cada tipo de Penicilina, en gran medida el espectro
antibacteriano, la suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que
caracteriza a las distintas penicilinas.

El sustituyente en la posicin C-3

nos determina la farmacocintica del frmaco.

Biosintticamente, proceden de
un cido carboxlico, cuyo resto
acilo constituye la cadena lateral
y de los aminocidos cistena y
valina.
Origen
biosinttico de las penicilinas

La estructura tridimensional de las penicilinas pone de manifiesto algunos

aspectos esenciales de su reactividad. As, adoptan una estructura en forma
de libro semiabierto en la que no es posible la coplanaridad entre el sistema
del grupo carbonilo de la posicin 7 y el par de electrones no compartido del
tomo de nitrgeno de la posicin cabeza de puente. De esta manera no es
posible la estabilizacin por resonancia de la amida, lo que explica la mayor
reactividad del sistema de la b-lactama en comparacin con las lactamas de
mayor tamao.

Estructura tridimensional de las penicilinas.

1.1.1.3. FARMACOMODULACIN
Las penicilinas obtenidas por fermentacin presentan una serie de limitaciones
qumicas, farmacocinticas

y farmacolgicas. Esto debido a que son

compuestos qumicos lbiles tanto en medio cido como en medio bsico, por
lo que no es posible su administracin oral. En cuanto a su farmacocintica su
vida media corta lo que requiere el empleo de dosis elevadas y repetidas para
alcanzar niveles plasmticos eficaces. En cuanto a las limitaciones
farmacolgicas tenemos: su inactivacin enzimtica por las B-lactamasas,
espectro limitado a bacterias G (+) ya que la mayora de G (-) son resistentes,
adems de fenmenos alrgicos en ciertas personas, limitan su uso.
1.1.1.3.1.

Formacin de sales de liberacin sostenida:

Para solucionar el problema farmacocintico se hizo la formacin de sales

que administradas por va parenteral, permitirn

la acumulacin del

antibitico en los tejidos grasos y su liberacin sostenida. Las sales ms

frecuentemente utilizadas para este fin son las de benzatnica, benetamina y
procaina.

Sales de penicilina de liberacin sostenida

1.1.1.3.2.

Penicilinas semisintticas:

Las limitaciones ya mencionadas de las penicilinas, estimularon el desarrollo

de anlogos de penicilinas o penicilinas semisintticas en los que se pudiera
evitar o reducir la mayor parte de las propiedades adversas. As se han
conseguido compuestos ms estables qumicamente ms resistentes frente
a las b-lactamasas y con un espectro de accin ms amplio.

Para la preparacin de penicilinas semisintticas se parte del cido 6aminopenicilnico (6-APA), resultante de la eliminacin de la cadena lateral
de la penicilina G, por penicilinasas. Estas enzimas degradan la cadena
lateral de las penicilinas G o V sin afectar al anillo b-lactmico. La obtencin
de las diversas penicilinas semisintticas se consigue por acilacin del 6-APA
obteniendo as:
1.1.1.3.2.1.

Penicilinas semisintticas resistentes a los cidos

La degradacin de las penicilinas en medio cido se inicia con un ataque

nucleofilo intramolecular del grupo carbonilo de la cadena lateral sobre el
sistema de b-lactama protonado. El diseo de penicilinas resistentes a los
cidos se ha basado en la incorporacin de sustituyentes atrayentes de
electrones por efecto inductivo en posicin del grupo carbonilo de la
cadena lateral. La presencia de grupos atrayentes de electrones en la
posicin de la bencilpenicilina (como el grupo amino), estabiliza la
molcula frente a la hidrlisis cida.
Adems la introduccin de un grupo amino le confiere mayor actividad
frente a algunos gramnegativos, como se observ en la ampicilina y
amoxicilina.

La administracin oral de estos antibiticos trae un problema en cuanto a

su escasa absorcin intestinal, esto porque la molcula tiene carcter
anftero (por el grupo amino y carboxilo que presenta). Este problema se
resuelve enmascarando uno de los grupos polares para dar lugar a un pro
frmaco ms fcilmente absorbible.

Profrmacos de la ampicilina en los que se mejora la absorcin intestinal

1.1.1.3.2.2.

Penicilinas resistentes a las b-lactamasas

Las isoxazolilpenicilinas (oxaciclina, cloxaciclina, flucoxacilina), representan

uno de los grupos de antibiticos b-lactmicos ms eficaces en este
sentido, ya que adems del volumen del volumen del sustituyente de la
cadena lateral, el carcter atrayente de electrones del anillo de isoxazol
confiere a stos anlogos suficiente estabilidad frentea los cidos como
para permitir su administracin oral.
Adems los grupos voluminosos aumentan la resistencia a las blactamasas por impedimento estrico. El halgeno proporciona mejores
propiedades farmacocinticas como se observa en la flucloxacilina.

Isoxazolilpenicilinas y meticilina

La meticilina es otro antibitico b-lactmico resistente a las b-lactamasas

aunque sin resistencia frente a los cidos, por lo que su uso slo puede ser
por va parenteral.
1.1.1.3.2.3.

Penicilinas de amplio espectro:

La necesidad de disponer de penicilinas de amplio espectro antibacteriano

ha impulsado la sntesis de nuevos anlogos resultantes de la modificacin
de la cadena lateral mediante estrategias de ensayo y error. De la enorme
diversidad de anlogos sintetizados y ensayados farmacolgicamente, han
surgido 3 familias bien definidas:
Aminopenicilinas:
La amoxicilina, la ampicilina y sus derivados constituyen los ejemplos ms
representativos. Estas penicilinas se disearon como anlogos ms
estables frente a los cidos y administrables por va oral. Su mayor
espectro de accin constituye un valor adicional, si bien son sensibles a las
b-lactamasas como ya vimos en anterior farmacomodulacin.
Ureidopenicilinas:
Pertenecen a este grupo la mezlocilina y la piperacilina. Son sensibles a las
b-lactamasas y al medio cido, por lo que se administran va parenteral.
Ureidopenicilinas

Carboxipenicilinas:

La carbenicilina, la carfecilina y la ticarcilina pertenecen a este grupo. Son

penicilinas son selectivas frente a bacterias G (-) por lo que complementan
el espectro de accin de las penicilinas procedentes de la fermentacin.
Carboxipenicilinas

El SAR de las penicilinas de amplio espectro son difciles de definir, las

observaciones

de

las

estructuras

indicadas

anteriormente

permite

establecer correlacin entre dicha propiedad farmacolgica y la presencia

de grupos atrayentes de electrones (NH2, OH, COOR) en la cadena lateral,
esto explica que algunas de ellas sean activas va oral.
1.1.1.4. MECANISMO DE ACCIN:
Los antibiticos betalactmicos son agentes bactericidas que inhiben la
sntesis de la pared celular bacteriana e inducen adems un efecto autoltico.
La destruccin de la pared celular bacteriana se produce como consecuencia
de la inhibicin de la ltima etapa de la sntesis del peptidoglicano
(transpeptidacin). El peptidoglicano est constituido por largas cadenas de
glcidos, formadas por la repeticin de molculas de cido N-acetilmurmico y
N-acetilglucosamina. El cido murmico fija cadenas de tetrapptidos que se
unen entre s para formar una malla, directamente (gramnegativos) o mediante
un pentapptido (grampositivos). Para que acten los betalactmicos es
necesario que la bacteria se halle en fase de multiplicacin, ya que es cuando
se sintetiza la pared celular. Los betalactmicos tambin actan activando una
autolisina bacteriana endgena que destruye el peptidoglicano.
Puesto que la presencia de pared celular no existe en las clulas eucariotas,
este modo de accin condiciona su selectividad por las clulas bacterianas.
La pared celular est formada por una estructura de peptidoglicano, es decir,
por

unidades

peptdicas

glucosdicas

que

forman

un

entramado

tridimensional. Uno de los enlaces esenciales de este estructural molecular de

la pared celuar bacteriana es el formado entre un resto de glicina (Gly) y uno
de D-alanina (D-Ala). La formacin de este enlace est catalizada por la
enzima transpeptidasa.
Formacin de la pared celular bacteriana

Uno de los mecanismos ms aceptados para las penicilinas es el basado en

su similitud estructural con la conformacin adoptada por el fragmento D-AlaD-Ala que interviene en la formacin de enlaces cruzados.
As, las penicilinas son reconocidas errneamente como sustrato por las
transpeptidasas, cuyo centro activo queda acilado por reaccin con el sistema

de b-lactama. Esta acilacin depende de la reactividad de la b-lactama y su

orientacin adecuada para permitir el ataque de un resto nucleoflico del
centro activo de la enzima.
Bloqueo del centro activo de la transpeptidasas por las penicilinas

1.1.2.

CEFALOSPORINAS:

Son antibiticos derivados del hongo Cephalosporium acremonium, en particular

del 7-aminocefalospornico. Contienen un anillo betalactmico. Los cambios en
la posicin 7 de este anillo producen cambios en la actividad bacteriana y los
cambios en la posicin 3, alteraciones en la farmacocintica.
Las cefalosporinas actan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo
en la sntesis de peptidoglicano de la pared bacteriana, e inhibiendo la
transpeptidacin final, necesaria para la reticulacin. Este efecto es bactericida.
1.1.2.1. QUMICA:
Todas las cefalosporinas contienen un ncleo de cido 7 aminocefalospornico,
que est compuestos de un anillo betalactmico unido a un anillo de 6
dihidrotiazina (a diferencia del anillo 5 Tiazolidina de las penicilinas. Cualquier
alteracin en el anillo betalactmico de las cefalosporinas, resulta en una prdida
de su actividad

antibacteriana. Este anillo, le otorga menor tensin al anillo

betalctamico, lo que hace disminuir su potencia y reactividad, efecto que es

contrarrestado por el doble enlace en C2-3 y por el grupo sustituido en C3.

De la adicin de varios grupos en R1 (posicin 7) y R2 (posicin 3) del ncleo

cefalospornico, han resultado las diferencias en el espectro de actividad, la
estabilidad en contra de la hidrlisis por las betalactamasas, la unin a
protenas y la absorcin gastrointestinal. Varias presentaciones comerciales de
Cefalosporinas por va oral (cefnidir, cepodoxime y cefixime) y Cefalosporinas
Parenterales (Cefepime, Cefotaxime, Cettazidiem y Ceftriaxone) contienen
una cadena lateral de aminotiazolil en la posicin 7 (R1) del ncleo
cefalospornico. Esta cadena lateral aumenta la actividad antibacteriana de
estos frmacos, especialmente contra las enterobacterias, y en general les da
una mayor estabilidad contra las betalactamasas. Las modificaciones
en R2 pueden extender

en cefazolina,

la

cefamamdo,

vida

media srica

cefonicid,

del

componente

cefoperazona,

como

ceftriaxona

ceftazidime. La adicin de un grupo metoxi al C7 resulta en la creacin

de cefamicinas (cefoxitin y cefotetan), las cuales han aumentado la actividad
contra bacterias anaerobias. Algunas modificaciones resultan en efectos
colaterales indeseables.

1.1.2.2. CLASIFICACIN Y ESPECTRO:

Las Cefalosporinas son usualmente clasificadas en generaciones, basadas en
su espectro de actividad.
Las de 1, 2 y 3 generacin se encuentran disponibles para administracin
oral y parenteral, mientras que las de 4 generacin, cuyo uso clnico fue
aprobado en 1997, solo de forma parenteral.
Primera Generacin: Cefalexina, Cefaclor, Cefazolina y Cefalotina.

En general las cefalosporinas de 1 generacin

son ms activas

contra cocos aerobios gram positivos. Estas cefalosporinas se usan para

infecciones del tracto respiratorio superior.
La Cefazolina es un buen antibitico para la profilaxis en ciruga, ya que
estas los pacientes quirrgicos se infectan por gram positivos que se
encuentran en la piel

Segunda Generacin: Cefuroxima, Cefoxitina, Cefotetn

Las de 2 generacin tienen actividad variablecontra estafilococo pero son
ms activas contra organismos gram negativos y entre ellas el cefoxitin y
cefotetan contra bacterias anaerobias. (Aunque el cefoxitin y cefotetan
tcnicamente son cefamicinas, pero generalmente se agrupan dentro de las
cefalosporinas de 2 generacin)
Estos frmacos son una buena opcin para las infecciones abdominales,
puesto que estas infecciones se producen principalmente por gram

negativos

gram

bacteroides. La Cefuroxima tiene

positivos

anaerobios como

una

penetracin

buena

Nervioso Central (a diferencia de otros betalactmicos)

el

al Sistema

 Tercera Generacin: Ceftriaxone, Cefotaxime, Ceftacidime

Los componentes de 3 generacin son ms activos contra organismos
gram

negativos

incluyendo Pseudomona

Aeruginosa

(ceftazidime

cefoperazona). Esta cefalosporinas son el tratamiento de eleccin para

enfermedades

por

grmenesgramm

negativos que

comprometen

sriamente al paciente. La ceftriaxone y el cefotaxime son frmacos

indicados

para

el

tratamiento

de

bacteriana,

puesto

pueden

penetran

barrera

hemato

enceflica

gracias

lameningitis
que
la
a

la

inflamacin de las meninges.

Cuarta Generacin:
El agente ms reciente, cefepime, tambin llamado de 4 generacin
extiende su actividad contra gram positivos y gram negativos; y es til para
el tratamiento de la Pseudomona en combinacin con un aminoglicsido.

1.1.2.3. RELACIN ESTRUCTURA ACTIVIDAD (SAR):

Las cefalosporinas poseen un anillo -lactmico fusionado con un anillo

dihidrotiaznico constituyendo el ncleo cefem. Lo que le brinda la propiedad
de ser intrnsecamente resistente a muchas penicilinasas; as, bacterias que
producen estas enzimas permanecen susceptibles a las cefalosporinas; esta
propiedad explica el amplio espectro de actividad de las cefalosporinas.
o

La cadena lateral 7-acilamnica confiere esencialmente R1: Propiedades

antibacterianas estabilidad frente a -lactamasas.

Los radicales ubicados en C3 del ncleo

principalmente: estabilidad metablica y propiedades farmacocinticas.

Las cefalosporinas tienen un espectro antibacteriano ms amplio que la

Cefem

determinan

penicilina G, mayor estabilidad en un medio cido y menor reacciones

alergnicas.

Ncleo cefem (ncleo bsico

de las cefalosporina)

1.1.2.4. FARMACOMODULACIN DE LAS CEFALOSPORINAS:

Las modificaciones moleculares llevadas a cabo sobre la cefalosporina C se
han centrado a tres niveles:
A) Modificaciones de la cadena lateal de 7-acilamino
B) Modificacin simultnea de la cadena lateral de 3-acetoximetilo y de 7acilamino
C) Introduccin de sustituyente sobre la posicin 7.

Modificaciones moleculares en las cefalosporinas

a) Variaciones en el sustituyente de la posicin 7:

Anlogamente a las penicilinas, la introduccin de cadena de tipo acilamino
sobre la posicin 7 del ncleo de las cefalosporinas se ha llevado a cabo a
partir del cido 7-aminocefalospornico (7-ACA), obtenido por degradacin
de la cadena de cido 7-aminoadpico presente en la cefalosporina C.

Cefalosporina c y cido 7-aminocefalospornico (7-aca)

La acilacin del 7- ACA con diversos derivados de cidos carboxlicos ha

permitido la obtencin de una gran diversidad de cefalosporinas con utilidad
teraputica. Al igual que en las penicilinas, la introduccin de sustituyentes
atrayentes de electrones en posicin respecto al grupo carbonilo aumento
la estabilidad frente a los cidos de los compuestos resultantes.

Cefalosporina resultante de la modificacin de la cadena acilamino de la posicin 7.

b) Modificacin

simultnea

de

las

cadenas

7-acilamino

3-

acetoximetilo:
La hidrlisis del grupo 3-acetoxilo es una de las degradaciones metablicas
ms usuales de las cefalosporinas que conduce a metabolitos menos

activos que el compuesto original. Las modificaciones sobre la posicin 3

se han orientado hacia la obtencin de anlagos metablicamente ms
estables. Qumicamente la sntesis de dichos anlogos se basa en el
carcter nuclefugo del grupo 3-acetoxilo, que puede sustituirse por otros
grupos mediante reacciones de sustitucin nuclefila.
Cefalosporinas modificadas en la posicin 3.
c) Introduccin de sustituyentes sobre la posicin 7 (cefaminas):
Las cefamicinas comprenden un grupo de derivados del cefamo
caracterizados por la presencia de un sustituyente metoxilo en posicin 7 .
El primer compuesto aislado de esta familia fue la cefamicina C, procedente
de cultivos de ciertas especies de Streptomyces.

Estructura general de las cefamicinas y de la cefamicina C.

d) Nuevas cefalosporinas:
El desarrollo de nuevas cefalosporinas ha dado lugar a anlogos dotados
de un espectro de accin ms amplio.
Una de las familias ms interesantes en este contexto son las
oximinocefalosporinas, caracterizadas por la presencia de un grupo oximino
(RON=C) en posicin de cadena lateral.

Oximinocefalosporinas

1.1.3.

CARBAPENEMOS

Los carbapenemos son un tipo de antibitico betalactmico con amplio espectro

de actividad bactericida y son sumamente resistentes a las betalactamasas. Esta
clase de antibiticos fueron descubiertos originalmente del microorganismo
Streptomyces cattleya, el cual, produce su propio antibitico llamado tienamicina.
Las caractersticas que diferencian a los carbapenemos de las penicilinas y
cefalosporinas, es que en su anillo presenta un tomo de carbono en la posicin
1, en sustitucin del tomo de azufre que comnmente tienen la mayora de las

penicilinas y cefalosporinas (de ah se deriva su nombre) y por la adicin de un

doble enlace entre los tomos 2 y 3 del anillo pentagonal de la penicilina. Esto les
confiere mayor afinidad por las protenas ligadoras de penicilinas, mayor potencia
y un espectro antibacteriano ms amplio. Imipenem es el primer carbapenemo
desarrollado para uso clnico. Es un derivado semisinttico producido por
Steptomyces spp.
Estructura de los Carbapenemos

1.1.4.

MONOBACTMICOS:

Su ncleo fundamental, es un anillo 2-oxoazetidina-1-sulfnico, grupo que sirvi

posteriormente para la obtencin sinttica del primer antibitico producido en
clnica, Aztreonam, el que acta exclusivamente frente a Gram (-). Aztreonam, el
nico monobactmico disponible para uso clnico, posee una excelente actividad
sobre bacterias gramnegativas aerobias y facultativas. Por el contrario, carece de
actividad frente a grampositivos y bacterias anaerobias.
En contraste con los betalactmicos biciclicos (penicilinas y cefalosporinas), el
aztreonam es un compuesto sinttico formado por un solo anillo (monociclico): el
ncleo 3-aminobactmico.

Estructura de los Monobactamos

1.1.5.

INHIBIDORES DE -LACTAMASAS:

Comprenden un grupo de derivados B-lactmicos, tanto de origen animal como

sinttica, con escasa actividad antibitica.

El anillo -lactmico es esencial.

Es necesaria la presencia del enlace doble carbono-carbono.
No deben existir sustituciones en C6.
La estereoqumica en las posiciones 3 y 5 debe ser R.
El cido carbxilico es vital y debe estar libre.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS:
http://scielo.sld.cu/pdf/ms/v8n1/v8n1a750.pdf
http://bvs.sld.cu/revistas/mgi/vol14_4_98/mgi08498.pdf
http://www.scielo.cl/pdf/rci/v18n1/art02.pdf

cap 11

art 02

http://www.higiene.edu.uy/cefa/2008/BacteCEFA34.pdf
bacte 3

Mecanismo de accin10
Los antibiticos betalactmicos son agentes bactericidas que producen su efecto principalmente a travs de 2
mecanismos: inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana e induccin de la autlisis bacteriana. La pared
bacteriana es una estructura que envuelve las bacterias de todos los gneros, excepto los micoplasmas; se
sita por fuera de la membrana citoplsmica y est compuesta principalmente por una protena llamada
peptidoglucano. En las bacterias grampositivas, la pared celular es gruesa y su componente principal es esa
protena. Las bacterias gramnegativas tienen una pared ms fina y compleja que consta de una membrana
externa formada por lpidos y protenas, y de una capa interna delgada de peptidoglucano. Las bacterias cido
alcohol resistente tienen una pared similar a la de los microorganismos grampositivos, pero con una capa de
peptidoglucano fina y, por fuera, una capa muy rica en lpidos (fig. 5).

Figura 5. Etapas de formacin de la pared celular.

El esqueleto del peptidoglucano est constituido por largas cadenas de glcidos, formadas por la repeticin de
molculas de cido N-acetilmurmico y N-acetilglucosamina. A su vez, el cido murmico fija cadenas de
tetrapptidos que se unen entre s y forman una malla. Los diferentes componentes del peptidoglucano se
sintetizan en el citoplasma y son transportados a travs de la membrana citoplsmica al espacio que hay
entre sta y la pared celular (espacio periplsmico), donde se van ensamblando hasta formar la estructura
previamente descrita (fig. 5). La ltima fase de la sntesis de la pared bacteriana consiste en la formacin de
los tetrapptidos a partir de los pentapptidos (mediante la prdida de uno de los aminocidos terminales),
para lo que se necesita la accin de unas enzimas que se localizan en ese espacio periplsmico, llamadas de
forma genrica transpeptidasas. El anillo betalactmico presenta una similitud estructural con la regin del
pentapptido al que se unen estas enzimas, por lo que es capaz de unirse a ellas de forma covalente e
impedir as la formacin de la pared celular (fig. 6). Es por eso que estas enzimas se llaman tambin PBP
(penicillin binding proteinprotena ligada a la penicilina). Sin la pared, la bacteria queda expuesta al medio y
muere debido a cambios en la presin onctica. Por tanto, para que acten los betalactmicos, es preciso que
la bacteria se halle en fase de multiplicacin, ya que ste es el momento en que se sintetiza la pared celular.
Los betalactmicos presentan actividad reducida en situaciones clnicas en las que hay gran parte de la
poblacin bacteriana en estado estacionario, como por ejemplo los abscesos.

Figura 6. Mecanismo de accin de los betalactmicos.

Los betalactmicos tambin actan activando una autolisina bacteriana endgena que destruye el
peptidoglucano. Las cepas que carecen de autolisina (generalmente son cepas tolerantes a los
betalactmicos) inhiben su crecimiento en presencia del betalactmico, pero no se destruyen completamente.