Professional Documents
Culture Documents
Cncer gstrico
Tratamiento quirrgico del cncer gstrico pg.155
Puntos clave
El adenocarcinoma
gstrico es una
enfermedad heterognea
en cuya patogenia
intervienen factores
ambientales, genticos
y epigenticos.
La infeccin por H.
pylori constituye el
principal factor de riesgo
del adenocarcinoma
gstrico distal, pero est
inversamente relacionada
con el adenocarcinoma
gstrico proximal o
cardial.
La interaccin
entre algunos
polimorfismos de
citocinas y cepas de
H. pylori portadoras de
las toxinas cagA y vacA
puede incrementar la
susceptibilidad para
el desarrollo de un
adenocarcinoma gstrico
distal.
Mutaciones
en clulas
pluripotenciales
localizadas en el cuello
de las criptas glandulares
gstricas pueden
propagarse e inducir
mutaciones en clulas
epiteliales favoreciendo
la carcinognesis gstrica.
La expresin
aberrante de microARN puede tener un
efecto carcinognico
en la mucosa gstrica,
ya sea ejerciendo por
potenciacin de su
efecto prooncognico
o por inhibicin de su
capacidad supresora del
tumor.
Prevencin pg.163
Etiopatogenia
Enrique Quintero Carrin y David Nicols Prez
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de Canarias. Santa Cruz de Tenerife. Espaa
Factores ambientales
Dieta y tabaco
Las dietas ricas en sal y un elevado consumo de
productos crnicos pueden aumentar el riesgo
de AG, particularmente en sujetos con infeccin por H. pylori y gastritis atrfica7,8. Esta asociacin puede estar mediada por la produccin
endgena de compuestos nitrosos. Por otra parte, la ingesta elevada de fruta, verduras y fibra
cereal tiene un discreto efecto protector frente
al AG9. Una ingesta elevada de selenio tambin
se ha asociado con un menor riesgo de AG10.
La refrigeracin de los alimentos, las dietas ricas en antioxidantes como la vitamina C o el
betacaroteno pueden tener un papel protector
frente al AG, principalmente en sujetos infectados por H. pylori11. Por otra parte, el tabaco es
un potente oxidante y puede potenciar la lesin
oxidativa inducida por radicales libres originados en el proceso inflamatorio desencadenado
por H. pylori12. La probabilidad de desarrollar
un AG en fumadores es 1,5 a 3 veces superior a
la observada en no fumadores13.
149
26/7/11 14:22:15
Cncer gstrico
Etiopatogenia
E. Quintero Carrin y D. Nicols Prez
Lectura rpida
Mucosa normal
H. pylori
Polimorfismos
de IL-1b
Helicobacter pylori
La conjuncin de
factores ambientales y
genticos modulan el
riesgo de desarrollo de un
adenocarcinoma gstrico.
Gastritis superficial
Hipoclorhidria
Sobrecrecimiento bacteriano
Gastritis atrfica
150
cido
ascrbico
Nitrosaminas
Metaplasia
Sal
Nitrosaminas
La infeccin por H.
pylori puede influir en
la expresin gnica de
clulas eucariotas, alterar
el pH gstrico, inducir
apoptosis en diversos tipos
celulares, desencadenar una
respuesta autoinmunitaria
gstrica y modular la
expresin o actividad de
mediadores carcinognicos.
La mayora de los clones
de linfocitosT especficos
de antgenos de H. pylori
aislados de mucosa
gstrica producen mayores
concentraciones de
interfern gamma que de
interleucina4.
Sal
Betacarotenos
Displasia
Inflamacin crnica
(miARN aberrante)
Especies reactivas de oxgeno
Adenocarcinoma
26/7/11 14:22:15
Cncer gstrico
Etiopatogenia
E. Quintero Carrin y D. Nicols Prez
Tabla 1. Estudios sobre la asociacin de polimorfismos de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias y riesgo de adenocarcinoma gstrico
Autor y referencia
Raza y lugar
Polimorfismos estudiados
Resultados
Caucsicos (Polonia)
Machado et al (2001) 152 casos/218 controles Caucsicos (Portugal) IL-1B-511, IL-1RN *2/*2
Machado et al42 (2003) 287 casos/221 controles Caucsicos (Portugal) IL-1B-511, IL-1RN *2/*2,
con gastritis crnica/306
TNFa-308
controles sanos
IL-4-590, IL-6-174
86 casos/169 controles
IL-1B-511
Lee et al (2003)
56 casos/56 controles
Glas et al (2004)
88 casos/145 controles
Alemania
IL-1RN
TNFa-308
Caucsicos (Italia)
Italia
41
25
20
Asiticos (China)
Polimorfismos de IL-1B,
Sin asociacin con AG
IL-1RN, IL-12p40, LTA, IL-10,
IL-4 y TGF-B1
Suecia
Yu et al (2010)
1.010 casos/
China
IL1B-511
1.500 controles
49
151
26/7/11 14:22:16
Cncer gstrico
Etiopatogenia
E. Quintero Carrin y D. Nicols Prez
Lectura rpida
El efecto antisecretor
de la interleucina1 es
clave en este proceso de
carcinognesis gstrica. La
hiposecrecin cida inducida
por elevadas concentraciones
mucosas de interleucina1
conlleva un menor efecto
bactericida contra H. pylori
y, por lo tanto, mayor riesgo
de progresin de la infeccin
hacia el cuerpo y el fundus
gstrico.
Diferencias en la capacidad
secretora de cada individuo
o en la magnitud del
efecto mediado por la
interleucina1, derivado de la
existencia de polimorfismos
del gen de esta, pueden
influir en el resultado final de
este proceso inflamatorio.
Un 1-3% de los pacientes
con adenocarcinoma gstrico
tienen una base hereditaria. El
sndrome mejor caracterizado
es el cncer gstrico
hereditario difuso, con patrn
de herencia autosmico
dominante causado por
mutaciones germinales del
gen de la E-cadherina.
Se ha hipotetizado que las
clulas madre procedentes
del cuello de las criptas
glandulares del fundus y
la mdula sea pueden
ser el origen de las clulas
cancerosas en el estmago
por estar expuestas a
los efectos de agentes
carcingenos y su alto
potencial replicativo.
Los micro-ARN (miARN)
son ARN monocatenarios,
de una longitud de 21-25
nucletidos, que tienen la
capacidad de regular la
expresin postranscripcional
de genes. Pueden actuar
como prooncogenes o
como genes supresores
de tumores, por lo que su
expresin aberrante puede
inducir carcinognesis en
tumores slidos.
152
nesis en tumores slidos. En la tabla2 se describen los miARN que se han asociado al AG. Por
ejemplo, la expresin de miR-141, un regulador
de la supresin de oncogenes, se encuentra disminuida en el 80% de los AG. Por el contrario,
la expresin de miR-21, que potencia la accin
de oncogenes, se encuentra aumentada en el
AG y en otros tumores slidos miR-21. Ciertos
miARN ejercen su funcin de forma agrupada.
Los grupos miR 222~221 y miR-106b-25 estn sobreexpresados en el AG, lo que induce la
activacin de la cinasa dependiente de la ciclina 2 (Cdk2), facilitando la proliferacin celular.
Estudios de casos y controles han sealado que
la infeccin crnica por H. pylori puede inducir
carcinognesis gstrica a travs de la expresin
aberrante de miARN (ej., miR-21, miR-06b,
let-7) relacionados con cncer. Aunque el mecanismo de la accin de los miARN en la carcinognesis gstrica todava no es bien conocido, estudios in vivo recientes sealan que estas
molculas pueden ser utilizadas prximamente
Tabla 2. Expresin funcional de miARN
aberrante en el adenocarcinoma gstrico
Nombre
Efecto en la
Gen diana
regulacin gnica
Let-7
Disminuye
HMGA2
miR-9
Disminuye
RAB34, NF-kb
miR-29
Disminuye
Cdc42
miR-129
Disminuye
Cdk6, SOX4
miR-141
Disminuye
FGFR2
miR-148a
Disminuye
CCKBR
miR-152
Disminuye
CCKBR
miR-181c
Disminuye
Notch4, RAS
miR-212
Disminuye
MECP2
miR-218
Disminuye
NF-kb, COX-2
Robo1
miR-331-3p
E2F1
Disminuye
miR375
Disminuye
PDK1,
14-3-3zeta
miR-433
Disminuye
GRB2
miR-21
Aumenta
RECK
miR-27a
Aumenta
Prohibition
miR-106a
Aumenta
Rb1
miR-130b
Aumenta
RUNX3
miR-150
Aumenta
EGR2
miR-372
Aumenta
LATS2
miR-421
Aumenta
CBX7, RBMXL1
miR-650
Aumenta
ING4
miR-106b-25 Aumenta
miR-222~221 Aumenta
P21, p57
26/7/11 14:22:16
Cncer gstrico
Etiopatogenia
E. Quintero Carrin y D. Nicols Prez
Bibliografa
Importante
Muy importante
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
Bibliografa
recomendada
El-Omar EM, Carrington M,
Chow WH, et al. Interleukin-1
polymorphisms associated with
increased risk of gastric cancer.
Nature. 2000;404:398-402.
n
n
n
n
n
n
n
Estudio epidemiolgico de
casos y controles, realizado
en poblacin caucsica, en el
que se analiza la asociacin
de factores ambientales con el
AG. El estudio demuestra que
el consumo elevado de sal es un
factor de riesgo independiente
para el desarrollo de AG.
153
26/7/11 14:22:16
Cncer gstrico
Etiopatogenia
E. Quintero Carrin y D. Nicols Prez
Bibliografa
recomendada
Correa P, Houghton J.
Carcinogenesis of Helicobacter
pylori. Gastroenterology.
2007;133:659-72.
40. Tsugane S. Salt, salted food intake, and risk of gastric cancer:
n
epidemiologic evidence. Cancer Sci. 2005;96:1-6.
41. Machado JC, Pharoah P, Sousa S, et al. Interleukin 1B and
interleukin 1RN polymorphisms are associated with increased
risk of gastric carcinoma. Gastroenterology. 2001;121:823-9.
42. Machado JC, Figueiredo C, Canedo P, et al. A proinflammatory
genetic profile increases the risk for chronic atrophic gastritis
and gastric carcinoma. Gastroenterology. 2003;125:364-71.
43. El-Omar EM, Rabkin CS, Gammon MD, et al. Increased risk of
noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine
gene polymorphisms. Gastroenterology. 2003;124:1193-201.
44. Zeng ZR, Hu PJ, Hu S, et al. Association of interleukin 1B
gene polymorphism and gastric cancers in high and low prevalence regions in China. Gut. 2003;52:1684-9.
45. Gatti LL, Burbano RR, De Assumpcao PP, Smith Mde A, Payao SL. Interleukin-1beta polymorphisms, Helicobacter pylori
infection in individuals from Northern Brazil with gastric adenocarcinoma. Clin Exp Med. 2004;4:93-8.
46. Perri F, Piepoli A, Bonvicini C, et al. Cytokine gene polymorphisms in gastric cancer patients from two Italian areas at high
and low cancer prevalence. Cytokine. 2005;30:293-302.
47. Navaglia F, Basso D, Zambon CF, et al. Interleukin 12 gene
polymorphisms enhance gastric cancer risk in H. pylori infected individuals. J Med Genet. 2005;42:503-10.
48. Liu F, Pan K, Zhang X, et al. Genetic variants in cyclooxygenase-2: Expression and risk of gastric cancer and
its precursors in a Chinese population. Gastroenterology.
2006;130:1975-84.
49. Yu J, Zeng Z, Wang S, et al. IL-1B-511 polymorphism is
associated with increased risk of certain subtypes of gastric
cancer in Chinese: a case-control study. Am J Gastroenterol.
2010;105:557-64.
50.
Wang J, Wang Q, Liu H, Hu B, Zhou W, Cheng Y. MicroRNA expression and its implication for the diagnosis
and therapeutic strategies of gastric cancer. Cancer Lett.
2010;297:137-43.
154
26/7/11 14:22:16