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AGONISTAS PARCIAIS NO

ARMAMENTARIUM DA
ESQUIZOFRENIA.
DISFRENIA TARDIA: O DESAFIO DA VEZ PARA
OS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS DE ÚLTIMA
GERAÇÃO?

PARTIAL AGONISTS IN THE SCHIZOPHRENIA


ARMAMENTARIUM.
TARDIVE DYSPHRENIA: THE NEWEST CHALLENGE FOR THE LAST
GENERATION ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC DRUGS?

Leopoldo Hugo Frota


leopoldo.frota@uol.com.br

Professor Adjunto do Depto. de Psiquiatria e Medicina


Legal da UFRJ.
World Health Organization Collaborating Centre in
Mental Health – IPUB/UFRJ, Co-Head.
Membro do Comitê de Ética em Pesquisas do Instituto
de Psiquiatria da UFRJ.

REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA PARA CITAÇÃO (jbp@ipub.ufrj.br):


Frota LH. Agonistas Parciais no Armamentarium da Esquizofrenia. Disfrenia Tardia: O
Desafio da Vez para os Antipsicóticos Atípicos de Última Geração? J Bras Psiquiatr 2003,
vol 52,suppl 1:14-24.

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Resumo:
Propõe-se a unificação dos conceitos de Psicose de Rebote, Psicose por
Supersensibilidade Dopaminérgica Mesolímbica e Refratariedade Secundária Adquirida,
sob a denominação comum de Disfrenia Tardia. Destaca-se a participação da clozapina e
dos atípicos de segunda geração enquanto agentes com ação mesolímbica preferencial na
gênese da iatrogenia, possivelmente contribuindo sua crescente prescrição para um melhor
reconhecimento da síndrome na atualidade. Sugere-se que os atípicos de última geração,
ao agirem como moduladores dopaminérgicos, na condição de agonistas parciais
(aripiprazol), acarretariam menor risco de hipersensibilidade nigro-estriatal ou
mesolímbica, devendo ser alçados à posição de opção terapêutica de primeira linha na
Esquizofrenia.

Unitermos:
Esquizofrenia Refratária; Psicose por Supersensibilidade; Hipersensibilidade
Dopaminérgica Mesolímbica; Discinesia Tardia; Disfrenia Tardia; Antipsicóticos
Atípicos; Clozapina; Agonistas Dopaminérgicos Parciais; Aripiprazol.

Summary:
The reunification of the concepts of Rebound Psychosis, Mesolimbic Supersensitivity
Psychosis and Secondary Acquired Refractoriness under the unique denomination of
Tardive Dysphrenia is proposed. The etiological contribution of clozapine and second
generation atypical drugs with mesolimbic selective actions and their increasing use as the
main cause for the better recognition of these syndromes nowadays is stressed. Last
generation atypical antipsychotics drugs or “dopamine system stabilizers” agents acting as
partial agonists (aripiprazol), so promoting less nigro-striatal and mesolimbic up-
regulation, should be ranked as first line therapeutic option in Schizophrenia.

Uniterms:
Refractory Schizophrenia; Supersensitivity Psychosis; Mesolimbic Dopaminergic Up-
Regulation; Tardive Dyskinesia; Tardive Dysphrenia; Atypical Antipsychotics; Clozapine;
Dopamine Partial Agonists; Aripiprazole.

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Discinesia Tardia: tratados, gerando, iatrogênicamente, as
conhecidas síndromes motoras
Hipersensibilidade extrapiramidais tardias. Estas síndromes,
Dopaminérgica Nigro- em sua maioria, caracterizam-se por
Estriatal movimentos anormais involuntários
repetitivos (discinéticos ou coreiformes)
Sabe-se que o potente e duradouro que envolvem extremidades e face,
bloqueio dos receptores pós-sinápticos particularmente a região oro-mandibular,
centrais D2-like pelos neurolépticos ou mas que, eventualmente, estendem-se à
antipsicóticos típicos, indistintamente laringe e ao tronco, tórax e abdomem,
promovido por eles em todas as quatro podendo comprometer seriamente a fala,
grandes vias dopaminérgicas cerebrais deglutição, respiração e postura corporal.
(nigro-estriatal, mesolímbica, Tais manifestações mostram-se
mesocortical e túbero-infundibular), desfortunadamente irreversíveis na
conforme demonstrado por Burt, Creese maioria das vezes, e embora muitos
& Snyder a partir da disponibilização dos pacientes evidenciem inadequado ou
primeiros isótopos radioativos insuficiente “insight” do problema (66),
(haloperidol tritiado ou [H]-haloperidol) os insólitos movimentos involuntários
como marcadores biológicos (13, 26, 35), costumam constituir-se em sério
determinaria sempre –em maior ou menor obstáculo para os esforços de reabilitação
grau, de acordo com a susceptibilidade na fase de remissão, ao perpetuar o
individual (polimorfismos genéticos), retraimento social do paciente por seu
mas também com a potência do caráter estigmatizante. Eles podem
antipsicótico, faixas de doses e duração surgir de forma gradual, sutil e
do tratamento- o desenvolvimento de espontânea ao longo do tratamento,
intensa e duradoura hipersensibilidade sugerindo progressiva tolerância aos
funcional na neurotransmissão (29, 53, efeitos antidopaminérgicos, ou mais
92), particularmente notável no striatum. raramente, revelar-se de forma abrupta
O fenômeno foi vinculado a uma após descontinuações ou reduções súbitas
proliferação adaptativa compensatória nas doses, caracterizando, seja de um
(“up-regulation”), no curto e médio modo, seja de outro, a Discinesia Tardia,
prazo, no número de receptores ativos do síndrome reconhecida pela primeira vez
mesmo tipo dos que permanecem sob a nos anos seguintes à difusão do emprego
ação de bloqueio (38). Um fenômeno dos neurolépticos em clínica psiquiátrica.
adaptativo oposto, “down-regulation”, A divulgação da síndrome e sua
seria observado com a administração diferenciação dos movimentos anormais
repetida de agonistas do neurotransmissor próprios da doença esquizofrênica crônica
(08). (maneirismos, estereotipias, etc) devem
Na clínica esta hipersensibilidade muito ao psiquiatra George Crane, cujas
dopaminérgica estriatal não costuma observações foram registradas numa série
redundar imediatamente em sintomas de publicações iniciada no final dos anos
motores, respeitando um período de 60 no American Journal of Psychiatry
latência variável, mas em geral, após (23) e que, rapidamente, viria despertar o
meses ou anos de tratamento acaba por interesse de toda a comunidade científica
manifestar-se e de forma problematizante internacional, com o tema sendo
em 20 a 25% dos esquizofrênicos explorado em sucessivas publicações em

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todos os periódicos internacionais portadores de Transtornos
especializados (24, 25). Afetivos;
A Discinesia Tardia é condição -condicionada a exames regulares
que costuma ser irreversível em pelo para afastar a presença de sinais
menos 2/3 dos casos e cujo tratamento incipientes ou diante deles,
limita-se, no mais das vezes, a medidas -somente após obtenção de
puramente paliativas. Muitos dos consentimento informado para
recursos eficazes envolvem o emprego de prosseguir com o tratamento,
substâncias com ação antidopaminérgica além de examinar a conveniência
central como os depletores de outras alternativas
catecolaminérgicos reserpina, terapêuticas e redução das doses.
tetrabenazina e outros, sendo de aceitação Em caso de piora, o tratamento deveria
discutível. A readministração dos ser interrompido, com a
neurolépticos a pacientes que -substituição do neuroléptico por
interromperam abruptamente o tratamento clozapina (05) ou, como agora já
ou o aumento das doses nos que o se torna possível, por um antipsicótico
mantêm, costumam trazer melhora atípico de segunda geração.
temporária dos sintomas. Entretanto, tais
medidas contribuem para o agravamento
do quadro a médio e longo prazo, não Disfrenia Tardia (Psicose por
sendo consideradas técnica ou eticamente
aceitáveis, exceto para os pacientes Supersensibilidade):
refratários a todas as demais alternativas Hipersensibilidade
terapêuticas (clozapina e atípicos de Dopaminérgica Mesolímbica e
segunda geração; redução nas doses dos
neurolépticos e associação cautelosa de Refratariedade Secundária
agonistas dopaminérgicos como a Adquirida
amantadina; benzodiazepínicos;
clonidina; bloqueadores dos canais de Deve-se a Karl Ludwig Kahlbaum
Ca++, etc), e ainda assim, somente como (1828-1899) em sua proposta por uma
medida heróica para melhor qualidade de nova psicopatologia sistemática contida
vida (08). na obra de 1863 “Die Gruppirung der
Dada a tendência à Psychischen Krankheiten und die
irreversibilidade e a escassez de Einteinlung der Seelenstörungen”
tratamentos consagrados para a (“Divisão e Classificação das Desordens
Discinesia Tardia, a força-tarefa sôbre o Mentais”), quase um século antes da
tema constituída pela Associação introdução da clorpromazina, a criação
Psiquiátrica Americana, recomendou no dos termos hoje consagrados parafrenia,
início da década de 90 que a prescrição de ciclotimia, hebefrenia e catatonia, como
neurolépticos doravante só se fizesse: nos recordam Max Fink & Michael Alan
Taylor (37). Na mesma obra o célebre
-quando indiscutívelmente neuropsiquiatra alemão teria proposto
necessária; outros conceitos inéditos como vesania,
-nas menores doses possíveis; vecordia, neofrenia e disfrenia, que no
-com cuidados redobrados ao entanto, não alcançariam consagração ou
tratar-se de crianças, idosos e notoriedade equivalentes.

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Mais de um século depois, no prolongado emprego dos medicamentos
final dos anos 70, Forrest & Fahn, na (70, 99), mas não alcançaria, contudo,
edição de abril de 1979 do Journal of reconhecimento unânime como condição
Clinical Psychiatry destacariam entre as iatrogênica, uma vez que mal se
síndromes vinculadas ao uso crônico de diferencia da “mória” e de outras
neurolépticos uma modalidade alterações comportamentais da Síndrome
caracterizada por manifestações do Lobo Frontal constatada em
comportamentais ao invés de motoras, esquizofrênicos residuais graves com mau
que denominaram Disfrenia Tardia, para prognóstico, por acentuada
figurar ao lado de Discinesia Tardia (40), hipofrontalidade orbital, nas formas
da Distonia Tardia (11, 56) e da Acatisia crônicas severas da enfermidade.
Tardia (12). Mais tarde seria Mas, apesar da oportuna
acrescentada por Ford, Greene & Fahn designação proposta por Forest & Fahn,
uma insólita síndrome tardia sensitiva, deve-se rigorosamente ao psiquiatra e
com algias crônicas orais e genitais (39). psicofarmacologista canadense Guy
Entretanto, os autores não voltariam ao Chouinard e sua equipe o primeiro
tema em novas publicações nos anos reconhecimento clínico formal e
seguintes, com a expressão Disfrenia detalhado de quadros psicóticos induzidos
Tardia só reaparecendo nos periódicos pelo uso continuado de neurolépticos,
médicos ao final da década de 80, com a descrição clínica da Psicose por
retomada por Fahn nos Anais de Supersensibilidade (ou SSP, na sigla em
Neurologia norte-americanos, em artigo inglês para “Supersensitivity Psychosis”),
com o sugestivo título: em novembro de 1978 numa série de
“Seria o Transtorno do artigos iniciada no American Journal of
Pensamento com Crise Oculógira Psychiatry (18) com repercussão em
manifestação da Acatisia Tardia ou da outras publicações (31).
Disfrenia Tardia?” (36). Contudo, Chouinard e seu grupo
curiosamente, assim como já ocorrera operacionalizaram sete critérios (19) para
com a proposição original de Kahlbaum, o diagnóstico de sua Psicose por
o termo Disfrenia voltaria a cair em Supersensibilidade:
obscuridade.
Registre-se que entre os quadros 1) o início dos sintomas vincula-se
comportamentais tardios atribuídos aos cronologicamente à redução rápida ou
neurolépticos seria sugerida por Wilson e retirada tratamento ou término do efeito
cols. no ínício da década de 80, uma dépôt;
“Dismência Tardia” (“Tardive 2) após, no mínimo, algumas
Dysmentia”) (99). Esta síndrome, semanas de tratamento;
observada em esquizofrênicos crônicos, é 3) acompanhando-se de sinais
caracterizada por loqüacidade, tom de voz clínicos de hipersensibilidade
anormalmente alto, pensamentos dopaminérgica em outras vias, como
desconectados, inadequados e sem discinesias e;
objetividade, humor eufórico com 4) altos níveis de prolactina no
ocasionais e gratuitas demonstrações de plasma comprovando bloqueio
explosividade, além de hostilidade e dopaminérgico central suficiente para
isolamento social alternando com indução de hipersensibilidade;
hiperatividade e invasões da privacidade 5) além de evidências de
alheia. Foi atribuída por eles ao desenvolvimento de tolerância com

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necessidade de aumento nas doses para enfermidade grave como a Esquizofrenia.
manutenção das melhoras Os dois únicos ensaios clínicos
psicopatológicas obtidas inicialmente; registrados pela literatura com esta
6) como na Discinesia Tardia, a finalidade, embora forneçam resultados
reinstituição do tratamento ou aumento negativos não podem, de modo algum,
das doses do neuroléptico constitui serem considerados conclusivos, na
tratamento eficaz no curto prazo, embora medida em que adotam metodologia
contribua para o agravamento da passível de sérios criticismos. No
síndrome à médio prazo; primeiro, Weinberger e cols. se
7) como na Discinesia Tardia, a dispuseram a comprovar a existência da
síndrome pode se manifestar em síndrome promovendo a suspensão do
diferentes graus gravidade, a saber: tratamento num pequeno grupo de
a) forma leve que costuma esquizofrênicos crônicos sintomáticos (n
resolver-se favoravelmente após = 20), por um prazo de 4 semanas em
alguns dias de duração apenas; condições não-controladas (96). O
b) psicose grave segue-se à segundo ensaio, também negativo,
suspensão do tratamento e conduzido por Singh e cols., em 1990,
costuma mostrar-se duradoura, embora utilizando design duplo-cego com
podendo tornar-se irreversível; grupos paralelos e controles “Chouinard-
c) psicose aberta que não negativos” (n = 5), padeceu de evidente
responde à reinstituição e que se fraqueza em poder amostral (83), além de
revela irreversível. utilizar prazo ainda menor (2 semanas).
Chouinard e seu grupo, no
O interesse pelas síndromes entanto, dariam continuidade à sua
tardias caracterizadas por sintomas proposição com argumentação renovada e
psiquiátricos ou comportamentais seria ampliada por novas descrições clínicas
adicionalmente reforçado pela (17, 20). Ainda recentemente, no início
comprovação experimental de dos anos 90, na mesma ocasião da
hipersensibilidade dopaminérgica em publicação do ensaio negativo já
áreas extra-estriatais (mesolímbicas) por mencionado, de Singh e cols., o mesmo
Seeger & Gardner no final década de 70, grupo descreveria dez novos casos
com a administração prolongada de particularmente severos de Psicose por
neurolépticos a primatas não-humanos Supersensibilidade (16). Descrições
(77). Tal fenômeno passou a constituir a semelhantes foram feitas por autores
hipótese mais aceita para a etiologia das independentes (67). Contudo, talvez
referidas síndromes em seres humanos, na abalado pelo intenso criticismo, o próprio
clínica. Chouinard acabaria endossando outras
Contudo, o conceito de Psicose hipóteses etiológicas tanto para a
por Supersensibilidade do grupo de Refratariedade, quanto para a Psicose por
Chouinard, apesar de sua inegável Supersensibilidade,que não mais a up-
coerência conceitual, não encontraria regulation D2-like mesolímbica, como
aceitação imediata (33, 58). Sua uma hipotética perda de neurônios
validade, aliás, a bem da verdade, foi colinérgicos secundária ao bloqueio
muito pouco testada desde então. Entre dopaminérgico (69), hipótese que
outros motivos, certamente, pelas investigadores japoneses em estudos com
delicadas questões éticas impostas por animais jovens submetidos à
eventuais suspensões do tratamento numa

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administração repetida de haloperidol não paciente mostra-se não-respondedor a
seriam capazes de confirmar (52). pelo menos 3 neurolépticos de 2 grupos
O fato é que o conceito de Psicose químicos diferentes, empregados em
por Supersensibilidade nunca despertou doses equivalentes a 1000mg/dia ou mais
interesse científico proporcional à de clorpromazina, durante 6 mêses no
importância de suas implicações clínico- mínimo, em 5 anos de enfermidade
terapêuticas, apesar da alta prevalência tratada (54). Não obstante, definições
estimada para esta condição (22%) e o menos rigorosas para refratariedade são
crescente reconhecimento de utilizadas na prática clínica, como
refratariedade em uma considerável “ausência de resposta a 2 ou 3
parcela dos esquizofrênicos tratados por antipsicóticos de diferentes classes em
neurolépticos (30 a 40%). Na clínica, em doses equivalentes a 500mg/d de
muitos casos, não raro o psiquiatra vê a clorpromazina por 1 mês” (55, 72), fato
sintomatologia psicótica retornar que pode explicar as elevadas taxas de
sucessivamente e com maior gravidade prevalência, de 60% ou mais, encontradas
após melhoras iniciais serem obtidas, a em alguns levantamentos.
despeito da continuação do tratamento, Para um melhor avanço dos
obrigando a aumentos sucessivos de conhecimentos sobre esta questão, além
doses ou substituições e associações de de consenso acerca da melhor definição
neurolépticos para finalmente, em certo operacional para “Refratariedade”, torna-
número de casos, mostrar-se se imprescindível admitir um conceito de
permanentemente refratária. Pseudorefratariedade, condição a ser
Curioso é constatar que, apesar sempre preliminarmente excluída como
das limitações dos neurolépticos em seu causa da ausência de resposta ao
alcance terapêutico terem sido logo tratamento, como bem nos recordam
reconhecidas passada a onda de Heinz Lehmann & Thomas Ban (61). A
entusiasmo inicial, uma conceitualização Pseudorefratariedade poderia dar-se por:
operacional para Esquizofrenia Refratária a) erro diagnóstico;
somente viria ganhar corpo e popularizar- b) má adesão ou
se com o já célebre estudo clínico de John irregularidade no tratamento;
Kane responsável pela reabilitação clínica c) razões
da clozapina no final dos anos 80 (54). farmacocinéticas, como a presença de
Embora admita-se que todo polimorfismos genéticos enzimáticos
esquizofrênico seja apenas um (metabolizadores rápidos) ou o uso
respondedor parcial aos neurolépticos, simultâneo de indutores das isoenzimas
pela contínua susceptibilidade às recaídas do complexo do citocromo P 450
e pela persistência de sintomas residuais responsáveis pelo metabolismo ou ainda,
negativos, acordou-se definir como de substâncias que prejudiquem a
resistentes ou não-respondedores a um absorção (antiácidos, etc), impedindo,
determinado neuroléptico os pacientes assim, que as faixas de concentrações
cujas melhoras permanecessem iguais ou terapêuticas do antipsicótico sejam
inferiores a 20% de redução nos escores alcançadas;
globais de um instrumento clínico (escala d) abuso paralelo de
de sintomas) validado e consagrado. A substâncias que antagonizam
Esquizofrenia Refratária conforme a farmacodinâmicamente a
operacionalização utilizada pelo grupo de ação terapêutica ou contribuam para a
Kane, seria aquela condição na qual o perpetuação ou exacerbação da

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sintomatologia psicótica (anfetaminas, dopaminérgica, com todas as implicações
cocaína, álcool, marijuana, outros prognósticas e clínico-evolutivas e
alucinógenos e substâncias de abuso dilemas terapêuticos daí decorrentes, e
como solventes, esteróides, anti- colocando em destaque o desafio da vez
colinérgicos). para os novos antipsicóticos numa era em
que a clozapina e os atípicos de segunda
Excluídas estas possibilidades, geração ameaçam retirar de cena o
também tornar-se-ia conveniente fantasma da Discinesia Tardia.
distingüir entre uma Refratariedade
Primária Essencial (presente desde a
eclosão da enfermidade) e uma As “Psicoses de Rebote” e a
Refratariedade Secundária Adquirida
(desenvolvida gradualmente ao longo do Refratariedade Secundária
tratamento e progressivamente Adquirida à Clozapina e aos
irreversível). Atípicos de Segunda Geração
É evidente que a identificação de
quadros iatrogênicos tardios, só se tornou De fato, se por um lado, já teriam
possível pela rápida, irrestrita e ampla sido obtidas evidências de que a
aceitação com que os neurolépticos foram hipersensibilidade dopaminérgica tende a
recebidos, como recursos de desenvolver-se em todas as quatro
extraordinário valor terapêutico numa grandes vias centrais com o emprego
época ainda muito carente de recursos repetido prolongado de neurolépticos ou
eficazes, não-agressivos, para tratamento antipsicóticos típicos, há também
da Esquizofrenia. Recorde-se a proposta evidências de que o fenômeno possa
de mega-doses para antipsicóticos de alta sofrer variações com cada um deles, tanto
potência como o haloperidol, no afã que em intensidade quanto em distribuição
antecedeu ao reconhecimento do regional (estriatal e extra-estriatal) ao
fenômeno das “janelas terapêuticas”, da longo do tempo (22, 45, 97), como
real dimensão dos riscos de Discinesia confirmaram recentemente Silvânia
Tardia e Síndrome Neuroléptica Maligna, Vasconcelos e cols. do Departamento de
além dos riscos de uma Síndrome Fisiologia e Farmacologia da
Deficitária por Neurolépticos (62) pelo Universidade Federal do Ceará, com a
agravamento de sintomas negativos, administração de haloperidol a roedores
afetivos e cognitivos preexistentes. em ensaio publicado na edição de maio
Embora a denominação Disfrenia último do Behavioral Processes (93).
Tardia tenha caído em esquecimento Maior variação ainda, deve ser esperada,
desde sua primeira utilização nos anos 70, se compararmos neurolépticos a
certamente obscurecida que foi pela antipsicóticos atípicos.
prevalência maior e pela identificação Como já cabalmente demonstrado
mais fácil de sua congênere motora, a por Philip Seeman & Teresa Tallerico da
reabilitação deste antigo termo para Universidade de Toronto, a propriedade
nomear o revitalizado conceito da Psicose farmacodinâmica que melhor caracteriza
por Supersenbilidade, traria a grande os atípicos seria a natureza frouxa da
vantagem de enfatizar a base etiológica e ligação que estabelecem com os
fisiopatogênica comum às duas síndromes receptores pós-sinápticos D2-like (81).
tardias, diferindo apenas na distribuição Nas ligações deste tipo o fármaco pode
regional da hipersensibilidade

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ser facilmente deslocado pela dopamina estriatais, com conseqüente seletividade
endógena, fenômeno particularmente mesolímbica no bloqueio dopaminérgico
intenso onde o neurotransmissor promovido pelos novos medicamentos
encontra-se mais abundante (o striatum constituiraim as explicações mais
concentra algo em torno de 70% de toda a prováveis para sua propensão às psicoses
dopamina cerebral). Tais fatos parecem de rebote (ou Disfrenia Tardia, pelo
fornecer, até agora, a melhor explicação menos nos casos em que os sintomas
para a seletividade mesolímbica dos retornam com intensidade maior e de
novos antipsicóticos, assim como seu forma duradoura). Algo equivalente,
baixo potencial para efeitos adversos embora com eclosão menos dramática
motores, precoces ou tardios (inclusive oorreria com os neurolépticos ou
menor propensão à Discinesia Tardia) e antipsicóticos típicos na Discinesia
neuro-endócrinos (elevações de menor Tardia, com a “up-regulation”
intensidade e duração da prolactina e dopaminérgica concentrando-se
dose-dependentes), tão comuns aos preferencialmente em nível nigro-
neurolépticos, embora com preservação estriatal, fato confirmado
da eficácia nos sintomas positivos. experimentalmente em roedores (22).
Há sugestões com razoável grau A dificuldade em distinguir
de evidência clínica de que a clozapina sintomas psicóticos por hipersensiblidade
assim como atípicos de segunda geração, mesolímbica de recaídas vinculadas à
seja por ligações deste tipo, não natural progressão de uma enfermidade
duradouras (77), seja pelo bloqueio que, reconhecidamente, evolui por
mesolímbico preferencial (42, 43, 78), “surtos” talvez explique o relativo
apesar de em muitos pacientes mostrarem desinteresse e a pequena popularidade do
efeitos terapêuticos cumulativos (41), revolucionário conceito de Chouinard
estariam propensos a determinar, mais do com todas as suas relevantes implicações
que os neurolépticos, as “psicoses de terapêuticas, apesar das evidências
rebote” (recaídas abruptas e clínicas do fenômeno, particularmente
anormalmente intensas do quadro inicial, acumuladas após a reabilitação da
seguindo-se, em geral, à suspensão ou clozapina e a difusão dos novos atípicos.
mera redução dos medicamentos). Estes Casos anotados pela literatura seguindo-
quadros, poderiam ser alternativamente se a suspensão do tratamento ou simples
caracterizados pela gradual instalação de redução nas doses, têm envolvido tanto a
refratariedade após melhoras iniciais clozapina (33, 82, 87, 94), quanto atípicos
terem sido obtidas, com as mesmas doses, de segunda geração como olanzapina (61)
sendo vinculados ao desenvolvimento de e quetiapina (65) e até depletores
tolerância progressiva aos efeitos monoaminérgicos, propugnados
antidopaminérgicos. Assim, confundem- justamente como recursos terapêuticos
se com a síndrome descrita por para a Discinesia Tardia, como a
Chouinard & cols. na década de 70 para reserpina, mesmo quando apenas
os neurolépticos. De modo muito empregada como medicamento anti-
sugestivo, passaram a figurar com maior hipertensivo em pacientes sem
freqüência na literatura após a difusão no antecedentes psiquiátricos (57, 73) ou
emprego dos atípicos (10, 14, 27, 48, 63, antieméticos como a metoclopramida
85, 90, 91, 95). (65), benzamida de acentuadas
A propalada ligação frouxa, não propriedades antidopaminérgicas D2-like
duradoura, aos receptores, especialmente centrais (46), assim como outras

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substâncias de seu grupo, empregadas surgem inexplicavelmente durante o
como antipsicóticos com ação tratamento, especialmente o aparecimento
mesolímbica seletiva, como a sulpirida e de sintomas paranóide-alucinatórios
amissulprida. previamente inexistentes. Casos de
É importante notar que se esta Psicose por Supersensibilidade foram
hipersensibilidade determinada pelos descritos pela equipe de Chouinard em
novos fármacos tende a permanecer pacientes bipolares (88). Ficamos diante
adstrita à via mesolímbica, caberia de grande tentação em especular a
dispensar para o diagnóstico da Psicose respeito do papel que a introdução e
por Supersensibilidade induzida por difusão do tratamento com antipsicóticos
atípicos, os critérios nº 3 (sinais não teria tido sobre as possíveis
concomitantes de hipersensibilidade modificações na sintomatologia de
dopaminérgica em outras vias, como as diversos quadros psiquiátricos ao longo
discinesias) e nº 4 (altos níveis de das últimas cinco décadas,
prolactina comprovando bloqueio particularmente dos pacientes com
dopaminérgico central suficiente) de Transtornos Afetivos ou Esquizoafetivos.
Chouinard. Sabe-se que os pacientes com Transtorno
Além disso, talvez também devam Bipolar mostram um risco
ser consideradas síndromes de particularmente elevado para a Discinesia
hipersensibilidade, ainda que não Tardia (100). Não teria sido por outra
necessariamente exclusivamente razão que alguns atípicos de segunda
dopaminérgicas, outras manifestações geração ganharam rapidamente
sintomatológicas não-psicóticas ou não- preferência no tratamento de tais
esquizofreniformes registradas no curso pacientes, quando necessário recorrer a
do tratamento com os atípicos como: antipsicóticos (Mania Aguda, Depressão
-sintomas obsessivo-compulsivos com Sintomas Psicóticos, como
emergentes ou reexacerbados em coadjuvantes aos estabilizadores do
pacientes esquizofrênicos ou não (03, 04, humor em pacientes bipolares refratários,
15, 51, 74, 84), etc). Teriam estes pacientes, do mesmo
-sintomas maníacos ou modo que para a Discinesia Tardia,
hipomaníacos em pacientes bipolares ou maiores riscos de desenvolver Psicose
não, freqüentemente registrados com o por Supersensibilidade? Qual seria o
uso da risperidona (09, 44, 59, 60, 71), resultado final de usar uma droga
mas também com olanzapina, quetiapina antidopaminérgica com seletividade
e ziprasidona (06, 07, 30, 47), além de mesolímbica numa população de
-modificações sintomatológicas pacientes particularmente predisposta ao
abruptas e injustificadas em pacientes desenvolvimento de hipersensibilidade
com diagnóstico de Transtorno dopaminérgica em geral? Poderia ser esta
Esquizoafetivo (32). a explicação para as modificações
sintomatológicas que teriam ocorrido
É mais que provável que o nesta subpopulação de pacientes
fenômeno da hipersensibilidade psiquiátricos nas décadas posteriores à
mesolímbica por emprego repetido de difusão dos antipsicóticos, redundando na
antipsicóticos típicos ou atípicos, moderna popularização de categorias
constitua uma das principais causas de diagnósticas como “Depressão com
modificações sintomatológicas em Sintomas Psicóticos” ou “Transtorno
diferentes quadros psiquiátricos que Esquizoafetivo”, muito menos destacadas

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na literatura médica dos antigos prolongadamente, hiperativada (pela
psiquiatras? dopamina endógena no caso da
Lembremos a sintomatologia Esquizofrenia ou por agonistas
delirante-alucinatória que se vê dopaminérgicos utilizados como
desenvolver ao longo do tratamento de substâncias de abuso pelos usuários de
pacientes senis, inicialmente apenas com metanfetamina ou como medicamentos
alterações comportamentais e déficits pelos pacientes parkinsonianos), o que
neurocognitivos simples em processos tornaria o fenômeno potencialmente
demenciais incipientes não complicados, indistinguível da própria progressão
e que não raram redundam em quadros natural da enfermidade esquizofrênica!
francamente psicóticos após suspensão ou
redução de neurolépticos, mesmo usados
em pequenas doses? Sabe-se que o risco Tentativas Terapêuticas na
de Discinesia Tardia aumenta com a
idade (05, 50). Não seria lícito supor Psicose por Supersenbilidade
que o risco de Psicose por
Supersensibilidade ou de Disfrenia Tentativas de tratamento foram
Tardia poderia ser ainda maior nestes feitas por Chouinard e cols. com
pacientes do que nos esquizofrênicos antiepilépticos na presunção da presença
adultos de modo geral ? de que fenômenos de “kindling” poderiam
Por outro lado, a importância da estar envolvidos na gênese da Psicose por
hipersensibilidade dopaminérgica Supersensibilidade, mas os resultados
mesolímbica tem sido ressaltada pela foram pobres a médio e longo prazo,
constatação freqüente de recaídas apesar de algumas melhoras iniciais
psicóticas graves, espontâneamente, ou promissoras (28, 89). Eles também
após ingestão de doses mínimas, sugeriram a utilidade de atípicos e semi-
habitualmente insuficientes, por ex- atípicos como clozapina e risperidona
usuários crônicos de metanfetamina (21). Porém o que dizer do fenômeno
seguindo-se a períodos prolongados de justamente induzido pelos atípicos?
abstinência (aqui uma hipersensibilidade Adicionalmente teria sido
dopaminérgica mesolímbica desenvolver- sugerida a utilidade de antagonistas
se-ia secundariamente à abstinência, em opióides como a naloxona mas sem
função crônicamente hiperativada pelo comprovação clínica controlada e com
uso continuado da substância de abuso) amostras amplas (78).
(01, 02, 75, 76). Quer nos parecer que no estágio
Tomados em conjunto, todos estes atual da questão, as perguntas mais
fatos parecem demonstrar que, dada a urgentes a responder, através de novos
neuroplasticidade e a natureza altamente ensaios laboratoriais e sucessivos ensaios
adaptativa do sistema nervoso central, a clínicos comparativos controlados, além
indução ou recrusdecimento de sintomas de levantamentos farmaco-
psicóticos não estaria necessariamente epidemiológicos, são:
vinculada somente a efeitos de médio
prazo do bloqueio pós-sináptico 1) Causariam de fato, os
propiciado pelos neurolépticos, mas a atípicos, com maior
quaisquer interrupções, ainda que freqüência e gravidade que os
relativas, de uma neurotransmissão neurolépticos, psicose por
dopaminérgica mesolímbica, prévia e supersensibilidade (Disfrenia

11
Tardia) e/ou refratariedade como agonista parcial serotoninérgico nos
secundária gradualmente receptores 5Ht1A (propriedade, aliás,
adquirida? também compartilhada pelo aripiprazol e
alguns outros antipsicóticos atípicos) e o
2) Este fenômeno estaria composto RO 16-6028, agonista parcial
positivamente correlacionado dos receptores benzodiazepínicos.
a uma maior intensidade A teoria mais aceita para a
absoluta ou relativa na etiopatogenia da Esquizofrenia envolve o
indução de hipersensibilidade desbalanceamente da neurotransmissão
dopaminérgica mesolímbica, dopaminérgica cerebral no complexo das
em comparação com os vias mesolímbica e mesocortical,
neurolépticos? mostrando-se anormalmente acentuada no
sistema límbico e reduzida no córtex
fronto-temporal. Os antipsicóticos típicos
Os Agonistas Dopaminérgicos ou neurolépticos, pela sua ação
antidopaminérgica inespecífica, embora
Parciais e a Disfrenia Tardia demonstrem boa eficácia sobre sintomas
(Psicose por positivos, costumam determinar o
Supersensibilidade) agravamento dos sintomas negativos
afetivos e cognitivos da enfermidade,
Podemos classificar a atividade além de efeitos adversos motores e
intrínsica de um fármaco nos receptores neurendócrinos.
pelos quais demonstra afinidade (baixas Por estas razões, sempre houve
constantes de dissociação), em graus muito interesse no desenvolvimento de
decrescentes de intensidade funcional antipsicóticos que agindo como agonistas
passando por 4 possibilidades que vão do dopaminérgicos parciais pudessem não só
1) agonismo total ao 4) agonismo inverso evitar os efeitos adversos comuns a
total (efeitos opostos aos do bloqueadores dopaminérgicos pós-
neurotransmissor em igual intensidade) sinápticos como promover melhora de
passando pelo 2) agonismo parcial e pelo sintomas deficitários ou negativos.
3) antagonismo (bloqueio simples). Não obstante este interesse e todos
Podemos definir os agonistas os esforços de pesquisa que já teriam
parciais como agentes que em doses altas levado à obtenção de um certo número de
atuam como antagonistas ao deslocar o agonistas dopaminérgicos parciais como
transmissor endógeno de seus sítios de potenciais antipsicóticos (poderiam ser
ligação para exercer atividade intrínsica citados como exemplos N-
menor, contribuindo assim, para a Propilnorapomorfina ou NPA; preclamol
redução na função, enquanto que, diante ou (-)-3PPP; compostos NBF-203; NBF-
de sua escassez, agem como agonistas ao 234; SDZ HDC-912; PD 158771 e CI-
restaurar parcialmente a função até níveis 1007), o único a alcançar licenciamento
moderados de atividade pelo menos. Por até agora, foi o composto Opc 14597 ou
tais características estes agentes podem aripiprazol (98). Trata-se de uma
ser considerados moduladores da substância descoberta por investigadores
transmissão, mais do que simples do Third Tokushima Institute of New
ativadores (agonistas) ou bloqueadores Drug Research da empresa japonesa
(antagonistas). Constituem exemplos de Otsuka Pharmaceuticals a partir de outra
agonistas parciais a buspirona, que age quinolinona, o composto Opc 4392, um

12
agonista dos autoreceptores pré-sinápticos observada seria menor que a
dopaminérgicos com fraca ação observada com a clozapina e
antagonista pós-sináptica, com os diferentes atípicos de
preliminarmente por eles desenvolvido na segunda geração?
busca por novos antiparkinsonianos e 6) As taxas de prevalência da
antipsicóticos. Por suas características Psicose por
farmacodinâmicas e efeitos clínicos, os Supersensibilidade (Disfrenia
agonistas parciais D2-like representados Tardia; Refratariedade
pelo aripiprazol, passaram a constituir a Secundária Adquirida)
mais nova classe de antipsicóticos. Esta constatadas com o emprego
nova classe de medicamentos foi clínico do aripiprazol a longo
denominada por Stephen Stahl de prazo, são equivalentes às da
Estabilizadores do Sistema clozapina e dos atípicos de
Dopaminérgico (“Dopamine System segunda geração?
Stabilizers” – DSS) (86), em
contraposição aos antagonistas De qualquer forma, na falta de
dopaminérgicos pós-sinápticos D2 respostas experimentais conclusivas para
clássicos (ou antipsicóticos típicos), estas questões, propomos que:
atípicos que ajam preferencialmente
como antagonistas mistos dopamino- 1) atípicos que ajam como agonistas
serotoninérgicos D2/5Ht2A e atípicos com parciais, ao modular mais que
ações em múltiplos receptores. bloquear a transmissão
Por tudo que vimos, outras dopaminérgica (ação intrínsica
perguntas cruciais para as quais impõe-se com menor intensidade que a do
buscar melhores respostas através de neurotransmissor, promovendo
novos experimentos laboratoriais, ensaios redução da função no caso de
clínicos e levantamentos excesso de estimulação e aumento
farmacoepidemiológicos, devem incluir: no caso de déficit), acarretariam
menores riscos de
3) Antipsicóticos de última hipersensibilidade dopaminérgica
geração que agem como em qualquer nível, tanto estriatal
agonistas dopaminérgicos quanto mesolímbico, quando
parciais (estabilizadores empregados em faixas moderadas
dopaminérgicos) como o de doses (no caso do aripiprazol
aripiprazol, são capazes de de 10 a 15mg/d).
determinar hipersensibilidade
dopaminérgica mesolímbica 2) esta nova classe de antipsicóticos
em algum grau? atípicos, por conservar as
4) Em caso afirmativo, esta vantagens dos demais em
hipersensibilidade manifesta- tolerabilidade extrapiramidal,
se de forma dose-dependente, comprovadamente sem ocasionar
correlacionando-se com o “up-regulation” de receptores D2
grau de antagonismo pós- no striatum (49), assim como
sináptico? ampliando vantagens em
5) Em caso afirmativo, a tolerabilidade neuro-endócrina,
hipersensibilidade cardiovascular, metabólica e
mesolímbica eventualmente ponderal, deva ser elevada à

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