11/02/2013

Disolucin

Disolucin de Medicamentos
(Liberacin)
Dra. Elida M. Aguilar Bravo.

Tablet Dissolution

Factores que afectan a la

velocidad de disolucin
I.

Factores que afectan la solubilidad

B.

Polimorfismo
Estado amorfo y solvatacin
Acido libre, base o sal
Complejos, disoluciones slidas, eutcticos
Tamao de partcula

Factores que afectan la superficie disponible para la disolucin

Tamao de partcula
Variables de preparacin

Factores relacionados con la formulacin

III.

La disolucin es, con frecuencia, un factor

limitante de la absorcin de los medicamentos.

Diferencias en disolucin

Soluciones

Suspensiones

Masticables

Tabletas

Cpsulas

Formas de Liberacin controlada

Disolucin de una Forma

slida

Como se estudia la disolucin

de un medicamento?

Factores relacionados con el principio activo

A.

II.

Cantidad y tipo de excipientes

Caractersticas de los granulados
Fuerza de compactacin o compresin
Caractersticas de las cpsulas

Utilizando el modelo de difusin (Film Theory) que

analiza la disolucin de un cristal en un lquido sin
considerar las fuerzas elctricas o reactivas que
intervienen (condiciones estables).
Se forma rapidamente una primera capa de
difusin stragnant layer que es delgada y esta
saturada con el principio activo del medicamento.
Se forma una segunda capa (bulk solvent) donde la
difusin es lenta y es el factor determinante de la
disolucin .

Otros Factores
A.

Relacionados con la tcnica o el aparato de disolucin

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Ley de Fick's de Difusin

aplicada a Disolucin de FF
Define el flujo pasivo de molculas por un gradiente de concentracin

Donde:
= velocidad de disolucin
D es el coeficiente de difusin,
A es el area de superficie
Cs es la solubilidad del medicamento
C es la conc. del medicamento en la solucin (bulk solution)
h es el grosor de la Capa de difusin (stagnant layer)

Perfiles de dosolucin de PCN y

su relacin con Cp

La velocidad de disolucin depende del tipo de sal.

Definicin
La

Velocidad de la Disolucin se

define como la cantidad de frmaco que

se disuelve por unidad de tiempo bajo
condiciones estandarizadas de la interface
lquida/slida, de la temperatura y de la
composicin del solvente.

Antecedentes
1987 Noyes y Whitney publican la teora de la
velocidad de disolucin modificando la ley de
Ficks de difusin.
1904 Nernst y Brunner establecen la relacin
entre la constante de la velocidad de disolucin
y el coeficiente de difusin.
En los aos 60s se reconoce que la
desintegracin es un proceso esencial para la
biodisponibilidad.
El Panel Conjunto USP-NF reconoce la
necesidad de una prueba de disolucin
estandarizada.

Efecto del polimorfismo de

cloranfenicol

El polimorfo B del palmitato de cloranfenicol es ms biodisponible

(mxima solubilidad y absorcin).

Prueba de disolucin
La Prueba de disolucin de la Farmacopea no
corresponde a un estudio cintico, corresponde a
la determinacin de uno o dos puntos
experimentales (% disuelto a un tiempo t)
El perfil de disolucion completo se requiere para:

Determinar el orden y la constante de velocidad de

disolucin (Kd)
Determinar el tiempo de latencia (TL)
Determinar cambios en el proceso de disolucin
Establecer una Bioexencin mediante BCS

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Curva de disolucin

Disolucin de gliburida

Disolucin como prueba de

calidad

Es imprescindible desarrollar y validar un mtodo de

disolucin que sea lo suficientemente sensible, como para
detectar diferencias en las velocidades de disolucin entre
los lotes, de manera que sirva como sustituto del estudio in
vivo.
Se obtienen las especificaciones de disolucin in-vitro que no
es ms que un intervalo de valores de porcentaje disuelto in
vitro, en el cual pueden moverse los lotes de una formulacin
y aun as resultar bioequivalentes.

Definicin de disolucin y
permeabilidad

A drug substance is considered HIGHLY SOLUBLE when the highest dose

strength is soluble in < 250 ml water over a pH range of 1 to 7.5.

A drug substance is considered HIGHLY PERMEABLE when the extent of

absorption in humans is determined to be > 90% of an administered dose,
based on mass-balance or in comparison to an intravenous reference dose.

A drug product is considered to be RAPIDLY DISSOLVING when > 85%

of the labeled amount of drug substance dissolves within 30 minutes using
USP apparatus I or II in a volume of < 900 ml buffer solutions.

Utilidad de la Prueba de Disolucin

1.

Evaluar la variabilidad interlote en cuanto a

caractersticas de liberacin (calidad).

2.

Evaluar la posible interferencia de los

excipientes o el mtodo de fabricacin
sobre la liberacin del principio activo.

3.

Predecir
la
biodisponibilidad
y
bioequivalencia
de
diferentes
medicamentos.

Fallas de la prueba de
disolucin.

Por la estrecha relacin existente entre la velocidad

de disolucin de la droga in vitro y la absorcin in
vivo, se consideraba al estudio de disolucin como
el criterio necesario y suficiente para permitir la
comercializacin de un producto.

A veces, los estudios de disolucin no dan una

informacin confiable sobre los resultados in vivo, y
en tales casos debe de realizarse estudios in vivo.

Correlacin in-vivo in-vitro

(IVIVc)

La FDA lo define como un modelo matemtico predictivo para

describir la relacin entre una propiedad in-vitro de la forma
farmacutica y la respuesta in-vivo.

El modelo hace referencia a la correlacin entre la velocidad de

disolucin in-vitro y la velocidad de absorcin in-vivo
(disponibilidad sistmica).

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Metodologa de IVIVc
La velocidad de disolucin se determina en
un aparato segn la USP.
La absorcin (permeabilidad) del frmaco se
mide por diferentes mtodos.

Single-pass intestinal perfusion to

establish the intestinal permeability of
model drugs in mouse

a. Mass balance studies, Absolute bioavailability

studies and Intestinal perfusion methods in
human
b. In vivo or in situ intestinal perfusion in a
suitable animal model
c. In vitro permeability methods using excised
intestinal tissues
d. Monolayers of suitable epithelial cells e.g. Caco2 cells or TC-7 cells
http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2012.07.010

Correlacin IVIV

Correlacin entre
absorcin y disolucin

Resultado de IVIVc

r = 0.95

El principal objetivo de la correlacin IVIV

(IVIVc) es establecer el ensayo de
disolucin como una alternativa para los
estudios de bioequivalenca in vivo.

Clasificacin Biofarmacutica de medicamentos (BCS,

Biopharmaceutical Classification System).
Proporciona las bases para solicitar una bioexencin
de los ensayos in-vivo.

Estos frmacos
tienen una
correlacin cerca
de 1. Los frmacos
que no tengan esta
correlacin deben
someterse a
estudios in-vivo

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Biopharmaceutical Classification
System (BCS)

BCS BIOWAIVER
Rapid and similar dissolution.
High solubility.
High permeability.
Wide therapeutic window.
Excipients used in dosage form used
previously in FDA approved IR solid
dosage forms.

Methods for classifying a drug based on

solubility and intestinal permeability.
BCS Guidance 2000
Biowaiver for (bioexenciones)
rapidly dissolving solid oral dosage forms
containing drugs that exhibit high solubility,
high permeability, and wide therapeutic
index
Class 1 and Class 2

Estrategias para mejorar la

disolucin de medicamentos

Ejemplos

DESI-DRUGS

Drug Efficacy Study Implementation (DESI) was a program begun by the

FDA in the 1960s after the requirement in the Kefauver-Harris Drug Control Act
that all drugs be efficacious as well as safe.

The DESI program was intended to classify all pre-1962 drugs that were already on
the market as either effective, ineffective, or needing further study.

The Drug Efficacy Study Implementation (DESI) evaluated over 3000 separate
products and over 16,000 therapeutic claims. By 1984, final action had been
completed on 3,443 products; of these, 2,225 were found to be effective, 1,051
were found not effective, and 167 were pending.

One of the early effects of the DESI study was the development of the Abbreviated
New Drug Application (ANDA).

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Cintica del Frmaco in-vivo

Curva Cp vs tiempo

Curva de nivel plasmtico en funcin del tiempo cuando se administra una dosis nica por va oral