I Patologia Celular

Robbins
PATOLOGA
ESTRUCTURAL y
FUNCIONAL
Robbins PATOLOGA ESTRUCTURAL y FUNCIONAL
Patologa celular 1:
Lesin y muerte celulares
INTRODUCCIN A LA ANATOMA MORFOLOGA DE LA LESIN CELULAR
PATOLGIC. DEFINICIONES
REVERSIBLE Y LA NECROSIS
CAUSAS DE LESIN CELULAR
Lesin reversible
LESIN Y NECROSIS CELULAR
Necrosis
MECANISMOS BIOQUMICOS
APOPTOSIS
GENERALES
LESIN ISQUMICA E HIPXICA
DEFINICIN Y CAUSAS
Lesin celular por isquemia/hipoxiaCARACTERSTICAS BIOQUMICAS'
Lesin celular reversible
MECANISMOS
EJEMPLOS ESPECFICOS DE APOPTOSIS
Lesin celular irreversible
Lesin por isquemia/reperfusin
RESPUESTAS SUBCELULARES A LA
LESIN CELULAR
CATABOLISMO LISOSMICO
INDUCCION (HIPERTROFIA) REL
ALTERACIONES
MITOCONDRIALES
ALTERACIONES DEL
CITOESQUELETO
Lesin celular inducida por

radicales libres. Lesin qumica
INTRODUCCIN A LA ANATOMA PATOLGICA O PATOLOGA

Literalmente, patologa es el estudio (logos) del sufrimiento (pathus'). De forma ms especfica, es una disciplina
puente que implica tanto ciencia bsica como prctica clnica y que se dedica al estudio de los cambios estructurales
y funcionales ele las clulas, tejidos y rganos que son la base de la enfermedad. Mediante el uso de tcnicas
moleculares, microbiolgicas, inmunolgicas y morfolgicas, la anatoma patolgica intenta explicar los porqu de
los signos y sntomas manifestados por los pacientes, a la vez que proporciona un fundamento slido para una
asistencia y tratamiento clnicos racionales.
Tradicionalmente, el estudio de la anatoma patolgica se ha dividido en patologa general y patologa sistmica o
especial. La primera se ocupa de las reacciones bsicas de las clulas frente a los estmulos anormales que son la
base de todas las enfermedades. La segunda examina las respuestas especficas de los rganos y tejidos
especializados frente a estmulos ms o menos bien definidos. En este libro, se tratarn en primer lugar los
principios de la anatoma patolgica general y, a continuacin, se expondrn los procesos patolgicos especficos en
la medida que afectan a sistemas y rganos determinados.
Los cuatro aspectos de un proceso patolgico que forman el ncleo de la anatoma patolgica o patologa son: Su
causa (etiologa): los mecanismos de su desarrollo (partogenia); las alteraciones estructurales inducidas en las
clulas y rganos del cuerpo (cambios morfolgicos) y las consecuencias funcionales de los cambios morfolgicos
(significado tpico).
Etiologa o causa. El concepto de que ciertos sntomas anormales o enfermedades son causados es tan
antiguo como la propia historia escrita. Para los Arcadianos (2500 a.C.), si alguien enfermaba era por culpa del
propio paciente (por haber pecado) o por la accin de agentes externos, como, por ejemplo, malos olores, fro,
espritus demonacos o dioses'. En trminos modernos, hay dos clases principales ele factores etiolgicos:
intrnsecos o genticos. y adquiridos (p. ej., infecciosos, nutricionales, qumicos, fsicos). El conocimiento o
descubrimiento de la causa principal sigue siendo la piedra angular sobre la que puede realizarse un diagnstico,
comprenderse una enfermedad o desarrollarse un tratamiento. Sin embargo, cl concepto de un agente etnolgico
para una enfermedad (desarrollado a partir del estudio de infecciones o trastornos gnicos simples) no es ya
suficiente. Los factores genticos estn claramente implicados en algunas de las enfermedades comunes inducidas
por mecanismos ambientales, como la aterosclerosis y el cncer, y los factores ambientales pueden tener tambin
profundas influencias sobre ciertas enfermedades genticas.
Patogenia. La patogenia se refiere a la secuencia de acontecimientos en la respuesta de las clulas o tejidos
frente al agente etiolgico, desde el estmulo inicial hasta la ltima expresin de la enfermedad. El estudio de la
patogenia sigue siendo una de las principales ocupaciones de la anatoma patolgica. Incluso cuando se conoce el
agente infeccioso inicial o la causa molecular, que clan todava muchos pasos de la expresin de la enfermedad por
dilucidar. Por ejemplo, comprender la fibrosis qustica no slo es conocer el gen defectuoso y su producto gnico
sino tambin los procesos bioqumicos, inmunolgicos y morfolgicos que conducen a la aparicin de quistes y
fibrosis en el pulmn, pncreas y otros rganos. En efecto, como se ver a lo largo de este libro, la revolucin
molecular ya ha permitido identificar genes mutantes que dan lugar a la aparicin de un gran nmero de enfermedades,
y tiene previsto el conocimiento (le todo el genoma humano en un corto perodo de tiempo. No obstante, todava no
se conocen con precisin las funciones de las protenas codificadas ni los mecanismos por los que las mutaciones
inducen la aparicin de enfermedad. Por tanto, el estudio de la patogenia nunca ha sido corno ahora tan excitante
desde el punto de vista cientfico ni tan relevante para el desarrollo de nuevos tratamientos.
Cambios morfolgicos. Los cambios morfolgicos se refieren a las alteraciones estructurales en clulas y
tejidos que son caractersticas de la enfermedad o diagnsticas del proceso etiolgico.

Trastornos funcionales y significado clnico. La naturaleza de los cambios morfolgicos y su distribucin en
los diferentes rganos o tejidos influyen sobre la funcin normal y determinan las manifestaciones clnicas (sntomas
y signos), la evolucin y el pronstico de la enfermedad.
Prcticamente, todas las formas de lesin orgnica comienzan con alteraciones moleculares o estructurales en
las clulas, un concepto empleado por primera vez en el siglo XIX por Rudolf Virchow, conocido como el padre de
la anatoma patolgica moderna. Por tan lo, se iniciar la exposicin de la anatoma patolgica con el estudio de los
orgenes, mecanismos moleculares y cambios estructurales de la lesin celular. Con todo, las diferentes clulas de
los tejidos interactan constantemente unas con otras, y es necesario un elaborado sistema de matriz extracelular
para la integridad de los rganos. Las interacciones clula-clula y clula-matriz contribuyen de forma significativa a
la respuesta frente a la lesin, conduciendo en conjunto a una lesin tisular y orgnica, que es tan importante copio la
lesin celular a la hora de definir los patrones morfolgicos y clnicos de la enfermedad.
DEFINICIONES
La clula normal est confinada en un rango muy estrecho de funcin y estructura por sus programas genticos
de metabolismo, diferenciacin y especializacin; por las restricciones de las clulas vecinas, y por la disponibilidad
de sustratos metablicos. No obstante, es capaz de manejar las demandas fisiolgicas normales (llamadas
homeostasis normal). Los estmulos fisiolgicos ms excesivos y algunos estmulos patolgicos pueden llevar a una
serie de adaptaciones celulares fisiolgicas y morfolgicas, en las que se alcanza un estado nuevo pero claramente
alterado, preservando la viabilidad de la clula y modulando su funcin en respuesta a tales estmulos. Por ejemplo,
los msculos prominentes de los deportistas dedicados al levantamiento de pesas son el resultado de adaptaciones
celulares, de manera que el aumento en la masa muscular refleja el aumento de tamao de las fibras musculares individuales. La carga de trabajo es, por tanto, compartida por una masa mayor de componentes celulares y a cada
fibra muscular se le ahorra un exceso de trabajo, escapando de este modo a la lesin. La clula muscular
hipertrofiada alcanza un nuevo equilibrio que le permite sobrevivir a un nivel de actividad elevado. Esta respuesta
adaptativa se denomina hipertrofia. Por el contrario, la atrofia es una respuesta adaptativa en la que existe una
reduccin en el tamao y funcin de las clulas. stas y otras adaptaciones celulares se expondrn en el Captulo 2.
Si se exceden los lmites de la respuesta adaptativa a un estmulo, o en ciertas circunstancias en las que la
adaptacin no es posible, se produce una serie de acontecimientos, denominada, de forma imprecisa, lesin celular.
La lesin celular es reversible hasta un cierto punto, pero si el estmulo persiste o es lo suficientemente intenso desde
el principio, la clula alcanza el punto de no retorno y sufre una lesin celular irreversible y muerte celular. Por
ejemplo, si el aporte sanguneo a un segmento del corazn se interrumpe durante 10 a 15 minutos y despus se
restablece, las clulas miocrdicas se lesionan pero pueden recuperarse y funcionar con normalidad. Sin embargo,
si el flujo sanguneo no se restablece hasta una hora despus, sobreviene una lesin celular irreversible y muchas
clulas miocrdicas mueren. Adaptacin, lesin reversible, lesin irreversible y muerte celular pueden
considerarse etapas de alteracin progresiva de la funcin y estructura normales de la clula (Fig. 1-1).
Miocito adaptado
(hipertrofia)
Corazn normal
Figura 1.1.
Muerte celular
Relaciones entre las clulas miocrdicas normales, adaptadas, con lesin reversible y muertas. La adaptacin celular que se recoge en la imagen es la
hipertrofia y el tipo de lesin celular es la necrosis isqumica. En el miocardio con lesin reversible, se producen generalmente slo efectos de tipo
funcional, sin cambios aparentes macro ni microscpicos. En el ejemplo de hiperirofia miocrdica, la pared del ventrculo izquierdo tiene un grosor de
ms de 2 cm (lo normal es de 1 a 1.5 cm). En la muestra que presenta necrosis, la zona clara transmural (le la parte posterolateral del ventrculo
izquierdo represema un infarto miocrdico agudo. Los tres cortes transversales han sido teidos con cloruro de trifeniltetrazolio, un sustrato enzimtico
que colorea el miocardio viable con un tono magenta. La ausencia de tincin se debe a lu prdida de enzimas tras la muere celular.
La muerte celular, que representa el resultado final de la lesin celular, es uno de los acontecimientos ms importantes
en anatoma patolgica, afecta a cualquier tipo celular y es la principal consecuencia de la isquemia (falta de flujo sanguneo), infeccin, toxinas y reacciones inmunitarias. Adems, es un elemento crucial durante la embriognesis normal, el
desarrollo del tejido linfoide y la involucin inducida por mecanismos hormonales, y representa el objetivo de la radioterapia
y quimioterapia del cncer.
Existen dos patrones principales de muerte celular, la necrosis y la apoptosis-.
La necrosis o necrosis por coagulacin es el tipo ms comn de muerte celular tras estmulos exgenos, y se produce por
agresiones como la isquemia y la lesin qumica. Se manifiesta por hinchazn celular intensa o fragmentacin celular,
desnaturalizacin y coagulacin de las protenas citoplsmicas y fragmentacin de las organelas celulares.
La apoptosis se produce cuando una clula muere tras la activacin de un programa interno de suicidio. Representa una
desestructuracin sutilmente orquestada de los componentes celulares cuya funcin es la eliminacin normal de
poblaciones celulares no deseadas durante la embriognesis y en diferentes procesos fisiolgicos. Las clulas con este
destino son eliminadas con alteraciones disruptivas mnimas del tejido que las rodea. Sin embargo, tambin se produce en
condiciones patolgicas en las que se acompaa, en ocasiones, de necrosis. Sus principales caractersticas morfolgicas
son la condensacin y fragmentacin de la cromatina. Aunque los mecanismos de necrosis y apoptosis presentan
diferencias como veremos ms adelante, existe un solapamiento considerable entre ambos procesos. Recientemente, se
ha introducido un nuevo trmino, oncosis, para definir las alteraciones preletales que anteceden a la muerte celular por
necrosis. Estas alteraciones se caracterizan por tumefaccin celular (ancas, trmino griego para tumefaccin) y se pueden
distinguir de las alteraciones preletales de la apoptosis, que se acompaan principalmente de contraccin y reduccin del
tamao celular. Todava no se sabe si este trmino alcanzar la trascendencia considerada por sus creadores.
Los cambios celulares descritos (lesin celular reversible e irreversible que conduce a necrosis o (apoptosis) son patrones
morfolgicos de una lesin celular aguda inducida por diversos estmulos. Otros grupos de alteraciones celulares
morfolgicas se recogen en la Tabla 1-1: alteraciones subcelares, que se producen principalmente en respuesta a
estmulos lesivos subletales o crnicos: acumulaciones intracelalares de diversas sustancias (lpidos. carbohidratos y
protenas) que se producen como resultado de trastornos en el metabolismo celular: calcificacin patolgica, una
consecuencia frecuente de la lesin celular y tisular y enrejecimiento celular.
En este captulo, consideraremos en primer lugar las grandes categoras de agresiones o estmulos nocivos que inducen
lesin celular, a continuacin se expondrn las diferentes formas de lesin celular aguda, entre ellas la necrosis y la
apoptosis; finalmente, se describirn alteraciones subcelulares seleccionadas inducidas por estmulos subletales. El
Captulo 2 completa la exposicin de la patologa celular con una consideracin de las formas de adaptacin celular; las
acumulaciones intracelulares.la calcificacin patolgica y el envejeciniiento celular.
Tabla 1-1. RESPUESTAS CELULARES A LA LESIN
Lesin celular aguda (Captulo 1)

Lesin reversible
Muerte celular
Necrosis
Apoptosis
Alteraciones subcelulares en la lesin subletal y crnica (Captulo 1)
Adaptaciones celulares (Captulo 2)
Atrofia. Hipertrofa, hiperplasia, metaplasia
Acumulaciones intracelulares (Captulo 2)
Calcificacin patolgica (Capitulo 2)
Envejecimiento celular(Capmlo2)
CAUSAS DE LESIN CELULAR

Las causas de lesin celular reversible y de muerte celular oscilan entre la gran violencia fsica externa de un accidente
de automvil y las causas endgenas internas, como una leve carencia gentica de una enzima vital que deteriora la
funcin metablica normal. La mayor parte de las influencias adversas se pueden agrupar en las siguientes categoras
generales.
Privacin de oxgeno. La hipoxia, una causa sumamente importante y comn de lesin y muerte celular, afecta a la respiracin oxidativa aerobia. La hipoxia se debe diferenciar de la isquemia, que representa una prdida del aporte sanguneo
debido a alteraciones en el flujo arterial o la reduccin del drenaje venoso en un tejido. Al contrario que en la hipoxia, durante la cual puede continuar la produccin de energa glueoltica, la isquemia compromete la disponibilidad de sustratos
metablicos (aportados por el flujo sanguneo) entre ellos la glucosa. Por esta razn, la isquemia suele producir la lesin tisular de una manera ms rpida que la hipoxia. Una causa de hipoxia es la oxigenacin insuficiente de la sangre debido a
insuficiencia cardiorrespiratoria. La prdida de la capacidad transportadora de oxgeno de la sangre, como en la anemia o
en la intoxicacin por monxido de carbono (que produce una carbonomonoxihemoglobina estable que bloquea el
transporte de oxgeno), es una causa menos frecuente de privacin de oxgeno. Segn la gravedad del estado hipxico, las
clulas pueden adaptarse, sufrir lesin o morir. Por ejemplo, si se estrecha la arteria femoral, las clulas de los msculos
esquelticos de la pierna pueden disminuir su tamao (atrofia). Esta reduccin en la masa celular alcanza un equilibrio entre
las necesidades metablicas y el aporte de oxgeno disponible. Una hipoxia ms grave induce lesin y muerte celular.
Agentes fsicos. Los agentes fisicos comprenden el traumatismo mecnico, las temperaturas extremas (quemaduras y
fro intenso), los cambios sbitos en la presin atmosfrica, la radiacin y el shock elctrico (Captulo 10).
Agentes qumicos y frmacos. La lista de sustancias qumicas que pueden producir lesin celular escapa a la
recopilacin. Sustancias qumicas simples como la glucosa o la sal en concentraciones hipertnicas, pueden causar una
lesin celular de manera directa o por alteracin de la homeostasis electroltica de las clulas. Incluso el oxgeno es
gravemente txico en concentraciones elevadas. Cantidades muy pequeas de agentes conocidos como venenos, como el
arsnico, el cianuro o las sales de mercurio, pueden destruir un nmero suficiente de clulas en el transcurso (le minutos u
horas corno para causar la muerte. Sin embargo, otras sustancias forman parte de nuestra vida cotidiana: contaminantes
ambientales y del aire, insecticidas y herbicidas: riesgos industriales y laborales, como el monxido de carbono y el
asbesto; estmulos sociales, como el alcohol y las drogas, e incluso la cada vez mayor variedad de frmacos teraputicos.
Agentes infecciosos. La gama de estos agentes va desde los virus submicroscpicos a los grandes cestodos. En la
parte media del espectro se sitan las rickettsias, bacterias, hongos y formas superiores de parsitos. Los mecanismos por
los que este grupo heterogneo de agentes biolgicos causa lesin son diversos y se expondrn con mayor detalle en el
Captulo 9.
Reacciones inmunolgicas. Aunque el sistema inmunitario es til en la defensa contra agentes biolgicos, las reacciones inmunitarias pueden, de hecho, causar lesin celular. La reaccin anafilctica frente a una protena extraa o un frmaco es un ejemplo importante de ello, y se supone que las reacciones frente a autoantgenos endgenos son responsables
de diversas enfermedades autoinmunitarias (Captulo 7).
Trastornos genticos. Los defectos genticos como causa de lesin celular son en la actualidad de gran inters para
los bilogos (Captulo 6). La lesin gentica puede provocar un defecto tan visible como las malformaciones congnitas
asociadas al sndrome de Down o bien puede dar lugar a alteraciones tan sutiles como la sustitucin de un aminocido en la
hemoglobina S de la anemia de clulas falciformes. Los diversos errores congnitos del metabolismo que surgen a partir de
anomalas enzimticas, generalmente una carencia enzimtica, son ejemplos excelentes de lesin celular debida a alteraciones sutiles a nivel del ADN.
Desequilibrios nutricionales. Incluso hoy da, los desequilibrios nutricionales siguen siendo causa importante de lesin
celular. Los dficit calrico-proteicos causan una tremenda cantidad de muertes, principalmente entre poblaciones
subdesarolladas. A lo largo de todo el mundo se pueden encontrar dficit de vitaminas especficas (Captulo 10). Los
problemas nutricionales tambin pueden ser buscados por los propios pacientes, como en la anorexia nerviosa o en la
inanicin autoinducida. Irnicamente, los excesos nutricionales tambin se han convertido en causas importantes de lesin
celular. Los excesos de lpidos predisponen a la aterosclerosis, y la obesidad es una manifestacin extraordinaria de la
sobrecarga de algunas clulas del organismo con grasas. La aterosclerosis es prcticamente endmica en Estados Unidos,
y la obesidad est muy extendida. Adems de los problemas de la malnutricin y de la nutricin excesiva, la composicin de
la dieta contribuye de manera significativa a la aparicin de diversas enfermedades.
LESIN Y NECROSIS CELULAR

En esta seccin, consideraremos la lesin celular reversible y el patrn de muerte celular denominado necrosis. Algunos
de los mecanismos se solapan claramente con los que dan lugar a apoptosis, que se expone bajo un epgrafe distinto.
Los mecanismos bioqumicos responsables de la lesin celular reversible y de la muerte celular son complejos. Como
hemos visto, la lesin de las clulas puede tener muchas causas, y existen mltiples mecanismos que conducen a la muerte
celular que interactan entre s. No obstante, debemos considerar varios principios que son relevantes para la mayor parte
de las formas ele lesin celular.
La respuesta celular frente a estmulos nocivos depende del tipo de lesin, su duracin y su gravedad. Por
consiguiente, pequeas dosis de una toxina qumica o la isquemia de corta duracin pueden inducir una lesin
celular reversible, mientras que dosis elevadas de la misma toxina o una isquemia ms prolongada pueden
causar muerte celular instantnea o pueden dar lugar a una lesin irrevertible, lenta, que con el tiempo
conduce a la muerte celular.
Las consecuencias de la lesin celular dependen del tipo, estado y capacidad de adaptacin de la clula
lesionada. El estado nutricional y hormonal de la clula, as como sus necesidades metablicas, son
importantes en su respuesta a la lesin. Cun vulnerable es, por ejemplo, una clula a la prdida de la
irrigacin sangunea y a la hipoxia? La clula muscular estriada de la pierna puede permanecer totalmente en
reposo cuando sufre privacin de su aporte sanguneo: no ocurre lo mismo con el msculo estriado del corazn. La exposicin de dos individuos a concentraciones idnticas de una toxina, como el tetracloruro de
carbono, puede carecer de efectos en uno de ellos y producir la muerte celular en el otro. Esto puede ser
debido, como veremos ms adelante, a las variaciones genticas que influyen en la cantidad y nivel de
actividad de las enzimas hepticas que convierten el tetracloruro de carbono en subproductos txicos (Captulo
10).
Aunque no siempre es posible determinar el lugar bioqumico preciso sobre el que acta un agente lesivo,
cuatro sistemas intracelulares son particularmente vulnerables: 1) el mantnimiento de la integridad de las

membranas celulares, de la que dependen la homeostasis inica y osmtica de la clula y sus organelas; 2) la
respiracin aerbica de la que dependen la fosforilacin oxidativa mitocondrial y la produccin de triifosfato de
adenosina (ATP); 3) la sntesis de protenas, y 4) la preservacin de la integridad del aparato gentico de la
clula.
Los elementos estructurales y bioqumicos de la clula estn tan estrechamente interrelacionados que,
cualquiera que sea el punto preciso del ataque inicial, la lesin de un locus da lagar a una amplia gama de
efectos .secundarias. Por ejemplo, el deterioro de la respiracin acrobia interrumpe la bomba de sodio
dependiente de energa de la membrana que mantiene el equilibrio hdrico e inico de la clula, dando lugar a
alteraciones en el contenido intracelular de iones y agua.
Los cambios morfolgicos de la lesin celular se hacen evidentes slo despus de que se alteran algunos de
los sistemas bioqumicos crticos del interior de la clula. Com ocabra esperar, las manifestaciones
morfolgicas de la lesin letal tardan ms tiempo en desarrollarse que las de la lesin reversible. Por ejemplo,
la hinchazn celular es un cambio morfolgico reversible, y puede presentarse en unos minutos. Sin embargo,
los cambios inconfundibles de la muerte celular al microscopio ptico no aparecen en el infarto de miocardio
hasta despus de 10 a 12 horas de la isquemia total, aunque sabemos que la lesin irreversible se produce a
los 20 a 60 minutos (vase Fig. 1-1). Obviamente, las alteraciones ultraestructurales son visibles antes que las
que se pueden observar con el microscopio ptico.
Figura 1-2 Papel crtico del oxgeno en la lesin celular. La isquemia causa la lesin celular al reducir el aporte de oxgeno a
la clula, mientras que otros estmulos como la radiacin, inducen lesin a travs de especies txicas de oxgeno activado.
Mecanismos bioqumicos generales

En lo que se refiere a ciertos agentes lesivos, los loci bioqumicos del ataque estn bien definidos. Muchas toxinas causan lesin celular al interferir con sustratos o enzimas endgenas. Particularmente vulnerables son la gluclisis, el ciclo del
cido ctrico y la fosforilacin oxidativa en las membranas mitocondriales internas. El cianuro, por ejemplo, inactiva la
citocrorno oxidasa, y el fluoroacetato interfiere con el ciclo del cido ctrico, conduciendo ambos a un agotamiento del ATP.
Ciertas bacterias anaerobias, como Clost idium perfingens, elaboran fosfolipasas que atacan los fosfolpidos de las
membranas celulares. De todas formas, con respecto a muchos estmulos lesivos no se conocen con exactitud los mecanismos precisos que conducen a la muerte celular.
No obstante, hay varios aspectos bioqumicos comunes que parecen ser importantes en la mediacin de la lesin celular
y la muerte celular por necrosis, cualquiera que sea el agente provocador. stos son los siguientes:
Agotamiento de ATP. El fosfato de alta energa en forma de ATP es necesario para muchos procesos sintticos y
degradativos de la clula. Estos comprenden el transporte de membrana, la sntesis de protenas, la lipognesis y las
reacciones de deacilacin-reacilacin necesarias para el recambio fosfolipdico. El ATP se produce por dos vas. La
principal en las clulas de los mamferos es la fosforilacin oxidativa del difosfato de adenosina (ADP), mediante una
reaccin que da lugar a la reduccin del oxgeno por el sistema de transferencia de electrones de las mitocondrias. La
segunda es la va glucoltica, que permite la generacin de ATP en ausencia de oxgeno al utilizar la glucosa procedente
de los lquidos corporales o de la hidrlisis del glucgeno. De esta manera, los tejidos con mayor capacidad glucoltica
(p. ej., el hgado) tienen una cierta ventaja cuando disminuyen los niveles de ATP, debido a la inhibicin del metabolismo
oxidativo por el estmulo lesivo. El agotamiento de ATP y la disminucin de la sntesis de ATP son consecuencias
frecuentes de la lesin isqumica y de la lesin txica.
0xgeno y radicales libres derivados del oxgeno (Fig. 1-2). Las clulas generan energa al reducir el oxgeno
molecular a agua. Durante este proceso, se sintetizan pequeas cantidades de formas de oxgeno reactivo parcialmente
reducidas como producto intermedio inevitable de la respiracin mitocondrial. Algunas de estas formas son radicales
libres que pueden alterar los lpidos, las protenas y los cidos nucleicos, tal y como se describe ms adelante en este
captulo. Estas formas se denominan especies reactivas del oxgeno. Las clulas poseen sistemas de defensa para
impedir la lesin producida por estos productos. El desequilibrio entre los sistemas de generacin de radicales libres y de
eliminacin de estos radicales produce estrs oxidatvo, un proceso que se ha asociado a la lesin celular que se
observa en muchos procesos patolgicos, como veremos a lo largo de todo el libro.
Calcio intracelular y prdida de la bomeostasis del calcio. El calcio citoslico libre se mantiene en concentraciones
extremadamente bajas (menos de 0.1 mol) en comparacin con los niveles extracelulares de 1.3 pmol, y la mayor parte
del calcio intracelular permanece secuestrado en las mitocondrias y el retculo endoplsmico. Estos gradientes estn
2+
2+
regulados por Ca , Mg -ATPasas dependientes de energa. La isquemia y ciertas toxinas causan un aumento inicial de
2+
la concentracin de calcio citoslico, debido a la afluencia neta de Ca a travs de la membrana plasmtica y a la
2+
2+
liberacin de Ca desde las mitocondrias y el retculo endoplsmico. Los aumentos sostenidos del Ca de la clula se
2+
producen por aumentos inespecficos de la permeabilidad de la membrana. El aumento del Ca activa, a su vez, una
serie de enzimas que dan lugar a efectos celulares potencialmente nocivos. Las enzimas que sabemos son activadas por
el calcio son las fosfolipasas (lo que favorece, por tanto, la lesin de la membrana), las proteasas (que fragmentan las
protenas de la membrana y del citoesqueleto), las ATPasas (que aceleran el agotamiento de ATP), y las endonuclea.sas
(que estn asociadas con la fragmentacin de la cromatina) (Fig. 1-3). Aunque la lesin celular causa un incremento del
calcio intracelular, y ste es a su vez un mediador en muchos de los efectos lesivos, entre ellos la muerte celular, la
prdida de la homeostasis del calcio no es siempre un acontecimiento inicial necesario en la lesin celular irreversible.
Defectos en la permeabilidad de la membrana. La prdida precoz de la permeabilidad selectiva de la membrana que
conduce finalmente a una lesin franca de la membrana es un rasgo constante de todas las formas de lesin celular.
Estos defectos pueden ser el resultado de una serie de acontecimientos que impliquen el agotamiento del ATP y la activacin de las fosfolipasas modulada por el calcio, como se expondr ms adelante en detalle. Este tipo de lesin puede
afectar a las mitocondrias, a la membrana plasmtica y a otras membranas celulares. Sin embargo, la membrana
plasmtica puede ser lesionada tambin de forma directa por ciertas toxinas bacterianas, protenas virales, componentes
lticos del complemento, productos de los linfocitos citolticos (perforinas), y diversos agentes fsicos y qumicos.
Incremento del Ca 21 citoslico

ATPasa
Fosfolipasa
Proteasa
Disminucin Disminucin Rotura

del ATP
de los
de las protenas
fosfolpidos de la membrana
nuclear y el
citoesqueleto
Figura 1-3 Fuentes y consecuencias del incremento del calcio citoslico en la lesin celular. .ATP, adenosina trifosfato.
Lesin mitocondrial irreversible. Las clulas de los mamferos dependen necesariamente del metabolismo oxidativo
para su supervivencia, con independencia de su capacidad glucoltica. Por tanto, la lesin irreparable de las mitocondrias
destruye en ltima instancia a las clulas. De manera directa o indirecta, las mitocondrias son objetivos importantes de la
prctica totalidad de los estmulos nocivos, entre ellos la hipoxia y las toxinas. Las mitocondrias se pueden lesionar por el
2+
incremento del Ca citoslico, por el estrs oxidativo, por la fragmentacin de los fosfolpidos a travs de las vas de la
fosfolipasa A, y de la esfingomielina, y por los productos de fragmentacin lipdicos que proceden de estos mecanismos,
como los cidos grasos libres y las ceramidas. Frecuentemente, la lesin se expresa mediante la formacin de un canal
de elevada conductancia, denominado transicin de permeabilidad mitocondrial, en la membrana mitocondrial interna
(Fig. 1-4). Aunque reversible en sus fases iniciales, este poro no selectivo se convierte en permanente cuando persiste el
estmulo inicial, impidiendo el mantenimiento de la fuerza motriz protnica mitocondrial, o potencial. Debido a que el
mantenimiento del potencial tiene un carcter crucial para la fosforilacin oxidativa mitocondrial, la conclusin es que la
transicin de permeabilidad mitoconcbrial irreversible representa un golpe mortal para la clula. La lesin mitocondrial
tambin se puede acompaar de la salida de citocromo c hacia el citosol. Debido a que el citocromo c es un componente
soluble -pero integral- de la cadena de transporte electrnico, y a que puede iniciar los mecanismos de muerte por
apoptosis en el citosol (vase ms adelante), este acontecimiento patolgico es probablemente un determinante clave de
la muerte celular.
Tras revisar brevemente estos mecanismos generales, nos concentraremos ahora en las tres formas frecuentes de lesin
celular: 1) lesin isqumica e hipxica; 2) lesin inducida por radicales libres, incluyendo las especies de oxgeno activado,
y 3) algunos tipos de lesin txica.
Lesin isqumica e hipxica

sta es la forma ms frecuente de lesin celular en medicina clnica y ha sido estudiada de manera intensiva en el ser
humano, en animales de experimentacin y en sistemas de cultivo. En relacin con los mecanismos subyacentes a los
cambios morfolgicos, se han propuesto diversas explicaciones razonables. Al contrario de lo que ocurre con la hipoxia,
durante la cual puede continuar la produccin de energa glucoltica, la isquemia compromete el aporte de sustratos para la
gluclisis. Por tanto, en los tejidos isqumicos se interrumpe la produccin de energa de origen anaerbico una vez que se
agotan los sustratos glucolticos o queda inhibida la funcin glucoltica por la acumulacin de metabolitos que tendran que
haber sido eliminados por el flujo sanguneo. Por esta razn, la isquemia tiende a lesionar los tejidos con mayor rapidez que
la hipoxia.
Tipos de lesin isqumica. La lesin isqumica es la expresin clnica ms frecuente de lesin celular inducida por la
privacin de oxgeno. Los modelos ms tiles para el estudio de la lesin isqumica son el de la oclusin completa de una
de las arterias terminales de algn rgano (p. ej., una arteria coronaria) y el estudio del tejido (p. ej., el msculo cardaco) en
las reas irrigadas por la arteria. Durante la isquemia, se producen cambios patolgicos complejos en diversos sistemas
celulares. Con el transcurso del tiempo estas alteraciones empeoran comprometiendo en ltima instancia componentes estructurales y bioqumicos vitales, y causando la muerte celular. No obstante, hasta cierto nivel y durante un perodo que
tiene una duracin variable en cada tipo celular, la lesin todava se puede reparar y las clulas afectadas pueden recuperarse si vuelven a recibir el oxgeno y los sustratos metablicos mediante el restablecimiento del flujo sanguneo. Los cambios anatomopatolgicos caractersticos de las clulas que todava se pueden recuperar cuando se les da la oportunidad de
hacerlo se denominan lesin isqumica reversible. En los casos en los que persiste la lesin isqumica, la estructura celular
DISFUNCIN MITOCONDRIAL
Transicin de
permeabilidad
mitocondrial
(MPT) mitocondrial, inducida por diversos estmulos, da lugar a transicin de permeabilidad mitocondrial (MPT) y salida del citocromo c hacia el
La disfuncin
citosol. La MPT se localiza en la nienibrana mitocondrial interna.
Figura 1-4
contina deteriorndose debido a la imparable progresin de los mecanismos de lesin. Con el tiempo, los dispositivos
energticos de la clula (la planta oxidativa mitocondrial y la va gIucoltica) quedan lesionados de manera irreparable. En
este sentido, todos los procesos isqumicos alcanzan un punto en el que la clula presenta agotamiento de ATP y es
incapaz de producir compuestos de alto nivel energtico incluso cuando se le da la oportunidad de hacerlo, de manera que
se puede considerar que alcanza un punto de no retorno, en el que la reperfusin no es capaz de rescatar la clula
lesionada. Incluso aunque los elementos energticos de la clula permanecieran intactos, la lesin irreparable del genoma o
de las membranas celulares dara lugar a una evolucin letal con independencia de la reperfusin. Es lo que se denomina
lesin isqumica irreversible.
Bajo ciertas circunstancias, cuando se restablece el flujo sanguneo en clulas que previamente haban sufrido isquemia
pero no haban muerto, la lesin sufre una exacerbacin paradjica y evoluciona con un ritmo ms acelerado. En consecuencia, los tejidos sufren una prdida de clulas adems de la que ya presentaban por la lesin irreversible al final de la
fase de isquemia. ste es un proceso clnicamente importante que contribuye a la prdida tisular neta durante el infarto
miocrdico y cerebral, tal y como se describe en los Captulos 13 y 30. Este proceso, denominado lesin por
isquemia/reperfusin, es especialmente importante debido a que el tratamiento mdico adecuado permite disminuir la
fraccin de clulas que de otra manera estaran destinadas a morir en la zona de riesgo.
LESIN CELUAR DURANTE LA ISQUMIA/HIPOXIA
Lesin celuar reversible
El primer punto de ataque de la hiposia es la respiracin aerobia de la clula, es decir; la fosforilacin oxidativa por las
mitocotdrias. A medida que disminuye la tensin ele oxgeno en el interior de la clula, se produce una prdida de la
fosforilacin oxidativa y una disminucin en la produccin de ATP. El agotamiento resultante del ATP produce una amplia
gama de efectos sobre muchos sistemas intracelulares (Fig. 1-5).
Figura 1-5 Secuencia postulada de acontecimientos en la lesin isqumica. Se puede observar que, aunque la disminucin
de la fosforilacin oxidativa y de los niveles de ATP tiene un papel central, la isquemia puede causar lesin directa de la
membrana. RE: retculo endoplsmico; CK: creatinina cinasa; LDH: lactato deshidrogenada.; RNP: ribonucleoprotena.
Se reduce la actividad de la bomba de sodio dependiente de energa y localzada en la membrana plasmtica

(Na , K'-ATPasa sensible a la ouabana). El fallo de este sistema de transporte activo, debido a la disminucin en
la concentracin de ATP y al incremento en la actividad de la ATPasa, da lugar a una acumulacin de sodio en el
interior de la clula con salida de potasio hacia el exterior de la misma. El incremento neto de soluto se acompaa de un aumento isosmtico de agua, tumefaccin celular y dilatacin del retculo endoplsmico. Un segundo
mecanismo para explicar la tumefaccin celular en la isquemia es el incremento de la carga osmtica intracelular
secundaria a la acumulacin de catabolitos, como fosfatos inorgnicos, lactato y nuclesidos de purina.
Se altera el metabolismo energtico celular. Cuando los niveles de oxgeno son bajos, se interrumpe la fosforilacin oxidativa y las clulas slo disponen de la gluclisis para la produccin de energa. Este cambio hacia el
metabolismo anaerobio est controlado por metabolitos de la va energtica que actan sobre enzimas
glucolticas. La disminucin del ATP celular y el incremento acompaante del monofosfato de adenosina
estimulan la actividad de las enzimas fosfofructocinasa y fosforilasa. Todo ello da lugar a un incremento en la
tasa de gluclisis anaerobia con objeto de mantener la produccin de energa por parte de la clula mediante la
generacin de ATP a travs del metabolismo de la glucosa procedente del glucgeno. En consecuencia, se
agotan rpidamente las reservas de glucgeno. La g]uclisis produce la acumulacin de cido lctico y de
fosfatos inorgnicos procedentes de la hidrlisis de los steres de fosfato. Esto, disminuye el pH intracelular.
El siguiente fenmeno que se produce es la alteracin estructural del aparato de sntesis proteica, que se
manifiesta por el desprendimiento de los ribosomas del retculo endoplsmico grarular y la disociacin de los
polisontas en monosomas con la consiguiente reduccin de la sntesis de protenas.
En la lesin celular reversible se pueden producir consecuencias funcionales. El msculo cardaco deja de
contraerse al cabo de 60 segundos de oclusin coronaria. Sin embargo, debe sealarse que la ausencia de
contractilidad no significa muerte celular
Si contina la hipoxia, el empeoramiento en el agotamiento de ATP produce un deterioro morfolgico todava mayor. El
ciloesqueleto se dispersa con lo que se pierden estructuras como las microvellosidades y se forman vesculas en la
superficie celular (Figs. 1-6 y 1-7). Se pueden observar, en el citoplasma o fuera de la clula figuras de mielina que
proceden de las membranas plasmticas y de las organelas. Parece que se deben a la disociacin de las lipoprotenas con
desenmascaramiento de los grupos fosftido, facilitando la captacin e intercalado del agua entre las estructuras laminares
de las membranas. En este momento, las mitocondrias suelen estar hinchadas, debido a que pierden el control de su
propio volumen: el retculo endoplsmico sigue dilatado, y toda la clula est muy hinchada, con concentraciones
aumentadas de agua, sodio y cloro, y con disminucin en la concentracin de potasio. Si se restablece el aporte de
oxgeno, todos estos trastornos son reversibles.
10
Figura 1-6 Representacin esquemtica de una clula normal (A) y de los cambios ultraestructurales en la lesin celular
reversible (B) e irreversible (C). (Ver en el texto.)
Lesin celular irreversible

Si la isquemia persiste, se produce una lesin irreversible. Este proceso presenta una serie de caractersticas morfolgicas clave, pero la explicacin bioqumica de la transicin crtica entre la lesin reversible y la muerte celular no ha podido
ser aclarada hasta el momento.
11
Figura 1-7 A. Microgralia electrnica de una clula epitelial normal del tbulo renal proximal. Obsrvense las abundantes microvellosidades
(mv) que tapizan la luz (L). N = ncleo: V = vacuolas apicales (estructuras normales en este tipo celular). (3. Clula epitelial del Lbulo procimal que muestra cambios isqumicos reversible. Las microvellosidades (mv) se pierden y han sido incorporadas al citoplasma apical: se han
formado vesculas y protruyen en la luz (L). Las mitocondrias (mv) ligeramente dilatadas. (Comprece con A) C. Clula tubular proximal que
muestra una lesin isqumica irreversible. Obsrvese la intensa hinchazn de las mitocondrias que contienen densidades amorfas, la rotura de
las membranas celulares y los ncleos picnticos densos. (Cortesa del Dr. M. A. Venkatachalam. University of Texas. San Antonio. TX.)
La lesin irreversible se asocia morfolgicamente a una intensa tumefaccin de las milocondrias (vanse Figs. 1-5 y 16C), lesin extensa de las membranas plasmticas e hinchazn de los lisosomas. En la matriz mitocondrial aparecen
densidades grandes, floculentas y amorfas (Fig. 1-7C). En el miocardio, son indicativas de lesin irreversible y se pueden
ver hasta 30 a 40 minutos despus de la isquemia. A continuacin, tiene lugar una afluencia masiva de calcio al interior de
la clula, especialmente si la zona isqumica presenta reperfusin. Hay una prdida continuada de protenas, enzimas,
coenzinias y cidos ribonucleicos a travs ele las membranas hiperpermeables. Las clulas tambin pueden dejar escapar
metabolitos, que son vitales para la reconstitucin del ATP, y, por tanto, a la larga se produce el agotamiento de los fosfatos
de alta energa intracelulares netos.
En esta etapa, se produce la lesin de las membranas lisosomales, seguida por la salida de sus enzimas al citoplasma y
la activacin de sus hidrolasas cidas. Los lisosomas contienen ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y
catepsinas. La activacin de estas enzimas conduce a una digestin enzimtica de los conmponentes celulares, que se
pone de manifiesto por la prdida de ribonucleoprotena, desoxirribonucleoprotena y glucgeno, y por los diversos cambios
nucleares que se describen ms adelante. Aunque estos cambios se han adscrito tradicionalmente a una cada del pH, en
estudios ms recientes se sugiere que la cada inicial del pH va seguida de una desviacin a un pH neutro o incluso
alcalino, a medida que la lesin se hace irreversible. En efecto la acidosis protege frente a la lesin letal en muchos
modelos de isquemia y reperfusin, probablemente como resultado del efecto inhibidor del pH bajo sobre reacciones
enzimticas como la actividad de la fosfolipasa y procesos como la transicin de permeabilidad mitocondrial. El aumento de
densidad inicial de la cromatina nuclear, que tambin se observa durante la isquemia, podra ser tambin debido a la
disminucin del pH celular.
Tras la muerte celular, los componentes celulares son progresivamente degradados, y existe un escape generalizado de
enzimas celulares hacia el espacio extracelular y, a la inversa, una entrada de macromolculas extracelulares desde el
espacio intersticial a las clulas agonizantes. Finalmente, la clula muerta puede ser reemplazada por grandes masas
compuestas por fosfolpidos en forma de figuras de mielina. stas son entonces fagocitadas por otras clulas o degradadas
a cidos grasos. Se puede producir la calcificacin de dichos residuos de cidos grasos con formacin de jabones de calcio.
En este punto de la historia, debemos tener en cuenta que la salida hacia el plasma de las enzimas intracelulares a
travs de la membrana plasmtica anormalmente permeable proporciona parmetros clnicos importantes de muerte celular.
El msculo cardaco, por ejemplo, contiene transaminasas, deshidrogenasa lctica (LDH), creatina cinasa (CK) y protenas
especficas del msculo cardaco (troponinas). La elevacin de los niveles sricos de estas molculas (p. ej., creatina cinasa
MB, troponina) es un criterio clnico valioso de infarto de miocardio, una zona de muerte celular en el msculo cardaco
(Captulo 13).
Mecanismos de la lesin irreversible. La secuencia de acontecimientos para la hipoxia fue descrita como un continuo
desde su inicio hasta la digestin final de la clula lesionada de forma letal por las enzimas lisosomales. Pero, en qu
etapa fallece realmente la clula? Cul es el acontecimiento bioqumico crtico de (el golpe letal) responsable del punto
de no retorno'? Dos fenmenos caracterizan de forma constante la irreversibilidad. El primero es la incapacidad para
revertir la disfuncin mitocondrial que conduce a la deplecin de ATP, y el segundo es la aparicin de trastornos profundos
12
en la funcin de la membrana. El agotamiento de ATP contribuye claramente a las consecuencias funcionales y

estructurales de la isquemia, como ya hemos comentado (vase Fig. 1-3), y tambin puede dar lugar a lesin de membrana
(vase ms adelante).
Gran nmero de pruebas indican que la lesin de la membrana celular es un factor central en la patogenia de la lesin
celular irreversible. La prdida de la funcin de la membrana mitocondrial, el aumento de la permeabilidad a molculas extracelulares y los defectos ultraestructurales demostrables en la membrana plasmtica se producen en las etapas ms tempranas de la lesin irreversible.
Diversos mecanismos bioqumicos pueden contribuir a esta lesin de la membrana (Fig. 1-8).
1.
Disfuncin mitocondrial El incremento del calcio citoslico junto con el agotamiento del ATP da lugar a un
2+
aumento en la captacin de Ca por las mitocondrias, activando las fosfolipasas mitocondriales y conduciendo a la
acumulacin de cidos grasos libres. Actuando en concierto, estos mecanismos producen alteraciones en la
permeabilidad de la membrana mitocondrial interna, como la transicin de permeabilidad mitocondrial, y tambin en
la membrana mitocondrial externa, como ya hemos visto.
2.
Prdida de los fosfolpidos de rnembrana. En los tejidos isqumicos, la lesin isqumica irreversible se asocia a
una disminucin en el contenido de fosfolpidos de membrana. Esta degradacin se debe probablemente a la
activacin de fosfolipasas endgenas por el incremento de calcio citoslico inducido por la isquemia La prdida de
fosfolpidos tambin puede ser secundaria a la disminucin de la reacilacin dependiente del ATP o a la
disminucin en la sntesis de novo de los fosfolpidos (Fig. 1-8).
3.
Alteraciones del citoesqueleto. Los filamentos del citoesqueleto sirven como anclajes que unen las membranas
plasmticas al interior de la clula. La activacin de proteasas por el aumento del calcio citoslico puede lesionar
diversos elementos del citoesqueleto. En presencia de tumefaccin celular, esta lesin da lugar, especialmente en
las clulas miocrdica.s, al desprendimiento de la membrana celular del citoesqueleto, lo que hace que las clulas
puedan sufrir distensin y rotura.
4.
Especies reactivas del oxgeno. Los radicales libres del oxgeno parcialmente reducidos son molculas muy txicas que lesionan las membranas celulares y otros constituyentes de las clulas. Estos radicales libres estn
presentes en escasa cantidad en el miocardio durante la isquemia, pero se produce un incremento en su
produccin tras el restableclnuento del flujo sanguneo (vase Lesin por isquemia/reperfusin).
5.
Productos de fragmentacin de los lpidos. Entre ellos se incluyen los cidos grasos libres no esterificados, la
acil carnitina y los lisofosfolpidos, que son productos catablicos que se acumulan en las clulas isqumicas
debido a la degradacin de los fosfolpidos. Poseen un efecto detergente sobre las membranas. Adems, se
insertan en la bicapa lipdica de la membrana o se intercambian con los fosfolpidos de la membrana, causando,
potencialmente, alteraciones en la permeabilidad y cambios electrolisiolgicos.
6.
Prdida de aminocidos intracelulares. La adicin de ciertos aminocidos, principalmente glicina, protege a las
clulas hipxicas de la lesin irreversible de la membrana in vino, lo que sugiere que la prdida de estos
aminocidos, que se produce en la hipoxia, predispone a la lesin estructural de la membrana". La glicina tambin
hace que las clulas con agotamiento de ATP puedan resistir los efectos letales de la elevacin en el nivel de
calcio, permaneciendo de esta manera viables.
Cualquiera que sea el mecanismo de lesin de la membrana, la prdida resultante de la integridad de la misma hace que
sea todava mayor la entrada de calcio desde el espacio extracelular. Adems, cuando el tejido isqumico presenta un
cierto nivel de repcrfusin, como puede ocurrir in viro, se produce una entrada masiva de calcio. El calcio es captado vidamente por las mitocondrias despus de la reoxigenacin y las intoxica de manera permanente, inhibe las enzimas celulares,
desnaturaliza las protenas y causa las alteraciones citolgicas caractersticas de la necrosis por coagulacin .
En resumen, la hipoxia altera la fosforilacin oxidativa y, por tanto, la sntesis de aportes vitales de ATP. La lesin de la
membrana es crucial para el desarrollo de una lesin celular letal, y el calcio es un mediador importante de las alteraciones
bioqumicas y morfolgicas que conducen a la muerte clular.
LESIN POR ISQUEMIA/REPERFUSIN
El restablecimiento del flujo sanguneo en los tejidos isqumicos puede dar lugar a la recuperacin de clulas que
presentaban lesin reversible, o bien puede no influir en la evolucin del proceso en los casos en los que la lesin celular
era irreversible. No obstante, segn la intensidad y duracin del proceso isqumico, un nmero variable de clulas puede
presentar muerte celular despus de que se restablece el flujo sanguneo, debido a necrosis y a apoptosis. Con frecuencia,
los tejidos afectados presentan infiltrados por neutrfilos. Como ya hemos sealado, esta lesin por isquemia/reperfusin es
un proceso clnicamente importante en cuadros como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular y puede ser
sujeto de intervenciones teraputicas.
Cmo se produce la lesin por reperfusin? Una posibilidad es que algunas clulas isqumicas permanezcan estructuralmente intactas, es decir, que todava no estn necrticas pero s bioqumicamente comprometidas, y que pierdan su
integridad durante la reperfusin. Otra posibilidad es que se inicien nuevos procesos lesivos durante la repercusin, causando la muerte de clulas que de otra manera, se habran recuperado. Se han propuesto varios mecanismos.
La nueva lesin se puede iniciar durante la reoxigenacin debido al aumento en la generacin de radicales
libre del oxgeno por parte de las clulas parenquimatosas, las clulas endoteliales y los leucocitos infiltrantes.
Se pueden producir aniones superxido en el tejido reperfundido, corno resultado de una reduccin incompleta
del oxgeno por las mitocondrias lesionadas o bien debido a la accin de oxidasas procedentes de los
leucocitos, clulas endoteliales o clulas parenquimatosas. Los mecanismos de defensa antioxidantes
celulares tambin pueden estar comprometidos por la isquemia, favoreciendo la acumulacin de radicales.
Las especies reactivas del oxgeno pueden incrementar todava ms la transicin de permeabilidad
13
ntitocondtial, a la que nos hemos referido antes, que impide la generacin de energa por parte de la
mitocondria y la recuperacin del ATP celular, causando muerte clular.
La lesin isqumica se acompaa de la produccin de citoinas y del aumento en la expresin de molculas ele
adhesin por parte de las clulas parenquimatosas y endoteliales hipxicas. Estos agentes dan lugar al
reclutamiento de leucocitos polimorfonucleares circulantes hacia el tejido reperfundido; la inflamacin
subsiguiente produce una lesin adicional (Captulo 3). La importancia del reclutamiento de los neutrfilos en la
lesin de reperfusin ha sido demostrada mediante estudios de experimentacin en los que se han realizado
intervenciones antiinflamatorias, como la administracin de anticuerpos frente a citocinas o molculas de
adhesin, con objeto de reducir la intensidad de la lesin.
Lesin celular inducida por radicales libres

Un importante mecanismo de lesin de la membrana, ya aludido al tratar la lesin por reperfusin es la lesin inducida por
radicales libres, en particular por especies de oxgeno activado. Contribuye a procesos tan variados como la lesin qumica
y por radiacin, la toxicidad por oxgeno y otros gases, el envejecimiento celular, la muerte microbiana por clulas fagocticas, la lesin inflamatoria, la destruccin tumoral por macrfagos y otros (vase Fig. 1-2).
Los radicales libres son especies qumicas que tienen un nico electrn no emparejado en una rbita externa. En ese
estado, el radical es extremadamente reactivo e inestable y entra en reaccin con sustancias qumicas inorgnicas u orgnicas (protenas, lpidos, carbohidratos), en especial con molculas clave de las membranas y con cidos nucleicos. Adems, los radicales libres inician reacciones autocatalticas, por lo que las molculas con las que reaccionan se convierten
ellas mismas en radicales libres para propagar la cadena de lesin.
Los radicales libres se pueden iniciar en la clula mediante
Absorcin de energa radiante (p. ej., luz ultravioleta, rayos X). Por ejemplo, la radiacin ionizante puede
hidrolizar el agua en radicales libres hidroxilo (OH') e hidrgeno (H')
Metabolismo enzimtico de procluclos qumicos o frmacos exgenos (p. ej., el tetracloruro de carbono (CCL))
3+
puede generar [CCl , que se describe ms adelante en este captulo).
Las reacciones reduccin-oxidacin que se producen durante los procesos metablicos normales. Por ejemplo,
durante la respiracin normal, el oxgeno molecular es reducido secuencialmente mediante la adicin de cuatro
electrones para generar agua. En este proceso, se producen pequeas cantidades de productos intermedios
txicos; entre ellos se incluyen el radical anin superxido (0 2 '), el perxido de hidrgeno (H2O2.) y los iones
hidroxilo (OH')(Fig. 1-9). Los estallidos rpidos de produccin de superxido se producen en los leucocitos
polimorfonucleares activadas durante la inflamacin. Este proceso ocurre a travs de una reaccin controlada
de manera muy precisa en un complejo multiproteico de la membrana plasmtiea que utiliza NADPH oxidasa
para la reaccin redox (Captulo 3). Adems, algunas oxidasas intracelulares (como la xantina oxidasa)
generan radicales superxido como consecuencia de su actividad.
Los metales de transicin cono el hierro y el cobre donan o aceptan electrones libres durante las reacciones
2+
intracelulares y catalizan la formacin de radicales libres, como ocurre en la reaccin de Fenton (H2O + Fe
3+
.
Fe + OH + OH ) (Fig. 1-9). Debido a que la mayor parte del hierro libre intracelular est en forma frrica
3+
2+
(Fe ), debe ser reducido en primer lugar a la forma ferrosa (Fe ) para participar en la reaccin de Fenton.
Esta reduccin se puede potenciar por el superxido y, por tanto, para una lesin celular oxidatira mxima son
necesarios el hierro y el superxido.
El xido ntrico (NO), un mediador qumico importante generado por clulas endoteliales. macrfagos,
neuronas y otros tipos celulares (Captulo 3), puede actuar como un radical libre y tambin puede ser
.
convertido en la forma intensamente reactiva de anin peroxinitrito (ONOO-), as como en NO2 y en N03 .
Los efectos de estas especies reactivas son muy variados, pero existen tres reacciones que son especialmente
relevantes para la lesin celular.
1.
Peroxidacin de los lpidos de las membranas. Los radicales libres en presencia de oxgeno pueden dar lugar a
peroxidacin de los lpidos dentro de las membranas plasmtica y de las organelas. La lesin oxidativa se inicia
cuando los radicales libres derivados del oxgeno, especialmente el OH', atacan los dobles enlaces de los cidos
grasos insaturados de los lpidos de membrana. Las interacciones lpido-radical dan lugar a perxidos, que son
inestables y rcactivas, y se inicia una reaccin en cadena autocataltica (denominada propagacin) que puede dar
lugar a una intensa lesin de las membranas, las organelas y la clula. Otras opciones ms favorables
de,finalizacin tienen lugar cuando el radical libre es capturado por algn neutralizador, como la vitamina E, incluido
en la membrana celular.
2.
Modificacin oxidativa de las protenas. Los radicales libres facilitan la oxidacin de las cadenas laterales de los
residuos de aminocidos, la formacin de enlaces cruzados protena-protena (p. ej., los mediados por el grupo
sulfihidrilo) y la oxidacin del esqueleto proteico que resulta en la fragmentacin de la protena. La modificacin
oxidativa incrementa la degradacin de enzimas crticas por parte del complejo proteasoma multicataltico,
haciendo estragos en toda la clula.
3.
Lesiones en el ADN. Las reacciones con la timina en los ADN nuclear y tnitocondrial producen fragmentaciones
monocatenarias en el ADN. Esta lesin del ADN ha sido implicada en el envejecimiento celular (Captulo 2) y en la
transformacin maligna de las clulas (Captulo 8).
14
Lesin celular
Figura 1-9 Formacin de especies de oxgeno reactivo y mecanismos antioxidantes en los sistemas biolgicos. El 02 es
convertido a superxido (02 ) ,or enzimas oxidativas del retculo endoplasmico (RE), mitocondrias, membrana plasmtica,
peroxisomas y citosol. El O2 es convenido en H2O2 por dismutacin y, desde ah, a OH por la reaccin de Fenton catalizada
por Cu''/Fe'-'. El H2O2 deriva tambin directamente de las oxidasas de los peroxisomas. Otro radical potencialmente daino,
no mostrado, es el oxgeno simple. La lesin de los radicales libres resultantes sobre los lpidos (peroxidacin), las
protenas y el ADN causa diversas formas de lesin celular. Obsrvese que el superxido cataliza la reduccin del Fe" a
Fe", estimulando, por tanto, la generacin de OH' por la reaccin de Fenton. Las principales enzimas antioxidantes son:
superxido dismutasa, catalasa y glutatin peroxidasa. GSH, glutatin reducido; GSSG, gluiatin oxidado: NADPH, forma
reducida de la nicotinamida adenloa dinucletido fosfato.
Las clulas han desarrollado mltiples mecanismos para eliminar los radicales libres y, de esta manera, minimizar la lesin.
Los radicales libres son inestables de manera inherente y habitualmente desaparecen de forma espontnea. Por ejemplo, el
superxido es inestable y desaparece espontneamente en oxgeno y perxido de hidrgeno en presencia de agua. No
obstante, existen diversos sistemas enzimticos y no enzimticos que contribuyen a la inactivacin de las reacciones de radicales libres. Entre ellos se encuentran los siguientes:
Antioxidantes, que bloquean el inicio de la formacin de radicales libres o inactivan (p. ej., recogen) los radicales
libres y finalizan la lesin producida por los mismos. Como ejemplos se pueden citar las vitaminas liposolubles E y
A, as como el cido ascrbico y el glutatin en el citosol.
Como ya hemos visto, el hierro y el cobre pueden catalizar la formacin de especies reactivas de oxgeno. Los niveles de estas formas reactivas estn minimizados por la unin de los iones a las protenas de almacenamiento y
transporte (p. ej., transfe) rina, ferritina, lucoferrina y (eruloplasmina), lo que disminuye de esta manera la
formacin de OH'.
Diversas enzimas actan como sistemas de recogida de radicales libres y fragmentan el perxido de hidrgeno
y el anin superxido. Estas enzimas se localizan en la proximidad de las zonas de generacin de estos
oxidantes, y son las siguientes:
Catalasa, presente en los peroxisomas, que descompone el H2O2 (2 H2O2 O 2 + 2 H20).
Superxido disnutasas, que existen en muchos tipos celulares y convierten el superxido en H2O, (2 O2 + 2H
H2O2 + O 2 ). En este grupo se incluyen la manganesosuperxido dismutasa, que se localiza en las mitocondrias, y la cobre-cinc-superxido dismutasa, que se localiza en el citosol.
Glutatin peioxidasa, que tambin protege frente a la lesin al catalizar la fragmentacin de radicales libres
15
(H2O2 + 2 GSH GSSH (glutatin homodmero) + 2 H 2 O, o bien 2 OH' + 2 GSH --> GSSH + 2 H,0). El
cociente intracelular entre el glutatin oxidado (GSSG) y el glutatin reducido (GSI-I) es un reflejo del estado
oxidativo de la clula y representa un aspecto importante de la capacidad de la clula para detoxificar las especies reactivas del oxgeno.
En muchos procesos patolgicos, los efectos finales inducidos por los radicales libres dependen del balance neto entre la
formacin y la finalizacin de los radicales libres. Como ya hemos sealado previamente, se supone en la actualidad que
los radicales libres estn implicados en muchos procesos patolgicos y fisiolgicos que sern revisados a lo largo de todo
este libro. A continuacin, contentaremos ciertas formas de lesin qumica debido a que la toxicidad de diversos productos
qumicos y frmacos pueden ser atribuida a la conversin de stos en radicales libres o a la formacin de metabolitos derivados del oxgeno.
LESIN QUMICA
Los mecanismos por los que las sustancias qumicas, ciertos frmacos y las toxinas producen lesin se describen con
mayor detalle en el Captulo 10, en la exposicin de las enfermedades ambientales. En este captulo, describiremos dos formas de lesin inducida por sustancias qumicas como ejemplos de la secuencia de acontecimientos que conducen a la
muerte celular.
Las sustancias qumicas inducen lesin celular por uno de estos dos mecanismos generales.
Algunas .sustancias qumicas pueden actuar directamente combinndose con algunos componentes
moleculares crticos u organelas celulares. Por ejemplo, en la intoxicacin por cloruro metz'trico. el mercurio se
une a los grupos sulfhidrilo de la membrana celular y otras protenas, causando un annento (le la permeabilidad
de la membrana y la inhibicin del transporte dependiente de la ATPasa. En tales circunstancias, la lesin
mayor suele producirse en las clulas que utilizan, absorben, excretan o concentran las sustancias qumicas
(en el caso de cloruro mercrico, las clulas del aparato gastrointestinal y del rin). El cianuro intoxica
directamente la eitocromo oxidasa mitocondrial y bloquea la fosforilacin oxidativa. Muchos agentes
quimioicraputicos antineoplsicos y antibiticos tambin inducen lesin celular mediante efectos citotxicos
directos.
La mayor parte de las dems sustancias qumicas no son biolgicamente activas, pero podran convertirse en
metabolitos txicos reactivos, que actuaran entonces sobre las clulas efectoras. Esta modificacin se
consigue habitualmente a travs de las oxidasas de funcin mixta P-450 que existen en el retculo
endoplsmico liso del hgado y de otros rganos 'a. Aunque estos metabolitos podran provocar lesin de la
membrana y lesin celular por enlace covalente directo con las protenas y lpidos de la membrana, el
mecanismo ms importante (con mucha diferencia) de lesin de la membrana implica la formacin de radicarles
libres reactivos y la consiguiente peroxidacin de los lpidos.
El tenztcloruro de carbono (CCI4) se emplea mucho en la industria de la limpieza en seco (tintoreras). El efecto txico del
.
CCL4 se debe a .su conversin por la P-450 en el radical libre txico altamente reactiro CCI3 (CCI4 + e CCL3 + Cl ). Los
radicales libres producidos localmente causan la autooxidacin de los cidos grasos polinicos presentes en el interior de
los fosfolpidos de la membrana. Ah se inicia la descomposicin oxidativa de los lpidos y, tras reaccionar con oxgeno
(peroxidacin lipdica), se forman perxidos orgnicos. Esta reaccin es autocatoltica puesto que se forman nuevos
radicales a partir de los propios radicales perxido. Por tanto, la descomposicin rpida de la estructura y funcin del retculo endoplsmico se debe a la descomposicin del lpido. Por esto, no es sorprendente que la lesin hepatocelular inducida
por el CCL4 sea grave y al mismo tiempo extremadamente rpida en su inicio. En menos de 30 minutos, se produce una
disminucin en la sntesis de protenas hepticas y, a las dos horas, hinchazn del retculo endoplsmico liso y disociacin
de los ribosomacs del retculo endoplsmico rugoso (Fig. 1-10). Se reduce la salida de lpidos desde los hepatocitos debido
a su incapacidad para sintetizar la apoprotena que permite la formacin de complejos con los triglicridos y, por tanto, facilita la secrecin de lipoprotena. El resultado es el hgado graso de la intoxicacin por CCI4. Despus se produce la lesin
mitocondrial, y sta va seguida por una hinchazn progresiva de las clulas debido a un aumento de la permeabilidad de la
membrana plasmtica. Se piensa que la lesin de la membrana plasmtica est causada por aldehdos grasos
relativamente estables, que son producidos por la peroxidacin lipdica en el retculo endoplsmico liso, pero que son
capaces de actuar en lugares distantes. Ello va seguido por una entrada masiva de calcio y muerte celular (Fig. 1-1 1).
16
Figura 1.10 Clulas hepticas de rata 4 horas despus de la intoxicacin con tetrucloniro de carhano: con hinchazn del retculo endoplsmico y
desprendimiento de ribosomas. En este estadio, las mitocondrias permanecen inalterables. (Cortesa del Dr O. Iseri, University of Maryland. Baltimore.
MD.)
El paracetamol (Tylenol), un analgsico empleado con frecuencia, se detoxifica en el hgado mediante sulfuracin y glucuronidacin, y pequeas cantidades son convertidas, mediante oxidacin catalizada por el citocromo P-450, en un
metabolito electrfilo, muy txico. Este metabolito se detoxifica mediante interaccin con GSH. Cuando se ingieren grandes
cantidades de frmaco, se produce un agotamiento de GSH y entonces, se acumulan los metabolitos txicos en la clula,
se destruyen macromolculas nuclefilas y se unen de forma covalente a las protenas y cidos nucleicos. El descenso en
la concentracin de GSH, unido al enlace covalente de los metabolitos txicos, aumenta la toxicidad del frmaco, dando
lugar a una necrosis masiva de las clulas hepticas, habitualmente 3 a 5 das despus de la inestin de dosis txicas. Esta
hepatotoxicidad se correlaciona con una peroxidacin lipdica y puede reducirse mediante la administracin de antioxidantes
lo que sugiere que la lesin oxidativa puede ser ms importante que el enlace covalente en la toxicidad final del frmaco.
Figura 1.11- Secuencia de acontecimientos que conducen al cambio graso y a la necrosis celular en la toxicidad por
tetracloruro de carbono (CCl4). RER: retculo endoplsntico rugoso: REL: retculo endoplsmico liso.
Morfologa de la lesin celular reversible y la necrosis

Inicialmente, todos los ataques y estmulos lesivos ejercen sus efectos a nivel molecular. El intervalo de tiempo necesario
para la observacin de cambios morfolgicos de lesin celular o de muerte celular vara segn la sensibilidad de los
mtodos utilizados para detectar estos cambios. Con las tcnicas histoqumicas o ultraestructurales, los cambios se pueden
observar al cabo de pocos minutos u horas de la lesin isqumica; sin embargo, puede ser necesario un intervalo de tiempo
considerablemenie mayor (horas a das) antes de que estos cambios se puedan observar con el microscopio ptico o en el
esiudio macroscpico.
LESIN REVERSIBLE
Con el microscopio ptico se pueden reconocer dos patrones de lesin celular reversible: turnefaccin o hinchazn ce,
lular y cambio graso. La tumefaccin celular aparece siempre que las clulas son incapaces de mantener su homeostasis
de iones y fluidos: su patogenia ha sido descrita anteriormente en este captulo. El cambio graso se produce en la lesin
hipxica y en diferentes formas de lesin txica o metablica. Se manifiesta por la aparicin de vacuolas lipdicas pequeas
o grandes en el citoplasma, y se puede observar en la lesin hipxica y en diversas formas de lesin txica. Aparece
principalmente en las clulas implicadas en el metabolismo de las grasas o dependientes del mismo, como el hepatocito y la
17
clula miocrdica (Captulo 2).

MORFOLOGA. La tumefaccin o hinchazn celular es la primera manifestacin de casi todas las formas de lesin
celular. Se trata de un cambio morfolgico difcil de apreciar con el microscopio ptico, y puede ser ms evidente a nivel del
rgano entero. Cuando afecta a todas las clulas de un rgano, causa una cierta palidez, aumento de la turgencia y
aumento del peso del rgano. Desde el punto de vista microscpico, se pueden observar pequeas vacuolas claras en el
citoplasma; estas vacuolas representan segmentos distendidos del retculo endoplsmico. Este patrn de lesin no letal se
denomina, en ocasiones, cambio hidrpico o degeneracin vacuolar. La tumefaccin o hinchazn de las clulas es
reversible,
Los cambios ultraestructurales de la lesin celular reversible antes descritos (vanse Figs. 1-6 y 1-7) consisten en 1)
alteraciones de la membrana plasmtica, como por ejemplo vesiculacin, despuntamiento y distorsin de las
microvellosidades; formacin de figuras de mielina; y relajacin de las adhesiones intercelulares; 2) cambios mitocondriales,
entre ellos hinchazn, rarefaccin y la aparicin de densidades amorfas pequeas ricas en fosfolfpidos, 3) dilatacin del
reticulo endoplsmico, con desprendimiento y disgregacin de los polisomas, y 4) alteraciones nucleares, con disgregacin
de los elementos granulares y fibrilares.
NECROSIS
El trmino necrosis hace referencia a un espectro de cambios morfolgicos que siguen a la muerte celular en el tejido
vivo, derivados en gran parte de la accin degradativa progresiva de las enzimas sobre la clula mortalmente lesionada (las
clulas colocadas inmediatamente en un fijador estn muertas pero no necrticas). Tal y como se usa habitualmente, el
trmino necrosis representa el correlato macro y microscpico de la muerte celular en el contexto de la lesin exgena
irreversible. Su manifestacin ms frecuente es la necrosis por coagulacin, caracterizada por la desnaturalizacin de las
protenas citoplsmicas, la fragmentacin de las organelas celulares y la tumefaccin o hinchazn celular.
El aspecto morfolgico de la necrosis es el resultado de dos procesos esencialmente concurrentes: 1) digestin
enzimtica de la clula y 2) desnaturalizacin de las protenas. Las enzimas catalticas proceden de los lisosomas de las
clulas muertas, en cuyo caso la digestin enzimtica se denomina autlisis, o de los lisosomas de leucocitos que han
acudido a la zona de necrosis, denominndose en este caso heterlisis. Estos procesos tardan horas en evolucionar, por lo
que pueden no existir cambios detectables en las clulas de, por ejemplo, un infarto miocrdico que produjo muerte sbita.
La nica evidencia podra ser en este caso la oclusin de una arteria coronaria. La evidencia histolgica ms precoz de la
necrosis miocrdica no se manifiesta hasta transcurridas 4 a 12 horas, aunque la prdida de enzimas y protenas de origen
cardaco procedentes del msculo necrtico se puede detectar en el torrente sanguneo 2 horas despus de la muerte de
las clulas niiocrdicas (Fig. 1-12).
MORFOLOGA. Las clulas necrticas muestran un aumento de la eosinofilia, atribuible en parte a la prdida de la
basofilia normal proporcionada por el ARN en el citoplasma y, en parte, al aumento de la unin de la eosina a las protenas
intracelulares desnaturalizadas (Fig. 1-12B). La clula puede tener un aspecto esmerilado ms homogneo que las clulas
normales, principalmente como resultado de la prdida de partculas de glucgeno. Cuando las enzimas han digerido las
organelas citoplsmicas, el citoplasma se vacuollza y adopta un aspecto apolillado, Finalmente, se puede producir la
calcificacin de las clulas muertas. Con el microscopio electrnico, las clulas necrticas se caracterizan por una franca
discontinuidad en las membranas plasmticas y de las organelas, intensa dilatacin de las mitocondrias con aparicin de
densidades amorfas grandes, figuras de mielina intracitoplsmicas, detritus eosinfilos amorfos y agregados de material velloso que probablemente representan protena desnaturalizada (vase Fig, 1-7C).
Los cambios nucleares se presentan en forma de alguno de los tres siguientes patrones (vase Fig. 1-6C). La basofilia de la
cromatina puede desvanecerse (carilisis), un cambio que probablemente refleja la actividad de la ADNasa. Un segundo
patrn (que tambin se observa en la clula muerta por apoptosis) es la picnosis, caracterizada por constriccin nuclear y
aumento de la basofilia. Aqu el ADN se condensa aparentemente en una masa basfila encogida y slida. En el tercer
patrn, conocido como cariorrexis, el ncleo total o parcialmente picntico sufre una fragmentacin. Con el paso del tiempo
(uno o dos das), el ncleo de la clula necrtica desaparece totalmente.
Una vez que las clulas necrticas han sufrido las alteraciones precoces antes descritas, la masa de clulas necrticas
puede presentar diversos patrones morfolgicos. Aunque estos trminos estn en cierta medida pasados de moda, se
siguen utilizando de manera rutinaria y su significado es conocido tanto por los anatomopatlogos como por los clnicos.
Cuando la desnaturalizacin es el patrn primario, se produce la necrosis coagulativa o por coagulacin. En los casos en
los que predomina la digestin enzimtica, el resultado es la necrosis licuefactiva o por licuefaccin; en circunstancias
especiales, se pueden producir necrosis caseosa y necrosis grasa.
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Figura 1.12 A: Miocardio normal. B: Miocardio con necrosis por coagulacin ('/i superiores del a ligona. que mueslrrl libras
miocrdicas anuclcadas d,ertemenle eos fila,. Los leucocitos del intersticio representan una leacculn precoe del msculo
necrtico. Comprese con 1 c con las fibras normales de la parte Interior de la figura.
La necrosis coagulativa implica la preservacin del perfil bsico de la clula coagulada durante al menos unos das (Fig.
1-13A). El tejido afectado presenta una consistencia firme. Al parecer, la lesin o el subsiguiente aumento de la acidosis
intranuclear desnaturaliza no slo las protenas estructurales sino tambin las protenas enzimticas, bloqueando, por tanto,
la protelisis de las clulas. El infarto de miocardio es un ejemplo excelente en el que las clulas acidflas, coaguladas y
anucleadas pueden persistir durante semanas. Finalmente, las clulas del miocardio necrtico se eliminan por
fragmentacin y fagocitosis de los restos celulares por leucocitos barredores y por la accin de enzimas lisosomales proteolticas producidas por los leucocitos migratorios. El proceso de la necrosis coagulativa, con preservacin de la
arquitectura tisular general, es caracterstico de la muerte hipxica de las clulas en todos los tejidos salvo el cerebro.
La necrosis licuefactiva es caracterstica de las infecciones bacterianas focales y ocasionalmente de las infecciones por
hongos, dado que estos agentes constituyen estmulos poderosos para la acumulacin de clulas inflamatorias (Fig. 1-13B,
Por oscuras razones, la muerte hipxica de las clulas del sistema nervioso central evoca a menudo una necrosis licuefactiva. Cualquiera que sea su patogenia, la licuefaccin digiere de forma completa las clulas muertas. El resultado final es
la transformacin del tejido en una masa lquida viscosa. Si el proceso ha sido iniciado por inflamacin aguda (Captulo 3),
el material suele ser amarillento y cremoso, debido a la presencia de leucocitos muertos, y en este caso se denomina pus.
Aunque la necrosis gangrenosa no representa en realidad un patrn diferente de muerte celular, el trmino suele utilizarse
an en la prctica clnica quirrgica. Se suele aplicar a un miembro, generalmente la extremidad inferior, que ha perdido su
aporte sanguneo y ha sufrido una necrosis coagulativa. Cuando se superpone una infeccin bacteriana, le necrosis
coagulativa es modificada por la accin licuefactiva de las bacterias y los leucocitos atrados (lo que se conoce como
gangrena hmeda),
La necrosis caseosa es una forma especfica de necrosis coagulativa que se encuentra con mayor frecuencia en focos
de infeccin tuberculosa (Captulo 9). El trmino caseosa deriva del aspecto microscpico (blanca y parecida al queso)
del rea de necrosis (Fig. 1-14). Histolgicomente, el foco necrtico aparece como restos granulares amorfos que parecen
estar compuestos por clulas coaguladas, fragmentadas, encerradas dentro de un borde inflamatorio definido conocido
como reaccin granulomotosa (Captulo 3). A diferencia de la necrosis coagulativa, la arquitectura tisular desaparace
completamente.
La necrosis grasa es un trmino muy arraigado en la prctica mdica pero, en realidad, no denota un patrn especfico
de necrosis. En vez de ello, describe reas focales de destruccin de grasa, como resultado de la liberacin anormal de
lipasas pancreticas activadas en el parnquima del pncreas y en la cavidad peritoneal. Se observa en la desastrosa
urgencia abdominal conocida como pancreatitis aguda (Captulo 20). En este cuadro, las enzimas pancreticas activadas
escapan de las clulas y conductos acinares; las enzimas activadas producen licuefaccin de las membranas celulares de
los adipocitos, y las lipasas activadas hidrolizan los steres triglicridos contenidos en el interior de los mismos. Los cidos
grasas liberados se combinan con el calcio para producir reas de color blanco calcreo (saponificacin grasa), visibles
macroscpicamente, que permiten que el cirujano y el anatomopatlogo identifiquen la enfermedad (Fig. 1-15). Desde el
punto de vista histolgico, la necrosis adopta la forma de focos de perfiles en sombra de clulas grasas necrticas, con
depsitos de calcio basfilos, rodeados por una reaccin inflamatoria (Fig. 1-15).
Finalmente, en el paciente vivo, la mayor parte de las clulas necrticas y sus detritus desaparecen por un proceso
combinado de digestin enzimtica y fragmentacin, con fagocitosis de los detritus por los leucocitos. Si las clulas
necrticas y los restos celulares no se destruyen y reabsorben con rapidez, tienden a atraer sales de calcio y otros
minerales y se calcifican. Este fenmeno, denominado calcificacin dishfica, se expone en el Captulo 2.
19
Figura 1-13 Necrosis congulativa y licuefactiva. A: Infarto renal con necrosis por coagulacin en el que se puede observar la
prdida de los ncleos y la condensacin del citoplasma, con preservacin de los contornos bsicos de la arquitectura
glomerular y tubular. B: Foco de necrosis por licuefaccin en el rin debida a diseminacin fngica. El foco aparece repleto
de leucocitos y restos celulares, dando lugar a un absceso renal que borra la arquitectura normal.
Figura 1.14 Pulmn tuberculoso con una gran zona de necrosis caseosa. El material caseoso es blanquecino-amrillento y con aspecto de queso fundido.
Figura 1.15 Foco de necrosis grasa con saponificacin en el mesenterio. Las zonas de depsitos blanquecinos representa formacin de jabn de calcio
en las reas de fragmentacin de lpidos.
APOPTOSIS
Este patrn morfolgico de lesin celular, conocido por los anatomopatlogos desde hace tiempo es aceptado en la
actualidad como tina forma importante y distintiva de muerte celular. Aunque existen varias caractersticas que diferencian a
la apoptosis ele la necrosis por coagulacin (Fig. 1-16), hay un solapamiento y diversos mecanismos comunes entre ambos
20
procesos de muerte celular. Adems, al menos algunos tipos de muerte celular se expresan cono apoptosis o cono necrosis, segn la intensidad y duracin del estmulo, la rapidez del proceso de muerte p la intensidad de deplecin de ATP que
suite la clula.
Definicin y causas
La apoptosis fue reconocida inicialmente en 1972 por su morfologa caracterstica, y se denomin de esta manera por la
raz griega de apostatar. Es una forma de muerte celular cuyo objetivo es el de eliminar las clulas del husped que ya no
son necesarias a travs de la activacin de una serie coordinada y programada de acontecimientos internos, que se inicia
por un grupo de productos gnicos cuya funcin especfica es precisamente sta. Se puede observar en los siguientes
contextos generales: 1) durante el desarrollo: 2) como mecanismo homeostsico para el mantenimiento de las poblaciones
celulares en los tejidos: 3) como mecanismo de delensa en las reacciones inmunitarias: 4) cuando las clulas son
lesionadas por enfermedad o por agentes lesivos, y 5) en el envejecimiento. Es responsable de numerosas respuestas
fisiolgicas, adaptativas y patolgicas, entre ellas las siguientes:
La destruccin programada de las clulas durante la embriognesis, abarcando la implantacin,
organognesis, involucin del desarrollo y la metamorfosis. Aunque la apoptosis es un proceso morfolgico,
que puede que no siempre sea la base de la funcionalmente definida muere celular programada de la
embriognesis, ambos trminos son utilizados actualmente como sinnimos por la mayora de los
investigadores.
Involucin dependiente de hormonas en el adulto. como por ejemplo la destruccin de las clulas
endometriales durante el ciclo menstrual, la atresia folicular del ovario en la menopausia, la regresin de la
mama lactante durante el destete y la atrofia prosttica tras la castracin.
Deleccin celular en las poblaciones celulares en proliferacin, como por ejemplo el epitelio de la cripta intestinal.
Muerte celular en tumores, con ms frecuencia durante la regresin. pero tambin en tumores con crecimiento
celular activo.
Muerte de los neutrfilos durante la respuesta inflanmatoria aguda.
Muerte de las clulas inmunitarias, tanto linfocitos B como T tras la deplecin de citocinas, adems de la
desaparicin de clulas T autorreactivas en el desarrollo del timo.
Muerte celular inducida por clulas T citottoxicas, como en el rechazo inmunitario celular y en la enfermedad
injerto contra husped.
Atrofia patolgica de los rganos perenquimatosos tras la obstruccin de conductos, como la que sucede en el
pancreas, glndula partida y rin.
Lesin celular en ciertas enfermedades virales, como por ejemplo la hepatitis virar, en la que los fragmentos
celulares apoptlicos del hgado se conocen como cuerpos de Councilman.
Muerte celular producida por diversos estmulos nocivos que son capaces de producir necrosis, pero cuando
se administran en dosis bajas. Por ejemplo, el calor, la radiacin, los frmacos citotxicos anticancerosos y,
posiblemente, la hipoxia pueden inducir apoptosis si el estmulo lesivo es leve, aunque las dosis elevadas del
mismo estmulo causan la muerte celular por necrosis.
NECROSIS
APOPTO5IS
21
Figura 1-16 Cambios ultraestructurales secuenciales que se observan en la necrosis por coagulacin (izquierda) y la apoptosis (derecha). En la
apoptosis los cambios iniciales consisten en condensacin y fragmentacin de la cromatina nuclear, seguidas de la formacin de yemas citoplsmicas y
de la fagocitosis de los cuerpos apoptticos eliminados. Los signos de necrosis por coagulacin son la condensacin de la cromatina, la tumefaccin de
las organelas y la lesin final de la membrana. (Adaptado de Walker NI. et al: Patterns of cell death. Methods Archiv Exp Pathol 13:18-32. 1988.
Reproducido con autorizacin de S. Karger AGi, Basilea.)
Antes de exponer los mecanismos de la apoptosis, describiremos los procesos morfolgicos y bioqumicos caractersticos de la nmismna.
MORFOLOGA. Los siguientes rasgos morfolgicos, algunos visualizados mejor con el microscopio electrnico,
caracterizan a las clulas que sufren apoptosis (Figura 1-16)
Constriccin celular- La clula tiene un tamao menor; el citoplasma es denso; y las organelas, aunque relativamente
normales, estn ms agrupadas.
Condensacin de la cromatina- ste es el rasgo ms caracterstico de la apoptosis. La cromatina se agrega en la
periferia, por debajo de la membrana nuclear, en masas densas bien delimitadas de diversas formas y tamaos (Fig. 117). El ncleo puede romperse, produciendo dos o ms fragmentos,
Formacin de vesculas citoplsmicas y cuerpos apoptticos- Las clulas apoptticos muestran al principio una
intensa vesiculacin en la superficie, despus sufren fragmentacin en numerosos cuerpos apoptticos rodeados por
membrana y compuestos de citoplasma y organelas muy agrupadas, con o sin un fragmento nuclear.
Fagocitosis de las clulas o cuerpos apoptticos por las clulas sanas adyacentes- (ya sean clulas
parenquimatosas o macrfagos) Los cuerpos apoptticos se degradan con rapidez dentro de los lisosomas, y las clulas
adyacentes migran o proliferan para reemplazar el espacio ocupado por la clula apopttica suprimida.
Las membranas plasmticas permanecen intactas durante la apoptosis hasta las ltimas fases de la misma, cuando se
hacen permeables a los solutos que normalmente son retenidos. Esta descripcin clsica es verdadera en lo que se refiere
a la apoptosis en condiciones fisiolgicas como durante la embriognesis y en la delecin de clulas inmunitarias. Sin
embargo, tras los estmulos lesivos no son infrecuentes las formas indeterminadas de muerte celular con caractersticas de
necrosis y de apoptosis, que han sido denominadas necrosis secundaria por Wyllie. En estas situaciones, es la gravedad,
ms que la especificidad del estmulo, lo que determina la forma en la que se expresa la muerte celular, Si predominan las
caractersticas necrticas, se produce una lesin inicial de la membrana plasmtica, con tumefaccin o hinchazn celular,
en lugar de constriccin celular.
El estudio histolgico en tejidos teidos con hematoxilina y eosina demuestra que la apoptosis afecta a clulas aisladas o
a pequeos grupos de clulas. La clula apopttica aparece como una masa redondeada u oval de citoplasma
intensamente eosinfilo en cuyo interior se observan fragmentos de cromatina nuclear densa (Fig. 1-18). Debido a que la
constriccin celular y la formacin de cuerpos apoptticos son rpidas, y a que los fragmentos se fagocitan rpidamente, se
degradan o se eliminan hacia la luz, en los tejidos se puede producir una apoptosis muy considerable antes de que sta sea
aparente en los cortes histolgicos. Adems, la apoptosis, al contrario que la necrosis, no induce inflamacin, lo que hace
ms difcil su deteccin histolgica.
Figura 1.17 Caratersticas ultraestructurales de la apoptosis. Algunos fragmentos nucleares muestran semilunar perifricas de cromatina compacta,
mientras que otros tienen una densidad uniforme. (Tomado de Kerr JFR y Harmon BV: Definition and incidence of apoptosis: a hislorical perspetive. En
Tomei LD y Cope FO (eds.). Apoptosis: The Molecular Basis of Cell Death. CoId Spring Harbor NY. Cold Spring Harbor Laboratory Press. 1991, pp5-29.)
Caractersticas bioqumicas
Las clulas apoptticas suelen presentar una constelacin caracterstica de modificaciones bioqumicas subyacentes a
22
las alteraciones estructurales que acabamos de describir (Figura 1-18). Algunas de estas modificaciones tambin se pueden
observar en las clulas necrticas, pero otras son ms especficas.
Fragmentacin de protenas. Una caracterstica especfica de la apoptosis es la hidrlisis de protenas que implica la
t0
activacin de varios miembros de una familia recin descubierta de proteasas de la cistena denominados caspascrs . La
fragmentacin inducida por la casposa de la estructura nuclear y de las protenas del citoesqueleto (junto con el establecimiento (le enlaces cruzados en las protenas) constituye la base (le las alteraciones nucleares y citoplsmicas caractersticas que se observan en las clulas apoptticas. La actividad de ta casposa tambin inicia las endonucleasas (vase ms
adelante).
Enlaces cruzados en las protenas. La intensa formacin de enlaces cruzados proteicos por la activacin de la
transglutaminasa convierte las protenas citoplsmicas en cubiertas constreidas por enlaces covalentes que pueden
fragmentarse en cuerpos apoptticos.
Fragmentacin del ADN. Las clulas apoptticas muestran una fragmentacin caracterstica del ADN en grandes
fragmentos (le 50 a 300 kilobases. Posteriormente, se produce una fragmentacin intemucleosomal del ADN en oligonu2+
cleosomas constituidos por mltiplos de 180 a 200 pares de bases, por accin de endonucleasas dependientes del Ca y
2+
del Mg . Los fragmentos se visualizan, mediante electroforesis en gel azarosa, como escaleras de ADN (Fig. 1-19). La actividad de la endonucleasa tambin sirve de base para la deteccin de la muerte celular mediante tcnicas citoqumicas que
reconocen las fragmentaciones bicatenarias del ADN. Sin embargo, la fragmentacin internucleosomal del ADN no es
especfica de la apoptosis. Adems, el patrn de frotis de la fragmentacin del ADN, que pareca ser indicativo de la necrosis, podra ser nicamente un fenmeno autoltico tardo, dado que las tpicas escaleras de ADN tambin se pueden ver
en las clulas necrticas
Reconocimiento fagocitario. Las clulas apoptticas expresan fosfatidilserina en las capas externas de sus
membranas plasmticas, en las que el fosfolpido se ha deslizado desde las capas internas. En algunos tipos de
apoptosis, en la superficie de los cuerpos apoptticos tambin se expresa una glucoprotena adhesiva, la trombospondina.
Estas alteraciones permiten el reconocimiento precoz de las clulas muertas por los macrfagos y las clulas adyacentes,
de manera que se produce la fagocitosis sin liberacin de componentes celulares proinflamatorios. De esta manera, la
respuesta apopttica permite eliminar las clulas con un compromiso mnimo del tejido adyacente.
Mecanismos
Al estudiar las condiciones en las que se produce la apoptosis, anteriormente enumeradas, podemos deducir que la
apoptosis puede .ser activada por diversas seales o estmulos que conducen a la muerte celular y que van desde una falta
de hormonas o factores trficos hasta una interaccin positiva ligado-receptor, o agentes lesivos especficos. Adems,
existe una relacin coordinada, aunque con frecuencia inversa, entre el crecimiento celular y la apoptosis. En efecto, como
veremos en la exposicin del crecimiento celular (Captulo 4) y de las neoplasias (Captulo 8), la apoptosis es importante
para la regulacin de la densidad de poblacin celular normal, y la supresin de la muerte celular por apoptosis constituye
un factor determinante del crecimiento del cncer. Por estas razones, los mecanismos subyacentes a la apoptosis estn
siendo objeto de una intensa investigacin. Las observaciones efectuadas en el nematodos Caenorhabditis elegs, en cuyo
desarrollo se sigue un patrn altamente programado y reproducible de crecimiento celular seguido de muerte celular, han
aumentado en gran medida la comprensin de estos mecanismos; han permitido la identificacin de genes especficos (los
denominados genes red, de C. e/egans death) y sus contrapartidas en el mamfero que pueden iniciar o inhibir la muerte
celular.
Figura 1.18 A: Apoptosis en la piel en una reaccin mediada por mecanismos inmunitarios. Las clulas apoptticas son visibles en la epidermis con un citoplasma
intensamente eosinfilo y un ncleo pequeo y denso. Tincin con hematoxilina y eosina. (Cortesa del Dr. Scott Granter, Brigham and Womes Hospital. Boston. MA.)
B: Imagen a gran aumento de una clula heptica apopttica en la lesin hepatocitaria mediada por mecanismos inmunitarios. (Cortesa del Dr. Dhanpat Jain, Yale
University New Claven. CT.)
23
Figura 1- 19 Elect roforesis en gel de agarosa del ADN extrado de clulas en cultivo. Tincin con bromuro ole etidio: fotografiada bajo iluminacin ultravioleta. Banda
A. Cultivo de control. Banda B. Cultivo que muestra una extensa apoptosis: obsrvese el patrn caracterstico en escalera del fragmento de ADN inducido por calor.
Banda C. Cultivo que muestra una necrosis masiva: obsrvese la diseminacin difusa del ADN. Estos patrones son caractersticos, pero no especficos, de apoptosis y
necrosis, respectivamente. (Con permiso de Kerr JFR y Harnon BV: Definition and incidcnce of apoptosis: A historical perspective. En Tomei LD y Cope FO (eds.):
Apoptosis: The Molecular Basis of Cell Death. CoId Spring Harbor NY. Cold Spring Harbor Laboratory Press. 1991, p 13)
La apoptosis es el punto final de una cascada, dependiente de energa de acontecimientos moleculares iniciador por determinados estmulos y constituida por cuatro componentes discernibles pero solapados (Fig. 1-20):
1. Vas de sealizacin, que inician la apoptosis.
2. Control e integracin, donde molculas reguladoras intracelulares positivas y negativas inhiben, estimulan o favorecen la
apoptosis y, por tanto, determinan la evolucin.
3. Una fase de ejecucin comn, consistente en el programa de muerte real y que se lleva a cabo principalmente por la
familia caspasa de las proteasas.
4. Eliminacin de las clulas muertas mediante fagocitosis (Fig. 1-20).
Vas de sealizacin. Los estmulos apoptticos generan seales que, o bien son transmitidas a travs de la membrana
plasmtica hasta molculas reguladoras, intracelulares, o bien se dirigen de manera ms directa a ciertos objetivos
presentes en el interior de la clula.
Las seales transmembranas pueden ser determinantes negativos o positivos de la apoptosis. Por ejemplo, ciertas hormonas, factores de crecimiento y citocinas generan cascadas de transformacin de seal que suprimen programas de
muerte preexistentes y que son, por tanto, estmulos normales para la supervivencia. Por el contrario la ausencia de
algunos de estos factores conduce al fracaso de la supresin de los programas de muerte y, de esta manera, desencadena
la apoptosis. Otros reguladores positivos transmembrana de la apoptosis son las interacciones receptor-ligador en la
membrana plasmtica, que generan seales para la activacin de los programas de muerte celular. Los ejemplos ms
importantes de este grupo son las vas de muerte iniciadas por la unin de ligadores a receptores de la superfamilia del
receptor del factor de necrosis tumoral (RFNT) situados en la membrana plasmtica. Los morfgenos, los factores de
crecimiento y los factores de diferenciacin que participan en el desarrollo embrionario pueden actuar como reguladores
positivos o negativos.
Las .seales intracelulares tambin pueden causar apoptosis. Como ejemplos podemos considerar la unin de los glucocorticoides a receptores nucleares; los agentes fisicoqumicos, como el calor, la radiacin, los xenobiticos y la hipoxia: y las
infecciones vrales
Lesin:
Radiacin
Toxinas
Radicales libres
Privacin de factores de crecimiento
Interaccin Ligando-Receptor Cl T citotxicas
24
Figura 1.20 Representacin esquemtica de los acontecimientos apoptlicos. Marcados con (1) aparecen los mltiples estmulos de la
apoptosis. Entre ellos se incluyen los ligandos con especificidad de muerte celular (Factor de necrosis Tumoral ( TNF) y ligando Fas, la
privacin de factores de crecimiento u hormonas. y los agentes lesivos (por ej las radiaciones). Algunos estmulos (como las clulas
citotxicas) activan de manera directa las caspasas de ejecucin (derecha). Otras actuan a travs de las protenas adaptadoras y de
caspasas iniciadoras (vase la Fig. 1-22), o por acontecimientos mitocondriales en los que est implicado el citocromo c. (2) El control y
la regulacin estn influidos por miembros de la familia de protenas Bcl-2, que pueden inhibir o facilitar la muerte celular. (3) Las
caspasas de ejecucin activan la endonucleasa citoplasmtica latente y las proteasas que degradan las protenas del citoesqueleto y del
ncleo. Todo ello da lugar a una cascada de degradacin intracelular con fragmentacin de la cromatina nuclear y rotura del
citoesqueleto. No se incluye en el equema la formacin de enlaces cruzados de proteinas inducida por la transglutaminasa. (4)
1 El
resultado final es la formacin de cuerpos apoptticos que contiene diversas organelas intracelulares y otros componentes citoslicos;
estos cuerpos tambin expresan nuevos ligandos para su unin y captacin por las clulas fagocitarias.
Fase de control e integracin (Fig. 1-21A). Esta fase la llevan a cabo protenas especficas que establecen la conexin
entre las seales de muerte y el programa de ejecucin. Tales protenas son importantes debido a que su accin puede dar
lugar a un compromiso (es decir, determinacin de lo inevitable de la muerte celular) o bien a una interrupcin o aborto de
seales potencialmente letales. Las protenas implicadas en esta regulacin tienen un significado clnico: al determinar la
vida o la muerte de grupos celulares implicados en procesos biolgicos importantes (como la respuesta inmunitaria o el
cncer), pueden influir en la evolucin de las enfermedades.
En trminos generales, para esta fase existen dos amplios esquemas, que no tienen un carcter mutuamente excluyente.
Uno de ellos implica la transmisin directa de seales mediante protehlas adaptadoras especficas para el mecanismo de
ejecucin, tal y como se describe para el modelo de litnidor Fas-Fas y para la destruccin de clulas electoras por linfocitos
T citotxicas (vase ms adelante)
'El segundo esquema se refiere a los miembros de la familia Bcl-2 de protenas, que desempean papeles importantes y
ubicuos en la regulacin apopttica debido principalmente a la funcin reguladora mitocondrial. Como ya se describi anteriormente (vase Fig. 1-4), los agonistas de la muerte pueden generar seales que afectan a las mitocondrias de dos maneras (Fig. 1-21):
Posibles formas de accin del Bol-2 CITOSOL
25
Figura 1-21Aconoseinuenlos mitocondriales y efectos de Bcl-2 en la apoptosis. Los agonistas de la muerte celular producen
cambios en la membrana mitocondrial interna, activando la transicin de permeabilidad mitocondrial (MPT) y la liberacin de
citocromo c en el citosol, a travs de mecanismos que todava no han sido aclarados. El citocromo c liberado altera la unin
entre Bcl-2 y el factor activador de proteasas pro-apoptticas (Apaf-1). Este ltimo activa una caspasa de iniciacin que comienza los procesos proteolticos que finalmente destruyen la clula. Por tanto, Bcl -2 suprime la apoptosis mediante la
inhibicin de la liberacin de citocromo c y atravs de su unin al Apaf-1 con inactivacin del mismo.
Las seales apoptticas dan lugar a transiciones de permeabilidad mitocondrial. La formacin de poros en la
membrana mitocondrial interna causa la reduccin del potencial de membrana con tumefaccin o hinchazn
mitocondrial.
Las seales tambin producen un aumento de la permeabilidad de las membranas mitocondriales externas,
con liberacin de un estimulador de la apoptosis, el citocromo c, desde las mitocondrias al citosol. El
citocromo c se localiza entre las membranas mitocondriales interna y externa, y constituye un componente
integral, pero soluble, de la va respiratoria. La liberacin del citocromo c antecede a los caumbios
mortolgicos de opoptosis, lo que demuestra que representa una funcin reguladora de inicio precoz.
Diversas protenas regulan estos procesos de permeabilidad mitocondrial, pero las ms importantes son los miembros de
la familia Bcl-2, que se exponen con detalle en el Captulo 8 y que estn implicados de forma importante en la carcinognesis. Bcl-2, el homlogo en el mamfero del gen anti-apopttico ced-9 de C. elegons, se localiza en la membrana
mitocondrial externa, el retculo endoplsmico y la cubierta nuclear. Su funcin est regulada por otros miembros de la
familia. Al unirse selectivamente a Bcl-2, estas protenas relacionadas pueden alterar las actividades de Bcl-2 y favorecer
la apoptosis (p. ej., Bax, Bad) o inhibir este proceso (p. ej. Bcl-XL). Bcl-2 suprime la apoptosis de dos maneras: por
accin directa sobre las mitocondrias para impedir el aumento de la permeabilidad y con efectos mediados por
interacciones con otras protenas. En efecto, se supone que la permeabilidad mitocondrial est determinada por el
cociente entre miembros proapoptticos y antiapoptticos de la familia Bcl-2 en la membrana.
En ciertas clulas, Bcl-2 tambin puede suprimir la apoptosis actuando como protena de atraque, fijando protenas del
citosol y secuestrndolas en la membrana mitocondrial (Fig. 1-21). La fijacin de protenas puede regular la funcin del
propio Bcl-2 o dirigir la protena atracada para su interaccin con otras protenas. Entre estas protenas fijadas por Bcl-2,
destaca el fartor activador de proteasa proapopttico (Apaf-1), que es el homlogo en el mamfero del gen ced-4 de los
nematodos. Esta protena tambin se asocia con formas inactivadas de cimgenos de ciertas caspasas iniciadoras (p. ej,
caspasa 9), que se denominan de esta manera para diferenciarlas de las caspasas de ejecucin que se describen ms
adelante. Se ha especulado con la posibilidad de que cuando el citocromo c es liberado de la mitocondria por seales de
muerte celular, se une al Apaf-1 y lo activa, estimulando la caspasa iniciadora y poniendo en marcha los acontecimientos
proteolticos que destruyen la clula (Fig. 1-21). En este escenario, la fijacin que lleva a cabo Bcl-2 tiene un carcter de
proteccin debido a que secuestra el Apaf-1 e inhibe su funcin cataltica activadora de la caspasa, incluso aunque el
citocromo c haya salido de la mitocondria.
Los dos escenarios de las acciones antiapoptticas de Bel2, es decir la inhibicin directa de la liberacin del citocromo c
y la inhibicin de la activacin de la caspasa inducida por Apaf-1 a pesar de la liberacin del citocromo c, no son
mutuamente excluyentes. En la regulacin de la apoptosis tambin estn implicadas otras protenas importantes. Entre ellas
se encuentran la protena p53 y ciertos homlogos mamferos de protenas virales inhibidoras de la proteasa (vase ms
26
adelante).
Fase de ejecucin. Esta fase de la apoptosis representa la va final (una cascada proteoltica) hacia la que convergen
mltiples seales heterogneas y mecanismos reguladores. Incluso teniendo en cuenta las distintas variaciones, presenta
aspectos comunes que generalmente son aplicables a todas las formas de apoptosis. Las proteasas que inician y median
en la fase de ejecucin presentan un elevado grado de conservacin en las distintas especies y pertenecen a la familia
caspasa, como ya hemos sealado. Son homlogos en los mamferos del gen ced-3 de C. elegans. El trmino caspasa est
basado en dos propiedades catalticas de esta familia de enzimas: la c refleja un mecanismo de proteasa de cistena, y el
trmino aspasa se refiere a su capacidad exclusiva para fragmentar residuos de cido asprtico. La familia caspasa, que
en la actualidad tiene ms de diez miembros, se puede dividir funcionalmente en dos grupos bsicos, iniciador y de
ejecucin, segn el orden con el que son activados antes de la fase final de la muerte celular. Como ya se ha visto, las
caspasas iniciadoras son la caspasa 9, que se une a Apaf-1, y la caspasa 8, que es estimulada por las interacciones de tipo
ligados Fas-Fas (vase ms adelante).
Al igual que muchas proteasas, las caspasas existen como cingenos y deben sufrir una fragmentacin de activacin
para que se inicie la apoptosis. Las caspasas tienen sus propios puntos de fragmentacin que pueden ser hidrolizados no
slo por otras caspasas sino tambin de manera autocataltica. Despus de que se estimula una caspasa iniciadora, se
pone en marcha el programa de muerte enzimtica a travs de una activacin rpida y secuencial. Las caspasas ejecutivas
alteran el citoesqueleto al fragmentar las protenas del mismo y de la matriz nuclear. Los objetivos de la activacin de la
caspasa en el ncleo son las protenas implicadas en la transcripcin, la replicacin del ADN y la reparacin del ADN. En
particular, la activacin de la caspasa 3 convierte una ADN asa citoplsmica (CAD) en su forma activa al fragmentar un
inhibidor de la enzima, dando lugar a la caracterstica fragmentacin internucleosomal del ADN, que ya se ha descrito.
Eliminacin de las clulas muertas. Tal y como hemos sealado, las clulas apoptticas y sus fragmentos presentan
molculas marcador en su superficie, lo que facilita su reconocimiento precoz por clulas adyacentes o fagocitos de manera
que pueden ser fagocitadas y eliminadas. Este proceso es tan eficaz que las clulas muertas desaparecen sin dejar huella,
y en ausencia casi completa de inflamacin.
Ejemplos especficos de apoptosis

Sealizacin por la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF). La familia TNFR comprende
miembros que se unen no solamente a la importante citoquina TNFC (Captulo 3), sino tambin a otros ligadores clnicamente relevantes. Algunos inician la apoptosis, otros la proliferacin celular y otros inician ambos procesos. Una subfamilia
de TNFR que incluye Fas y TNFRI (vase ms adelante) muestra regiones de reconocimiento de muerte celular citoplsmicas homlogas de 80 aminocidos. Dos ejemplos importantes de muerte celular estn mediados por esta subfamilia.
La sealizacin de la muerte en ambos ejemplos requiere la acumulacin de receptores mediante un ligador trimrico, as
como la unin homotpica de estos receptores con protenas adaptadoras citoplsmicas que muestran las correspondientes regiones de muerte (FADD, o protena con regin de muerte asociada a Fas) (Fig. 1-22). Estas protenas adaptadolas, a travs de regiones efectoras de muerte, se unen a su vez a regiones homlogas en las caspasas iniciadoras (procaspasa 8). Todo ello conduce a una activacin autocataltica que estimula secuencialmente la fase de ejecucin. A continuacin, veremos ambos ejemplos de muerte celular.
Apoptosis mediada por ligador Fas-Fas. Este tipo de apoptosis est producido por un receptor de la
superficie celular denominado Fas (CD95). Un ligador de membrana o soluble, denominado ligador Fas
(FasL o CD95L) y producido por las clulas del sistema inmunitario, se une a Fas en las clulas T y activa un
programa de muerte celular, tal y como se muestra en la Figura 1-22. Este sistema es importante por el
hecho de que elimina los linfocitos activados en una reaccin inmunitaria, limitando de esta manera la
reaccin o respuesta del husped (Captulo 7).
Apoptosis inducida por TNF. La activacin de uno de los receptores TNF (TNFRI) por la citocina TNF puede
dar lugar a apoptosis al inducir la asociacin del receptor con la protena adaptadora TRADD (TNFR:
protena adaptadora con una regin de muerte celular). Tal y como ocurre en el sistema de ligador Fas-Fas.
la protena TRADD se une a su vez a FADD y causa la apoptosis a travs de la activacin de la caspasa,
como ya hemos expuesto (Fig. 1-23). Sin embargo, al contrario que Fas, en ciertas condiciones, la unin de
TNFRI a TRADD se contina con la unin de otras protenas adaptadoras dando lugar a la activacin del
importante factor de transcripcin denominado factor nuclear KB (NF-KB) al estimular la degradacin de su
inhibidor (IKB) (Fig. 1-23). El sistema regulador de la transcripcin NF-KB/lKB es importante para la
supervivencia celular y, como veremos ms adelante (Captulo 3), para diversas respuestas inflamatorias.
Pero qu determina este yin y yang de la accin del TNF? La respuesta no est clara, pero la presencia constitutiva
de NF-KB activado (como ocurre en los tumores) parece favorecer la supervivencia. Adems, ciertos homlogos humanos
de determinados inhibidores de la apoptosis, como la protena inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP), suprimen la
muerte celular inducida por TNF y favorecen la supervivencia. El testimonio de la importancia de estos inhibidores es la
existencia de un trastorno gentico, denominado atrofia muscular espinal, en el que las mutaciones de la NAIP parecen
explicar, al menos en parte, la prdida de neuronas motoras de la medula espinal que es caracterstica de la enfermedad
(Captulo 30).
Apoptosis estimulada por linfocitos T citotxicos. Los linfocitos T citotxicos (LTC) reconocen los antgenos extraos
presentes en la superficie de las clulas infectadas del husped (Captulo 7). Tras este reconocimiento, expresan el ligador
Fas en su superficie y destruyen las clulas efectoras mediante la unin a receptores Fas, tal y como ya hemos descrito. De
manera alternativa, los LTC inducen la apoptosis de las clulas efectoras mediante la secrecin de perforina, una molcula
transmembrana con capacidad para formar polos, y a travs de la liberacin por exocitosis de grnulos citoplsmicos en las
clulas efectoras. La proteasa de la serina granzima B representa el componente citotxico crtico en este proceso.
Granzinra B tiene la capacidad de fragmentar protenas en los residuos aspartato y tambin puede activar diversas
27
caspasas celulares. De esta manera, los LTC destruyen las clulas efectoras pasando por alto los procesos de seal e
induciendo de manera directa la fase efectora de la apoptosis.
Apoptosis por privacin (le factores de crecimiento. La supervivencia de muchas clulas depende del aporte de
citocinas o de factores de crecimiento. En ausencia de estos factores, las clulas sufren apoptosis. Por ejemplo, las
neuronas dependen del factor de crecimiento neural para su sustento, y la eliminacin de este soporte durante el desarrollo
puede dar lugar a muerte celular por apoptosis. Tras la eliminacin del factor de crecimiento, los miembros proapoptticos
de la familia de protenas Bcl-2 parecen desplazarse desde el citosol hasta la membrana mitocondrial externa, modificando
el cociente de miembros proapoptticos y antiapoptticos de la familia Bcl-2 en este punto. Tal modificacin produce un
incremento en la permeabilidad de la membrana con prdida de citocromo c y activacin de la cascada proteoltica, como ya
se ha sealado.
Lesin del ADN mediada por apoptosis. La exposicin de las clulas a radiacin o a agentes quimioterpicos induce
apoptosis a travs de un mecanismo que se inicia con la lesin del ADN (estrs genotxico) y que implica al gen de
supresin tumoral p53. El gen p53 se acumula cuando el ADN est lesionado y detiene el ciclo celular (en la fase G,) para
que se pueda producir la reparacin (Captulos 4 y 8). Sin embargo, si el proceso de reparacin fracasa, el p53
desencadena la apoptosis. Por tanto, el gen p53 estimula normalmente la apoptosis, pero cuando sufre mutacin o est
ausente (como ocurre en ciertos cnceres), favorece la supervivencia celular. Por ello, el gen p53 parece actuar como un
factor crtico de vida o muerte en el caso de estrs genotxico. El mecanismo por el que la lesin del ADN estimula el
dispositivo efector distal de muerte, las caspasas, es complejo, pero parece implicar su bien earacterizada funcin en la
regulacin transcripcional.
Para finalizar esta exposicin de la apoptosis, debemos sealar que se ha introducido el concepto de apoptosis
disregulada (demasiado o demasiado poco) para explicar los componentes de una amplia gama de enfermedades que
se exponen a lo largo de todo este libro. En esencia, ese tipo de disregulacin puede causar a dos grupos de
enfermedades:
Trastornos asociados con inhibicin de la apoptosis e incremento de la supervivencia celular. En este grupo,
una tasa excesivamente baja de apoptosis puede prolongar la supervivencia de clulas anmalas. Estas
clulas acumuladas pueden dar lugar a: 1) cnceres, especialmente los carcinomas con mutaciones en el
gen p53 o tumores dependientes de hormonas, como los carcinomas de mama, prstata u ovario (Captulo
8); y 2) trastornos autoimmmitarios, que podran aparecer si no son eliminados los linfocitos autorreaetivos
tras una respuesta inmunitaria (Captulo 7).
Trastornos asociados con aumento de la apoptosis y mortalidad celular excesiva. Estas enfermedades se
caracterizan por una importante prdida de clulas normales o protectoras y pueden ser: 1) enfermedades
neurodegenerativas, que se manifiestan por la prdida de grupos especficos de neuronas, como ocurre en
las atrofias musculares espinales (Captulo 29); 2) lesin isqumica, como en el infarto de miocardio
(Captulo 13) y en el accidente cerebrovascular (Captulo 30): y 3) deplecin linfocitaria producida por virus,
como ocurre en el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (vase el Captulo 7).
Figura 1-22
Modelo de sealizacin mediado por Fas, activacin de la caspasa e induccin de una seal de muerte celular (vase el texto). FADD, protena asociada a Fas con una
regin de magna celular.
Figura 1-23
Apoptosis frente a superivencia inducidas por TNF. Modelo de seal mediada por el receptor de TNF e induccin de la apoptosis (zquierda). o activacin de NF-KB y
seales de superrircox la celular (derecha).
En resumen, la apoptosis es una forma caracterstica de muerte celular que se manifiesta por una condensacin caracterstica de la cromatina con fragmentacin del ADN y cuya funcin es la eliminacin de clulas en el desarrollo normal,
en la organogerlesis, en la funcin inmunitaria y en el crecimiento tisular, aunque tambin puede ser inducida por estmulos
patolgicos. El mecanismo de la apoptosis presenta varios estadios clave: en primer lugar, existen mltiples vas de
aproximacin a la muerte celular; en segundo lugar, existe tuna fase de control en la que el umbral apopttico est
establecido por la expresin y actividad relativas de diferentes factores reguladores positivos y negativos, entre ellos la
familia Bcl-2 de protenas: en tercer lugar, existe una .fase ejecutiva conservada, que implica la activacin de las caspasas
cuya funcin es la protelisis terminal. Finalmente, los cuerpos apoptticos son fagocitados por los macrfagos mediante
fagocitosis mediada por receptores. La disregulacin de este proceso puede contribuir a diferentes estados patolgicos.
RESPUESTAS SUBCELULARES A LA LESIN CELULAR

Por el momento, este captulo ha estado centrado en la clula como una unidad. Sin embargo, ciertos procesos se asocian con alteraciones bastante caractersticas en las organelas celulares o en el citoesqueleto. Algunas de estas
alteraciones coexisten con las descritas en la lesin letal aguda: otras representan formas ms crnicas de lesin celular, y
28
otras son respuestas adaptativas que afectan a organelas celulares o mecanismos homeostticos especficos. Aqu slo se
van a tratar algunas de las reacciones ms comunes o interesantes.
Catabolismo lisosomal
Los lisosomas primarios son organelas intracelulares rodeados por membrana que contienen diversas enzimas hidrolticas como la fosfatasa cida, glucuronidasa, sulfatasa, ribonucleasa y colagenasa. Estas enzimas se sintetizan en el
retculo endoplsmico rugoso y a continuacin se engloban en vesculas en el aparato de Golgi (Fig. 1-24). Los lisosomas
primarios se fusionan con vacuolas rodeadas por membrana que contienen el material a digerir, formando los lisosomas secundarios o fagolisosomas. Los lisosomas intervienen en la desconmposicin del material fagocitado en una de estas dos
maneras: heterofagia y autofagia.
Heterofagia. Los materiales procedentes del medio externo son captados mediante el proceso de endocitosis.
La captacin de material fragmentado se conoce como fagocitosis, y la de macromolculas solubles ms
pequeas, como pinocitosis. Las vacuolas de endocitosis y su contenido se fusionan finalmente con un
lisosoma, dando lugar a la degradacin del material ingerido. La heterofagia es ms comn en los fagocitos
profesionales. como los neutrfilos y los macrfagos, aunque tambin se puede observar en otros tipos
celulares. Ejemplos de heterofagocitosis son la captacin y digestin de bacterias por los leucocitos neutrfilos y la eliminacin de clulas y cuerpos apoplticos por los macrfagos.
Autofagia. En este proceso, primero son secuestrados desde el citoplasma las organelas intracelulares y
porciones de citosol en una vacuola autofgica formada por regiones libres de ribosomas del retculo
endoplsmico rugoso, el cual se fusiona, a continuacin, con lisosomas primarios o con elementos de Golgi
preexistentes para formar un autofagolisoma. La autofagia es un fenmeno comn que interviene en la
eliminacin de las organelas daadas durante la lesin celular y en el remodelamiento celular de la
diferenciacin, y es especialmente notable en las clulas que sufren atrofia inducida por una privacin de
nutrientes o por involucin hormonal.
Las enzimas de los lisosomas son capaces de descomponer la mayor parte de las protenas y carbohidratos, pero
algunos lpidos permanecen sin digerir. Los lisosomas con restos no digeridos pueden persistir dentro de las clulas como
cuerpos residuales o pueden ser expulsados de las mismas. Los grnulos de pigmento lipofuscina representan material no
digerido derivado de la peroxidacin lipdica intracelular. Ciertos pigmentos no digeribles, como las partculas de carbono
inhaladas a partir de la atmsfera o los pigmentos inoculados en los tatuajes pueden persistir en los fagolisosomas de los
macrfavos durante decenios.
Los lisosomas tambin son almacenes en los que las clulas guardan sustancias anmalas que no pueden metabolizarse completamente. Los trastornos por almacenamiento lisosonial, causados por dficit de enzimas que degradan
diversas macromolculas, hacen que cantidades anormales de estos compuestos sean secuestradas en los lisosomas de
las clulas de todo el organismo, especialmente en las neuronas, conduciendo a graves alteraciones (Captulo 6). Ciertos
frmacos pueden alterar la funcin lisosmica y causar enfermedades lisosomales adquiridas o inducidas por frmacos
(iatrognicas). Los frmacos de este grupo son la cloroquina, un antipaldico que incrementa el pH interno del lisosoma
inactivando sus enzimas, y el frmaco antiarrtmico amiodarona.que se une a los fosfolpidos del interior del lisosoma
haciendo que sean resistentes a la fragmentacin.
HETEROFAGIA
AUTOFAGIA
A: Representacin esquemtica de la autofagia (derecha) y la heterotagia (izquierda) (Reimpreso de Fawcen DW: A Textbook of Histology 11na ed.
Philadelphia, WB Saunders. 1986, p. 17.) B: Micrografia electrnica de un autofago!isosoma que contiene una mitocondria en degeneracin y material
amorfo.
Induccin (hipertrofia) del retculo endoplsmico liso

El consumo prolongado de barbitricos conduce a un estado de aumento de la tolerancia de forma que dosis repetidas
llevan progresivamente a un acortamiento del tiempo de sueo. Se dice, por tanto, que los pacientes se han adaptado al
medicamento. Esta adaptacin se debe a la induccin de un aumento en el volumen (hipertrofia) del retculo endoplsmico
29
liso de los hepatocitos, que metabolizan el frmaco (Fig. 1-25). Los barbitricos son modificados en el hgado mediante
desmetilacin oxidativa, que implica al sistema de la oxidasa de funcin mixta, centrado en el P-450, que se encuentra en el
retculo endoplsmico liso. El papel que desempean estas modificaciones enzimticas es el de incrementar la solubilidad
de diversos compuestos (p. ej., alcohol, esteroides, eicosanoides y carcingenos, as como los insecticidas y otros
contaminantes ambientales) y, por tanto, facilitar su secrecin Aunque a menudo esto se considera una destoxificacin,
muchos compuestos son ms lesivos tras su modificacin por el P-450. Adems, entre los productos formados en este
metabolismo oxidativo se encuentran especies reactivas del oxgeno que pueden causar lesin oxidativa en el interior de la
clula. En cualquier caso, los barbitricos (y otros muchos agentes) estimulan la sntesis de ms enzimas, as como de una
mayor cantidad de retculo endoplsmico liso. De esta manera, la clula adquiere una capacidad mayor para modificar los
frmacos y adaptarse a su ambiente alterado. Es destacable el hecho de que las clulas adaptadas a un frmaco tienen
una mayor capacidad para metabolizar otros frmacos manejarlos por el sistema o productos metablicos endgenos, como
la bilirrubina y los cidos biliares. Por tanto, los pacientes que toman fenobarbital por epilepsia y que aumentan sus niveles
de ingestin ce alcohol pueden presentar niveles subteraputicos de la medicacin anticonvulsiva.
Microgratia electrnica del hgado de una rata tratada con fenobarbital que muestra un aumento intenso en el retculo endoplsmico liso. (Reproducido de Jones AL y
Fawcett DW: Hypertrophy, of the agrandar endoplasmic reticulum in hamster liver induced by phenobarbital. J Histochem Cytochcm 14:215, 1966. Cortesa del Dr.
Fawcett.)
Alteraciones mitocondriales
Hemos visto que la disfuncin mitocondrial desempea un papel importante en la lesin celular aguda y en la apoptosis.
Adems, en algunos procesos patolgicos se producen diversas alteraciones en el nmero, tamao y forma de las mitocondrias. Por ejemplo, en la hipertrofia y la atrofia celular, existe un aumento y una disminucin, respectivamente, en el
nmero de mitocondrias de las clulas (Captulo 2). Las mitocondrias pueden adoptar formas extremadamente grandes y
anormales (megamitocondrias) como se puede observar en el hgado de la hepatopata alcohlica y en ciertos dficit nutricionales (Fig. 1-26). En algunas enfermedades metablicas hereditarias del msculo esqueltico, las miopatas mitoconcbiales, los defectos en el metabolismo niitocondrial se asocian con un aumento en el nmero de mitocondrias que, a
menudo, son excesivamente grandes, con crestas anormales y contienen estructuras cristalinas (Captulo 29). Adems,
ciertos tumores benignos denominados oncocitonias (en las glndulas salivales, tiroides, paratiroides y riones) estn
compuestos por clulas con abundantes mitocondrias aumentadas de tamao que dan a las clulas un aspecto eosinfilo
caracterstico.
Anomalas del citoesqueleto

Las anomalas del citoesqueleto sirven de base a diversos procesos patolgicos. El citoesqueleto est formado por microtbulos (20 a 25 nm de dimetro), filamentos finos de actina (6 a 8 nm), filamentos gruesos de miosina (15 nm) y varias
clases de filamentos intermedios (10 nm). Tambin existen otras formas variadas no polimerizadas y no filamentosas de
protenas contrctiles. Las anomalas citoesquelticas pueden ponerse de manifiesto por 1) defectos en la funcin celular,
por ejemplo, movimientos de locomocin de las clulas y movimientos de las organelas intracelulares o 2) en algunos casos
por acumulaciones intracelulares de material fibrilar. Se citan slo unos pocos ejemplos.
30
Filamentos finos. Los filamentos finos estn constituidos por actina, miosina y sus protenas reguladoras asociadas. El
funcionamiento de los filamentos finos es esencial en las diferentes fases del movimiento leucocitario y en la capacidad de
estas clulas para realizar adecuadamente la fagocitosis. Algunos frmacos y txicos actan sobre los filamentos de actina
y por tanto, alteran estos procesos. Por ejemplo, la citocalasina B impide la polimerizacin de los filamentos de actina, y la
faloidina (una toxina del hongo Amanita phalloides) tambin se une a los filamentos de actina.
Microtbulos. Las alteraciones en la organizacin de los microtbulos pueden inhibir la movilidad de los espermatozoides,
causando esterilidad masculina, y al mismo tiempo pueden inmovilizar los cilios del epitelio respiratorio, produciendo
interferencia con la capacidad de este epitelio para eliminar las bacterias inhaladas y causando bronquiectasias (sndrome
de Kartagener o sndrome de los cilios ininviles). Los microtbulos, al igual que los microfilamentos, son esenciales para
diferentes fases de la migracin y fagocitosis leucocitarias. Diversos frmacos como la colchisina se unen a la tubulina e
impiden el ensamblaje de los microtbulos. Este frmaco se utiliza en los ataques agudos de gota, para impedir la migracin
leucocitaria y la fagocitosis en respuesta al depsito de cristales de urato. Los microtbulos representan un componente
esencial del huso mittico, necesario para la divisin celular. Los frmacos que se unen a los microtbulos (p. ej. los
alcaloides de la vinca) pueden tener propiedades antiproliferativas y por tanto, actan cono agentes antitumorales.
Filamentos intermedios. Estos componentes proporcionan un esqueleto intracelular flexible que organiza el citoplasma y
resiste las fuerzas que se aplican sobre la clula. Los filamentos intermedios se dividen en cinco clases: filamentos de
queratina (caractersticos de las clulas epiteliales), neurofilamentos (neuronas), filamentos de desmina (clulas
musculares), filamentos de vimentina (clulas del tejido conjuntivo) y filamentos filiales (astrocitos). Las acumulaciones de
filamentos de queratina y de neurofilamentos se pueden observar en ciertos tipos de lesin celular. Por ejemplo, el cuerpo
de Mallonv, o hialina alcohlica, es una inclusin eosinfila intracitoplsmica que se observa en los hepatocitos y que es
caracterstica de la hepatopata alcohlica, aunque tambin se puede observar en otros procesos patolgicos. Sabemos
que estas inclusiones estn constituidas predominantemente por filamentos intermedios de queratina (Fig. 1-27). En el
sistema nervioso, los neurofilamentos estn presentes en el axn, donde aportan un apoyo estructural. El ovillo de
degeneracin neurofibrilor que se observa en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer contiene protenas
asociadas a los microtbulos y neurofilamentos, lo que refleja la desintegracin del citoesqueleto neuronal. Las mutaciones
en los genes que codifican las protenas de los filamentos intermedios son la causa de mltiples trastornos en el ser
humano. Por ejemplo, las alteraciones en uno de los genes de la queratina filamentosa producen la afeccin cutnea
denominada epidermlisis ampolloso simple.
Con esto finaliza la exposicin general ale la lesin celular aguda y de sus principales manifestaciones: lesin reversible, necrosis y
apoptosis. Existen referencias a estos procesos celulares a lo largo de todo en libro debido a que cualquier lesin orgnica y, en ltima
instancia, cualquier enfermedad clnica tiene su origen en alteraciones de la estructura y funcin de la clula.
Figura 1.26 Mitocondrias agrandadas, de forma anmala, en el hgado de un paciente con cirrosis alcohlica. Obsrvense tambin las formaciones
cristalinas en las milocondrias.
31
Figura 1-27 A: Hgado en caso de abuso de alcohol (alcoholismo crnico). Aparecen inclusiones hialinas en las clulas parenquimatosas
hepticas en el centro a modo de tramas eosinlicas dispuestas alrededor de los ncleos, B: Micrografa eleclronica de la hialina hialina
alcohlica. El material est compuesto por filamentos intermedios
Queremos dar las gracias al DI. M. A. Venkatachalam, University of Texas, San Antonio, por su valiosa ayuda en la preparacin de
este captulo.
REFERENCIAS
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