APOPTOSIS

Y CICLO CELULAR
APOPTOSIS
Se trata de una forma de muerte celular mediada por la propia maquinaria enzimtica de
la clula, que ejecuta un programa de autodestruccin. Adems de presentarse en
condiciones patolgicas, la apoptosis es un mecanismo fisiolgico de eliminacin de
clulas innecesarias para el organismo, interviniendo en procesos tales como el desarrollo
embrionario, el crecimiento e involucin de los tejidos o la regulacin de la respuesta
inmune. Salvo en determinadas circunstancias patolgicas, la apoptosis no se asocia con
inflamacin, un dato que la diferencia de la necrosis.
En la ejecucin del programa de autodestruccin es clave la activacin de unas proteasas
denominadas caspasas, expresadas en la clula como procaspasas. Al activarse
sucesivamente en cascada, las caspasas hidrolizan protenas estructurales enzimticas y
activan endonucleasas, lesivas para el ADN.
Como consecuencia, se producen los cambios celulares caractersticos de la apoptosis:
constriccin celular, condensacin y fragmentacin de la cromatina y formacin de
cuerpos apoptticos, que contiene restos de organelas y otros componentes citoslicos,
rodeados por una membrana. En esta membrana se expresan ciertas molculas que
condiciona el proceso de fagocitosis de los cuerpos apoptticos, tanto por macrfagos
como por clulas circundantes sin que, en condiciones normales, ello se acompae de
produccin de mediadores de la inflamacin.

Activacin de caspasas
Las caspasas se pueden activar por dos vas: a) la va extrnseca , que se inicia, sobre todo,
por la interaccin de receptores de membrana con sus ligandos respectivos, y b) va
intrnseca, llamada as porque depende de la intervencin de las mitocondrias.

Los principales activadores de las caspasas son:

1) interaccin ligando-receptor: por ejemplo la interaccin entre el receptor de
membrana Fas y su correspondiente ligando (FasL), provoca la unin de dicho receptor
con la protena adaptadora FADD (dominio de muerte asociado a Fas).
2) Citotoxicidad: tanto los linfocitos T citotxicos como las clulas natural killer son
capaces de inducir apoptosis mediante la secrecin de granzimas, que acceden a las clulas
a travs de poros formados en la membrana celular y, una vez en el interior, activan
directamente las caspasas.
3) Exceso de radicales libres: induce apoptosis principalmente por dos vas: a)
alteracin de la membrana mitocondrial, que provoca la salida de citocromo C, y b) la
lesin del ADN, que si no puede reparase determina la induccin de apoptosis por
activacin de caspasas a travs de la protena p53.
4) Exceso de calcio libre en el citosol: curiosamente, mientras que el calcio procedente
del exterior de la clula provoca necrosis, el que procede del retculo endoplsmico induce
apoptosis.

MODULACIN DE LA APOPTOSIS
Existen numerosas protenas celulares que modulan la activacin apopttica,
favorecindola o inhibindola. Las ms relevantes son las protenas de la familia Bcl-2 y las
protenas inhibidoras de caspasas. Las protenas de la familia Bcl-2 forman un conjunto de
factores proapoptticos (ej. Protenas Bad y Bax) y antiapoptticos (ej Bcl-2 y Bcl-XL)
cuyas funciones ms destacadas son; a) regulacin de la permeabilidad mitocondrial
(influye sobre la liberacin del citocromo C), b) inactivacin de factores proapoptticos.
Entre las protenas inhibidoras de caspasas, destacan las proteas IAP, como la XIAP y la
survivina.

NECROSIS
Sus principales caractersticas morfolgicas son el edema celular y de sus organelas por la
entrada a la clula de fluido extracelular, debido al fallo de sistemas de transporte activo
de sodio y calcio como consecuencia de una deplecin de ATP; finalmente se produce la
rotura de las membranas celulares. La accin lesiva del exceso de calcio intracelular
tambin es importante en el desarrollo de la necrosis. Es caracterstico que la necrosis se
acompae de una respuesta inflamatoria, que extiende la lesin a estructuras colindantes
y que est mediada por sustancias proinflamatorias sintetizadas por los macrfagos al
fagocitar restos necrticos.

APOPTOSIS EN ODONTOGNESIS
El proceso de desarrollo del diente es un ejemplo de interaccin epitelio-mesnquima
(varios estados con patrones morfolgicos diferentes). Diversos estudios han probado
como se producen procesos apoptticos en clulas epiteliales y mesenquimales en
modelos animales. En este caso la apoptosis est actuando como un mecanismo fisiolgico
de control celular regulando el tamao de los tejidos (a la inversa que la mitosis).

En el estado temprano de yema las clulas apoptticas se encuentran en el epitelio en

particular en las clulas que dan cara la cavidad oral (estudios ratones). Cuando el
crecimiento del germen dental prolonga el eje central al estado de yema tardo, clulas
apoptticas comienzan a concentrarse en la punta de la yema dental. En este estado de
yema no se han encontrado clulas apoptticas en el mesnquima.
En el estado de cpsula (cap stage) este cluster de clulas apoptticas estn localizadas
dentro del nudo del esmalte (enamel knot). Segn contina el desarrollo el nudo del
esmalte no muestra evidencia de prdida de masa celular sugiriendo un rpido
reemplazamiento por clulas proliferando en las cercanas de este nudo de esmalte. Con la
desaparicin del nudo primario, no se observa apoptosis ms all en este rea pero es
detectada en el gubernaculum. En el estado de cpsula unas pocas clulas apoptticas son
detectadas en el mesnquima condensado pero estas no muestran un patrn restringido.

Durante el estado de campana, se observan procesos apoptticos en nudos secundarios

del esmalte (estrato intermedio de clulas adyacentes al nudo del esmalte y el
mesnquima adyacente)

Nudo del esmalte:

Se considera que el nudo del esmalte acta como un centro de sealizacin en la
morfognesis dental. Las seales que se forman en el nudo primario parecen importantes
para la formacin de los nudos secundarios en la fase de campana.
Las interacciones epitelio-mesnquima estn mediadas por el intercambio de protenas y
la activacin de genes de transcripcin. As, las seales para la formacin del diente
proceden del ectodermo oral e incluyen miembros de las familias FGF, BMP, Wnt, and
Shh. Estas protenas se unen a receptores en las clulas mesenquimales las cuales
responden al enviar seales de regreso al ectodermo dental.
Un rol funcional pasivo de apoptosis en el nudo de esmalte se cree que es la regulacin de
la terminacin de la funcin del nudo de esmalte.

Rol de la apoptosis en el desarrollo del diente:

Se han sugerido mltiples roles para la apoptosis en la odontognesis.
1. Papel en la ruptura de la lmina dental.
2. Jugar rol en la decisin de la posicin final y el tamao del diente en la mandbula.
3. Prevenir aposiciones de dientes en las reas desdentadas al prevenir el
sobrecrecimiento epitelial entre los dientes.
4. Jugar un rol en la decisin del nmero final de dientes.
5. Ser importante en el mecanismo morfognico de la corona final del diente.

CICLO CELULAR

El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de

la clula y la divisin en dos clulas hijas. Las clulas que no estn en divisin no se
considera que estn en el ciclo celular. El estado G1quiere decir "GAP 1"(Intervalo 1). El
estado S representa "Sntesis". Este es el estado en que se encuentra cuando ocurre la
replicacin del ADN. El estado G2 representa "GAP 2"(Intervalo 2). El estado M representa
la fase M, y agrupa a la mitosis (reparto de material gentico nuclear) y citocinesis
(divisin del citoplasma). Las clulas que se encuentran en el ciclo celular se denominan
proliferantes y las que se encuentran en fase G0 se llaman clulas quiescentes. Todas las
clulas se originan nicamente de otra existente con anterioridad. El ciclo celular se inicia
en el instante en que aparece una nueva clula, descendiente de otra que se divide, y
termina en el momento en que dicha clula, por divisin subsiguiente, origina dos nuevas
clulas hijas.

REGULACIN DEL CICLO CELULAR POR EL CRECIMIENTO CELULAR Y

POR SEALES EXTRACELULARES
La progresin de las clulas del ciclo de divisin celular se regula por seales
extracelulares del medio, as como por seales internas que supervisan y coordinan los
diversos procesos que tiene lugar durante las diferentes fases del ciclo celular. Adems,
diversos procesos celulares como el crecimiento celular, la replicacin del ADN y la
mitosis, han de coordinarse durante el transcurso del ciclo celular. Esto se consigue
mediante una serie de puntos de control que regulan la progresin a travs de diferentes
fases del ciclo celular.

Las ciclinas son una familia de protenas involucradas en la regulacin del ciclo celular
(son inductoras de la mitosis, y su acumulacin y degradacin peridica controla al
entrada y salida de la fase M). Forman complejos con enzimas quinasas dependientes de
ciclinas (Cdks) activando en estas ltimas su funcin quinasa. La concentracin de las
ciclinas vara a lo largo del ciclo celular; cuando su concentracin es baja la funcin de su
correspondiente quinasa dependiente de ciclina es inhibida.

Cncer
Se produce por una alteracin en los mecanismos reguladores que dirigen el
comportamiento de la clula normal. De esta forma, las clulas cancerosas, crecen y se
dividen de una manera incontrolada, que en ltima instancia se propagan por todo el
cuerpo e interfieren con la funcin de los tejidos y de los rganos sanos.
Puesto que el cncer se debe a alteraciones en los mecanismos fundamentales de la
regulacin celular, es una enfermedad que en ltimo trmino ha de ser caracterizada a los
niveles molecular y celular.
El cncer se puede producir por la proliferacin anormal de cualquiera de los diferentes
tipos de clulas del cuerpo, por lo que hay ms de cien tipos distintos de cncer que
pueden diferir sustancialmente en su comportamiento y respuesta al tratamiento. Un
tumor es una proliferacin anormal de las clulas, que puede ser benigno o maligno. Un
tumor benigno, como las verrugas comunes de la piel, permanece confinado en su
localizacin original, sin invadir el tejido sano adyacente ni propagarse a lugares distantes
del cuerpo. Sin embargo, un tumor maligno es capaz de invadir el tejido normal adyacente
y de propagarse por el cuerpo mediante los sistemas circulatorio o linftico (metstasis).
Solo a los tumores malignos se les denomina realmente cnceres.

Oncgenes y proto-oncogenes
El cncer se debe a alteraciones en determinados genes reguladores que controlan la
proliferacin, la diferenciacin y la supervivencia celular. Se sabe que unos genes
especficos (denominados oncogenes) son capaces de inducir la transformacin celular.
Un oncogn es un gen anormal o activado que procede de la mutacin o activacin de un
gen normal llamado protooncogn (genes cuyos productos promueven el crecimiento y
la divisin de la clula). Los oncogenes son los responsables de la transformacin de una
clula normal en una maligna que desarrollar un determinado tipo de cncer. En el
hombre se han identificado y secuenciado ms de 60 oncogenes en los diferentes
cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogneo de genes.

Cncer oral
El cncer oral es un trmino general empleado en medicina para definir cualquier
crecimiento maligno localizado en los tejidos orales. Puede tener diversas variantes
histolgicas: teratoma, adrenocarcinoma derivado de alguna glndula salival, de linfoma
de las amgdalas o de otros tejidos linfticos, o melanoma de clulas pigmentadas de la
mucosa oral. La forma mas comn de cncer de la boca es el carcinoma de clulas
escamosas (OSCC) originado en los tejidos que delimitan la boca y los labios.
No se conoce todava adecuadamente la etiologa del cncer oral, pero existe una serie de
factores de riesgo que podran actuar como agentes carcinognicos favoreciendo el
desarrollo de la enfermedad como el tabaco, el alcohol, determinados nutrientes y ciertos
hbitos alimentarios como el consumo excesivo de carnes rojas fritas o cocinadas con
condimentos picantes, infecciones virales, radiaciones solares o factores socioeconmicos
u ocupacionales.
La carcinognesis es un proceso multifactorial complejo que implica diversos eventos
genticos que alteran las funciones normales de oncogenes y de genes supresores de
tumores (gen que reduce la probabilidad de que una clula en un organismo multicelular se
transforme en una clula cancergena, se encuentran en las clulas normales y normalmente
inhiben la proliferacin celular excesiva. Una mutacin o una deleccin de un gen supresor
tumoral, aumentar la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su funcin. De esa
manera, un gen supresor tumoral alterado es similar a un oncogn).
La carcinognesis oral tiene lugar cuando las clulas epiteliales son afectadas por varias
alteraciones genticas, que pueden ser de varios tipos:
1) Alteraciones citogenticas entre las que se encuentra la inestabilidad cromosmica
producida por y alteraciones epigenticas.

Bibliografa
Introduccin a la medicina clnica. Laso FJ. 2011.
La Celula. Cooper GM. Quinta edicin. 2010.
Update on Molecular Pathology in Oral Cancer and Precancer. ANTICANCER RESEARCH
28: 1197-1206 (2008)