El ABC de La Medicina Interna 2014

EL ABC DE LA MEDICINA
INTERNA 2014
El ABC de la
medicina interna 2014
Dra. Laura Juregui Camargo
Mdico Internista. Profesor del Curso de Especializacin
en Medicina Interna, Centro Mdico ABC.
Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.
Dr. Jos Halabe Cherem

Mdico internista. Profesor del Curso de Especializacin
en Mdicina Interna, Centro Mdico ABC.
Dra. Mara Rosa Palpacelli

Mdico Internista.
Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.
Dr. Francisco Moreno Snchez

Mdico Internista. Profesor del Curso de Especializacin
en Medicina Interna, Centro Mdico ABC.
Editorial
Alfil
ERRNVPHGLFRVRUJ
El ABC de la medicina interna 2014

Todos los derechos reservados por:
E 2014 Editorial Alfil, S. A. de C. V.
Insurgentes Centro 51A, Col. San Rafael
06470 Mxico, D. F.
Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57
email: alfil@editalfil.com
www.editalfil.com
ISBN 9786078283668
Direccin editorial:
Jos Paiz Tejada
Revisin editorial:
Irene Paiz, Berenice Flores
Ilustracin:
Alejandro Rentera
Diseo de portada:
Arturo Delgado
Impreso por:
Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V.
Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos
03800 Mxico, D. F.
Febrero de 2014
Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorizacin por escrito de los editores.
Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas
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la publicacin. Sin embargo, es difcil estar por completo seguros de que toda la informacin proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e informacin incluido en el inserto del empaque de cada
agente o frmaco teraputico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan
medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteracin, prdida o dao que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicacin de cualquier parte del contenido de la presente obra.
Colaboradores
Dr. Marco Antonio Alegra Loyola

Centro Mdico ABC.
Captulo 28
Dr. Juan Carlos Arana Ruiz
Centro Mdico ABC.
Captulos 10, 17
Dr. Julio Csar Arriaga Garca Rendn
Centro Mdico ABC.
Captulo 30
Dra. Paola Estefana Bermdez Bermejo
Centro Mdico ABC.
Captulo 14
Dr. Ingmar Buffo Sequeira
Centro Mdico ABC.
Captulo 26
Dr. Sergio Armando Caldern Campas
Centro Mdico ABC.
Captulo 16
Dra. Jessica Caldern Cuevas
Centro Mdico ABC.
Captulos 15, 20
V
VI
Dr. Enrique Chzaro Estaol

Centro Mdico ABC.
Captulo 25
Dra. Lorena Cid Mena
Centro Mdico ABC.
Captulo 19
Dr. Esteban de Icaza del Ro
Centro Mdico ABC.
Captulo 29
Dr. Juvenal Franco Granillo
Centro Mdico ABC.
Captulo 21
Dra. Roxana Garca Jones
Centro Mdico ABC.
Captulo 18
Dra. Ana Cecilia Gonzlez de Cosso Hernndez
Centro Mdico ABC.
Captulo 5
Dr. Jos Halabe Cherem
Centro Mdico ABC.
Captulos 16, 18, 20, 26
Dra. Liz Hamui Sutton
Centro Mdico ABC.
Captulo 1
Dr. Javier Hernndez Buen Abad
Centro Mdico ABC.
Captulo 6
Dr. Csar Daniel Hernndez Lpez
Centro Mdico ABC.
Captulos 8, 29
Dra. Miriam Huerta Marfil
Centro Mdico ABC.
Captulo 9
Dr. Sergio Ignacio Incln Alarcn
Centro Mdico ABC.
Captulo 3
Dr. Fernando Iarra Talboy
Centro Mdico ABC.
Captulo 2
(Colaboradores)
Colaboradores
Dra. Laura Juregui Camargo
Centro Mdico ABC.
Captulos 2, 3, 11, 25
Dr. Antonio Jordn Ros
Centro Mdico ABC.
Captulo 23
Dr. Joaqun Gerardo Joya Galeana
Centro Mdico ABC.
Captulo 23
Dr. Moiss Levinstein Jacinto
Centro Mdico ABC.
Captulos 13, 31
Dra. Tatiana Lpez Velarde Pea
Centro Mdico ABC.
Captulo 4
Dra. Ana Cecilia Lozada Navarro
Centro Mdico ABC.
Captulo 28
Dr. Javier Macas Amaya
Centro Mdico ABC.
Captulo 19
Dr. Fernando Magaa Campos
Centro Mdico ABC.
Captulo 30
Dra. Gabriela Martnez Elizondo
Centro Mdico ABC.
Captulos 10, 22
Dra. Mariana Monroy SaintMartin
Centro Mdico ABC.
Captulo 26
Dr. Alejandro Montao Jimnez
Centro Mdico ABC.
Captulo 21
Dr. Francisco Moreno Snchez
Centro Mdico ABC.
Captulos 4, 5, 7
Dra. Alejandra Nieto Jordn
Centro Mdico ABC.
Captulo 13
VII
VIII
Dra. Paola Osoyo Fernndez

Centro Mdico ABC.
Captulo 22
Dra. Mara Rosa Palpacelli
Centro Mdico ABC.
Captulos 6, 12, 17
Dra. Tatiana Pia Ocampo
Centro Mdico ABC.
Captulo 7
Dra. Mara del Pilar Prieto Seyffert
Centro Mdico ABC.
Captulo 14
Dra. Mara Jos Reyes Fentanes
Centro Mdico ABC.
Captulo 12
Dr. Lemuel Rivera Fuentes
Centro Mdico ABC.
Captulo 11
Dr. Enrique Robles Gil Ferrari
Centro Mdico ABC.
Captulo 20
Dr. Luis Gerardo Rodrguez Lobato
Centro Mdico ABC.
Captulo 13
Dr. Luis Romero Domnguez Gordillo
Centro Mdico ABC.
Captulo 15
Dr. Rafael Saavedra Prez
Centro Mdico ABC.
Captulo 31
Dr. Francisco Javier Schnaas Arrieta
Centro Mdico ABC.
Captulo 9
Dr. Oded Stempa Blumenfeld
Centro Mdico ABC.
Captulo 24
Dr. Alonso Turrent Carriles
Centro Mdico ABC.
Captulo 23
(Colaboradores)
Colaboradores
Dr. Paul David Uribe Jaimes
Centro Mdico ABC.
Captulos 8, 27
Dr. Benjamn Valente Acosta
Centro Mdico ABC.
Captulo 27
Dr. Mauricio Velzquez Magaa
Centro Mdico ABC.
Captulo 19
Dr. Pelayo Vilar Puig
Centro Mdico ABC.
Captulo 1
Dra. Mara Teresa Villanueva Gmez Crespo
Centro Mdico ABC.
Captulo 24
IX
(Colaboradores)
Contenido
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
J. Octavio Ruiz Speare
Un acercamiento a los ambientes clnicos de aprendizaje . . .
Pelayo Vilar Puig, Liz Hamui Sutton
Food and Drug Administration, European Medicines Agency
y Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos
Sanitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fernando Iarra Talboy, Laura Juregui Camargo
Frmacos broncodilatadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sergio Ignacio Incln Alarcn, Laura Juregui Camargo
Antivirales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tatiana Lpez Velarde Pea, Francisco Moreno Snchez
Frmacos antiparasitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ana Cecilia Gonzlez de Cosso Hernndez,
Francisco Moreno Snchez
Antihistamnicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Javier Hernndez Buen Abad, Mara Rosa Palpacelli
Antifngicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tatiana Pia Ocampo, Francisco Moreno Snchez
Antiepilpticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Csar Daniel Hernndez Lpez, Paul David Uribe Jaimes
XI
XV
1
19
25
39
71
83
95
119
XII
(Contenido)
9. Antidepresivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Miriam Huerta Marfil, Francisco Javier Schnaas Arrieta
10. Anticonceptivos orales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Juan Carlos Arana Ruiz, Gabriela Martnez Elizondo
11. Nuevos medicamentos antitrombticos . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Lemuel Rivera Fuentes, Laura Juregui Camargo
12. Antibacterianos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mara Jos Reyes Fentanes, Mara Rosa Palpacelli
13. Antiarrtmicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Luis Gerardo Rodrguez Lobato, Alejandra Nieto Jordn,
Moiss Levinstein Jacinto
14. Uso de antiinflamatorios no esteroideos en medicina
interna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Paola Estefana Bermdez Bermejo,
Mara del Pilar Prieto Seyffert
15. Ansiolticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Jessica Caldern Cuevas, Luis Romero Domnguez Gordillo
16. Anticidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sergio Armando Caldern Campas, Jos Halabe Cherem
17. Vrtigo: generalidades y tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Juan Carlos Arana Ruiz, Mara Rosa Palpacelli
18. Vacunacin en el adulto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Roxana Garca Jones, Jos Halabe Cherem
19. Terapia hormonal de reemplazo en mujeres menopusicas .
Lorena Cid Mena, Mauricio Velzquez Magaa,
Javier Macas Amaya
20. Medicamentos oftalmolgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Jessica Caldern Cuevas, Enrique Robles Gil Ferrari,
Jos Halabe Cherem
21. Intoxicaciones medicamentosas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Alejandro Montao Jimnez, Juvenal Franco Granillo
22. Insulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Paola Osoyo Fernndez, Gabriela Martnez Elizondo
23. Uso clnico de glucocorticoides y mineralocorticoides . . . . . .
Alonso Turrent Carriles, Antonio Jordn Ros,
Joaqun Gerardo Joya Galeana
24. Uso clnico de hipoglucemiantes orales . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mara Teresa Villanueva Gmez Crespo,
Oded Stempa Blumenfeld
129
145
159
173
207
239
251
265
275
289
297
315
331
343
353
369
Contenido
25. Antihipertensivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Enrique Chzaro Estaol, Laura Juregui Camargo
26. Fijadores de calcio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mariana Monroy SaintMartin, Ingmar Buffo Sequeira,
Jos Halabe Cherem
27. Frmacos inductores del sueo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Benjamn Valente Acosta, Paul David Uribe Jaimes
28. Frmacos antimigraosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ana Cecilia Lozada Navarro, Marco Antonio Alegra Loyola
29. Frmacos antiespasmdicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Csar Daniel Hernndez Lpez, Esteban de Icaza del Ro
30. Diurticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Julio Csar Arriaga Garca Rendn,
Fernando Magaa Campos
31. Hipolipemiantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Rafael Saavedra Prez, Moiss Levinstein Jacinto
ndice alfabtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
XIII
383
397
407
413
427
433
451
467
XIV
(Contenido)
Prlogo
J. Octavio Ruiz Speare
El lector tiene en sus manos un libro que es continuacin de cuatro ediciones previas que conjuntan varios factores para lograr su culminacin.
Naci del entusiasmo de los editores, mdicos clnicos de reconocido prestigio
con un gran espritu acadmico, en el cual la enseanza prctica de importantes
temas mdicos totalmente actualizados dirigidos hacia los jvenes residentes
constituye uno de los objetivos ms importantes de esta obra. Este factor se engrandece gracias a que se invit a los jvenes mdicos residentes de la especialidad de medicina interna en el Centro Mdico ABC a colaborar en la obra quienes posiblemente, sin que se den cuenta, se estn convirtiendo en los futuros
escritores mdicos, inculcndoles el hbito de que dediquen sus escasas horas de ocio a escribir. Gracias a este estmulo, quiz algunos de ellos lleguen a
preguntarse: Por qu escriben los mdicos?
Fernando Navarro seala que A diferencia de muchas otras profesiones el
mdico ejerce la suya en contacto permanente con otros seres humanos. El ejercicio de la medicina gira de modo permanente en torno a la muerte, el dolor, la enfermedad, el sufrimiento, la soledad, la sexualidad, la incomprensin, la locura.
Si analizamos un poco y consideramos al amor parte del instinto sexual, resulta
que todas las novelas, comedias, dramas, cuentos y poemas de la literatura universal incluyen los mismos elementos mencionados a los que un mdico se enfrenta de manera cotidiana.
La intensidad del contacto humano que vive el mdico es muy diferente en
otras profesiones; el mdico contempla la naturaleza humana al desnudo, sin esbozos ni tapujos, as como el temor a la enfermedad y a la muerte. Cuando el mXV
XVI
(Prlogo)
dico aprende a escribir estas experiencias puede realizar obras maestras de la

literatura universal.
De ah la importancia de que al mdico joven se le ensee e inculque el hbito
de escribir; la oportunidad y el privilegio de que un mdico o un cirujano puedan
penetrar en el cuerpo y alma de otras personas le permite acceder a un material
con el que otros escritores nicamente pueden soar. Qu habra escrito Gabriel
Garca Mrquez si hubiese sido cirujano?
Otro aspecto importante de esta quinta edicin del ABC de la medicina interna
2014 queda manifiesto por la constancia y consistencia de su publicacin, cuya
revisin y actualizacin fortalecen los conocimientos y actividades acadmicas
de los autores, incrementando la calidad de la enseanza de la medicina en el Centro Mdico ABC, lo cual se proyecta fuera de dicha institucin.
La revisin de cada uno de los libros anteriores muestra una gran variedad de
temas en todas las especialidades mdicas, incluyendo la neurologa, la cardiologa, la neumologa, la inmunologa, la nefrologa, la reumatologa, la endocrinologa y la gastroenterologa, entre otras. Todos y cada uno de los captulos de la
presente obra estn escritos en una forma amable y sencilla, con el fin de facilitar
la lectura y aplicar los conocimientos derivados de sta en la prctica mdica.
Otro valor de la presente obra es que en ella se plasman y analizan los aspectos
modernos de la farmacologa aplicada a la prctica mdica moderna en el tratamiento de los padecimientos a los que se enfrenta con mayor frecuencia el internista.
Felicito a los doctores Jos Halabe, Francisco Moreno, Laura Juregui y Mara
Rosa Palpacelli, y a todos los colaboradores de este libro por su dedicacin, consistencia y entusiasmo en la continuacin de una obra de gran valor para nuestra
institucin, el Centro Mdico ABC, y toda la medicina mexicana.
1
Un acercamiento a los ambientes
clnicos de aprendizaje
Pelayo Vilar Puig, Liz Hamui Sutton
Yo no quiero ms epitafio... que diga: yo ense a los

mdicos estudiantes en el hospital, lo que considero
el trabajo ms importante y til que se me confi.
Sir William Osler (18491919)
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
DEFINICIN DE AMBIENTE Y DE APRENDIZAJE

Para que un estudiante aprenda con efectividad necesita sentirse motivado, bien
recibido, apoyado y que pertenece a su espacio laboral o educativo al participar
en un programa importante para l y para quienes lo implementan. Cada vez ms
se identifica la influencia que los ambientes de aprendizaje tienen sobre quienes
los integran. As como un buen o mal profesor puede afectar la experiencia de los
estudiantes, tambin lo hacen los ambientes de aprendizaje.
Este captulo explora los ambientes clnicos de aprendizaje (ACA) en la educacin mdica de posgrado. Describe por qu son importantes y qu factores se
combinan en ellos, revisa los instrumentos de medicin existentes y presenta el
cuestionario ACAUNAMMEX, conformado por cuatro dimensiones (relaciones interpersonales, procesos educativos, cultura institucional y dinmica del
servicio). En el texto se muestran algunos de los resultados de la encuesta aplicada en 2012 a 4 189 residentes del Plan nico de las Especializaciones Mdicas
(PUEM) de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autnoma de
Mxico (UNAM). Finalmente se comenta la importancia de medir los ACA y
1
(Captulo 1)
cmo se pueden optimizar para mejorar el entorno social donde sucede la prctica
acadmica y asistencial de los residentes.
Se parte de la idea de que existe una relacin entre la formacin profesional
de un individuo y las caractersticas del entorno educativo del que egres. Si esto
es as, entonces se puede argumentar que, al ajustar uno, el otro tambin se altera.
Al analizar los factores que componen un ACA los involucrados tienen la oportunidad de reflexionar sobre sus fortalezas y debilidades, y con ello tomar las decisiones adecuadas para planear las mejoras y cambiar las rutinas diarias. Despus
de un tiempo habra que evaluar de nuevo el ACA para ver si las transformaciones
tuvieron efecto en la calidad educativa. El ambiente de aprendizaje es importante
porque influye en el residente que trabaja en l y viceversa; adems, los climas
educativos muestran a las instituciones cmo se estn desempeando en ese mbito.
Para definir el trmino ambiente clnico de aprendizaje se recurre a los significados de las palabras. El ambiente se refiere al espacio fsico, como sinnimo
de escenario, terreno, arena, edificio, instalacin y equipo, entre otros; pero tambin se refiere a la atmsfera y al clima social. Aprendizaje es el proceso cognitivo, social y emocional vinculado de manera integral e inseparable a la accin. La
nocin de ambiente de aprendizaje alude tanto al espacio fsico como a la relacin
profesoralumno, as como a las experiencias derivadas de ser parte de un programa de instruccin en un servicio, hospital o institucin de salud. De esta manera,
el ACA es el contexto social y material de una unidad mdica donde los estudiantes aprenden, adquieren conocimientos y participan en la prctica, lo que influye
en su comportamiento, afectividad y competencias clnicas.
IMPORTANCIA DE LOS AMBIENTES

CLNICOS DE APRENDIZAJE
Existen dos tipos de ambientes en educacin mdica el del aula y el del contexto real, que corresponden a lo que Isba y Boor1 refieren como formales e informales. Los primeros estn diseados para ensear y aprender en salones de clase
y generalmente se ubican en espacios universitarios donde tienen lugar las actividades curriculares y la evaluacin del conocimiento. No obstante, tambin existen espacios para la prctica y la adquisicin de competencias, como los laboratorios o las salas de simuladores. Los ACA en entornos reales estn situados en el
lugar de trabajo, en clnicas y en hospitales donde se desempean los estudiantes
de posgrado y pregrado con el fin de participar en la prctica diaria. En ellos existe una interaccin constante entre lo asistencial y lo educativo, pues adems de
la atencin mdica se imparten clases tericas y se realizan sesiones y seminarios
que complementan el aprendizaje.
Un acercamiento a los ambientes clnicos de aprendizaje
Se pueden destacar cuatro aspectos de los ACA: el material, que se refiere a

los factores fsicos que facilitan el aprendizaje, como seran los recursos tecnolgicos; el aspecto social, que enfatiza el contexto local en que se sita el aprendizaje; el factor conductual, que se refiere a cmo afecta el ambiente las acciones de
los individuos tanto en la prctica como en el estudio; y el aspecto de medicin,
que busca cuantificar a travs de instrumentos los elementos constitutivos de los
ACA.
El ACA influye en el comportamiento y en el bienestar emocional del residente,2 y tiene gran influencia en la percepcin de la satisfaccin y la felicidad de las
personas. En un ambiente donde sus miembros se sienten bien fsica y mentalmente, y cuenta con bienes relacionales,3 la productividad tiende a aumentar.4 De
ah que los estados saludables y la evaluacin que las personas realizan sobre su
propia circunstancia en el encuentro con las instituciones de salud sea de inters
para comprender el contexto de la educacin mdica.
En un ACA adecuado el participante se siente bien, acogido,5 y su situacin
afectiva se estabiliza en relaciones interpersonales dinmicas en el marco institucional. El papel de las emociones en los ACA tiene grandes implicaciones para
quienes son responsables de la educacin mdica. Hay estudios que relacionan
los ACA con cambios psicolgicos, el desempeo en el trabajo, la motivacin y
la satisfaccin. No obstante, como sostiene la teora de Herzberg,6 la cultura organizacional y la prctica individual no se correlacionan directamente, puesto que
son variables multidimensionales.
El proceso educativo en contextos clnicos est basado en la teora del aprendizaje situado, que nos ayuda a representar aspectos de la realidad de manera comprensible, enfatizando ciertas variables e ignorando otras para analizar el fenmeno deseado. El aprendizaje situado est basado en la idea de que el
conocimiento est contextualmente ubicado e influido por la actividad, el contexto y la cultura en los que se aplica.7 Algunos de los factores que se relacionan con
el aprendizaje situado incluyen:
1. El trabajo colaborativo.
2. La prctica supervisada.
3. La articulacin entre lo cognitivo (conocimientos, razonamiento clnico o
solucin de problemas) y lo prctico y especfico.
4. La reflexin sobre lo experimentado durante el acto mdico y despus de
l para la prctica futura.
El modelo del profesor, el andamiaje acadmico, la instruccin en el entrenamiento y la independencia gradual son aspectos centrales en el proceso del aprendizaje situado. En dicha propuesta los estudiantes tienden a volverse expertos y
se comprometen en la enseanza recproca, lo que provoca que los papeles del
aprendiz y el maestro se compartan; los residentes se convierten en educadores
(Captulo 1)
de residentes de menor jerarqua y asumen el rol de entrenadores adems del de

pedagogos, actuando como modelos en las tareas prcticas.
En la clnica es importante considerar que los estudiantes son adultos y el
aprendizaje es distinto al de los nios y jvenes. En la andragoga los sujetos son
independientes y llegan a las situaciones de aprendizaje con una variedad de motivaciones y expectativas sobre metas particulares y mtodos de enseanza. Adems ,portan distintos estilos de aprendizaje, as como de conocimientos, habilidades y actitudes previas que muchas veces tienen que reaprender; por lo general
prefieren instruirse a travs de la experiencia, por lo que para ellos la retroalimentacin es ms valiosa que los exmenes y evaluaciones.
Segn la teora experiencial del aprendizaje,8 los elementos bsicos del proceso educativo son crear un ambiente de respeto y seguridad, estimular la participacin activa del estudiante, construir a partir de la experiencia, fomentar el trabajo
colaborativo y empoderar a los estudiantes a desarrollar sus competencias clnicas y quirrgicas.
En un ACA positivo las metas educativas estn siempre presentes, las oportunidades educativas en el contexto clnico se identifican con claridad, los variados
mtodos didcticos estn ligados al contexto y la adquisicin de competencias,
la evaluacin est ntimamente relacionada con lo enseado en la experiencia
acumulada de la prctica clnica y el trabajo en equipo con otros profesionales
de la salud o con expertos de otros campos del conocimiento es una prctica
cotidiana. En un departamento de atencin mdica la organizacin del tiempo de
las actividades asistenciales, acadmicas y de investigacin de quienes forman parte de l, el apoyo y reconocimiento al buen trabajo de los residentes, la
identificacin institucional y la promocin de las relaciones interpersonales con
respeto y hacia la colaboracin son factores esenciales para propiciar un buen
ACA.
INSTRUMENTOS PARA MEDIR LOS

AMBIENTES CLNICOS DE APRENDIZAJE
En los ltimos tres lustros se han hecho esfuerzos por medir los ACA, para tener
una idea ms precisa no slo de los elementos que lo caracterizan, sino de la dinmica que tienen los servicios o departamentos clnicos. Evaluar el ACA permite
identificar fortalezas y debilidades, y revisar el programa curricular, adems de
que sirve como instrumento de desarrollo al recabar informacin de aquellos involucrados en el curso. En general la percepcin de los residentes al preguntarles
lo que piensan de su ACA es positiva, pues sienten que su opinin es importante
y participan en la reorganizacin de aspectos del curso. Cuantificar las caracters-
ticas de las interacciones en contextos clnicos posibilita las comparaciones en

el tiempo entre servicios, sedes e instituciones. Hay ambientes de aprendizaje que
son mejores que otros; no todos los escenarios hospitalarios donde se practica la
medicina propician ambientes de aprendizaje positivos. La identificacin de factores que caracterizan los ACA tiene el potencial de orientar las estrategias que
coadyuven al mejoramiento de los procesos educativos y sus resultados.911
La mayora de los estudios sobre ACA han utilizado mtodos mixtos para la
elaboracin de instrumentos de medicin. Por lo comn se inician con investigaciones cualitativas y de ah pasan al desarrollo de herramientas cuantitativas que
buscan ser psicomtricamente validadas para asegurar su confiabilidad (consistencia) y validez (de contenido, en el proceso de respuesta, de consistencia en la
estructura interna, de relacin entre variables y de efectos en la interpretacin).
No todas las que se han elaborado cumplen con todos los parmetros estadsticos.
Se han desarrollado algunos instrumentos para analizar ambientes de aprendizaje preclnicos y clnicos que se adaptan y se utilizan con frecuencia. En los
cuestionarios preclnicos se enfatiza la percepcin de los estudiantes sobre la enseanza, los profesores, la atmsfera y la autopercepcin acadmica y social. En
contraste, los cuestionarios sobre ambientes clnicos se ocupan de la percepcin
del estudiante con respecto a su autonoma, la enseanza y el apoyo social. Pocos
abordan cuestiones relacionadas con los resultados del aprendizaje en el rea
cognitiva y afectiva.
Hasta ahora el ms utilizado ha sido el Dundee Ready Educational Environment Measure (DREEM), desarrollado en Escocia en 1997 para estudiantes de
pregrado, que consta de 50 tems y cuatro opciones de respuesta en una escala tipo
Lickert, y se califica sumando puntos. El instrumento considera cinco secciones:
percepcin del aprendizaje, del maestro y del entorno, autopercepcin acadmica
y autopercepcin social. A pesar de no tener las mejores cualidades psicomtricas, el cuestionario destaca caractersticas particulares del sistema educativo y
de salud. Tambin se considera libre de cultura, es decir, que puede ser aplicado
a cualquier contexto local, regional o nacional.
En 2005 Roff y col.12 propusieron un instrumento denominado Postgraduate
Hospital Educational Environment Measure (PHEEM), construido a partir de la
teora fundamentada y paneles de Delphi; no obstante, al aplicarlo no se realizaron estudios psicomtricos a los reactivos. Los autores identificaron tres subescalas que miden las percepciones sobre el rol de la autonoma, el apoyo social y la
enseanza. Posteriormente se exploraron las propiedades psicomtricas del
PHEEM y se encontr un solo factor, y no tres como se haba supuesto, por lo que
result confiable tras la validacin.13
Tambin se han realizado investigaciones con metodologas cualitativas,14 a
travs de grupos focales o entrevistas semiestructuradas, para identificar las diferencias en los entornos clnicos. Boor y col.15 identificaron caractersticas relati-
(Captulo 1)
vas a los servicios o departamentos clnicos, y rasgos propios de los estudiantes.

Segn los hallazgos de este grupo de investigadores, la participacin parece ser
el constructo subyacente que define el ambiente de enseanza. Los aspectos vinculados con la intervencin fueron tambin destacados por Dornan y col.,16 quienes concluyeron que las actividades de los estudiantes estn moldeadas por factores relacionados con el currculum del servicio y por las interacciones humanas
de los alumnos.
Fuller y Unwin17 propusieron lo que denominaron un continuo expansivo
restrictivo. El acercamiento expansivo promueve la participacin con un reconocimiento institucional explcito al estudiante que se manifiesta en un apoyo estructural al alumno. Los acercamientos restrictivos se pueden reconocer por el
estrecho acceso del estudiante al aprendizaje, por la ambivalencia hacia su posicin en el servicio, por la falta de apoyo personal y por las limitadas oportunidades de participar. Los estudiantes perciben que es importante ajustarse a la cultura
del servicio y entender las preferencias de los dems, las idiosincrasias y la manera de trabajar en equipo, sin que esto signifique negociaciones constantes. Cuando los estudiantes encuentran barreras en las costumbres del departamento y se
ubican fuera del equipo el aprendizaje puede resultar afectado.
En 2008 se desarroll la Dutch Residency Educational Climate Test (DRECT)
a partir de investigaciones cualitativas previas entre los residentes de varias especialidades y con diferentes niveles de experiencia. Este estudio mostr que un clima ideal de aprendizaje integra el trabajo con el entrenamiento, al mismo tiempo
que se ajusta a las necesidades personales del residente. En 2009 Boor18 desarroll un instrumento para medir las caractersticas de los ambientes de aprendizaje
y trabaj en la dimensin psicomtrica del instrumento para darle confiabilidad
y validez. En un inicio el DRECT estuvo integrado por 75 reactivos que pasaron
por la prueba de expertos (panel Delphi) y por la revisin psicomtrica despus
de ser aplicado a ms de 1 200 residentes y especialistas. El instrumento ha sido
ampliamente difundido y utilizado a nivel internacional;19 la versin final consta
de 50 reactivos e incluye temas como la supervisin, la evaluacin, el trabajo en
equipo, la asesora y las relaciones profesionales. Para la interpretacin de los resultados se requieren 11 participantes, con la finalidad de que el anlisis sea confiable. El objetivo de DRECT es formativo, lo que significa que los departamentos o servicios pueden obtener informacin sobre las fortalezas y debilidades de
sus ambientes de aprendizaje clnico como punto de partida para mejorar.
En 2010 el Departamento de Investigacin Educativa de la Divisin de Estudios de Posgrado de la Facultad de Medicina, de la UNAM, inici un protocolo
de investigacin para medir los ACA de los cursos adscritos al PUEM con el fin de
retroalimentar los servicios y departamentos donde se llevan a cabo los programas acadmicos en los distintos hospitales.* Se revisaron tanto el PHEEM como
el DRECT, con el fin de explorar su posible aplicacin en los ambientes educati-
vos del sistema de salud mexicano. No obstante, al analizarlos haba reactivos

que no se relacionaban con la cultura del pas ni con las costumbres y experiencias
de las residencias mdicas. De ah que se tomara la decisin de construir un nuevo
cuestionario, considerando los instrumentos existentes y la literatura nacional e
internacional relativa al tema. El objetivo del trabajo fue construir un instrumento
para medir ambientes clnicos de aprendizaje en especialidades mdicas y determinar sus propiedades psicomtricas.20
Se dise un cuestionario (ACAUNAMMEX) de respuestas tipo Likert,
que fue sometido a la validacin de contenido y pruebas estadsticas para determinar sus propiedades psicomtricas. El instrumento fue depurado y probado en
dos ocasiones (un piloto de 112 casos y el estudio de 4 189 residentes del PUEM).
Est conformado por 28 reactivos, distribuidos en cuatro dimensiones: relaciones
interpersonales (RI), procesos educativos (PE), cultura institucional (CI) y dinmica del servicio (DS). El alfa de Cronbach del cuestionario piloto completo,
despus de la depuracin de reactivos y del estudio de 4 189 casos, fue de 0.94
y 0.96, respectivamente. El anlisis de factores se hizo con el mtodo de componentes principales,2124 que se caracteriza por determinar los pesos de los factores, de tal forma que las comunalidades totales sean tan grandes como sea posible.25 El porcentaje de la varianza total explicada por el primer componente fue
de 48 y 46%, respectivamente. La confiabilidad y validez del cuestionario completo y por dimensin fue adecuada para evaluar ambientes clnicos de aprendizaje en contextos mexicanos, permitiendo ubicar en rangos los servicios mdicos
especializados.
ASPECTOS QUE INTERVIENEN EN UN

AMBIENTE CLNICO DE APRENDIZAJE
Con el fin de disear y validar el ACAUNAMMEX se organizaron reuniones
de trabajo entre profesores clnicos expertos en educacin mdica, se precisaron
los conceptos utilizados para distinguir dimensiones, se definieron las nociones
y se construyeron los indicadores. Los ACA se pueden analizar en distintos niveles de las organizaciones mdicas, desde instituciones nacionales complejas, pasando por clnicas y hospitales donde se imparten variados cursos de especialidades, hasta servicios con pequeos grupos de residentes en los que cada individuo
* El protocolo Ambientes Clnicos de Aprendizaje en las Especialidades Mdicas est
aprobado por el Comit de Investigacin y tica de la Divisin de Investigacin de la
Facultad de Medicina, y cuenta con el apoyo acadmico y financiero de la Direccin
General de Asuntos del Personal Acadmico, con nmero de registro PAPIIT DGAPA
IN218712.
(Captulo 1)
tiene su propia opinin. A continuacin se definen las cuatro dimensiones de anlisis antes mencionadas, las frecuencias en las opciones de respuesta a las preguntas que las conforman y la discusin sobre su relevancia en un ACA.
Relaciones interpersonales
Suceden entre los individuos en un contexto social especfico donde existe una
estructura social que ordena la divisin del trabajo, as como dispositivos para la
comunicacin, la colaboracin y la mediacin de conflictos de acuerdo con una
cultura compartida. En el mbito pedaggico la relacin interpersonal ms influyente es la de profesoralumno; no obstante, en el entorno clnico existen variedades complejas que caracterizan el espacio social e influyen en la experiencia
del ACA, por ejemplo, la relacin profesorpaciente y alumnopaciente, o la interaccin del residente con el resto del equipo de salud.
El profesor ocupa un lugar destacado en la dinmica del servicio, pues cumple
con diversos roles que expanden o restringen el ACA. El rol del profesor ha cambiado con el tiempo y con los modelos pedaggicos utilizados en la educacin
mdica. En las dcadas de 1950 y 1960 el profesor era visto como el transmisor
de conocimientos; detentaba la sabidura que era unilateralmente transferida a los
estudiantes. En este esquema vertical era poco usual cuestionar la autoridad del
profesor y las fuentes de informacin eran acotadas y poco accesibles. En la dcada de 1980 el modelo cambi hacia el denominado constructivismo, segn el cual
el alumno coconstruye los significados en su interaccin con el profesor y otros
involucrados en el proceso educativo. El maestro busca generar el inters de los
alumnos y les ayuda a relacionar sus experiencias previas con las actuales para
estimular su crecimiento.
En la actualidad autores como Tuberius y col.26 se refieren a los modelos educativos relacionales, en los que no slo el aprendizaje es importante, sino la transformacin del conocimiento en la aplicacin y solucin de problemas. La buena
relacin entre el profesor y el alumno es el vehculo del conocimiento y la generacin de ideas, y esta interaccin a su vez se inscribe en un entorno grupal y contextual especfico.
En la encuesta del ACAUNAMMEX se incluyeron preguntas relativas a la
relacin profesoralumno. Cuando no existe una buena comunicacin entre ellos
la dinmica del servicio y los procesos educativos se ven afectados, lo que puede
causar desmotivacin o participacin parcial de los residentes en las actividades
acadmicoasistenciales (cuadro 11).
Un aspecto que influye mucho en el mdico en formacin es el ejemplo del
profesor o role model. La manera en que el profesor trata a los pacientes y sus
familiares, y la forma en que se relaciona con sus colegas y con el personal de sa-
Cuadro 11. Relaciones interpersonales

Casi
siempre
(100 a 76%)
Regularmente
(75 a 51%)
En algunas
ocasiones
(50 a 26%)
Casi
nunca
(25 a 0%)
54.5
28.2
10.4
6.9
53.8
24.9
13.8
7.5
53.6
28
11.4
6.9
40
33.2
17.1
9.7
Considera que la comunicacin entre usted y su profesor titular es

efectiva en trminos educativos?
Su profesor es para usted un ejemplo a seguir en su desempeo
profesional?
Hay congruencia entre lo que propone el profesor y lo que hace en
la prctica?
En el servicio al que pertenece
siente que reconocen su trabajo?
Nota: las cifras equivalen a porcentajes.
lud, transmiten una gran cantidad de informacin al estudiante. A travs de la observacin se modela la conducta y se incorporan los comportamientos profesionales. Segn Bandura,27 los cuatro pasos para aprender por modelaje consideran:
1. Que los alumnos pongan atencin a ciertos comportamientos antes de imitarlos.

2. Que tengan la capacidad de retener lo que han visto.
3. Que cuenten con la habilidad para reproducir el comportamiento observado.
4. Que se sientan motivados para desempear ese rol.
Los profesores deben estar conscientes de su posicin todo el tiempo y del impacto que tienen su actitud y comportamiento, por lo que la congruencia entre lo que
dicen y hacen es fundamental. Un ingrediente principal para que el residente desempee su labor y estudio tiene que ver con el reconocimiento que recibe por sus
logros, pues afecta su motivacin y bienestar subjetivo.
De los 4 189 residentes del PUEM que respondieron la encuesta poco ms de
la mitad expresaron tener buena relacin con el profesor; no obstante, los residentes de la otra mitad perciben que la comunicacin con el profesor no es lo suficientemente fluida. Las RI vistas en bloque merecen mayor atencin por parte de
los profesores, pues influyen en que el ACA sea un espacio propicio o no para
el desarrollo acadmico y profesional.
Procesos educativos
Son los orientados a la enseanza y el aprendizaje; se estructuran curricularmente
en programas, mtodos didcticos, uso de tecnologa educativa y evaluacin. Su
10
(Captulo 1)
objetivo es la adquisicin de conocimientos, habilidades y actitudes para su aplicacin a problemas de la prctica profesional. El aprendizaje en la clnica es formal (sesiones, clases), pero la parte central se da de manera informal en las actividades asistenciales cotidianas. Los residentes aprenden haciendo, de ah la
importancia de asegurar su participacin en los complejos procesos de atencin
mdica, pues constituyen oportunidades de aprendizaje para que desarrollen y
adquieran las competencias profesionales que requieren para ejercer.
Cuando en el servicio y la institucin se le da prioridad a los procesos educativos, el ACA tiende a ser ms expansivo. Cuando los estudiantes perciben que sus
profesores llevan a cabo actividades acadmicas y de investigacin, participan
en congresos cientficos y en asociaciones mdicas; ellos mismos se involucran
ms en su propia superacin acadmica y la de sus pares y estudiantes de menor
jerarqua. En cambio, cuando la enseanza es de mala calidad y los profesores
muestran conductas poco acadmicas y no profesionales, el ACA se afecta negativamente.
En la encuesta ACAUNAMMEX se indagaron aspectos pedaggicos, como
el cumplimiento del programa curricular, los mtodos de aprendizaje, el desarrollo gradual de competencias de acuerdo al ao de la residencia, los criterios de
evaluacin y la retroalimentacin despus de la evaluacin. Los porcentajes de
respuesta se muestran en el cuadro 12.
De acuerdo con los datos anteriores, existen grandes reas de oportunidad para
mejorar los procesos educativos en la clnica. La falta de atencin a las actividades ligadas a la enseanza puede ser debida al nfasis puesto en la labor asistencial, que se vuelve prioritaria en detrimento de la instruccin. El gran reto est
en incorporar la enseanza a la atencin mdica, con el fin de desarrollar las competencias de los estudiantes, lo que implica un estrecho acompaamiento por parte del profesor. En esta dinmica, el profesor en la prctica cumple con al menos
tres roles: el de mdico, el de maestro y el de supervisor; cuando los desempea
adecuadamente los alumnos valoran la interrelacin directa y personal con sus
mentores.
Cultura institucional
Se refiere al conjunto de disposiciones ideolgicas (normas, reglas, esquemas)
y prcticas basadas en creencias, costumbres y formas de ser y hacer compartidas.
En las instituciones existen rasgos que propician u obstaculizan el cambio, la
innovacin y el desarrollo de los recursos humanos bajo preceptos ticos y prcticas concretas. En la institucin las posiciones de los agentes son diferentes y participan en relaciones de poder especficas, basadas en metas y visiones compartidas que justifican su existencia, su identidad y el sentido de pertenencia.
11
Cuadro 12. Aspectos curriculares del ambiente clnico de aprendizaje
Hay congruencia entre el programa

(PUEM) y las actividades acadmicas
que se desarrollan durante el curso
de la residencia?
Considera usted que el mtodo de
aprendizaje en su servicio le permite
obtener capacidad cognoscitiva y tcnica para resolver problemas?
El profesor supervisa las competencias
alcanzadas en su prctica clnicoquirrgica?
Considera que su profesor lo evala con
base en su desempeo acadmico?
Despus de la evaluacin, se realiza la
retroalimentacin sobre los aciertos y
errores?
El programa de su especialidad, propicia la participacin gradual en la prctica clnica?
Casi
siempre
(100 a 76%)
Regularmente
(75 a 51%)
En algunas
ocasiones
(50 a 26%)
Casi
nunca
(25 a 0%)
45.1
33.2
14.4
7.3
6.2
9.3
20.3
64.3
49.7
31.6
12.2
6.5
34.4
29.4
19.5
16.8
41.1
25.2
16.9
16.8
62.2
27.3
7.7
2.9
Los residentes estn sujetos a distintas presiones e influencias y norman su

accin de acuerdo con reglas y usos de la organizacin. La cultura institucional
afecta la dinmica del servicio, lo que puede generar tensiones que se expresan
en el ACA.
La influencia de las personas en el ACA depende tambin de su posicin jerrquica; por ejemplo, los residentes influyen en sus pares y hacia abajo, pero no
cambian las disposiciones institucionales. Los jefes de enseanza influyen el
aprendizaje en el hospital, pero no cambian el sistema de residencias mdicas a
nivel nacional.
En la encuesta ACAUNAMMEX los residentes evalan el microambiente
de su servicio, con lo cual se vuelven conscientes de los elementos negativos y
positivos de la cultura institucional en la que estudian y trabajan. En el cuadro 13
se muestran las respuestas de los alumnos adscritos al PUEM.
En general se sienten orgullosos de pertenecer a su institucin de salud; sin embargo, no aprecian que en la organizacin haya una tendencia marcada al cambio
en el mbito educativo. Tambin es claro que en la mayora de los hospitales las
jerarquas y las normas se acatan, lo que influye en el currculum formal y oculto
de la institucin, afectando el ACA.
12
(Captulo 1)
Cuadro 13. Cultura institucional

Casi
siempre
(100 a 76%)
Regularmente
(75 a 51%)
En algunas
ocasiones
(50 a 26%)
Casi
nunca
(25 a 0%)
48.8
34.4
12.8
4.1
64.0
25.1
7.4
3.6
61.7
28.2
8.1
2.0
39.9
32.9
17.0
10.1
73.1
17.7
6.5
2.7
Considera que la organizacin institucional permite y propicia su

desarrollo acadmico?
Las jerarquas institucionales son
respetadas en el actuar cotidiano
de la unidad mdica?
En el hospital se siguen las normas y guas clnicas oficiales?
Existe disposicin institucional para implementar cambios que propicien el desarrollo educativo de
los residentes?
Se siente orgulloso de pertenecer
al servicio donde realiza su curso
de especializacin?
Dinmica del servicio

El servicio en cada especialidad es el marco donde se organizan las actividades
acadmicas y asistenciales de los estudiantes. Es el espacio social en el que tiene
lugar el contacto con los pacientes y con el personal de salud, donde se lleva a
cabo el paso de visita y la entrega de guardia y donde tiene lugar el aprendizaje
supervisado basado en la prctica; es tambin el sitio donde surgen las preguntas
clnicas de investigacin que permiten el avance del conocimiento cientfico. Por
estas razones esta dimensin constituye el ncleo del ambiente clnico de aprendizaje y la unidad de anlisis bsica de la investigacin. Es aqu donde confluyen
las tres dimensiones anteriores y el contexto en que se forman los mdicos que
realizan una especialidad.
El servicio es el contexto en que se sustenta el bienestar subjetivo del residente,
en el que se siente feliz, satisfecho, motivado y reconocido, y adquiere responsabilidad frente a otros. En la medida en que las necesidades fisiolgicas y psicolgicas de los residentes estn resueltas (hambre, fro, sueo, etc.) estarn ms dispuestos a aprender y el ACA ser ms expansivo. Segn la teora de Heshberg
y col.,28 la satisfaccin en el trabajo depende de factores higinicos, como el
salario, las condiciones laborales y el entorno fsico. Estos elementos evitan la
insatisfaccin; si mejoran, no influyen en un incremento de la valoracin de la
satisfaccin. Las instalaciones buenas son deseables pero no son un elemento absolutamente necesario en el ACA y son lo ms fcil de transformar; no as los
13
cambios en el contexto social y organizacional, que son ms difciles de implementar, pues involucran la motivacin, la participacin y la interaccin. Lo que
incrementa la satisfaccin se relaciona con la motivacin, que se vincula con el
desempeo del trabajo, los logros, el reconocimiento y la responsabilidad; estos
aspectos marcan la diferencia en la percepcin del ejercicio acadmico y laboral,
y la persona que los valora siente que su trabajo lo enriquece y vale la pena hacerlo.
Los residentes en el servicio negocian las relaciones sociales en el trabajo para
participar en la comunidad de prctica,29 que constituye el escenario clnico.
La confianza, la legitimidad, el involucramiento y la participacin son factores
que favorecen la experiencia educativa. En el ACA los estudiantes y los profesores estn constantemente a prueba y se evalan unos a otros. Los estudiantes aprecian la actitud amistosa del profesor, as como la oportunidad de participar, pues
sienten que su proceso de aprendizaje merece atencin. Por su parte, los mdicos
observan a los estudiantes y deciden cmo distribuir el tiempo de la enseanza
y las oportunidades de aprendizaje segn su inters, motivacin y conducta profesional. De esta manera, no slo el ACA influye en el estudiante, sino que tambin las interacciones entre los participantes y la organizacin generan los ambientes, de ah que se pueda afirmar que un ACA cambia de acuerdo con los
sujetos que participan en l.
La prctica, el aprendizaje colaborativo, la instruccin durante el entrenamiento, la articulacin del conocimiento, el razonamiento, las habilidades y la
prctica diagnstica y teraputica suceden en el ACA y se relacionan con la experiencia del residente, con su entorno social y fsico. En el cuadro 14 se muestran
Cuadro 14. Dinmica educativa del servicio

Casi
siempre
(100 a 76%)
Regularmente
(75 a 51%)
En algunas
ocasiones
(50 a 26%)
Casi
nunca
(25 a 0%)
68.3
25.1
5.4
1.1
58.9
24.5
10.6
51.1
30.1
13.5
5.4
31.6
24.3
20.6
23.5
El trabajo que realiza cotidianamente le permite desarrollarse

acadmica y profesionalmente?
El pase de visita y atencin en la
consulta externa constituye una
oportunidad para el aprendizaje?
En el servicio se motiva la aplicacin del conocimiento cientfico a
la solucin de problemas locales?
En su servicio se promueve el trabajo con profesionistas fuera del
rea de la salud?
14
(Captulo 1)
las respuestas de los residentes del PUEM a algunas de las preguntas sobre la dinmica educativa del servicio en el que participaban en 2012.
Las competencias clnicas y las cualidades personales estn presentes en las
interacciones educativas que a su vez tienen lugar en el contexto hospitalario e
institucional. Al preguntarles a los residentes del PUEM si el ambiente clnico
en el servicio mdico donde desempean sus actividades es propicio para la educacin como especialista, 62.2% respondieron que casi siempre, 27.3% dijeron
que regularmente, 7.7% respondieron que en algunas ocasiones y 2.9% indicaron
que casi nunca. Estas cifras sugieren que es necesario profundizar en lo que sucede con los procesos de instruccin en los entornos hospitalarios. Con otro tipo de
metodologas de investigacin, como la cualitativa, se podran identificar las fortalezas y debilidades para implementar cambios tendientes a mejorar el aprendizaje y las competencias profesionales de los estudiantes.
CONCLUSIONES
Al interpretar la dinmica de un ACA se considera la interrelacin de las cuatro
dimensiones antes expuestas. Algunas hiptesis a probar suponen que cuando las
RI son ms restrictivas la DS tiende a ubicarse por debajo de la CI. No obstante,
cuando la DS y la CI son expansivas no necesariamente se propician los aspectos
programticos de los PE. En cambio, cuando los PE rebasan la DS se infiere que
los residentes aprenden ms de la teora que de la prctica asistencial y viceversa.
Las RI no siempre coinciden con la DS, lo que denota que el desempeo del residente no tiene que ver necesariamente con el profesor titular, sino con otros participantes del contexto clnico. En suma, en la DS se condensan las otras tres dimensiones.
Los ACA han despertado el inters de quienes tienen la responsabilidad de
otorgar educacin mdica en la clnica y formar profesionistas socialmente competentes y comprometidos. El estudio de los ACA involucra la planeacin curricular, las actividades acadmicas y didcticas, as como los resultados de las evaluaciones formativas y sumativas, tericas y prcticas hasta el egreso de los
estudiantes. Sin embargo, lo ms interesante de los ACA sigue siendo el nfasis
en las interacciones entre los sujetos andraggicos (profesores, alumnos, pacientes), el uso de los recursos, las oportunidades de aprendizaje, las experiencias en
el proceso educativo y el espacio fsico.
An hay mucho por hacer en esta rea compleja de la investigacin educativa,
como mejorar las herramientas diagnsticas, establecer relaciones entre los factores que conforman el ACA y observar el vnculo entre los resultados de la formacin profesional del alumno y el ambiente educativo donde realiz su especia-
15
lidad. Cambiar los aspectos materiales de un ACA es relativamente fcil y

depende de factores presupuestales, pero transformar la dinmica del servicio y
la organizacin con el fin de que los alumnos sientan que pertenecen, perciban
que su aprendizaje es importante para ellos, para la institucin y para la sociedad
por lo que deben ser competentes y mostrar profesionalismo ante sus pacientes son retos relevantes que se transmiten de una generacin a otra, de profesor
a alumno, de ah que el modelo de comportamiento del primero marque el ejercicio de la prctica mdica del segundo. En un buen ACA la tutora, la empata, la
afinidad, la supervisin y la retroalimentacin son ingredientes bsicos para que
las interacciones propicien la calidad educativa. Cuantificar esto es un desafo al
que habr que darle seguimiento.
En el compromiso implcito y explcito del mdico de transmitir sus conocimientos, destrezas, habilidades y valores est inserto el proceso educativo. La
evaluacin permanente del ACA tiene las siguientes ventajas: mejora el desempeo del residente, mantiene en alto el espritu del cuerpo de profesores, aumenta la
motivacin entre los estudiantes, promueve el progreso institucional, aumenta la
calidad de la enseanza y proporciona evidencia de los cambios positivos.1 En
la Divisin de Estudios de Posgrado de la Facultad de Medicina de la UNAM estamos conscientes de la importancia de los ACA y de la oportunidad de que las
instituciones de salud, los hospitales y los servicios donde se desarrolla la educacin mdica conozcan sus fortalezas y debilidades en las dimensiones identificadas (RI, PE, CI, DS), con el fin de mejorar estas reas. Los datos estn disponibles
y pueden ser solicitados por institucin, sede o especialidad. La investigacin
educativa es una buena herramienta para detectar mbitos susceptibles al cambio;
las decisiones estn en quienes los implementan.
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18
(Captulo 1)
2
Food and Drug Administration,
European Medicines Agency y
Comisin Federal para la Proteccin
contra Riesgos Sanitarios
Fernando Iarra Talboy, Laura Juregui Camargo
INTRODUCCIN
Uno de los rubros de mayor importancia en el Sector Salud es el de los productos
farmacuticos. La gran variedad de productos diagnsticos y teraputicos disponibles actualmente, y el constante cambio y desarrollo del ramo, obligan a la existencia de organismos reguladores que supervisen, verifiquen y avalen la seguridad y eficacia de los mismos, de manera que se promuevan y aseguren el
fomento, la promocin y la proteccin de la salud de la poblacin.
En este captulo se abordan de manera general la estructura y la funcin de tres
organismos importantes en esta materia, tanto a nivel internacional como nacional: la Food and Drug Administration, la European Medicines Agency y la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios.
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION

La Food and Drug Administration (FDA) es una agencia del Departamento de
Salud y Servicios Humanos de EUA, organismo responsable de la regulacin de
los medicamentos de uso humano y veterinario, vacunas y productos biolgicos,
dispositivos mdicos, cosmticos, productos radiactivos, abastecimiento de alimentos, suplementos dietticos y productos derivados del tabaco, en EUA, Puerto Rico, Guam, Islas Vrgenes, Samoa Americana y las posesiones de EUA.
19
20
(Captulo 2)
Las funciones de la FDA se extienden a fomentar la innovacin de productos

mas no su desarrollo y a proveer al pblico la informacin necesaria para
poder utilizar alimentos y medicamentos para mejorar su salud.
Entre los productos que regula se incluyen:
S Alimentos: aditivos alimenticios, frmulas infantiles, suplementos dietticos y alimentos para animales domsticos y de granja. Quedan excluidos
los productos de carne y aves de corral.
S Medicamentos y productos biolgicos: medicamentos de uso humano,
vacunas, anticuerpos y hemoderivados; incluye la publicidad de los mismos.
S Dispositivos y equipos mdicos: cualquier dispositivo utilizado en la atencin mdica, desde materiales de curacin hasta marcapasos, prtesis, equipos de rayos X, tomgrafos y resonadores. Quedan incluidos aqu los electrodomsticos que emiten radiacin, como los hornos de microondas. Igual
que en el caso de los medicamentos, se incluye la publicidad para estos productos.
Fuera del alcance de las regulaciones de la FDA quedan las bebidas alcohlicas,
los electrodomsticos que no emiten radiacin, los productos de consumo como
pinturas, barnices y envolturas, las drogas ilegales, los seguros de salud, la carne de ganado vacuno y de aves de corral, los restaurantes y las tiendas de comida.
La estructura de la FDA comprende seis centros de productos, un centro de investigacin y dos oficinas:
1. Centro para la Evaluacin e Investigacin de Productos Biolgicos: regula productos biolgicos, tales como vacunas, hemoderivados y terapia
gnica.
2. Centro de Dispositivos y Salud Radiolgica: regula los dispositivos de
atencin mdica, incluyendo equipo de curacin, equipo quirrgico, mquinas de hemodilisis, equipos de imagenologa y productos que emiten
radiaciones.
3. Centro de Evaluacin e Investigacin de Medicamentos: regula los medicamentos de venta libre y de prescripcin.
4. Centro para la Seguridad de Alimentos y Nutricin Aplicada: regula la
comida (excepto carnes), los aditivos alimenticios, los suplementos dietticos, las frmulas peditricas y los productos cosmticos.
5. Centro de Productos del Tabaco: regula cigarrillos, puros, tabaco y tabaco masticable. Esta regulacin se hace en conjunto con la Agencia de Control de Alcohol, Tabaco y Armas de Fuego (ATF).
6. Centro de Medicina Veterinaria: reglamenta los alimentos y medicamentos administrados a animales domsticos, de granja y otros, as como los
dispositivos utilizados para ellos.
Food and Drug Administration, European Medicines Agency...
21
7. Centro Nacional de Investigacin Toxicolgica: apoya a los centros de

productos de la FDA con personal, adiestramiento y tecnologa innovadora
para las funciones de los dems centros.
8. Oficina de Asuntos Reglamentarios: es la oficina encargada de la vigilancia y el impulso del cumplimiento de los reglamentos de la FDA.
9. Oficina del Comisionado: es la oficina que dirige a los dems rganos de
la FDA.
European Medicines Agency
La European Medicines Agency (EMEA) es una agencia descentralizada de la

Unin Europea, con sede en Londres, responsable de la evaluacin cientfica de
los medicamentos desarrollados por las compaas farmacuticas para uso en la
Unin Europea. Su principal responsabilidad es la proteccin y promocin de la
salud pblica y animal, mediante la evaluacin y supervisin de medicamentos
para uso humano y veterinario.
La agencia es responsable de la evaluacin cientfica de las solicitudes de autorizacin para comercializacin europea mediante un procedimiento centralizado.
Mediante este proceso las compaas someten una sola aplicacin para un producto; en caso de ser aprobada su comercializacin, dicha autorizacin es vlida
para todos los pases de la Unin Europea.
Los productos regulados por la EMEA incluyen:
S Todos los medicamentos de uso humano y veterinario, incluyendo aquellos
desarrollados mediante procesos de biotecnologa.
S Todos los medicamentos y teraputicas avanzadas para el tratamiento del
VIH/SIDA, el cncer, la diabetes, las enfermedades neurodegenerativas,
las enfermedades autoinmunitarias y de inmunodeficiencia, las enfermedades virales y los medicamentos hurfanos destinados al tratamiento de enfermedades raras.
S Todos los medicamentos de uso veterinario y los productos para promover
el crecimiento de animales o incrementar la productividad ganadera.
S Los productos o medicamentos que no encajan en alguna de las categoras
mencionadas previamente, pero que pueden implicar una innovacin teraputica, tcnica o cientfica, con respecto a la salud humana o animal, pueden ser sometidos a evaluacin por parte de la EMEA.
La EMEA mantiene una red de farmacovigilancia para la evaluacin constante
de la seguridad y la eficacia de los medicamentos, tomando acciones en cuanto
los reportes de efectos adversos sugieren que el riesgobeneficio no es el mismo
22
(Captulo 2)
que cuando el medicamento fue aprobado. Asimismo, la EMEA establece los lmites de seguridad para los niveles residuales de medicamentos presentes en la
comida de origen animal.
La EMEA tambin desempea un papel importante en el estmulo para la innovacin e investigacin en el sector farmacutico, ofreciendo consejo cientfico
y apoyo a las compaas para el desarrollo de nuevos medicamentos. La EMEA
publica guas para las pruebas de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos.
El trabajo de la EMEA se conduce mediante seis comits cientficos, compuestos por miembros de la Unin Europea, incluyendo representantes de pacientes y mdicos. Comprende ms de 4 500 expertos que forman parte de los
equipos de los comits cientficos, los cuales son:
S
S
S
S
S
S
Comit de productos medicinales para uso humano.

Comit de productos medicinales para uso veterinario.
Comit de productos medicinales hurfanos.
Comit de productos herbarios medicinales.
Comit peditrico.
Comit de terapias avanzadas.
La EMEA no evala todos los medicamentos en uso en la Unin Europea, sino

nicamente aquellos que son aprobados mediante el procedimiento centralizado;
sin embargo, existen muchos medicamentos que son comercializados bajo los lineamientos y reglamentos de cada pas, de forma individual o en diferentes pases
mediante procedimientos de reconocimiento mutuo. La investigacin o el desarrollo de nuevos medicamentos tampoco recaen en la EMEA; esta actividad es
desarrollada nicamente por la industria farmacutica. La EMEA tampoco tiene
injerencia en el precio o la disponibilidad de los medicamentos en los diferentes
pases de la Unin Europea.
Comisin Federal para la Proteccin

contra Riesgos Sanitarios
La Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS)
es un rgano desconcentrado con autonoma administrativa, tcnica y operativa,
bajo el mando de un comisionado federal designado por el presidente de la Repblica, a propuesta del secretario de salud, mediante el cual la Secretara de Salud
ejerce las atribuciones de regulacin, control y fomento sanitario en lo relativo a:
S El control y la vigilancia de los establecimientos de salud.
Food and Drug Administration, European Medicines Agency...
23
S La prevencin y el control de los efectos nocivos de los factores ambientales en la salud del hombre.
S La salud ocupacional y el saneamiento bsico.
S El control sanitario de productos, servicios y de su importacin y exportacin, y de los establecimientos dedicados al proceso de los productos.
S El control sanitario del proceso, uso, mantenimiento, importacin, exportacin y disposicin final de equipos mdicos, prtesis, ortesis, ayudas funcionales, agentes de diagnstico, insumos de uso odontolgico, materiales
quirrgicos y de curacin y productos higinicos, y de los establecimientos
dedicados al proceso de los productos.
S El control sanitario de la publicidad de las actividades, los productos y los
servicios.
S El control sanitario de la disposicin de rganos, tejidos y sus componentes,
y clulas de seres humanos.
S La sanidad internacional.
S El control sanitario de las donaciones y trasplantes de rganos, tejidos y clulas de seres humanos.
La COFEPRIS, para su organizacin y funcionamiento, cuenta con cuatro rganos y ocho unidades administrativas.
S rganos:
S Consejo Interno: funge como un rgano auxiliar de consulta y opinin
de la COFEPRIS, que tiene por objeto establecer las polticas tendientes
a mejorar y evaluar el fomento, la regulacin y el control de los riesgos
sanitarios.
S Consejo Cientfico: tiene el objeto de conocer y opinar sobre temas
cientficos y acadmicos relacionados con el mbito de competencia de
la COFEPRIS, a efecto de brindar sustento conforme a la mejor evidencia cientfica disponible para la formulacin de las polticas que adopta
la Comisin Federal.
S Consejo Consultivo Mixto: tiene el objetivo de proponer las medidas
regulatorias o no regulatorias en las materias de competencia de la Comisin Federal.
S Consejo Consultivo de la Publicidad: funge como rgano de consulta
y opinin en materia de publicidad dentro de las materias de competencia
de la Comisin Federal.
S Unidades administrativas:
S Comisin de Evidencia y Manejo de Riesgos: le corresponde la funcin de identificar y evaluar los riesgos a la salud, definir o modificar los
criterios y lineamientos para la clasificacin de los productos y servicios
con base en su composicin, caractersticas y riesgo sanitario.
24
(Captulo 2)
S Comisin de Fomento Sanitario: su objetivo es formular, promover y

aplicar las medidas no regulatorias que permitan proteger la salud de la
poblacin. Asimismo, elaborar, promover y coordinar programas, acciones de capacitacin y campaas de difusin y comunicacin de riesgos
sanitarios, as como de fomento de la cultura sanitaria, dirigidos a la industria, las organizaciones sociales, los organismos pblicos y privados,
y la poblacin en general.
S Comisin de Autorizacin Sanitaria: le corresponde expedir, prorrogar o revocar las autorizaciones sanitarias en las materias correspondientes a la COFEPRIS.
S Comisin de Operacin Sanitaria: su objetivo es definir las polticas
y procedimientos a los que se sujetarn las autoridades sanitarias del pas
para el control sanitario.
S Comisin de Control Analtico y Ampliacin de Cobertura: le corresponde proponer polticas, criterios, procedimientos y requisitos de
operacin para los laboratorios de control fisicoqumico, microbiolgico, biolgico, farmacutico o toxicolgico integrantes de la red nacional
de laboratorios, del sistema federal sanitario y de terceros autorizados.
S Coordinacin General del Sistema Federal Sanitario: su objetivo es
coordinar las acciones para evaluar y dar seguimiento a los resultados de
los indicadores de gestin, de los mtodos, procesos y procedimientos,
as como proponer acciones preventivas, correctivas o de mejora del sistema federal sanitario.
S Coordinacin General Jurdica y Consultiva: su objetivo es atender,
dirigir, coordinar, supervisar y, en su caso, representar a la COFEPRIS
o al comisionado federal en los asuntos jurdicos de sta.
S Secretara General: le corresponde establecer, con la aprobacin del
Comisionado Federal, las polticas, normas, sistemas y procedimientos
para la programacin, presupuestacin y administracin integral de los
recursos humanos, materiales y financieros de que disponga la Comisin
Federal.
REFERENCIAS
1. http://www.fda.gov/AboutFDA/Transparency/Basics/ucm192695.htm.
2. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_
00023.jsp&mid=WC0b01ac058001ce7d.
3. Ley General de Salud de los Estados Unidos Mexicanos. Diario Oficial de la Federacin,
9 de abril de 2012.
4. Reglamento de la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios. Diario
Oficial de la Federacin, 13 de abril de 2004.
3
Frmacos broncodilatadores
Sergio Ignacio Incln Alarcn, Laura Juregui Camargo
INTRODUCCIN
Los frmacos broncodilatadores disponibles para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) ms potentes son los betaadrenrgicos.
Existen varios tipos de broncodilatadores, entre los cuales destacan los b2 agonistas, los anticolinrgicos y los glucocorticoides inhalados por la frecuencia con
la que se emplean, sin ser los nicos de utilidad clnica en el mercado. La mayora
de los broncodilatadores estn disponibles de forma inhalada, oral, subcutnea
o intravenosa; sin embargo, para la mayora de los pacientes se prefieren en su
forma inhalada (sea en polvo seco y con cmaras medidoras o en la forma nebulizada) por su mximo efecto broncodilatador y la menor prevalencia de efectos
adversos.
Es de gran importancia mencionar que estos frmacos se pueden dividir por
su mecanismo de accin (b2 agonistas, anticolinrgicos, glucocorticoides) o por
su tiempo de inicio de accin (de rpida accin y de larga accin).
Los broncodilatadores de rpida accin se emplean en casos de agudizacin
de la patologa de base (asma, EPOC), los cuales mejoran de manera rpida la
sintomatologa, aunque con un efecto de corta duracin. Un ejemplo de estos medicamentos son los b2 agonistas de rpida accin, algunos anticolinrgicos y los
glucocorticoides sistmicos, as como otros de segunda eleccin, como la teofilina.
Por otra parte, los broncodilatadores de larga accin, tambin llamados controladores de la enfermedad, previenen exacerbaciones o agudizaciones de la
25
26
Temas selectos de medicina interna 2014
(Captulo 3)
patologa pulmonar de base, tales como los b2 agonistas de larga accin, los anticolinrgicos de corta accin, los glucocorticoides inhalados, el cromoglicato de
sodio, la teofilina de accin prolongada y los antagonistas de leucotrienos.
BETAADRENRGICOS
Son los frmacos con mayor poder broncodilatador disponibles en la actualidad;
han demostrado mejorar los sntomas y los resultados de las pruebas de capacidad
pulmonar en mltiples ensayos clnicos aleatorizados y controlados, as como en
diversos metaanlisis. El tiempo de inicio y la duracin de accin varan entre los
diferentes betaagonistas. As, los b2 agonistas (selectivos) inhalados de corta accin son el pilar del tratamiento agudo del asma, mientras que los b2 agonistas
selectivos de larga accin son empleados en el tratamiento de mantenimiento del
asma.
Surgieron a partir de la modificacin de la molcula de adrenalina (epinefrina)
para favorecer la interaccin con los receptores b1 y b2, como es el caso del isoproterenol, prescindiendo de los efectos alfaagonistas. Posteriormente se disearon los agonistas b2 selectivos, con el fin de evitar los efectos cardiovasculares
betaadrenrgicos relacionados con la estimulacin b1, como el albuterol o salbutamol, el salmeterol y el formoterol.
Mecanismo de accin
La forma de actuar de estos frmacos es mediante la unin del frmaco al receptor
b2 del msculo liso de la va area de conduccin, los cuales son protenas G
transmembrana cuya estimulacin activa la enzima adenilato ciclasa, aumentando la concentracin de adenosn monofosfato cclico (AMPc), y mediante una sucesin de segundos mensajeros, hasta conseguir aumento en la concentracin de
calcio intracelular y producir relajacin de las fibras de msculo liso de la va area (broncodilatacin).
Otros mecanismos teraputicos alternativos de esta clase de frmacos son secundarios a la disminucin de la liberacin de histamina por las clulas cebadas,
la inhibicin de la migracin de neutrfilos, eosinfilos y linfocitos (componentes indispensables en las diferentes etapas de la fisiopatologa del asma), el aumento del transporte mucociliar y la disminucin de la formacin del edema al
modificar el tono de la microvasculatura.
La variabilidad en la farmacodinamia de estos frmacos depende de la estructura molecular particular de cada frmaco, reduciendo la susceptibilidad a la de-
27
gradacin por parte de enzimas, como la catecolOmetil transferasa (COMT)

o la monoaminooxidasa (MAO), o aumentando la liposolubilidad de las molculas favoreciendo la penetracin del frmaco a receptores alternativos intracelulares, los cuales se cree que prologan el efecto broncodilatador (como es el caso del
formoterol o el salmeterol).
Este ltimo aspecto tiene tal implicacin clnica que divide a los b2 agonistas
en dos grandes grupos con diferentes indicaciones teraputicas: b2 agonistas de
corta accin y b2 agonistas de larga accin.
Se ha observado que el uso crnico de betaagonistas para reducir los sntomas
del asma puede favorecer un mecanismo de tolerancia, probablemente asociado
a una regulacin a la baja (Internalizacin) de los receptores b2 agonistas. Esto
tiene importancia, ya que implica una mayor cantidad de frmaco requerido, con
mayor riesgo de toxicidad y mayor incidencia de efectos adversos.
b2 agonistas de corta accin
Indicaciones teraputicas
Uso en exacerbaciones de asma, tratamiento sintomtico en el asma leve intermitente. Deben ser empleados nicamente como medida de rescate y no como terapia continua.
Estos frmacos son de eleccin en el tratamiento agudo de los sntomas por
broncoespasmo, con una duracin promedio de 4 a 5 h. Es importante denotar que
existen diferencias en la respuesta broncodilatadora que presentan los individuos
(heterogeneidad) a estos frmacos, los cuales dependen de factores de gran importancia, como es el hecho de que disminuyen efectivamente la broncoconstriccin; sin embargo, su efecto sobre la inflamacin y el edema de la va area (elementos importantes en la fisiopatologa del asma y de la EPOC) no parece ser tan
eficaz.
Otros factores que afectan la variabilidad de su efecto teraputico son:
S La va de administracin.
S El mecanismo desencadenante del broncoespasmo (ejercicio, exposicin a
alrgenos, infeccin, consumo de alimentos).
S El uso de otros frmacos de manera concomitante.
S Los factores anatmicos (variantes) y la edad del paciente.
S La duracin de los sntomas (cuanto mayor es el tiempo de la sintomatologa, mayor es el edema de la va area).
Importancia de la va de administracin
Es un importante factor determinante de la eficacia de los betaagonistas. Se podra esperar que, debido a la formacin de tapones mucosos en el proceso del
28
(Captulo 3)
broncoespasmo, la va de administracin ms eficiente fuera parenteral u oral; sin

embargo, existen mltiples estudios que han demostrado que las vas inhaladas
y subcutneas son superiores a la oral y parenteral. No se ha demostrado diferencia significativa en la eficacia de las dos primeras.
En cuanto a la administracin inhalada de los frmacos, existe un beneficio
clnico subjetivo tras la forma nebulizada de los frmacos; no obstante, los estudios clnicos que han empleado la dosis adecuada de la forma nebulizada y las
formas aerosolizadas/preparaciones secas han sido deficientes en demostrar esta
diferencia. La forma nebulizada se prefiere, sin embargo, cuando la administracin del frmaco conlleva dificultades tcnicas. Tales casos son asociados con la
edad, el estado neurolgico y la agitacin, entre otros.
Por otra parte, la administracin oral requiere la administracin de mayores
dosis para obtener la respuesta broncodilatadora deseada, en comparacin con las
dosis inhaladas; esto se debe a pobres absorcin y metabolismo gastrointestinal.
Por este motivo, las preparaciones orales se restringen en el tratamiento del asma
de leve a moderada; cabe mencionar que conllevan un mayor riesgo de efectos
adversos, tanto por la mayor dosis requerida como por los niveles sistmicos del
frmaco.
Para comparar las formas de b2 agonistas inhaladas con las formas parenterales se han realizado varios estudios. Uno de ellos demostr que las dosis inhaladas
repetidas de isoproterenol producan mayor broncodilatacin que la administracin subcutnea de epinefrina en exacerbaciones asmticas, cada uno administrado tres veces en intervalos de 20 min. Por otra parte, cuando se compararon
las formas nebulizadas contra las intravenosas se observ que frmacos como el
salbutamol o la terbutalina tuvieron efectos superiores tras la administracin inhalada de stos. Las formas intravenosas se asociaron al desarrollo de mayores
efectos adversos y casos de toxicidad.
Uno de los b2 agonistas de rpida accin ms empleados es el salbutamol (conocido tambin como albuterol), el cual es una mezcla simtrica de Ralbuterol
(levalbuterol) y Salbuterol (el ismero dextrgiro) El responsable de la accin
broncodilatadora es la forma levgira, por lo cual se ha propuesto el desarrollo
de preparaciones con levalbuterol puro, con el beneficio an no bien demostrado
de disminuir los efectos adversos y el mismo efecto teraputico deseado.
Por su farmacocintica los b2 agonistas de rpida accin son los frmacos de
eleccin como medicacin de rescate; su beneficio puede ser logrado tras varias
administraciones consecutivas en casos de exacerbaciones severas. Cabe mencionar que, a pesar de formar parte de los betaagonistas de larga accin, el formoterol ha demostrado un inicio de su efecto de manera muy similar al del salbutamol, por lo que en ocasiones es empleado tambin como terapia de rescate.
Los b2 agonistas pueden estar combinados con anticolinrgicos para el manejo inicial de una crisis asmtica. En muy escasas ocasiones est indicado el uso
29
de epinefrina (0.01 mg/kg hasta un mximo de 0.5 mg/kg) de forma subcutnea

o intramuscular, como en los casos en los que la terapia nebulizada es ineficaz o
no se encuentra disponible.
Otras indicaciones de los b2 agonistas

Las indicaciones de los b2 agonistas de corta accin no se limitan nicamente a
las exacerbaciones de asma o como terapia de rescate.
Se han empleado tambin en el asma inducida por alrgenos. En estos casos
los pacientes sensibilizados, ante la exposicin a ciertos alrgenos, desencadenan
una respuesta inmunitaria mediada por inmunoglobulina E (IgE), generando
broncoconstriccin inmediata e inflamacin ms tardamente, lo cual ocasiona
cuadros de gravedad heterognea. Los b2 agonistas de corta accin disminuyen
el broncoespasmo generado por las acciones inmediatas mediadas por IgE; sin
embargo, no son tan eficaces para disminuir los efectos antiinflamatorios que se
presentan tardamente. Los b2 agonistas de larga accin han demostrado un beneficio superior relativo frente a los de corta accin en el control de los efectos
tardos de las reacciones por hipersensibilidad. Sin embargo, es importante mencionar que como medida profilctica no han demostrado utilidad clnica significativa, por lo que para estos efectos se prefieren otros frmacos, como el cromoglicato de sodio o el nedocromil.
Otra indicacin de este tipo de broncodilatadores es en la profilaxis y el manejo
del asma inducida por el ejercicio. En este tipo de asma los betaagonistas logran
su efecto mediante diversos mecanismos, entre ellos aumentar el efecto broncodilatador del ejercicio, interactuar con receptores beta en las clulas cebadas productoras de histamina, relajar el msculo liso de las vas areas de conduccin
e incrementar el flujo sanguneo bronquial, disminuyendo as la prdida de calor
de la va area, la cual es uno de los mecanismos fisiopatolgicos propuestos en
el asma inducida por el ejercicio. Tambin se emplean los b2 agonistas de larga
accin para estos efectos. El salmeterol se debe emplear al menos una hora previa
al ejercicio, mientras que el formoterol puede ser administrado entre 5 y 10 min
antes de iniciar el ejercicio, otorgando un efecto broncodilatador profilctico ms
duradero, aunque se asocia en mayor medida con el desarrollo de tolerancia.
b2 agonistas de larga accin

Los ms empleados de esta familia de frmacos son el formoterol y el salmeterol,
aunque existen otros menos frecuentes, como el arformoterol. Ambos suelen ser
utilizados en combinacin con glucocorticoides inhalados para el manejo del
asma de moderada a severa, de manera muy particular ante sntomas nocturnos
30
(Captulo 3)
frecuentes que no son controlados con la monoterapia de esteroides inhalados.

Tienen una duracin aproximada de 12 h y no debern ser empleados como monoterapia en el manejo del asma.
Este tipo de b2 agonistas han demostrado su beneficio en mltiples estudios;
uno de ellos, el estudio Toward a Revolution in COPD Health (TORCH), que implement cuatro grupos teraputicos con salmeterol solo, fluticasona sola, salmeterol/fluticasona y placebo, se observ una reduccin significativa en la tasa de
exacerbaciones y mejora en la funcin pulmonar y en la calidad de vida; sin embargo, no mostr un impacto significativo sobre la mortalidad.
Estos b2 agonistas tienen tambin efectos sinrgicos con los corticoides inhalados cuando se usan en combinacin. Por sus muy especficas indicaciones, estos frmacos no deben ser empleados como monoterapia.
El uso de los b2 agonistas de larga accin se ha relacionado ampliamente con
el desarrollo de tolerancia (disminucin de la sensibilidad al frmaco), debido a
una regulacin a la baja de los receptores betaadrenrgicos (internalizacin). Se
cree que las formas orales se asocian a un mayor riesgo de este fenmeno, as
como diversos polimorfismos en los receptores adrenrgicos que no se mencionarn en este captulo. De igual forma, los b2 agonistas de larga accin han demostrado disminuir el efecto de los b2 agonistas de corta accin en algunos estudios clnicos, en los cuales se empleaba de manera crnica formoterol y se reduca
de manera significativa el efecto teraputico del salbutamol en pruebas con metacolina.
Cabe mencionar que actualmente el nico b2 agonista de larga accin aprobado para el manejo de la EPOC es el indacaterol, el cual tiene un rpido inicio de
accin y larga duracin del efecto.
Efectos adversos y toxicidad
Este tipo de broncodilatadores se han asociado a mltiples efectos adversos, relacionados todos ellos con la estimulacin adrenrgica. El ms frecuente es la presencia de tremor o temblor distal, el cual es ms comn tras la administracin oral
que con las formas inhaladas. Otros efectos adversos son la presencia de agitacin, ansiedad, taquicardia refleja y palpitaciones; algunos de ellos son dependientes de las dosis, lo cual es ms evidente en los efectos adversos cardiovasculares, los cuales se logran disminuir con el uso de los betaagonistas selectivos
(b2), al igual que con preparaciones con cmaras espaciadoras que disminuyen
la cantidad de frmaco depositada de manera no intencionada en la mucosa oral.
Existen otras formas de toxicidad ms graves, pero afortunadamente menos
frecuentes, como es el caso de la cardiomiopata inducida por estrs o sndrome
de Tako Tsubo reportada nicamente en casos aislados de status asmaticus. Algunos otros efectos adversos son de ndole metablico, como la presencia de hiper-
31
glucemia o hipocalemia, los cuales deben ser contemplados en situaciones particulares o comorbilidades de los pacientes de manera individual.
ANTICOLINRGICOS
Estos medicamentos son los frmacos de eleccin en el manejo de sostn de la
EPOC. Su mecanismo de accin consiste en competir con la acetilcolina (Ach)
por los receptores muscarnicos M3 y M4 de las clulas de msculo liso bronquial, responsables del broncoespasmo. Al igual que los b2 agonistas, se subdividen de acuerdo con el inicio de accin.
Anticolinrgicos de rpida accin
El ms comn es el bromuro de ipratropio, frmaco que tiene un inicio de accin

aproximado de 15 a 30 min y una duracin aproximada de ocho horas. Estos frmacos han demostrado mejorar los sntomas y las pruebas de funcin pulmonar,
adquiriendo gran importancia en el manejo de la EPOC. De igual forma, se pueden emplear como monoterapia o en combinacin con los b2 agonistas en el manejo de la EPOC, no as en el manejo del asma. Una de las combinaciones ms
frecuentes es la mezcla de salbutamol e ipratropio, la cual en ensayos clnicos ha
demostrado incrementar la FEV1 en mayor proporcin que ambos componentes
por separado en el manejo del paciente con EPOC; sin embargo, no demostraron
disminuir la frecuencia de las exacerbaciones.
Anticolinrgicos de larga accin

El ms empleado de este grupo de frmacos es el tiotropio, el cual es 10 veces
ms potente que su anlogo de corta accin y ms selectivo, mejorando la funcin
pulmonar y disminuyendo la hiperinsuflacin dinmica del paciente con patrn
obstructivo asociado a EPOC, as como la tasa de exacerbaciones, sin producir
taquifilaxia, como los betaagonistas.
Este tipo de frmacos se prefieren como teraputica de sostn en el manejo del
paciente con EPOC GOLD II en adelante sobre los b2 agonistas de larga accin
de manera importante, debido a la menor frecuencia de efectos adversos, as
como a la accesibilidad de las dosis.
Las formas combinadas con b2 agonistas de larga accin han demostrado una
disminucin en los sntomas en pacientes con EPOC.
32
(Captulo 3)

Con frecuencia se presentan xerostoma, paroxismos de tos irritativa, midriasis
y aumento del riesgo de glaucoma. Rara vez generan efectos anticolinrgicos sistmicos y se asocian en gran medida a un efecto dependiente de la dosis.
GLUCOCORTICOIDES
Son los antiinflamatorios por eleccin en el manejo del broncoespasmo. Este grupo adquiere gran importancia en el manejo de la respuesta tarda de la broncoconstriccin caracterizada por la presencia de inflamacin mediada por macrfagos y eosinfilos disminuyendo la liberacin de citocinas proinflamatorias; por
esta razn, constituyen el tratamiento de eleccin en el manejo preventivo del
asma, aunque nunca como monoterapia en casos de exacerbaciones. Con el uso
crnico de glucocorticoides (inhalados) se consigue mejorar la funcin pulmonar, disminuir la hiperreactividad bronquial, reducir las exacerbaciones de asma/
EPOC y disminuir la mortalidad.
Glucocorticoides sistmicos
La prednisona y otras presentaciones orales se prefieren en casos de exacerbaciones; de manera tradicional se reserva la va intravenosa para exacerbaciones graves, no por mayor beneficio teraputico, sino por la facilidad de administracin
en estos pacientes. La va oral se prefiere en pacientes sin dficit neurolgico ni
alguna otra condicin que altere la absorcin gastrointestinal del frmaco. Aunque no existe una dosis estandarizada, la literatura coincide en que no se ha observado beneficio teraputico con dosis mayores de 100 mg/da de prednisona o sus
equivalentes. El Panel de Expertos 3 (National Asthma Education and Prevention Program) recomienda dosis de 40 a 80 mg/da de prednisona divididos en
una o dos dosis.
Glucocorticoides inhalados
Los glucocorticoides inhalados reducen de manera importante la inflamacin de
la va area, uno de los mecanismos fisiopatolgicos de ms difcil control en el
broncoespasmo y que presenta una escasa respuesta ante los b2 agonistas y en
discreta mayor medida a los anticolinrgicos. La literatura actual ha demostrado
33
que los glucocorticoides inhalados reducen la tasa de exacerbaciones, as como

la progresin de los sntomas en pacientes con EPOC; sin embargo, muestran un
pobre impacto sobre la mortalidad y no deben ser empleados como monoterapia
en el manejo del paciente con EPOC, contrario al manejo del asma, en los que
constituyen la piedra angular del tratamiento en la actualidad.
Los glucocorticoides inhalados ms empleados hoy en da son la beclometasona, la budesonida, la ciclesonida, la fluticasona y la mometasona, entre otros.
La terapia combinada de glucocorticoides inhalados tanto con b2 agonistas
como con anticolinrgicos ha demostrado mejorar los sntomas, la tasa de recurrencia y la calidad de vida de los pacientes con EPOC, en comparacin con la
monoterapia.
Efectos adversos
Uno de los ms temidos es la mayor frecuencia de neumona en pacientes con esta
teraputica, demostrada en uno de los estudios ms importantes realizados con
broncodilatadores combinados, Investigating New Standards for Prophylaxis in
Reduction of Exacerbations (INSPIRE), el cual compar dos grupos: salmeterol/
fluticasona vs. tiotropio, que no demostr diferencia en la tasa de exacerbaciones;
no obstante, s se encontr una disminucin en la mortalidad, as como un aumento en la tasa de neumonas en el grupo con glucocorticoides inhalados (RR de
1.94).
Otros efectos adversos comunes son de carcter local, como la presencia de
disfona por deposicin del frmaco en la laringe y miopata local inducida, tos
irritativa y candidiasis orofarngea. Se sabe que estos efectos no deseados se reducen con la utilizacin de cmaras espaciadoras o dispositivos de polvo seco con
posologas ms espaciadas (administracin dos veces al da), as como con el uso
de antifngicos tpicos y reducciones de la dosis.
Es importante mencionar que los corticosteroides inhalados permiten los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides sistmicos, sin tanto riesgo de supresin suprarrenal ni los efectos sistmicos asociados a hipercortisolismo exgeno, como los observados en el manejo crnico de corticoides sistmicos
(aumento de peso, facies cushingoide, glaucoma, restriccin del crecimiento, cataratas y osteoporosis, entre otros).
CROMOGLICATO DE SODIO
Se desconoce con exactitud el mecanismo de accin de este frmaco, pero se conocen algunos mecanismos, como la estabilizacin de la membrana de las clulas
34
(Captulo 3)
productoras de histamina (cebadas) y los mecanismos intercelulares histaminrgicos. Dicho mecanismo implica un mejor control en la respuesta inflamatoria
tarda del broncoespasmo.
Este frmaco se emplea por va oral, aunque existe una forma inhalada el
nedocromil sdico que ofrece un mayor poder teraputico. Tiene un gran margen de seguridad, por lo que se emplea de manera frecuente en pacientes que se
encuentren en los extremos de la vida, aunque con una eficacia teraputica discreta. Tiene utilidad en la prevencin del asma inducido por ejercicio y por el fro
(a diferencia de los glucocorticoides, que carecen de este efecto).
ANTIHISTAMNICOS
No se consideran broncodilatores formalmente; sin embargo, por su etiopatogenia se incluyen en ciertos tipos de broncoespasmo. Estos frmacos actan a nivel
de los receptores H2 de histamina reduciendo las respuestas mediadas por hipersensibilidad tipo I y modulando as la respuesta broncoconstrictora ante los alrgenos. Tambin es de utilidad en el manejo del broncoespasmo inducido por el
ejercicio. Ejemplos de estos frmacos son la loratadina, la desloratadina y el ketotifeno, entre otros.
Los efectos adversos ms comunes incluyen sedacin (menos frecuentes con
los antihistamnicos de segunda generacin), inhibicin del movimiento mucociliar, cefalea, alteraciones gastrointestinales, nusea y vmito.
METILXANTINAS: TEOFILINA
Actualmente est en desuso, debido a su regular efecto y gran toxicidad asociada.
Generalmente se emplea como terapia combinada con otros frmacos de primera
eleccin para el manejo de casos severos, de manera particular en pacientes con
EPOC.
Su mecanismo de accin no se conoce con exactitud; sin embargo, se han propuesto como efectos asociados a la inhibicin de la fosfodiesterasa el hecho de
que favorece el aclaramiento mucociliar, la estimulacin del centro cardiorrespiratorio, la disminucin de la resistencia vascular pulmonar, la broncodilatacin
leve y la inhibicin de la produccin de IL8 y factor estimulante de granulocitos,
entre otros.
Existen preparaciones de liberacin prolongada disponibles en el mercado que
mejoran el apego, disminuyen los efectos adversos y facilitan su implementacin
como terapia coadyuvante en el manejo de la EPOC.
35

Es un frmaco altamente txico con un margen teraputico estrecho (8 a 12 mg/
mL); adems de que es metabolizado a nivel heptico, tiene mltiples interacciones farmacolgicas (fluoroquinolonas, entre otras) y sus niveles sricos pueden
variar de manera drstica en pocas horas. Los efectos adversos ms frecuentes
asociados a su uso son cefalea, nusea, vmito, molestias gastrointestinales y ansiedad, entre otros. En casos de toxicidad severa (niveles sricos superiores a los
20 mg/mL) se ha asociado a arritmias, crisis convulsivas, status epilepticus y alteraciones hemodinmicas.
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA4
La inhibicin de la fosfodiesterasa4 (PDE4) disminuye la inflamacin y promueve la relajacin del msculo liso de la va area. Se emplean de manera ms
frecuente en el manejo de la EPOC. El ms frecuente de ellos es el roflumilast,
una presentacin oral aprobada para el manejo; no obstante, la magnitud del beneficio de este frmaco es limitada y debe ser empleado nicamente como terapia
de mantenimiento para la prevencin de exacerbaciones y no como tratamiento
agudo.

Este frmaco es en general bien tolerado; puede generar nusea, diarrea y prdida
de peso.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS

Son frmacos de muy especficas indicaciones. Su mecanismo de accin es mediante el bloqueo de mediadores inflamatorios ante la activacin de la lipooxigenasa (abundante en el msculo liso de la va area y responsable de algunos casos
de broncoespasmo), favoreciendo tambin la vasodilatacin local y disminuyendo la secrecin de moco. Son de gran utilidad en el manejo del asma inducida por
ejercicio, as como en el asma mal denominada del adulto o asma intrnseca, la
cual generalmente es mediada por leucotrienos como parte de la repuesta inflamatoria. Dichos medicamentos son principalmente dos: el montelukast y el zafir-
36
(Captulo 3)
lukast. Tambin se incluye en este grupo un inhibidor directo de la 5lipooxigenasa, el zileuton.

Este grupo de frmacos ha demostrado una mejora de la funcin pulmonar,
reduccin de los sntomas, mejora de la calidad de vida, disminucin de los rescates de betaagonistas de corta accin y prevencin del asma inducida por el ejercicio; sin embargo, han fallado en la reduccin de la mortalidad por asma, al igual
que han demostrado menor efecto antiinflamatorio con respecto a los glucocorticoides inhalados. Por ello,deben ser utilizados en combinacin con otros frmacos modificadores de la enfermedad.
Son de gran utilidad en el manejo del asma inducida por ejercicio, el asma asociada a AspirinaR (sndrome de Samter) y el asma inducida por infecciones virales.

Se han reportado efectos neuropsiquitricos, como agitacin, depresin y suicidio; la presencia de estos sntomas es una indicacin para suspender el tratamiento. El zileuton se metaboliza a nivel heptico y requiere monitoreo estrecho de
las pruebas de funcionamiento heptico; asimismo, se debe tener precaucin con
la administracin de otros frmacos de metabolismo heptico; tiene el inconveniente de que se debe administrar cuatro veces al da, lo cual dificulta el apego
al tratamiento.
En alguna poca su administracin se asoci a la aparicin de sndrome de
ChurgStrauss; sin embargo, no se ha demostrado que sea un agente causal ni la
relacin real con esta entidad reumatolgica. Se ha llegado a creer que nicamente logra enmascarar el asma de difcil control con el que estos pacientes inician
la patologa.
Anticuerpos monoclonales: antiIgE

El prototipo de estos frmacos es el omalizumab, un anticuerpo monoclonal recombinante que se une a la porcin Fc de los IgE, mediando las respuestas inflamatorias asociadas a mecanismos alrgicos y disminuyendo la liberacin de citocinas y otros mediadores inflamatorios, entre ellos la histamina, que es el ms
importante. Este medicamento se debe administrar ajustado al peso y los niveles
sricos de IgE del paciente.
Su uso ha mejorado el control en pacientes asmticos, reducido el nmero de
exacerbaciones y disminuido los requerimientos de glucocorticoides. Su administracin es de forma subcutnea cada dos a cuatro semanas.
37

Se ha observado un pequeo nmero de pacientes que han presentado reaccin
anafilctica a su administracin, por lo que despus de administrarlo se debe observar al paciente hasta dos horas despus de su aplicacin.
CONCLUSIONES
Existen una gran variedad de frmacos con un variable poder broncodilatador y
antiinflamatorio para el manejo, el control y la prevencin del broncoespasmo
asociado a entidades tan frecuentes en la poblacin, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Por ello es de gran relevancia para el clnico
conocer la utilidad de cada uno de ellos, los beneficios particulares y combinaciones posibles, as como las interacciones y efectos adversos de los mismos, para
garantizar el adecuado control y la prevencin de exacerbaciones en esta poblacin.
REFERENCIAS
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MosbyElsevier, 2004.
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38
(Captulo 3)
4
Antivirales
Tatiana Lpez Velarde Pea, Francisco Moreno Snchez
INTRODUCCIN
El conjunto de agentes antivirales disponibles se ha expandido drsticamente en

los ltimos 25 aos, ya que se ha alcanzado una mejor compresin de la virologa
molecular y la replicacin viral, de tal forma que actualmente para el uso clnico
en el tratamiento de las enfermedades virales se cuenta con nuevos compuestos
para el tratamiento, adems de que gracias a los avances en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana ha surgido una tendencia del uso de combinaciones de distintos frmacos de esta clase para distintas situaciones clnicas.
En este captulo se abordan los diferentes tratamientos antivirales, dividindolos
para su estudio segn la aplicacin clnica que tienen.
FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES

VIRALES POR HERPES SIMPLE Y VARICELA ZOSTER
La vidarabina (adenosn arabinsido) fue el primer antiviral intravenoso aceptado para uso clnico, con accin efectiva en encefalitis por virus del herpes simple
(VHS), herpes neonatal e infecciones por los dos virus antes mencionados en inmunocomprometidos, aunque no es til en el tratamiento de pacientes con inmunocompromiso por VHS resistentes a aciclovir. Su presentacin oftlmica a 3%
es til en queratoconjuntivitis por VHS, pero est en desuso por el advenimiento
39
40
(Captulo 4)
de frmacos ms efectivos y menos txicos. La trifluridina y la idoxuridina son

antivirales en presentacin oftlmica que tambin son activos en queratitis por
VHS.
Aciclovir
Es un anlogo acclico de guanosina, que es un inhibidor selectivo de la replicacin de los virus de herpes simple tipo 1 y tipo 2 y del virus de varicela zoster
(VVZ). El frmaco es convertido a su derivado monofosfato por la timidina cinasa viral exclusivamente en las clulas infectadas; posteriormente ocurre una
difosforilacin y una trifosforilacin catalizada por cinasas celulares, producindose altas concentraciones del frmaco en las clulas infectadas. El aciclovir trifosfato inhibe la sntesis del DNA viral al competir con el deoxiguanosn trifosfato, que es un sustrato para la DNA polimerasa viral. El aciclovir en su forma
de trifosfato carece del grupo 3hidroxilo, que es necesario para que la cadena de
DNA se alargue, por lo que su incorporacin en el DNA viral resulta en la terminacin de la cadena. La DNA polimerasa viral tiene mayor afinidad por el aciclovir que la DNA polimerasa celular, por lo que el frmaco se incorpora de forma
muy escasa en el DNA celular. Se ha observado que in vitro necesita concentraciones medias efectivas de 0.04, 0.01 y 0.50 mg/mL para mostrar actividad contra
VHS tipos 1 y 2, y VVZ, respectivamente. El aciclovir no tiene actividad contra
citomegalovirus (CMV) y no altera el curso de las mononucleosis infecciosas,
pero puede causar mejora de la leucoplasia vellosa oral por virus de Epstein
Barr (VEB) en pacientes con VIH. Se desconoce su actividad ante los virus del
herpes 6, 7 y 8.
Farmacocintica y distribucin
Despus de su administracin oral tiene una biodisponibilidad de 15 a 30%. Las
concentraciones plasmticas pico despus de dosis repetidas es de aproximadamente 0.6 a 1.6 mg/mL; se pueden obtener concentraciones plasmticas mayores
si se administra de forma intravenosa (hasta 10 a 20 mg/mL. Su unin a las protenas plasmticas es menor de 20%. Tiene una excelente penetracin en la mayora
de los tejidos, incluyendo el sistema nervioso central; respecto al plasma, las concentraciones del frmaco en el lquido cefalorraqudeo, el humor acuoso y la leche materna son de aproximadamente 50, 37 y 300%, respectivamente.
Dosis, va de administracin y situaciones especiales
La dosis recomendada depender de la indicacin especfica. Debido a que el
VVZ tiene una resistencia intrnseca mayor al frmaco, las dosis requeridas para
Antivirales
41
su tratamiento son mayores que las utilizadas para el VHS. En los adultos con
funcin renal normal la dosis es de 200 mg cinco veces al da para tratar el VHS
y de 800 mg cinco veces al da para el tratamiento del VVZ. La dosis recomendada para administracin intravenosa es de 5 mg/kg/8 h para el primero y de 10
mg/kg/8 h para el segundo, aunque las dosis de hasta 12 a 15 mg/kg se pueden
llegar a emplear en infecciones que amenacen la vida, principalmente en pacientes con inmunocompromiso. Se requiere un ajuste de dosis en pacientes con falla
renal, pero no se requiere ajuste para la funcin heptica. No se ha reportado toxicidad materna o fetal si se emplea en el embarazo, pero la recomendacin de su
uso en este grupo de pacientes es clasificacin B.
Reacciones adversas e interacciones
Puede ocurrir de forma muy rara un decremento de la funcin renal por depsito
de cristales del frmaco posterior a la administracin de grandes dosis en infusiones intravenosas rpidas, pero es reversible. Por lo anterior, se recomienda que
la infusin se administre en una hora y que el paciente se encuentre con una adecuada hidratacin. De forma infrecuente puede causar alucinaciones, agitacin,
clonus y temblor, pero esto slo se ha demostrado en pacientes ancianos con comorbilidades neurolgicas y renales, sobre todo en aquellos que se encuentran
en dilisis peritoneal o hemodilisis. No se han descrito interacciones importantes con el uso concomitante de otros frmacos.
Resistencia
Ocurre mediante tres mecanismos principales: disminucin o ausencia de timidina cinasa, alteraciones de su actividad que resultan en reduccin en la fosforilacin del frmaco y alteraciones de la DNA polimerasa viral con una disminucin
consecuente de su afinidad por el aciclovir trifosfato.
Los VHS resistentes a aciclovir se observan principalmente en los pacientes
inmunocomprometidos, al igual que los VVZ con esta caracterstica, pero es mucho ms rara la resistencia de VVZ, por lo que el frmaco de eleccin en estos
casos es el foscarnet, un inhibidor de la DNA polimerasa viral independiente de
la actividad de la timidina cinasa.
Indicaciones
Infecciones por virus de varicela zoster
En episodios iniciales de infeccin genital se puede emplear tratamiento tpico,
oral o intravenoso con aciclovir, siendo esta ltima la va ms efectiva pero no
siempre prctica, por lo que se reserva para pacientes con enfermedad local grave
42
(Captulo 4)
o con complicaciones sistmicas. La administracin oral es casi igual de efectiva

que la intravenosa y reduce la duracin de los sntomas, el tiempo de curacin y
la diseminacin viral. La va tpica es la menos efectiva de todas en las formas
iniciales. No hay evidencia de toxicidad acumulada o surgimiento de resistencia
en los pacientes inmunocomprometidos, incluso despus de aos de terapia supresora.
La administracin tpica es relativamente ineficaz en casos de herpes labial
recurrente; si se inicia el tratamiento oral con 400 mg cinco veces en la fase eritematosa o de prdromo puede aportar cierto beneficio, pero no se recomienda. Si
se administra en la misma dosis cada 12 h durante un tiempo prolongado puede
reducir 50% las recurrencias en pacientes con recadas frecuentes de herpes labial.
Es altamente efectivo en la profilaxis de infecciones por VHS ante inmunocompromiso; en los pacientes con trasplante de mdula sea reduce 60% la sintomatologa de dichas infecciones, sobre todo si se usa en los primeros 30 das
posteriores al trasplante. Los pacientes inmunocomprometidos con infeccin
mucocutnea que son tratados con aciclovir intravenoso u oral presentan disminucin de la duracin del dolor y un aceleramiento de la curacin. El aciclovir
intravenoso es el tratamiento de eleccin en infeccin por VHS diseminada o visceral en este grupo de pacientes, lo cual se basa en la experiencia clnica, aunque
se carece de estudios clnicos controlados.
La infeccin por VHS en el sistema nervioso central, a pesar del tratamiento
antiviral, tiene elevadas morbilidad y mortalidad; sin embargo, el aciclovir es
ms efectivo que la vidarabina en casos de encefalitis de esta etiologa y se debe
administrar en dosis de 10 a 15 mg/kg durante 14 a 21 das. El aciclovir intravenoso tambin reduce la morbilidad y la mortalidad en los casos de herpes neonatal;
su uso en las madres en el tercer trimestre de embarazo reduce la presencia de
lesiones genitales activas.
Infecciones por virus de varicela zoster
En infecciones por varicela en adolescentes y adultos se recomienda iniciar con
aciclovir en dosis de 800 mg cinco veces al da durante siete das cuando el paciente es atendido entre 24 y 48 h de iniciada la enfermedad. En pacientes con
inmunocompromiso existe un riesgo incrementado de compromiso visceral, por
lo que est indicado su uso de forma intravenosa en dosis de 10 mg/kg durante
7 a 10 das, ya que se ha demostrado que su uso disminuye la frecuencia de progresin hacia neumonitis, que es una complicacin grave. Tambin se ha demostrado su utilidad al administrarse por va oral en las primeras 48 h de iniciado el
cuadro de neuritis aguda, pues reduce la gravedad, aunque no la incidencia de
neuralgia posherptica. Es muy efectivo para prevenir complicaciones si se administra en casos de afeccin oftlmica.
Antivirales
43
Los pacientes con inmunocompromiso grave que tienen herpes zoster deben
recibir tratamiento intravenoso, pues tienen un riesgo elevado de progresin a
formas diseminadas de la infeccin.
Valaciclovir
Es un profrmaco oral del aciclovir. Su espectro antiviral, su farmacocintica y
su excrecin son similares a los del aciclovir. Sus indicaciones son las mismas
que las descritas para el aciclovir, pero los estudios que demuestran eficacia slo
estn descritos para infecciones genitales por VHS y herpes zoster. Los casos resistentes a aciclovir tambin lo sern al valaciclovir.
Dosis y va de administracin
Slo existe en presentacin para va oral. La dosis para tratamiento del VHS recurrente genital es de 500 mg cada 12 h y para infecciones por VVZ de 1 000 mg
cada ocho horas. Requiere ajuste de la dosis a la funcin renal.
Reacciones adversas
En ms de 10% de los pacientes se ha reportado cefalea, nasofaringitis, elevacin

de las transaminasas, neutropenia, nusea y dolor abdominal. En menos de 10%
se pueden desarrollar rash, dismenorrea, alteraciones de la fosfatasa alcalina y
trombocitopenia, entre otras. En pacientes con VIH se ha descrito el desarrollo
de sndrome de microangiopata trombtica, caracterizado por fiebre, anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia y falla renal. No se ha descrito este
sndrome en pacientes inmunocompetentes.
Penciclovir
Es un derivado acclico de guanina similar al aciclovir en cuanto a estructura, con
un mecanismo de accin y actividad antiviral, pero slo est disponible en presentacin tpica en crema a 1% y su uso se limita al herpes labial, aplicndose
cada dos horas. Tiene una vida media intracelular ms larga que el aciclovir en
clulas infectadas, pero el significado clnico de ello no se conoce. No se sabe de
toxicidad o interacciones con otros frmacos. Los virus resistentes al aciclovir se
consideran resistentes tambin a este frmaco.
Famciclovir
Es el profrmaco del penciclovir, pero existe en formulacin oral y tiene caractersticas farmacolgicas similares a las del penciclovir. Se emplea en dosis de 125
44
(Captulo 4)
mg cada 12 h para herpes genital recurrente y de 500 mg cada ocho horas para
herpes zoster. No se conocen efectos adversos importantes. Su coadministracin
con digoxina resulta en un aumento de 19% de la concentracin mxima de esta
ltima.

VIRALES POR CITOMEGALOVIRUS
Ganciclovir
Es una anlogo de nuclesido con estructura similar a la del aciclovir, pero tiene
un grupo hidroximetilo en la posicin 3 en el sitio acclico de la cadena. Esta modificacin le confiere actividad contra CMV, pero tambin se relaciona con la
mayor toxicidad que presenta al compararse con el aciclovir. Inhibe la replicacin de forma comparable al aciclovir in vitro, contra VHS tipos 1 y 2, herpes
virus 6 y VEB, as como VVZ. Asimismo, se ha comprobado que el ganciclovir
in vitro tiene sinergismo con el foscarnet contra el CMV.
Su biodisponibilidad tras la administracin oral es mala (5 a 9%), pero aun as
alcanza concentraciones plasmticas que inhiben efectivamente el CMV. Tiene
mejor biodisponibilidad si se administra de forma intravenosa y slo 1 o 2% se
une a protenas plasmticas. El radioplasma/lquido cefalorraqudeo que tiene oscila entre 24 y 70%. No se metaboliza y se excreta por mecanismos renales con
una vida media de eliminacin de tres horas. El valganciclovir, que es su profrmaco, tiene mayor biodisponibilidad oral. Adems de su presentacin oral e intravenosa existe en implantes intraoculares de liberacin prolongada.
Dosis y situaciones especiales
La dosis se modifica segn la indicacin; para enfermedad por CMV aguda la dosis intravenosa habitual es de 5 mg/kg/12 h, pudiendo completar dosis de mantenimiento mediante administracin oral de entre 1 y 2 g/8 h. En pacientes con depuracin de creatinina menor de 70 mL/min se requiere un ajuste de dosis a la
funcin renal. Hasta 50% de la dosis es removida por hemodilisis de cuatro horas de duracin, por lo que se recomienda aplicar despus de la misma. No requiere ajuste para la funcin heptica.
Su uso en el embarazo tiene una recomendacin con clasificacin C; sin embargo, no existen estudios en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que es te-
Antivirales
45
ratognico, mutagnico y carcinognico, aunque no se conocen efectos en neonatos, dado que no existen estudios. Su uso en estas circunstancias se debe valorar
slo si el beneficio es mayor que los posibles riesgos.
Los efectos adversos ms importantes son neutropenia y trombocitopenia. Casi
40% de los pacientes inmunocomprometidos desarrollan neutrfilos menores de
1 000 y 15% plaquetas menores a 50 000, lo cual es reversible al descontinuar
el tratamiento. Parece ser que la toxicidad hematolgica es menor con la administracin oral que con la intravenosa. En caso de que se presente neutropenia se
puede emplear un factor estimulador de colonias de granulocitos. En 20% de los
pacientes con trasplante en tratamiento profilctico se puede asociar a falla renal,
en especial por el uso concomitante de otros nefrotxicos. Se ha demostrado que
en animales causa azoospermia y teratogenicidad.
El ganciclovir y la zidovudina in vitro tienen actividad antagonista antiviral,
lo cual no tiene un significado clnico. Se debe usar con precaucin en combinacin con otros frmacos mielosupresores y nefrotxicos, como anfotericina B y
ciclosporina, pues la toxicidad es aditiva. El uso concomitante de ganciclovir con
imipenem incrementa el riesgo de crisis convulsivas, mientras que el probenecid
reduce la excrecin renal del ganciclovir.
Resistencia
Se ha observado que la resistencia ocurre en pacientes bajo tratamiento prolongado. Las mutaciones UL97 en la fosfotransferasa de CMV se asocian a resistencia,
as como alteraciones en la DNA polimerasa. Este ltimo mecanismo se ha asociado a resistencia cruzada con cidofovir.
Se ha postulado que las mutaciones UL97 surgen primero y confieren una resistencia moderada al ganciclovir pero no al cidofovir ni al foscarnet. Los VHS
y VVZ resistentes al aciclovir tambin lo son al ganciclovir.
Indicaciones
1. Retinitis por citomegalovirus. Debido a que esta afeccin puede ocasionar ceguera, la meta teraputica es evitar la progresin y las recurrencias.
Se brinda gangiclovir en dosis de induccin de 5 mg/kg va intravenosa
cada 12 h durante 14 a 21 das. En distintos estudios en pacientes con VIH
se ha observado que la progresin disminuye hasta en 80% de los pacientes.
Cuando no se contina el tratamiento con dosis de mantenimiento casi
100% de los pacientes presentan recurrencia en los siguientes 30 das poste-
46
(Captulo 4)
riores a la finalizacin de la terapia de induccin. La terapia de mantenimiento puede prolongar el tiempo en el que se presenta la recurrencia hasta
en una media de 75 das. Para el tratamiento de mantenimiento se puede administrar una dosis diaria de 5 mg/kg va intravenosa al da o dosis orales
elevadas de hasta 4.5 a 6 g al da, que tienen una eficacia similar a la administracin intravenosa y causan menor toxicidad. En pacientes que no toleran la terapia sistmica con ganciclovir los implantes intraoculares del frmaco son una opcin. Debido a que el uso de implantes puede retrasar de
forma ms efectiva el desarrollo de recurrencias, en comparacin con la terapia oral, la primera se prefiere en casos en los que la prdida de la visin
es una amenaza inminente. La desventaja del empleo de implantes es que
implica un mtodo teraputico invasivo; se deben reemplazar cada seis meses aproximadamente y, en comparacin con el tratamiento oral e intravenoso, no previene contra el desarrollo de retinitis en el ojo contralateral ni
de formas sistmicas de infeccin por CMV. Por lo anterior, algunos autores
recomiendan emplear de forma conjunta implante y terapia oral de mantenimiento. A pesar de una terapia de mantenimiento efectiva, se pueden desarrollar recurrencias, con lo que se requerir administrar una nueva dosis
de induccin.
2. Enfermedad intestinal por citomegalovirus. La infeccin gastrointestinal por CMV abarca una extensa variedad de manifestaciones, que van desde esofagitis, gastritis y enteritis hasta colitis. El ganciclovir en dosis de 5
mg/kg va intravenosa cada 12 h durante tres a seis semanas es efectivo en
el tratamiento de colitis de esta etiologa, pues disminuye la extensin, mejora la apariencia de la mucosa al examinarse por colonoscopia y disminuye
la incidencia de infeccin extracolnica; sin embargo, en diversos estudios
comparados con placebo la sintomatologa no se modifica. An no existe
un consenso sobre la recomendacin del empleo de terapia de mantenimiento.
3. Neumonitis por citomegalovirus. Tiene una mortalidad muy elevada en
pacientes con trasplante de mdula sea. El uso de ganciclovir en dosis de
5 mg/kg/12 h con inmunoglobulina en dosis de 500 mg/kg cada tercer da
por va intravenosa durante 14 a 21 das es ms efectiva que la monoterapia
con ganciclovir, ya que mejora la supervivencia en 50%. Se debe seguir con
la terapia de mantenimiento a razn de 5 mg/kg/da de ganciclovir por lo
menos durante dos semanas ms.
4. Profilaxis de enfermedad por citomegalovirus. El ganciclovir intravenoso en pacientes trasplantados de mdula sea y en fases previas al trasplante
disminuye la incidencia de esta infeccin, pero produce neutropenia si se
usa por largo tiempo, por lo que no mejora la supervivencia; por lo anterior,
algunos adoptan la conducta alternativa de iniciar el tratamiento slo cuan-
Antivirales
47
do hay evidencia de la infeccin mediante pruebas de laboratorio, por ejemplo antgeno o protena C reactiva (PCR) positivos, ya que permite iniciar
el manejo antes de que se presenten los sntomas. En trasplantes de rganos
slidos los resultados son variables dependiendo del tipo de trasplante, el
rgano y el receptor del mismo. En general, los pacientes de alto riesgo (donador con CMV positivo, receptor de CMV negativo) requieren profilaxis
largas, de hasta 100 das.
Foscarnet
Tambin llamado cido fosfonofrmico trisdico, es un anlogo del pirofosfato
inorgnico que acta como inhibidor competitivo de la DNA polimerasa del virus
del herpes. Los VHS y VVZ resistentes a aciclovir son sensibles al foscarnet. Tiene actividad in vitro contra VHS, VVZ, VEB, CMV, virus del herpes humano tipo
6, VIH y hepatitis B.
Tiene biodisponibilidad oral baja de 17% aproximadamente y se administra nicamente por va endovenosa. Sus niveles en lquido cefalorraqudeo varan ampliamente de un paciente a otro, pero en general son de 66% en niveles plasmticos. Los niveles plasmticos disminuyen 56% despus de hemodilisis, por lo
que se recomienda su administracin posterior a sta.
Dosis y situaciones especiales

La dosis de induccin habitual para retinitis por CMV es de 90 mg/kg cada 12
h, con dosis de mantenimiento de 90 a 120 mg/kg/24 h. Si se administra por catter central se puede diluir a 24 mg/mL y si se administra por venas perifricas se
debe diluir a 12 mg/mL para evitar flebitis. Se debe administrar al menos en una
hora, usando una bomba de infusin, pues si se administra en bolo puede ocasionar toxicidad grave. Se requiere ajuste de dosis para la funcin renal.
No se sabe la seguridad de su administracin en el embarazo (clasificacin C).
El efecto adverso ms destacado es la nefrotoxicidad, principalmente por necrosis tubular aguda, pero tambin puede ser secundaria a nefritis intersticial y nefropata por cristales. Se recomienda hidratar con solucin salina antes de la administracin de foscarnet; la falla renal suele ser reversible al descontinuarse su uso
48
(Captulo 4)
y se presenta normalizacin de creatinina entre dos y cuatro semanas posteriores

a ello; sin embargo, puede haber dao irreversible, especialmente con el uso concomitante de otros nefrotxicos.
Otro efecto adverso es una gran variedad de trastornos hidroelectrolticos,
principalmente hipocalcemia, lo que aumenta el riesgo de presentar arritmias, tetania, alteraciones del estado mental y crisis convulsivas.
Produce menor mielosupresin que el ganciclovir, pero entre 10 y 50% de los
pacientes desarrollan anemia.
Especialmente en los pacientes no circuncidados puede favorecer la aparicin
de lceras genitales por toxicidad local secundaria a las altas concentraciones del
frmaco en la orina.
La nusea y el vmito se reportan entre 20 y 30% de los casos. Otros efectos
adversos son cefalea, diarrea, alteraciones de pruebas de funcin heptica y tromboflebitis al administrarse por va perifrica.
Su uso concomitante con pentamidina potencia el riesgo de hipocalcemia grave que incluso puede ser mortal; si se emplea conjuntamente con zidovudina la
probabilidad de anemia es mayor.
Resistencia
Debido a que para su accin no requiere fosforilacin intracelular, las mutaciones
de timidina cinasa o de fosfotransferasa UL97 antes comentadas no confieren resistencia contra este frmaco. La resistencia de CMV ante foscarnet se ha asociado a mutaciones en el gen de la DNA polimerasa viral en pacientes con SIDA y
retinitis por CMV tras terapia prolongada.
Indicaciones
1. Retinitis por citomegalovirus. Al igual que el ganciclovir, se administra
la terapia de induccin en las dosis antes mencionadas durante 14 a 21 das,
seguida de terapia de mantenimiento en las dosis comentadas en el prrafo
anterior de forma indefinida. En comparacin con el ganciclovir para la
afeccin retiniana por CMV, el foscarnet result tener una eficacia similar,
pero la supervivencia fue mayor (8.5 meses contra 12.5); sin embargo, es
considerablemente ms txico que el ganciclovir, por lo que es ms frecuente que los pacientes abandonen el tratamiento por los efectos adversos.
Puede ser una opcin de manejo en pacientes con retinitis por CMV resistentes al ganciclovir, pero en algunos casos tambin sern resistentes al foscarnet. En los pacientes con VIH con infecciones por CMV refractarias se
ha empleado terapia combinada con ganciclovir y foscarnet, pero es muy
txica.
Antivirales
49
2. Infecciones por HSH y VVZ resistentes al aciclovir. El foscarnet es la terapia de eleccin en estos casos, ya que ha demostrado ser superior a la vidarabina, incluso en pacientes con VIH.
Cidofovir
Es un anlogo de nucletido de monofosfato de citocina que tiene un amplio espectro antiviral contra CMV incluso resistentes al ganciclovir, adems de que tiene actividad in vitro contra el VHS y el VVZ no resistentes y resistentes al aciclovir, el adenovirus, el poxvirus y el virus del papiloma humano.
Aproximadamente 90% se excreta a travs del rin en 24 h mediante depuracin
glomerular y secrecin tubular. En dosis mayores de 3 mg/kg su administracin
concomitante con probenecid bloquea la secrecin tubular del cidofovir y disminuye su depuracin renal. Sus metabolitos tienen vida media intracelular prolongada de incluso ms de 48 h, por lo que su administracin se puede realizar con
menor frecuencia que otros frmacos. Su absorcin sistmica es mnima si se administra va tpica en presentacin de gel a 1%.
Dosis, vas de administracin y situaciones especiales

Para terapia de induccin se usa una dosis de 5 mg/kg en infusin de una hora una
vez por semana, con dosis de mantenimiento para infeccin por CMV de 5 mg/kg
una vez cada dos semanas. Para disminuir su nefrotoxicidad se debe administrar
posterior a hidratacin con 1 L de solucin salina durante 1 a 2 h; posterior a la
dosis de cidofovir se debe volver a hidratar al paciente de la misma forma. Se
recomienda administrar 2 g orales de probenecid tres horas previas a la dosis de
cidofovir y posteriormente 1 g cada 2 a 8 h despus de completar la infusin de
cidofovir (dosis total de probenecid de 4 g).
No se recomienda el inicio de terapia con cidofovir en pacientes con enfermedad renal preexistente con creatinina mayor de 1.5 mg/dL o depuracin de creatinina menor de 55 mL/min, o con proteinuria mayor de 100 mg/dL. Si existe decremento de la funcin renal con aumento de creatinina de 0.3 a 0.4 mg/dL por
arriba de la basal durante la terapia con cidofovir se debe realizar un reajuste en
la dosis a 3 mg/kg, pero si el incremento en la creatinina es mayor o igual a 0.5
mg/dL de la basal el cidofovir debe ser suspendido.
En animales se ha demostrado que es embriotxico y no se debe administrar
en el embarazo a menos que no existan otras opciones teraputicas. No se ha estudiado su uso en nios ni en ancianos.
50
(Captulo 4)
Reacciones adversas
Como ya se explic, el mayor efecto adverso es la nefrotoxicidad, por lo que las
medidas preventivas antes mencionadas se deben llevar a cabo. En 15% de los
pacientes se observ neutropenia menor de 750 leucocitos. Asimismo, se han
identificado complicaciones oculares como uvetis anterior e hipotona. No se
han documentado interacciones medicamentosas entre el cidofovir y otros frmacos.
Los pacientes que son alrgicos a las sulfas no pueden recibir probenecid, que
por cuenta propia puede ocasionar cefalea, nusea y vmito.
Resistencia
Se puede desarrollar menor susceptibilidad de CMV a cidofovir asociada a mutaciones en el gen de la DNA polimerasa viral, pero, debido a que no necesita fosforilacin para su accin, las mutaciones que confieren resistencia al ganciclovir
no afectan al cidofovir. A pesar de lo anterior, la terapia prolongada con ganciclovir en pacientes con retinitis por CMV se puede asociar al surgimiento de mutaciones de la DNA polimerasa viral que causen resistencia cruzada al cidofovir.
Indicaciones
1. Retinitis por citomegalovirus. Se ha estudiado ampliamente su uso en pacientes con VIH con recurrencia de esta infeccin intolerantes a ganciclovir
o a foscarnet, exclusivamente.
2. Otras aplicaciones. Se emplea en VHS resistente a aciclovir; debido a su
potente actividad in vitro contra el virus de papiloma humano se est evaluando un tratamiento intralesional de verrugas genitales por este virus.
FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE

INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS
Ribavirina
Es un anlogo sinttico de guanosina que tiene actividad contra los RNA virus
y DNA virus; in vitro tiene actividad contra ortomixovirus como la influenza, paramixovirus incluido el virus sincicial respiratorio (VSR), arenavirus como el virus de Lassa, bunyavirus, herpesvirus, adenovirus, poxvirus
y retrovirus (ante el VIH no tiene significancia clnica). Cuando se combina con
Antivirales
51
interfern alfa 2b puede emplearse en el tratamiento de la hepatitis C. Est probado para el tratamiento de infecciones por hepatitis C y VSR de las vas respiratorias bajas.
Existen preparaciones orales, intravenosas e inhaladas. Su biodisponibilidad tras
la administracin oral es de entre 33 y 69% de la dosis, mientras que la farmacocintica de preparaciones inhaladas depende de la concentracin y duracin del tratamiento. Sus concentraciones mximas en las secreciones respiratorias excede
los 1 000 mg/mL, con una vida media estimada entre 1.4 y 2.5 h.

En el tratamiento de neumonitis y bronquiolitis por VSR se administra en aerosol.
Se ha administrado de forma segura en pacientes que se encuentran bajo ventilacin mecnica, pero se debe vigilar que el frmaco no se precipite en el tubo y
lo obstruya. El aerosol con un reservorio de 10 mg/mL se libera durante 12 a 18
h diarias y se administra por un lapso de tres a siete das.
La presentacin oral se emplea junto con interfern para el tratamiento de hepatitis C crnica. La dosis para pacientes que pesan hasta 75 kg es de 400 mg por
las maanas y de 600 mg por las tardes, mientras que para los que pesan ms de
75 kg la dosis es de 600 mg cada 12 h. El uso de ribavirina intravenosa no est
aprobado en EUA.
No requiere ajuste de dosis para la funcin renal o heptica, pero se debe usar
con precaucin en pacientes con depuracin de creatinina menor de 50 mL/min,
pues sus concentraciones se triplican en pacientes con una depuracin de 10 a 30
mL/min y no se puede eliminar mediante dilisis.
Es un frmaco muy teratognico y no se recomienda su uso en el embarazo.
En su presentacin inhalada puede causar broncoespasmo, rash e irritacin ocular, mientras que el efecto adverso ms frecuente al administrarse por va endovenosa es la anemia hemoltica, aunque la anemia generalmente es leve y reversible,
pero en los casos en que es importante el frmaco debe ser descontinuado.
Otros efectos potencialmente posibles son leucopenia leve, elevacin de niveles de cido rico en sangre, rash, prurito, sntomas neuropsiquitricos y rigidez.
No se han encontrado interacciones con otros frmacos, pero se debe evitar su
uso concomitante con otros frmacos que inhiban la eritropoyesis, como la zidovudina.
52
(Captulo 4)
Resistencia
Se desconocen los mecanismos de resistencia.
Indicaciones
1. Infecciones por virus sincicial respiratorio. En nios sanos con estas infecciones no ha demostrado un beneficio claro; sin embargo, en adultos con
trasplante de mdula sea que presentan infecciones respiratorias por este
virus se ha observado que el uso de ribavirina inhalada produce una disminucin de la morbilidad y la mortalidad, mientras que se desconoce su eficacia en pacientes con trasplante de rganos slidos.
2. Otras indicaciones. Su uso intravenoso demostr disminucin en la mortalidad por fiebre de Lassa y otras infecciones por virus Hanta, como el sndrome pulmonar por hantavirus. Su eficacia en influenza tiene reportes muy
variables en la literatura.
Adamantanos
Llamados tambin inhibidores M2, incluyen a la rimantadina y la amantadina,
que tienen actividad contra el virus de influenza A pero no contra influenza B;
sin embargo, se reportan altas tasas de resistencia y en la actualidad se indican
de forma infrecuente. Previenen la replicacin viral mediante el bloqueo de los
canales inicos de protena M virales, que previene la fusin del virus a las membranas celulares del husped. La resistencia ocurre por mutaciones puntuales en
los genes que codifican el dominio transmembrana de la protena M2.
El Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomienda que
estos frmacos no sean empleados en el tratamiento de la influenza; en los casos
que ameriten tratamiento se recomienda el uso de inhibidores de neuraminidasa,
los cuales se exponen ms adelante en el captulo.
Efectos adversos
Con ambos se ha descrito principalmente toxicidad en el sistema nervioso, aunque la rimantadina la ocasiona con menor frecuencia.
Inhibidores de la neuraminidasa
Este grupo incluye el oseltamivir, el zanamivir y el peramivir. Tienen actividad
contra influenza A y B, as como cepas de influenza A aviaria e influenza A
Antivirales
53
H1N1. Se realiz en 2003 un metaanlisis de 17 estudios, concluyndose que su

uso reduce la duracin media de los sntomas y que si se usa como profilaxis reduce entre 70 y 90% la probabilidades de desarrollo de influenza. Su uso de forma
apropiada reduce la duracin de enfermedad sintomtica de uno a tres das, la
mortalidad, la gravedad, la presentacin de complicaciones y los das de hospitalizacin.
Mecanismo de accin
La hemaglutinina del virus es una glucoprotena de superficie que se une a los
residuos de cido silico en las glucoprotenas de superficie de las clulas del epitelio respiratorio. Esta interaccin es necesaria para que el virus inicie la infeccin. Despus de la replicacin viral los viriones tambin se unen a la clula husped; este grupo de frmacos interfieren con la liberacin de dichos viriones de
las clulas infectadas.
El zanamivir y el oseltamivir son anlogos del cido silico que inhiben de forma competitiva a la neuraminidasa en la superficie de los virus de influenza. En
contraste, la amantadina y la rimantadina slo son activas contra el virus de influenza A. El anclaje de la terminal de residuo de cido silico en la clula hospedera previene la infeccin al destruir al receptor que es reconocido por la hemaglutinina viral, lo que minimiza la liberacin del virus de las clulas infectadas,
disminuyendo la diseminacin de la infeccin.
Farmacocintica
El zanamivir se administra por va inhalada y tiene poca biodisponibilidad oral;
15% de la dosis inhalada se deposita en los bronquios y pulmones, y el resto permanece en la orofaringe, con una concentracin elevada en el tejido respiratorio.
Su excrecin es principalmente renal, pero debido a su biodisponibilidad no requiere ajuste para la funcin renal. Su vida media pulmonar es de 2.8 h. El polvo
inhalado de este frmaco no se debe reconstituir en ninguna preparacin lquida
y no se debe usar en nebulizadores ni en ventiladores mecnicos.
El fosfato de oseltamivir se administra por va oral y se dispone de l en cpsulas o polvo para suspensin lquida, que se metaboliza a su forma activa: el carboxilato de oseltamivir. Su vida media de eliminacin es de ocho horas y los alimentos no afectan su concentracin mxima ni su distribucin sistmica. Tambin
tiene eliminacin primordialmente renal, y se requiere ajuste de dosis a la funcin
renal cuando la depuracin de creatinina es menor de 30 mL/min.
Efectos adversos
El zanamivir administrado en polvo inhalado se puede asociar a insuficiencia respiratoria, que puede causar exacerbaciones de EPOC y asma, por lo que en este
54
(Captulo 4)
grupo se desconoce la seguridad de su uso. En algunos estudios se demostr que

el zanamivir reduce la FEV1 en al menos 20%. Se han reportado cuadros vasovagales posteriores a la inhalacin; no debe emplearse en pacientes con alergia a
protenas de la leche, pues su vehculo contiene lactosa.
El oseltamivir tiene como toxicidades ms frecuente la nusea y el vmito,
presentndose en 15% de los pacientes. Generalmente son leves y se autolimitan
despus de uno o dos das de tratamiento.
Como efectos graves reportados posteriores al uso de los inhibidores de neuraminidasa se han descrito los efectos neuropsiquitricos, como delirio, alucinaciones, confusin, alteraciones de conducta, convulsiones y encefalitis, as como
muerte y reacciones cutneas graves. La mayora de las manifestaciones neuropsiquitricas se describieron con la administracin de oseltamivir en nios japoneses, las cuales tienen un inicio abrupto y se resuelven rpidamente. En algunos
casos se desconoce si estos sntomas son secundarios al frmaco o a la infeccin.
Resistencia
La resistencia de los virus de influenza A a este grupo de frmacos afecta principalmente al oseltamivir, pero no al zanamivir. La mutacin H274Y que resulta
en resistencia al oseltamivir surgi en 2007 y se hizo efectiva para el virus de influenza AH1N1 durante la pandemia entre 2008 y 2009 en diferentes partes del
mundo.
Existen dos mecanismos de resistencia descritos para esta familia de antivirales:
1. Mutaciones que resultan en sustituciones de aminocidos en el sitio de accin de la neuraminidasa. La comn de este tipo es la H274Y, que es una
sustitucin de histidina por tirosina en el aminocido 274 de la neuraminidasa y es la responsable de la resistencia del virus H1N1 al oseltamivir, reducindose la susceptibilidad al frmaco hasta 400 veces, pero in vitro no
confiere resistencia al zanamivir. Despus de la pandemia de 2008 a 2009
se supo que se pueden transmitir virus con esta mutacin de una persona a
otra y que conservarn su patogenicidad. Puede ocurrir resistencia cruzada
con estas mutaciones.
Otra mutacin de este tipo es la S247N en el gen de neuraminidasa, que
confiere una resistencia que va de baja a moderada al oseltamivir y el zanamivir, detectada en la regin del Pacfico asitico en diciembre de 2010.
2. Mutaciones en la hemaglutinina cercanas al sitio de unin a residuos del cido silico, reduciendo la eficiencia con la que el frmaco se une al virus.
Estas mutaciones confieren resistencia cruzada entre el zanamivir, el oseltamivir y los frmacos de este grupo que se encuentran en investigacin.
Antivirales
55
Se han descrito otras mutaciones que confieren resistencia al oseltamivir y el

zanamivir, aunque no han sido responsables de resistencia de forma general a la
fecha. Los pacientes con inmunocompromiso tienen un mayor riesgo de desarrollar mutaciones que confieren resistencia, se cree que principalmente debido a
que presentan mayor diseminacin viral a pesar de iniciar con la terapia antiviral.
En el caso de la resistencia a influenza B, sta se encuentra descrita en casos
raros a oseltamivir, por mutaciones de neuraminidasa D198N y G402S, entre
otras. No se reportaron casos de resistencia del virus durante la pandemia de influenza en 2010 a la fecha, al menos en EUA.
Hasta hoy se ha observado muy poca resistencia al zanamivir, pero la mayora
de los casos resistentes al oseltamivir no lo han sido a zanamivir, aunque hay pocos estudios al respecto.
Indicaciones
Se emplean para la profilaxis y el tratamiento de infecciones por virus de influenza susceptibles ya comentados en este captulo, excepto el peramivir, que
es un frmaco de esta familia que se administra de forma intravenosa, relativamente nuevo, que parece tener la misma eficacia que el oseltamivir y que se encuentra en estudio para ser usado en pacientes con influenza A H1N1 crticamente
enfermos y hospitalizados en terapia intensiva, pero esto an no se ha aprobado.
La profilaxis se realiza mediante la administracin oral de 75 mg/24 h de oseltamivir en las primeras 48 h posteriores al contacto con un individuo infectado
durante 10 das. Su seguridad y su eficacia se han demostrado con su empleo de
hasta seis semanas en pacientes inmunocompetentes; su seguridad se ha comprobado en pacientes inmunocomprometidos con un uso de hasta por 12 semanas.
Para el tratamiento de influenza se administra oseltamivir 75 mg/12 h va oral
en las primeras 48 h de haberse iniciados los sntomas y se debe administrar durante cinco das. En pacientes hospitalizados con infeccin grave se puede requerir de tratamientos que se prolonguen hasta por 10 das o ms. Algunos expertos
recomiendan duplicar la dosis en estos casos. Se debe iniciar lo antes posible en
cualquier paciente hospitalizado con sospecha o diagnstico confirmado de infeccin por influenza, segn recomendacin de la CDC desde 2011; en 2008 se
describi que pudiera emplearse mediante tubo orogstrico o nasogstrico en pacientes con ventilacin mecnica.
FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO

DE INFECCIONES POR VIRUS DE HEPATITIS
El objetivo del apartado de este captulo es un mejor conocimiento de los frmacos implicados en el tratamiento de los diversos tipos de hepatitis; sin embargo,
56
(Captulo 4)
los regmenes teraputicos y sus combinaciones, as como su duracin, varan de

acuerdo con el tipo y los subtipos de hepatitis viral a tratar, por lo que para mayor
informacin se recomienda revisar las guas del tratamiento.
Interfern
Los interferones (IFN) constituyen una familia de citocinas naturales producidas
por clulas eucariotas como una respuesta temprana a infecciones virales, entre
otros estmulos. No tienen actividad antiviral directa, pero funcionan induciendo
un estado antiviral en las clulas expuestas, adems de activar y modular las respuestas inmunitarias. Se clasifican en:
S Tipo I (IFNa, b y w).
S Tipo II (IFNg).
Los interferones a y b se producen en leucocitos y fibroblastos y son inducidos
por RNA de doble cadena y citocinas, como las interleucinas 1 y 2, y el factor de
necrosis tumoral. El interferng es producido principalmente por clulas t y
clulas NK en respuesta a antgenos, mitgenos y citocinas especficas. Hay ms
de 25 subtipos de IFNa; el resto de los interferones slo tienen un subtipo. Los
interferones producen diversas respuestas biolgicas, que incluyen inhibicin de
la replicacin viral, supresin de la proliferacin celular y modulacin de la respuesta inmunitaria, pero, aunque los diferentes tipos comparten cierta actividad
biolgica, su espectro de accin difiere segn los diferentes tipos y subtipos:
mientras que los IFNa y b tienen principalmente actividad antiviral, la g tiene
funciones inmunorreguladoras ms potentes.
Los mecanismos de accin antiviral varan con el tipo de clula y el virus
implicado. Se unen a receptores de superficie especficos altamente sensibles, lo
que induce complejos eventos intracelulares que resultan en la activacin de genes y expresin de diversas protenas. Las protenas inhibitorias pueden bloquear
uno o ms pasos de la replicacin viral. En la mayora de los sistemas la inhibicin de la traduccin de protenas virales parece ser el objetivo principal. La mayora de los virus que son patgenos a los humanos son susceptibles a la accin
de los interferones, aunque algunos DNA virus como el adenovirus son inhibidos
de forma menos contundente.
Indicaciones
Los interferones antes mencionados se han purificado de sus formas celulares naturales y se han sintetizado usando tecnologa DNA recombinante. El IFNb se
Antivirales
57
emplea en el tratamiento de esclerosis mltiple. El IFNa est disponible para

el tratamiento de hepatitis B crnica, hepatitis C crnica, hepatitis D, infecciones
del virus del papiloma humano y en algunas neoplasias (leucemia de clulas peludas, melanoma maligno, sarcoma de Kaposi, sarcoma y linfoma folicular). La
siguiente seccin de este captulo se enfocar en las aplicaciones virales del IFNa.
Debido a que no son frmacos convencionales, sino protenas biolgicamente activas, las mediciones convencionales de farmacocintica no son aplicables para
esta terapia. Para detectar sus niveles plasmticos se miden los productos celulares inducidos por IFN, como 25oligoadenilato sintetasa, en clulas mononucleares perifricas o niveles de b2 microglobulina.
El IFNa se administra por vas intravenosa, intramuscular y subcutnea, as
como mediante inyecciones intralesionales. Despus de la administracin intravenosa tiene una vida media de eliminacin plasmtica de 2 a 4 h. Se absorbe 80%
tras la administracin intramuscular. Las concentraciones plasmticas mximas
se alcanzan entre 5 y 10 h posterior a su administracin intramuscular y subcutnea, respectivamente. Tiene mnima penetracin en secreciones respiratorias y
lquido cefalorraqudeo.
Tiene filtracin glomerular y posteriormente sufre degradacin proteoltica
rpida durante la reabsorcin tubular. Las dosis mnimas se excretan por la orina.
Un pequeo porcentaje de la dosis sufre tambin metabolismo heptico y excrecin biliar. Se pueden detectar anticuerpos neutralizantes antiIFN en 13 a 15%
de los pacientes tras tratamiento con IFNa.

Se modifica segn el tipo de IFNa y la marca del mismo. A continuacin se explican las diferentes preparaciones disponibles:
a. IFNa2b (Intron, Merc & Co.): su dosis aprobada en EUA para el tratamiento de infecciones por virus de hepatitis C (HCV) es de tres millones de
unidades subcutnea tres veces por semana hasta por 24 meses. En la Unin
Europea se emplean las mismas dosis pero por 12 meses, aunque en algunos
pacientes se extiende el tratamiento hasta por 18 meses.
b. IFNa2a (Rorefon, Genentech): difiere del anterior slo por un aminocido, pero una gran proporcin de pacientes tratados con este interfern desarrollan anticuerpos neutralizantes contra el a2a pero no contra el a2b.
En EUA se aprueba para el tratamiento de infecciones por HCV con dosis
de tres millones de unidades subcutneas tres veces por semana por 12 me-
58
(Captulo 4)
ses. En Europa se usan dosis de tres a seis millones de unidades subcutneas

o intramusculares tres veces por semana durante seis meses, seguidas de
tres millones de unidades tres veces por semana por seis meses ms. Este
rgimen se aprob con base en estudios que sugieren que la respuesta mejora con dosis de induccin mayores.
c. IFNa con1 o IFN consenso (Infergen, Three Rivers Pharmaceuticals): se
desarroll al escanear los subtipos de IFNa, asignando los aminocidos
ms frecuentes a cada posicin para formar una molcula consenso. En
EUA se aprobaron dosis de 9 mg subcutneos tres veces por semana por seis
meses (equivalentes a tres millones de unidades del a2b). Los pacientes
que fueron tratados previamente con interfern y no respondieron o recayeron al suspender el tratamiento pueden ser tratados con 15 mg tres veces por
semana durante seis meses, pero esta dosis no se recomienda para terapia
inicial. Se estn haciendo algunos estudios que revisan el uso diario del interfern consenso en pacientes que fallan a intentos previos de tratamiento.
d. IFNan1 (Wellferon, GlaxoWellcome): es una mezcla de nueve subtipos
de interfern producido por clulas linfoblastoides tipo B humanas, pero no
est de venta en EUA.
e. Interfern pegilado: es un interfern unido covalentemente al polietilenglicol; tiene la ventaja de permitir dosis semanales, sosteniendo concentraciones ms uniformes al compararse con los anteriores. Hay dos preparaciones
de este interfern disponibles: peginterfern a2a (Pegasys, Roche Pharmaceuticals) y peginterfern a2b (PegIntron, ScheringPlough); las dos
estn aprobadas para el tratamiento de hepatitis C y existe una presentacin
para el tratamiento combinado con ribavirina; en el caso de hepatitis C genotipo 1 se agrega adems un inhibidor de proteasa. La dosis del a2a es
de 180 mg subcutnea una vez por semana y para el a2b es de 1.5 mg/kg
por va subcutnea, tambin semanal.
Algunos estudios sugieren que el a2a pudiera tener ventajas teraputicas. Ha
mostrado ser superior que la terapia con interfern estndar al alcanzar una respuesta virolgica sostenida. Todos los estudios con interfern pegilado sugieren
que mejora la calidad de vida, al compararlo tambin con los interferones estndar; sin embargo, la mejora en la calidad de vida ms significativa se asocia a respuestas virolgicas sostenidas, que se ha demostrado que se alcanzan con mayor
frecuencia con este tipo de interfern que con los estndar. Tambin con este interfern existen menos efectos adversos y la respuesta histolgica parece ser mejor despus de su uso, aunque esto se asocia a la mejor tasa de respuesta virolgica
sostenida de igual manera. Es importante recordar que una respuesta virolgica
sostenida se asocia a una probabilidad de entre 98 y 100% de ser RNA HCV negativo durante el seguimiento a largo plazo, disminucin en la mortalidad, reduc-
Antivirales
59
cin de la muerte relacionada con la enfermedad heptica y menor tasa de complicaciones que se asocian a ella, necesidad de trasplante y carcinoma hepatocelular.
Se debe ajustar a la funcin heptica cuando los pacientes se encuentren descompensados, aunque este grupo tolera poco el frmaco; asimismo, hay guas
para ajuste a la funcin renal.
Debido a que en los animales el IFN ha demostrado que causa aborto, no se
recomienda su uso en mujeres embarazadas, a menos que el beneficio sea mayor
que el riesgo que su uso confiere al feto.

En dosis mayores de un milln de unidades la mayora experimenta un sndrome
semejante a la influenza o gripe con cefalea, mialgias, artralgias, fiebre y escalofros. Aparece horas despus de la administracin del IFN y resuelve en promedio
en 12 h; los antipirticos pueden ayudar a prevenirlo. Con el uso de terapia continua se desarrolla tolerancia en muchos pacientes y la sintomatologa es menos
molesta. Los efectos adversos que con ms frecuencia limitan la dosis que se emplea son la leucopenia y la trombocitopenia; tambin se han descrito como efectos adversos tiroiditis autoinmunitaria, prpura trombocitopnica y elevacin de
las enzimas hepticas y de los triglicridos, por lo que se debe tomar una biometra hemtica completa, pruebas de funcin heptica y perfil tiroideo basal previo
al inicio de esta terapia.
Se pueden presentar tambin cambios conductuales, coma, confusin, cambios en el electroencefalograma, alteraciones en la memoria, convulsiones y
somnolencia, as como arritmias, hipotensin, nefrotoxicidad y alteraciones psiquitricas, como depresin y mana e ideas suicidas.
Debido a que puede inhibir a la P450 heptica, tambin puede incrementar los
niveles plasmticos de frmacos que se metabolizan por esta va. Hay toxicidad
en mdula sea aditiva con el uso concomitante de interfern y otros frmacos
mielosupresores, como la zidovudina.
Ribavirina
Aunque ya se coment, mencionaremos algunos aspectos importantes que competen a sus indicaciones en el tratamiento de hepatitis virales. Tambin se conoce
como virazol. Hay que recordar que es un nuclesido sinttico en el que la base
nitrogenada es la tiazolcarboximida. Se puede administrar por vas oral, tpica
e inhalatoria. Inhibe in vitro el crecimiento de virus de DNA y RNA, tales como
mixovirus, paramixovirus, arenavirus, bunyavirus, virus del herpes, adenovirus
y poxvirus. Su uso en combinacin con interfern durante 24 semanas es el trata-
60
(Captulo 4)
miento recomendado para la infeccin crnica por hepatitis C para genotipos 2

y 3, y hasta por 48 semanas para el genotipo 1.
La ribavirina monofosfato inhibe la sntesis de guanosn monofosfato, reduciendo sus niveles intracelulares. La ribavirina trifosfato inhibe la enzima
mRNAguanililtransferasa, bloqueando la sntesis de RNA mensajero vrico y
tambin de RNA polimerasa. En altas concentraciones in vitro tambin inhibe la
transcriptasa reversa del VIH.
Puede producir anemia macroctica y alteraciones neurolgicas y gastrointestinales. Por va inhalatoria puede producir irritacin conjuntival y erupciones cutneas. Por va intravenosa genera anemia, aumento de la bilirrubina, hierro y cido rico. No se recomienda durante el embarazo, por su capacidad teratognica.
Lamivudina
Es un inhibidor de transcriptasa reversa anlogo de nuclesido administrado por
va oral con actividad con VIH y HBV, aprobado para el tratamiento de VIH e
infecciones crnicas por virus de hepatitis B. Aunque ha sido superado por agentes ms potentes y nuevos, todava se emplea en regiones del mundo donde los
nuevos frmacos an no se usan. Se emplea en dosis de 100 mg/24 h por 48 a 52
semanas. Se asocia a mejora histolgica heptica, normalizacin de enzimas hepticas y seroconversin de HBeAg en 16 a 21% y con prdida del mismo en 32
a 33%, as como a prevencin y progresin a cirrosis. Se ha visto que, si se mantiene una respuesta sostenida durante cuatro a seis meses despus de finalizar la
terapia, la respuesta ser duradera en ms de 80% de los pacientes. En Asia se ha
visto una menor respuesta al frmaco.
Su uso concomitante con IFN pegilado, en comparacin con monoterapia con
lamivudina, no demostr beneficios en pacientes sin tratamientos previos ni en
los que haban respondido a IFN en terapias previas, y tampoco es mejor alcanzando respuestas virolgicas sostenidas que el uso de interfern pegilado durante
un ao.
Efectos adversos y situaciones especiales
Sus efectos adversos son similares a los de otros inhibidores de transcriptasa reversa anlogos de nuclosido, incluyendo esteatosis heptica, pancreatitis, neuropata perifrica, cefalea, nusea, vmito y alteraciones gastrointestinales; se
debe interrumpir ante la sospecha de pancreatitis.
Se desconoce la seguridad de su uso en el embarazo, pero hay escasos datos
que sugieren que si se administra en los ltimos meses del embarazo en madres con
altos niveles de viremia se puede reducir la transmisin perinatal de hepatitis B.
Antivirales
61
Resistencia
El uso prolongado de este frmaco como monoterapia se asocia a la aparicin de
mutaciones responsables de resistencia a lamivudina, principalmente M204V y
YMDD (esta ltima invariablemente se presentar en pacientes con VIH). Por lo
anterior, antes de iniciar la monoterapia con lamivudina se debe descartar coinfeccin con VIH en todos estos pacientes; en caso de encontrarse VIH positivo
est contraindicada la monoterapia con lamivudina.
Adefovir dipivoxil
Es un anlogo nuclesido acclico, que es el profrmaco de adefovir. Se administra por va oral en dosis de 10 mg al da; es efectivo igualmente en pacientes sin
tratamiento previo y en pacientes que no respondieron al IFN. Su uso durante 48
semanas demostr una mejora histolgica, normalizacin de enzimas hepticas,
seroconversin del HBeAg en 12% y prdida del mismo en 23%, adems de supresin de DNA HBV en niveles indetectables en 13 a 21% medido por PCR. La
respuesta es duradera y se ha reportado hasta en 91%; al igual que el IFN y la lamivudina, este frmaco alcanza respuestas con mayor frecuencia en pacientes que
tienen una al basal muy elevada (hasta cinco veces el lmite superior). Tambin
es efectivo en pacientes con VIH coinfectados con hepatitis B. Actualmente est
siendo reemplazado por tenofovir, que se comentar ms adelante.

Su principal toxicidad descrita es el dao renal, por lo que es necesario un monitoreo de la funcin renal durante el tratamiento; con las dosis actuales esta alteracin se presenta de forma infrecuente y es reversible, pero si aparece ocurre antes
de los seis a ocho meses de terapia.
Los pacientes que tienen falla renal preexistente, si tienen depuracin de creatinina entre 20 y 49 mL/min, deben recibir adefovir cada 48 h; si su depuracin
es de entre 10 y 19 mL/min se administrar cada 72 h, y para pacientes en hemodilisis se administra una vez por semana posterior a la dilisis.
Resistencia
El adefovir tiene un enlazador acclico flexible en lugar de un anillo Lnuclesido, como la lamivudina, impidiendo alteraciones por aminocidos mutados.
Adems, cuando se encuentra fosforilado su estructura es muy similar a su sustrato natural, por lo que las mutaciones a adevofir afectarn tambin la unin del
62
(Captulo 4)
sustrato natural, que es el ATPd. En teora, debido a lo anterior, la resistencia a

adefovir dipivoxil es menos frecuente que la de la lamivudina y no se ha demostrado resistencia cruzada entre ambos. No se encontraron resistencias a un ao
de tratamiento con adefovir; sin embargo, en aos subsiguientes de tratamiento
comienzan a surgir resistencias N236T y A181V/T, principalmente ocurriendo
2.5% despus de dos aos y 29% a cinco aos de tratamiento. Mantiene la actividad en pacientes con HBV resistente a la lamivudina y con mutaciones YMDD.
Cuando ocurre resistencia a la lamivudina se ha visto que aadir al manejo adefovir es superior al tratamiento en que se reemplaza la lamivudina por el adefovir.
Entecavir
Es un inhibidor de polimerasa anlogo ciclopentilo de guanosina. Se emplea en
el tratamiento de la infeccin por hepatitis B crnica, con enfermedad heptica
compensada y descompensada; puede ser til en pacientes portadores de virus resistente a la lamivudina y en pacientes con coinfeccin de VIH y virus de hepatitis
B, pero en este caso su uso slo se recomienda desde 2011 en pacientes que no
pueden usar tenofovir; se debe utilizar en compaa de terapia antirretroviral altamente efectiva.
Su administracin es oral. En pacientes que no han recibido tratamiento nuclesido previo la dosis es de 0.5 mg diarios; en pacientes con enfermedad heptica descompensada, viremia persistente, refractarios a lamivudina o portadores de mutaciones que confieren resistencia a la telbivudina o la lamivudina, la dosis es de
1 mg/da.
No requiere ajuste a la funcin heptica, pero con depuracin de creatinina
menor de 50 mL/min requiere ajuste a la funcin renal. Su recomendacin en el
embarazo es clase C y no se debe emplear en la lactancia. Se desconoce su seguridad en pacientes con trasplante heptico.
Efectos adversos
Entre los ms frecuentes se encuentran edema perifrico, ascitis y elevacin de
ALT; los ms raros son cefalea, hiperglucemia, acidosis lctica, hepatomegalia,
descompensacin de la enfermedad heptica, insomnio, trombocitopenia y falla
renal.
Resistencia
Aunque para presentar resistencia al entecavir se requiere que adems de la mutacin YMDD se encuentre una segunda mutacin (M250V, etc.), se puede desa-
Antivirales
63
rrollar resistencia cruzada en pacientes que previamente no respondieron a la

terapia con lamivudina; esto se observa de forma cada vez ms frecuente, por lo
que en este grupo de pacientes es mejor el uso de adefovir o tenofovir.
Telbivudina
Anlogo de citocina con eficacia similar a la del entecavir que no se emplea de
forma amplia ni es recomendado como terapia de primera lnea para infecciones
por virus de hepatitis B.
Causa elevaciones asintomticas de creatinincinasa y neuropata perifrica de
forma poco frecuente. Se debe ajustar a la funcin renal.
Tenofovir
El fumarato de tenofovir disoproxil es otro anlogo nuclesido acclico y un potente antirretroviral efectivo contra el VIH; es similar al adefovir, pero es un supresor del DNA del HBV y un inductor de respuesta del HBeAg ms potente,
muy activo contra el HBV naturalmente resistente y el resistente a lamivudina y
en aquellos en quienes el adefovir tiene una respuesta lenta o escasa. Se administra cada 24 h en dosis de 300 mg durante 48 semanas, debindose ajustar la dosis
en aquellos con funcin renal disminuida. Sus efectos adversos ms importantes
son nefrotoxicidad y leve reduccin en la densidad sea; no se ha registrado resistencia con su uso a tres aos. Debido a su relativa seguridad y efectividad ha
reemplazado ampliamente al adefovir.
TERAPIA PARA HEPATITIS C EN INVESTIGACIN

Se contina en la bsqueda de nuevos frmacos que aumenten la tasa de respuesta
virolgica sostenida y tengan menos efectos adversos. Los nuevos objetivos del
manejo son las protenas codificadas del virus que son vitales para su replicacin
y ciclo vital, las cuales incluyen:
1. Autoproteasa NS2/3.
2. Proteasa NS3/4a: su inhibidor en investigacin es el BI20133 (Boehringer
Ingelheim).
64
(Captulo 4)
3. Helicasa NS3 RNA.

4. Protena NS5A: su inhibidor oral es el daclatasvir (BMS790052, Bristol
MyersSquibb).
5. RNA polimerasa NS5B RNA dependiente: el anlogo de la uridina, GS79
77/PSI7977 (Gilead/Pharmasset), que se encuentra en fase III de estudio.
Otra lnea de investigacin se est desarrollando en torno a las ciclofilinas.

POR VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
El manejo del virus de inmunodeficiencia humana se revolucion con la terapia
antirretroviral altamente efectiva. El uso de regmenes con mltiples frmacos
ha reducido sustancialmente la progresin de la infeccin hacia SIDA, la frecuencia de infecciones oportunistas, las hospitalizaciones y la muerte.
La seleccin de los frmacos se convierte en una decisin cada vez ms compleja, con alrededor de ms de 20 antirretrovirales disponibles que se clasifican
en seis clases principales. El objetivo de este captulo es darle al internista un conocimiento global de las distintas clases de frmacos que actualmente existen
para el tratamiento inicial de este virus, haciendo hincapi en que el manejo de
estos pacientes lo deben realizar especialistas, por lo que a continuacin se comentan las generalidades de cada clase.
Comprensin de los regmenes combinados

antirretrovirales
Principios generales
Los esquemas tienen una columna vertebral y una base. La primera se conforma por dos inhibidores de transcriptasa reversa nuclesidos (ITRN), mientras
que la base tradicionalmente incluye un inhibidor de transcriptasa reversa no nuclesido (ITRNN) o un inhibidor de proteasa. En diciembre de 2009 el raltegravir, de la familia de inhibidores de integrasa, se aadi a la lista de medicamentos
recomendados en las guas de la DHHS para el tratamiento inicial, junto con 2
ITRN, y en julio de 2010 la Sociedad Internacional de SIDA realiz la misma recomendacin.
Los regmenes de terapia deben tener al menos tres medicamentos antirretrovirales activos. Su actividad contra VIH se determina con pruebas de resistencia
Antivirales
65
a los distintos frmacos antes de iniciar la terapia, pero no se pueden detectar resistencias bajas. La informacin detallada de las resistencias de los distintos compuestos se puede consultar en las guas de manejo para VIH.
En general no se recomiendan regmenes con cuatro o ms frmacos en pacientes en quienes se iniciar tratamiento por primera vez, pues su eficacia no es
superior a los regmenes de tres frmacos, pero se incrementan los efectos adversos. Tampoco son tiles y no se recomiendan regmenes con tres frmacos de la
misma familia.
Clasificacin de los antirretrovirales
Los frmacos usados en el tratamiento inicial del VIH se dividen en las siguientes
familias:
S
S
S
S
S
Inhibidores de transcriptasa reversa nuclesidos o nucletidos (ITRN).

Inhibidores de transcriptasa reversa no nuclesidos (ITRNN).
Inhibidores de proteasa (IP).
Inhibidores de integrasa (II).
Antagonistas de CCR5.
En 2009 la FDA aprob el maraviroc, un antagonista de CCR5, como alternativa

para el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo, ya que junto con dos
ITRN no result inferior al rgimen de dos ITRN con efavirenz.
La ltima clase de antirretrovirales, los inhibidores de fusin, no estn aprobados para el tratamiento inicial. En el cuadro 41 se incluyen los principales agentes de cada familia.
a. Inhibidores de transcriptasa reversa nuclesidos y no nuclesidos: bloquean la replicacin viral en el paso de la sntesis de DNA dependiente de
RNA, o sea en el paso de la transcriptasa reversa; los ITRNN no tienen actividad contra HIV2. Ninguno se debe emplear como monoterapia, pues inducen resistencia.
Los anlogos de nuclesido producen efectos adversos ms variados secundarios a dao mitocondrial, pudiendo causar esteatosis heptica y acidosis lctica, as como neuropata perifrica y pancreatitis. La zidovudina y
la estavudina pueden causar sndrome de lipodistrofia, que se caracteriza
por hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa y redistribucin de grasa.
Por otro lado, los no nuclesidos en general tienen como efectos adversos rash y sndrome de StevensJohnson, que se pueden manifestar en las
primeras semanas, pero principalmente hepatotoxicidad grave, como hepatitis fulminante y colestsica, y necrosis heptica. El efavirenz, adems de
66
(Captulo 4)
Cuadro 41.
Clases de antirretrovirales
Inhibidores de transcriptasa reversa nucletidos (ITRN)
Inhibidores de transcriptasa reversa no nucletidos (ITRNN)
Inhibidores de proteasa (IP)
Inhibidores de fusin
Inhibidores de integrasa
Antagonistas CCR5
Combinaciones con dosis fijas
Frmacos
1. Abacavir (ABC)
2. Didanosina (ddI)
3. Emtricitabina (FTC)
4. Lamivudina (3TC)
5. Estavudina (d4T)
6. Tenofovir (TDF)
7. Zalcitabina (ddC)
8. Zidovudina (AZT, ZDV)
1. Delavirdina (DLV)
2. Efavirenz (EFV)
3. Nevirapina (NVP)
4. Rilpivirina (RVP)
1. Saquinavir (SQV)
2. Amprenavir (APV)
3. Atazanavir (ATV)
4. Darunavir ( DRV)
5. Indinavir (IDV)
6. Lopinavir/ritonavir (LPV/r)
7. Ritonavir (RTV)
8. Nelfinavir (NFV)
9. Tipranavir (TPV)
1. Enfuvirtide (T20)
1. Raltegravir (RAL)
1. Maraviroc (MVC)
Zidovudina + lamivudina = CombivirR
Zidovudina + lamivudina + abacavir = TrizivirR
Lamivudina + abacavir = EpzicomR
Emtricitabina + tenofovir = TruvadaR
producir sueos vvidos, no se debe usar en el primer trimestre del embarazo, debido a su teratogenicidad.
b. Inhibidores de proteasa: se explicar ms adelante el uso del ritonavir con
otros agentes de esta clase, aunque en general se usan como terapia combinada con otros frmacos. Es importante mencionar que adems de sus efectos adversos gastrointestinales algunos, como el saquinavir y el atazanavir,
pueden causar prolongacin del segmento PR y del intervalo QT en el electrocardiograma.
c. Inhibidores de fusin: el enfuvirtide es su representante; interfiere con la
fusin viral a las membranas celulares al unirse a la regin HR1 en la subunidad gp41de la envoltura del HIV1, sin actividad contra HIV2; como
ya se mencion, no se usan como tratamiento inicial sino en algunos pacientes con viremias persistentes a pesar de regmenes con frmacos de tres diferentes clases. Como efectos adversos en pacientes que los emplean se han
Antivirales
67
observado reacciones locales en el sitio de aplicacin y un aumento en la

frecuencia de neumonas bacterianas.
d. Inhibidores de integrasa: incluyen el raltegravir y el elvitegravir; tienen
actividad contra HIV1 y HIV2, incluyendo virus que presentaron resistencia a otros frmacos, con un perfil de seguridad muy bueno.
e. Antagonistas de CCR5: impiden la unin de virus con R5 en la fase de
unin del correceptor; a esta familia pertenece el maraviroc. Se ha descrito
que puede ocasionar hepatotoxicidad alrgica, hipotensin postural, mareo,
artralgias, fiebre y dolor abdominal.
Farmacocintica del ritonavir como potenciador o booster
El ritonavir es un potente inhibidor de la CYP 450 3a4 heptica; esta caracterstica le permite ser usado como potenciador o booster de las concentraciones sricas de otros inhibidores de proteasa. Esta prctica mejora las tasas de supresin
viral y permite el uso de dosis menores de frmacos.
En dosis de 400 mg/da o menores el ritonavir no es considerado un agente individualmente activo dentro de un rgimen, sino que slo es un facilitador farmacolgico. La dosis mxima es de 600 mg dos veces al da, pero casi nunca se
emplea as porque causa efectos adversos significativos. Tanto si se usa como
booster como si se emplea como agente activo individual produce intolerancia
gastrointestinal, hiperlipidemia e interacciones con otros medicamentos; la aparicin de estas manifestaciones vara dependiendo de la dosis que se emplea.

POR VIRUS DE PAPILOMA HUMANO
Interfern
Como se coment, su uso est aprobado para el tratamiento de verrugas genitales
o condiloma acuminado causados por este virus. Tambin se ha empleado en
otras formas de infeccin por este virus, como verrugas vulgares, epidermodisplasia verruciforme y papilomatosis larngea. Se administra de forma intralesional en mltiples aplicaciones; aunque se demostr efectividad frente al placebo
(32 a 62%), las recurrencias van de 21 a 25%. El efecto se limita el rea afectada
y no hay respuesta en lesiones adyacentes. En pacientes con SIDA y condiloma
acuminado la respuesta es baja al tratamiento con interfern, pero en estudios recientes se ha demostrado que como terapia adyuvante a terapia ablativa con lser
el IFN, o fluorouracilo tpico, reduce la tasa de recurrencias.
68
(Captulo 4)
Cuando se administra de forma intralesional puede causar los mismos efectos

adversos que se sealaron previamente en este captulo. Su uso sistmico de forma general para el tratamiento de verrugas genitales no es ms efectivo, adems
de que se asocia con mayores efectos adversos, pero se reserva para algunos casos
especiales con lesiones muy extensas.
Imiquimod
Es un modificador de la respuesta inmunitaria que induce la produccin de citocinas, como interfern alfa, factor de necrosis tumoral e interleucinas 6 y 8, aunque
su mecanismo preciso de accin se desconoce. Se administra por va tpica en
el tratamiento de verrugas anogenitales externas y se dispone de presentaciones
en crema a 3% tres veces por semana hasta que stas se hayan resuelto (4 a 16
semanas mximo). El frmaco que quede de forma residual en la zona aplicada
se debe lavar entre 6 y 10 h posteriores a su aplicacin. Se ha demostrado que tiene una efectividad aproximada de 52%, con una tasa de recurrencias de 19% a
12 semanas de seguimiento posterior a finalizar el tratamiento durante 16 semanas.
Se desconocen sus efectos sobre el feto o en embarazadas; sus principales
efectos adversos son locales en el sitio de aplicacin, como prurito, ardor, eritema
y escoriaciones. La crema de imiquimod debilita los condones y diafragmas, por
lo que no se recomienda actividad sexual mientras el imiquimod se encuentre
aplicado sobre la piel.
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70
(Captulo 4)
5
Frmacos antiparasitarios
Ana Cecilia Gonzlez de Cosso Hernndez,
Francisco Moreno Snchez
PRINCIPIOS BSICOS DE LOS FRMACOS

ANTIPARASITARIOS
El tratamiento antiparasitario se basa en toxicidad selectiva, que altera las enzimas indispensables y nicas para los parsitos. En ciertos casos se altera la funcin celular presente tanto en los parsitos como en los seres humanos.
Antimalricos
Los frmacos antimalricos tienen el principio de prevenir la infeccin por Plasmodium. La malaria es una enfermedad comn en Mxico y una causa importante
de morbimortalidad. Los diferentes tipos de Plasmodium que afectan a los seres
humanos son el Plasmodium vivax, el Plasmodium ovale, el Plasmodium malariae y el Plasmodium falciparum. La mayora de los antimalricos actan en contra de la fase eritrocitaria de la enfermedad, debido a que esta fase es la causante
de la sintomatologa.1 Es importante dirigir la terapia contra los hipnocitos en infecciones causadas por Plasmodium ovale o Plasmodium vivax, para erradicar la
enfermedad y evitar estados de portador. Debido a la creciente resistencia del
Plasmodium falciparum se han creado nuevos medicamentos para lograr eliminar este parsito. A continuacin se mencionan los tipos de frmacos antimalricos.
71
72
(Captulo 5)
1. Cloroquina. Farmacocintica y farmacodinamia: es un derivado de la

4aminoquinolina. Se absorbe rpidamente por va oral, se presentan grandes volmenes de distribucin en todos los tejidos y se excreta por va urinaria. Los anticidos disminuyen su absorcin. Tiene un metabolismo parcialmente heptico, con excrecin urinaria de 70% del frmaco inicial; la
acidificacin de la orina incrementa su eliminacin.
S Mecanismo de accin: se acumula en las vacuolas alimentarias del plasmodio y bloquea la polimerizacin del grupo heme a hemozona de la hemoglobina. El acmulo intracelular de heme es txico para el parsito.
La resistencia al frmaco se produce con bombas intracelulares, las cuales disminuyen la acumulacin del frmaco. Asimismo, el Plasmodium
falciparum presenta otro mecanismo de resistencia al generar PFCRT
(Plasmodium falciparum cloroquineresistance transporter), que tambin disminuye el acmulo del frmaco.
S Uso clnico: profilaxis para malaria, uso en ataques agudos no falciparum o sensibles. Slo es til para eliminar el parsito en sangre.
S Efectos adversos: puede estimular los ataques de porfiria. En dosis bajas causa irritacin gastrointestinal, cefalea y rash; en dosis altas genera
neuropata perifrica, depresin miocrdica, retinopata, problemas de
audicin y psicosis txica. Se desconoce su efecto en las embarazadas.
2. Quinina:
S Farmacocintica y farmacodinamia: se absorbe por va oral o se puede
administrar de manera endovenosa (quinidina). Tiene metabolismo heptico con excrecin renal, fecal y salival. Se une a protenas en 70 a
95%.
S Mecanismo de accin: acta bloqueando la replicacin del DNA unindose a ste, evitando la separacin para la transcripcin a RNA. Funciona slo como esquintocida sanguneo.
S Uso clnico: su principal uso es en malaria, especie Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina, en pacientes que toleren el tratamiento por
va oral. Se puede utilizar con clindamicina o doxiciclina para acortar la
duracin del tratamiento y, con ello, su toxicidad.
S Efectos adversos: causa cinchonismo, caracterizado por compromiso
gastrointestinal, cefalea, vrtigo, visin borrosa y tinnitus. La sobredosis
puede ocasionar alteraciones en la conduccin cardiaca. Provoca hemlisis en pacientes con dficit de glucosa6fosfato deshidrogenasa. Un
fenmeno raro y en ocasiones fatal es la fiebre de Blackwater, que ocurre
en pacientes previamente sensibilizados y consiste en hemlisis intravascular. Se contraindica durante el embarazo. Es excretada parcialmente a travs de la leche materna, por lo que contraindica su uso en la lactancia. (Categora X.)
73
3. Mefloquina:
S Farmacocintica y farmacodinamia: es un derivado sinttico de la
4aminoquinolina. Su absorcin por va oral es muy variable; se contraindica para aplicacin intravenosa, dado que genera irritacin local.
Tiene un metabolismo heptico extensivo con excrecin urinaria; se une
a protenas en 98%.
S Mecanismo de accin: se desconoce, pero se piensa que incrementa el
pH intravesicular en los parsitos.
S Uso clnico: constituye la primera lnea para la profilaxis en lugares con
resistencia a la cloroquina; se usa como alternativa a la quinina en ataques agudos por Plasmodium falciparum. En el sureste de Asia se observa resistencia a este frmaco.
S Efectos adversos: malestar gastrointestinal, rash, cefalea y mareo. En
dosis altas causa alteraciones en la conduccin cardiaca y sntomas psiquitricos y neurolgicos, pudiendo generar crisis convulsivas. Est
contraindicado en la lactancia y en el embarazo. (Categora C.)
4. Primaquina:
S Farmacocintica y farmacodinamia: es un derivado sinttico de la
8aminoquinolina. Tiene absorcin completa por va oral y presenta metabolismo extensivo heptico a la carboxiprimaquina (compuesto activo), con excrecin urinaria.
S Mecanismo de accin: forma metabolitos quinolinaquinona, los cuales interfieren en la cadena de transporte de electrones, creando distrs
oxidativo. Es esquintocida de tejidos y gametocida, por lo que limita la
transmisin.
S Uso clnico: es til en la infeccin por Plasmodium vivax y Plasmodium
ovale, ya que erradica su estadio heptico. Para su mxima actividad se
tiene que administrar durante dos semanas y previamente haber administrado un esquintocida sanguneo.
S Efectos adversos: es bien tolerada, aunque puede ocasionar malestar gastrointestinal, prurito, cefalea y metahemoglobinemia. Provoca hemlisis
en pacientes con dficit de glucosa6fosfato deshidrogenasa. Se contraindicada en el embarazo. En la lactancia se puede utilizar una vez que se
descarta el dficit de glucosa6fosfato deshidrogenasa. (Categora C.)
5. Frmacos antifolato: pirimetamina, proguanil, sulfadoxina y dapsona.
S Farmacocintica y farmacodinamia: se absorben por va oral, son excretados por va urinaria y son parcialmente metabolizados en el hgado.
Su vida media es mayor de 100 h, excepto la del proguanil, que tiene una
vida media ms corta (12 a 16 h).
S Mecanismo de accin: son antimetabolitos de cido paraaminobenzoico que bloquean la sntesis de cido flico al inhibir la enzima dihidrop-
74
(Captulo 5)
teroato sintetasa. El proguanil se bioactiva a cicloguanil. La pirimetamina y el cicloguanil son inhibidores selectivos de la enzima protozoaria
dihidrofolato reductasa. La administracin de pirimetamina y sulfadoxina tiene una actividad sinergista con efectos antimalricos.
S Uso clnico: son esquintocidas sanguneos que se utilizan principalmente para Plasmodium falciparum. La combinacin de pirimetamina y sulfadoxina se utiliza en especies resistentes de Plasmodium falciparum,
teniendo como desventaja su inicio de accin retardado. El proguanil con
atovaquona constituyen la primera lnea para la quimioprofilaxis de especies de malaria resistentes a cloroquina y mefloquina.
S Efectos adversos: malestar gastrointestinal, rash, hemlisis y dao renal; al unirse a protenas puede ocasionar interacciones medicamentosas.
Las dosis altas de pirimetamina pueden ocasionar dficit de cido flico.
Se contraindica en la lactancia y el embarazo. (Categora C.)
6. Miscelneos
S Amodiaquina: es efectiva en zonas con cepas de Plasmodium falciparum resistentes a cloroquina; su costo es accesible, por lo que es ampliamente utilizado. En ocasiones produce como efecto adverso agranulocitosis y anemia aplsica, lo cual limita su administracin.
S Halofantrina: es efectiva contra los cuatro estadios eritrocitarios de las
especies de malaria y cepas resistentes a cloroquina. Se desconoce su
mecanismo de accin. Puede provocar QT prolongado y es embriotxico.
S Artesunato: sus metabolitos se alojan en las vacuolas alimentarias produciendo radicales libres txicos. Tiene una vida media muy corta. Es
esquintocida sanguneo, eficaz en cepas multirresistentes.
S Doxiciclina: se puede utilizar como profilaxis en viajeros a zonas endmicas con resistencia a la cloroquina y la mefloquina.
Amebiasis
Los frmacos para la amebiasis se dividen en amebicidas de tejido, que combaten
en la pared intestinal y el hgado, incluyendo la cloroquina, las emetinas y el metronidazol, y los amebicidas luminales furoato de diloxanida, iodoquinol y paromomicina. Para saber qu frmaco indicar se necesita saber el tipo de amebiasis. Ante enfermedad asintomtica se prefiere el furoato de diloxanida, debido a
que sus efectos adversos son mnimos. En enfermedad intestinal de moderada a
severa y abscesos hepticos se prefieren el metronidazol, el iodoquinol o la paromomicina, por su alta efectividad.
1. Furoato de diloxanida
2.
3.
4.
5.
75
S Farmacocintica y farmacodinamia: se convierte a su forma activa en

el intestino, crendose diloxanida.
S Uso clnico: se utiliza en amebiasis asintomtica o en conjunto con otro
frmaco para la enfermedad intestinal moderada.
S Efectos adversos: son nulos o mnimos, siendo el ms comn el malestar gastrointestinal ligero.
Emetinas
S Farmacocintica y farmacodinamia: inhiben la sntesis proteica al
bloquear el movimiento del RNA mensajero por el ribosoma. Se administran de manera intravenosa.
S Uso clnico: se utilizan para enfermedad intestinal severa o amebiasis
heptica en pacientes hospitalizados.
S Efectos adversos: debilidad muscular, malestar gastrointestinal, arritmias cardiacas y falla cardiaca.
Iodoquinol
S Farmacocintica y farmacodinamia: hidroxiquinolina halogenada
con actividad amebicida intraluminal. Se absorbe por va oral; tiene metabolismo heptico, con excrecin fecal.
S Uso clnico: en enfermedad de moderada a severa.
S Efectos adversos: son comunes, pero ligeros. Las dosis altas generan hiperplasia tiroidea y efectos neurotxicos, tales como neuropata perifrica y alteraciones visuales. Se contraindica en el embarazo. (Categora
C.)
Metronidazol
S Farmacocintica y farmacodinamia: absorcin oral y endovenosa con
distribucin universal. Se metaboliza por va heptica; tiene excrecin
urinaria principalmente, aunque tambin fecal.
S Mecanismo de accin: transfiere electrones del piruvato al grupo nitrgeno de los nitroimidazoles, formando productos citotxicos que inhiben el crecimiento parasitario al unirse al DNA y las protenas.
S Uso clnico: de eleccin en absceso heptico, enfermedad extraintestinal
y enfermedad intestinal severa. Se usa en conjunto con un amebicida luminal. Es til en tricomoniasis, giardiasis, Gardnerella vaginalis y bacterias anaerobias.
S Efectos adversos: irritacin gastrointestinal, cefalea y coluria. La ataxia, el mareo y la leucopenia constituyen efectos txicos ms severos.
Potencia los cumarnicos y produce el mismo efecto que el disulfiram si
se consume con alcohol. (Categora B en el embarazo.)
Paromomicina
S Farmacocintica y farmacodinamia: es excretado 100% por va fecal.
S Mecanismo de accin: aminoglucsido.
76
(Captulo 5)
S Uso clnico: criptosporidiosis en pacientes con SIDA.

S Efectos adversos: los gastrointestinales son muy comunes. Se contraindica en el embarazo. (Categora C.) Se puede utilizar en la lactancia.
6. Nitazoxanida
S Farmacocintica y farmacodinamia: 99% se metaboliza por medio de
hidrlisis y glucuronidacin. Presenta excrecin urinaria, biliar y fecal.
S Mecanismo de accin: inhibe la sntesis de DNA y RNA al bloquear la
piruvato ferredoxina oxidorreductasa.
S Uso clnico: helmintos y protozoarios.
S Efectos adversos: dolor abdominal, diarrea, nusea, vmito y cefalea.
Se desconoce su efecto durante la lactancia. (Categora B.)
Toxoplasmosis y neumocitosis
La neumona causada por Pneumocystis jiroveci ocurre generalmente en los pacientes con inmunocompromiso, siendo causa de una elevada mortalidad. La toxoplasmosis es una enfermedad prevalente causada por un parsito intracelular
Toxoplasma gondii que normalmente ocasiona sntomas slo en los pacientes inmunocomprometidos, por lo que en estos pacientes se debe prevenir. A continuacin se muestran los frmacos enfocados en la prevencin de toxoplasmosis
y neumocitosis.
1. Pentamidina
S Farmacocintica: se metaboliza en el hgado, con excrecin urinaria.
Se absorbe por va inhalada o endovenosa.
S Mecanismo de accin: inhibe la sntesis de DNA y RNA.
S Uso clnico: se puede utilizar como profilaxis para Pneumocystis jiroveci.
S Efectos adversos: hipertensin, hipotensin secundaria a vasodilatacin perifrica, taquicardia ventricular, pancreatitis, sndrome de StevensJohnson, hiperglucemia o hipoglucemia, leucopenia, trombocitopenia y anemia. En su forma parenteral puede ser nefrotxico. Se
contraindica en el embarazo. (Categora C.)
2. Trimetoprimsulfametoxazol
S Farmacocintica y farmacodinamia: tiene metabolismo heptico, con
excrecin urinaria sin procesamiento.
S Mecanismo de accin: el trimetoprim inhibe la dihidrofolato reductasa,
bloqueando la biosntesis de cidos nucleicos y protenas; el sulfametoxazol inhibe la produccin de cido dihidroflico al competir con el cido paraaminobenzoico.
77
S Uso clnico: es el frmaco de eleccin para la profilaxis de neumona

causada por Pneumocystis jiroveci. Se puede utilizar para la profilaxis
de toxoplasmosis o Isospora belli.
S Efectos adversos: malestar gastrointestinal, rash, fiebre, neutropenia y
trombocitopenia. Se contraindica en el embarazo. (Categora C.)
3. Pirimetaminasulfonamidas
S Farmacocintica y farmacodinamia: su metabolismo es heptico, con
excrecin urinaria.
S Mecanismo de accin: bloqueo secuencial en la sntesis de cido flico.
S Uso clnico: es de eleccin para la profilaxis contra toxoplasmosis y es
de segunda lnea para la profilaxis contra Pneumocystis jiroveci. En los
pacientes alrgicos a las sulfas se puede administrar la combinacin de
clindamicina con pirimetamina, con un efecto similar.
S Efectos adversos: ante dosis altas de pirimetamina con sulfonamida se
puede presentar irritacin gstrica, glositis, sntomas neurolgicos, sndrome de StevensJohnson y hematotoxicidad, caracterizada por anemia megaloblstica y trombocitopenia. Se contraindica en la lactancia y
el embarazo. (Categora C.)
4. Atovaquona
S Farmacocintica y farmacodinamia: se absorbe por la va oral baja,
por lo que se debe administrar con alimentos para elevar su biodisponibilidad. Es de metabolismo intraheptico, con excrecin fecal en su forma
pura.
S Mecanismo de accin: inhibe la cadena transportadora de electrones
mitocondrial y la sntesis de cido flico.
S Uso clnico: neumona por Pneumocystis jiroveci, con menor efectividad que otros frmacos, pero mayor tolerancia.
S Efectos adversos: rash, tos, nusea, vmito, diarrea y fiebre. No se debe
indicar en pacientes con alteraciones electrocardiogrficas, crisis convulsivas o enfermedades psiquitricas. Se contraindica en el embarazo.
(Categora C.)
Tripanosomiasis
Los protozoarios son parsitos unicelulares que se replican rpidamente por mltiples mecanismos dentro del ser humano.3 La tripanosomiasis se divide en africana o enfermedad del sueo, y en americana o enfermedad de Chagas. Es una
enfermedad que cuando no es tratada produce muchas secuelas. Su mecanismo
de accin exacto an se desconoce. A continuacin se muestran los frmacos ms
empleados.
78
(Captulo 5)
1. Pentamidina
S Uso clnico: se utiliza para Trypanosoma gambiense y Trypanosoma
rhodesiense en etapa hemolinftica (no atraviesa la barrera hematoenceflica). Asimismo, se puede utilizar en leishmaniasis, kala azar y Pneumocystis jiroveci.
S Efectos adversos: hipertensin, hipotensin secundaria a vasodilatacin perifrica, taquicardia ventricular, pancreatitis, sndrome de StevensJohnson, hiperglucemia o hipoglucemia, leucopenia, trombocitopenia y anemia. En su forma parenteral puede ser nefrotxica. Se
contraindica en el embarazo. (Categora C.)
2. Melarsoprol
S Farmacocintica y farmacodinamia: se utiliza de manera parenteral.
Se excreta por va urinaria.
S Mecanismo de accin: inhibe la sntesis de adenosn trifosfato.
S Uso clnico: tripanosomiasis africana, conocida como el mal del sueo.
S Efectos adversos: puede ocasionar hipertensin, dao al miocardio,
neuropata perifrica, nusea, vmito, albuminuria, reaccin de Herxheimer (que se asemeja a la sepsis bacteriana), y puede ocasionar encefalopata fetal. Se contraindica en pacientes con glucosa6fosfato deshidrogenasa.
3. Nifurtimox
S Farmacocintica y farmacodinamia: tiene una absorcin rpida por
va oral, con extenso volumen de distribucin y excrecin renal.
S Mecanismo de accin: reacciona contra los cidos nucleicos del parsito mediante la inhibicin de la tripanotin reductasa enzima especfica
de los parsitos encargada de la antioxidacin.
S Uso clnico: tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas).
S Efectos adversos: anorexia en ms de 10% de los pacientes, mltiples
sntomas neurolgicos, mialgias, malestar general, dermatitis pruriginosa, rash e infiltrados pulmonares.
4. Suramina
S Farmacocintica y farmacodinamia: absorcin por va parenteral. No
tiene metabolismo y se excreta por va urinaria; 99.7% se une a protenas.
S Mecanismo de accin: actividad tripanocida al inhibir las enzimas que
reducen la nicotinamida adenindinucletido reducido.
S Uso clnico: es de eleccin para la tripanosomiasis africana hemolinftica temprana. Se utiliza en oncocercosis como alternativa a la ivermectina.
S Efectos adversos: rash, malestar gastrointestinal, dao renal y alteraciones neurolgicas (parestesias, neuropata perifrica y atrofia ptica).
5. Eflornitina
79
S Farmacocintica y farmacodinamia: se excreta principalmente a travs de la orina.

S Mecanismo de accin: inhibe la ornitina descarboxilasa.
S Uso clnico: se utiliza para tripanosomiasis, glioma anaplsico, poliposis adenomatosa familiar y neuroblastoma.
S Efectos adversos: irritacin gastrointestinal, mareo, vmito o diarrea,
alopecia, sordera y convulsiones; tiene un efecto hematotxico (anemia,
leucopenia, trombocitopenia y eosinofilia). Se contraindica en el embarazo. (Categora C.)
Leishmaniasis
La leishmaniasis tambin se genera por los protozoarios que se mencionaron anteriormente. Se divide en leishmaniasis visceral o kala azar, cutnea, mucosa o
mucocutnea. El estibogluconato de sodio ha mostrado ser el frmaco ms til
en esta enfermedad. Un efecto adverso es el sndrome de QT largo si se utiliza
su forma parenteral.
Antihelmnticos
Los parsitos helmnticos son organismos multicelulares con ciclos de vida complejos, que se llevan a cabo dentro y fuera del ser humano. Los frmacos antihelmnticos estn mejorando para lograr una mayor efectividad y mejor tolerancia,
aun cuando su mecanismo de accin sigue siendo desconocido.2 La teraputica
no slo se dirige al paciente sintomtico, sino que tambin se indica en pacientes
portadores. A continuacin se mencionan los diferentes frmacos existentes:
Nematodos
1. Albendazol
S Farmacocintica y farmacodinamia: su absorcin es de menos de 5%,
pero puede ser incrementada 4 o 5 veces si se combina con una comida
rica en cidos grasos. Se distribuye muy bien dentro de los quistes hidatdicos y de cefalorraqudeo; 70% del frmaco se une a protenas plasmticas, con metabolismo heptico y un extenso efecto del primer paso. Su
excrecin es urinaria y fecal.
S Mecanismo de accin: inhibe la formacin de microtbulos plasmticos.
S Uso clnico: es el tratamiento de eleccin para la ascariasis, la Trichuris
trichiura, los nematodos y Enterobius vermicularis. Se utiliza como tra-
80
(Captulo 5)
tamiento alternativo de larva migrans cutnea y visceral, filariasis y estrongilosis. Asimismo, se utiliza en la enfermedad hidatidiforme y en
neurocisticercosis.
S Efectos adversos: cefalea, alteracin de las pruebas de funcin heptica,
dolor abdominal, nusea y vmito, alopecia, elevacin de la presin intracraneana, signos menngeos y fiebre. Se contraindica en el embarazo.
(Categora C.)
2. Dietilcarbamazina
S Farmacocintica y farmacodinamia: tiene una absorcin eficaz en el
intestino, con distribucin generalizada a todos los tejidos; se convierte
en el metabolito activo nxidodietilcarbamazina. Su excrecin es urinaria y fecal.
S Mecanismo de accin: microfilaricida y macrofilaricida.
S Uso clnico: es de eleccin en la enfermedad de Loa loa. Se utiliza como
frmaco alternativo en la elefantiasis (Wuchereria bancrofti), Brugia
malayi, Mansonella streptocerca, eosinofilia pulmonar tropical y larva
migrans visceral.
S Efectos adversos: encefalopata, fiebre y alteraciones gastrointestinales. La reaccin de Mazzotti se presenta en el tratamiento de la oncocercosis presentando hipotensin, pirexia, falla respiratoria y postracin. Se
contraindica en el embarazo. (Categora X.)
3. Ivermectina
S Farmacocintica y farmacodinamia: tiene una adecuada absorcin,
con 93% de unin a protenas plasmticas; no cruza la barrera hematoenceflica. Su metabolismo es principalmente heptico; se excreta por va
fecal.
S Mecanismo de accin: intensifica la accin de los GABA, causando parlisis y muerte de los parsitos.
S Uso clnico: constituye el tratamiento de eleccin en oncocercosis,
Strongyloides stercoralis y larva migrans cutnea. Ocasiona menor dao
sistmico y reacciones oculares que la dietilcarbamazina, aunque su accin es ms lenta.
S Efectos adversos: fiebre, cefalea, rash, prurito, hipotensin, artralgias
y mialgias. La duracin de estos efectos habitualmente es corta. Se pueden controlar con antihistamnicos. Se contraindica en la lactancia y en
el embarazo. (Categora C.)
4. Mebendazol
S Farmacocintica y farmacodinamia: se absorbe menos de 10%; su
distribucin es amplia, con 95% de unin a protenas plasmticas, metabolismo principalmente heptico y excrecin principalmente fecal, aunque tambin urinaria.
81
S Mecanismo de accin: inhibe selectivamente la sntesis de microtbulos y la recaptura de glucosa de los nematodos.
S Uso clnico: frmaco primario para el tratamiento de la ascariasis, la Enterobius vermicularis y la Trichuris trichiura.
S Efectos adversos: irritacin gastrointestinal. Se contraindica en el embarazo. (Categora C.)
5. Pamoato de pirantel
S Farmacocintica y farmacodinamia: tiene una escasa absorcin; su
metabolismo es parcialmente heptico, con excrecin fecal y urinaria.
S Mecanismo de accin: bloqueador neuromuscular que inhibe la colinesterasa, causando parlisis espstica.
S Uso clnico: es un frmaco alternativo para la ascariasis y el tratamiento
de la Enterobius vermicularis, la Trichuris trichiura y la enterocolitis eosinoflica.
S Efectos adversos: son mnimos; incluyen malestar gastrointestinal, cefalea y debilidad.
Trematodos
1. Praziquantel
S Farmacocintica y farmacodinamia: absorcin oral de 80%; se distribuye ampliamente en el plasma, con distribucin en el lquido cefalorraqudeo; 80% del medicamento se une a protenas plasmticas, con un
metabolismo de primer paso heptico y excrecin a travs de la orina.
S Mecanismo de accin: incrementa la permeabilidad de la membrana
celular.
S Uso clnico: tiene actividad con los trematodos y cestodos. Es de eleccin para tratar la esquistosomiasis, la paragonimiasis y la cisticercosis.
S Efectos adversos: anorexia, mareo, cefalea, nusea y vmito, dolor abdominal. Se contraindica en la lactancia materna y ante la presencia de
cisticercosis ocular. (Categora B.)
REFERENCIAS
1. White NJ: The treatment of malaria. N Engl J Med 1996;335:800.
2. Drugs for parasitic infections. Treatment guidelines from the medical letter drugs. Med Lett
Drugs Ther 2007;5(Suppl):e1.
3. Katzung T: Pharmacology: examination and board review. 8 ed. Lange, 440459.
4. Drugs for parasitic infections. Med Lett Drugs Ther 2004. www.medletter.com/freedocs/
parasitic.pdf.
5. Moore: Agents used to treat parasitic infections. En: Harrisons online. Cap. 208. Seccin
17.
82
(Captulo 5)
6
Antihistamnicos
Javier Hernndez Buen Abad, Mara Rosa Palpacelli
INTRODUCCIN
Historia
En 1907 Best y col. aislaron histamina de muestras frescas de hgado y pulmn,
establecindola como constituyente natural de tejidos de mamferos, de ah el
nombre histamina, proveniente del griego histos, tejido.
Histamina
La histamina es un mediador importante de inflamacin, anafilaxis y secrecin
cida gstrica, adems de que desempea un papel como neurotransmisor.
La comprensin de las funciones fisiolgicas y fisiopatolgicas de la histamina ha sido reforzada por el desarrollo del subtipo de antagonistas de los receptores
especficos y por la clonacin de cuatro receptores de histamina. Los estudios recientes indican que la histamina tambin desempea un papel importante en las
funciones del sistema inmunitario y la quimiotaxis de los glbulos blancos (cuadro 61).
Qumica
La histamina es una molcula hidroflica constituida por un anillo de imidazol
y un grupo amino unido por dos grupos metileno. La sustancia farmacolgicamente activa es el monocatinico N.
83
84
(Captulo 6)
Cuadro 61. Receptores de histamina

Subtipo
Distribucin
H1
H2
H3
Msculo liso, endotelio, cerebro

Mucosa gstrica, msculo cardiaco, mastocitos, cerebro
Autorreceptores y heterorreceptores presinpticos: cerebro, plexos mientricos,
otras neuronas
H4
Eosinfilos, neutrfilos, clulas T CD4
Distribucin
Casi todos los tejidos mamferos contienen histamina en cantidades que van desde < 1 hasta > 100 mg/g. Los mastocitos son el principal sitio de almacenamiento
para la histamina en la mayora de los tejidos; la concentracin de histamina es
particularmente alta en los tejidos que contienen grandes cantidades de mastocitos, como la piel, la mucosa bronquial y la mucosa intestinal.
En la mayora de los tejidos la histamina se encuentra almacenada y unida en
los grnulos (vesculas) en mastocitos y basfilos; esta forma es biolgicamente
inactiva, aunque existen muchos estmulos que desencadenan la liberacin de
histamina. Los mastocitos se encuentran principalmente en tejidos ms susceptibles a lesin (nariz, boca, pies y puntos de presin y bifurcacin en los vasos sanguneos).
La histamina desempea un papel de neurotransmisor y participa en muchas
funciones cerebrales, como control neuroendocrino, regulacin cardiovascular
y trmica, peso corporal, sueo y libido.
Un segundo e importante sitio de almacenamiento de histamina no neuronal
y de liberacin es la clula de tipo enterocromafina (ECL, por sus siglas en ingls)
de las clulas del fondo gstrico del estmago. Las clulas ECL liberan histamina, uno de los principales secretagogos de cido gstrico, para activar la produccin de cido por parte de clulas parietales de la mucosa.
Almacenamiento y liberacin
Los almacenes de histamina en los mastocitos pueden ser liberados a travs de:
1. Liberacin inmunitaria: es el mecanismo ms importante, que va desde
liberacin de mastocitos y basfilos hasta anticuerpos IgE, los cuales se degranulan cuando se exponen a los antgenos; es un mediador en reacciones
alrgicas inmediatas (tipo I).
2. Liberacin mecnica y qumica: ciertas aminas pueden desplazar la histamina de su obligada forma dentro de las clulas. La prdida de los grnulos
Antihistamnicos
85
de los mastocitos tambin libera histamina, ya que los iones de sodio en el

lquido extracelular desplazan rpidamente una amina del complejo. Las lesiones a los tejidos ocasionan liberacin de histamina.
Varios compuestos (succinilcolina, morfina, algunos antibiticos y medios de
contraste) estimulan la liberacin de histamina directamente desde los mastocitos sin sensibilizacin previa y pueden ocasionar reacciones anafilcticas inesperadas, por ejemplo, el sndrome del hombre rojo, provocado por vancomicina,
que resulta en hipotensin y eritema en la cara, el trax y las extremidades superiores. Algunas otras condiciones clnicas relacionadas con la liberacin de histamina incluyen el fro, la actividad colinrgica y la urticaria solar.
Mecanismo de liberacin
Las sustancias liberadoras de histamina activan las respuestas secretoras de los
mastocitos y basfilos causando una elevacin de Ca2+ intracelular; algunos facilitan la entrada de Ca2+ en la clula, mientras que otros ejercen su accin en la
protena Gasociada a receptores (GPCR, por sus siglas en ingls).
HISTAMINA ENDGENA
Posterior a su liberacin desde los grnulos de almacenamiento, como resultado

de la interaccin del antgeno con la inmunoglobulina E (IgE) sobre la superficie
de los mastocitos, se desencadena una hipersensibilidad inmediata y respuestas
alrgicas.
Antagonistas de histamina
Los efectos de la liberacin de histamina en el cuerpo pueden ser reducidos de
diversas maneras:
S Antagonistas fisiolgicos. En especial la epinefrina, que acta en msculo
liso de manera opuesta a la histamina pero en diferentes receptores y es de
importancia clnica, ya que la administracin de epinefrina puede salvar la
vida ante anafilaxia sistmica.
S Inhibidores de la liberacin. Reducen la degranulacin de los mastocitos
que resultan de la interaccin del antgeno IgE. Aparentemente el cromoln
y el nedocromil tienen este efecto y han sido utilizados en el tratamiento del
asma.
86
(Captulo 6)
S Antagonistas de los receptores de histamina. Representan una tercera

aproximacin a la reduccin de respuestas mediadas por la histamina, las
cuales se abordarn en este captulo.
Efectos sistmicos de la histamina

1. Respuestas alrgicas. Las clulas diana de reacciones inmediatas de hipersensibilidad son los mastocitos y los basfilos. Como parte de la respuesta
alrgica al antgeno se generan anticuerpos IgE, que se unen a la superficie
de mastocitos y basfilos por afinidad especfica a receptores Fc. Los individuos atpicos desarrollan anticuerpos IgE hacia antgenos comnmente
inhalados. Esto es un factor hereditario que confiere predileccin por la rinitis, el asma y la dermatitis atpica.
2. Sistema nervioso. La histamina es un estimulador potente de terminaciones nerviosas sensoriales, especialmente mediadoras de dolor y prurito.
Este efecto es mediado por receptores H1 y es un componente importante
de la respuesta de la urticaria y la reaccin a picaduras de insectos. Las neuronas que contienen histamina controlan las funciones mentales superiores
y la homeostasis, incluyendo la regulacin del ciclo circadiano, los ritmos
de la alimentacin, la inmunidad, el aprendizaje, la memoria y la termorregulacin.
3. Sistema cardiovascular. En los seres humanos la administracin de histamina provoca una disminucin de las presiones sistlica y diastlica, y aumento en la frecuencia cardiaca. Estos cambios de presin se deben a un
efecto vasodilatador directo en las arteriolas y los esfnteres precapilares;
el aumento en la frecuencia cardiaca es secundario al estmulo de la histamina directo sobre el corazn y una taquicardia refleja. Se pueden presentar
eritema, sensacin de calor y cefalea durante la administracin de histamina
de manera secundaria a la vasodilatacin. Esta respuesta est mediada por
activacin de los receptores H1, que lleva a la liberacin de xido ntrico
por parte del endotelio. El edema inducido por histamina resulta de la accin de aminas sobre receptores H1 en los vasos de la microcirculacin, especialmente en los poscapilares. Algunos de los signos y sntomas cardiovasculares de anafilaxia se deben a la liberacin de histamina, aunque otros
mediadores estn involucrados y aparentan mayor importancia que la histamina en los seres humanos. La vasodilatacin involucra receptores H1 y H2
distribuidos a travs de las resistencias vasculares en los lechos vasculares.
4. Msculo liso bronquial. En los seres humanos la histamina causa broncoconstriccin mediada por receptores H1.
5. Msculo liso gastrointestinal. La histamina causa contraccin del mscu-
Antihistamnicos
87
lo liso gastrointestinal y en altas dosis pueden causar diarrea. Esta accin

es mediada por los receptores H1.
6. Otros rganos de msculo liso. La histamina tiene efectos insignificantes
en el msculo liso del ojo y el tracto genitourinario. Sin embargo, las embarazadas que sufren reacciones anafilcticas pudieran abortar como resultado de las contracciones inducidas por la misma histamina.
7. Tejido secretor. La histamina ha sido reconocida como un potente estimulante de secrecin cida gstrica; tambin estimula secreciones en el intestino. Altas concentraciones pueden causar descarga adrenrgica medular.
8. Efectos metablicos. Los estudios recientes del receptor H3 demuestran
que la ausencia de este receptor en animales crea una ingestin alimentaria
elevada y disminuye el gasto de energa y la obesidad. Tambin demuestran
resistencia a la insulina y niveles elevados de leptina e insulina en sangre.
Proliferacin aumentada de mastocitos,

basfilos y tumores carcinoides
En la mastocitosis sistmica la sobreproliferacin de mastocitos tambin se encuentra en otros rganos.

Los pacientes con esos sndromes sufren una variedad de signos y sntomas
atribuidos a una liberacin excesiva de histamina, que incluyen urticaria, dermografismo, prurito, cefalea, debilidad, hipotensin, enrojecimiento de la cara, diarrea y lcera pptica.
En la leucemia mieloide la presencia excesiva de basfilos contribuye al prurito crnico. Los tumores carcinoides secretan histamina, la cual es responsable de
los episodios de vasodilatacin como parte del eritema en parches.
Triple respuesta de Lewis

La histamina inyectada de manera intradrmica desencadena una triple respuesta, que consiste en:
S Una mancha rojiza localizada que se extiende pocos milmetros alrededor
del sitio de inyeccin a los pocos segundos, que alcanza su pico mximo un
minuto despus de la aplicacin.
S Un flush rojo brillante que se extiende aproximadamente 1 cm ms all de
la mancha original, que se desarrolla de manera lenta.
S Una roncha discernible a los dos minutos que ocupa la misma rea que la
mancha original en el sitio de inyeccin.
88
(Captulo 6)
ANTAGONISTAS H1
Todos los receptores antagonistas H1 son realmente agonistas inversos que reducen constitutivamente la actividad de los receptores y compiten con la histamina.
Se dividen en primera y segunda generaciones, con diferentes efectos a nivel
sistmico (cuadro 62).
1. Msculo liso. Inhiben el efecto constrictor en el msculo liso respiratorio
y en las clulas endoteliales causado por la histamina. La vasodilatacin
residual es secundaria a la accin de los receptores H2, por lo que se debe
administrar algn antagonista para suprimir el efecto.
2. Permeabilidad capilar. Bloquean la permeabilidad capilar y la formacin
de edema.
3. Enrojecimiento y prurito. Suprimen la accin de la histamina en las terminaciones nerviosas, incluyendo el bloqueo de la triple respuesta de
Lewis.
Cuadro 62. Principales antihistamnicos
Primera generacin
Etanolaminas
S Carbinoxamina
S Difenhidramina
S Dimenhidrinato
Derivados de piperazina
S Hidroxizina
S Ciclizina
S Meclizina
Alkilaminas
S Bromfeniramina
S Clorfenamina
Derivados de fenotiazina
S Prometazina
Miscelneos
S Ciproheptadina
Segunda generacin
Piperidina
S Fexofenadina
Miscelneos
S Loratadina/desloratadina
S Cetirizina
Dosis
Actividad
anticolinrgica
Efecto
4 a 8 mg
25 a 50 mg
50 mg
+++
+++
+++
15 a 100 mg
25 a 50 mg
25 a 50 mg
Severa sedacin
Leve sedacin
Leve sedacin
4 a 8 mg
4 a 8 mg
+
+
Leve sedacin
Leve sedacin
10 a 25 mg
+++
4 mg
60 mg
10 mg/5 mg
5 a 10 mg
Moderada sedacin
Severa sedacin
Severa sedacin
Severa sedacin/antiemtico
Moderada sedacin/activid
d antiserotonina
i
i
dad
Antihistamnicos
89
4. Glndulas exocrinas. Inhiben la secrecin salival, lacrimal y de otras

glndulas secretoras. Los aerosoles nasales de antagonistas H1 pueden ser
utilizados para el tratamiento de la rinitis alrgica.
5. Anafilaxis y alergia. La histamina es una de las principales sustancias liberadas durante la reaccin de hipersensibilidad tipo I. Se debe dar como
coadyuvante para limitar la respuesta.
6. Sistema nervioso central. Los antagonistas H1 de primera generacin
pueden ser depresores o estimulantes del sistema nervioso central. Es por
eso que algunos pacientes experimentan una sensacin de resaca por la
maana, resultando en sedacin con o sin alteraciones psicomotrices, lo
cual no ocurre con los antihistamnicos de segunda generacin, debido a
que stos no atraviesan la barrera hematoenceflica.
7. Efectos anticolinrgicos. Los antagonistas de primera generacin tienden
a inhibir la respuesta a la acetilcolina mediada por receptores muscarnicos, razn por la cual se pueden utilizar como tratamiento contra el mareo
y la nusea provocados por movimiento, siendo el ms representativo la
prometazina. Sin embargo, el medicamento se debe administrar antes del
viaje de manera profilctica, ya que una vez que se presenta la sintomatologa no es efectivo.
8. Efecto anestsico local. Algunos antagonistas de primera generacin proveen actividad anestsica local bloqueando los canales de sodio, de igual
manera que la lidocana; sin embargo, se requieren dosis muy elevadas
para lograr el efecto. La prometazina es la ms activa.
9. Efectos antiparkinsonianos. Algunos antagonistas, en especial la difenhidramina, tienen un efecto supresor agudo en sntomas extrapiramidales
ocasionados por ciertos medicamentos antipsicticos. Se puede utilizar de
manera parenteral para las reacciones distnicas agudas.
10. Otras acciones. La cetirizina inhibe la liberacin de histamina mediada
por los mastocitos y otros mediadores de inflamacin. Esto se atribuye al
bloqueo de receptores H4.
Farmacocintica
Estos antagonistas se absorben de manera rpida tras una administracin va oral,
con picos de concentracin en sangre entre 1 y 2 h. Se distribuyen de manera general a todo el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central (primera generacin). Algunos son metabolizados de manera exhaustiva, principalmente por los
sistemas microsomales del hgado. Diversos agentes de segunda generacin son
metabolizados por el CYP3A4, por lo que estn sujetos a interacciones con otros
medicamentos que compartan la misma enzima. La mayora de estos frmacos
90
(Captulo 6)
tienen una vida media de 4 a 6 h; sin embargo, algunos de segunda generacin

pueden alcanzar una duracin hasta de 12 a 24 h. La cetirizina, la loratadina y la
fexofenadina son bien absorbidas y excretadas de manera no metabolizada. Las
dos primeras se excretan principalmente mediante la orina, mientras la ltima se
excreta a travs de las heces.
Usos teraputicos
Enfermedades alrgicas
Los antagonistas H1 se usan de manera muy comn como frmacos sin prescripcin mdica para el tratamiento de las alergias. Principalmente para el manejo de
los sntomas de rinitis, urticaria y conjuntivitis. En el asma bronquial, como se
ha mencionado, tienen un efecto limtrofe, igual que en el tratamiento de la anafilaxis, es decir, tienen un rol coadyuvante.
El mejor uso se obtiene en la rinitis y la conjuntivitis secundaria a la fiebre del
heno, en la cual se liberan los efectos producidos por la histamina, ya mencionados. Los medicamentos tienen menos resultados cuando los pacientes son expuestos a altas dosis de alergenos. El aerosol nasal y las gotas oftlmicas tienen
un buen uso en el tratamiento de la rinitis y la conjuntivitis alrgica; sin embargo,
para el tratamiento de una rinitis alrgica recurrente o con poca respuesta a los
antihistamnicos se han hecho estudios acerca del uso de esteroides intranasales,
observndose que tienen mejor eficacia que los primeros, pero con muchos ms
efectos adversos.
Se ha demostrado un uso favorable para tratar las dermatitis alrgicas, con un
mayor beneficio demostrado en el tratamiento de la urticaria aguda. Para las dermatitis alrgicas, como la urticaria crnica, se deben emplear dosis ms altas. Se
utilizan tambin para el tratamiento de dermatitis atpica y, por contacto, secundaria a picaduras de insectos.
Los antagonistas H1 se pueden utilizar para el tratamiento de las lesiones edematosas de la enfermedad del suero; sin embargo, no mejoran la fiebre o las artralgias.
Se pueden utilizar para minimizar o contrarrestar las acciones adversas de muchos medicamentos, especialmente las que se caracterizan por urticaria y angioedema. Sin embargo, una reaccin anafilctica ms grave deber ser tratada principalmente con epinefrina.
Resfriado comn
Los antagonistas H1 tienen poco valor para el tratamiento de una gripe comn.
Se ha visto que el efecto anticolinrgico de los antagonistas de primera generacin lleva a una disminucin de la rinorrea.
Antihistamnicos
91
Mareo por movimiento, vrtigo y sedacin

Algunos antihistamnicos se pueden usar para el tratamiento y la profilaxis del
mareo por movimiento, con menos efectos adversos que otros medicamentos utilizados para lo mismo. Dichos medicamentos son principalmente el dimenhidrinato y las piperazinas, como la ciclizina y la prometazina.
Para la nusea por embarazo se pueden utilizar ciertos medicamentos, como
la difenhidramina, que es categora B; sin embargo, se debe de valorar su riesgo
beneficio, ya que todos los antihistamnicos cruzan la placenta y pueden llevar
a alteraciones en el feto.
Los antagonistas, como el dimenhidrinato y la meclizina, pueden ser utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Mnire y otros tipos de vrtigo.
La prometazina tiene tambin utilidad para el tratamiento de la nusea y el vmito por quimioterapia y radiacin.
Por los efectos de los antagonistas de primera generacin a nivel del sistema
nervioso central, se pueden utilizar como hipnticos, inclusive en el tratamiento
del insomnio.
Efectos adversos
El efecto adverso ms frecuente en los antagonistas de primera generacin es la
sedacin. El consumo de estos frmacos junto con alcohol y depresores del sistema nervioso central puede llevar a alteraciones severas a nivel psicomotriz y respiratorio.
Otros efectos a este nivel incluyen tinnitus, mareo, fatiga, diplopa, nerviosismo y temblores.
A nivel gastrointestinal se pueden presentar prdida de apetito, nusea, vmito, epigastralgia, constipacin o diarrea, por lo que se sugiere su consumo junto
con alimentos.
La alergia a los antagonistas H1 se debe principalmente a la aplicacin tpica
de ellos, que puede generar fiebre y fotosensibilidad.
Las alteraciones a nivel hematolgico, como anemia hemoltica y agranulocitosis, son extremadamente raras.
A nivel cardiovascular se pueden presentar arritmias letales.
En el embarazo, como se mencion, pueden cruzar la placenta y ocasionar alteraciones a nivel fetal; al igual que en el embarazo, se deben de usar con precaucin durante la lactancia, ya que se excretan en leche materna y pueden ocasionar
irritabilidad, somnolencia e inclusive alteraciones en el aparato respiratorio.
El tratamiento para la intoxicacin por antihistamnicos incluye slo medidas
de soporte.
92
(Captulo 6)
Interacciones medicamentosas
Se han presentado arritmias letales en pacientes que toman agentes de segunda
generacin, como son la terfenadina o el astemizol en combinacin con ketoconazol, itraconazol y algunos macrlidos. Esto se debe principalmente a que estos
metabolismos inhiben el CYP3A4, ocasionando una elevada concentracin de
niveles de antihistamnicos en la sangre.
Se debe evitar el uso de antagonistas de primera generacin con frmacos depresores del sistema nervioso central y alcohol, ya que tienen un efecto aditivo
que conlleva a las alteraciones ya descritas en los efectos adversos.
ANTAGONISTAS H2
El desarrollo de antagonistas de los receptores H2 se bas en la observacin de
que los antagonistas H1 no tenan efecto sobre la secrecin de cido inducida por
histamina en el estmago.
La alta prevalencia de la enfermedad acidopptica despert gran inters en el
potencial teraputico de los antagonistas de los receptores. A pesar de que estos
agentes no son los ms eficaces disponibles, su capacidad para reducir la secrecin de cido gstrico con muy baja toxicidad los ha hecho extremadamente populares.
Con el reconocimiento del papel de la bacteria Helicobacter pylori en la lcera
y el advenimiento de inhibidores de la bomba de protones, el uso de bloqueadores
H2 ha disminuido considerablemente.
ANTAGONISTAS H3
La activacin de los H3 deprime la actividad neuronal a nivel de los cuerpos celulares y las dendritas, disminuyendo la liberacin de histamina por terminales despolarizadas. Los agonistas H3 disminuyen la transmisin histaminrgica y los
antagonistas la aumentan.
Su activacin inhibe la liberacin de neuronas noradrenrgicas, serotoninrgicas, gabargicas, colinrgicas y glutamatrgicas, as como tambin de fibras C
sensitivas al dolor. Los receptores H3 en el cerebro tienen una actividad significativa en la ausencia de agonistas.
Los agonistas y antagonistas inversos H3 tienen una amplia gama de efectos
a nivel central; por ejemplo, promueven la vigilia, mejoran la funcin cognoscitiva (la memoria, el aprendizaje y la atencin) y reducen el apetito.
Antihistamnicos
93
Como resultado, existe un gran inters en desarrollar antagonistas H3 para un

posible tratamiento de trastornos del sueo, trastorno por dficit de atencin e hiperactividad (TDAH), epilepsia, deterioro cognitivo, esquizofrenia, obesidad,
dolor neuroptico y enfermedad de Alzheimer.
Aunque el desarrollo de los frmacos se centra en los agonistas inversos para
bloquear la actividad basal y estimulada por agonistas H3, todava no est claro
que dichos frmacos sern clnicamente superiores a los antagonistas neutrales.
La tioperamida fue el primer agonistaantagonista inverso H3 disponible experimentalmente, pero result ser igualmente eficaz en el receptor H4.
ANTAGONISTAS H4
El descubrimiento de un cuarto receptor de histamina con una distribucin farmacolgica nica ha ampliado an ms la bsqueda de nuevos frmacos basados en
la funcin de la histamina en la inflamacin (p. ej., asma). Debido a que el receptor H4 es expresado a nivel de las clulas inflamatorias o con funciones inmunitarias, existe un gran inters en el desarrollo de antagonistas H4. Aunque son ligandos de gran afinidad, se requieren altas dosis para obtener una respuesta
antiinflamatoria adecuada, probablemente debido a la competencia con histamina endgena.
Estos antagonistas no han sido probados a nivel clnico. Aunque en la actualidad no se encuentran disponibles para su uso en humanos, varios bloqueadores
selectivos de H1 muestran afinidad por este receptor.
REFERENCIAS
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2. Von Mutius E, Drazen JM: A patient with asthma seeks medical advice in 1828, 1928, and
2012. N Engl J Med 2012;366:827834.
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Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (eds.): Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 12 ed. Cap. 32. 2011.
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7. Critical temperature threshold measurement for cold urticaria: a randomized controlled trial
of H1antihistamine dose escalation. Br J Dermatol 2012;166(5):10951099.
94
(Captulo 6)
8. An overview of the novel H1antihistamine bilastine in allergic rhinitis and urticaria. Expert
Rev Clin Immunol 2012;8(1):3341.
9. Antihistaminic, antiinflammatory, and antiallergic properties of the nonsedating second
generation antihistamine desloratadine: a review of the evidence. WAO J 2011;4(2):4753.
7
Antifngicos
Tatiana Pia Ocampo, Francisco Moreno Snchez
INTRODUCCIN
Bajo la denominacin general de antifngico o antimictico se incluye una amplia variedad de sustancias con diferentes estructuras qumicas y mecanismos de
accin. La clasificacin de los antifngicos se realiza segn criterios convencionales que atienden su estructura, caractersticas (polienos, azoles, alilaminas, lipopptidos, derivados de la morfolina, piridona, benzofurano, tiocarbamato)
(cuadro 71), origen (sustancias producidas por organismos vivos o derivados de
sntesis qumica), espectro de accin (amplio o restringido), mecanismos de accin (fungistticos y fungicidas), va de administracin o empleo sobre el husped (oral o parenteral, tpicos o sistmicos), toxicidad y selectividad de accin.
El tratamiento de las micosis ha sufrido una necesaria evolucin, que va desde
los antifngicos considerados de primera generacin, derivados de productos
naturales o tambin de la actividad metablica de determinados microorganismos, hasta los de segunda generacin, en los que predomina la sntesis qumica. Las primeras sustancias utilizadas con actividad antifngica fueron los metales pesados, como el yoduro potsico, los metaloides, los derivados azufrados y
las sulfonamidas, y posteriormente se introdujeron los primeros antibiticos antifngicos: griseofulvina, nistatina, anfotericina B y 5fluorocitosina. Los antifngicos azlicos fueron desarrollados en la dcada de 1960, pero se emplearon en
la prctica clnica hasta 1969, a pesar de que la primera molcula de este tipo, el
benzimidazol, fue descrita en 1944. Los primeros representantes del grupo fueron el clotrimazol, el miconazol y el econazol, a los que siguieron otros como el
95
96
(Captulo 7)
ketoconazol, el fluconazol y el itraconazol. Las alilaminas se introdujeron en la

prctica clnica como resultado de programas de investigacin desarrollados en
las dcadas de 1970 y 1980. En esta nueva gama, en la que se conjugan la bioqumica y la fisiologa, aparecieron sustancias derivadas de la morfolina, nikomicinas, polioxinas y las nuevas formulaciones ms activas y seguras de sustancias
ya conocidas en la terapia antifngica, como el empleo de los liposomas y las asociaciones con lpidos o partculas coloidales.
Desde hace varias dcadas las infecciones sistmicas graves causadas por hongos estn aumentando en frecuencia y gravedad. Ello se debe, en gran parte, al
incremento de personas con alteraciones en su estado inmunitario: edades extremas de la vida, ciertas enfermedades (hematolgicas, neoplasias, diabetes, inmunodeficiencias, SIDA, infecciones crnicas), traumatismos (quemaduras), algunos tratamientos (quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, antibiticos,
nutricin parenteral, trasplante de rganos), tcnicas instrumentales diagnsticas
Cuadro 71. Clasificacin esquemtica de los antifngicos

por grupos qumicos relacionados
Polinicos:
S Nistatina, nistatina liposomal, pirrolnistatina
S Anfotericina B y sus formulaciones lipdicas (ABL, ABCL, ABCD, AMBIL, ABHC)
Azoles:
S Imidazoles (miconazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, tioconazol, bifonazol, lanoconazol, sertaconazol, eberconazol, oxiconazol, flutrimazol, etc.)
S Triazoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol)
Anlogos de precursores de cidos nucleicos:
S 5fluorocitosina
S Tubercidina
Derivados de pptidos:
S Lipopeptdicos: equinocandinas (esporofungina, neumocandina)
Inhibidores de las protenas:
S Sordarinas
S Aspiroclorinas
Alilaminas:
S Naftifina
S Terbinafina
Otros grupos:
S Compuestos catinicos aromticos
S Derivados de la morfolina (amorolfina)
S Derivados de la piridona
S Derivados del benzofurano (griseofulvina)
S Derivados del tiocarbamato
S Otras estructuras (alicina y derivados, histona H1, glucolpidos, etc.)
ABD: anfotericina B desoxicolato; ABCL: anfotericina B complejo lipdico; ABL: anfotericina B liposomal.
Antifngicos
97
teraputicas agresivas (catteres, sondas, ciruga extensa, prtesis, cuerpos extraos), ciertos hbitos (adiccin a drogas), etc.
Cuadro 72. Cronologa de los antifngicos comercializados para uso clnico

Ao
Compuesto
1933
1954
1958
Clioquinol
Nistatina
Anfotericina B
Hidroxiquinolina
Polinico
Polinico
Tipo
1958
1958
1962
1968
1971
1972
1973
1974
1975
1979
1979
1980
1980
1981
1982
1983
1983
1984
1985
1985
1986
1986
1987
1988
1988
1991
1991
1991
1991
1992
1992
1993
1994
1994
1994
1995
Griseofulvina
Natamicina
Tolnaftato
Haloprogina
Miconazol
Flucitosina
Clotrimazol
Econazol
Mepartricina
Isoconazol
Tolciclato
Ciclopirox
Hexalamina
Ketoconazol
Tioconazol
Bifonazol
Oxiconazol
Terconazol
Naftifina
Sulconazol
Butoconazol
Clonoconazol
Fenticonazol
Fluconazol
Itraconazol
Amorolfina
Anfotericina B liposomal
Omoconazol
Terbinafina
Butenafina
Sertaconazol
Neticonazol
Anfotericina B coloidal
Flutrimazol
Lanoconazol
Anfotericina B lipdica
Antibitico
Polinico
Tiocarbamato
Fenol halogenado
Imidazol
Pirimidina
Imidazol
Imidazol
Polinico
Imidazol
Tiocarbamato
Hidroxipiridona
Salicilamida
Imidazol
Imidazol
Imidazol
Imidazol
Triazol
Alilamina
Imidazol
Imidazol
Imidazol
Imidazol
Triazol
Triazol
Morfolina
Polinico
Imidazol
Alilamina
Bencilamina
Imidazol
Imidazol
Polinico
Imidazol
Imidazol
Polinico
98
(Captulo 7)
Cuadro 73. Clasificacin general de los frmacos antifngicos

Grupo farmacolgico
Comercializados
1. Antibiticos fungistticos
2. Derivados imidazlicos
3. Pirimidinas fluoradas
4. Equinocandinas
No comercializados. Fases 2/3
1. Triazoles
Tipo de antifngico
1.
2.
3.
1.
2.
3.
4.
1.
1.
Anfotericina B desoxicolato
Anfotericina B liposomal
Anfotericina B complejo lipdico
Ketoconazol
Itraconazol
Fluconazol
Voriconazol
Fluorocitosina
Caspofungina
Nombre comercial
1.
2.
3.
1.
2.
3.
4.
FungizonaR
AmbiosomeR
AbelcetR
PanfungolR
CanadiolR
DiflucanR
VfendR
CancidasR
1. Posaconazol (ScheringPlough)
2. Ravuconazol (Eisai)
3. Albaconazol (Uriach)
2. Equinocandinas
1. Micafungina (Astellas)
2. Anidulafungina (Vicuron)
3. Aminocandina (Indevus)
No comercializados (fases preclnicas)
1. Nikkomicina Z
2. Sordarinas
3. Pradimicinas
4. Dicationes aromticos
5. Anlogos de anfotericina B: SPK843
6. Anfotericina B cocleado
7. Pptidos
8. Anticuerpos monoclonales
La evaluacin cuantitativa y cualitativa del impacto de las micosis invasoras

se completa con la aparicin de nuevas formas clnicas de micosis no descritas,
por la variacin en los tipos de hongos patgenos y la seleccin de resistencias
como resultado de la exposicin a diversos antifngicos.
Este cambio se debe tanto a la mayor gravedad de las infecciones por hongos
conocidos (Candida, Cryptococcus y Aspergillus) como a la deteccin de nuevos
patgenos, entre los que se encuentran diferentes especies de levaduras oportunistas (Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida
krusei, Candida dubliniensis, Saccharomyces, Rhodotorula, etc.); Hyalohyphomycetes, como Aspergillus, Fusarium y Scopulariopsis; especies de Zygomycetes (Absidia, Mucor, Rhizomucor), de Phaeohyphomycetes (Alternaria, Bipolaris, Curvularia), Pneumocystis carinii y otros, capaces de causar sinusitis,
infecciones cutneas, endoftalmitis, neumona, infeccin rinocerebral y fungemias (cuadros 72 y 73).
Antifngicos
99
La creciente incidencia de las infecciones causadas por hongos se ve reflejada

en un mayor empleo de antifngicos sistmicos. Sin embargo, el uso de antifngicos para el tratamiento de las infecciones graves e invasoras queda limitado a las
distintas formulaciones de anfotericina B, fluconazol, itraconazol y 5fluorocitosina. Los problemas de seguridad y toxicidad, a los que se aaden los relativos
a fenmenos de resistencia (intrnseca, primaria o secundaria), mantienen vigente la necesidad de profundizar en el desarrollo de nuevos antifngicos que aporten ventajas apreciables respecto a los ya existentes.
DISEO DE NUEVOS ANTIFNGICOS

La investigacin para el desarrollo de nuevos antifngicos est dirigida principalmente en tres direcciones:
1. Nuevos antibiticos polinicos (rustimicina, espongistatina, SPK843) o

nuevas formulaciones menos txicas que las ya conocidas (anfotericinas liposomal, lipdica, intralipdica, coloidal, permeabilizante y ster metilo, y
nistatina liposomal).
2. Nuevos azoles, derivados de los conocidos, con ms potencia y mejor farmacocintica (voriconazol, Z11679D, SYN2869, BAYw9279, etc.).
3. Bsqueda de antifngicos con nuevas dianas en la pared o membrana plasmticas (equinocandinas y neumocandinas, anlogos de precursores de cidos nucleicos).
Las nuevas tcnicas qumicas y de estudio de la fisiologa de los seres vivos han
posibilitado la obtencin de sustancias con una actividad superior a las empleadas tradicionalmente contra los hongos, provocando con su administracin un
menor nmero de efectos adversos. El planteamiento tambin ha evolucionado,
puesto que se conoce mejor la naturaleza del hongo como microorganismo, por
lo que es posible situar con precisin los puntos crticos de actuacin, lo que facilita el diseo de nuevas molculas.
Entre las dificultades para encontrar un nuevo antifngico destaca el hecho de
que tanto el hongo como las clulas del husped infectadas son eucariotas, con
caractersticas bioqumicas similares, por lo que la posibilidad de provocar efectos no deseados sobre el husped es mayor. Adems, la gran diversidad de especies fngicas con mltiples dianas diferentes e inestabilidad gentica tampoco facilita la bsqueda de nuevos antifngicos. Por otra parte, estn la falta de
correlacin entre los resultados de actividad antifngica in vitro y la evolucin
de los pacientes observada hasta la fecha, y el costo elevado del desarrollo de estos nuevos antifngicos (figura 71).
100
(1 6)bglucano
(Captulo 7)
Escualeno
epxido
Escualeno
Lanosterol
14adimetillanosterol
Dimetillanosterol
Pared
celular
Inhibicin
Fosfolpidos
de la
membrana
celular
Fecosterol
(1 3)bglucano
(1 3)bglucano sintasa
Inhibicin
caspofungina
Zimosterol
Azoles
Ergosterol
Episterol
Fijacin
anfotericina B
Figura 71. Mecanismo de accin de los diferentes antifngicos.
El antifngico ideal debe ser de amplio espectro, atxico, con actividad por
vas oral y parenteral, sin resistencias, con farmacocintica adecuada y de bajo
costo. Sin embargo, ante la ausencia de este frmaco ideal, y teniendo en cuenta
la gran cantidad de variables que pueden afectar su actividad in vitro e in vivo,
es necesario continuar en la bsqueda de nuevos antifngicos activos tambin
frente a los patgenos emergentes. Muchas veces esta bsqueda comienza con
la identificacin de una diana, a partir de la cual se inicia el diseo de molculas
capaces de interferir en su funcin. Posteriormente se debe asegurar la ausencia
de interferencias sobre las clulas del husped, igualmente eucariotas, y con ello
la selectividad y efectividad de la molcula.
NUEVAS FORMULACIONES
DE ANTIFNGICOS POLINICOS
Los derivados polinicos son sustancias antibiticas sintetizadas por diversas especies de Streptomyces, que poseen una estructura constituida por un anillo macrlido de 26 a 38 tomos de carbono con poliinsaturaciones y cerrado mediante
un enlace ster o lactona interna. Este grupo comprende cerca de 100 compuestos
diferentes, que segn el nmero de enlaces no saturados de la molcula se clasifican como heptaenos o tetraenos (siete o cuatro enlaces, respectivamente). En un
lado de la cadena se sitan los grupos hidroxilo, que le confieren a la molcula
un carcter anfiptico, caracterstico de estos antifngicos. Las sustancias ms
representativas de este grupo son la nistatina y la anfotericina B (figura 72).
Antifngicos
101
OH
O
OH
OH
OH
OH
O
OH
OH
OH
OH
CH3
CH3
CH3
O
OH
OH
NH2
Figura 72. Estructura qumica de la anfotericina B.
La nistatina, primera sustancia de la familia, fue descubierta por Hazen y

Brown en 1951 a partir de Streptomyces noursei. Sus caractersticas estructurales son similares a las de la anfotericina B. Su mecanismo de accin se basa en
la unin de la molcula al ergosterol de la membrana fngica, alterando la permeabilidad de sta, lo que permite una prdida de K+, glcidos y metabolitos, con
la subsiguiente muerte celular.
La nistatina es activa in vitro e in vivo frente a un amplio espectro de patgenos fngicos, que incluye Candida, Aspergillus, Histoplasma y Coccidioides.
Actualmente se utiliza en el tratamiento de la candidiasis mucocutnea, ya que
su utilizacin por va intravenosa provoca efectos txicos agudos (tromboflebitis, nuseas y fiebre).
Las anfotericinas A y B se obtuvieron en 1956 a partir de Streptomyces nodosus. Son insolubles en agua a pH extremo, por lo que se utiliza el desoxicolato
para su vehiculizacin y administracin intravenosa. La molcula se oxida por
efecto de la luz, la temperatura y el oxgeno, lo cual provoca una reduccin de
su capacidad antifngica.
La anfotericina B es activa frente a un amplio espectro de hongos patgenos,
incluyendo Candida, Cryptococcus y Aspergillus, y es el antifngico de referencia en el tratamiento de las infecciones sistmicas graves. Sin embargo, su nefrotoxicidad es alta, por lo que es necesaria una estricta vigilancia de los parmetros
clnicos del paciente durante el tratamiento.
En cuanto a los antifngicos polinicos, la investigacin se centra en la bsqueda de nuevas formulaciones y vas de administracin, entre las que se encuentra la encapsulacin en liposomas para reducir la toxicidad e incrementar su actividad. Otras lneas alternativas de trabajo se centran en la experimentacin en
modelos animales con asociaciones de antifngicos que, en funcin de sus mecanismos de accin, presenten sinergia o se potencie su actividad.
102
(Captulo 7)
Las lneas de investigacin para reducir la toxicidad de la anfotericina B en su

formulacin tradicional (desoxicolato) incluyen procesos de superagregacin (a
70 _C), as como la sntesis de nuevos compuestos o formulaciones: ster metilo
de anfotericina B, anfotericina B miceliar o anfotericina B liposomal.
En la formulacin convencional anfotericina B desoxicolato (ABD) se
utilizan desoxicolato sdico y fosfato sdico como excipiente. La anfotericina B
complejo lipdico (ABCL) es una formulacin de anfotericina B asociada a lpidos (Ladimiristofosfatidilcolina; Ladimiristofosfatidilglicerol y anfotericina B) y la anfotericina B liposomal (ABL) es un compuesto de fosfatidilcolina
hidrogenada de soja, colesterol, diestearoilfosfatidilglicerol y anfotericina B.
Mecanismo de accin
Se fija vidamente a los esteroles de la membrana de clulas eucariotas pero no
de las procariotas. Tiene mayor afinidad por el ergosterol de los hongos que por
el colesterol de las clulas de mamferos. Como consecuencia de esta fijacin se
producen alteraciones en la estructura de la membrana, probablemente por la formacin de poros compuestos de pequeos agregados de anfotericina B y esteroles. Estos defectos originan una despolarizacin de la membrana y un aumento
de la permeabilidad para protones y cationes monovalentes Los efectos celulares de
la anfotericina dependen de una serie de factores, como la fase de crecimiento de
las clulas, la dosis y la forma de administracin del frmaco.
Espectro antifngico
Presenta un amplio espectro. Es activo frente Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis. Tambin es eficaz frente a
Absidia spp., Mucor spp. y Rhizopus spp., y las especies sensibles de los gneros
de Conidiobolus, Basiodiobolus y Sporothrix. Como excepciones, algunas especies de Candida, como Candida lusitaniae, Candida guilliermondii, Candida lipolytica o Candida tropicalis, Pseudallescheria boydii y algunas cepas de Fusarium y Trichosporon presentan resistencia clnica y concentraciones inhibitorias
mnimas elevadas (CIM) frente a este frmaco.
Caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas

La absorcin oral es mnima (5%), por lo que la va de administracin de eleccin
para el tratamiento de la infeccin fngica invasiva es la va intravenosa (IV). Se
Antifngicos
103
Cuadro 74. Caractersticas farmacocinticas de

las diferentes formulaciones de anfotericina B
Tipo de
anfotericina B
Dosis
(mg/
kg/da)
Cmx
(mg/mL)
AUC024
(mg/mL/h)
ClFCO
(mL/h/kg)
Vd
(L/kg)
T1/2b (h)
Unin protenas plasmticas (%)
ABC
ABCL
ABL
0.5 a 1
2.5 a 5
3a5
2 a 3.6
1.4 a 2.5
15 a 29
34
56
423
40.2
28.4
22.2
4.
2.3
0.56
24 a 34
173 a 235
10 a 23
> 90
> 90
> 90
ABD: anfotericina B desoxicolato; ABCL: anfotericina B complejo lipdico; ABL: anfotericina B liposomal; Cmx: concentracin mxima; AUC024: rea bajo la curva; CL: aclaramiento del frmaco; VD
= volumen de distribucin; T1/2b: semivida de eliminacin.
unen ampliamente a las lipoprotenas del plasma (90 a 95%). El volumen de distribucin (Vd) es elevado (4 L/kg). Alcanza altas concentraciones en el hgado,
el bazo, los pulmones y los riones. En los lquido pleural y peritoneal sinovial
y el humor acuoso las concentraciones alcanzadas del frmaco son de 50 a 60%
de la concentracin plasmtica mnima. Tiene mala penetracin en el lquido cefalorraqudeo (LCR) (2 a 4%), aumentando en casos de inflamacin menngea.
Atraviesa bien la placenta. No se dispone de ensayos clnicos que determinen la
eliminacin mediante la leche materna ni la seguridad en la administracin en
embarazadas. Es metabolizada parcialmente en el hgado y eliminada por la bilis
(< 15%) y por la orina en escasa proporcin (4 a 5%). Su vida media de eliminacin inicial es de 24 h, seguida de una eliminacin terminal ms lenta, de cerca
de 15 das. Debido a la escasa eliminacin renal no es necesario ajustar la posologa en caso de insuficiencia renal (IR), hemodilisis (HD) ni dilisis peritoneal
(DP). Tampoco es necesario ajustar la posologa en casos de insuficiencia heptica (IH). En el cuadro 74 se describen las caractersticas farmacocinticas de las
diferentes formulaciones de anfotericina B.
Reacciones adversas
En general la incidencia de reacciones adversas producidas por el tratamiento con
ABD es elevada. Se pueden considerar dos tipos de reacciones adversas:
a. Inmediatas: en la mayora de los pacientes es muy frecuente la aparicin
de fiebre, escalofros y temblores durante la infusin del frmaco en la primera semana. A veces se acompaan de cefalea, vmitos e hipotensin. Estos efectos se pueden reducir con la administracin previa de antitrmicos,
antihistamnicos y antiemticos.
b. En relacin con la dosis y la duracin del tratamiento. El efecto adverso
ms relevante, que supone el principal factor limitante para su utilizacin,
104
(Captulo 7)
es la nefrotoxicidad. La lesin renal suele ser reversible al suspender la

administracin del frmaco, aunque pueden ser necesarias varias semanas
hasta su normalizacin. Se puede reducir la nefrotoxicidad asegurando una
adecuada hidratacin del paciente. Ms de 25% de los pacientes desarrollan
hipopotasemia e hipomagnesemia.
Es frecuente el desarrollo de anemia normoctica normocrmica como consecuencia de la inhibicin de la sntesis de eritropoyetina y tambin por la accin
directa sobre la mdula sea. La asociacin con leucopenia y trombopenia es
rara. La tromboflebitis se asocia a la administracin de ABD por va perifrica.
La extravasacin del frmaco puede producir necrosis tisular. Las reacciones
anafilcticas son muy raras.
La administracin rpida del frmaco (en menos de 60 min) por va intravenosa puede desencadenar arritmias cardiacas y paro cardiaco. Por va intratecal puede producir nuseas, vmitos, cefalea, retencin urinaria, radiculitis, paresia,
parestesias, alteraciones visuales y meningitis qumica.
La aportacin fundamental de las otras formulaciones de anfotericina B,
ABCL y ABL es su mejor tolerancia, y sobre todo su menor nefrotoxicidad, lo
que permite dosis diarias ms elevadas y dosis totales mayores en un menor tiempo. La ABCL es mejor tolerada que la ABC, con una menor incidencia de efectos
adversos relacionados con la infusin; sin embargo, se aconseja premedicacin.
Con ABL es infrecuente la aparicin de efectos adversos durante la infusin, por
lo que no es necesario administrar premedicacin.
Siempre se aconseja el monitoreo de los niveles sricos de potasio y magnesio,
debido a la tendencia a hipopotasemia e hipomagnesemia con este tipo de frmacos.
Interacciones farmacolgicas
S Nefrotoxicidad: la administracin concomitante de ABD con frmacos potencialmente nefrotxicos (aminoglucsidos, ciclosporina A, antiinflamatorios no esteroideos, foscarnet, cidofovir, pentamidina, cisplatino y mostazas nitrogenadas) puede incrementar la nefrotoxicidad, por lo que se deben
utilizar con extrema precaucin y monitoreo de la funcin renal.
S Hipocalemia: el uso simultneo de ABD y corticosteroides y corticotropina
(ACTH) pueden potenciar la hipocalemia.
S La hipopotasemia inducida por la ABD puede aumentar la toxicidad de determinados frmacos, como los digitlicos, los relajantes musculares y los
antiarrtmicos.
S El uso concomitante de ABD y flucitosina puede aumentar la toxicidad por
fluorocitosina.
Antifngicos
105
S La terapia combinada de ABD y azoles puede inducir resistencia a ABD por

antagonismo de sus funciones.
S La combinacin de zidovudina con ABD puede potenciar la mielotoxicidad
y la nefrotoxicidad.
Posologa y forma de administracin

Todas las formulaciones de anfotericina B deben ser administradas por infusin
intravenosa (solucin de glucosa 5%), de preferencia por va venosa central. El
ritmo de infusin en la ABD debe ser lento, durante un periodo de 2 a 6 h aproximadamente. La concentracin recomendada para la infusin intravenosa es de
0.1 mg/mL.
La ABCL se debe administrar a una velocidad de infusin de 2.5 mg/kg/h y
el ABL entre 30 y 60 min. La dosis administrada y la duracin del tratamiento
dependen del tipo de anfotericina B que se utilice y la indicacin clnica. La dosis
diaria de ABD oscila entre 0.3 y 1 mg/kg/da, con una dosis acumulada recomendada mxima de 4 g. La dosis diaria de ABCL es de 5 mg/kg y de ABL es de 1
a 5 mg/kg.
NISTATINA LIPOSOMAL
La toxicidad aguda que ocasiona la nistatina clsica tras su administracin intravenosa desaconseja esta va, lo que impide su uso en micosis invasoras. Para evitar este inconveniente se ha desarrollado una presentacin liposomal del antifngico en forma multilamelar.
Esta nueva formulacin posee una actividad antifngica in vitro comparable
a la de la nistatina clsica y en algunos casos superior, y ha mostrado efectividad
en 60% de los episodios de candidiasis refractaria a tratamientos con anfotericina
B, fluconazol o 5fluorocitosina.
Su toxicidad no es mayor de 14%, frente a 37% de la anfotericina B, pudiendo
alcanzar concentraciones plasmticas de 4.8 y 24.3 mg/L tras la administracin
intravenosa de 2 y 4 mg/kg, respectivamente. Estos valores son superiores a las
concentraciones mnimas inhibitorias para la mayora de las levaduras y hongos
filamentosos oportunistas.
Distintos estudios han demostrado el buen comportamiento antifngico y la
reducida toxicidad intravenosa de esta nueva formulacin, que se encuentra actualmente en fase III de ensayos clnicos en Europa y EUA para el tratamiento
de las micosis sistmicas.
106
(Captulo 7)
5FLUOROCITOSINA O FLUCITOSINA
Estructura qumica
Es un derivado fluorado de la citosina.
Mecanismo de accin
En las clulas fngicas se convierte se convierte en fluorouracilo por la accin
de la enzima citosn desaminasa. Impide la sntesis de DNA del hongo.
Espectro antifngico
El espectro antifngico de la flucitosina es reducido. Es activo frente a Candida
albicans y Cryptococcus neoformans. Algunas cepas de Aspergillus, Penicillium
y zigomicetos pueden ser sensibles.

Su biodisponibilidad oral es de 80%, con un tiempo mximo de 1 a 2 h, aunque
se puede retrasar con la administracin conjunta de comida o anticidos. Su unin
a protenas plasmticas es escasa. Presenta una amplia distribucin en los tejidos,
incluido el sistema nervioso central (en el LCR puede alcanzar hasta 80% de la
concentracin plasmtica), el humor vtreo, el peritoneo y las articulaciones. Tiene una vida media de eliminacin de 3 a 4 h. Se elimina sin metabolizar mediante
orina (60 a 80%). Es dializada, por lo que es necesario administrar una nueva
dosis posterior a la dilisis. En los pacientes con IR hay que ajustar la dosis.
Reacciones adversas
La toxicidad aguda es menos espectacular que con la anfotericina B. Pueden aparecer molestias gastrointestinales (nuseas, vmitos y diarrea). Las reacciones
adversas ms graves son la leucopenia y la trombocitopenia reversible, que habitualmente dependen de la dosis y suelen aparecer a partir de la segunda semana
de tratamiento. Tambin pueden aparecer toxicidad heptica, eosinofilia y exantema.
Antifngicos
107

Las dosis habituales son de 37.5 mg/kg/6 h por va oral. En casos de IR con un
aclaramiento de creatinina de 20 a 40 mL/min se reducir a la mitad la dosis o
el intervalo de administracin se aumentar al doble. Si el aclaramiento de creatinina es de 10 a 20 mL/min la dosis ser la cuarta parte o el intervalo se cuadruplicar. En casos de HD se recomienda administrar tras la finalizacin de sta una
dosis extra de 37.5 mg/kg.
DERIVADOS IMIDAZLICOS
Los azoles constituyen una de las familias de antifngicos con mayor nmero de
derivados y una gran diversidad de espectros de actividad, potencia y toxicidad,
sin que en muchos casos se demuestren grandes diferencias entre ellos. Se trata
de molculas sintticas con estructuras qumicas con anillos heteropentacclicos,
con dos (imidazoles) o tres (triazoles) tomos de nitrgeno unidos por tomos de
carbono a otros anillos aromticos. Actan sobre la clula fngica impidiendo la
sntesis del ergosterol, principal componente de la membrana plasmtica de los
hongos, al inhibir la enzima lanosterol desmetilasa dependiente del citocromo
P450. Su efecto es fungisttico y no fungicida.
El primer compuesto azlico, el benzimidazol, fue descrito en 1944. Los primeros derivados usados en clnica fueron el miconazol, el clotrimazol y el econazol,
a principios del decenio de 1970; posteriormente se desarrollaron otros imidazoles y triazoles, comercializados entre 1979 y 1995, como isoconazol, ketoconazol, flutrimazol, itraconazol, fluconazol, omoconazol, sertaconazol, flutrimazol,
lanoconazol y terconazol.
La aparicin de los derivados azlicos supuso un incremento del potencial de
antifngicos disponibles para el tratamiento de las micosis. Desgraciadamente,
la aparicin de toxicidad heptica y renal en algunos casos, as como sus efectos
sobre el sistema endocrino y el aparato reproductor (alterando la sntesis de colesterol y disminuyendo la testosterona y el cortisol), obligan a tener en cuenta estos
inconvenientes antes de su uso.
La aparicin de fenmenos de resistencia es otro de los problemas asociados,
que en el caso del fluconazol se observ incluso antes de su introduccin en la
clnica. La dificultad que presentan algunas de estas sustancias para mantener
unas concentraciones plasmticas e hsticas teraputicas durante periodos suficientes supone una limitacin aadida.
Los inconvenientes de los azoles comercializados hacen imprescindible la
bsqueda de nuevas sustancias. Actualmente las investigaciones se centran en la
108
(Captulo 7)
sntesis de nuevos derivados azlicos que, actuando sobre la sntesis del ergosterol, tengan mayor especificidad por rutas biosintticas diferentes a las del colesterol de las clulas del mamfero.
Estructura qumica
Los antifngicos azoles son un grupo de frmacos fungistticos sintticos que se
caracterizan por poseer un anillo imidazlico libre unido mediante enlace CN
a otros anillos aromticos. La naturaleza de estos anillos modifica las propiedades fisicoqumicas, el efecto teraputico, la toxicidad, etc. En funcin del nmero
de nitrgenos que posee el anillo imidazlico, se dividen en imidazoles (miconazol) y triazoles (fluconazol, itraconazol y voriconazol) (figura 73).
Mecanismo de accin
a. Inhiben los enzimas oxidativas asociadas al citocromo P450 [CYP3A4 y
CYP2C9] (lanosterol 14adesmetilasa), bloqueando la conversin de lanosterol en ergosterol, lo cual produce una alteracin en la permeabilidad
de la membrana de las clulas fngicas.
b. Producen la acumulacin de perxido de hidrgeno, capaz de lesionar la estructura de las organelas intracelulares del hongo.
OH
N
CH2
N
CH2
N
N
F
Fluconazol
F
N
OH
N
N
CH2
CH2
F
Itraconazol
N
CH2
CH2
Voriconazol
O
CH2
Figura 73. Estructura qumica de los triazoles.
CH
CH2
CH2
Antifngicos
109
La accin fungicida requiere concentraciones muy elevadas, por lo que si la teraputica en dosis fungistticas no se administra durante suficiente tiempo se pueden producir recadas.
Espectro antifngico
El fluconazol es activo ante la mayora de especies de Candida; sin embargo,
gran parte de las cepas de Candida glabrata y Candida krusei son resistentes.
Tiene buena actividad frente a Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans
y Paracoccidioides brasiliensis. Carece de actividad frente a Aspergillus spp.,
Fusarium spp., Scedosporium spp. y Penicillium spp.
El itraconazol tiene una excelente actividad frente a la mayora de las especies
de Candida, incluidas las resistentes al fluconazol. Es activo frente a Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger y Penicillium marneffei. No tiene actividad ante zigomicetos ni Fusarium. El voriconazol es el
triazol con mayor espectro antifngico. Es activo frente a todas las especies de
Candida, incluidas C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis, Cryptococcus, Trichosporon spp., Aspergillus spp. (Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans), Fusarium
spp., Scedosporium spp., Histoplasma spp., Blastomyces y Coccidioides.

La biodisponibilidad por va oral del grupo de azoles es elevada (fluconazol >
80%, itraconazol > 70% y voriconazol prcticamente 100%). El fluconazol es
muy hidrosoluble y se absorbe muy bien incluso en presencia de alimentos, anticidos o antiH2. Sin embargo, el itraconazol es insoluble en agua y muy soluble
en lpidos. La absorcin oral de la presentacin en cpsulas de itraconazol necesita
un medio cido para optimizar la absorcin, recomendndose su administracin
en conjunto con zumos de frutas, bebidas de cola y tras las comidas. La absorcin
del frmaco disminuye si se administra junto con anticidos. Estos problemas se
solucionan al administrar la presentacin en solucin oral. La absorcin del voriconazol es mxima cuando se administra una hora antes o una hora despus de
los alimentos.
El fluconazol se distribuye fcilmente por el organismo, alcanzando concentraciones similares a las plasmticas en LCR, saliva, esputo, etc., hecho en el que
influye la escasa unin a protenas plasmticas. Debido a su elevada unin a protenas plasmticas el itraconazol alcanza concentraciones mnimas en el LCR y
110
(Captulo 7)
la saliva pero muy elevada en la mayora de los tejidos (pulmones, rin, hgado,
estmago, bazo, msculos y cerebro). El voriconazol alcanza concentraciones en
el LCR de 50% de las plasmticas. El fluconazol se elimina por va renal, recuperndose en la orina sin modificar (80%). La semivida de eliminacin es de 30 h
y es necesario ajustar la dosis en caso de IR. Se elimina por HD y DP. La metabolizacin heptica del itraconazol es elevada; 1% se elimina por la orina como producto activo. No es necesario ajustar la posologa de este frmaco ante la presencia de IR, pero s en casos de IH. El voriconazol se metaboliza ampliamente en
el hgado por va del citocromo P450, siendo necesario ajustar la dosis en casos
de IH. Se recomienda utilizar las pautas habituales de carga pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en pacientes con hepatopata crnica leve o moderada (ChildPugh A y B). No se dispone de ensayos clnicos en hepatopatas crnicas graves ChildPugh C. La formulacin oral no necesita ajuste de las dosis
en pacientes con IR; sin embargo, debido a que en la formulacin endovenosa el
excipiente est compuesto por ciclodextrina, que se puede acumular ante la presencia de IR, se deber ajustarse la dosis en pacientes con fracaso renal de moderado a grave. Es hemodializado con un aclaramiento de 121 mL/min y no es necesario ajustar la dosis en sesiones de HD de cuatro horas. La ciclodextrina es
hemodializada con un aclaramiento de 55 mL/min.
Reacciones adversas
La incidencia de efectos adversos con este grupo de antifngicos es escasa. Son
frmacos seguros y bien tolerados. Los efectos adversos ms frecuentes son las
molestias gastrointestinales: nuseas,vmitos, dolor y distensin abdominal, y
diarrea. La cefalea y el exantema cutneo son frecuentes. Se ha descrito una baja
incidencia de aumento de transaminasas y bilirrubina (de 1 a 2%). Excepcionalmente se desarrolla hepatitis grave txica. Excepcionalmente el fluconazol puede
desarrollar sndrome de StevensJonhson; se puede llegar a observar en la poblacin de alto riesgo con SIDA y en los pacientes oncolgicos.
Se han descrito hipopotasemia e hipertensin moderada con usos prolongados
y altas dosis de itraconazol. El efecto secundario ms frecuente y nico entre los
azoles del voriconazol es el trastorno reversible de la visin (fotopsias), que puede ocurrir hasta en 30% de los pacientes. No se recomiendan estos frmacos en
el embarazo ni en la lactancia, debido a sus posibles efectos teratognico y embriotxico, y su posible paso a travs de la leche materna.
Debido al lugar de metabolizacin de este grupo de antifngicos, son importantes
las interacciones farmacolgicas en la prctica clnica.
Antifngicos
111
Cuadro 75. Interacciones farmacolgicas del grupo

de los azoles de uso sistmico
Frmaco
Mecanismo de accin
Inductor
CYP450
Rifampicina*
Rifabutina
Ritonavir
Carbamazepina*
Fenitona**
Barbitricos de accin prolongada*
Cimetidina
Omeprazol
Inhibidor
CYP450
+
+
+
+
+
+
+
+
Concentracin plasmtica/AUCt
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
CYP450A: citocromo P450; AUCr: rea bajo la curva; : disminucin; : aumento; *: contraindicada
la asociacin; **: monitoreo de niveles de frmacos.
El fluconazol inhibe los isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 del CYP450, el itraconazol se metaboliza principalmente a travs del citocromo CYP3A4, y el voriconazol se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19,
CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas enzimas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmticas de estos
frmacos. En el cuadro 75 se describen las interacciones farmacolgicas ms
importantes.

Generalmente la dosis diaria y la duracin del tratamiento antifngico dependen
de la indicacin clnica: fluconazol de 50 a 1 200 mg/da e itraconazol de 200 a
400 mg/da.
Para alcanzar rpidamente el equilibrio estacionario se recomienda administrar una dosis de carga de voriconazol de 6 mg/kg/12 h IV y disminuir a entre 3
y 4 mg/kg/12 h la dosis de mantenimiento.
CASPOFUNGINA
Estructura qumica
El acetato de caspofungina es un compuesto lipopeptdico cclico semisinttico
con una cadena lateral Nacil (equinocandina), sintetizado a partir de un producto de fermentacin de Glarea lozoyensis (figura 74).
112
(Captulo 7)
NH3
OH
OH
OH
N
H
N
H
NH3
O
O
OH
OH
O
OH
OH CH
3
O
CH3
CH3
CH3
OH
OH
OH
Figura 74. Estructura qumica de la caspofungina.
Mecanismo de accin
Inhibe la sntesis del (1 3 ) bDglucano, componente esencial de la pared celular de muchas levaduras y hongos filamentosos.
Espectro antifngico
Es activa frente a Candida spp., incluidas Candida krusei, Candida glabrata,
Candida parapsilosis y Candida tropicalis. Tambin es activa frente a Aspergillus spp., Alternaria spp., Exophiala jeanselmei, Scedosporium apiospermum,
Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis e Histoplasma capsulatum. No
presenta actividad in vitro frente a Cryptococcus neoformans, Trichosporon asahii, Rhizopus spp. y Fusarium spp.

La caspofungina es de uso exclusivo intravenoso. Presenta una elevada unin a
protenas plasmtica, con un aclaramiento de 10 a 12 mL/min. Hasta 1.4% de la
dosis se elimina sin cambios mediante la orina. No es necesario ajustar la dosis
en IR. Debido a que no es un frmaco dializable, no requiere dosis adicional despus de realizar la sesin de hemodilisis.
Antifngicos
113
Reacciones adversas
Es un frmaco muy seguro en la prctica clnica diaria. Tiene una incidencia general de efectos adversos de 13.8%, siendo los ms frecuentes las molestias gastrointestinales (dolor abdominal, nuseas,vmitos y diarrea), la flebitis y la tromboflebitis, la fiebre, los escalofros, el exantema, el prurito y la cefalea. Tambin
son frecuentes la elevacin de transaminasas, la anemizacin, la taquicardia y la
disnea, que en general no obligan a la suspensin del frmaco.
La administracin concomitante de ciclosporina A y caspofungina puede producir elevacin de las transaminasas, que desaparece al suspender los frmacos. Se
deber evitarse esta asociacin siempre que la situacin clnica del paciente lo
permita. La caspofungina reduce 20% la concentracin srica del tacrolimus
cuando se administran en conjunto. Es obligatorio monitorear los niveles de tacrolimus para ajustar adecuadamente la posologa. Aunque existen pocos ensayos clnicos, parece ser que la administracin conjunta de caspofungina con inductores enzimticos, tipo efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona,
fenitona o carbamazepina, puede producir reduccin del rea bajo la curva de
caspofungina, por lo que se recomienda en estos casos incrementar la dosis de
sta a 70 mg/da IV.
Debido a la falta de ensayos clnicos, no se recomienda la utilizacin de caspofungina durante el embarazo ni en la lactancia.

Se recomienda administrar el primer da una dosis de carga de 70 mg IV, seguida
por dosis de mantenimiento de 50 mg IV si el peso estimado del paciente es inferior a 80 kg. En los pacientes con un peso estimado superior a 80 kg se recomienda
mantener dosis diaria de 70 mg IV. La perfusin se debe realizar en 60 min, en
diluyentes que no contengan glucosa. La duracin del tratamiento depender de
la respuesta clnica y microbiolgica del paciente.
NUEVOS TRIAZOLES
Posaconazol
Es una nueva generacin de triazoles con una potente actividad antifngica y un
amplio espectro. Son muy activos frente a Candida spp., Aspergillus spp., Cryp-
114
(Captulo 7)
tococcus spp., Histoplasma spp., Coccidioides spp. y zigomicetos. En la actualidad slo se dispone de la formulacin oral. La biodisponibilidad por va oral se
incrementa cuando se administra en junto con los alimentos. Se caracteriza por
su larga vida media de 24 h. Su metabolismo es heptico; es un inhibidor del isoenzima CYP3A4. La eliminacin se presenta principalmente a travs de las heces
sin metabolizar. La farmacocintica del posaconazol no vara con la edad, el sexo
o el tipo de raza. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia
renal o heptica.
Ravuconazol
Es un triazol derivado del fluconazol, con mecanismo de accin similar al del
itraconazol. Posee una capacidad fungicida superior a la del itraconazol frente al
Cryptococcus neoformans. Inhibe muchas especies de Aspergillus (Aspergillus
fumigatus, Aspergillus flavus y Aspergillus terreus), Candida spp., Tricophyton
spp., Microsporum spp. e hifomicetos hialinos, pero no es activo sobre Fusarium
spp., Pseudallescheria spp., Sporothrix schenckii ni zigomicetos. Se dispone de
un profrmaco endovenoso y oral. Tiene una vida media muy prolongada de 120
a 140 h, con una elevada unin a protenas plasmticas (98%). No es metabolizado por el citocromo P450, pero inhibe las isoenzimas CYP2C9, CYP2C19 y
CYP3A4, con interacciones farmacolgicas. En los ensayos clnicos realizados
parece ser un frmaco seguro. La dosis administrada es de 400 mg al da.
De los triazoles de nueva generacin, el albaconazol es el ms nuevo en investigacin. Su actividad in vitro es muy buena, en comparacin con otros antimicticos; su espectro es muy amplio. Es activo frente a Candida spp., Cryptococcus
spp., Aspergillus fumigatus, dermatofitos, Scedosporium prolificans y Scedosporium apiospermum. Tiene una vida media de eliminacin prolongada (30 a 70 h),
con escasa eliminacin mediante la orina. Alcanza 15% de la concentracin srica en el LCR, lo cual constituye un dato muy interesante, que podra tener importancia en el tratamiento de las micosis del sistema nervioso central. En los ensayos clnicos se estn probando dosis de 80 a 320 mg al da. Los datos obtenidos
de los diferentes ensayos clnicos permiten observar que puede ser un frmaco
seguro y bien tolerado.
NUEVAS EQUINOCANDINAS
Micafungina (FK463)
Presenta una vida media de eliminacin prolongada de 14 h. La eliminacin urinaria es mayor (7%), en comparacin con el resto de las equinocandinas. Igual
Antifngicos
115
que con las dems equinocandinas, no se presenta resistencia cruzada con cepas
resistentes a los azoles. Es activa frente Candida spp.; diferentes ensayos clnicos
prueban su eficacia y mayor seguridad en candidiasis invasora con resultados similares a los del fluconazol y la anfotericina B. Es activa frente a Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger y Aspergillus terreus.
En la actualidad existe la formulacin endovenosa de 75 mg. En los diferentes
ensayos clnicos se han probado dosis elevadas de 200 mg al da, mostrando excelente tolerancia y seguridad. Sin embargo, todava est por definir la dosis diaria
recomendada.
Anidulafungina
Es una nueva equinocandina con una potente actividad frente a Candida spp. y
Aspergillus. Es un inhibidor no competitivo de (1 3) bDglucano sintetasa de
la pared celular del hongo. Presenta muy baja biodisponibilidad oral (< 3%). Se
distribuye ampliamente alcanzando el equilibrio estacionario despus de la primera dosis. No cruza la barrera hematoenceflica. Tiene una vida media de 24 h.
No est sometida a metabolismo heptico. Su eliminacin urinaria es baja. No
requiere ajuste ante insuficiencia renal ni heptica. Diferentes ensayos clnicos
demuestran que es un frmaco eficaz y seguro.
OTROS ANTIFNGICOS
Icofungipen
Es un derivado sinttico de una sustancia natural, la cispentacina, que es un betaaminocido. Acta en la isoleuciltRNA sintetasa. No tiene resistencia cruzada
con otros antifngicos. Es activo frente a Candida glabrata y Candida krusei.
Tiene cierta actividad contra Candida albicans y ninguna sobre Candida parapsilosis ni Candida tropicalis. Presenta elevada biodisponibilidad por va oral.
Tiene una vida media de 7 h. No interacta con el CYP450 y su eliminacin es
renal. Parece tener un buen perfil de seguridad. Las dosis que se estn administrando en los diferentes estudios oscilan entre los 150 mg/12 h y los 150 mg/8 h.
Mycogra
Es un anticuerpo recombinante humano contra la heat shock protein 9 fngica,
molcula que se encuentra en bacterias y hongos. Tiene un efecto sinrgico con
116
(Captulo 7)
la anfotericina B in vitro e in vivo, pero no ocurre lo mismo con las equinocandinas ni los azoles.
Bsqueda de nuevas dianas
En la bsqueda de nuevos compuestos antifngicos es primordial el conocimiento exhaustivo de los posibles puntos de accin antes de realizar el diseo de la
molcula. Segn Kerridge y col., las causas generales que explicaran la existencia de resistencias estaran relacionadas con la ausencia de dianas en las clulas,
la presencia de dianas modificadas no asequibles al antifngico, poco relevantes
o protegidas, la destruccin activa, expulsin o inactivacin del antifngico, la
produccin o presencia de competidores del antifngico, la superproduccin de
dianas en relacin con el nmero de molculas de antifngico y el secuestro interno del antifngico. La eleccin adecuada de la diana es fundamental en la bsqueda del antifngico ideal; debe ser lo ms selectiva posible e imprescindible
para el crecimiento de la clula fngica. En lo referente al antifngico, debe actuar en concentraciones que el husped pueda ser capaz de tolerar sin la aparicin
de efectos secundarios graves.
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118
(Captulo 7)
8
Antiepilpticos
Csar Daniel Hernndez Lpez, Paul David Uribe Jaimes
INTRODUCCIN
El tratamiento farmacolgico de la epilepsia se inici en el siglo XX con la utilizacin de bromuros. Desde entonces se han desarrollado diversos frmacos que
actualmente son de uso comn, pero otros ms se encuentran en investigacin.
Su estructura y su funcin molecular son muy diversas. La relacin entre su actividad clnica y su mecanismo de accin an no es entendida por completo. Dichos
mecanismos pueden ser los siguientes:
1. Estabilizadores de la membrana celular a travs del bloqueo de los canales
de sodio (fenitona, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, topiramato, zonisamida, felbamato, valproato) o la activacin de canales de potasio
(flupirtina). En general existe evidencia experimental y clnica de que este
grupo de frmacos son tiles contra las crisis tnicoclnicas generalizadas, parciales y secundariamente generalizadas.
2. Disminucin de liberacin de neurotransmisores: bloqueo de los canales de
calcio dependientes de voltaje presinpticos tipo N, P/Q (gabapentina y pregabalina) o a travs de inhibicin de la liberacin de la vescula presinptica
(levetiracetam).
3. GABAmimticos: modifican el metabolismo de este neurotransmisor en su
sntesis, recaptura, eliminacin (p. ej., vigabatrina, tiagabina, valproato) o
directamente sobre la activacin de receptores GABAA (p. ej., benzodiazepinas y barbitricos).
119
120
(Captulo 8)
Estabilizadores de membrana:
Bloqueadores de canales de Na+
(carbamazepina, lamotrigina, cido valproico)
Disminucin de la liberacin
de neurotransmisores
Bloqueadores de canales de
calcio (tipo N, P/Q)
(gabapentina, pregabalina)
Inhibidor de la liberacin de las
vesculas presinapsos va SV2A
(levetiracetam)
+
Aumento activacin receptora
GABAA (benzodiazepinas,
fenobarbital)
Modifican eliminacin y recaptura
de GABA (tiagabina, vigabatrina,
cido valproico)
Activadores de canales de K +
+ (flupirtina)
Otros mecanismos
Bloqueadores de canales de
calcio tipo T (etosumide, cido
valproico)
Antagonistas del receptor
NMDAglutamato
(cido valproico)
Neurona
GABArgica
Figura 81.
4. Otros mecanismos: mediante el bloqueo de canales de calcio postsinpticos

tipo T de las neuronas talmicas (etosuximida, zonisamida y valproato) o
como antagonistas del receptor glutamatoNMDA (valproato) (figura 81).
De acuerdo con su actividad clnica se pueden clasificar en:
a. Antiepilpticos de amplio espectro: son ms efectivos en el tratamiento de
sndromes epilpticos idiopticos y crisis parciales, como el valproato, la
lamotrigina, el topiramato y el levetiracetam.
b. Antiepilpticos de bajo espectro: incluyen la carbamazepina, la tiagabina,
la oxcarbazepina y la pregabalina. Estas ltimas deben tener un uso limitado en los pacientes con epilepsia focal con crisis parciales y secundariamente generalizadas.
INICIO DE LA TERAPIA ANTIEPILPTICA

El principal objetivo del tratamiento de la epilepsia es mantener al paciente libre
de convulsiones durante el mayor tiempo posible sin presentar efectos adversos.
De acuerdo con Perucca (Lancet, 2011), tomando en cuenta que 50% de los individuos que presentan una primera crisis epilptica y no reciben tratamiento nunca
ms tendrn una segunda convulsin, y debido a los mltiples efectos adversos
de los frmacos antiepilpticos, es razonable diferir su inicio hasta despus de la
Antiepilpticos
121
primera crisis convulsiva, por lo que se justificara iniciar su uso en las siguientes
condiciones:
1. Despus de dos crisis convulsivas cuando stas afecten de manera importante la vida del individuo (para algunos pacientes las crisis focales sensitivas ocasionales pueden no tener influencia sobre la calidad de vida).
2. Si se presentan dos crisis convulsivas en un intervalo menor de uno o dos
aos.
3. Si el paciente informado as lo desea.
Iniciar su uso desde la primera crisis puede estar justificado en pacientes con alto
riesgo de recurrencia (el riesgo de una nueva crisis puede llegar a ser de hasta 72%
en los dos primeros aos), sobre todo si las consecuencias de las convulsiones
siguientes pueden ser severas. Los pacientes con un riesgo ms elevado en los que
se podra justificar su inicio temprano incluyen:
1. Patologa neurolgica de base (p. ej., evento vascular cerebral, lesiones focales cerebrales) en el momento de presentacin.
2. Ms de tres crisis convulsivas.
3. Electroencefalograma anormal.
4. Status epilepticus en el momento de su presentacin.
5. Parlisis de Todd en el periodo posictal.
No est indicado en general el tratamiento preventivo en pacientes con una crisis
asociada a traumatismo craneoenceflico, infartos cerebrales o tumores cerebrales.
Si la causa de la crisis convulsiva es un trastorno metablico, como un trastorno de electrlitos o glucosa, el tratamiento consiste en revertir el desorden metablico y prevenir su recurrencia. El tratamiento con antiepilpticos en esta circunstancia es usualmente innecesario, a menos que el trastorno metablico no
pueda ser corregido y al mismo tiempo el paciente contine en riesgo de tener otra
crisis. Si la causa es un medicamento (teofilina, cocana, etc.), el tratamiento
apropiado consiste en suspender el frmaco.
ANTIEPILPTICO IDEAL PARA INICIAR

La eleccin del primer antiepilptico debe ser guiada por la evidencia existente
sobre la eficacia del frmaco sobre el tipo de convulsin o sndrome epilptico
especfico. Las guas ms importantes actualmente disponibles sobre el trata-
122
(Captulo 8)
miento antiepilptico fueron publicadas entre 2003 y 2006, destacando que sus
recomendaciones de primera lnea con monoterapia difieren entre ellas. Por
ejemplo, para crisis parciales focales, que son las ms prevalentes en la poblacin
adulta, la Academia Americana de Neurologa enlista como frmacos de eleccin
varios medicamentos nuevos y viejos sin expresar preferencias sobre alguno; las
guas del Instituto Nacional de Salud de Gran Bretaa para la Excelencia Clnica
(NICE Guidelines) prefieren el uso de frmacos clsicos sobre los nuevos, a menos que existan razones especficas para lo contrario; las guas escocesas (Scottish Intercollegiate Guideline Network) incluyen la carbamazepina, la lamotrigina, el valproato y la oxcarbazepina como frmacos de primera lnea. Finalmente,
la recomendacin de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE, por sus siglas en ingls) para las crisis focales elige como tratamiento de primera lnea la
carbamazepina y la fenitona; sin embargo, la fenitona es poco usada por muchos
especialistas, principalmente por su complicada farmacocintica y amplio espectro de reacciones adversas. En caso de existir duda sobre el tipo de crisis o sndrome epilptico inicialmente presentados se debe iniciar con valproato o lamotrigina, dada su eficacia clnica en distintos tipos de crisis convulsivas.
Existen muchas propiedades adicionales a la eficacia y efectividad que pueden
influir para la eleccin de un antiepilptico, las cuales incluyen reacciones adversas, teratogenicidad, comorbilidades, vejez, lactancia, etc. Por ejemplo, el bajo
costo del fenobarbital podra convertirlo en la eleccin para las crisis parciales
en zonas de escasos recursos. Las condiciones especiales a tomar en cuenta en
el momento de elegir un frmaco son las siguientes:
1. Mujeres en edad frtil: muchos estudios observacionales reportan altas
tasas de malformaciones congnitas (espina bfida, defectos septales auriculares, labio o paladar hendido y craniosinostosis) y alteraciones cognitivas con el uso de valproato en el embarazo, en comparacin con otros antiepilpticos, como la carbamazepina o la lamotrigina, por lo que su uso se
debe considerar en mujeres en edad frtil y contraindicarse durante el embarazo. Durante el primer trimestre se debe fraccionar la dosis en cinco tomas, tomar la mnima dosis eficaz y aadir suplementos de cido flico.
La lamotrigina, el levetiracetam y el topiramato son una buena opcin de
este grupo. Tambin es importante mencionar que no interaccionan con
anticonceptivos orales, como la gabapentina, el levetiracetam, la lamotrigina, la tiagabina y el valproato.
2. Ancianos: en este grupo hay mayor potencial de toxicidad sobre el sistema
nervioso central, por lo que se recomienda una reduccin de la dosis de inicio de 20%. Adems, su inicio se debe hacer de forma ms lentamente progresiva que en los adultos. Las crisis parciales son las ms frecuentes en
los ancianos (ms de 70% de todas las epilepsias). La lamotrigina, el cido
Antiepilpticos
123
valproico y la gabapentina son los frmacos con mejor perfil eficacia/toxicidad para el tratamiento en el anciano. El tratamiento crnico con fenitona en dosis habituales (300 mg/da) provoca con frecuencia toxicidad neurolgica. Este frmaco presenta tambin un alto riesgo de interacciones
con otros frmacos, adems de un potencial efecto cardiotxico, por lo que
no se considera de eleccin. La carbamazepina se asocia en el anciano con
frecuente intolerancia por los efectos adversos centrales (temblor, mareo,
sedacin y ataxia). En los ancianos tambin se pueden considerar como
primera opcin la lamotrigina, la gabapentina y la oxcarbazepina. Si el paciente tiene medicacin mltiple se prefiere la gabapentina. Si el paciente
toma diurticos existe un riesgo importante de hiponatremia con la carbamazepina y la oxcarbazepina.
3. Insuficiencia renal: son de eleccin el valproato y la tiagabina. Si es necesario el uso de otro antiepilptico se deber disminuir a la dosis ajustada
para el grado de falla renal. Se deben evitar la gabapentina, el topiramato
y el levetiracetam.
4. Insuficiencia heptica: se debe evitar el valproato porque es hepatotxico. No se aconseja usar lamotrigina y tiagabina, dado que tienen metabolismo heptico. Los ms recomendables son la gabapentina, el levetiracetam, la oxcarbazepina y el topiramato.
5. Insuficiencia cardiaca: se deben evitar la carbamazepina y la oxcarbazepina. Se recomiendan la gabapentina, el levetiracetam, la lamotrigina, la
tiagabina, el topiramato y el valproato.
6. Porfiria: se contraindican la carbamazepina, el valproato, el fenobarbital,
la fenitona, la lamotrigina, la tiagabina y la primidona.
7. Status epilepticus: por ser una condicin asociada a una alta morbimortalidad (25%) se debe atender al ABC de la reanimacin, identificar y corregir cualquier factor de predisposicin (frmacos, hipoglucemia, hiponatremia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, sndrome de
abstinencia, neoplasias cerebrales, traumatismo craneoenceflico, hemorragia subaracnoidea, neuroinfeccin, etc.) y administrar lo antes posible
un anticonvulsivo (principalmente se usan cuatro tipos de frmacos: benzodiazepinas, fenitona, barbitricos y propofol). Se deber iniciar con lorazepam en dosis de 0.1 a 0.15 mg/kg para 1 o 2 min. Si no se obtiene respuesta se deber administrar una dosis extra a los cinco minutos. En caso
de no disponer de lorazepam se puede recurrir al diazepam (ValiumR) a
un ritmo de 2 mg/min hasta una dosis mxima de 20 mg, o clonazepam (RivotrilR) de 1 mg en dos minutos. En ausencia de va venosa se pueden administrar 10 mg de midazolam por va intramuscular (si el paciente pesa
> 40 kg) o diazepam rectal en dosis de 0.2 mg/kg. Posteriormente se deber
continuar con fenitona intravenosa en dosis de 15 a 20 mg/kg a un ritmo
124
(Captulo 8)
de perfusin de 50 mg/min. Si estuviera contraindicada la fenitona por

bloqueo cardiaco o hipotensin severa se deber administrar valproato en
dosis de 15 mg/kg por va intravenosa entre 2 y 3 min.
8. Trauma/ciruga: la profilaxis con fenitona reduce el riesgo de crisis durante los primeros das tras una intervencin neuroquirrgica, pero no el
riesgo de epilepsia a largo plazo. En las crisis postraumticas el tratamiento profilctico con antiepilpticos es capaz nicamente de evitar las crisis
tempranas (tras el traumatismo), pero no reduce la incidencia de epilepsia
o morbimortalidad del traumatismo. Por ello se aconseja el tratamiento
nicamente durante el periodo agudo (por una o dos semanas). Los frmacos ensayados en esta indicacin han sido la fenitona y la carbamazepina.
9. Neoplasias cerebrales: en los tumores o en las metstasis cerebrales no se
recomienda el tratamiento profilctico si no han habido crisis, a pesar de lo
cual es una prctica habitual y extendida (particularmente cuando en la neuroimagen se comprueba la existencia de edema o de un efecto de masa).
10. Evento vascular cerebral: en casos de infarto cerebral el tratamiento slo
est indicado si se han presentado crisis y en casos de crisis recurrentes no
agudas.
11. Enfermedades psiquitricas: algunos antiepilpticos (valproato, lamotrigina, carbamazepina y oxcarbazepina) tienen efectos como estabilizadores del estado de nimo. Pueden ser una opcin en los pacientes con sntomas depresivos o ansiosos. Si hay trastorno depresivo se deben evitar el
fenobarbital, la tiagabina, la vigabatrina y el topiramato. El levetiracetam,
el topiramato, la vigabatrina, la zonisamida y la etosuximida pueden provocar psicosis.
12. Migraa: el valproato, la gabapentina y el topiramato han demostrado eficacia en la prevencin de migraa, de acuerdo con los ensayos clnicos.
13. Diabetes: el uso de valproato se ha asociado a ganancia de peso, resistencia a la insulina, sndrome metablico y ovario poliqustico, por lo que se
deber usar con precaucin en estos pacientes.
14. Dolor neuroptico: la gabapentina, la pregabalina, la carbamazepina y el
topiramato son tiles para la neuropata.
AJUSTE DE DOSIS
Es importante recordar que el frmaco con el cual es mejor iniciar el tratamiento
depende del tipo de las convulsiones, adems de que existe una gran variabilidad
de la actividad antiepilptica de un frmaco entre cada individuo, lo que da como
resultado que la misma dosis provoque diferentes concentraciones sricas en distintas personas (cuadro 81).
Antiepilpticos
125
126
(Captulo 8)
Antiepilpticos
127
La dosis del medicamento elegido se incrementa en forma gradual hasta controlar las convulsiones o hasta que los efectos colaterales impidan el aumento adicional. Si las convulsiones continan a pesar de suministrar la dosis mxima tolerada se debe agregar un segundo frmaco e incrementar la dosis de acuerdo con
la tolerancia; luego se retira en forma gradual el primer medicamento.
PRESENTACIN DEL MEDICAMENTO

Algunos antiepilpticos estn disponibles en formulaciones de liberacin prolongada. Slo la carbamazepina ha demostrado mejor tolerabilidad en su presentacin en tabletas de liberacin prolongada. No se recomienda el uso de tabletas de
liberacin prolongada en otro tipo de antiepilpticos debido a la falta de evidencia cientfica sobre su efectividad.
En cuanto a la eleccin entre medicamentos genricos y medicamentos de patente, un ensayo clnico aleatorizado (Kesselheim, Drugs, 2010) que compar
ambos grupos no demostr asociacin entre la prdida del control de las crisis
epilpticas y el tratamiento con frmacos epilpticos genricos.
DESCONTINUACIN DE FRMACOS
Se debe considerar la suspensin de la terapia antiepilptica despus de estar libre
de episodios durante al menos dos a cuatro aos. En 2004 una revisin de 28 estudios que comprenda 4 571 pacientes report que una vez que se retira el tratamiento antiepilptico la probabilidad de tener una nueva crisis convulsiva despus de un ao es de 39 a 74%, y de 35 a 57% despus de dos aos. Los factores
de prediccin que aumentan el riesgo de recurrencia incluyen el inicio de epilepsia en adolescencia, las crisis focales y el trastorno neurolgico de base, mientras
que los que disminuyen el riesgo de recurrencia incluyen el inicio de epilepsia
en la infancia, la epilepsia idioptica generalizada y un electroencefalograma
normal (en nios).
El proceso de suspensin de la terapia con antiepilpticos debe ser una decisin individualizada y gradual, que se debe llevar a cabo en no menos de dos a
tres meses, o en al menos seis meses en el caso de los barbitricos y las benzodiazepinas.
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9
Antidepresivos
Miriam Huerta Marfil, Francisco Javier Schnaas Arrieta
INTRODUCCIN
En Mxico la depresin afecta a entre 6 y 15% de la poblacin general; asimismo,
en los pases desarrollados se ha reportado una frecuencia de entre 6 y 12%. Estas
cifras muestran una prevalencia ms elevada en nios y en personas de edad
avanzada, llegando a ser hasta de 36%, as como en personas con enfermedades
crnicodegenerativas, como diabetes mellitus, afectando a entre 40 y 70% de
ellos. La importancia del tratamiento farmacolgico eficaz radica en el deterioro
que causa este padecimiento en la vida de los pacientes y en las consecuencias
que este trastorno ocasiona. Se ha observado que 50% de las personas que se suicidan tienen antecedentes de depresin y 15% de los pacientes con trastorno afectivo grave terminan suicidndose.
HISTORIA DE LOS ANTIDEPRESIVOS

Inhibidores de la monoaminooxidasa
La historia de los antidepresivos comienza en el decenio de 1950 como un descubrimiento casual. En 1951 se introdujeron en el tratamiento de la tuberculosis la
isoniazida y la iproniazida. En poco tiempo se apreci que la iproniazida origi129
130
(Captulo 9)
naba un efecto euforizante en los tuberculosos, motivo por el cual se comenz a

utilizar con indudable xito en el tratamiento de la depresin. Se pudo comprobar
que esta sustancia, en contraste con la isoniazida, era capaz de inhibir la enzima
monoaminooxidasa (Baldessarini, 1990). De ah que se buscaran otros agentes
inhibidores de esta enzima en calidad de antidepresivos potenciales, surgiendo
as la tranilcipromina, la isocarboxazida, la nialamida y la fenelzina, siendo esta
ltima la ms ampliamente utilizada de todos ellos. Sin embargo, se evidenci
que los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) podan interaccionar con
diversos alimentos y preparados farmacuticos que contenan simpaticomimticos indirectos y potenciar su efecto, originando cuadros hipertensivos graves; dicha interaccin, aunque evitable mediante la instauracin de medidas dietticas
adecuadas y control riguroso de medicaciones concomitantes, gener un notable
grado de desconfianza en su utilizacin clnica en la prctica diaria, lo que hizo
que quedaran relegados como antidepresivos de segunda clase frente a los heterocclicos. Recientemente se sintetiz una nueva generacin de IMAO selectivos
frente a la monoaminooxidasa tipo A y de carcter reversible, prcticamente desprovistos de capacidad de interaccin alimentaria, entre los que destacan la moclobemida y la brofaromina, las cuales estn suscitando un resurgimiento del inters hacia el uso de este tipo de antidepresivos.
Antidepresivos tricclicos
Junto con los IMAO los antidepresivos tricclicos (como la imipramina) fueron
de los primeros antidepresivos desarrollados tambin en la dcada de 1950. En
1956, en Alemania, Ronald Kuhn empleaba la imipramina (frmaco en un inicio
utilizado como antihistamnico y posteriormente como antipsictico) para el tratamiento de sus pacientes esquizofrnicos crnicos hospitalizados. Observ que
algunos de los sntomas de euforia y agitacin empeoraban y que los pacientes
con sntomas depresivos presentaban mejora a travs de sus estados de nimo
elevados. Como seguimiento, Kuhn evalu a los pacientes con varios sndromes
depresivos, sugiriendo que la imipramina era la ms efectiva en la depresin endgena.
Pronto surgieron nuevos derivados qumicamente similares, como la desipramina (principal metabolito activo de la imipramina), la amitriptilina, la nortriptilina (metabolito activo de la amitriptilina) y la clorimipramina. Los antidepresivos tricclicos comparten una semejanza estructural con las fenotiazinas
(medicamentos antipsicticos), como el efecto anticolinrgico y el efecto bloqueador alfaadrenrgico, su actividad cardiotxica y su potencial anticonvulsivante. Debido a estos efectos surgi la bsqueda de nuevos antidepresivos, con
el objetivo de encontrar medicamentos ms eficaces y menos txicos.
Antidepresivos
131
Antidepresivos tetracclicos y atpicos

Fue as como surgi el descubrimiento de nuevos antidepresivos, tambin llamados de segunda generacin, que se identifican por la poca de su introduccin
(1970 y 1980) ms que por su estructura qumica o efecto farmacolgico. Entre
ellos se encuentran los antidepresivos tetracclicos, como la mianserina, y los atpicos, como la viloxazina, la maprotilina, la mianserina, el iprindol y el bupropin. Todos ellos se caracterizan por presentar menos efectos anticolinrgicos
que los antidepresivos tricclicos.
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina

Surgen al observar que los antidepresivos antiguos (IMAO tricclicos) afectaban
diversos neurotransmisores, causando importantes efectos adversos, por lo que
investigadores iniciaron la bsqueda de sustancias ms especficas y con menores efectos secundarios. Fue as como se descubri el papel de la serotonina y de
otras monoaminas como la norepinefrina y la dopamina en el trastorno depresivo. En 1987 surgieron los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
(ISRS), con la fluoxetina como prototipo. Con el descubrimiento de estos nuevos
frmacos la incidencia de efectos adversos se redujo de forma significativa (ya
que presentan menor efecto sobre los receptores colinrgicos, alfaadrenrgicos
y de histamina). A partir de la introduccin de la fluoxetina se han desarrollado
numerosos frmacos que inhiben de forma selectiva la recaptura de serotonina,
incluyendo citalopram, duloxetina, dapoxetina, desvenlafaxina, escitalopram,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina y vilazodona.
Desde 1990 se han desarrollado nuevos frmacos que interfieren en la recaptura de serotonina y afectan la recaptura de noradrenalina. Entre ellos se ha desarrollado un grupo con efecto dual (inhibicin de la recaptura de serotonina y adrenalina), como la venlafaxina y la duloxetina, y otros con selectividad para la
recaptura de noradrenalina, como la reboxetina. A continuacin se muestran los
principales grupos de antidepresivos segn su mecanismo de accin, dosis recomendada y modificacin ante insuficiencia heptica o renal (cuadro 91).
MECANISMOS DE ACCIN
Inhibidores de la monoaminooxidasa:
bloqueo de la degradacin del neurotransmisor
Estos frmacos inhiben la desaminacin oxidativa de las monoaminas (noradrenalina, dopamina y serotonina) y, por tanto, su degradacin, aumentando el nivel
132
(Captulo 9)
Antidepresivos
133
del neurotransmisor en la unin intersinptica. Existen dos isoenzimas de la monoaminooxidasa (MAO). La MAOA es la forma ms comn en el intestino; desdoblan selectivamente la serotonina y la noradrenalina. La MAOB es ms comn en el cerebro; sus sustratos preferidos son la feniletilamina y la bencilamina.
El resto de las aminas bigenas son metabolizadas indistintamente por las dos
isoenzimas.
Antidepresivos tricclicos e inhibidores

selectivos de la recaptura de serotonina:
bloqueo de la recaptura del neurotransmisor
Tricclicos
Estos agentes son inhibidores de la recaptura axonal de noradrenalina y serotonina, que constituye el principal mecanismo de inactivacin fisiolgica de los neurotransmisores, con distinta potencia y selectividad. Tambin son antagonistas de
los receptores muscarnicos, de los a1 y de los histaminrgicos H1 y H2, con una
potencia que va de moderada a elevada.
Carecen casi por completo de actividad sobre la recaptura de otros neurotransmisores aminrgicos. Tampoco tienen afinidad por los adrenoceptores postsinpticos, o receptores muscarnicos, histaminrgicos y GABArgicos. Carecen de
efectos anticolinrgicos.
Tetracclicos: bloqueo alfa 2 adrenrgico

Son derivados de la imipramina. La maprotilina antagoniza principalmente la recaptura de noradrenalina. La mianserina es un antagonista de los receptores presinpticos a2, por lo que activa la liberacin de noradrenalina. Bloquea tambin
los a1, los 5HT2, los 5HT1c y los H1, y tiene escasas acciones antimuscarnicas.
Los mecanismos antes mencionados generan aumento en la concentracin del
neurotransmisor en el espacio intersinptico.
Venlafaxina
Es un potente inhibidor de la recaptura de serotonina y noradrenalina, siendo un
moderado inhibidor de la recaptura de dopamina; se ha agregado su eficacia en
dolor crnico y en trastornos de la alimentacin.
134
(Captulo 9)
Reboxetina
Es un inhibidor selectivo de la recaptura de norepinefrina; es el ms potente de
todos los usados en depresin. Es til en depresiones mayores y distimia, en las
que coexisten falta de energa o de inters, en lo cual se cree que participan mecanismos adrenrgicos.
Mirtazapina
Es un frmaco de origen reciente. Presenta mecanismos duales para facilitar la
transmisin aminrgica, antagoniza los autorreceptores a2 adrenrgicos y antagoniza los receptores postsinpticos 5HT2a y 5HT3, sin afinidad por los receptores 5HT1. Presenta una nula afinidad por los receptores a1 adrenrgicos, colinrgicos o dopaminrgicos, y una moderada afinidad por los receptores H1, lo
que podra relacionarse con su capacidad para producir sedacin.
ACCIN FARMACOLGICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS

Accin psicotrpica antidepresiva
En el sistema nervioso central mejoran el estado de nimo, el apetito, el ciclo del
sueo y el periodo de latencia del sueo REM. Disminuyen las ideas de culpa y
aumentan la autoestima. En el sistema nervioso autnomo los tricclicos tienen
un potente efecto anticolinrgico (tipo atropnico), mientras que los tetracclicos
bloquean los receptores. Los a2 presinpticos, a1, 5HT2 (serotonina) y H1 (histamina) tienen efectos sedativos. Los IMAO son bloqueadores muscarnicos.
Efectos adversos
Inhibidores de monoaminooxidasa
Aunque no son bloqueadores de los receptores muscarnicos, producen con frecuencia sequedad de boca, visin borrosa, constipacin, trastornos de la miccin
y aumento de la sudoracin por activacin de los receptores a1 de las glndulas
sudorparas. Asimismo, generan hipotensin ortosttica, por la desregulacin
noradrenrgica, crisis hipertensiva y sndrome tiramnico (sobre todo al ingerir
grandes cantidades de tiramina, compuesto que es posible encontrar en quesos
fermentados y en varios alimentos y bebidas: hgado, salchichas, embutidos, hi-
Antidepresivos
135
gos, chocolates, vinos y cervezas). La crisis hipertensiva por IMAO debe ser tratada con un bloqueador de los receptores a1, de accin rpida y corta vida media,
como la fentolamina (RegitinaR), por va intravenosa en dosis de 5 a 10 mg. En
cuanto a la hepatotoxicidad, generan ictericia hepatocelular. De igual forma, ocasionan irritabilidad, hiperreflexia, trastornos de la eyaculacin y de la libido, agitacin y alucinaciones, sobre todo en casos de sobredosificacin.
Antidepresivos tricclicos
La incidencia de efectos adversos de los agentes tricclicos es relativamente elevada (5%). Dependen principalmente de las acciones que se generan por el bloqueo de los receptores sobre los que actan.
S Efectos anticolinrgicos: los ms comunes son constipacin, xerostoma,
retencin urinaria, visin borrosa y taquicardia. Estos efectos se presentan
en funcin de la dosis, siendo ms frecuentes en los pacientes ancianos.
S Efectos cardiovasculares: cardiotoxicidad letal en caso de sobredosis, hipotensin ortosttica, palpitaciones, retrasos en la conduccin y taquicardia. La hipotensin ortosttica constituye el efecto colateral ms riesgoso.
S Efectos neurolgicos: temblores, retardo en las funciones cognitivas, crisis convulsivas (alteran el umbral convulsivante) y sedacin (benfico en
caso de insomnio).
S Efectos metablicos: aumento de peso.

La disfuncin sexual y el aumento de peso son los efectos adversos ms problemticos. En general no producen efectos anticolinrgicos. Tampoco generan hipotensin ortosttica o trastornos del ritmo cardiaco, por lo que son considerados
ms seguros que los tricclicos o los IMAO. El bloqueo de receptores muscarnicos es mnimo, lo mismo que el bloqueo histamnico (H1) y el a1 adrenrgico.
Esto los hace muy seguros en caso de intoxicaciones agudas por antidepresivos;
son muy tiles en personas en quienes estn contraindicados los tricclicos. Adems, estos agentes no parecen afectar significativamente el umbral convulsivante
o la conduccin cardiaca, lo que permite su uso en pacientes con historia de epilepsia o con algn cuadro cardiaco. La nusea es el efecto adverso ms frecuente;
se presenta entre 25 y 50% de los pacientes al inicio del tratamiento, siendo ms
frecuente con la fluvoxamina. Generalmente se desarrolla tolerancia a este efecto. La presencia de diarrea es ms frecuente con la fluoxetina y la sertralina, mientras que la constipacin es ms frecuente con la fluvoxamina y la paroxetina. Los
ISRS son efectivos para disminuir la ansiedad; sin embargo, de 10 a 20% de los
136
(Captulo 9)
pacientes pueden experimentar aumento de sta con la primera dosis. Pueden

causar insomnio en algunos casos (20%) o somnolencia tambin 20% de los casos; cuando esto aparece se recomienda usar la medicacin en la noche, lo cual
ocurre con la paroxetina. Se presentan efectos extrapiramidales en 0.1% de los
casos. No se asocian a cardiotoxicidad. Se presenta sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica ADH, sobre todo en el paciente anciano, disfuncin sexual (anorgasmia, problemas en la ereccin y eyaculacin retardada)
en 50 a 80% de los casos, la cual responde a reduccin de la dosis. Se observa
sndrome serotoninrgico junto con la administracin de IMAO. Los trastornos
hematolgicos son poco frecuentes (menos de 0.1%); pueden aparecer hematomas, equimosis, epistaxis, alargamiento del tiempo de protrombina y sangrado
rectal (los ISRS disminuyen los niveles de serotonina de las plaquetas necesaria
para la agregacin plaquetaria).
Venlafaxina
Genera sntomas gastrointestinales, disfunciones sexuales, riesgo de sndrome
serotoninrgico e hipertensin; estos efectos se relacionan con dosis superiores
a 150 mg/da.
Mirtazapina
Ocasiona somnolencia (dosis preferentemente nocturna) y aumento ponderal
(mayor que con los ISRS, pero menor disfuncin sexual que stos). Se han observado casos de agranulocitosis y dislipidemia.
Duloxetina
Produce falla heptica mortal en pacientes con hepatopata previa.
Bupropin
Riesgo de crisis convulsivas en pacientes con epilepsia, bulimia, anorexia, rpido
retiro del consumo de bebidas alcohlicas, benzodiazepinas y sedantes.
Sndrome serotoninrgico
El sndrome serotoninrgico se presenta por una excesiva estimulacin de los receptores centrales y perifricos de serotonina, produciendo alteraciones mentales
(intranquilidad, agitacin, confusin, desorientacin y hasta coma), autonmicas
(fiebre, taquicardia, diarrea, vmitos, diaforesis y dilatacin pupilar) y neuromusculares (temblores, mioclonas, rigidez, hiperreflexia y ataxia). Usualmente
se resuelve en las primeras 24 h de iniciados los sntomas con tan slo la suspensin de los medicamentos y medidas de soporte; sin embargo, puede progresar
a falla multisistmica y a la muerte en algunos casos. Los frmacos asociados a
Antidepresivos
137
este sndrome son los ISRS (fluoxetina o sertralina) y otros antidepresivos, como
la venlafaxina, as como la asociacin de ISRS con IMAO, y tramadol.
Sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica
Se ha asociado al consumo de antidepresivos tricclicos e ISRS, fundamentalmente con fluoxetina y de forma excepcional con fluvoxamina, sertralina y paroxetina. Los factores de riesgo para desarrollar sndrome de secrecin inapropiada
de hormona antidiurtica (SIADH) son el sexo femenino, la edad avanzada, la
presencia de alguna de las enfermedades mencionadas y el empleo de alguno de
los frmacos relacionados. En el caso de los ISRS, el SIADH ocurre en la primera
semana de tratamiento antidepresivo y los sntomas consisten inicialmente en
malestar, mialgias, letargo y dolor de cabeza. Si el cuadro avanza aparecen confusin, convulsiones y coma. Para tratar la hiponatremia se debe suspender el tratamiento antidepresivo, restringir el agua y reemplazar el sodio. Se debe determinar el sodio antes de iniciar el uso de antidepresivos ISRS, en caso de que el
paciente presente alguno de los factores de riesgo anotados o si experimenta malestar durante los primeros das o semanas de tratamiento (cuadro 92).
INDICACIONES ESPECIALES DE LOS ANTIDEPRESIVOS

S Citalopram: depresin, trastorno de pnico con o sin agorafobia.
S Fluoxetina: depresin con o sin ansiedad, trastorno obsesivo convulsivo,
bulimia nerviosa. La fluoxetina es un frmaco anorexignico.
S Fluvoxamina: depresin y trastorno obsesivo convulsivo. Produce con
mayor frecuencia efectos adversos gastrointestinales.
S Paroxetina: depresin con o sin ansiedad, trastorno obsesivo convulsivo,
trastorno de pnico con o sin agorafobia, fobia social. La paroxetina tiene
mayor efecto ansioltico asociado.
S Sertralina: depresin con o sin ansiedad.
S Duloxetina: ha mostrado eficacia en el tratamiento del dolor asociado a la
fibromialgia, independientemente de la existencia o ausencia de depresin.
S Mirtazapina: produce somnolencia, por lo que es una opcin para el tratamiento de pacientes con depresin e insomnio significativo.
S Venlafaxina: tiene bajo potencial para producir interacciones clnicamente
relevantes, al igual que el citalopram, el escitalopram, la mirtazapina y la
reboxetina.
S Reboxetina: se recomienda como agente para el tratamiento de la depresin mayor en el anciano, debido a su buena tolerabilidad y menor incidencia de efectos adversos, en comparacin con los antidepresivos tricclicos.
138
(Captulo 9)
Cuadro 92.
Frmacos
Efectos adversos
IMAO
Moclobemida
Insomnio, hipotensin ortosttica, crisis hipertensiva, xerostoma, somnolencia, aumento de apetito y peso, visin borrosa, constipacin, trastorno de la miccin, disminucin de la libido, hepatotoxicidad
Tricclicos, tetracclicos y otros
Amitriptilina
Clomipramina
Alteraciones cognitivas, xerostoma, estreimiento, visin borrosa, taquicardia, somnolencia, hepatotoxicidad, ictericia colestsica
Imipramina
Disfuncin sexual, aumento de peso, retencin urinaria, glaucoma, alteracin de la memoria, sedacin, confusin, mana, hipomana, hipotensin
ortosttica, taquicardia, prolongacin PR, QT y QRS, bloqueo auriculoventricular, crisis hipertensiva
Maprotilina
Disminucin del umbral convulsivante, sedacin, potenciacin de la accin
depresora de otros agentes como el alcohol, barbitricos o benzodiazepinas, reacciones extrapiramidales, depresin miocrdica, precipitacin
de insuficiencia cardiaca en pacientes predispuestos
Mianserina
Cardiotoxicidad
Nortriptilina
Trazodona
Nusea, vmito, anorexia o aumento de peso, cefalea, somnolencia o inISRS
somnio, diarrea o constipacin, ansiedad, disfuncin sexual, nerviosisFluoxetina
mo, temblor (generalmente estos sntomas son leves y pasajeros al
Paroxetina
inicio del tratamiento) (no producen efectos anticolinrgicos, hipotensin
Citalopram
ortosttica ni alteracin del ritmo cardiaco)
Escitalopram
Sertralina
SIADH
Fluvoxamina
IRNA
Taquicardia, hipotensin, xerostoma, nusea, estreimiento, sudoracin,
Reboxetina
insomnio
IRSN
Nusea, vmito, cefalea, constipacin, sudoracin, mareo, ansiedad
Venlafaxina
Posible incremento de presin arterial en algunos pacientes
NaSSA
Mirtazapina
Aumento de peso, somnolencia, cefalea
IRND
Cefalea, xerostoma, insomnio, nusea (retirado del mercado en EUA porBupropin
que produca convulsiones en forma importante)
IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina; IRNA: inhibidores selectivos de la recaptura de noradrenalina; IRSN: inhibidores selectivos
de la recaptura de serotonina y noradrenalina; NaSSA: noradrenrgicos y serotoninrgicos especficos; IRND: inhibidores de la recaptura de noradrenalina y dopamina; SIADH: sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica.
S Nefazodona: es especialmente eficaz en pacientes con ansiedad e insomnio; carece de efectos secundarios de tipo sexual.
S Fluoxetina y bupropin: son mejores en los pacientes que tienden a ganar
peso durante la depresin, mientras que quienes han tenido una prdida de
peso llamativa pueden beneficiarse con la mirtazapina.
S Depresin en el anciano: se prefieren los antidepresivos ms recientes, ya
Antidepresivos
139
que los tricclicos y los tetracclicos pueden resultar cardiotxicos, agravar

el glaucoma y la hipertrofia prosttica, y producir confusin. Los ISRS y
los que inhiben la recaptura de serotonina y noradrenalina son los de primera eleccin, seguidos por el bupropin y la mirtazapina. Se deben evitar la
amitriptilina, la imipramina, la doxepina, la amoxapina, la trazodona y la
isocarboxazida. La venlafaxina no tiene interacciones negativas con casi
ningn otro medicamento y se puede utilizar para aliviar el dolor. Los pacientes ancianos con ligera depresin y astenia persistentes consecutivas a
ciruga o a una enfermedad infecciosa prolongada pueden mejorar con 5 mg
de metilfenidato una o dos veces al da.
Nios y adolescentes: la Food and Drug Administration (FDA) ha apoyado el uso de fluoxetina solamente para el tratamiento de los desrdenes depresivos mayores en nios y adolescentes; sin embargo, deben ser usados
bajo un estricto monitoreo.
Mujeres: sndrome premenstrual y desorden disfrico premenstrual. La
fluoxetina se recomienda en dosis de 20 mg/da, 15 das previos a la menstruacin. La sertralina en dosis de 50 a 150 mg/da y la paroxetina en dosis
de 10 a 30 mg/da tambin han demostrado eficacia.
Embarazo y lactancia: todos los antidepresivos tienen transmisin fetoplacentaria y son excretados mediante la leche materna. Ningn antidepresivo ha sido aprobado como agente de categora A por la FDA para su uso
durante el embarazo y la lactancia. A ningn antidepresivo se le ha atribuido
un efecto teratognico, al menos en lo referente a malformaciones mayores.
La fluoxetina se ha relacionado con bajo peso al nacer, parto pretrmino y
mayor frecuencia de abortos.
Depresin ms ansiedad generalizada: responden bien, pero lentamente
(ms de tres meses) a los heterocclicos sedantes (amitriptilina, imipramina
y doxepina) y a los antidepresivos ms recientes (nefazodona, paroxetina y
mirtazapina).
Depresin ms angustia: se prefieren los IRSS con menores propiedades
estimulantes (paroxetina, fluvoxamina y sertralina). El esquema de tricclicos ms benzodiazepinas (durante una a tres semanas) es el menos preferido, debido al riesgo de dependencia de las benzodiazepinas.
La mayor ventaja del uso de ISRS en lugar de antidepresivos tricclicos es la menor incidencia de efectos anticolinrgicos y la ausencia de cardiotoxicidad.
TRATAMIENTO
La respuesta al tratamiento se define como una reduccin clnica significativa de
la sintomatologa y remisin cuando desaparece la sintomatologa. Se debe espe-
140
(Captulo 9)
rar entre cuatro y seis semanas para observar la remisin de los sntomas. El tratamiento debe durar como mnimo entre 6 y 12 meses.
El tratamiento de mantenimiento tiene el objetivo de prevenir la aparicin de
nuevos episodios depresivos; su duracin mnima es de un ao. En ocasiones se
prolonga dos o tres aos o de forma indefinida. Se debe emplear la misma dosis
con la que se consigui la remisin.
La depresin resistente ocurre cuando despus de 8 a 12 semanas de tratamiento
no existe respuesta. Los dos errores ms frecuentes en el fracaso del tratamiento
son la dosis y el tiempo insuficiente.
Retiro del antidepresivo

La suspensin del tratamiento se debe realizar de una forma gradual, pues lo contrario puede producir un sndrome de retiro (cefalea, anorexia, nuseas, insomnio
y ansiedad). La paroxetina y la venlafaxina son los antidepresivos con ms riesgo
de sndrome de retiro. El periodo de retiro gradual en general es de cuatro semanas, si bien algunos pacientes pueden requerir periodos ms prolongados.
POTENCIADORES DE LOS ANTIDEPRESIVOS

En caso de resistencia a la terapia antidepresiva existen diversas estrategias:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Aumentar la dosis.
Cambiar a un antidepresivo de la misma clase.
Cambiar a un antidepresivo de clase diferente.
Agregar un segundo antidepresivo de una clase diferente.
Emplear potenciadores de antidepresivo.
Aumentar con una modalidad no farmacolgica.
Litio
Potencia la neurotransmisin serotoninrgica y aumenta la eficacia de los antidepresivos en algunas depresiones muy graves que no han mejorado con el tratamiento antidepresivo. Es ms segura una combinacin de litio con antidepresivos
en pacientes deprimidos con temperamento hipertmico (impulsivos, ambiciosos, orientados a un objetivo) o en presencia de antecedentes familiares de trastorno bipolar. La eficacia del litio asociado con un antidepresivo tricclico o hete-
Antidepresivos
141
rocclico vara dentro de un rango amplio, de 20 a 100%, cuando es administrado

por lo menos durante cuatro semanas.
Hormona tiroidea
Se ha utilizado hormona tiroidea en pacientes depresivos sin enfermedad tiroidea, sea como acelerador a la respuesta a psicofrmacos (reduciendo el periodo
de latencia a la terapia) o como potenciador (intensificando la accin teraputica)
en pacientes que no han respondido o lo han hecho en forma parcial a la terapia
antidepresiva. Se ha propuesto que las hormonas tiroideas aumentan la liberacin
de serotonina a nivel cortical. La T4 se ha utilizado en dosis suprafisiolgicas
(250 a 600 mg/da), agregndola al tratamiento con antidepresivos. La T3 se ha
utilizado potenciando a antidepresivos tricclicos, los ISRS y los inhibidores de
monoaminooxidasa en dosis de 25 a 50 mg/da durante dos a cuatro semanas. Su
mecanismo de accin es la potenciacin noradrenrgica, la correccin subclnica
del hipotiroidismo y la regulacin de la actividad tiroidea intracelular.
Antipsicticos atpicos
Potencian los efectos antidepresivos por la liberacin de monoaminas en la corteza prefrontal cuando se administra con inhibidores de la recaptura de serotonina
(risperidona, olanzapina).
Psicoestimulantes
Se pueden usar como monoterapia en casos de depresin, aunque con disminucin de los efectos antidepresivos a largo plazo, como el metilfenidato. Su uso
es de mayor utilidad en la depresin resistente.
Otros
Anticonvulsivos, buspirona, pindol, hormonas sexuales, benzodiazepinas, psicoestimulantes.
Interacciones medicamentosas
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Es la interaccin ms severa. Los IMAO ms antidepresivos tricclicos generan
hipertermia, convulsiones y coma. Los IMAO inhiben el metabolismo de los an-
142
(Captulo 9)
tidepresivos tricclicos, los neurolpticos, el alcohol, los sedantes, los anestsicos

locales, los antihistamnicos, los anticolinrgicos y los analgsicos opiceos (en
particular la meperidina), potenciando los efectos de estos frmacos sobre el sistema nervioso central. La interaccin de los IMAO ms ISRS, clomipramina,
buspirona, dextrometorfano, fenfluramina y sibutramina ocasiona sndrome serotoninrgico. Los IMAO ms simpaticomimticos, alimentos ricos en tiramina
o anticolinrgicos ocasionan crisis hipertensivas. Los IMAO ms barbitricos y
benzodiazepinas potencian la depresin sobre el sistema nervioso central.
Tricclicos
Inducen o inhiben las enzimas microsomales hepticas. Potencian los efectos
centrales del alcohol y la accin de los IMAO. La carbamazepina, el fenobarbital,
la fenitona, la rifampicina y el tabaco inducen el metabolismo de los antidepresivos tricclicos, mientras que los ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina), las fenotiazinas, el haloperidol, el alprazolam, el metilfenidato, la cimetidina, los betabloqueadores, la quinidina y el ritonavir inhiben su metabolismo.
Son inhibidores del citocromo P450. La sertralina y el citalopram presentan menor inhibicin del citocromo P450. En contraste, la fluoxetina y la paroxetina
son potentes inhibidores del Cyp 2D6 (esta enzima metaboliza los betabloqueadores, los antiarrtmicos, los opiceos y los antipsicticos); la fluvoxamina es un
potente inhibidor de los Cyp 1A2 (la cual metaboliza tricclicos, antipsicticos
y betabloqueadores) y de 2C19 (fenitona, warfarina). El resultado clnico de esta
interaccin depender del frmaco que se administre de manera concomitante.
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144
(Captulo 9)
10
Anticonceptivos orales
Juan Carlos Arana Ruiz, Gabriela Martnez Elizondo
INTRODUCCIN
Los anticonceptivos han sido tema de continuos debates por distintos grupos religiosos y cientficos. Por un lado surge el conflicto religioso a raz de un mandato
divino, con base en La Biblia, en el libro del Gnesis, donde se asevera que Dios
dice: Sed fecundos y multiplicaos. Con ello, las personas de profunda conviccin aseguran que esto en s mismo constituye una justificacin suficiente para
evitar su uso.
Por otro lado surge la polmica de la sobrepoblacin mundial, en la que los
ms radicales defensores de la anticoncepcin artificial aseguran que es un mtodo eficaz para disminuir la falta de recursos, el hambre, la desigualdad, etc.; sin
embargo, se ha visto que ninguno de los dos puntos de vista es realmente objetivo.
En ambos se pierde de vista muchas veces la individualidad del ser humano, la
visin integral (el aspecto biopsicosocial) y el aspecto farmacolgico (farmacocintica y farmacodinamia), de modo que se pierde nuevamente el centro de las
decisiones teraputicas, es decir, el individuo. Muchas veces el trmino anticoncepcin puede resultar ambiguo y confuso, pretendiendo extrapolarse el beneficio de cierto mtodo con el de otro diferente en cuanto a naturaleza y composicin
(de barrera vs. hormonal o quirrgico).
Uno de los temas ms interesantes y extensos en medicina lo constituyen precisamente la endocrinologa y la farmacologa, dos ramas que estn estrechamente vinculadas a la hora de hablar de anticoncepcin hormonal (que sin embargo
no se restringe a las mismas). El objetivo de este captulo es discutir en la medida
145
146
(Captulo 10)
de lo posible los puntos ms importantes a tener en cuenta en cuanto a los beneficios y riesgos relacionados con el uso de hormonales.
Este captulo est encaminado a comentar los aspectos ms sobresalientes y
tiles en la prctica clnica.
TIPOS DE ANTICONCEPTIVOS ORALES

Anticonceptivos orales combinados
Son los ms utilizados en EUA y en Mxico en ciertos sectores poblacionales.
Se basan en una combinacin de estrgeno y progestgeno. Su eficacia terica
se considera cercana a 99.9% (estadstica exclusivamente anticonceptiva). Existen varios tipos de formulacin. Las concentraciones de estos dos compuestos varan, generando pulsos monofsicos, bifsicos y trifsicos, generalmente con un
ordenamiento para 21 das, que permiten la menstruacin (aunque contienen 28
pldoras, las programadas para los ltimos siete das contienen compuestos inertes). En los monofsicos existe una combinacin fija de estrgeno y progestina.
Se deben tomar a diario durante 21 das, dejando siete das de descanso.
Los bifsicos y trifsicos incluyen dos o tres diferentes tipos de pldora que
contienen cantidades variables de ingrediente activo, con el fin de aproximarse
a las concentraciones esperadas durante el ciclo menstrual; con el uso de estos
compuestos se espera que el ciclo menstrual sea muy regular y exacto.
La cantidad de estrgeno vara entre 20 y 50 g; la mayora contienen entre 30
y 35 g, que se consideran de dosis baja o pldoras modernas. Por el contrario, la
dosis de progestina es muy variable, debido a la diferente potencia de cada compuesto. En general se usan dosis bajas, en comparacin con preparados antiguos,
lo cual genera cierta polmica a la hora de extrapolar los posibles efectos adversos, como los comentados ms adelante.
Anticonceptivos que slo contienen progestina

Su eficacia terica es de 99%. Las preparaciones especficas incluyen la minipldora con dosis bajas de progestina (350 g de noretindrona), tomadas diariamente
sin interrupcin. Los implantes subdrmicos de larga accin contienen 216 mg
de norgestrel (incluso hasta por cinco aos) o 68 mg de etonorgestrel (hasta tres
aos). La suspensin cristalina de acetato de medroxiprogesterona intramuscular
(104 o 150 mg) permite la anticoncepcin hasta por tres meses. Si bien existen
otros mtodos de liberacin, no sern comentados para no perder el centro de la
147
revisin. stos se prefieren durante la lactancia en las mujeres mayores de 35

aos de edad o bien menores, pero que sean fumadoras; sin embargo, se debe tener mucho cuidado con los progestgenos de tercera generacin (gestodeno y desogestrel), por su mayor riesgo de tromboembolismo (hasta tres veces ms alto).
Otra indicacin sera en las mujeres con migraa (ver ms adelante). Siempre es
importante evaluar la tolerancia individual al compuesto, iniciando con uno de
corta duracin antes de proponer uno de larga duracin.
MECANISMOS DE ACCIN ANTICONCEPTIVA
Anticonceptivos orales combinados

Principalmente inhiben la ovulacin (Lobo y Stanczyk, 1994). En los estudios
clnicos se ha observado una supresin de los niveles de hormona luteinizante
(LH) (con ausencia de su pico a mitad del ciclo preovulatorio) y hormona foliculoestimulante (FSH) (por lo que existe una disminucin endgena de produccin
de estrgenos y progesterona); adems, disminuyen los niveles de esteroides endgenos. Los preparados combinados logran esto con mayor eficacia que cuando
se utilizan de manera individual.
La progesterona disminuye la frecuencia de pulsos de GnRH, con lo cual se
evita el pulso preovulatorio de liberacin de LH, esencial para la liberacin del
folculo maduro. Debido a que la liberacin de LH requiere una frecuencia propia
de pulsos, se cree que ste es el principal papel por el cual los progestgenos impiden la ovulacin.
Al parecer, los anticonceptivos orales (ACO) disminuyen la respuesta hipofisaria a la GnRH. Los estrgenos tambin suprimen la liberacin de FSH desde
dicha glndula durante la fase folicular, lo cual aparentemente contribuye a la
falta de desarrollo de folculos en las usuarias de estos frmacos.
La progestina tambin inhibe el pico de LH inducido por estrgenos a mitad
del ciclo. Tambin se ha observado que se afecta el transporte a travs de las trompas de Falopio. La progestina favorece la produccin de moco cervical grueso y
viscoso, que reduce la penetracin espermtica y evita la implantacin del cigoto
(microabortivo).
Anticonceptivos que slo contienen progestina

Las pldoras de progestina y los implantes son eficaces, pero evitan la ovulacin
slo en 60 a 80% de los ciclos. Su efecto ya fue comentado anteriormente.
148
(Captulo 10)
CONTRAINDICACIONES DEL USO

DE ANTICONCEPTIVOS ORALES
Absolutas
Se contraindica ante la presencia de historia previa de enfermedad tromboemblica, enfermedad cerebrovascular, infarto agudo del miocardio, enfermedad arterial coronaria, dislipidemia familiar, cncer de seno o del tracto reproductivo
femenino conocido o sospechado, sangrado vaginal anormal de origen incierto,
embarazo conocido o sospechado, tumores hepticos previos o actuales y deterioro de la funcin heptica.
Los riesgos cardiovasculares son especialmente altos en las mujeres mayores
de 35 aos de edad fumadoras intensas (ms de 15 cigarrillos al da), incluso en
dosis bajas.
Relativas
Incluyen migraa, hipertensin, diabetes mellitus, ictericia obstructiva del embarazo o durante un curso previo de uso, y colecistitis. Si se va a realizar ciruga
electiva se recomienda suspenderlos entre semanas y un mes antes para evitar el
tromboembolismo. Se deben usar con precaucin en las mujeres con historia de
diabetes gestacional o miomatosis uterina.
IMPACTO DE LOS ANTICONCEPTIVOS ORALES

EN DIVERSOS MBITOS FISIOLGICOS
Efectos cardiovasculares
Los nuevos preparados con dosis hormonales bajas, segn dos estudios realizados (Burkman y col., 2004; Sherif, 1999), encontraron que las pacientes no fumadoras y sin otros factores de riesgo cardiovascular (p. ej., hipertensin o diabetes)
no muestran un incremento significativo de riesgo para infarto agudo del miocardio o ictus. Existe un incremento de 28% del riesgo relativo de trombosis venosa
profunda y tromboembolismo en mujeres con otros factores de predisposicin,
aunque parece bajo en aquellas que no los tienen. En cambio, en las mujeres fumadoras el riesgo es notablemente mayor (ver ms adelante) (Castelli, 1999).
Aparentemente los riesgos cardiovasculares no persisten tras ser descontinuados.
149
Los estrgenos aumentan el HDL y disminuyen el LDL, en tanto que las progestinas tienen los efectos opuestos. Algunos estudios recientes no han encontrado cambios significativos en estas molculas lipdicas, pero se ha observado incremento de los triglicridos.
Por otro lado, en modelos experimentales se ha observado que los estrgenos
y los progestgenos tienen un efecto positivo sobre los vasos sanguneos, pues
aumentan el cociente elastina/colgeno hasta 11 veces y disminuyen la expresin
de metaloproteinasas, en comparacin con los efectos de la testosterona, que son
contrarios.
Efectos metablicos y endocrinos

Varios estudios sugieren que los nuevos preparados pueden mejorar el perfil glucmico en algunos casos. Sin embargo, otros refieren que, aunque es menor la posibilidad con los nuevos preparados, pueden aumentar la resistencia a la insulina.
Se sabe que los estrgenos aumentan la sntesis heptica de numerosas protenas, entre ellas las fijadoras de hormonas tiroideas, glucocorticoides y esteroides
sexuales. Esto es de especial importancia a la hora de interpretar resultados anormales durante el embarazo, ante elevacin fisiolgica de estrgenos y en alteraciones de las fracciones totales de las hormonas en pacientes en tratamiento con
ACO. En general slo generan artefactos a la hora de interpretar los niveles hormonales sricos normales.
Los efectos inmediatos de los estrgenos incluyen nusea, vmito, mastodinia, aumento de la presin arterial y depresin. Los progestgenos generan aumento del apetito y del peso corporal, irregularidades menstruales (oligomenorrea, amenorrea y spotting), acn y depresin.
En mujeres no fumadoras aumenta la sntesis tanto de factores procoagulantes
como fibrinolticos, con un mnimo efecto sobre la homeostasis, a diferencia de
las fumadoras, en quienes se favorece el estado hipercoagulable.
Anticonceptivos y alteraciones electrolticas

Los anticonceptivos que contienen drospirenona (progestina) inhiben la excrecin renal de potasio con el riesgo de hipercalemia en mujeres con insuficiencia
renal crnica.
Beneficios establecidos y emergentes

de los anticonceptivos
En teora disminuyen los embarazos no deseados (pues la eficacia de su uso muchas veces depende de la usuaria) y, por ende, las tasas de aborto provocado; sin
150
(Captulo 10)
embargo, las estadsticas son ambiguas a este respecto. Se ha observado que disminuyen la incidencia de enfermedades benignas en la mama y la formacin de
quistes mamarios. Tienen un efecto positivo sobre la densidad sea (se remite al
lector a documentos especializados en este tema) y mejoran el acn y los cambios
perimenopusicos. Se ha sugerido que protegen contra la aparicin de artritis reumatoide y miomatosis uterina, aunque esto resulta contradictorio, pues se sabe
que in vitro estimulan el msculo liso (proliferacin e hipertrofia). Otros beneficios se comentaron ya o sern abordados en forma separada debido a su trascendencia.
IMPACTO SOBRE DIVERSAS ENFERMEDADES

Anticonceptivos e hipertensin arterial sistmica
Un incremento leve de la tensin arterial ocurre en muchas de las mujeres en tratamiento con ACO. Sin embargo, se ha observado un incremento significativo
por encima del percentil 95 hasta en 5% de las mujeres, que adems son obesas
y rebasan los 35 aos de edad, que han sido tratadas con ACO durante ms de
cinco aos. Se ha visto como consecuencia de la expansin de volumen el incremento de la sntesis heptica de angiotensingeno (incremento del sustrato), con
el correspondiente aumento de la actividad del eje reninaangiotensinaaldosterona. Se ha observado un incremento de 10 a 15% de la tensin arterial en las mujeres previamente hipertensas.
Anticonceptivos y eventos
trombticos y emblicos venosos
Si bien el riesgo de trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar ha
disminuido en forma considerable con los nuevos preparados orales combinados,
persiste an en grado importante en las mujeres que usan dichos frmacos. Esto
se demuestra en estudios de cohorte realizados en EUA a principios del decenio
de 1980 (en que ya estaban disponibles los preparados modernos) y en el Reino
Unido a principios de la dcada de 1990, encontrando un riesgo relativo de trombosis venosa profunda en 2.7 a 2.8, en comparacin con quienes no los utilizaban.
Por otro lado, un estudio realizado entre las dcadas de 1980 y 1990 en Europa
report un rango de 2.1 a 4.4.
Se debe tomar en cuenta que el riesgo se modifica con la edad, de tal suerte
que se ha observado que con los nuevos preparados que son usados por mujeres
entre los 20 y los 24 aos de edad se presentan nueve eventos por cada 100 000,
151
en comparacin con 18 por cada 100 000 mujeres entre los 40 y 44 aos de edad,
aunque se ha visto el mismo patrn de incremento sin su uso (pero no en la misma
magnitud). Esto es aplicable a mujeres sin otros factores de riesgo; no obstante,
en aquellas con algn tipo de trombofilia el riesgo aumenta hasta 33 veces (mutacin del factor V de Leiden, cuyo nivel basal es de ocho veces el riesgo de trombosis venosa profunda). En 2001 la American Heart Association public un interesante estudio donde efectivamente se corrobor un incremento de dos a cuatro
veces del riesgo de eventos trombticos con el uso de ACO; incluso se hizo un
anlisis molecular de factores involucrados en la activacin de la trombina debida a estos frmacos. Estos hallazgos tambin fueron corroborados por el Medical
Knowledge SelfAssessment Program, observando que el riesgo se incrementaba
de cuatro a siete veces en aquellas que adems tenan la mutacin del factor V
de Leiden o la G20210A de la protrombina. Se observ que el efecto era consistente incluso con dosis bajas de estrgenos (al menos hasta dos veces de aumento
de riesgo relativo).
En cuanto a los progestinas, se ha observado que el riesgo trombtico aumenta
el doble con el uso de progesterona, medroxiprogesterona, desogestrel o gestodeno. Se sabe que esto es debido a que estimulan la expresin del receptor de trombina PAR1. Esto no eso es concluyente con el empleo de levonorgestrel, noretisterona y norgestimato, los cuales al parecer no incrementan el riesgo.
Anticonceptivos e infarto agudo del miocardio

Como se coment, el riesgo en usuarias es bajo antes de los 35 aos de edad si
no se conjuntan otros factores de riesgo. Por el contrario, en fumadoras el riesgo
se incrementa exponencialmente segn el grado de tabaquismo, especialmente
en presencia de otros factores de riesgo. El riesgo de un infarto agudo se puede
incrementar entre 3 y 11 veces; se ha observado que aumenta sinrgicamente hasta 30 veces ante la presencia de tabaquismo (cuadro 101).
Cuadro 101. Riesgo relativo de infarto agudo del miocardio
en usuarias de anticonceptivos orales fumadoras
Estudio
Croft et al.
Rosenberg et al.
WHO (europeo)
Uso de AO
Nunca
Actual
Nunca
Actual
Nunca
Actual
No fumadora
1.0 (ref)
0.9 (ref)
1.0 (ref)
No reportado
1.0 (ref)
4.0 (1.5 a 10.4)
Fumadora intensa
3.3 (1.6 a 6.7)*
20.8 (5.2 a 83.1)
8.7 (5.2 a 83.1)**
30.0 (4.9 a 182.0)
11.1 (5.7 a 21.8)+
87.0 (29.8 a 254.0)
AO: anticonceptivos orales; * fumador intenso, definido como 15 cigarrillos/da; ** 25 cigarrillos/da;

+10 cigarrillos da. Adaptado de WHO Technical Report 1998;877;17.
152
(Captulo 10)
Segn Croft y col., otro factor de riesgo independiente es la hipertensin. En

las mujeres hipertensas usuarias de ACO el riesgo se incrementa cuatro veces;
sin embargo, el reporte de la Organizacin Mundial de la Salud refiere un incremento an ms drstico de riesgo, de hasta 17 veces.
Anticonceptivos y evento vascular cerebral

El impacto de un evento vascular cerebral (EVC) es tan grave que incluso en las
mujeres jvenes la mortalidad puede ser de 20 a 30%. Adems de los factores de
riesgo cardiovascular conocido (el tabaquismo lo incrementa tres veces, mientras
que la hipertensin arterial sistmica lo aumenta cuatro veces), se ha sealado la
historia de migraa. Sin embargo, en las mujeres jvenes usuarias de ACO (preparados con < 50 mg de estrgenos) sin estos factores de riesgo, y con un seguimiento adecuado, el riesgo de presentar un EVC isqumico es bajo. Por otro lado,
el riesgo relativo en las mujeres mayores de 35 aos de edad, usuarias de ACO
y con tabaquismo, aumenta tres veces el riesgo de EVC hemorrgico. Si adems
se suma hipertensin el riesgo aumenta considerablemente (cuadro 102).
Anticonceptivos y enfermedades de transmisin sexual

Las enfermedades de transmisin sexual han mostrado un importante resurgimiento en los ltimos aos tanto en nmero de casos como en la dispersin de
nuevos agentes infecciosos. Esto se ha visto favorecido, en parte, por los mtodos
tan seguros para la anticoncepcin, los cuales no constituyen una proteccin adecuada contra las infecciones (hablando de mtodos que no son de barrera).
El impacto de esta situacin ha resultado abrumador, dado que muchas infecciones pasan inadvertidas o bien la paciente recibe un tratamiento inadecuado,
pudiendo sufrir secuelas graves, como esterilidad (hasta 60%), embarazo ectpico y las consecuencias propias de la patogenia de cada agente etiolgico. En par-
Cuadro 102. Relacin del evento vascular cerebral isqumico

y las dosis estrognicas de anticonceptivos orales
Estudio
> 50 mg estrgeno
RR (95% CI)
< 50 mg estrgeno
RR (95% CI)
2.9 (1.6 a 5.4)

5.3 (2.6 a 11.0)
3.5 (1.8 a 7.4)
1.8 (1.1 a 2.9)

1.5 (0.7 a 3.3)
2.6 (1.7 a 3.9)
Casocontrol:
Lidegaard
WHO (europeo)
Heinemann et al.
Tomado de: Am J Obstet Gynecol 2004.
153
te esto se ha visto gracias al importante crecimiento de la industria sexual, as como a la desinformacin que difunde. Es importante destacar que el papel de los
anticonceptivos orales nunca ha sido el de evitar contagios.
Aunque algunos estudios sugieren la proteccin contra infecciones agudas del
tracto superior genital, en un estudio realizado en Francia se observ un incremento de la prevalencia de infeccin por Chlamydia (cervicitis) en las usuarias
de pldoras anticonceptivas exclusivamente.
En algunos estudios su consumo se ha relacionado con el aumento del riesgo
de adquisicin de VIH al favorecer conductas riesgosas, debido a que al producir
cambios en la mucosa vaginal se hace ms susceptible.
Anticonceptivos y otras infecciones

En un estudio publicado en New England Journal of Medicine en 2012, que incluy mujeres jvenes, se document un incremento de la incidencia de infeccin
en 0.7 personas/ao que iniciaron un mtodo anticonceptivo, lo cual se relacion
especialmente con el uso de espermicidas. En contraparte, slo se encontr una
incidencia de 0.07 personas/ao durante la posmenopausia.
Anticonceptivos y cncer
Cncer cervicouterino
Existe evidencia epidemiolgica que sugiere un incremento del doble de riesgo
de cncer cervicouterino en las usuarias de pldoras anticonceptivas que durante
ms de cinco aos han tenido infeccin por virus del papiloma humano (Moodley, 2004).
Cncer de mama
Un metaanlisis realizado a partir de datos obtenidos del Surveillance Epidemiology and End Results (SEER), de la red del Instituto Nacional de Cncer de EUA,
revel estadsticas alarmantes al comparar el riesgo de desarrollo de diversos tipos de cncer a lo largo de la vida con el uso de anticonceptivos orales, por lo que
dividi las poblaciones incluso por el tiempo de uso, observndose un aumento
importante de hasta 50% en las mujeres jvenes en cuanto a cncer de mama. En
el cuadro 103 se exponen dichos resultados, incluyendo otros cnceres.
Debido a que el riesgo basal de cncer (omnie mama) vara considerablemente, las pacientes fueron divididas en dos paneles, con el fin de sopesar ms o menos dichas diferencias (cuadro 104).
154
(Captulo 10)
Cuadro 103. Riesgo relativo de cncer invasivo asociado

a cuatro y ocho aos de anticoncepcin oral
Riesgo relativo
Mama
20 a 30 aos
35 a 44 aos
45 a 59
Crvix
Ovario
Endometrio
Colorrectal
Hgado
4 aos AO
8 aos AO
Valor de P
1.50
1.08
1.02
1.33
0.60
0.46
0.83
2.04
1.73
1.10
1.03
1.48
0.49
0.34
0.83
2.64
< 0.001
0.0009
0.376
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
Tomado de: Safety concerns and health benefits associated with oral contraception. Am J Obstet
Gynecol 2004;190(4 Suppl):S5S22.
El riesgo de cncer de mama en mujeres durante la lactancia es muy bajo; estos

frmacos aumentan el riesgo relativo entre 1.1 y 1.2. Sin embargo, no se ve afectado por la duracin del uso, la dosis, el tipo de componente, la edad de inicio o
Cuadro 104. Aumento y disminucin de casos de cncer
entre los 20 y 59 aos de edad por cada 1 000 usuarias
4 aos uso AO
8 aos uso AO
Mujeres
Mujeres
A*
Caucsicas
Afroestadounidenses
Caucsicas
Afroestadounidenses
Mama
Crvix
Ovario
Endometrio
Colorrectal
Hgado
2.2
1.4
()2.6
()4.3
()1.4
0.4
2.4
1.9
()1.3
()2.4
()1.9
0.7
3.1
2.1
()3.3
()5.2
()1.4
0.7
3.4
2.8
()1.7
()2.9
()1.9
1.0
4 aos uso AO
8 aos uso AO
Mujeres
Mujeres
B*
Caucsicas
Afroestadounidenses
Caucsicas
Afroestadounidenses
Mama
Crvix
Ovario
Endometrio
Colorrectal
Hgado
1.4
1.4
()2.6
()4.3
()1.4
0.4
1.7
1.9
()1.3
()2.4
()1.9
0.7
2.1
2.1
()3.3
()5.2
()1.4
0.7
2.5
2.8
()1.7
()2.9
()1.9
1.0
* El panel A asume que el RR para mujeres entre 45 a 59 aos de cncer de mama es 1.02 y 1.03
con el uso de AO por cuatro y ocho aos, respectivamente. El panel B asume un RR de 1.0 (misma
fuente que el cuadro 103).
155
la paridad. Se ha visto que tras 10 aos de descontinuar su uso no se aprecian diferencias en la incidencia entre esta poblacin y la que nunca los us. Por otro lado,
un estudio realizado por Westhoff en 1999 revel que en general el cncer al que
se asocian suele ser localizado y ms fcil de tratar. Sin embargo, esto no sucede
en las mujeres posmenopusicas que estuvieron expuestas a estrgenos solos o
combinados con progestgenos; si bien en el primer caso es mayor, se ha observado que en dicha poblacin contina latente y se incrementa con el tiempo de uso
y con la edad, segn demuestran Graham y col. en un estudio realizado en el decenio de 1990.
Cncer de endometrio
Se ha observado un descenso en la incidencia de cncer de endometrio de 50%,
que dura incluso 15 aos despus de haber descontinuado los frmacos. Esto ocurre en quienes utilizan hormonales combinados. En el metaanlisis comentado
anteriormente se observ una disminucin de 54 y 66%, respectivamente, en
usuarias de ACO durante cuatro y ocho aos.
Cncer de ovario y colorrectal
Otros cnceres cuya incidencia se ha observado que disminuye son el de ovario

e incluso el colorrectal (Fernndez y col., 2001). En un estudio realizado en el
decenio de 1980 con 144 mujeres y publicado en el New England Journal of Medicine, Cramer y col. encontraron que en la variedad epitelial del cncer ovrico
el beneficio se encontraba en las mujeres entre 40 y 59 aos de edad que haban
descontinuado su uso 10 aos atrs, no as en las menores de esa edad.
En cuanto al cncer de ovario en general, como se puede apreciar en los cuadros 103 y 104, se ha observado una disminucin de 40 y 51% entre las usuarias de ACO durante cuatro y ocho aos, respectivamente.
Neoplasias hepticas
Existen reportes de incremento del doble del riesgo de desarrollo de adenoma heptico y carcinoma hepatocelular tras cuatro a ocho aos de uso, aunque son
raros.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS
Anticonceptivos y psicotrpicos
En algunas mujeres que sufren padecimientos psiquitricos, como depresin,
trastorno bipolar o esquizofrenia, o bien afecciones neurolgicas, como algunas
156
(Captulo 10)
formas de epilepsia, en quienes el uso de frmacos psicotrpicos o anticomiciales

es indispensable para la mejora de los sntomas, la calidad de vida y el rendimiento
cotidiano, siempre es importante considerar mtodos de anticoncepcin eficaces
y seguros, sobre todo por el riesgo de teratognesis farmacolgica o bien por la incapacidad que pueden generar dichos padecimientos en cuanto al control prenatal
y posnatal. Hay varias situaciones que se deben tomar en cuenta al respecto.
El citocromo P450 es inducido por varios frmacos psicotrpicos, favoreciendo el aclaramiento metablico de los anticonceptivos orales y la falla en su eficacia. Aquellos que inducen la isoenzima 3A4 se han asociado con aparicin de
manchas cutneas, sangrado o embarazo no deseado; incluyen estabilizadores del
nimo, como carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato y modafinil. Inclusive
la hierba de San Juan, comnmente usada como antidepresivo, induce esta enzima.
Por otro lado, la actividad hormonal se puede incrementar o prolongar por frmacos inhibidores del 3A4, tales como la fluoxetina y quiz la fluvoxamina.
Adems, los anticonceptivos orales por s mismos pueden inhibir en forma
moderada las isoenzimas 1A2 y 2C19, y en forma leve la 2B6 y la 3A4. Por ende,
pueden incrementar los niveles sricos y los efectos adversos de la amitriptilina,
el bupropin, el clordiazepxido, la clorpromazina, la clozapina, el diazepam, la
imipramina y posiblemente la olanzapina. Algunos frmacos cuyo aclaramiento
se aumenta y, por ende, disminuye su efecto, son la nicotina, la lamotrigina y el
cido valproico. Los niveles de lamotrigina se encontraron 84% ms elevados en
la semana del ciclo mientras se utilizaba etinil estradiol; las fluctuaciones en dicho frmaco producidas por los anticonceptivos aumentan el riesgo de sndrome
de StevensJohnson, as como empeoramiento de los sntomas anmicos.
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158
(Captulo 10)
11
Nuevos medicamentos antitrombticos
Lemuel Rivera Fuentes, Laura Juregui Camargo
En la prctica clnica para la prevencin y el tratamiento de las enfermedades

tromboemblicas se usan cotidianamente dos grupos de frmacos bsicos: la heparina (y sus derivados) y los antagonistas de la vitamina K. Aunque estos frmacos han sido la piedra angular en el manejo de la anticoagulacin intrahospitalaria
o ambulatoria, an presentan limitaciones en cuanto a su farmacocintica y farmacodinmica, siendo considerable la variabilidad con la que diferentes pacientes responden ante el uso del mismo medicamento y la estrecha ventana teraputica
de los mismos.
En este captulo se revisan las nuevas alternativas de anticoagulacin oral y
parenteral, haciendo hincapi en las diferencias, ventajas y desventajas que estos
anticoagulantes de nueva generacin ofrecen, tratando de orientar las recomendaciones generales de su uso clnico.
Antes de entrar de lleno en esta revisin conviene repasar los pasos principales
de la hemostasia normal en el cuerpo humano. La hemostasia es el proceso de
formacin de un cogulo sanguneo en el sito de lesin vascular. Esta respuesta
debe ser rpida, localizada y cuidadosamente regulada.
Como se sabe, hay cuatro componentes principales involucrados en este proceso: la formacin del tapn plaquetario, la cascada de la coagulacin, la terminacin de la coagulacin mediante mecanismos de control antitrombticos y la
remodelacin o fibrinlisis. Estos cuatro mecanismos estn ntimamente relacionados in vivo y suceden simultneamente. A continuacin se muestra una breve
resea de cada proceso.
159
160
(Captulo 11)
FORMACIN DEL TAPN PLAQUETARIO

Las plaquetas se activan en el sitio de lesin vascular mediante diferentes estmulos
(adenosn difosfato, epinefrina, etc.). Los estmulos ms importantes son el colgeno y la trombina. Cuando hay lesin de la ntima se exponen elementos subendoteliales, como el colgeno, y por medio de las glucoprotenas GPIa/IIa y GPVI se
activa la respuesta plaquetaria. Por otro lado, la activacin por medio de la trombina es mediada por los receptores PAR en la superficie de la plaqueta. Una vez
activadas las plaquetas se contina con la respuesta funcional mediante cuatro diferentes pasos: adhesin, agregacin, secrecin y actividad procoagulante.
La adhesin es el proceso de deposicin de las plaquetas en la matriz subendotelial mediante cambios en su morfologa, produccin de seudpodos en la superficie plaquetaria y la expresin del receptor GP Ib/IX/V, el cual se une al factor
de von Willebrand, ubicado en la matriz expuesta. Posteriormente la agregacin
plaquetaria indica la cohesin o ligazn desarrollada entre las mismas plaquetas
a travs la exposicin del receptor GP IIb/IIIa, el cual al sufrir un cambio de conformacin se vuelve altamente afn al fibringeno y le da estabilidad al tapn plaquetario. Otra funcin del receptor GP IIb/IIIa es que su porcin intracelular interacta con el citoesqueleto plaquetario para lograr la retraccin del cogulo
hemosttico. La siguiente fase de la activacin plaquetaria tiene que ver con la
secrecin, en la que varias sustancias almacenadas en los grnulos plaquetarios
son expulsadas al sitio de lesin vascular. Algunos ejemplos de estas sustancias
son el adenosn difosfato, el cual recluta plaquetas adicionales al aumentar la expresin de molculas de adhesin intercelular; la serotonina y el tromboxano A2,
que producen vasoconstriccin en el sitio de lesin; la fibronectina, que estabiliza
la agregacin plaquetaria; el fibringeno, que es secretado de los grnulos plaquetarios para tener una fuente directa en el sitio de lesin, adems de que se obtiene de la circulacin; y otros factores de crecimiento, isomerasas, etc.
Finalmente ocurre la expansin de la actividad procoagulante, que involucra
la exposicin de fosfolpidos plaquetarios (generalmente fosfatidilserina) y la
subsecuente conformacin de los complejos enzimticos esenciales para el correcto desempeo de la cascada de coagulacin. Estos complejos enzimticos se
forman en la superficie plaquetaria y ejemplifican la cercana interrelacin de la
activacin plaquetaria y el resto de los procesos de la hemostasia.
CASCADA DE LA COAGULACIN Y
PROPAGACIN DEL COGULO HEMOSTTICO
La principal funcin de la cascada de la coagulacin es la activacin secuencial
de una serie de proenzimas o cimgenos, los cuales amplifican de manera orde-
161
nada la meta final, en la que el fibringeno se convierte en fibrina para reforzar

el cogulo. La mayora de los factores procoagulantes son sintetizados en el hgado, excepto el factor de von Willebrand, el cual se produce en los megacariocitos
y las clulas endoteliales.
Tradicionalmente la cascada de la coagulacin se divide en tres vas: intrnseca, extrnseca y comn. La va intrnseca es iniciada por la exposicin de la sangre
a una superficie con carga negativa, en donde se activa el factor XII; en las pruebas de laboratorio su actividad es medida por el tiempo de tromboplastina parcial
activada (TTPa). La va extrnseca es iniciada cuando los componentes sanguneos son expuestos al factor tisular ante una lesin vascular; ste activa el factor
VII. En el laboratorio su actividad se mide por el tiempo de protrombina (TP).
Ambas vas convergen en la activacin del factor X (va comn), que como
parte del complejo de protrombinasa se encarga de transformar la protrombina
en trombina, la enzima final de este proceso de amplificacin. La trombina finalmente convierte el fibringeno soluble del plasma en fibrina. Esta teora bivalente de la coagulacin puede que no sea completamente aplicable in vivo. En la actualidad se sabe que la exposicin al factor tisular en el sitio de lesin (va
extrnseca) es el evento fisiolgico principal para el inicio de la coagulacin,
mientras que los factores que forman parte de la va intrnseca son los responsables de la amplificacin de esta respuesta despus de la exposicin a pequeas
cantidades de trombina que se generaron inicialmente por la va extrnseca (figura 111).
En trminos fisiolgicos, para entender la cascada de coagulacin y los elementos que participan en la misma es necesario hablar de los nuevos medicamentos antitrombticos. Estos frmacos actualmente se pueden dividir someramente
en dos grupos:
1. Inhibidores del factor Xa (directos e indirectos).
2. Inhibidores directos de la trombina. Muchos de los frmacos que se incluyen aqu an estn en fase III de investigacin, mientras que otros estn
tambin en distintos protocolos para su aprobacin en diversas entidades
fisiopatolgicas de inters clnico.
INHIBIDORES DEL FACTOR Xa

Los nuevos inhibidores del factor Xa se pueden dividir en los que actan de manera directa sobre el factor sin intermediarios y los que lo inhiben de forma indirecta a travs de la antitrombina III (basados o derivados de la heparina de manera
natural o sinttica). En general los inhibidores directos tienen un pico de accin
162
(Captulo 11)
Va intrnseca
XII
Va extrnseca
XIIa
Trauma
XI
XIa
XI
VII
VIIa
XIa
Factor
tisular
VIIa
Trauma
Xa
Va
Va comn
Protrombina (II)
Fibringeno
Trombina (Ia)
Fibrina (Ia)
XIIIa
Figura 111.
ms rpido y un perfil farmacodinmico ms estable que requiere menor o nulo

monitoreo, y son activos por va oral, con la desventaja de su alto costo. A continuacin se analizan algunos frmacos de este grupo, sobre todo aquellos que han
sido aprobados de manera segura para distintas aplicaciones clnicas.
Inhibidores indirectos
Anlogos heparnicos sintticos
Son compuestos anlogos del pentasacrido distal presente en las molculas de
heparina no fraccionada y en las de bajo peso molecular, para que stas interacten y catalicen la accin inhibitoria de la antitrombina III (AT III). El efecto clnico antitrombtico de las heparinas originales es llevado a cabo mediante el in-
163
cremento de la accin inhibitoria de la AT III sobre los factores IIa y Xa. La

diferencia fundamental entre la heparina no fraccionada y la de bajo peso molecular es la potencia relativa con la que cada frmaco acelera la tasa basal de desactivacin de la trombina y el factor Xa. La heparina no fraccionada inhibe la activacin tanto de la trombina como del factor Xa, mientras que la heparina de bajo
peso molecular acta predominantemente slo sobre el factor Xa.
Los anlogos pentasacridos son frmacos de tamao pequeo y estructura
simple que especficamente promueven la inhibicin de la actividad del factor Xa
a travs de la antitrombina III, sin afectar la funcin de la trombina. Son dos molculas: fondaparinux e idraparinux (ste con mayor afinidad por la AT III y una
vida media ms larga). Otra diferencia entre los anlogos de pentasacridos y las
heparinas originales radica en que estas ltimas tienen una mayor unin a las protenas plasmticas, disminuyendo as su biodisponibilidad, pero haciendo que su
eliminacin no sea tan dependiente de la funcin heptica o renal. Los pentasacridos, en cambio, son eliminados por filtracin glomerular, y se ven afectados por
una disminucin de la tasa de filtracin glomerular.
Fondaparinux
Este frmaco se administra una vez al da de manera subcutnea, alcanzando niveles plasmticos tope a las tres horas de administracin. Las dosis profilcticas
son menores que las que se emplean de manera teraputica. Es eliminado a travs
del rin sin modificaciones bioqumicas. Tiene un perfil farmacocintico muy
predecible en los pacientes con funcin renal normal. Est aprobado por la Food
and Drug Administration (FDA) para el tratamiento profilctico de la trombosis
venosa profunda (TVP) en pacientes sometidos a ciruga de cadera, rodilla y ciruga abdominal, empezando el tratamiento entre 6 y 8 h posoperatorias, con una
dosis tpica de 2.5 mg, incluso durante periodos a largo plazo. Otro uso aprobado
es el tratamiento agudo de la trombosis venosa profunda, asociada o no a tromboembolia pulmonar (TEP), con una posologa de 7.5 mg/da si el paciente tiene un
peso de 50 a 100 kg, iniciando el traslape con antagonistas de vitamina K en las
primeras 24 a 48 h.
El medicamento est contraindicado en personas con una tasa de filtracin
glomerular (TFG) menor de 30 mL/min, ya que aumenta siete veces el riesgo de
sangrado; en los pacientes con TFG de 30 a 50 mL/min se aconseja una reduccin
de 50% de la dosis, de acuerdo con el American College of Chest Physicians. La
profilaxis de TVP en ciruga mayor est contraindicada en pacientes de menos
de 50 kg, mientras que el tratamiento agudo de TVP o TEP en este grupo de pacientes se puede llevar mediante reduccin de las dosis a 5 mg/24 h. En pacientes
con TVP o TEP mayores de 100 kg se deber aumentar la dosis a 10 mg/24 h. Su
riesgo en el embarazo es de categora B. El monitoreo de la actividad del frmaco
164
(Captulo 11)
se puede lograr con el estudio de la actividad antiXa, ya que el TP y el TTPa son

insensibles para este fin. Entre los efectos adversos se incluyen sangrado, fiebre
(4 a 14%), nusea (3 a 11%) y anemia. Hay casos de trombocitopenia asociada
al tratamiento, por lo que no est aprobado para el uso en trombocitopenia inducida por heparina.
Idraparinux/idrabiotaparinux
El idraparinux es un anlogo del fondaparinux con mayor afinidad por la antitrombina III y, por lo tanto, con ms potencia anticoagulante. Debido a su larga
vida media se administra de manera subcutnea una vez por semana. No est
aprobado por la FDA, debido a reportes de sangrado y aumento de la mortalidad
en pacientes con TEP tratados con este medicamento. Debido a estos reportes,
la atencin se ha volcado hacia un frmaco modificado con la adicin de una molcula de biotina a la frmula original. El idrabiotaparinux tiene la ventaja de que
la biotina de su estructura se une a la avidina, por lo que los efectos anticoagulantes pueden ser neutralizados inmediatamente por la administracin IV de avidina,
disminuyendo el riesgo de sangrado. Actualmente el idrabiotaparinux est en estudios fase III para el tratamiento de TVP y TEP.
HEPARINA DE ULTRABAJO PESO MOLECULAR

Este compuesto, denominado AVE5026, es una heparina semisinttica obtenida
de la despolimerizacin selectiva de su molcula madre, resultando en una estructura enriquecida en oligosacridos especficos para la unin con AT III. In
vivo tiene una actividad puramente antifactor Xa. Actualmente est en fase II de
estudios clnicos.
Inhibidores directos
Rivaroxabn
Llamado comercialmente XareltoR, es un frmaco sinttico que selectivamente
se une e inhibe el sitio activo del factor Xa de manera reversible. Se le llama inhibidor directo porque su desempeo es independiente de la AT III. Tiene una buena absorcin oral, presentando una biodisponibilidad de 80%, con concentraciones pico plasmticas entre 2 y 4 h. Se une altamente a protenas hasta 90%, por
lo que no se depura con dilisis. Es eliminado por metabolismo heptico (2/3) y
165
renal (1/3). Est aprobado por la FDA para la profilaxis de TVP posoperatoria
en pacientes sujetos a ciruga de cadera o rodilla, en un periodo de 6 a 10 h posquirrgicas, con una dosis oral de 10 mg/24 h. Otra indicacin aprobada es la prevencin de eventos vasculares cerebrales (EVC) y embolismo sistmico en pacientes
con fibrilacin auricular (FA) de etiologa no valvular. En esta situacin la dosis
recomendada es de 20 mg va oral cada 24 h. Si el paciente est tomando warfarina y se quiere cambiar a un esquema con rivaroxabn es necesario descontinuar
el antagonista de K y esperar a que el INR sea < 3 para iniciar el medicamento.
Si los pacientes presentan una TFG menor de 15 mL/min no se recomienda su
uso profilctico para fibrilacin auricular y se modifica la dosis si la tasa se encuentra entre 15 y 50 mL/min a 15 mg/24 h en lugar de 20 mg. En caso de profilaxis para TVP posquirrgica est contraindicado administrarlo con tasas de filtracin menores de 30 mL/min. Se debe evitar su uso en pacientes con enfermedad
heptica de moderada a severa (ChildPugh B o C). Los estudios in vitro han demostrado que el rivaroxabn no causa activacin plaquetaria en presencia de anticuerpos de trombosis inducida por heparina. El riesgo en el embarazo es de categora C.
El monitoreo con tiempos de coagulacin no es un requerimiento cotidiano;
sin embargo, la medicin de TP o TTPa puede ser usada para detectar la presencia
de anticoagulacin por parte del frmaco sin utilizar estos valores para realizar
cambios teraputicos, ya que se correlacionan escasamente con los niveles sricos. El rivaroxabn interacciona de manera importante con los inhibidores del
CYP 3A4 y la glucoprotena P. Sus efectos adversos son sangrado, edema perifrico (2%), cefalea (3 a 5%), constipacin o diarrea, y alteracin de las pruebas
de funcin hepticas (hasta 7%). Actualmente se encuentra en estudios en fase
III para su uso en sndromes coronarios agudos.
Apixabn
Es un potente inhibidor directo altamente selectivo del factor Xa que se une a ste
de manera reversible. Tiene una adecuada absorcin va oral y es eliminado por
va renal y otras vas metablicas. Se une 87% a protenas, por lo que no es dializable. Su vida media es de 8 a 15 h.
Actualmente est aprobado en Europa para el tratamiento profilctico de
TVP en pacientes posoperados de ciruga de cadera y rodilla bajo el nombre de
EliquisR. En EUA no est comercializado y hay reservas en cuanto a su uso porque en un estudio fase III no cumpli con las metas de no inferioridad vs. heparina
de bajo peso molecular.
Se administra de manera oral. No hay evidencia de toxicidad heptica y se desconoce si se debera modificar en pacientes con falla renal. En cuestin de monitoreo tiene un mnimo impacto en los tiempos de coagulacin, as que la nica
166
(Captulo 11)
manera de detectar su efecto farmacolgico es mediante el estudio de inhibicin

del factor Xa.
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA

Importancia de la trombina en la anticoagulacin
La trombina es el paso final enzimtico en la cascada de la coagulacin y, por lo
tanto, el blanco ms concurrido en las nuevas terapias antitrombticas. La estructura de la trombina posee un sitio de activacin muy especfico localizado en lo
ms profundo de una ranura lateral de la molcula. Existen tambin otras dos
reas que fungen como sitios de enlace activos para diferentes macromolculas:
el exosite I, el cual funciona como puerto de anclaje para sustratos como el receptor de trombina, fibringeno, factor V, protena C y trombomodulina; y el exosite
II, el cual interacta con la heparina y sustancias endgenas, como el heparn sulfato.
Es importante saber que la antitrombina neutraliza la mayor parte de las enzimas de la cascada de coagulacin, especialmente la trombina, el factor Xa y el
factor IXa. Esto lo logra formando compuestos equimolares irreversibles. La antitrombina posee dos sitios funcionales activos para realizar estas funciones: el
centro reactivo, que se une directamente al sitio activo de la trombina, y el sitio
de anclaje especfico para la heparina. Por s misma la inhibicin de la trombina
y el factor Xa por medio solamente de la antitrombina es un proceso lento que
toma varios minutos. Sin embargo, cuando la heparina se une al sitio de anclaje
en la molcula de la antitrombina este proceso se magnifica, acelerndolo entre
1 000 y 4 000 veces. La inactivacin inducida por la heparina requiere la formacin de un complejo terciario en el que la heparina se une tanto a la antitrombina
como a su sitio de unin en la trombina, el exosite II.
Entre las diferentes razones para iniciar la bsqueda de un frmaco cuyo mecanismo de accin sea actuar directamente sobre la trombina hay dos que destacan
de manera importante:
1. El hecho de que el complejo que forma la heparina (y sus derivados) con
la antitrombina III no es capaz de inhibir la trombina que ya se encuentra
adherida al cogulo y que es trombognicamente importante (esto se debe
al gran tamao molecular del complejo y al hecho de que la trombina oculta
sus sitos activos una vez que se une a la fibrina o la matriz de las paredes
vasculares).
2. Una razn de peso ha sido la limitacin de usar frmacos que puedan servir
una vez que los pacientes han desarrollado trombocitopenia asociada a heparina (HIT) para continuar con su tratamiento a largo plazo.
167
A continuacin se habla acerca de los inhibidores directos de la trombina, los cuales no requieren unirse a la antitrombina III para ejercer su efecto anticoagulante
sobre la cascada de coagulacin, especialmente sobre el factor IIa (trombina).
Inhibidores directos intravenosos

Hirudina
Este frmaco en una protena pequea que originalmente se aisl de las glndulas
salivales de la sanguijuela. Actualmente hay varios frmacos derivados de esta
molcula, como la lepirudina, la bivalirudina y la desirudina. Se une directamente a la trombina por una interaccin con el sitio activo de la misma, mientras
que el extremo carboxlico de la molcula tambin se acopla al exosite I, proporcionando gran especificidad y afinidad. La actividad anticoagulante en medida
o monitoreada al medir el TTPa. Una desventaja importante es el costo, la falta
de un antdoto efectivo en caso de sangrado, las reacciones anafilactoides y el desarrollo de anticuerpos antihirudina en algunos pacientes. Por el momento la molcula original no se comercializa, pero sus derivados se mencionan a continuacin.
Lepirudina
Es un anlogo recombinante de la hirudina aprobado actualmente por la FDA
para el tratamiento agudo de pacientes que desarrollan trombocitopenia asociada
a heparina con o sin presencia de eventos trombticos/tromboemblicos. Se administra de manera intravenosa con un bolo inicial calculado de 0.4 mg/kg, infundido durante 15 a 20 seg, seguido de una infusin continua de 0.15 mg/kg/h. La
dosis mxima de bolo es de 44 mg, mientras que la dosis mxima de infusin inicial es de 16.5 mg/h. Se puede utilizar junto con medicamentos trombolticos en
pacientes que presentan evento trombtico asociado al HIT. Es un medicamento
que se elimina por va renal de manera importante, por lo que todos los pacientes
con TFG menor de 60 mL/min o con creatininas basales > 1.5 mg/dL requieren
de reduccin de dosis; se contraindica en pacientes con TFG menores de 15 mL/
min o creatininas > 6 mL/dL. Entre 40 y 70% de los pacientes tratados con este
frmaco durante ms de cinco das desarrollan anticuerpos contra la hirudina. Estos anticuerpos no tienen una funcin neutralizante, sino que actan aumentando
la potencia del frmaco al disminuir su tasa de eliminacin. Los efectos adversos
son sangrado, anemia (12% de los pacientes), fiebre (7%), rash maculopapular
(4%) y elevacin de las transaminasas (6%), entre otras. Su riesgo en el embarazo
es de categora B. Los parmetros de monitoreo se hacen con base en TTPa; se
168
(Captulo 11)
obtiene un basal y despus se recomienda monitorear cada cuatro horas posteriores al inicio de la infusin, hasta que se alcance un nivel estable con un rango de
1.5 a 2.5 veces el valor normal de TTPa del laboratorio. Una vez alcanzado este
parmetro se monitorear el TTPa cada 24 h para ajuste de dosis.
Bivalirudina
Es un derivado de la hirudina con una vida media corta, de aproximadamente 25
min, debido a que su eliminacin es por protelisis srica. Su afinidad por la
trombina es intermedia. Ha sido aprobada por la FDA para su uso en conjunto con
la AspirinaR en pacientes con angina inestable que sern sometidos a un procedimiento de angioplastia coronaria percutnea transluminal (PTCA) o en pacientes
que sern sometidos a una intervencin coronaria percutnea (PCI) utilizando
conjuntamente inhibidores de la glucoprotena IIb/IIIa. En estos momentos hay
estudios en fase tres para conocer su utilidad en pacientes con HIT y en pacientes
con sndrome coronario agudo con elevacin del ST. Las dosis especficas se pueden revisar en las guas de la American Heart Association, ya que la aplicacin
de este frmaco queda fuera del quehacer cotidiano del internista. No se necesitan
ajustes en pacientes de edad avanzada, aunque se ha observado mayor riesgo de
sangrado en el sitio de puncin en los mayores de 65 aos de edad. Se requiere
una disminucin en la dosis de infusin si la TFG es menor de 30 mL/min. Sus
efectos adversos, adems de sangrado, son hipotensin (12% de los pacientes),
cefalea (15%), nusea (15%), insomnio (7%), bradicardia (5%), fiebre (5%) y
vmito (6%), entre otros. Su riesgo en el embarazo es de categora B. Su monitoreo es a travs del TTPa, pero su accin sobre el mismo es intermedia, por lo que
su modificacin no es importante.
Argatrobn
Es un inhibidor directo de la trombina, de pequeo tamao, que a diferencia de
la hirudina interacta solamente con el sitio activo de la trombina, sin unirse a los
otros sitios activos de la molcula, como el exosite I o el II. Tiene una vida media
en plasma muy corta y un metabolismo heptico importante. Est aprobado por
la FDA para la profilaxis o el tratamiento de la trombosis en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (HIT) y se puede utilizar como tratamiento adjunto en pacientes que sern sometidos a una intervencin coronaria percutnea
(PmCI) y tienen riesgo de desarrollar HIT. La dosis inicial es de 2 mg/kg/min en
bolo, con una dosis de mantenimiento basada en TTPa que no exceda los 100
mg/kg/min. Debido a que puede haber un efecto combinado sobre el INR cuando
el argatrobn se usa en conjunto con heparina, es importante saber que en estos
pacientes no se utiliza dosis de carga de antagonistas de vitamina K cuando se
169
hace el traslape a anticoagulacin oral. No se hace correccin de dosis en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con disfuncin heptica (ALT/AST tres
veces arriba del nivel normal) la dosis inicial debe ser reducida a 0.5 g/kg/min.
Hay reportes de que se requiere un aumento de la dosis en pacientes con un ndice
de masa corporal mayor de 51. Sus efectos adversos, adems de sangrado, incluyen hipotensin (8% de los pacientes), alteraciones del ritmo (5%), fiebre y cefalea (5%), nusea y vmito (4%), entre otros. El riesgo en el embarazo es de categora B. Su monitoreo involucra la medicin de TTPa, tomando como partida un
basal que se mide antes de iniciar la anticoagulacin. Se debe checar el TTPa cada
dos horas hasta que se mantengan niveles estables en rangos de 1.5 a 3 veces su
valor normal. Hasta 65% se excreta mediante las heces fecales.
Inhibidores directos orales
Dabigatrn
Denominado comercialmente PradaxarR, este anticoagulante es un inhibidor de
la trombina que es activo cuando se administra por va oral como profrmaco
(etexilato de dabigatrn). Es convertido en su forma efectora por esterasas no especficas sricas. Se une directamente al sitio activo de la trombina de manera
especfica con alta afinidad. Su vida media es de aproximadamente 12 a 14 h, requiriendo su administracin dos veces al da. Su efecto anticoagulatorio mximo
se alcanza entre 2 y 3 h. Se excreta 80% por va renal. Este medicamento no interacta con citocromos hepticos; sin embargo, s es un sustrato del transportador
Pglucoprotena, por lo que necesita ser utilizado de manera limitada en los pacientes que toman rifampicina, ketoconazol, verapamilo, amiodarona y claritromicina, entre otros. Si se usa de manera concomitante con estos frmacos su ingesta deber estar separada por al menos dos horas.
El dabigatrn est aprobado por la FDA para su uso en la prevencin de EVC
y embolismo sistmico en pacientes con fibrilacin auricular de etiologa no valvular. En Canad tambin se utiliza en tromboprofilaxis posoperatoria en pacientes que fueron sometidos a procedimientos de cadera o rodilla. La dosis en FA
es por va oral en dosis de 150 mg/12 h; su traslape con anticoagulacin parenteral
deber hacerse en menos de dos horas antes de la siguiente dosis programada de
frmaco parenteral. Si el paciente est siendo anticoagulado con antagonistas de
la vitamina K se deber esperar a que el paciente tenga un INR menor de dos para
iniciar con el dabigatrn. En pacientes en quienes este frmaco se usar como
tromboprofilaxis posoperatoria para ciruga ortopdica la dosis recomendada es
de 220 mg/24 h, inicindose cuatro horas despus del procedimiento quirrgico.
El dabigatrn est relativamente contraindicado en los pacientes mayores de
80 aos de edad; la dosis deber ser disminuida en los pacientes mayores de 75
170
(Captulo 11)
aos de edad a 110 mg/12 h. En los pacientes con insuficiencia renal que presentan una TFG menor de 30 mL/min se deber reducir la dosis a 75 mg/12 h para
tromboprofilaxis de fibrilacin auricular no valvular. Si la TFG es menor de 15
mL/min entonces su uso no es recomendado por el American College of Chest
Physicians. Si el paciente presenta algn tipo de disfuncin heptica no se estipulan alteraciones en la dosificacin. Las cpsulas no deben ser abiertas ni diluidas,
ya que esto provoca una reduccin de 75% en la absorcin intestinal. Los canadienses recomiendan el monitoreo de la funcin renal una vez por ao en cualquier paciente que reciba este medicamento y tenga ms de 75 aos de edad.
El monitoreo con pruebas de coagulacin de manera regular no se requiere.
Sin embargo, la medicin de TTPa 2.5 veces por arriba del valor normal es signo
de sobreanticoagulacin. El uso del tiempo de trombina (TT) ha demostrado ser
ms sensible para determinar el efecto clnico del dabigatrn. En caso de procedimientos invasivos o ciruga es recomendable descontinuar el dabigatrn uno o
dos das previos al evento. Adems del sangrado, otros efectos adversos del medicamento son gastrointestinales (dispepsia) en 11% de los pacientes, anemia (4%)
y aumento de las pruebas de funcin heptica (3%), entre otros. Su riesgo en el
embarazo es de categora C.
No hay antdoto que contrarreste la actividad del dabigatrn. La sugerencia
para revertir su efecto anticoagulante consiste en descontinuar el frmaco (lo cual
es efectivo, ya que la vida media es de aproximadamente 12 h en pacientes con
adecuada funcin renal). Debido a que su unin a protenas es de slo 30%, este
medicamento puede ser dializado con una tasa de remocin de 60% cuando la
dilisis dura entre 2 y 3 h. El uso de concertados de protrombina activada, o factor
VIIa recombinante, se reserva para situaciones en las que la hemorragia pone en
peligro la vida del paciente. Actualmente se encuentra en estudio fase II un anticuerpo monoclonal capaz de inhibir completamente la accin del dabigatrn. Es
importante mencionar que en los reportes posteriores a la comercializacin de
este frmaco se encuentra su asociacin con 256 casos de hemorragia severa que
llev a la muerte a pacientes bajo este esquema de anticoagulacin. La edad promedio de esos pacientes era de 80 aos. Tambin hay informes de aumento del
riesgo de padecer infarto del miocardio o algn sndrome coronario agudo, segn
un metaanlisis de siete ensayos clnicos aleatorizados.
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172
(Captulo 11)
12
Antibacterianos
Mara Jos Reyes Fentanes, Mara Rosa Palpacelli
INTRODUCCIN
La era de los antibiticos comenz en 1929 con el descubrimiento de la penicilina
por parte de Alexander Fleming. Desde entonces mltiples grupos de antibiticos
se han desarrollado con base en el conocimiento de los grupos especficos de bacterias y sus mecanismos de resistencia.
Un antibacteriano es una molcula natural, sinttica o semisinttica capaz de
inducir la muerte (bactericida) o la detencin del crecimiento (bacteriosttico) de
una bacteria. La mayora de ellos interfieren con la formacin de la pared bacteriana o con la sntesis proteica de la bacteria, ejerciendo as su efecto.
Mientras que la eficacia de algunos antibiticos, como los betalactmicos, se
relaciona con el tiempo que se mantienen en concentracin efectiva, para los aminoglucsidos un alto pico de concentracin plasmtica resulta de mayor actividad bactericida. De ah que los antibiticos se puedan clasificar en los de actividad
bactericida dependiente del tiempo y los de actividad bactericida dependiente de
la concentracin o de la dosis.
Despus de la exposicin germenantimicrobiano el crecimiento del microorganismo est suprimido por un tiempo variable. Es lo que se denomina efecto posantibitico (EPA). La duracin del EPA depende del tipo de microorganismo y
de la clase de antimicrobiano, as como de la concentracin del mismo y de la duracin de la exposicin. Los antimicrobianos inhibidores de la sntesis proteica
y de cidos nucleicos producen EPA prolongados contra una amplia variedad de
grmenes. En cambio, los betalactmicos producen un EPA de varias horas frente
173
174
(Captulo 12)
a las bacterias grampositivas, pero de muy corta duracin frente a las gramnegativas. Una excepcin la constituyen los carbapenmicos (imipenem, meropenem),
que producen un EPA prolongado frente a bacterias gramnegativas, especialmente Pseudomonas aeruginosa. Las quinolonas producen EPA largos sobre las bacterias gramnegativas e intermedios sobre las grampositivas.
Segn lo dicho anteriormente, y considerando la vida media de cada antimicrobiano, puede ser necesario administrarlos en dosis diarias frecuentes o puede
ser mejor suministrar la dosis diaria total en una sola vez.
CONCEPTOS BSICOS
S Agentes bacteriostticos: inhiben el desarrollo y la multiplicacin de los
microorganismos, pero no los destruyen. Para erradicar la infeccin requieren la actividad del sistema inmunitario (actividad de macrfagos y polimorfonucleares), por ejemplo, las sulfonamidas, las tetraciclinas y el cloranfenicol.
S Agentes bactericidas: provocan la lisis y muerte de los microorganismos,
como las penicilinas, las cefalosporinas y los polipeptdicos.
S Concentracin inhibitoria mnima (CIM): es la menor concentracin
que inhibe completamente el crecimiento bacteriano, visible despus de 18
a 24 h de incubacin, con un inculo estndar de 10/5 UFC/mL.
S Concentracin bactericida mnima (CBM): es la menor concentracin
de ATB, que mata 99.9% del inculo. CBM = 2 x CIM.
S Efecto antibacteriano: es la relacin entre CBM/CIM. CBM/CIM = 1 bactericida CBM/CIM > 4 bacteriosttico.
S ATB Cmx/CIM: muestran actividad bactericida dependiente de la concentracin.
S ATB T/CIM: la actividad bactericida es dependiente del tiempo, expresado
en porcentaje del intervalo de dosis, durante el cual la concentracin del frmaco permanece por encima de la CIM del patgeno. Se requiere 45% del
intervalo para cumplir con la actividad bactericida.
S Efecto posterior a la administracin de antibitico (EPA): es la capacidad del ATB de suprimir el nuevo crecimiento bacteriano pese a que su concentracin srica cae por debajo de la CIM. Este efecto perdura hasta que
la concentracin del frmaco disminuye en tal forma que las bacterias sobrevivientes comienzan a multiplicarse. El EPA puede oscilar entre 3 y 6 h.
S Sitios de accin de los antimicrobianos: cada uno de los grupos que se revisan a continuacin difieren en cuanto a su estructura bioqumica, mecanismo de accin, espectro de actividad, mecanismo de resistencia, farmaco-
Antibacterianos
175
cintica y farmacodinamia. Esto obliga a conocer las caractersticas

generales de grupo y sus principales indicaciones en la prctica mdica.
BETALACTMICOS
Generalidades
Los betalactmicos constituyen el grupo de antibiticos ms utilizado. Este grupo tiene en comn que comparte el anillo betalactmico dentro de su estructura.
Clasificacin
1.
2.
3.
4.
5.
Penicilinas.
Cefalosporinas y cefamicinas.
Inhibidores de betalactamasas.
Carbapenmicos.
Monobactmicos
Mecanismo de accin
Efecto bactericida: inhiben el crecimiento bacteriano inactivando las enzimas de
la membrana celular (protenas de unin a penicilina PBP) involucradas en la sntesis de la pared bacteriana. Este efecto altera la estabilidad osmtica de las bacterias y activa un programa de autlisis.
Tolerancia a penicilinas: bacterias en las que se detiene el crecimiento pero no
tienen programa de autlisis.
Efecto posantibitico de dos horas frente a cocos positivos y menor o inexistente frente a BGN. La eficacia clnica se correlaciona con la obtencin de un
tiempo de persistencia de ATB libre, por encima de la CIM, en torno a 50% del
intervalo interdosis.
Mecanismo de resistencia bacteriana
a. Disminucin de la permeabilidad de la pared bacteriana: la membrana externa de los bacilos gramnegativos impide la penetracin de los betalactmicos (mecanismo de resistencia de Pseudomonas aeruginosa). El antibitico tiene que pasar a travs de los canales porinas para alcanzar los PBP en
la membrana plasmtica.
176
(Captulo 12)
b. Alteracin del sitio blanco del antibitico: alteraciones en las PBP que disminuyen la afinidad por el antibitico. (Mecanismo en neumococos, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina SAMR, gonococo, enterococo
y Haemophilus influenzae.)
c. Inactivacin del antibitico por una enzima bacteriana: produccin de betalactamasas (penicilinasas, cefalosporinasas, betalactamasas). La produccin puede ser innata o adquirida, constitutiva o inducida.
Efectos adversos
La alergia a las penicilinas se reporta hasta en 10% de la poblacin. De esos pacientes hasta 90% tolerarn la penicilina, ya que nunca fueron alrgicos o la alergia se resolvi de forma temprana. El riesgo de reacciones cruzadas con otros betalactmicos se debe a los componentes estructurales que comparten. La
probabilidad de hacer reaccin cruzada con cefalosporinas y carbapenmicos es
baja (menor de 8 y 3%, respectivamente) y no contraindica su administracin.
S Reacciones alrgicas mediadas por IgE. Por lo general se presentan dentro
de las primeras cuatro horas de administracin. Incluyen urticaria, prurito,
angioedema, edema larngeo, hipotensin y anafilaxis.
S Enfermedad del suero: reaccin tarda mediada por complejos inmunitarios
circulantes. Se manifiesta por fiebre, exantema, adenopatas, artritis y ocasionalmente glomerulonefritis.
S Fiebre por frmacos.
S Dermatolgicos: exantema morbiliforme (es el ms comn), eritema multiforme, sndrome de StevensJohnson, necrlisis epidrmica txica, vasculitis por hipersensibilidad y fotosensibilidad.
S Neurolgicos: encefalopata y neurotoxicidad alteracin del estado de
alerta, hiperreflexia, convulsiones y coma. Los carbapenmicos se asocian
ms con crisis convulsivas. El riesgo aumenta cuando existe enfermedad
neurolgica de base o insuficiencia renal.
S Pulmonares: infiltrados pulmonares ms eosinofilia. Lupus por frmacos:
neumona, fiebre y serositis.
S Gastrointestinales: diarrea, colitis por Clostridium difficile (el ms asociado es la ampicilina), hepatitis por hipersensibilidad y seudocolelitiasis por
ceftriaxona.
S Renales: glomerulonefritis. Las cefalosporinas potencian la toxicidad por
aminoglucsidos. Nefritis intersticial (reaccin cruzada entre todos los betalactmicos). La ticarcilina causa sobrecarga de sodio y alcalosis hipocalmica.
Antibacterianos
177
S Hematolgicos: neutropenia y fiebre, eosinofilia, exantema por destruccin inmunitaria de polimorfonucleares, anemia hemoltica inmunitaria,
trombocitopenia inmunitaria, disfuncin plaquetaria por ticarcilina, deficiencia de vitamina K por supresin de flora intestinal e hipotrombinemia
(cefotetn y cefoperazona).
Caractersticas por grupo

Penicilinas
Es el grupo de betalactmicos ms utilizado; se clasifica a su vez en:
a. Penicilina G.
b. Penicilinas antiestafiloccicas: nafcilina, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina.
c. Penicilinas de amplio espectro: segunda generacin (ampicilina y amoxicilina), tercera generacin (carbenicilina y ticarcilina) y cuarta generacin
(piperacilina).
Estas tres categoras presentan diferente espectro de actividad (cuadro 121).
Farmacologa (cuadro 122)

Distribucin
Las penicilinas alcanzan niveles teraputicos en la pleura, el pericardio, el lquido
sinovial, el lquido peritoneal y la orina. Logran niveles mayores en la bilis que
en el suero. En ausencia de inflamacin no penetran en el lquido cefalorraqudeo
(LCR), pero en pacientes con meningitis alcanzan niveles si se administran en
dosis altas y por va parenteral.
Ajuste de dosis
La ampicilina y la piperacilina se ajustan con depuracin de creatinina menor de
10 mL/min. La ticarcilina se ajusta con depuraciones menores de 50 mL/min.
Particularidades
La ampicilina y la amoxicilina comparten el espectro de actividad; sin embargo,
la absorcin intestinal de amoxicilina va oral es mayor, alcanzando niveles ms
altos en orina y suero.
La ticarcilina es ms activa que la carbenicilina frente a Pseudomonas. Las penicilinas antipseudomonas con la piperacilina, la ticarcilina y la carbenicilina. La
ms bactericida es la piperacilina.
178
(Captulo 12)
Cuadro 121.
Espectro de accin
Excepto
Penicilinas antiestafiloccicas
Cocos grampositivos
Bacilos grampositivos (Listeria)
Cocos gramnegativos (Neisseria)
Anaerobios
Estafilococos productores de penicilinasas
Estafilococo productor de penicilinasa, neumococo resistente,

enterococo, SAMR
Bacteroides
Estafilococo resistente a oxacilina,
enterococo, Listeria o Neisseria. Tienen menor actividad
contra otros cocos grampositivos que la penicilina
Penicilinas de amplio espectro:
Bacilos gramnegativos, Haemophilus

influenzae
Estafilococo productor de penicilinasa
Penicilina G
1. Ampicilina y
amoxicilina
2. Carbenicilina y
ticarcilina
Son ms activos frente a ciertas bacterias productoras de betalactamasas: Proteus, Enterobacter y Pseudomonas por la presencia del grupo carboxi en su cadena lateral
3. Piperacilina
Espectro similar a los anteriores, con

mejor actividad para enterobacterias y Pseudomonas. Ms efectiva
para Klebsiella, enterococo y bacteroides que los anteriores, pero no
es el de primera lnea para estos
tres grupos de bacterias
En bacilos gramnegativos productores de betalactamasa ampicilina y amoxicilina pierden su

efecto
Menor actividad frente a bacilos
gramnegativos que ante la ampicilina y la amoxicilina
Cefalosporinas
Se derivan de la cefalosporina C; es un compuesto del hongo Cephalosporium
con actividad antibacteriana. Incluyen a las cefamicinas, derivadas del Streptomyces spp. Se clasifican en cuatro generaciones de acuerdo con su espectro de
actividad. Las primeras generaciones son ms activas contra los grampositivos
y van perdiendo esta actividad y ganando contra bacilos gramnegativos conforme
van avanzando de generacin.
Farmacocintica (cuadro 123)
Distribucin
Alcanzan niveles teraputicos en orina y lquidos pleural, pericrdico, sinovial
y peritoneal. Los niveles en bilis son mayores a los sricos. Solamente las de tercera generacin penetran en el LCR y estn aprobadas en meningitis.
Antibacterianos
179
Cuadro 122.
Frmaco
Penicilina G
Ampicilina
Amoxicilina
Ticarcilina
Piperacilina;
tiene farmacocintica
dependiente
de la dosis
Absorcin
Unin a protenas (%)
Parenteral,
intramuscular
Oral y parenteral
60
30 min
20
60 a 75 min
1.4 a 2.4 millones de UI/2

a6h
25 a 40, activo 1 a 2 g/4 a 6 h
20
45 a 50
21 a 50
75 min
60 a 90 min
50 a 75 min
60 a 70
0.25 a 0.5 g/8 h
3 g/4 a 6 h
50 a 70, activo 3 a 4 g/4 a 6 h
Oral
Parenteral
Parenteral
Vida media
Eliminacin
renal (%)
Dosis
75, activo
Ajuste de dosis
Todas se ajustan ante insuficiencia renal, excepto la cefoperazona y la ceftriaxona.
Indicaciones
Las cefalosporinas de primera y segunda generaciones son tiles en infecciones
de las vas respiratorias superiores.
La ceftriaxona es de eleccin en infecciones por gonococo, meningitis bacteriana y enfermedad de Lyme en los sistemas nervioso central y articular; se utiliza
en neumona adquirida en la comunidad.
La ceftazidima y la cefepima son cefalosporinas antipseudomonas que pueden
ser combinadas con aminoglucsidos en infecciones graves.
Inhibidores de betalactamasas
El clavulanato, el sulbactam y el tazobactam tienen una mala actividad antibacteriana intrnseca, pero inhiben la actividad de betalactamasas mediadas por plsmidos, por lo que se combinan con ampicilina, amoxicilina, ticarcilina y piperacilina para ampliar su espectro de actividad. Aumentan la actividad contra
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae productor de betalactamasas y
anaerobios, como Bacteroides fragilis.
Indicaciones
La amoxicilinaclavulanato es til en infecciones de las vas respiratorias superiores, heridas por mordedura e infecciones de vas urinarias.
180
(Captulo 12)
Antibacterianos
181
182
(Captulo 12)
La ampicilinasulbactam se utiliza para profilaxis de infecciones abdominales

y plvicas. El sulbactam confiere actividad vs. Acinetobacter baumannii.
La ticarcilinaclavulanato y la piperacilinatazobactam son tiles en infecciones abdominales y plvicas y contra Pseudomonas sensible.
Carbapenmicos
Betalactamasas de espectro extendido
Son enzimas que hidrolizan al grupo de penicilinas, cefalosporinas y monobactmicos, provocando resistencia a estos betalactmicos. Se encuentran de forma
exclusiva en bacterias gramnegativas. Existen factores de riesgo para sospechar
su presencia, como duracin de estancia hospitalaria, estancia en unidad de terapia intensiva, catteres centrales, ciruga abdominal de urgencia, presencia de
gastrostoma o yeyunostoma, colonizacin intestinal, uso previo de otros antibiticos, estancia en residencias de asistencia, enfermedad grave, sonda urinaria,
asistencia ventilatoria y hemodilisis.
Los carbapenmicos constituyen un grupo de betalactmicos de amplio espectro que resisten la accin de las betalactamasas de espectro extendido (BLEE).
Espectro de actividad
Bacterias gramnegativas productoras de BLEE Haemophilus influenzae productor de betalactamasa, Neisseria gonorrhoeae, enterobacterias, anaerobios (Bacteroides fragilis), bacterias grampositivas (Enterococcus faecalis y Listeria). Este grupo carece de actividad contra Stenotrophomonas maltophilia, que produce
carbapenemasa, Burkholderia, Enterococcus faecium y SAMR.
El imipenem, el meropenem y el doripenem tienen actividad contra Pseudomonas aeruginosa. Se puede crear resistencia si se utilizan como monoterapia
(cuadro 124).
Farmacocintica (cuadro 124)
a. Imipenem: se inactiva en el tbulo proximal por la enzima dihidropeptidasa renal I, por lo que pierde efecto a nivel urinario; sin embargo, este efecto
se evita agregndole cilastatina (inhibe la dihidropeptidasa I). Es el que ms
se asocia a crisis convulsivas; no se debe utilizar en meningitis.
b. Meropenem: es til en meningitis e infecciones intraabdominales.
c. Ertapenem: se puede utilizar en infecciones urinarias complicadas, intraabdominales y de la piel, y neumona adquirida en la comunidad.
d. Doripenem: til en infecciones de las vas urinarias e intraabdominales. Infeccin asociada a catter. Tiene un mayor efecto in vitro contra Pseudomonas aeruginosa que el meropenem.
Antibacterianos
183
184
(Captulo 12)
Efectos adversos
Hipersensibilidad, trastornos gastrointestinales, fiebre, necrosis tubular aguda,
trastornos hematolgicos y convulsiones ms frecuentemente con imipenem ante
insuficiencia renal (disminuye el umbral convulsivo) y asociado a ciclosporina,
teofilina o ganciclovir.
Resistencia
Bacterias productoras de carbapenemasas o betalactamasas que hidrolizan los
carbapenmicos.
Monobactmicos
El representante de este grupo es el aztreonam, un betalactmico monocclico.
Se administra en dosis de 1 o 2 g por va intravenosa cada ocho horas. Su espectro
abarca bacterias gramnegativas aerbicas y facultativas, y Pseudomonas aeruginosa.
Particularidades
Es de principal utilidad en lugar de una penicilina o una cefalosporina a la que
se ha presentado alergia, ya que no presenta reaccin cruzada con el resto de los
betalactmicos (excepto la ceftazidima).
QUINOLONAS
Generalidades
Es un grupo de antibiticos muy utilizado. Son los nicos antibiticos que inhiben de forma directa la sntesis de DNA bacteriano. Bloquean la accin de las
enzimas DNA girasa y topoisomerasa IV que participan en la replicacin del
DNA bacteriano. Son agentes bactericidas.
Su mayor utilidad es ante los bacilos gramnegativos aerobios, particularmente
enterobacterias, Haemophilus spp. y cocos gramnegativos, como Neisseria y
Moraxella. En relacin con el cido nalidxico, tienen actividad contra Pseudomonas y estafilococo. Tambin tienen actividad antituberculosis y forman parte
Antibacterianos
185
Cuadro 125.
Frmaco
Indicaciones
Espectro
Primera generacin
cido nalidxico
Segunda generacin
Ciprofloxacina (VO e IV)
Tercera generacin
Levofloxacino (VO e IV),
gemifloxacino (VO)
Cuarta generacin
Moxifloxacino (VO e IV)
tiles en infecciones urinarias y del tracto gastrointestinal
Enterobacterias
Es el que tiene mayor actividad
contra gramnegativos y Pseudomonas. Tiene una adecuada
actividad contra Haemophilus
influenzae y Moraxella catarrhalis (igual que el ofloxacino y
el norfloxacino)
Se conocen como quinolonas
respiratorias, ya que tienen la mayor actividad contra cocos
grampositivos, principalmente
neumococo. El moxifloxacino
tiene efecto contra los anaerobios y los enterococos
VO: va oral; IV: va intravenosa.
de los esquemas de tratamiento de segunda lnea. Trabaja contra otras micobacterias, pero no contra Mycobacterium avium complex. Tienen efecto contra las bacterias atpicas (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella
pneumophila) y las bacterias genitourinarias (Mycoplasma hominis, Chlamydia
trachomatis y Ureaplasma urealyticum) (cuadro 125).
Mecanismo de resistencia
Mutaciones en las enzimas DNA girasa y la topoisomerasa, que no permiten su
accin inhibitoria. Alteracin de la permeabilidad bacteriana.
El desarrollo de resistencia est relacionado con la intensidad y la duracin de
la exposicin al antibitico. Recientemente se han reportado mayor resistencia
de neumococo, Campylobacter jejuni, gonococo, Staphylococcus aureus, Pseudomonas, Escherichia coli y Klebsiella.
Indicaciones clnicas
Infecciones urinarias, prostatitis, enfermedades de transmisin sexual, infecciones digestivas y abdominales, infecciones respiratorias, infecciones osteoarticulares e infecciones de la piel y partes blandas.
Farmacologa
Absorcin en el tracto gastrointestinal con biodisponibilidad de 50 a 100% dependiendo del compuesto. La concentracin pico en suero se alcanza dentro de
186
(Captulo 12)
tres horas despus de la administracin oral. Distribucin con alta concentracin

tisular en prstata, heces, bilis, pulmn, neutrfilos y macrfagos. Adecuada
concentracin en orina por eliminacin renal y secrecin tubular, excepto para
moxifloxacino (va de eliminacin por metabolismo heptico y excrecin biliar).
Su vida media va de 3 a 8 h, lo cual permite su administracin cada 24 h (levofloxacino, gemifloxacino y moxifloxacino) o cada 12 h (ciprofloxacino y norfloxacino). Su efecto depende de la concentracin y presentan efecto posantibitico.
Se requiere ajuste de acuerdo con la funcin renal, excepto el moxifloxacino.
Efectos adversos
No se recomienda su uso de forma rutinaria en menores de 18 aos por riesgo de
erosin de cartlago auricular, a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo.
Las reacciones ms comunes son toxicidad gastrointestinal (anorexia, nusea,
vmito) y del sistema nervioso central (cefalea, mareo, insomnio). Se pueden
presentar reacciones alrgicas en la piel, tendinitis y ruptura de tendones, prolongacin del QT, hipoglucemia o hiperglucemia, y toxicidad hematolgica. Bloquean la actividad neuromuscular (no utilizar en pacientes con miastenia gravis)
y generan reacciones alrgicas cutneas, nefritis intersticial, artropata y hepatotoxicidad.
MACRLIDOS
Generalidades
Los principales representantes del grupo son la azitromicina, la claritromicina y
la eritromicina. Se utilizan en infecciones del tracto respiratorio superior e inferior adquiridas en la comunidad. Los cetlidos son un grupo de antibiticos en
relacin con los macrlidos; su representante es la telitromicina.
Estructura
La estructura basal es la de la eritromicina con modificaciones en su estructura
que alteran el espectro de actividad, dosis y administracin de los nuevos macrlidos. La azitromicina y la claritromicina tienen mejor absorcin oral, tolerancia
y propiedades farmacocinticas, as como mayor espectro de actividad, que la
eritromicina.
Antibacterianos
187
Mecanismo de accin
Se unen a la subunidad 50s ribosomal, inhibiendo la sntesis proteica bacteriana.
Su accin es bacteriosttica y dependiente del tiempo de exposicin, con efecto
posantibitico.
Patgenos de las vas respiratorias neumococo, Haemophilus influenzae (excepto para eritromicina), Moraxella catarrhalis y bacterias atpicas Chlamydia, Mycoplasma y Legionella y cocos grampositivos Staphylococcus aureus
sensible a la meticilina, estreptococo de los grupos A, B, C y G, Corynebacterium, Listeria, Bordetella pertussis y Rickettsia.
Resistencia intrnseca por falta de permeabilidad en la pared bacteriana para
Pseudomonas y Acinetobacter. La eritromicina no es adecuada para cubrir enterobacterias. La azitromicina, la claritromicina y la telitromicina tienen efecto
contra Escherichia coli, Salmonella spp., Yersinia, Shigella spp., Campylobacter
jejuni, Vibrio cholerae, Neisseria gonorrhoeae y Helicobacter pylori. La azitromicina y la claritromicina constituyen el tratamiento de primera lnea para Mycobacterium avium complex. No son adecuados para las vas urinarias.
1. Modificaciones estructurales en el lugar de unin del macrlido al ribosoma (metilasa ribosomal de eritromicina).
2. Bombas de expulsin activa.
3. Desarrollo de enzimas inactivantes (muy raro).
Farmacologa
La claritromicina, la azitromicina y la telitromicina tienen buena absorcin por
va oral. Su absorcin no se afecta con los alimentos. La azitromicina se administra en dosis de 500 mg/24 h y la claritromicina en dosis de 500 mg/12 h. La telitromicina tiene metabolismo de primer paso heptico e intestinal, por lo que presenta una biodisponibilidad de 57%. Tienen buena distribucin tisular y en clulas
fagocticas. La telitromicina es la que mejor se concentra en los tejidos. El metabolismo es fundamentalmente heptico y con escasa excrecin renal. La azitromicina no requiere ajuste a la funcin renal.
188
(Captulo 12)
Efectos adversos
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Intolerancia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, nuseas y vmitos.

Roxitromicina, pancreatitis.
Colestasis, especialmente en las embarazadas (estolato de eritromicina).
Cefalea, ototoxicidad.
La telitromicina se ha asociado a la exacerbacin de miastenia gravis; alteraciones visuales.
Hipersensibilidad.
Flebitis en las administraciones endovenosas.
Rash cutneo.
Candidiasis.
Alargamiento del QT, potenciado por hipomagnesemia, hipopotasemia, aztemizol y terfenadina.
Aumentan el efecto de la teofilina, la carbamazepina, la digoxina, la ciclosporina y los ergotamnicos por bloqueo del mecanismo de eliminacin a travs del citocromo p450.
La rifampicina o la rifabutina aumentan la degradacin del macrlido.
Disminucin de la eficacia de los anticonceptivos orales.
AMINOGLUCSIDOS
Generalidades
Se conocen nueve aminoglucsidos aprobados por la Food and Drug Administration:
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Gentamicina.
Tobramicina.
Amikacina.
Estreptomicina.
Neomicina.
Kanamicina.
Paromomicina.
Netilmicina.
Espectinomicina.
Constituyen un grupo de antibiticos que se mantienen estables en cuanto a la

aparicin de resistencias.
Antibacterianos
189
Mecanismo de accin
Se unen al sitio 16s de la subunidad 30s ribosomal, interrumpiendo la sntesis
proteica bacteriana. Tienen efecto bactericida. Para su accin requieren transporte activo a travs de la membrana citoplsmica, lo cual requiere energa; se inhiben en presencia de pH cido, ambiente anaerobio, aumento de la osmolaridad
y presencia de cationes divalentes. Su actividad depende del pH, por lo que en
medios cidos, como en secrecin bronquial, se reduce su actividad. Su efecto
bactericida es dependiente de la concentracin y presentan efecto posantibitico.
Se deben evitar concentraciones elevadas sostenidas, porque aumentan el riesgo
de nefrotoxicidad y no ofrecen ninguna ventaja. Tienen efecto sinrgico con los
antibiticos que actan sobre la pared celular, como los betalactmicos y los glucopptidos.
Ocurre mediante enzimas que los inactivan (fosforilacin por cinasas de aminoglucsidos, adenilacin y acetilacin) y metilacin de la subunidad 16s ribosomal, as como bombas de expulsin de aminoglucsidos. El enterococo tiene resistencia intrnseca en dosis moderadas de aminoglucsidos; sin embargo,
cuando se combinan con betalactmicos pueden hacer sinergia contra los enterococos.
Enterobacterias, Pseudomonas y Haemophilus influenzae. Tienen actividad in
vitro contra SAMR; sin embargo, no se recomienda su uso como monoterapia.
Farmacologa
Se alcanzan niveles pico entre 30 y 60 min despus de su administracin intravenosa y entre 30 y 90 min tras su aplicacin intramuscular. No se absorben por va
oral. Se concentran en las vas urinarias (clulas del tbulo proximal) y 90% se
elimina en la orina sin cambios. Tienen adecuados niveles en el hueso, el lquido
sinovial y el peritoneo. Muestran mala penetracin en el LCR, la bilis, la prstata,
los lquidos purulentos y las secreciones bronquiales. Su distribucin depende
del volumen extracelular. Tienen una vida media de 1.5 a 3.5 h. Siempre requieren ajuste de dosis en insuficiencia renal. Son susceptibles de hemodilisis y dilisis peritoneal; se debe administrar una dosis extra posterior a la dilisis.
190
(Captulo 12)
Dosis y administracin
Requieren administracin parenteral. Por va intravenosa se deben administrar
durante 30 a 60 min. Se sugiere monitorear los niveles del medicamento para
ajustes de dosis y para evitar niveles txicos; se miden despus de que han transcurrido de tres a cinco vidas medias (despus de dos a tres dosis). La dosis se debe
ajustar a peso del paciente, administrando una dosis de carga y posteriormente
una dosis de mantenimiento. La dosis de carga de la amikacina es de 7.5 mg/kg
y la de mantenimiento de 15 mg/kg/da dividida en dos dosis cada 12 h.
Efectos adversos
S
S
S
S
S
S
S
Nefrotoxicidad (0 a 50%).
Ototoxicidad coclear (0 a 62%).
Bloqueo neuromuscular.
Embriotoxicidad.
Nauseas, vmitos y anorexia.
Hipersensibilidad.
Neuropata perifrica. Neuritis ptica.
Indicaciones
Su principal aplicacin es en infecciones graves, como septicemia, neumonas
nosocomiales, infecciones de las vas urinarias complicadas, infecciones abdominales complicadas y osteomielitis por gramnegativos. Siempre se recomienda
su uso en combinacin con otro grupo de antibiticos. Generalmente se suspenden cuando se identifica una bacteria sensible a antibiticos menos txicos para
completar el curso de tratamiento. Existe controversia sobre la utilidad de la terapia combinada prolongada con aminoglucsidos y otro grupo de antibiticos; las
combinaciones ms comunes se utilizan con cefalosporinas de tercera generacin para enterobacterias. La gentamicina en combinacin es til para infecciones invasivas por enterococo, estafilococo y Streptococcus viridans. Se puede
utilizar tobramicina nebulizada en pacientes colonizados por Pseudomonas en la
va area.
TETRACICLINAS
Generalidades
Los representantes de este grupo son la tetraciclina, la demeclociclina, la doxiciclina y la minociclina.
Antibacterianos
191
Mecanismo de accin
Las tetraciclinas penetran la pared bacteriana mediante difusin pasiva y otro mecanismo de transporte activo dependiente de energa. Se unen de forma reversible
a la subunidad 30s ribosomal, inhibiendo la sntesis proteica bacteriana. Tienen
efecto bacteriosttico.
Disminucin de la acumulacin del antibitico a nivel intracelular por aumento
en la expulsin o disminucin en la entrada. La resistencia a una de las tetraciclinas confiere resistencia a todo el grupo. Existe otro tipo de resistencia en la que
se produce un gen de proteccin del ribosoma que permite que contine la sntesis
proteica bacteriana a pesar de la presencia de niveles altos de tetraciclina (cuadro
126).
Farmacologa
Tienen buena penetracin en los tejidos y fluidos corporales alcanzando concentraciones teraputicas en el humor acuoso, el LCR, el lquido peritoneal, las lgrimas, los pulmones, los senos paranasales, el tracto digestivo y la va biliar, el rin, el hgado y la prstata. La doxiciclina tambin se distribuye en los huesos
y msculos. Las tetraciclinas atraviesan la barrera placentaria y se excretan en la
leche materna. Tienen una mnima remocin por dilisis peritoneal o hemodilisis.
Efectos adversos
S Intolerancia gastrointestinal.
S Fotosensibilidad.
S Mancha el esmalte dentario (hipoplasia del esmalte) y los huesos en forma
permanente. Calcificacin de tejidos.
S Embriotoxicidad.
S Hipersensibilidad cutnea.
S Hepatotoxicidad.
S Anemia hemoltica y cualquier alteracin hematolgica.
S Miopa transitoria.
S Nefrotoxicidad y empeoramiento de la funcin renal cuando son administrados con diurticos.
192
(Captulo 12)
Cuadro 126.
Espectro
SAMS y SAMR
Neumococos
Streptococcus pyogenes y
Streptococcus viridans
Anaerobios, inclusive Bacteroides fragilis
Listeria monocytogenes
Clostridium
Actinomyces spp.
Nocardia spp.
Neisseria
Brucella spp.
Micoplasmas
Chlamydophila y Chlamydia
spp.
Clamidias
Legionella spp.
Vibrio cholerae
Vibrio vulnificus
Rickettsia spp.
Plasmodium spp.
Coxiella burnetii
Treponema spp.
Calymmatobacterium granulomatis
Leptospira
Borrelia burgdorferi
Borrelia recurrentis
Burkholderia pseudomallei
Mycobacterium marinum Entamoeba histolytica
Primera eleccin
Alternativa
Enfermedad de Lyme (Borrelia

burgdorferi)
Fiebre recurrente (Borrelia recurrentis)
Brucelosis (asociada)
Granuloma inguinal (C. granulomatis)
Infecciones por clamidias
Helicobacter pylori (asociada)
Enfermedad plvica inflamatoria
Infeccin por Pseudomonas
mallei (asociada AG)
Infeccin por Rickettsia
Uretritis inespecfica
Sndrome uretral agudo
Clera
Infeccin por Vibrio parahaemolyticus
Infeccin por Vibrio vulnificus
Acn intenso
Actinomicosis
ntrax
Campylobacter fetus
Clostridium tetani
Eikenella corrodens
Tularemia
Leptospira
Nocardia
Pasteurella multocida
Burkholderia pseudomallei
Treponema pallidum
Ureaplasma urealyticum
Yersinia pestis
Xanthomonas
Mycobacterium marinum
SAMS: Staphylococcus aureus sensible a la meticilina. La doxiciclina es til en uretritis no gonoccica por Chlamydia trachomatis.
S Hipertensin craneal benigna e irreversible.

S Aumentan el efecto de los anticoagulantes orales, digoxina, litio y metotrexato, y la toxicidad de la fenformina y las teofilinas.
S Diarrea por antibiticos o por Clostridium difficile.
S Esofagitis y lceras esofgicas.
S La demeclociclina puede causar diabetes inspida nefrognica.
S El uso de tetraciclinas caducas puede ocasionar sndrome de Fanconi reversible y acidosis tubular renal.
S Reaccin de JarischHerxheimer en el tratamiento de infecciones por espiroquetas.
Antibacterianos
193
Cuadro 127.
Antibitico
Biodisponibilidad oral
(%)
Unin a
protenas
(%)
Vida media
(horas)
Comentario
Tetraciclina
77
65
No administrar con alimentos porque

disminuye la biodisponibilidad
Doxiciclina
95
93
18
Evitar su combinacin con betalactmicos, ya que los antagoniza. No

requiere ajuste a la funcin renal,
pero se debe ajustar en insuficiencia heptica
S La minociclina puede causar vrtigo transitorio, lupus inducido por frmacos y derrame pericrdico.
TIGECICLINA
Generalidades
Existe un grupo de anlogos de tetraciclinas conocido como glicilciclinas. La tigeciclina, un derivado de la minociclina, es la representante de este grupo, con
amplio espectro de actividad.
Mecanismo de accin
Se une a la subunidad ribosomal 30 e inhibe la sntesis proteica. Es un bacteriosttico.
La tigeciclina no es susceptible de los mecanismos de resistencia de las tetraciclinas y se puede utilizar en bacterias resistentes a stas.
La tigeciclina tiene un espectro de actividad amplio. Tiene actividad contra grampositivos Enterococcus spp., enterococo resistente a la vancomicina, Listeria,
194
(Captulo 12)
Streptococcus spp., Staphylococcus aureus sensible y resistente a la meticilina,

y Staphylococcus epidermidis. Entre los gramnegativos tiene actividad contra
Acinetobacter baumannii, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli,
Klebsiella spp., Pasteurella multocida, Serratia marcescens y Stenotrophomonas maltophilia.
La tigeciclina es un bacteriosttico que inhibe la sntesis proteica. Se administra en dosis de carga de 100 mg, seguida de 50 mg/12 h por va parenteral (endovenosa). Tiene un gran volumen de distribucin, con una Cmx de 0.63 y una Cmn
de 0.13. Su va de eliminacin es biliar (59%) y renal (33%). No requiere ajuste
de dosis en insuficiencia renal; no se altera la dosis en dilisis peritoneal o hemodilisis. Se debe ajustar la dosis en pacientes con hepatopata ChildPugh C, con
una dosis inicial de 100 mg y una dosis de mantenimiento de 25 mg cada 12 h.
Indicaciones
La tigeciclina se puede utilizar en neumonas adquiridas en la comunidad, infecciones intraabdominales complicadas e infecciones cutneas complicadas. No
tiene utilidad en neumonas intrahospitalarias o neumonas asociadas a cuidados
de la salud.
Efectos adversos
S
S
S
S
S
S
S
S
Gastrointestinales: nusea, vmito, diarrea y dolor abdominal.

Cefalea y mareo.
Exantema. Hipoproteinemia
Anemia.
Elevacin de enzimas hepticas.
Flebitis.
Debilidad muscular.
En menos de 2% genera hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia, ictericia, pancreatitis, prolongacin de los tiempos de coagulacin, trombocitopenia, elevacin de creatinina, reacciones locales en el sitio de inyeccin
y seudotumor cerebral.
S Ante sospecha de pancreatitis se debe suspender su uso. Se presenta en pacientes con otros factores de riesgo.
GLUCOPPTIDOS
Generalidades
Actualmente se utilizan dos antibiticos dentro de este grupo: la teicoplanina y
la vancomicina (cuadro 128).
Antibacterianos
195
Cuadro 128. Farmacocintica de la vancomicina y la teicoplanina

Absorcin oral
Pico srico (mg/L) va intravenosa
Valle (mg/L)
Vida media
Administracin intramuscular
Unin a protenas
Eliminacin renal
Penetracin en tejidos
Penetracin en LCR
Penetracin sea
Vancomicina
Teicoplanina
Mala
20 a 50
5 a 12
6a8h
No
30%
90%
Buena
Mala
15 a 20%
Mala
20 w 120
4a8
> 70 h
S
90%
80%
Buena
Mala
15 a 20%
LCR: lquido cefalorraqudeo.
Mecanismo de accin
Inhiben la sntesis y el ensamblado de la segunda etapa del peptidoglucano de la
pared celular unindose a la porcin DalanilDalanina del precursor de la pared celular, adems de que alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmtica y la sntesis de RNA. Tienen efecto bactericida.
Se ajusta al peso al inicio y posteriormente se deben monitorear los niveles para
el ajuste de dosis. Se inicia con una dosis de 30 a 60 mg/kg/da dividida en dosis
cada 8 o 12 h. Requiere ajuste en insuficiencia renal. La dosis oral es de 500 mg
a 2 g/da dividido en dosis cada seis horas. La administracin IV requiere una dilucin que no exceda los 5 mg/mL; cada 500 mg se deben administrar en 30 min.
La presentacin IV se puede administrar por va oral diluida en 30 mL de lquidos. Las dosis por va oral no tienen absorcin sistmica. Se deben monitorear
los niveles antes de la siguiente dosis de vancomicina (predosis); generalmente
se miden a la cuarta dosis. Los niveles mayores de 15 mg/mL se consideran teraputicos. Los niveles mayores de 80 g/mL se consideran txicos.
Cocos grampositivos Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina, Corynebacterium multirresistente, enterococo resistente a los betalactmicos y aminoglucsidos, estreptococos, Bacillus spp. y Clostridium spp.
196
(Captulo 12)
Indicaciones
Infecciones asociadas a catter, diarrea por Clostridium difficile (usar vancomicina va oral o en enema rectal), enterocolitis por Staphylococcus aureus (usar vancomicina va oral), meningitis bacteriana, neumona adquirida en la comunidad
en la que se sospeche Staphylococcus aureus, neumonas intrahospitalarias y asociadas a cuidados de la salud, bacteremias por SAMR, abscesos cerebrales, endocarditis en vlvula nativa y protsica, endoftalmitis, osteomielitis, artritis sptica,
trombosis sptica de seno venoso e infecciones de la piel y los tejidos blandos.
Efectos adversos
S Sndrome del hombre rojo, que consiste en exantema eritematoso en la cara,
el cuello, el tronco y las extremidades superiores. Se debe disminuir la velocidad de infusin a entre 1.5 y 2 h y aumentar el volumen de dilucin. Con
la administracin rpida tambin se puede presenta hipotensin, choque y
paro cardiaco (estos dos ltimos son raros).
S Sntomas gastrointestinales.
S Fiebre por frmacos.
S Eosinofilia.
S Neurotoxicidad.
S En menos de 1% se puede presentar nefritis intersticial.
S Ototoxicidad.
S Insuficiencia renal reversible.
S Trombocitopenia.
S Vasculitis.
S Sndrome DRESS.
S Sndrome de StevensJohnson.
S Se puede presentar neutropenia en terapias mayores a una semana o dosis
acumulada mayor de 25 g; remite al suspender la vancomicina.
LINCOSAMIDAS
Generalidades
Este grupo incluye la lincomicina y la clindamicina. El de mayor importancia por
su uso actualmente es la clindamicina. Se utiliza en el tratamiento de infecciones
por anaerobios, estafilococos y estreptococos. Este antibitico cobra importancia
Antibacterianos
197
por su espectro de actividad, porque alcanza niveles altos en el hueso, se acumula

dentro de las clulas fagocticas e inhibe la toxina producida por algunas cepas
de estreptococo y estafilococo, involucrada en el sndrome de choque txico.
Mecanismo de accin
Se une a la subunidad ribosomal 50s e interfiere con la sntesis proteica inhibiendo la reaccin de transpeptidacin. La clindamicina potencia la opsonizacin y
la fagocitosis de bacterias. Tiene efecto posantibitico. Es bacteriosttico.
Estafilococo, estreptococo del grupo Viridans, Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae. Tiene actividad contra anaerobios, como Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella melaninogenicus
y Peptostreptococcus spp. No tiene cobertura contra bacterias atpicas, Haemophilus influenzae, Neisseria, enterococo y bacilos gramnegativos.
Los estafilococos y los bacteroides presentan resistencia por metilacin de la adenina en el RNA ribosomal 23s de la subunidad 50s ribosomal y alteracin en el
receptor de la subunidad 50s ribosomal. Estos mecanismos tambin confieren resistencia a los macrlidos. Los gramnegativos tienen resistencia por baja permeabilidad de la membrana celular. Es comn la aparicin de resistencia de estafilococos y grupos de estreptococos con la exposicin a la clindamicina. La
resistencia en Bacteroides tambin se ha incrementado hasta 44%.
Farmacologa
Se absorben por va oral, con una biodisponibilidad de 90%. Se distribuyen adecuadamente en varios tejidos del cuerpo. No penetran en el LCR, incluso ante la
presencia de meningitis. Tienen una adecuada penetracin en los huesos y abscesos, ya que se acumulan dentro de las clulas del sistema fagoctico. Se metabolizan en el hgado en un compuesto ms activo, la Ndimetilclindamicina. Se excretan mediante la orina y la bilis. Su vida media es de 2.4 h y se prolonga en
insuficiencia renal e insuficiencia heptica.
198
(Captulo 12)
Por va oral la dosis es de 150 a 300 mg/6 h. Por va intravenosa la dosis es de
20 a 40 mg/kg/da, divididas en tres o cuatro dosis. Se pueden aplicar por vas
intramuscular y tpica.
Efectos adversos
Predisponen a diarrea por Clostridium difficile, la cual se ha reportado hasta en
10% de los pacientes tratados con clindamicina y se puede presentar varias semanas despus de haber completado el tratamiento. Puede haber diarrea por antibiticos hasta en 20%, por lo que se debe evitar su uso en pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal. Pueden causar malestar gastrointestinal, sabor metlico,
anorexia, esofagitis y reacciones alrgicas. No se deben combinar con otros frmacos que puedan ocasionar bloqueo neuromuscular (macrlidos). Se deben monitorear la transaminasas y azoados durante su administracin, debido al riesgo
de hepatitis e insuficiencia renal.
METRONIDAZOL
Generalidades
Pertenece al grupo de nitroimidazoles. Se considera un frmaco antibacteriano
y antiparasitario por su espectro de actividad. Otro frmaco del mismo grupo es
el tinidazol.
Mecanismo de accin
Efecto bactericida. Inhibe las bacterias en fase de crecimiento, interfiriendo en
la sntesis de DNA bacteriano. Para su accin requiere una reaccin de reduccin
en el interior de la bacteria.
Mutaciones que disminuyen la reduccin intracelular del metronidazol, por lo
que no se vuelve activo.
Antibacterianos
199
Farmacologa
Adecuada absorcin por va oral. Se distribuye en saliva, bilis, lquido seminal,
hueso, hgado, abscesos, pulmn y secreciones genitales. Cruza la barrera hematoenceflica.
Tiene metabolismo heptico y una vida media de 6 a 8 h. Se debe ajustar la
dosis ante enfermedad heptica avanzada y depuracin de creatinina menor de
10 mL/min; 80% se excreta a travs de la orina sin cambios.
Dosis y va de administracin
Oral o intravenosa en dosis de 500 mg (7.5 mg/kg) cada 6 a 8 h. Por va oral se
debe tomar con alimentos para disminuir la presencia de malestar abdominal. Se
administra por va intravenosa en infusin lenta.
Indicaciones
Infecciones intraabdominales por anaerobios e infecciones graves en combinacin con cefalosporinas de tercera generacin o quinolonas, como diverticulitis, peritonitis, colangitis y abscesos, as como en amebiasis, colitis seudomembranosa por Clostridium difficile (en monoterapia se prefiere por va oral.
Si se combina con vancomicina por va oral se puede administrar por va intravenosa) para giardiasis, tratamiento para la erradicacin de Helicobacter pylori
de segunda lnea, vaginosis bacteriana, enfermedad plvica inflamatoria (en
combinacin con cefalosporina y doxiciclina), profilaxis de ciruga colorrectal,
enfermedad de Crohn y tambin en infecciones por anaerobios en otros aparatos
y sistemas.
Efectos adversos
Principalmente gastrointestinales, como nusea, anorexia, dolor abdominal, lengua
con sabor metlico, vmito y xerostoma; reacciones del tipo del disulfiram cuando se combina con etanol, reacciones alrgicas, alteraciones neurolgicas mareo, depresin, encefalopata, crisis convulsivas, ataxia, insomnio, debilidad,
neuropata perifrica y ptica, congestin nasal, faringitis, artritis, sequedad
vaginal, leucopenia, trombocitopenia y alteraciones de la coagulacin. Predispone a candidiasis.
Se debe tener precaucin ante la presencia de insuficiencia heptica e insuficiencia cardiaca.
200
(Captulo 12)
TRIMETOPRIM/SULFAMETOXAZOL
Generalidades
Es una combinacin de antibiticos que actan de forma sinrgica.
Mecanismo de accin
Inhiben de forma secuencial las enzimas involucradas en la sntesis bacteriana
del tetrahidrofolato. El sulfametoxazol es un anlogo estructural de PABA (cido
paraaminobenzoico) y compite con ste en su unin con la sintetasa de dihidropteroato para inhibir la sntesis de dihidrofolato. El trimetoprim se une a la reductasa de dihidrofolato, evitando la formacin de THF. El THF se utiliza en la sntesis de timidina y del DNA bacteriano.
Disminucin de la permeabilidad de la membrana celular. Disminucin de la afinidad por el sitio de unin. En Pneumocystis existe una mutacin de la sintetasa
de dihidropteroato. En Enterococcus faecalis y Campylobacter jejuni se presenta
una mutacin en la reductasa de dihidrofolato. Ante Pseudomonas tiene una
bomba de expulsin para TMPSMX. Es comn la aparicin de resistencias.
Bacterias aerobias grampositivas (estafilococos, estreptococos, Listeria, Bacillus anthracis) y gramnegativas (Neisseria, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus, Enterobacter), Pneumocystis carinii, algunos protozoarios.
Burkholderia cepacia. Stenotrophomonas maltophilia. Serratia marcescens.
Farmacologa
El mximo efecto sinrgico se alcanza con concentraciones de TMP:SMX de
1:20; se dispone de presentaciones en una relacin 1:5; sin embargo, el mayor
volumen de distribucin de TMP permite concentraciones de 1:20. La absorcin
por va oral no se afecta por alimentos u otros medicamentos. Se alcanza una bio-
Antibacterianos
201
disponibilidad de 85%. Se logran concentraciones mximas en 2 a 4 h por VO

y en 1 a 2 h por va IV. Tiene cintica de primer orden. Su vida media es de 10
a 12 h con una excrecin de 50% a nivel renal; el TMP se observa sin cambios
y el sulfametoxazol tiene metabolismo heptico mediante acetilacin y conjugacin. Se debe ajustar la dosis con depuracin de creatinina menor de 30 mL/min.
La dosis de administracin se calcula por peso, con base en el trimetoprim.
Efectos adversos
Se presentan con mayor frecuencia en pacientes VIH positivos. Las reacciones
ms comunes son gastrointestinales, con nusea y vmito, y cutneas, con exantema y prurito. Las reacciones graves incluyen neutropenia, sndrome de StevensJohnson, dermatitis exfoliativa y necrlisis epidrmica txica. Se presentan hepatitis, hipercalemia por acidosis tubular renal distal e hipoglucemia. Se
debe mantener un adecuado aporte de lquidos durante su administracin para
prevenir nefrotoxicidad y cristaluria. Las sulfas tienen reacciones alrgicas cruzadas con los diurticos de asa, las tiazidas y las sulfonilureas. No se debe administrar en pacientes con deficiencia de cido flico ni en embarazadas. El tratamiento con cido flico no interfiere con la actividad antibacteriana del
trimetoprim. Se contraindica en pacientes con deficiencia de glucosa6fosfato
deshidrogenasa, porque puede causar hemlisis.
Indicaciones
Infecciones no complicadas de las vas urinarias y gastrointestinales, y profilaxis

y tratamiento de neumona por Pneumocystis, y de toxoplasmosis.
LINEZOLID
Generalidades
Pertenece al grupo oxazolidinona.
Mecanismo de accin
Inhibe la sntesis proteica bacteriana unindose al RNA ribosomal 23s de la subunidad 50s, evitando la formacin del complejo de inicio 70s esencial para el pro-
202
(Captulo 12)
ceso de traduccin. Tiene efecto bacteriosttico contra estafilococos y enterococos. Efecto bactericida contra estreptococos.
Existe en presentacin intravenosa y va oral, lo cual constituye una ventaja en
el manejo de infecciones por SAMR de forma ambulatoria. La dosis habitual es
de 600 mg cada 12 h. La forma intravenosa se administra entre 30 y 120 min. No
requiere ajuste para la funcin renal.
Cocos grampositivos resistentes a la penicilina, Staphylococcus aureus resistente
a la meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente, enterococo resistente a la
ampicilina, enterococo resistente a la vancomicina.
Indicaciones
Infecciones en las que se sospeche SAMR, neumococo multirresistente neumonas adquiridas en la comunidad, neumonas por ventilador y neumonas asociadas a cuidados de la salud, infecciones de la piel y tejidos blandos, sndrome
de choque txico (el linezolid inhibe la toxina involucrada), absceso cerebral,
empiema subdural, absceso epidural, meningitis, pie diabtico con o sin osteomielitis, artritis sptica, trombosis sptica de senos venosos e infecciones por Enterococcus faecium resistente a vancomicina.
Efectos adversos
Siempre se debe monitorear el tratamiento con biometras hemticas, debido al
riesgo de presentar anemia, leucopenia y trombocitopenia. Neuropata perifrica;
estos efectos adversos se presentan tras periodos mayores de dos semanas de administracin. Otros efectos incluyen cefalea, nusea, vmito, elevacin de amilasa, pancreatitis, candidiasis, mareo, fiebre, diarrea, elevacin de las enzimas hepticas, elevacin del nitrgeno ureico, reacciones alrgicas, acidosis lctica y
sndrome serotoninrgico (evitar combinaciones con otros serotoninrgicos:
ISRS, antidepresivos tricclicos). Est contraindicado en pacientes con hipertensin no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis, epilepsia, en combinacin
con simpaticomimticos y dopaminrgicos, y ante sndrome carcinoide.
Antibacterianos
203
DAPTOMICINA
Generalidades
Es un lipoptido cclico.
Mecanismo de accin
Se une a los componentes de la membrana celular, despolarizndola y alterando
la sntesis intracelular de DNA, RNA y protenas. Es bactericida; su efecto es dependiente de la concentracin. Tiene efecto posantibitico.
Farmacologa
Tiene una vida media de 8 a 9 h; 80% se excreta a travs de la orina, sin cambios.
Se debe ajustar con depuracin de creatinina menor de 30 mL/min.
Daptomicina
Administracin
Una vez al da
Dosis
4 mg/kg en infecciones de piel y tejidos blandos

6 mg/kg en bacteremias y endocarditis
Aclaramiento de creatinina > 30 mL/min
Ajustar la dosis
No administrar en solucin glucosada

No aprobada en neumonas (se inactiva por la presencia de surfactante pulmonar)
Interaccin farmacolgica
Estatinas
Espectro de accin
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y

la vancomicina, otros estafilococos, estreptococos, enterococos incluidos los resistentes a la
vancomicina, Clostridium perfringens y Peptostreptococcus spp.
Indicaciones
Infecciones de la piel y los tejidos blandos, osteomielitis, endocarditis de vlvula
nativa derecha por Staphylococcus aureus sensible o resistente a la meticilina,
bacteremia por estafilococo, infecciones por enterococos resistentes a la vancomicina.
204
(Captulo 12)
Efectos adversos
Gastrointestinales diarrea, vmito y constipacin, anemia, edema perifrico, dolor precordial, hipotensin o hipertensin, insomnio, cefalea, mareo, fiebre, ansiedad, neuropata perifrica, reacciones cutneas, alteraciones de potasio
y fsforo, eosinofilia, prolongacin del TP, elevacin de enzimas hepticas, dolor
en las extremidades, debilidad, artralgias, insuficiencia renal, derrame pleural y
disnea.
Puede generar miopata con elevacin de la creatinfosfocinasa (siempre tener
la basal y monitorear en caso de sntomas musculares). El tratamiento se suspende si la creatinfosfocinasa se ha elevado cinco veces por arriba de la basal o si es
mayor de 1 000 unidades/L. Evitar las combinaciones con estatinas.
La neumona eosinoflica se manifiesta entre dos y cuatro semanas posteriores
al inicio del tratamiento; siempre se debe sospechar ante presencia de fiebre, disnea, dificultad respiratoria e infiltrados radiolgicos. El manejo consiste en retirar la daptomicina y administrar esteroides. Puede recurrir si se repite la exposicin.
FOSFOMICINA
Generalidades
Antibitico con utilidad en infecciones de vas urinarias. Cmodo en el manejo
de infecciones de forma ambulatoria por presentacin para va oral y frecuencia
de administracin.
Mecanismo de accin
Es un derivado del cido fosfrico que bloquea la sntesis de la pared bacteriana,
inhibiendo la piruvil transferasa. Tiene efecto bactericida.
Por mutaciones en el transportador de glicerofosfato, va de entrada de la fosfomicina. Las enzimas que inactivan la fosfomicina incluyen FosA, FosB y FosX.
Indicaciones
Infecciones de las vas urinarias, principalmente por Escherichia coli y Enterococcus faecalis sensibles.
Antibacterianos
205
Farmacocintica
Absorcin oral. Alcanza altas concentraciones en la orina. Tiene una biodisponibilidad de 30 a 37%, con vida media de 4 a 8 h; se elimina en la orina y permanece
ah durante 48 h.
Presentacin en polvo para solucin oral. En infecciones no complicadas de las
vas urinarias se administra en dosis de 3 g VO dosis nica, diluida en 90 a 120
mL de agua fra. Ante infecciones complicadas de las vas urinarias se administra
en dosis de 3 g cada dos a tres das por tres dosis; en prostatitis las dosis son de
3 g cada tres das por 21 das.
Efectos adversos
Por lo general es muy bien tolerada. Pueden aparecer cefalea, mareo, exantema,
diarrea, nusea, dolor abdominal, vaginitis, dolor lumbar, debilidad y rinitis. El
uso prolongado predispone a infecciones por hongos y diarrea por Clostridium
difficile.
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(Captulo 12)
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13
Antiarrtmicos
Luis Gerardo Rodrguez Lobato, Alejandra Nieto Jordn,
Moiss Levinstein Jacinto
INTRODUCCIN
El tratamiento de las arritmias ha evolucionado abruptamente. Anteriormente se
utilizaban frmacos, pero ms tarde se implement el abordaje quirrgico y actualmente se realizan ablaciones por medio de cateterismo radiofrecuencia. La
colocacin de desfibriladores implantables ha sido de gran utilidad para tratar las
arritmias ventriculares graves. En algunas ocasiones el tratamiento se basa en
combinaciones de distintas pautas teraputicas. Los distintos frmacos antiarrtmicos se debern elegir dependiendo de la fisiopatologa de la arritmia a tratar,
el mecanismo de accin, las interacciones farmacolgicas y los efectos adversos
que se pueden presentar.
Aqu se har una breve descripcin del potencial de accin cardiaco, as como
un resumen de los mecanismos de las arritmias, para posteriormente continuar
con la clasificacin propuesta por VaughanWilliams y el Gambito Siciliano,
para terminar con una descripcin detalla de cada antiarrtmico.
POTENCIAL DE ACCIN CARDIACO

La configuracin del potencial de accin cardiaco est determinada por la suma
de las corrientes inicas establecidas por gradientes electroqumicos durante el
ciclo cardiaco. Los tejidos cardiacos tienen diferentes tipos de canales inicos,
207
208
40
(Captulo 13)
Fase 1
20
Fase 2
0
20
Fase 3
Fase 0
40
60
80
100
Umbral
Potencial de
membrana en
reposo
Fase 4
0
50
100 150 200 250

Tiempo (mseg)
Figura 131. Potencial de accin cardiaco. Tomada y modificada de Murphy J, Lloyd

M: Mayo Clinic cardiology concise textbook. 3 ed.
por lo que el potencial de accin tiene diferentes configuraciones. Existen cinco

fases en el potencial de accin cardiaco en los atrios, los ventrculos y las fibras
HisPurkinje (figura 131).
S Fase 4 o distole, o potencial de membrana en reposo. Los miocitos
atriales y ventriculares se encuentran elctricamente quiescentes (las corrientes hacia el interior o exterior celular (IK1) son iguales y el potencial de
membrana se aproxima al equilibrio de K+), aunque los tejidos marcapaso
(nodo sinusal, nodo atrioventricular (AV) y fibras de HisPurkinje) muestran despolarizacin diastlica lenta por la activacin de la corriente de K+
If (funny current), las corrientes de Ca2+ y la inactivacin de corrientes de
K+. Esta fase es dependiente de la bomba de Na+/K+ ATPasa.
S Fase 0 o despolarizacin rpida, o ascenso o upstroke. Se debe al incremento en la conductancia de Na+ (apertura de canales de Na+ dependientes
de voltaje), causando la despolarizacin de la membrana.
S Fase 1 o repolarizacin rpida temprana. Se debe a la disminucin de las
corrientes de Na+ al intracelular al alcanzar el equilibrio electroqumico y
a una activacin transitoria de corrientes hacia el exterior de K+ (Ito).
S Fase 2 o meseta, o plateau. Se genera por el balance entre la inactivacin
de corrientes Ito, activacin de corrientes de canales de Ca2+ tipo L (long lasting, large conductance [ICa,L]), corrientes IK y corrientes de intercambio
Na+Ca2+. En esta fase el potencial de accin se encuentra estable, ya que
las corrientes hacia el interior y el exterior son aproximadamente iguales.
Antiarrtmicos
209
S Fase 3 o repolarizacin rpida final. Resulta de la activacin de las corrientes de IK y la inactivacin de las corrientes de Ca2+. La alta conductancia del K+ resulta en una movilizacin de este ion hacia el exterior, que hiperpolariza a la membrana celular.
El nodo sinusal tiene un potencial de reposo inestable. La fase 0 se debe a un incremento en la conductancia de Ca2+, lo que genera una corriente hacia el interior
celular de Ca2+ (diferente a los atrios, ventrculos y HisPurkinje que resulta del
movimiento de Na+). Las fases 1 y 2 no se presentan en el potencial de accin del
nodo sinusal. La fase 3 se caracteriza por un incremento en la conductancia de
K+, lo que genera una corriente hacia el exterior de K+, que causa repolarizacin
de la membrana. La fase 4 se genera por un incremento en la conductancia de Na+,
que produce una corriente hacia el interior de Na+.
Mecanismos de las arritmias
Existen tres mecanismos principales para la generacin de arritmias, los cuales

incluyen la reentrada, el automatismo anormal y la actividad disparada.
1. Reentrada o anormalidades en la conduccin del impulso: es el mecanismo de arritmia ms frecuente. La condicin que debe prevalecer es la
presencia de dos vas electrofisiolgicamente distintas (diferente velocidad
de conduccin y periodos refractarios) y que una de ellas presente bloqueo
unidireccional (circulacin de una onda de activacin alrededor de un obstculo no excitable, que sea estructural o no). Para iniciar la reentrada debe
haber un estmulo prematuro que se bloquee en la va de conduccin rpida
o periodo refractario ms prolongado, por lo que el estmulo se conduce por
la va del periodo refractario corto o conduccin lenta, y despus contina
con la conduccin en direccin retrgrada de la va bloqueada, permitiendo
que cuando el impulso alcance el rea de periodo refractario ms prolongado el bloqueo se haya recuperado, permitiendo la reentrada. Las taquiarritmias por reentrada se caracterizan por ser inducibles por estimulacin elctrica, tener un inicio y trmino abrupto y contar con un intervalo RR regular
durante la arritmia. Todas las condiciones que disminuyan la velocidad de
conduccin y la refractariedad promueven la reentrada. Algunos ejemplos
de reentradas incluyen la taquicardia por reentrada nodal AV, la taquicardia
por reentrada AV utilizando una va accesoria, el aleteo o flutter auricular
(FTA), y la taquicardia ventricular (TV) posinfarto (> 48 h).
2. Automatismo anormal o alteraciones en el inicio del impulso: se generan por una despolarizacin diastlica anormal (fase 4) en los atrios o ven-
210
(Captulo 13)
trculos, generalmente por tejido daado o incremento anormal de la actividad de marcapasos en el nodo AV o las fibras HisPurkinje, lo cual genera
un impulso espontneo, independiente de los impulsos previos o estimulacin. Se caracterizan por un periodo inicial de aceleracin (warming up),
uno de desaceleracin al finalizar (cooling down) y la respuesta a modificaciones autonmicas. Este tipo de taquicardias no son inducibles por estimulacin elctrica. Algunos ejemplos de estas arritmias son la taquicardia auricular, los ritmos idioventriculares acelerados y la TV (relacionada con
isquemia y posterior a reperfusin).
3. Actividad disparada o provocada, o posdespolarizaciones, y automatismo detonado: se presentan por el desarrollo de impulsos anormales como
resultado de impulsos previos. Son muy infrecuentes, aunque potencialmente letales. Se dividen en dos tipos:
a. Posdespolarizaciones tempranas: ocurren durante las fases 2 o 3 del
potencial de accin cardiaco (antes de terminar la repolarizacin). Pueden ser generadas por las condiciones que prolonguen el potencial de accin o el intervalo QT (probable mecanismo que genera torsades des
pointes).
b. Posdespolarizaciones tardas: se generan despus de terminada la repolarizacin. Se presentan por un incremento en la concentracin de
Ca2+ intracelular; se exacerban en taquicardias y por simpaticomimticos. Se presentan en toxicidad por digital y arritmias por reperfusin.
CLASIFICACIN DE VAUGHANWILLIAMS
La clasificacin fue creada en 1970 y es la ms utilizada en la prctica clnica.
Se basa en el mecanismo de accin primario de los antiarrtmicos de manera individual, pero al mismo tiempo es una de sus mayores limitaciones, ya que muchos
de los frmacos tienen un efecto pleiotrpico. Divide a los frmacos en cinco clases: clase I, que bloquea los canales de Na+; clase II o b bloqueadores; clase III,
que bloquea los canales de K+; clase IV, que bloquea los canales de Ca2+; otras
que no son clasificables, como la adenosina y la digoxina (cuadro 131).
CLASIFICACIN DE ANTIARRTMICOS BASADA EN LA

MODIFICACIN DEL PARMETRO VULNERABLE Y SEGN
EL TIPO DE ARRITMIA. GAMBITO SICILIANO
En 1991 se public una nueva clasificacin de antiarrtmicos basada en el tratamiento especfico de las arritmias. Es un abordaje ms realista que trata de identi-
Antiarrtmicos
211
Cuadro 131. Clasificacin de VaughanWilliams

Clase
IA
Ejemplos
Quinidina
Procainamida
Disopiramida
Mexiletina
Fenitona
Lidocana
Flecainida
Propafenona
IB
IC
II
III
IV
Otros
Propranolol
Timolol
Metoprolol
Amiodarona
Sotalol
Bretilio
Verapamilo
Diltiazem
Nifedipino
Adenosina
Digoxina
Mecanismo de accin
Todos los de clase I bloquean los canales rpidos de Na+
Deprime la fase 0, disminuye la conduccin, prolonga la repolarizacin
Escaso efecto en fase 0 en tejido normal, deprime la fase 0 en tejido
anormal, acorta la repolarizacin
Depresin marcada en fase 0, disminucin marcada en la conduccin,
escaso efecto en repolarizacin
Betabloqueadores
Bloqueo de los canales de K+, prolongan la repolarizacin. La amiodarona tiene efecto pleiotrpico
Bloqueadores de los canales de Ca2+ lentos
Mecanismo de accin variable (ver ms adelante)
ficar los mecanismos precisos en la formacin de las arritmias, para posteriormente determinar el parmetro vulnerable ms susceptible, con el fin de elegir
el antiarrtmico especfico para modificarlo.
Caractersticas de los antiarrtmicos

S Farmacogentica: ayuda a entender los diferentes efectos que pueden tener los antiarrtmicos, en cuanto a eficacia y toxicidad. Existen mltiples
vas metablicas que se encuentran determinadas genticamente, las cuales
determinarn algunas de las respuestas de los pacientes hacia los frmacos.
Existen varios ejemplos, como la falta de la enzima debrisoqun4hidroxilasa, que es necesaria para el metabolismo de la propafenona, los betabloqueadores y la flecainida; puede producir una disminucin de los metabolitos de los frmacos, reduciendo as su efecto antiarrtmico. En el caso de la
procainamida puede inducir sndrome semejante al lupus, con la formacin
de anticuerpos antinucleares por la regulacin de la actividad de la Nacetiltransferasa heptica.
S Dependencia de uso: los frmacos que se unen a los canales inicos abiertos o inactivos (poca unin con los canales en estado de reposo) muestran
un mayor efecto a frecuencias cardiacas elevadas. En otras palabras: los fr-
212
(Captulo 13)
Cuadro 132. Clasificacin de antiarrtmicos basada en la modificacin

del parmetro vulnerable y segn el tipo de arritmia. Gambito siciliano
Mecanismo
Automaticidad
Normal incrementada
Anormal
Actividad disparada
Posdespolarizacin
temprana (EAD)
Arritmia
Taquicardia sinusal
inapropiada, algunas TV idiopticas
Taquicardia atrial
Parmetro
vulnerable
Fase 4 despolarizacin
Hiperpolarizacin
Reentrada dependiente de canales

de Na+
Brecha excitable larga
Brecha excitable corta
Betabloqueadores
Bloqueadores de los
canales de Na+
Agonista del receptor
M2
Bloqueadores de los
canales de Ca2+ o
Na+ o agonistas M2
Ritmo idioventricular
acelerado
Bloqueadores de los
canales de Ca2+ o
Na+
Torsades des pointes
Duracin del potencial de accin
Agonistas betaadrenrgicos, agentes

vagolticos
Bloqueadores de los
canales de Ca2+;
Mg2+; bloqueadores
betaadrenrgicos
Bloqueadores de los
canales de Ca2+
Bloqueadores de los
canales de Na+
Bloqueadores betaadrenrgicos
Bloqueadores de los
canales de Ca2+;
adenosina
Supresin de EAD
Posdespolarizacin
tarda (DAD)
Frmacos
Arritmias inducidas
por digitlicos
Sobrecarga de Ca2+
Supresin de DAD
TV del tracto de salida del VD
Sobrecarga de Ca2+
Supresin de DAD
Flutter auricular tpico
Conduccin y excitabilidad
Antiarrtmicos clase IA,

IC
WPW
Antiarrtmicos clase IA,

IC
TV uniforme sostenida
Bloqueadores de los
canales de Na+
Aleteo auricular atpico
Periodo refractario
prolongado
Bloqueadores de los
canales de K+
FA
Bloqueadores de los
canales de K+
WPW
Amiodarona, sotalol
Antiarrtmicos
213
Cuadro 132. Clasificacin de antiarrtmicos basada en la modificacin

del parmetro vulnerable y segn el tipo de arritmia. Gambito siciliano
(continuacin)
Mecanismo
Arritmia
Parmetro
vulnerable
TV uniforme y polimrfica
FV
Frmacos
Antiarrtmicos clase
IA
Antiarrtmicos clase
IA; amiodarona
Reentrada dependiente de canales

de Ca2+
Taquicardia por reentrada nodal AV,
WPW, TV sensible
a verapamilo
Bloqueadores de los
canales de Ca2+
AV: atrioventricular; VD: ventrculo derecho; FA: fibrilacin auricular; FV: fibrilacin ventricular; M:
muscarnico; TV: taquicardia ventricular; WPK: sndrome de WolffParkinsonWhite. Tomado de
The Sicilian gambit: new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Circulation 1991;84:18311850.
macos generan mejores efectos inhibitorios en la fase 0 del potencial de accin, con tasas ms rpidas y despus de periodos ms largos de estimulacin. Algunos ejemplos de estos frmacos son la clase IC, como la flecainida
y la propafenona. Tericamente son ms efectivos durante la cardioversin
qumica de las taquiarritmias, ya que el frmaco tiene su mayor efecto ante
frecuencias cardiacas elevadas. En caso de frecuencias cardiacas bajas (incremento de la distole) una mayor proporcin de receptores se encontrarn
libres de frmaco y generarn menos efecto.
S Dependencia de uso reversa: los frmacos que se unen a los canales inicos que se encuentran en estado de reposo muestran un mayor efecto en frecuencias cardiacas bajas. Los ejemplos ms representativos son el sotalol
y la dofetilida. Estos frmacos son ms eficaces para prevenir arritmias y
mantener el ritmo sinusal. Producen una mayor prolongacin del intervalo
QT en frecuencias cardiacas bajas que en frecuencias cardiacas elevadas.
S Mecanismos de supresin de las arritmias: los antiarrtmicos pueden disminuir la frecuencia de disparo espontnea del marcapasos automtico deprimiendo la pendiente de despolarizacin diastlica, moviendo el umbral
de disparo por arriba de cero mV o hiperpolarizando el potencial de reposo.
S Bloqueadores de canales lentos, como verapamilo, propranolol y amiodarona; pueden deprimir la frecuencia de disparo del nodo sinusal.
S Frmacos con efectos vagolticos, como la disopiramida y la quinidina;
pueden incrementar la frecuencia de disparo del nodo sinusal.
214
(Captulo 13)
S Los betabloqueadores y los bloqueadores de canales de Ca2+ y Mg2+ pueden bloquear los pospotenciales tempranos o tardos y eliminar la actividad disparada.
S En las reentradas es muy importante la relacin que existe entre el periodo refractario y la velocidad de conduccin. Los antiarrtmicos pueden
detener o prevenir el inicio de este tipo de arritmias y mejorar la conduccin, con lo que se elimina el bloqueo unidireccional, para que no inicie
la reentrada; o bien facilitan la conduccin en el haz de reentrada, para
que el impulso regrese muy rpido y encuentre a las clulas en periodo
refractario. Los frmacos que disminuyen la conduccin sin producir un
bloqueo o alargamiento del periodo refractario pueden promover la reentrada.
Resumiendo, los frmacos que bloquean los canales de Na+ disminuyen la velocidad de conduccin, mientras que los frmacos que bloquean los canales de K+
incrementan la refractariedad y disminuyen la brecha excitable (distancia de tejido susceptible de ser estimulado que queda entre la cola y la cabeza del vector
elctrico de la reentrada).
S Efecto proarrtmico: se presenta en 5 a 10% de los pacientes que consumen un frmaco antiarrtmico. Entre los factores de riesgo para el desarrollo
de fibrilacin ventricular (FV) se encuentran falla cardiaca, tratamiento con
digitlicos y diurticos, y un intervalo QT alargado pretratamiento. Los
efectos proarrtmicos se puede presentar con un incremento en la frecuencia
de la arritmia preexistente o mantenimiento de una arritmia previamente no
sostenida, o la aparicin de nuevas arritmias. Probablemente se deban a una
prolongacin de la repolarizacin o incremento de la dispersin transmural,
o desarrollo de posdespolarizaciones tempranas y alteraciones en las vas
de reentrada.
S Monitoreo:
S Clase I: estos frmacos disminuyen la velocidad de conduccin, por lo
que se pueden monitorear con el intervalo PR, QRS y su duracin. En
general el ensanchamiento del QRS no debe exceder 150% del intervalo
pretratamiento.
S Clase III: el incremento en la repolarizacin se manifiesta con prolongacin del intervalo QT. El QTc (QT corregido) no debe exceder los 520
mseg de duracin durante el tratamiento con antiarrtmicos clase III. La
incidencia de torsades des pointes es de 1 a 3%, incrementndose con
frecuencias cardiacas bajas por la dependencia de uso reversa.
Antiarrtmicos
215
ANTIARRTMICOS ESPECFICOS
Clase 1A
Disopiramida
S Mecanismo de accin: bloquea los canales de Na+, K+ y de receptores muscarnicos (efecto vagoltico), pudiendo aumentar la velocidad de descarga
del nodo sinusal y acortar el tiempo de conduccin AV nodal y la refractariedad cuando los nodos se encuentran bajo influencia colinrgica.
S Indicaciones: supresin y prevencin de los complejos auriculares unifocales y multifocales prematuros, complejos ventriculares prematuros, TV
pareada; es efectivo en la conversin de la FA, el FTA y la taquicardia auricular paroxstica a ritmo sinusal normal, y en la prevencin de la recurrencia
de estas arritmias despus de la cardioversin por otros mtodos. Tambin
se utiliza en la prevencin de sncope neurognico y en cardiomiopata hipertrfica, aunque en esta ltima no ha sido aprobado.
S Dosis:
S IV: 1 a 2 mg/kg en 15 a 45 min, con dosis de mantenimiento de 1 mg/
kg/h.
S VO:
S < 50 kg: 100 mg/6 h o 200 mg/12 h (liberacin prolongada).
S > 50 kg: 150 mg/6 h o 300 mg/12 h (liberacin controlada); si no hay
respuesta, aumentar a 200 mg/6 h. La dosis mxima es de 400 mg/6 h.
En los adultos mayores se debe dosificar con precaucin, empezando en el
extremo inferior del rango de dosificacin.
S Insuficiencia renal: 100 mg (liberacin no sostenida) en los siguientes
intervalos, con base en la depuracin de creatinina (mL/min). Clcr d 30
a 40 mL/min/8 h, Clcr de 15 a 30 mL/min/12 h, Clcr < 15 mL/min/24 h
o modificar la dosis segn lo siguiente: Clcr de 30 a 40 mL/min, reducir
la dosis 50%; Clcr de 15 a 30 mL/min, reducir la dosis 75%. No se requieren dosis suplementarias en dilisis peritoneal (DP) ni en hemodilisis
(HD).
S Insuficiencia heptica: 100 mg/6 h o 200 mg/12 h (liberacin prolongada).
S Efectos adversos
S Cardiacos: puede producir taquiarritmias ventriculares asociadas con la
prolongacin del intervalo QT y torsades des pointes. Puede reducir la
contractilidad del ventrculo normal y generar hipotensin, sncope y colapso cardiovascular.
216
(Captulo 13)
S Otros: estn relacionados con potentes propiedades parasimpticas, incluyendo dificultad para orinar o retencin, constipacin, visin borrosa,
glaucoma de ngulo cerrado y xerostoma; asimismo, agranulocitosis,
trombocitopenia, hipoglucemia, psicosis, hipocalemia, dificultad respiratoria y evento cerebrovascular.
S Contraindicaciones: choque cardiognico, bloqueo AV de segundo y tercer grados, insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), prolongacin congnita del QT e hipotensin. Se deber tener cuidado en cardiomiopata, miocarditis, FA y FTA, sndrome de WolffParkinsonWhite (WPW), bloqueo de
rama izquierda, hipocalemia, glaucoma y miastenia gravis.
S Interacciones: se debe evitar el uso con frmacos que prolonguen el intervalo QT, como fenotiazidas, sales de potasio, quinolonas y antidepresivos
tricclicos, entre otros.
Procainamida
S Mecanismo de accin: bloquea los canales INa en estado inactivado principalmente, adems de que puede bloquear los IKr e IK.ATP. Disminuye la excitabilidad, la velocidad de conduccin y la contractilidad miocrdica, al
incrementar el umbral de estimulacin elctrica del ventrculo y el sistema
HisPurkinje. Prolonga el periodo refractario efectivo ms que la duracin
del potencial de accin, previniendo la reentrada. Su metabolito NAPA
(Nacetil procainamida) bloquea IKr y tiene efecto clase III, prolongando la
duracin del potencial de accin de la musculatura ventricular y de las fibras
de Purkinje de manera dependiente de la dosis, por lo que niveles elevados
pueden producir posdespolarizaciones tempranas y torsades des pointes.
S Indicaciones: se utiliza en el tratamiento de arritmias supraventriculares
(SV) y ventriculares, y en la cardioversin de FA y FTA de reciente aparicin a ritmo sinusal. Tambin se puede utilizar en el bloqueo de conduccin
en las vas accesorias en el sndrome de WPW y en FA con respuesta ventricular rpida. Es ms efectiva que la lidocana para terminar la TV sostenida.
Se recomienda el uso de betabloqueadores o calcioantagonistas para prevenir la aceleracin de la respuesta ventricular durante el flutter auricular o
FA despus del tratamiento con procainamida. Se debe tener precaucin en
pacientes con bloqueos de rama. Los niveles teraputicos van de 4 a 10 mg/
mL de procainamida y de 5 a 30 mg/mL de procainamida ms NAPA. Este
frmaco no se encuentra disponible en Mxico.
S Dosis: la procainamida se puede utilizar por vas intramuscular (IM), intravenosa (IV) u oral (VO).
S IM: 50 mg/kg/da divididos cada 3 a 6 h o de 0.5 a 1 g/4 a 8 h.
S Bolo: de 15 a 18 mg/kg en 25 a 30 min, o 100 mg/dosis sin exceder
Antiarrtmicos
217
los 50 mg/min; se repite cada cinco minutos segn sea necesario, hasta
una dosis total de 1 g.
S TV monomrfica estable o FA preexcitada: bolo de 20 a 50 mg/min
o 100 mg cada cinco minutos hasta que se controle la arritmia, haya
hipotensin o el complejo QRS se ensanche 50%, o bien una dosis total de 17 mg/kg. Se contina con infusin de 1 a 4 mg/min. No se recomienda en FV o TV sin pulso.
S Mantenimiento: de 1 a 4 mg/min en infusin continua.
S VO: dosis de carga de 500 a 1 000 mg, con dosis de mantenimiento de
250 a 1 000 mg/4 a 6 h.
S Insuficiencia renal: por VO se administra ClCr de 10 a 50 mL/min/6 a
12 h; < 10 mL/min/8 a 24 h. Por va IV se administra un bolo inicial, disminuyendo a 12 mg/kg ante insuficiencia renal severa. Como dosis de
mantenimiento se recomienda reducir la dosis a un tercio ante falla renal
moderada y a dos tercios ante falla renal severa. En HD dar suplemento.
En DP no dar suplemento. Se deben monitorear los niveles de procainamida y NAPA.
S Insuficiencia heptica: disminuir la dosis 50%.
S Efectos adversos
S Cardiacos: prolongacin del intervalo QT, torsades des pointes, hipotensin.
S Otros: los dermatolgicos incluyen rash, urticaria, prurito y angioedema; los gastrointestinales (GI) incluyen diarrea, nusea, alteracin en el
sabor y vmito. Ocasiona desarrollo de anticuerpos antinucleares (60 a
70%), lupuslike (< 30%) en uso crnico y acetiladores lentos (serositis,
artralgias, artritis, calosfros, fiebre, hepatomegalia, mialgias, infiltrados
pulmonares y rash), convulsiones, alucinaciones, trombocitopenia,
agranulocitosis, anemia hemoltica y alteracin de las pruebas de funcionamiento heptico.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al frmaco, bloqueo AV de segundo o tercer grados, miastenia gravis, lupus eritematoso generalizado y torsades des pointes. Se debe tener precaucin ante alteraciones de la mdula
sea y falla cardiaca.
S Interacciones: se incrementa el riesgo de prolongacin del intervalo QT
con cisaprida, amiodarona, dronedarona, otros antiarrtmicos clase IA, fenotiazinas, quinolonas, antidepresivos tricclicos, etc.
Quinidina
S Mecanismo de accin: deprime la fase 0 del potencial de accin y disminuye la excitabilidad y la velocidad de conduccin miocrdica, as como la
contractilidad miocrdica, por la disminucin del ingreso de Na+ durante
218
S
S
(Captulo 13)
la despolarizacin y de la salida de K+ en la repolarizacin; tambin reduce

el transporte de Ca2+ a travs de la membrana celular.
Indicaciones: conversin de la FA y FTA, prevencin de recadas, supresin de arritmias ventriculares, extrasstoles ventriculares (su uso ha sido
sustituido por agentes antiarrtmicos ms eficaces y seguros, como la amiodarona). Actualmente su mayor uso est en el bloqueo de la corriente Ito en
los sndromes de onda J y en las tormentas elctricas de Brugada.
Dosis:
S IV: 200 a 400 mg/dosis diluidos y administrados < 10 mg/min (se pueden
requerir de 500 a 750 mg).
S VO:
S Sulfato: 100 a 600 mg/dosis/4 a 6 h; comenzar con 200 mg/dosis y
ajustar hasta lograr el efecto deseado (dosis mxima diaria de 3 a 4 g).
S Gluconato: de 0.324 a 0.972 g/8 a 12 h.
S Insuficiencia renal: ante ClCr < 10 mL/min administrar 75% de la dosis
normal. En HD se recomienda la dosis complementaria de 200 mg posterior a HD. En DP no es dializable.
S Insuficiencia heptica; puede estar indicada una dosis de carga; disminuir las dosis de mantenimiento 50% y vigilar de cerca las cifras sricas.
Efectos adversos:
S Cardiacos: prolongacin del intervalo QT, torsades des pointes, arritmias ventriculares, bloqueo AV completo, sncope, hipotensin y palpitaciones.
S Reacciones severas: anemia hemoltica, trombocitopenia, prpura, agranulocitosis, hepatotoxicidad, desrdenes autoinmunitarios, neuritis ptica y lupus eritematoso.
S Reacciones adversas comunes: nusea, dolor abdominal, mareo, cefalea, palpitaciones, dolor precordial, debilidad, visin borrosa, insomnio,
tinnitus y fotosensibilidad.
Contraindicaciones: hipersensibilidad a la quinidina, miastenia gravis,
defectos en la conduccin intraventricular y prpura trombocitopnica.
Interacciones: su metabolismo es a travs del citocromo 3A4 del sistema
P450. Los medicamentos que aumentan el metabolismo (fenitona y fenobarbital) incrementan los requerimientos de quinidina. Los frmacos que
disminuyen el metabolismo (cimetidina y verapamilo) aumentan las concentraciones plasmticas de quinidina. La quinidina es un potente inhibidor
de la 2D6 del citocromo P450 que forma la base para una serie de interacciones con quinidina (aumento de la propafenona o aumento de betabloqueadores).
La quinidina reduce el aclaramiento de digoxina, que conduce a un aumento significativo en las concentraciones de digoxina.
Antiarrtmicos
219
S Otras: atazanavir, azoles, cisaprida, dextrometorfano, fenotiazida, tacrolimus y antidepresivos tricclicos.
Clase IB
Fenitona
Se utiliz originalmente para tratar los trastornos convulsivos. Su valor como

agente antiarrtmico sigue siendo limitado.
S Mecanismo de accin: modula el voltaje neuronal dependiente de los canales de Na+ y Ca2+.
Prolonga el periodo refractario eficaz y suprime la automaticidad del
marcapasos ventricular.
S Indicaciones: se ha utilizado con xito para tratar las arritmias auriculares
y ventriculares causadas por intoxicacin digitlica, pero es mucho menos
eficaz en el tratamiento de arritmias ventriculares en pacientes con cardiopata isqumica o con arritmias auriculares que no son causadas por intoxicacin digitlica. Puede ser til en algunos pacientes con sndrome de QT
largo.
S Dosis:
S IV: 100 mg/5 min hasta que la arritmia est controlada.
S VO: dosis de carga de 1 000 mg el primer da, continuando con 500 mg
el segundo y el tercer das, y de 300 a 400 mg los das siguientes.
S Insuficiencia renal: no se debe administrar dosis de carga. No se administra dosis suplementaria en HD y DP.
S Insuficiencia heptica: no se debe administrar dosis de carga
S Se aconseja vigilar las cifras plasmticas para ajustar la dosis.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: FV, hipotensin, bradicardia, colapso cardiovascular y anormalidades en la conduccin AV (en especial con el uso IV rpido).
S Otros: hepatotoxicidad, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis,
pancitopenia, anemia megaloblstica, sndrome de StevensJohnson,
necrosis tisular, linfoma, lupus eritematoso y osteomalacia.
S Reacciones comunes: nusea, vmito, nistagmus, ataxia, dificultad para
hablar, discinecias, visin borrosa, somnolencia, cefalea, linfadenopata,
hiperglucemia e hiperplasia gingival.
S Interacciones: praziquantel; evitar el uso alternativo con paracetamol, codena, bloqueadores de los canales de calcio, anticonceptivos, dopamina,
ginkgo biloba, anestsicos locales, metotrexato, rivaroxabn y tramadol.
220
(Captulo 13)
Lidocana
S Mecanismo de accin: bloquea el inicio y la conduccin de impulsos nerviosos por disminucin de la permeabilidad de la membrana de los canales
de Na+, lo cual resulta en inhibicin de la despolarizacin con bloqueo de
la conduccin.
S Indicaciones: tiene eficacia moderada contra las arritmias ventriculares de
diversas etiologas; por lo general es ineficaz contra las arritmias SV y secundarias a manipulacin cardiaca. Se puede utilizar en arritmias ventriculares en etapa aguda del infarto agudo del miocardio (< 48 h); sin embargo,
en > 48 h se ha relacionado con un aumento en la mortalidad, ya que el primero ocurre por actividad desencadenada y el ltimo por reentrada.
S Dosis:
S IV: la dosis inicial va de 1 a 1.5 mg/kg, repitiendo en bolo de 0.5 a 0.75
mg/kg/5 a 10 min por un mximo de tres dosis. La dosis total no debe
exceder de 3 mg/kg. Se debe continuar con infusin continua (1 a 4 mg/
min). Para reaparicin de arritmia durante infusin constante la dosis es
de 0.5 mg/kg en bolo, con revaloracin de la infusin.
S Insuficiencia renal: no se ajusta y no se debe administrar dosis suplementaria en HD y DP.
S Insuficiencia heptica: reducir la dosis ante hepatitis aguda y cirrosis
descompensada en 50%.
S Efectos adversos: los efectos adversos ms reportados dependen de las dosis, con manifestaciones de toxicidad del sistema nervioso central.
S Cardiacos: empeoramiento de la arritmia, el bloqueo cardiaco y la bradicardia.
S Otros: convulsiones, paro respiratorio, asma, coma, anafilaxia, metahemoglobinemia, mareo, confusin, visin borrosa, tinnitus, ansiedad, euforia, letargo, nusea, vmito, agitacin y alucinaciones.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al frmaco, sndrome de Stokes
Adams, sndrome de WPW y bloqueo cardiaco. Se deber tener precaucin
en funcin cardiaca deteriorada, bradicardia, hipoxia, depresin respiratoria severa, hipovolemia, choque, insuficiencia heptica, insuficiencia renal
y pacientes ancianos.
S Interacciones: se debe evitar el uso con paracetamol, amiodarona, nitratos,
nitroprusiato, trimetoprimsulfametoxazol, propranolol, cimetidina, AspirinaR con cafena, epinefrina, flecainida, anestsicos inhalados, sotalol y
succinilcolina.
Antiarrtmicos
221
Mexiletina
S Mecanismo de accin: bloquea los canales rpidos de Na+, estabiliza la

membrana, deprime la fase 0 del potencial de accin e incrementa la relajacin del periodo refractario.
S Indicaciones: moderadamente eficaz para el tratamiento de pacientes con
taquiarritmias ventriculares agudas y crnicas, pero no en taquiarritmia supraventricular (TSV). Puede ser muy til en cardiopatas congnitas y arritmias ventriculares graves. Requiere ajuste de la dosis y seguimiento de la
concentracin plasmtica.
S Dosis:
S VO: 200 mg/8 h (se puede administrar una dosis de carga de 400 mg si
es necesario); ajustar la dosis cada dos a tres das; la dosis usual es de 200
a 300 mg/8 h; la dosis mxima es de 1.2 g/da.
S Insuficiencia renal: ante ClCr < 10 mL/min disminuir la dosis entre 25
y 50%. No se administra dosis suplementaria en HD ni en DP.
S Insuficiencia heptica: disminuir la dosis entre 25 y 30%.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: arritmias ventriculares, palpitaciones, angina, hipotensin
y bradicardia.
S Otros: temblor, disartria, mareos, parestesias, diplopa, nistagmus, confusin mental, ansiedad, nusea, vmito y dispepsia.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad a la mexiletina, choque cardiognico, bloqueo AV de segundo o tercer grados (excepto en pacientes con un
marcapasos artificial funcional) y convulsiones.
S Interacciones: se recomienda evitar el uso concomitante con amiodarona,
flecainida, t verde, propafenona y sotalol.
Clase IC
Flecainida
S Mecanismo de accin: deprime los canales de Na+ rpidos. Retarda la conduccin en todas las fibras cardiacas y en altas concentraciones inhibe el canal lento de Ca2+. Dependiendo de las circunstancias podra aumentar o reducir la heterogeneidad elctrica y crear o suprimir las arritmias. No est
disponible en Mxico.
S Indicaciones: arritmias ventriculares que amenazan la vida y diversas arritmias SV.
S Dosis:
222
(Captulo 13)
S VO: 100 mg/12 h. Incrementar entre 50 y 100 mg/da (administrada en

dos dosis/da) cada cuatro das; la dosis mxima es de 400 mg/da.
S Insuficiencia renal: ante ClCr < 50 mL/min hay que disminuir la dosis
50%; los incrementos de la dosis deben hacerse con cautela en intervalos
> 4 das y vigilar las concentraciones sricas; no se recomiendan dosis
suplementarias en HD y DP.
S Insuficiencia heptica: se recomienda vigilar las concentraciones plasmticas, debido al aumento significativo de la vida media.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: arritmias ventriculares, bloqueo cardiaco, prolongacin del
QT, torsades des pointes, paro cardiaco, palpitaciones y angina.
S Otros: colestasis, falla heptica, discrasias sanguneas, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, mareo, dolor abdominal y trastornos visuales.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad a la flecainida, bloqueo AV de segundo y tercer grados, bloqueo bifascicular, choque cardiognico, infarto
del miocardio reciente. Se debe tener precaucin ante disfuncin miocrdica, prolongacin del QT, sndrome del seno enfermo, marcapasos y alteraciones hidroelectrolticas.
S Interacciones: evitar su uso con cisaprida, dextrometorfano, ritonavir, saquinavir, antiarrtmicos clase Ia, bloqueadores de los canales de Ca2+, fluoroquinolonas, antidepresivos tricclicos, macrlidos, fluconazol y antipsicticos.
Propafenona
S Mecanismo de accin: es un antiarrtmico clase IC. Bloquea los canales
rpidos de Na+ con dependencia de uso y un bloqueador dbil de IKr y receptores betaadrenrgicos.
Los efectos son mayores en el tejido isqumico. Disminuye la excitabilidad y suprime la automaticidad espontnea y la actividad disparada o provocada.
Tiene efectos inotrpicos negativos en pacientes con disfuncin ventricular izquierda previa e ICC (en FEVI > 40% es bien tolerada).
S Indicaciones: est aprobada para el tratamiento de FA sin dao estructural,
en taquiarritmias ventriculares que ponen en peligro la vida y taquiarritmia
supraventricular paroxstica (TSVP).
S Dosis:
S Prevencin de FA o FTA paroxstico:
S Tabletas de liberacin inmediata: de 150 a 300 mg VO cada 8 h. Iniciar con 150 mg/8 h; incrementar hasta 225 mg/8 h, con una dosis
Antiarrtmicos
223
mxima de 300 mg VO cada 8 h. Los cambios de dosis se realizan cada

tres o cuatro das.
S Tabletas de liberacin prolongada: de 225 a 425 mg/12 h. Iniciar
con 225 mg/12 h; incrementar a entre 325 y 425 mg/12 h. El incremento de dosis se realiza en lapsos menores de cinco das.
S Prevencin de recurrencias de TSVP y arritmias ventriculares: iniciar con 150 mg VO cada 8 h; se puede incrementar a entre 225 y 300
mg/8 h con cambios cada tres o cuatro das. La dosis mxima es de 900
mg/da.
S Insuficiencia renal: no requiere ajuste y no se administran dosis adicionales con HD o DP.
S Insuficiencia heptica: se disminuye la dosis entre 70 y 80%.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: prolongacin del intervalo QT a expensas del QRS, arritmias ventriculares, asistolia, torsades des pointes, falla cardiaca, bloqueo AV, bradicardia, palpitaciones y dolor torcico.
S Otros: agranulocitosis, exacerbacin de la miastenia gravis, mareo, nusea, cambios en el gusto, disnea, fatiga, ansiedad, constipacin, edema,
cefalea y visin borrosa.
S Contraindicaciones: falla cardiaca congestiva, choque cardiognico, bloqueo AV, bradicardia y broncoespasmo. Se debe tener cuidado con la prolongacin del QT, la falla heptica y la miastenia gravis.
S Interacciones: incrementa los niveles de digoxina, parafina, propranolol,
metoprolol, teofilina y ciclosporina. Se incrementan los niveles sricos de
propafenona con fenitona, fenobarbital, rifampicina, quinidina y cimetidina.
Clase II
Propranolol
S Mecanismo de accin: bloqueador adrenrgico b no selectivo; bloquea de
manera competitiva la respuesta a la estimulacin adrenrgica b1 y b2, lo
que causa disminucin de la frecuencia cardiaca, de la contractilidad miocrdica, la presin arterial y la demanda miocrdica de oxgeno.
S Indicaciones: arritmias SV (FA, FTA y taquicardias de reingreso nodal
AV) y taquicardias ventriculares (arritmias inducidas por catecolaminas y
toxicidad de digoxina).
S Dosis:
S IV: de 1 a 3 mg en dosis lenta; repetir cada 2 a 5 min hasta un total de 5
mg; ajustar la dosis inicial de acuerdo con la respuesta deseada o 0.1
224
(Captulo 13)
mg/kg divididos en tres dosis divididas equivalentes a intervalos de 2 a

3 min. Se puede repetir la dosis total en dos minutos si es necesario. Ya
que se alcanza la respuesta o se administra la dosis mxima no se deben
suministrar dosis adicionales durante al menos cuatro horas.
S VO: de 10 a 30 mg/dosis cada 6 a 8 h. En los ancianos la dosis inicial es
de 10 mg/12 h; aumentar la dosis cada tres a siete das; el rango de dosis
usual es de 10 a 320 mg administrados en dos dosis divididas.
S Insuficiencia renal: no se ajusta a la funcin renal; no se deben administrar dosis suplementarias en HD ni en DP.
S Insuficiencia heptica: puede ocurrir disminucin notoria de la frecuencia cardiaca en presencia de hepatopata crnica con las dosis convencionales; se debe iniciar con dosis bajas y vigilar la frecuencia cardiaca.
S Efectos adversos
S Cardiacos: angina, aumento de los trastornos de conduccin AV, bradicardia, choque cardiognico, alteracin de la contractilidad miocrdica,
hipotensin y sncope.
S Otros: empeoramiento del asma o la enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC), claudicacin intermitente, fenmeno de Raynaud, lupus eritematoso, sndrome de StevensJohnson, eritema multiforme, necrlisis epidrmica txica, agranulocitosis, depresin, insomnio, prpura, alopecia e impotencia.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al propranolol y los betabloqueadores, ICC descompensada (a menos que se deba a taquiarritmias, las cuales
se tratan con propranolol), choque cardiognico, bradicardia sinusal o bloqueo cardiaco de segundo y tercer grados, y enfermedad grave de las vas
respiratorias (asma o EPOC); hay que evitar la suspensin del medicamento
de forma sbita.
Se debe tener precaucin ante enfermedad vascular perifrica, ciruga
mayor, diabetes mellitus, trastornos de tiroides, sndrome de WPW, insuficiencia heptica y renal, feocromocitoma y miastenia gravis.
S Interacciones: el propranolol aumenta las concentraciones de los agonistas
a y b, las fenotiazinas, los glucsidos cardiacos, la colchicina, el dabigatrn, la insulina, la lidocana, la midodrina, el rituximab, el rivaroxabn y
las sulfonilureas. Las concentraciones de propranolol se pueden incrementar con inhibidores de la acetilcolinesterasa, amiodarona, fenotiazinas, antagonistas de los canales de Ca2+ no dihidropiridnicos, dipiridamol, disopiramida, dronedarona, inhibidores de la MAO, pentoxifilina, propafenona
y quinidina. Los frmacos, como el alcohol etlico, los barbitricos, los secuestradores de cidos biliares y el metilfenidato, pueden disminuir las concentraciones de propranolol.
Antiarrtmicos
225
Clase III
Amiodarona
S Mecanismo de accin: tiene efectos clase I (bloquea INa), clase II (b bloqueador), clase III (bloqueo IK) y clase IV (bloqueo ICa.L.), por lo que tericamente es uno de los mejores antiarrtmicos. Crnicamente prolonga la
duracin del potencial de accin y la refractariedad, sin afectar el potencial
de membrana en reposo. En forma aguda prolonga la duracin del potencial de accin de la musculatura ventricular, por lo que se acorta en las fibras
de Purkinje. Tiene dependencia de uso, por lo que deprime la conduccin
con una mayor efectividad con frecuencias cardiacas elevadas, en comparacin con las frecuencias cardiacas bajas. No presenta dependencia de uso
reversa (no prolonga la repolarizacin en frecuencias cardiacas bajas). Es
un vasodilatador coronario y perifrico. Administrado por va IV disminuye la frecuencia cardiaca, las resistencias vasculares sistmicas y la fuerza
de contractilidad del VI. El umbral para desfibrilacin elctrica es mayor
en pacientes con administracin de amiodarona.
S Indicaciones: se utiliza en el tratamiento de taquiarritmias SV y ventriculares, incluyendo las del nodo AV, taquicardia del tejido de la unin, FA y
FTA, TV y FV. Se utiliza en arritmias causadas por cardiomiopata hipertrfica, cardiomiopata dilatada no isqumica, posinfarto y taquiarritmias ventriculares durante y despus del paro cardiaco. Se puede utilizar antes de
una ciruga cardiaca o en el posoperatorio.
S Dosis:
S Arritmias ventriculares malignas:
S IV: 0.5 mg/min. Iniciar con 150 mg en 10 min, despus dar 1 mg/min
en 6 h y luego brindar 0.5 mg/min por 18 h.
S VO: de 200 a 600 mg/da. Iniciar la dosis de impregnacin con 800
a 1 600 mg/da durante una a tres semanas.
S FV y TV sin pulso: por va IV se brindan 300 mg en bolo; si contina
a pesar de la desfibrilacin se debe administrar una dosis suplementaria
de 150 mg. Ya que regres a la circulacin espontnea se contina con
una infusin de 1 mg/min para seis horas, y continuar con 0.5 mg/min
para 18 h (las dosis > 2.1 g/da se asocian a hipotensin).
S Taquiarritmia con complejo ancho: por va IV se debe iniciar con 150
mg en 10 min, continuar con 1 mg/min por seis horas y despus brindar
0.5 mg/min por 18 h. Las dosis mxima es de 2.2 g en 24 h.
S FA cardioversin:
S VO: en pacientes hospitalizados se administran entre 1.2 y 1.8 g/da divididos hasta 10 g en total. Despus de emplean de 200 a 400 mg/da
226
(Captulo 13)
como dosis de mantenimiento. En pacientes extrahospitalarios se administran de 600 a 800 mg/da divididos hasta 10 g total, seguidos de
200 a 400 mg/da como dosis de mantenimiento. En los adultos mayores el mantenimiento es de 100 mg/da. Otros regmenes incluyen 400
mg/8 h durante cinco a siete das, despus 400 mg/da durante un mes,
y despus 200 mg/da, o bien 10 mg/kg/da durante 14 das y despus
300 mg/da durante cuatro semanas, con dosis de mantenimiento de
200 mg/da.
S IV: de 5 a 7 mg/kg entre 30 y 60 min, seguidos de 1.2 a 1.8 g/da en
infusin continua o en dosis divididas orales hasta 10 g totales. Ver la
dosis oral para mantenimiento.
S FA recurrente: la VO inicial implica 10 mg/kg/da durante 14 das, seguidos de 300 mg/da durante cuatro semanas, continuando con 200 mg/
da. Otra dosis incluye 400 mg/8 h durante cinco a siete das, seguidos
de 400 mg/da durante un mes, para continuar con 200 mg/da.
S Insuficiencia renal: no se ajusta y no requiere dosis suplementaria en
HD o DP.
S Insuficiencia heptica: tener cuidado y considerar la disminucin de la
dosis.
S Efectos adversos (cuadro 133):
S Cardiacos: bradicardia severa, bloqueo AV, prolongacin del intervalo
QT, torsades des pointes, arritmias ventriculares, ICC, hipotensin y
choque cardiognico.
S Toxicidad pulmonar: es un efecto adverso grave. Generalmente se presenta con el uso crnico, aunque se ha reportado en forma aguda. Se manifiesta como una neumonitis intersticial crnica, neumona organizada
criptognica (antes BOOP) y sndrome de insuficiencia respiratoria aguda. Se recomienda la suspensin de la amiodarona y de esteroides.
S Toxicidad tiroidea: incluye hipotiroidismo, que se presenta en 10% de
los pacientes y depende del tiempo de consumo. La amiodarona disminuye la conversin perifrica de T4 a T3, por lo que se incrementan los
niveles de T4, T3r y TSH, con una disminucin de T3 por efecto de Wolff
Chaikoff. Se puede suspender el uso de amiodarona; si se planea continuar habr que administrar hormonas tiroideas. El hipertiroidismo se
presenta en 3% de los pacientes despus de tres a cinco aos de uso; se
divide en dos tipos: tipo 1, cuando el paciente presenta de base bocio
multinodular o tejido tiroideo autnomo; se genera por efecto de Jod
Basedow; se puede realizar ultrasonido tiroideo encontrando aumento
del flujo sanguneo en el Doppler; el tratamiento consiste en metimazol.
Y tipo 2, que es una tiroiditis destructiva; en el Doppler se encuentra una
disminucin del flujo sanguneo y el tratamiento es con esteroides.
Antiarrtmicos
227
Cuadro 133. Efectos adversos de la amiodarona

Reaccin
Incidencia (%)
Pulmonar
GI
30
15 a 30
<3
Tiroides
4 a 22
2 a 12
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Piel
< 10
25 a 75
Decoloracin azul
Fotosensibilidad
SNC
3 a 30
Ocular
<5
Ataxia, parestesias, polineuropata perifrica, alteracin

en el dormir, alteracin en la
memoria, temblor
Visin en halo, especialmente
por las noches
<1
> 90
Diagnstico
Tos y disnea, con opacidades
locales o difusas en la
TCAR y disminucin de
DLCO
Nusea, anorexia y constipacin
Elevacin de AST o ALT dos
veces de lo normal
Hepatitis y cirrosis
Corazn
5
<1
Neuropata ptica
Fotofobia, visin borrosa, microdepsitos
Bradicardia, bloqueo AV
Proarritmia
GU
<1
Epididimitis y disfuncin erctil
Tratamiento
Suspender el frmaco; administrar corticosteroides en
casos severos
Suspensin
Si se considera hepatitis, se
descartarn otras etiologas
Considerar la suspensin,
biopsia
Ltiroxina
Corticosteroides, propiltiouracilo o metimazol; se suspender el frmaco y en ocasiones la ciruga
Disminuir la dosis
Evitar la exposicin a la luz solar, uso de bloqueador solar,
disminuir la dosis
Mejora ajustando la dosis del
frmaco
Depsitos corneales; si genera

neuropata del nervio ptico,
se suspende el frmaco
Suspender el frmaco
Puede necesitar marcapasos

Puede necesitar suspender el
frmaco
El dolor se resuelve espontneamente
DLCO: capacidad de difusin del monxido de carbono; GI: gastrointestinal; GU: genitourinario;
SNC: sistema nervioso central; TCAR: tomografa computarizada de alta resolucin. Tomado y
modificado de Goldschlager N, Epstein A, Naccarelli G, Olshansky B, Singh B et al.: A practical
guide for clinicians who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm 2007;4(9):12501259.
S Toxicidad cutnea: puede producir fotosensibilidad a la luz solar, por

lo que se recomienda el uso de bloqueadores solares. Se presenta una decoloracin azulgriscea de la piel. Ambos son reversibles.
S Toxicidad gastrointestinal: hepatotoxicidad, pancreatitis, nusea, vmito, constipacin y anorexia.
S Toxicidad neurolgica: neuropata perifrica, cefalea, ataxia, ceguera
y depsitos corneales.
228
(Captulo 13)
Cuadro 134. Estudios paraclnicos recomendados

en pacientes que reciben amiodarona
Tipo de estudio
Pruebas de funcionamiento heptico
Pruebas de funcionamiento tiroideo
Radiografa de trax
Evaluacin oftalmolgica
Pruebas de funcionamiento pulmonar,
incluida DLCO
Tomografa computarizada de alta resolucin
Electrocardiograma
Tiempo de realizacin
Basal y cada seis meses
Basal y cada seis meses
Basal y anual
Basal y con la presencia de signos y sntomas
Basal y con la presencia de tos o disnea inexplicable
si hay anormalidades en la radiografa o si clnicamente hay sospecha de toxicidad pulmonar
Cuando existe sospecha clnica de toxicidad pulmonar
Basal y cuando clnicamente se decida
Tomado y modificado de Goldschlager N, Epstein A, Naccarelli G, Olshansky B, Singh B et al.: A practical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: Heart Rhythm 2007;4(9):12501259.
S Otros: rabdomilisis y discrasias sanguneas.

S Contraindicaciones: hipersensibilidad al medicamento o yodo, choque
cardiognico, disfuncin del nodo sinusal severa, bloqueo AV de segundo
y tercer grados, y embarazo. Se deber tener precauciones en pacientes con
afeccin pulmonar, tiroides, falla heptica, prolongacin del intervalo QT,
hipocalemia e hipomagnesemia.
S Interacciones: incrementa la concentracin srica de warfarina, digoxina
y simvastatina, por lo que se tendr que disminuir la dosis de estas ltimas.
No se administrar con frmacos que prolonguen el intervalo QT, como cisaprida, dofetilida, fenotiazinas y quinolonas (cuadros 134 y 135).
Dronedarona
S Mecanismo de accin: es semejante a la amiodarona por tener un efecto
pleiotrpico, bloqueando los canales de Na+, K+ y Ca2+, y los receptores b.
El bloqueo sobre la corriente de Na+ y los receptores b es ms potente que
la amiodarona y tiene un efecto similar en los canales de Ca2+ y K+. Tiene
una menor depresin del nodo sinusal y los umbrales de desfibrilacin se
encuentran un poco aumentados.
S Indicaciones: se encuentra aprobada en la prevencin de FA persistente o
paroxstica o en quienes se intente la cardioversin. Los pacientes que la utilicen debern recibir terapia antitrombtica.
S Dosis: 400 mg/12 h VO.
S Insuficiencia renal: no requiere ajuste; se desconoce en HD o DP.
S Insuficiencia heptica: contraindicada en falla heptica severa; en leve
a moderada no se requiere ajuste de dosis.
Antiarrtmicos
229
Cuadro 135. Principales interacciones de la amiodarona

Frmaco
Digoxina
Warfarina
Clase IC
Diltiazem o verapamilo
Betabloqueadores
Flecainida
Fenitona
Anestsicos
Ciclosporina
Simvastatina
Interaccin
Incrementa la concentracin y la depresin sobre el nodo sinusal
y el AV, as como toxicidad gastrointestinal y neurolgica
Incrementa la concentracin y su efecto
Incrementa la concentracin y efecto, riesgo de torsades des
pointes y taquicardia ventricular
Bradicardia o bloqueo AV
Bradicardia o bloqueo AV
Incrementa la concentracin y el efecto
Hipotensin y bradicardia
Puede alterar las pruebas de funcionamiento heptico
Tomado y modificado de: Goldschlager N, Epstein A, Naccarelli G, Olshansky B, Singh B, Collard

H, Murphy E. A practical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: Heart Rhythm
2007;4(9);12501259.
S Efectos adversos
S Cardiacos: falla cardiaca, prolongacin del intervalo QT y bradicardia.
S Otros: hepatotoxicidad, enfermedad pulmonar intersticial, elevacin de
creatinina, diarrea, astenia, nusea, prurito, rash, dolor abdominal, vmito y dispepsia. Se ha reportado poca toxicidad pulmonar y tiroidea, ya
que no contiene yodo en su estructura.
S Contraindicaciones: FA permanente, historia o falla cardiaca aguda
(NYHA IV), disfuncin sistlica del VI, historia de disfuncin pulmonar
o heptica asociada al uso de amiodarona, hipersensibilidad al frmaco,
bloqueo AV de segundo o tercer grados sin marcapasos, frecuencia cardiaca
< 50, QTc > 500 ms antes de tratamiento e intervalo PR > 280 mseg. Se debe
descontinuar en pacientes que desarrollen FA durante la terapia.
S Interacciones: se debe tener precaucin con frmacos que prolonguen el
intervalo QT.
Sotalol
S Mecanismo de accin: antiarrtmico clase III, por bloquear los canales IKr,
y bloqueador b adrenrgico no especfico. Prolonga la repolarizacin auricular y ventricular al bloquear los canales de K+, prolongando la meseta del
potencial de accin. Tiene dependencia de uso reversa al realizar una mayor
prolongacin del potencial de accin con frecuencias cardiacas bajas. Prolonga la refractariedad de las aurculas, los ventrculos y el intervalo QT. En
comparacin con la amiodarona, el sotalol disminuye el umbral de desfibrilacin.
230
(Captulo 13)
S Indicaciones: est indicado en taquiarritmias ventriculares y en FA. Tambin puede ser til en la prevencin de recurrencias de TSV, como FTA.
S Dosis: se debe medir el intervalo QTc y la depuracin de creatinina antes
de su uso. El inicio de sotalol deber ser durante la hospitalizacin, para monitorear el ritmo cardiaco.
S Arritmias ventriculares, FA o FTA:
S IV: 75 mg en infusin para 5 a 12 h. Dosis de ajuste: si la frecuencia
de las recadas no disminuye y si no hay una excesiva prolongacin
del intervalo QTc, se puede aumentar a 112.5 mg/12 h. Los incrementos sern cada dos a tres das. La dosis teraputica usual es de 75 a 150
mg/12 h, con una dosis mxima de 300 mg/12 h. En TV monomrfica
estable se pueden utilizar 1.5 mg/kg en 5 min.
S VO: Iniciar con 80 mg cada 12 h, incrementando gradualmente hasta
240 a 320 mg/da. Los incrementos se realizarn cada tercer da. La
dosis habitual es de 160 a 320 mg/da en dos o tres dosis.
S Conversin de VO a IV: 80 mg VO equivalen a 75 mg IV; 120 mg VO
equivalen a 112.5 mg IV; 160 mg VO equivalen a 150 mg IV.
S Insuficiencia renal: en HD se requiere dosis adicional de 80 mg posterior a HD. En DP no se requiere dosis adicional.
S Arritmias ventriculares: ante ClCr > 60 mL/min/12 h; de 30 a 60 mL/
min/24 h; de 10 a 29 mL/min/36 a 48 h. Ante < 10 mL/min se debe
individualizar.
S FA o FTA: en ClCr > 60 mL/min/12 h; de 40 a 60 mL/min/24 h. Ante
< 40 mL/h est contraindicado.
S Insuficiencia heptica: no requiere ajuste.
S Efectos adversos
S Cardiacos: arritmias ventriculares, prolongacin del intervalo QT, torsades des pointes, ICC, bloqueo cardiaco, bradicardia, enfermedad vascular perifrica, disnea, dolor torcico y palpitaciones.
S Otros: broncoespasmo, lupus eritematoso generalizado, fatiga, mareo,
astenia, cefalea, nusea, vmito, alteraciones en el dormir, diarrea, sudoracin y dispepsia.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al frmaco, asma, bradicardia sinusal, bloqueo AV de segundo o tercer grados, sndrome de QT largo adquirido o congnito, choque cardiognico y falla cardiaca descontrolada.
S Interacciones: se tendr cuidado con los frmacos que prolonguen el intervalo QT.
Ibutilida
S Mecanismo de accin: prolonga la repolarizacin. Aunque es similar a
otros agentes de clase III que bloquean corrientes de K+, la ibutilida tambin
Antiarrtmicos
S
S
S
S
231
activa una corriente lenta de Na+ hacia el interior y prolonga el potencial de

accin en la fase 3.
Indicaciones: uso en episodios de FA y FTA del recin inicio. No est disponible en Mxico.
Dosis:
S IV: dosis inicial en pacientes con < 60 kg de 0.01 mg/kg durante 10 min;
en > 60 kg se administra 1 mg/kg durante 10 min. Si la arritmia no concluye en 10 min despus de terminar la administracin inicial en solucin
se puede aplicar una segunda concentracin equivalente durante un periodo de 10 min.
S Insuficiencia renal: no requiere ajuste y no se debe administrar dosis suplementaria en HD ni en DP.
Efectos adversos:
S Cardiacos: TV polimorfa no sostenida, TV monomorfa no sostenida,
prolongacin del intervalo QT, torsades des pointes, bloqueo AV, bradicardia, taquicardia, extrasstoles e hipotensin.
S Otros: cefalea, nusea y lesiones bulosas eritematosas.
Contraindicaciones: hipersensibilidad a la ibutilida y TV polimorfa. Se
debe tener precaucin en QT > 440 ms, hipocalemia, hipomagnesemia, bradicardia, falla cardiaca e insuficiencia heptica.
Interacciones: cisaprida, dronedarona, fenotiazinas, quinolonas y saquinavir (medicamentos que prolonguen el intervalo QT).
Dofetilida
S Mecanismo de accin: bloqueo del componente rpido de la corriente de
K+ retardado, importante en la repolarizacin. Este efecto es ms prominente en las aurculas que en los ventrculos y prolonga el potencial de accin
en la fase 3.
S Indicaciones: mantenimiento del ritmo sinusal normal en pacientes con FA
crnica o FTA de duracin mayor a una semana que se han convertido a ritmo sinusal. Conversin de FA y FTA a ritmo sinusal. No est disponible en
Mxico.
S Dosis: el QT o QTc se deben determinar antes de la primera dosis. Si el QTc
es > 440 ms, se debe suspender su administracin.
S IV: infusin 2 a 5 mg/kg en infusin.
S VO: 500 mg/12 h. El intervalo QTc se debe medir 2 o 3 h despus de la
dosis inicial. Si el QTC > 15% del basal o si el QTc > 500 ms se debe ajustar la dosis. Se deben evaluar el QT y el QTC y la depuracin de creatinina
cada tres meses.
232
(Captulo 13)
S Insuficiencia renal: ante Clcr > 60 mL/min administrar 500 mg/2 veces
al da; en Clcr > 40 a 60 mL/min 250 mg/2 veces al da; en Clcr > 20 a 39
mL/min administrar 125 mg/2 veces al da; en Clcr < 20 mL/min se encuentra contraindicado.
S Insuficiencia heptica: no se requieren ajustes de la dosis en clases A
y B de ChildPugh. No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia
heptica grave.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: el ms importante es la prolongacin del intervalo QT, torsades des pointes, que se produce en 2 a 4% de los pacientes, dolor precordial, arritmias ventriculares y taquicardia.
S Otros: cefalea, mareos, nuseas, insomnio, dolor de espalda, diarrea,
erupcin cutnea y dolor abdominal.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al frmaco; no utilizar en pacientes
con sndromes congnitos o adquiridos de QT largo, intervalo QT basal o
QTC > 440 mg, disfuncin renal grave, uso concurrente con verapamilo, cimetidina, hidroclorotiazida, trimetoprim, itraconazol, ketoconazol, megestrol, frecuencia cardiaca < 50 latidos/min y otros frmacos que prolongan
el intervalo QT.
S Interacciones: evitar el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el QT.
Clase IV
Verapamilo
S Mecanismo de accin: bloqueo de los canales de Ca2+, canales lentos o
las reas sensibles al voltaje seleccionadas del msculo liso vascular y del
miocardio durante la despolarizacin. Hace ms lenta la automaticidad y
conduccin del nodo AV.
S Indicaciones: TSV, FA y FTA.
S Dosis:
S IV: 2.5 a 10 mg en 1 a 2 min, mantener con 0.005 mg/kg/min, con un mximo de 20 mg/total. Se puede repetir la dosis de 5 a 150 mg despus de
15 a 30 min.
S VO: 80 a 120 mg/6 a 8 h. En FA crnica administrar de 240 a 480 mg/
da/6 a 8 h.
S Insuficiencia renal: precaucin y vigilancia adicional por ECG en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda una dosis inicial de 100
mg/da al acostarse. No se da suplemento en HD ni DP.
Antiarrtmicos
233
S Insuficiencia heptica: en cirrosis disminuir la dosis de 20 a 50% en su

administracin IV y una disminucin de 30% ante disfuncin heptica
grave.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: edema perifrico, hipotensin, edema pulmonar, bloqueo
AV, bradicardia y rubor.
S Otros: hepatotoxicidad, leo paraltico, mareo, cefalea y estreimiento.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al verapamilo, disfuncin ventricular izquierda grave, pacientes con sndrome del seno enfermo, bloqueo
AV de segundo y tercer grados, o en sndrome de WPW, uso simultneo con
betabloqueador en choque cardiognico, FA o FTA. Se debe tener precaucin en bradicardia, falla heptica y renal, distrofia muscular y miastenia
gravis.
S Interacciones: est contraindicado con a2 agonistas o bloqueadores b, dofetilida, niacina y simvastatina. Se debe evitar su uso con amiodarona, amlodipino, atorvastatina, barbitricos, cimetidina, macrlidos, flecainida y
quinidina.
Otros
Adenosina
S Mecanismo de accin: es un nuclesido endgeno presente en todo el
cuerpo humano. Acta a travs de su receptor A1 activando los canales de
K+ (IK.Ach, IK.Ade). El incremento en la conductancia de este ion acorta la
duracin del potencial de accin de la aurcula, hiperpolariza el potencial
de membrana y disminuye la contractilidad auricular del nodo sinusal y AV,
pero no en HisPurkinje. La adenosina disminuye la tasa de disparo del
nodo sinusal, seguida de un incremento de la misma. No afecta la conduccin en las vas accesorias normales. Los pacientes con trasplantes cardiacos muestran una respuesta excesiva a la adenosina.
S Indicaciones: es el tratamiento de eleccin para TSV agudas. Es til para
valorar la efectividad de la ablacin de las vas accesorias. Sirve para diferenciar entre taquiarritmias de QRS angosto, ya que puede revelar el mecanismo atrial subyacente (FA y FTA); en raras ocasiones puede terminar las
TV del tracto de salida del VD.
S Dosis:
S TSV: en bolo en 1 a 2 seg por va perifrica. Dosis inicial de 6 mg. Si no
hay respuesta en 1 o 2 min se administrar un bolo de 12 mg y se puede
repetir. Despus de cada bolo se administrarn 20 mL de solucin salina.
234
(Captulo 13)
Se reducir la dosis a 3 mg en pacientes que tomen carbamazepina o dipiridamol, con postrasplantados cardiacos o cuando la administracin es
en una lnea central.
S Insuficiencia renal: no requiere ajuste. No se administran dosis suplementarias en HD o DP.
S Efectos adversos:
S Cardiacos: FA en pacientes con WPW, bradicardia, FV, TV, asistolia,
bloqueo AV y opresin torcica.
S Otros: broncoespasmo, flushing, disnea, nusea, cefalea y mareo.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad, bloqueo AV de segundo o tercer
grados, sndrome del seno enfermo, bradicardia sintomtica, pacientes con
FA o FTA con WPW, y broncoespasmo.
S Interacciones: las metilxantinas, como la teofilina, son antagonistas competitivos, por lo que pueden bloquear el efecto de la adenosina. Se incrementan los efectos de la adenosina con la administracin de dipiridamol y
carbamazepina. La digoxina incrementa los efectos adversos o txicos de
la adenosina.
Digoxina
S Mecanismo de accin: inhibe la bomba de Na+K+ ATPasa incrementando
la concentracin de Na+ intracelular, que a su vez aumenta el funcionamiento del contratransportador Na+Ca2+, lo cual eleva la concentracin de
Ca2+ calcio intracelular, incrementando la fuerza de contraccin miocrdica. Aumenta las resistencias perifricas y el tono venoso, al elevar la concentracin de Ca2+ en el msculo liso vascular (este efecto no se observa en
falla cardiaca por una activacin autonmica elevada). A nivel electrofisiolgico tiene un efecto directo en el miocardio e indirecto a travs de la activacin parasimptica e inhibicin simptica. A niveles teraputicos disminuye la automaticidad y la velocidad de conduccin en el nodo sinoatrial
y AV. Todos estos cambios generan bradicardia sinusal y prolongacin o
bloqueo de la conduccin AV. En niveles txicos se incrementa la concentracin intracelular de Ca2+, aumentando la automaticidad en el tejido cardiaco, movilizando el potencial de accin de reposo a valores ms despolarizados, incrementa la fase 4 y puede generar posdespolarizaciones tardas.
S Farmacocintica: la digoxina tiene un biodisponibilidad de 60 a 85%, una
vida media de 36 a 48 h y una eliminacin de 70% sin modificaciones a nivel
renal. Para alcanzar niveles sricos estables se requieren cinco vidas medias
(una semana); tiene un volumen de distribucin elevado (4 a 7 L/kg). Por
va IV alcanza su efecto entre 1.5 y 3 h y por VO entre 4 y 6 h.
Antiarrtmicos
235
S Indicaciones: TSVP, FA y FTA: para control de la frecuencia ventricular

rpida en FA crnica, particularmente en pacientes con ICC. Anteriormente
se utilizaba en la cardioversin de TSV a ritmo sinusal, pero ahora es muy
poco utilizada, ya que su tiempo de accin es prolongado, existen nuevos
frmacos ms potentes, con menos efectos adversos y sin una ventana teraputica tan estrecha.
Es ineficaz para terminar o prevenir la recurrencia de FA paroxstica o
FTA y en el control de la frecuencia ventricular durante las recurrencias.
S Clase I: tratamiento de falla cardiaca sintomtica (estadio C) en pacientes con disfuncin sistlica del VI en ausencia de contraindicaciones
para el uso de digoxina. Para control de la frecuencia ventricular en FA
que no responda a cardioversin elctrica o recurra despus de periodos
breves de ritmo sinusal, principalmente en pacientes con disfuncin ventricular izquierda severa y falla cardiaca.
S Clase IIb: para minimizar la sintomatologa de falla cardiaca en pacientes con funcin ventricular sistlica preservada.
S Clase III: en disfuncin ventricular izquierda asintomtica (estadio B)
que se encuentra en ritmo sinusal.
S Dosis: al cambiar de VO a IM o IV la dosis se debe reducir entre 20 y 25%.
La dosis se gua dependiendo de la eficacia, la tolerancia y la concentracin
srica (meta: 0.6 a 1.0 ng/mL).
S FA, control de la frecuencia ventricular en pacientes con falla cardiaca: dosis de impregnacin de 0.25 mg/2 h IV, hasta 1.5 mg en 24 h. Para
situaciones no agudas se inicia con 0.5 mg VO cada 24 h durante dos das,
seguidos de dosis de mantenimiento IV o VO de 0.125 a 0.375 mg/24 h.
S Falla cardiaca: no se recomienda impregnacin. Se inicia con dosis de
mantenimiento por VO de 0.125 a 0.25 mg/da. En los pacientes > 70
aos, con alteracin en la funcin renal o con bajo peso corporal magro
se administran 0.125 mg/da.
S Control de frecuencia en TSV:
S Impregnacin (dosis total): de 0.75 a 1.5 mg VO. De 0.5 a 1 mg IV.
Administrar la mitad como dosis inicial, despus 1/4 en las dos subsecuentes dosis en intervalos de 6 a 8 h. Se realiza un ECG despus de
seis horas de cada dosis.
S Mantenimiento: de 0.125 a 0.5 mg/da VO. De 0.1 a 0.4 mg/da IV.
S Insuficiencia renal:
S Impregnacin: en insuficiencia renal crnica terminal se reduce a
50%. En lesin renal aguda, si se requiere el control de la frecuencia,
se debe considerar otra terapia. Si es necesario administrarla se debe
incrementar el volumen de distribucin, con lo cual la dosis no se
ajusta.
236
(Captulo 13)
S Mantenimiento: ante ClCr de 10 a 50 mL/min administrar de 25 a

75% de la dosis cada 36 h. Si es < 10 mL/min, administrar de 10 a 25%
de la dosis cada 48 h.
S No se administran dosis extra en HD o DP.
S Insuficiencia heptica: no est definido su uso.
S Efectos adversos
S Cardiacos: bradicardia sinusal, arresto sinoatrial, taquicardia atrial paroxstica, FA, bloqueo AV de segundo y tercer grados, ritmo de la unin,
ritmo acelerado o escape, latido ectpico de la unin, taquicardia de la
unin no paroxstica, latidos prematuros (bigeminismo, trigeminismo,
unifocal o multifocal). Los caractersticos son bloqueo AV de alto grado,
ritmo de la unin acelerado, TV bidireccional, taquicardia auricular ectpica con bloqueo y latidos prematuros ventriculares (los ms frecuentes). Los cambios en el segmento ST y en la onda T no representan toxicidad (cubeta digitlica).
S Gastrointestinales: anorexia, nusea, vmito e isquemia mesentrica.
S Sistema nervioso central: cefalea, fatiga, malestar general, neuralgia,
agitacin, ansiedad, desorientacin, confusin, delirium y convulsiones.
S Visuales: escotomas, halos, cambios en la percepcin del color (visin
amarillo/verde) y parpadeo.
S Otros: reacciones alrgicas, ginecomastia y disfuncin sexual.
S Contraindicaciones: hipersensibilidad al frmaco, FV, TV y WPW ms
FA (acelera la conduccin antergrada sobre la va accesoria y precipita
FV). Se debe tener cuidado con enfermedad del nodo, bradicardia, bloqueo
AV, infarto agudo del miocardio, cardiomiopata obstructiva hipertrfica,
amiloidosis cardiaca, cor pulmonale, pericarditis constrictiva, hipocalemia
y tirotoxicosis.
S Interacciones
S Aumento del efecto/toxicidad:
S Incremento de las concentraciones de colchicina, dronedarona y midodrina.
S Incremento de la concentracin de digoxina con amiodarona, atorvastatina, betabloqueadores, calcitriol, antagonistas de los canales de
Ca2+ (no dihidropiridinas), carvedilol, ciclosporina, dronedarona,
itraconazol, macrlidos, antiinflamatorios no esteroideos, posaconazol, quinidina, espironolactona y propafenona.
S Disminucin del efecto:
S Disminucin de la concentracin de antraciclinas.
S Disminucin de la concentracin de digoxina: acarbosa, 5ASA, aminoglucsidos, antraciclinas, secuestradores de cidos biliares, penicilamina y sucralfato.
Antiarrtmicos
237
S Intoxicacin
S Factores de pobre pronstico: edad avanzada, sexo masculino, hipercalemia inicial, cardiomiopata, enfermedades de conduccin y bloqueo
AV avanzado.
S Factores que alteran la sensibilidad miocrdica a los efectos de la digoxina: hipocalemia, hipomagnesemia (diurticos, enfermedades gastrointestinales, diabetes mellitus, malnutricin y falla cardiaca con
aldosteronismo secundario prolongado), hipercalcemia (tiazidas), hipoxemia aguda, enfermedad pulmonar crnica (hipoxia, hipercapnia, acidosis), insuficiencia renal, hipotiroidismo o hipertiroidismo, masa corporal magra disminuida, incremento del tono simptico (carga con Ca2+),
tono vagal incrementado (bradiarritmias y bloqueo cardiaco), frmacos
con propiedades cronotrpicas y dromotrpicas negativas (amiodarona
y antiarrtmicos clases II y IV) y tipo y gravedad de la enfermedad cardiaca de base (enfermedad del nodo sinusal, alteracin en la conduccin AV,
amiloidosis y miocarditis).
S Tratamiento: depende del grado de intoxicacin. Se debe reconocer de
manera temprana, suspender el medicamento y medir los niveles sricos.
Se corrigen las anormalidades subyacentes y se hace un monitoreo electrocardiogrfico.
En caso de bradicardia sintomtica se administra atropina o se coloca
un marcapasos temporal o anticuerpos Fab antidigoxina.
En caso de TSV inestable se deber desfibrilar con baja energa, ya
que puede provocar asistolia, TV y FV. En arritmias ventriculares se administraran anticuerpos Fab antidigoxina y se podran utilizar lidocana,
fenitona y propranolol.
Vernakalant
S Mecanismo de accin: bloquea las corrientes de Na+ y K+, incluyendo los
canales selectivos auriculares IKur, IK,ACh. Prolonga el periodo refractario
atrial con mnimo efecto en el periodo refractario ventricular.
S Indicaciones: aprobada en Europa para la conversin rpida de FA de reciente aparicin (w 7 das de duracin sin ciruga y w 3 das de duracin
posterior a la ciruga). No est disponible en Mxico.
S Dosis: 3 mg/kg IV en 10 min. Segunda infusin de 2 mg/kg IV en 10 min
despus de 15 min de descanso.
S Contraindicaciones: presin sistlica < 100 mmHg, estenosis artica severa, falla cardiaca (NYHA III y IV), sndrome coronario agudo en los ltimos 30 das, prolongacin del intervalo QT, bradicardia grave, bloqueo AV
de segundo o tercer grados, QRS > 140 ms. No administrarlo con antiarrt-
238
(Captulo 13)
micos clases I y III cuatro horas antes y despus de la administracin; no

usar ante FEVI < 35%.
S Efectos adversos: disgesia, parestesias, mareos, cefalea, hipoestesia, bradicardia, FTA, hipotensin, estornudo, tos, nusea, vmito, sequedad de
boca, prurito, hiperhidrosis, dolor y sensacin de calor.
REFERENCIAS
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14
Uso de antiinflamatorios no
esteroideos en medicina interna
Paola Estefana Bermdez Bermejo, Mara del Pilar Prieto Seyffert
INTRODUCCIN
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los frmacos ms utilizados en
Mxico y el mundo. Una persona toma un promedio de 80 tabletas al ao de
AINE, debido a sus efectos analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios, necesarios en todo tipo de padecimientos con dolor crnico, como artritis reumatoide
y osteoartritis; y en padecimientos con dolor agudo, como cefalea, dismenorrea,
lesiones drmicas y dolor posquirrgico. La alta prevalencia del uso diario de estos frmacos ocurre tambin por el bajo costo que tienen en general y el fcil acceso a ellos sin necesidad de receta mdica.
Antes de hablar de las propiedades de cada uno de estos frmacos es importante recordar el mecanismo de accin de los AINE, el cual se lleva a cabo mediante
la inhibicin de la enzima encargada de la produccin de prostaglandinas a partir
del cido araquidnico: la ciclooxigenasa (COX) (figura 141).
Dicha enzima tiene dos isoformas: COX1 y COX2. La COX1 es la isoforma activa y la COX2 es la isoforma producida en respuesta a estmulos inflamatorios; esta ltima tambin es expresada en ciertos tejidos de forma constitutiva
(p. ej., cerebro, rin y endotelio). Algunos AINE son selectivos para la inhibicin de la COX1, otros para la COX2 y otros para ambas.
La inhibicin de ambas isoformas evita la sntesis celular de prostaglandinas
que actan como mediadoras paracrinas y autocrinas. La mayora de las prostaglandinas tienen accin nicamente donde fueron producidas; otras, como la
prostaglandina E2, actan no slo en su sitio de sntesis, sino tambin en los sitios
239
240
(Captulo 14)
Fosfolpidos de membrana
cido araquidnico
COX 1 y 2
PGG2
PGH2
PGD2
sintetasa
PGE2
isomerasa
PG2D
PGF2
sintasa
PGE2
PG12
sintasa
PGF2
TxA2
sintasa
PG12
TxA2
Figura 141.
de notable inflamacin. El objetivo de este captulo es recordar algunas propiedades de los AINE, como la selectividad COX1 y COX2 de los ms usados, as
como sus nombres comerciales, dosis, usos clnicos, reacciones adversas, riesgos
y recomendaciones tiles en la prctica mdica del mdico internista.
METABOLISMO DE LOS ANTIINFLAMATORIOS

NO ESTEROIDEOS
Para tener un mejor entendimiento de la duracin, la vida media y las repercusiones de los AINE es necesario recordar su metabolismo. La mayora de los AINE
se absorben mediante el tracto gastrointestinal y ms de 90% se unen a protenas
transportadoras; cuando las protenas plasmticas se saturan el frmaco libre aumenta sus concentraciones en plasma. Estos frmacos se metabolizan en el hgado a travs de la enzima citocromo P450; sus metabolitos inactivos se excretan
por va renal.
EFECTOS TERAPUTICOS DE LOS

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Como se mencion, la inhibicin de la produccin de prostaglandinas es el principal mecanismo de los AINE. Este mecanismo los convierte en los frmacos de
Uso de antiinflamatorios no esteroideos en medicina interna
241
eleccin para el tratamiento de enfermedades con inflamacin crnica y dolor,

como osteoartritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico y gota. Estas
enfermedades de evolucin crnica son vistas abundantemente en la medicina interna y estos frmacos ayudan a controlarlas; sin embargo, ningn AINE ha demostrado un efecto modificador de la enfermedad. No hay que olvidar el efecto
antipirtico, analgsico y antiinflamatorio de los AINE en padecimientos agudos, como infecciones, tendinitis, bursitis, clicos intestinales y ureterales.
DIFERENCIAS ENTRE LOS ANTIINFLAMATORIOS

NO ESTEROIDEOS
Existen algunas variables que hay que tomar en cuenta al elegir un AINE; entre
ellas se incluyen las siguientes:
S Tiempo de duracin de la inhibicin de la COX: algunos AINE tienen
un efecto rpido tanto para iniciar la inhibicin como para terminarla, como
el ibuprofeno. Otros dependen del tiempo y requieren de segundos a minutos para inhibir el sitio de accin de la COX, como la indometacina y el diclofenaco.
S Selectividad a las isoformas COX: la mayora de los AINE son inhibidores de la COX1 y la COX2; sin embargo, debido a las diversas reacciones
adversas que se derivan de ellos, de predominio gastrointestinal, se desarrollaron nuevos AINE COX2 selectivos (celecoxib), que disminuyen la incidencia de este tipo de reacciones adversas. El nico AINE que es COX1
selectivo es la AspirinaR, que tiene una mayor selectividad para esta enzima en las plaquetas. Existe una isoforma COX3 acetaminofn (paracetamol), expresada sobre todo en el cerebro, que inhibe selectivamente
esta isoforma, que provoca un efecto principalmente analgsico y antipirtico pero no antiinflamatorio .
S Interaccin AINEsitio de accin de la COX: la AspirinaR (cido acetil
saliclico) es el nico AINE que se une de forma covalente e irreversible al
sitio de accin de la COX1 y la COX2. Cualquier otro AINE inhibe estas
enzimas compitiendo por su sitio de accin. Es importante tomar en cuenta
la unin covalente de la AspirinaR, sobre todo a nivel plaquetario, porque
para que termine su efecto tendra que terminar la vida de la plaqueta.
CLASIFICACIN DE LOS ANTIINFLAMATORIOS

NO ESTEROIDEOS
Los AINE se clasifican de acuerdo con su estructura qumica, pero la clasificacin que es realmente til en la prctica mdica es de acuerdo con su vida media
242
(Captulo 14)
y su selectividad COX1 y COX2. Los cuadros 141 y 142 contienen datos

puntuales necesarios para la eleccin de una terapia a base de AINE.
Uno de los efectos adversos ms conocidos de los AINE es la afeccin gastrointestinal. Antes del descubrimiento de los AINE COX2 selectivos se demostr
que dos frmacos de uso en Mxico tenan menor efecto gastrointestinal: la nimesulida y el meloxicam, lo cual se debe a su mayor selectividad COX2, aunque
no dejan de tener efecto COX1.
La nimesulida, por ejemplo, tiene 20 veces mayor actividad COX2; otro factor a tomar en cuenta con este AINE es su vida media corta de 1.8 a 4.7 h, lo cual
permite que los niveles de prostaglandinas regresen a niveles normales antes de
que sus niveles con efecto protector terminen. La nimesulida ha sido retirada del
mercado en pases como Finlandia y Espaa por demostrar su hepatotoxicidad,
por lo que en Mxico debe ser utilizada con precaucin y con un estrecho monitoreo, siempre respetando su dosis mxima .
El meloxicam es el otro frmaco que ha demostrado mayor selectividad
COX2. Aunque no es exclusivamente antiCOX2, se ha probado que es 10 veces ms selectivo a esta enzima que a la COX1, por lo que se usa comnmente
en padecimientos con inflamacin crnica, como osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante.
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS INHIBIDORES

ALTAMENTE SELECTIVOS DE LA COX2
Una de las motivaciones que ocasionaron el desarrollo de los AINE COX2 selectivos fue la toxicidad gastrointestinal que producen los AINE no selectivos.
En Mxico no se cuenta con estadsticas, pero en EUA ms de 100 000 pacientes
padecen perforaciones del tracto gastrointestinal, ulceraciones o sangrado cada
ao. sta fue la razn por la que se busc un frmaco que conservara las propiedades antiinflamatorias, analgsicas y antipirticas de los AINE no selectivos, pero
que no daara la mucosa gastrointestinal.
As fue como se desarroll en 1991 el celecoxib, que tiene la propiedad de ser
entre 155 y 3 200 veces ms selectivo a la COX2 que el resto de los AINE, por
lo que su uso fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 1998
para osteoartritis y artritis reumatoide, y en 2001 para el dolor agudo. Algunos
estudios, como The Celecoxib LongTerm Arthritis Safety Study (CLASS), demostraron la efectividad de este frmaco al disminuir la incidencia de lceras
ppticas, en comparacin con el diclofenaco y el ibuprofeno.
Ahora la preocupacin radica en el balance entre la sntesis de prostaciclina
(antitrombtica) y el tromboxano (protrombtico), que puede incrementar los
243
244
(Captulo 14)
245
eventos cardiovasculares en pacientes que usan inhibidores COX2 altamente

selectivos. Otros AINE COX2 selectivos han sido desarrollados, como el rofecoxib, pero la alta incidencia de eventos cardiovasculares, incluyendo infarto
agudo del miocardio, tromboembolismo venoso y eventos vasculares cerebrales,
ha sido demostrada en estudios como el Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx
(APPROVe) y el VIGOR, por lo que ha sido retirado del mercado.
Es importante mencionar que los inhibidores COX2 altamente selectivos no
dejan de tener una alta eficacia analgsica, ya que la COX2 se expresa de forma
constitutiva en el cuerno dorsal de la mdula espinal y su expresin aumenta
cuando hay inflamacin; este mecanismo puede explicar su eficacia analgsica.
La COX2 tambin desempea un papel importante en la produccin de prostaglandinas a nivel central, exactamente a nivel del rea preptica del hipotlamo;
su inhibicin evita de forma efectiva la produccin de fiebre; otros componentes
son inhibidos por la COX1, por lo que se puede inferir que existen varios mecanismos que evitan la produccin de fiebre.
BENEFICIOS CARDIOVASCULARES DE LA ASPIRINAR

La FDA ha aprobado la AspirinaR en dosis de 75 a 325 mg/da como prevencin
para enfermedad cardiovascular en pacientes con sospecha de infarto del miocardio y en pacientes con enfermedad arterial coronaria. El resultado de un metaanlisis sugiere que el uso de una dosis baja de AspirinaR es benfico como prevencin primaria slo en pacientes con riesgo coronario anual de 1.5% o ms. Por
esta razn se considera el uso concomitante de AspirinaR en dicha dosis con inhibidores altamente selectivos de la COX2, con el fin de equilibrar el riesgo cardiovascular, siempre tratando de evitar daos a nivel gastrointestinal.
Al elegir una terapia a base de AINE siempre es importante considerar los riesgos cardiovasculares y gastrointestinales (cuadros 143 y 144).
Cuadro 143. Factores de riesgo asociados a una alta incidencia de eventos

adversos gastrointestinales relacionados con antiinflamatorios no esteroideos
Edad avanzada (riesgo sustancial en pacientes > 65 aos)
Historia de lcera pptica o lcera complicada
Uso prolongado de dosis mxima de antiinflamatorios no esteroideos no selectivos
Uso concomitante de esteroides y anticoagulantes
Comorbilidad significativa (cardiovascular, renal, heptica, diabetes, hipertensin)
Factores de riesgo probables: tabaquismo, alcoholismo, infeccin por Helicobacter pylori
Adaptado de Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G: Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999;340:18881899.
246
(Captulo 14)
247
REACCIONES ADVERSAS DE LOS

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Los AINE actan en diferentes niveles en el organismo. Esto explica las diversas
reacciones adversas que presentan al ser administrados; a continuacin se describen las reacciones adversas ms importantes que ocasionan:
1. Tracto gastrointestinal: la inhibicin de ambas enzimas COX disminuye
la sntesis de prostaglandina E2 y prostaglandina I1, que actan como vasodilatadoras para mantener una buena perfusin de los tejidos gastrointestinales, reducen la secrecin de cido en el estmago y secretan moco que
forma una barrera contra el dao de la mucosa gastrointestinal. Este mecanismo provoca manifestaciones como dispepsia, lceras gastroduodenales
(sangrado, perforacin y obstruccin), sangrado gastrointestinal y exacerbaciones de colitis.
2. Renales: los AINE reducen la produccin de prostaglandinas que mantienen el flujo sanguneo renal y disminuyen la excrecin renal de sodio, ya
que inhiben el transporte activo del sodio en el asa gruesa ascendente y el
tbulo colector, produciendo retencin hdrica, hipertensin, falla cardiaca,
falla heptica, hipoaldosteronismo hiporreninmico y acidosis tubular renal tipo IV con presencia de hipercalemia.
3. Sistema nervioso central: en pacientes mayores que toman AINE se ha
presentado disfuncin cognitiva, cefaleas intensas, mareo, confusin, depresin, alucinaciones, convulsiones y hasta meningitis asptica. Esta ltima se asocia ms a ibuprofeno, sulindaco y naproxeno.
4. seas: las prostaglandinas producidas por los osteoblastos estn involucradas en el recambio seo; su inhibicin por consumo de AINE ha demostrado retardo en el cierre de fracturas.
5. Hepticas: las enzimas hepticas deben ser monitoreadas peridicamente
en los pacientes que toman AINE, ya que en 15% de los pacientes tienden
a elevarse ms de tres veces el lmite normal. Este efecto es ms claro con
el sulindaco y el diclofenaco. A pesar de la alteracin de las enzimas hepticas la falla heptica es muy rara.
6. Inmunitarias: los pacientes asmticos, especialmente los que presentan la
trada de Samter, que comprende rinitis vasomotora, poliposis nasal y asma,
son entre 10 y 20% ms susceptibles de presentar alergia a la AspirinaR.
Tambin pueden presentar exacerbacin asmtica.
7. Reacciones alrgicas: una gama muy amplia de reacciones adversas cutneas han sido documentadas con el uso de AINE, como vasculitis cutneas,
eritema multiforme, sndrome de StevensJohnson, necrosis epidrmica
txica, urticaria/angioedema y reacciones anafilcticas. El celecoxib con-
248
(Captulo 14)
tiene un grupo sulfonamida activo, por lo que no se debe administrar en los

pacientes alrgicos a las sulfas.
8. Hematolgicas: anemia aplsica, agranulocitosis y trombocitopenia son
las reacciones adversas poco frecuentes de los AINE; sin embargo, son una
causa importante de muerte atribuida a estos frmacos.
CONCLUSIN
Los AINE son frmacos recetados con frecuencia por los mdicos internistas
para padecimientos crnicos o agudos. Se usan como paliativos en enfermedades
de larga evolucin y como sintomticos en padecimientos agudos. Es necesario
conocer bien su mecanismo de accin en mltiples rganos, para tomar en cuenta
las precauciones necesarias al elegir una terapia a base de AINE, sobre todo si
sern usados durante un largo periodo de tiempo, y considerar las reacciones adversas que su uso puede causar.
El uso diario de estos medicamentos no debe ser subestimado, dado que varias
complicaciones pueden ser derivadas de su abuso; una de las ms frecuentes es
la nefrotoxicidad, que ocurre tanto en inhibidores COX1 como en inhibidores
COX2 selectivos. Otra complicacin muchas veces olvidada es la retencin hdrica que ocasionan estos frmacos, la cual en pacientes hipertensos puede llegar
a tener consecuencias importantes.
El beneficio que se obtiene de los inhibidores COX2 altamente selectivos al
evitar el dao gastrointestinal debe ser considerado en un paciente con terapia antiinflamatoria crnica, sin olvidar el efecto protrombtico que estos frmacos
tambin provocan, por lo que hay que tener en consideracin las comorbilidades
de cada paciente. Hay que recordar que el inhibidor COX2 altamente selectivo
es notablemente ms caro que el AINE no selectivo, lo cual constituye otro punto
importante a considerar.
Una recomendacin para mejorar el apego al tratamiento con AINE en pacientes difciles es tomar en cuenta la vida media de cada uno, eligiendo as aquel que
se toma una vez al da.
Cada paciente debe ser evaluado de manera individual para elegir el AINE que
ms le conviene. Si se toman en cuenta las consideraciones descritas en este captulo, los AINE seguirn siendo un pilar importante en la terapia antiinflamatoria,
analgsica y antipirtica sin causar ms riesgos que beneficios.
REFERENCIAS
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250
(Captulo 14)
15
Ansiolticos
Jessica Caldern Cuevas, Luis Romero Domnguez Gordillo
El tratamiento primario para los desrdenes de ansiedad se basa en inhibidores

selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptura de serotonina norepinefrina (SNRI), benzodiazepinas, buspirona y antagonistas betaadrenrgicos; histricamente se usaban los antidepresivos tricclicos y los inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO), pero han sido sustituidos por agentes
con menos toxicidad.
El medicamento a elegir se rige por el tipo de desorden de la ansiedad especfico y la necesidad clnica del efecto; por ejemplo, las benzodiazepinas y los betabloqueadores son los nicos con un efecto agudo.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE
LA RECAPTURA DE SEROTONINA
Son considerados frmacos de primera lnea de tratamiento para los desrdenes
de ansiedad, a excepcin de la ansiedad situacional; son bien tolerados, presentan
buena respuesta para el tratamiento crnico y constituyen el mejor tratamiento
para los pacientes que tienen trastorno de ansiedad y depresin.
S Mecanismo de accin: bloquean la recaptura de serotonina, lo cual resulta
en una neurotransmisin serotoninrgica aumentada, causan estimulacin
de los receptores 5HT1a y 5HT7 en las clulas del ncleo del rafe, y del
5HT1d en terminales serotoninrgicas.
251
252
(Captulo 15)
S Farmacocintica: CYP2D6.
S Efectos adversos: insomnio, aumento de la ansiedad, irritabilidad, disminucin de la libido, nusea, vmito, diarrea, disminucin de las habilidades
intelectuales y la concentracin, boca seca, sudoracin, tremor, secrecin
inadecuada de hormona antidiurtica, disfuncin erctil, anorgasmia y eyaculacin tarda; los ltimos tres estn ms relacionados con la paroxetina.
S Sndrome de abstinencia: mareo, cefalea, nerviosismo, nausea, insomnio.
S Interacciones: con el tamoxifeno; hay que tener cuidado con la warfarina,
los antidepresivos tricclicos y el paclitaxel, los antidepresivos tricclicos
y los IMAO, los cuales pueden causar sndrome serotoninrgico, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, mioclonus, tremor, inestabilidad
autonmica, confusin, irritabilidad y agitacin; por ello los SSRI no se deben iniciar antes de 14 das de haber suspendido los IMAO.
Se debe empezar con dosis bajas y progresar lentamente hasta alcanzar las metas
teraputicas; al inicio del tratamiento se puede presentar sensacin de falta de
sueo; existen preocupaciones no sustentadas por estudios acerca de riesgo de
suicidio con el tratamiento con SSRI.
Citalopram
S Indicaciones: sndrome disfrico premenstrual (SDP), trastorno de pnico.
S Dosis y administracin: durante la primera semana se recomienda una
sola dosis de 10 mg para despus aumentar a 20 mg al da. La dosis podr
ser aumentada posteriormente hasta un mximo de 60 mg al da, dependiendo de la respuesta individual del paciente.
S Nombres comerciales: SeropramR, CitoxR.
Escitalopram
S Indicaciones: trastorno de ansiedad generalizado (TAG) y ansiedad asociada a depresin.
S Dosis y administracin: se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis
nica de 5 mg diarios durante la primera semana, antes de incrementar la
dosis a 10 mg diarios. Segn la respuesta individual del paciente la dosis
diaria puede aumentar hasta un mximo de 20 mg.
S Nombre comercial: LexaproR.
S Comentarios: no se ha demostrado un beneficio adicional si la dosis se aumenta a 20 mg.
Ansiolticos
253
Fluoxetina
S Indicaciones: TAG, ataque de pnico, trastorno obsesivocompulsivo
(TOC), SDP.
S Dosis y administracin: 20 mg al da.
S Nombres comerciales: ProzacR, FluoxacR.
S Comentarios: se debe tomar por la maana.
Fluvoxamina
S Indicaciones: TOC y trastorno de ansiedad social (TAS).
S Dosis y administracin: la dosis efectiva diaria usualmente vara entre 100
y 200 mg, y se debe ajustar de acuerdo con la respuesta individual del paciente hasta un mximo de 300 mg. La dosis de 100 mg se puede administrar
como dosis nica, de preferencia en la noche por va oral.
S Nombres comerciales: LuvoxR, VuminixR.
Paroxetina
S Indicaciones: ataque de pnico, TAS, TAG, sndrome de estrs postraumtico (SDEP), TOC, SDP.
S Dosis y administracin: se recomienda la dosis nica al da de 20 mg. En
caso necesario se puede aumentar de 10 mg a 50 mg diarios de acuerdo con
la respuesta del paciente. Se recomienda que se administre una vez al da
por las maanas junto con los alimentos. La tableta se debe deglutir sin masticar.
S Trastorno obsesivocompulsivo: la dosis recomendada es de 40 mg diarios. Se deber comenzar con 20 mg; la dosis se puede aumentar 10 mg cada
semana de acuerdo con la respuesta del paciente; algunos pacientes requieren una dosis mxima diaria de 60 mg.
S Trastorno de pnico: la dosis recomendada es de 40 mg diarios. Se deber
comenzar con 10 mg diarios y aumentar la dosis 10 mg cada semana segn
la respuesta del paciente.
S Nombres comerciales: PaxilR, XerenexR.
S Comentarios: se ha asociado con malformaciones cardiacas congnitas en
el primer trimestre del embarazo.
Sertralina
S Indicaciones: ataque de pnico, TAS, TOC, SDEP.
254
(Captulo 15)
S Dosis y administracin: tratamiento de depresin mayor TOC. La dosis

teraputica desde el inicio es de 50 mg una vez al da. No obstante, para minimizar las reacciones adversas se puede iniciar con una dosis de 25 mg, con
una dosis mxima de 200 mg/da.
S Trastornos de estrs postraumtico: dosis inicial de 25 mg/da. Despus
de una semana incrementar la dosis a 50 mg/da.
S Nombres comerciales: ZoloftR, ArtrulineR, SertexR, AlevalR.
INHIBIDORES DE LA RECAPTURA
DE SEROTONINA
Norepinefrina
S Mecanismo de accin: como su nombre lo indica, inhiben la recaptura de
serotonina y norepinefrina; el bloqueo de la recaptura de la serotonina es
mayor que el de la norepinefrina.
S Efectos adversos: nusea, constipacin, insomnio, cefalea, disfuncin sexual, somnolencia y mareo. Tiene efectos adversos muy parecidos a los ya
mencionados en los SSRI.
S Interacciones: los SNRI se deben iniciar hasta 14 das despus de haber
suspendido los IMAO.
Venlafaxina
S Indicaciones: TAG, TAS.
S Dosis y administracin: 75 mg/da en dos o tres dosis. Si no hay respuesta,
incrementar hasta una dosis mxima de 375 mg/da. Los incrementos se harn en intervalos de dos semanas o ms, pero no en menos de cuatro das.
Su administracin es por va oral.
S Nombres comerciales: EfexorR, BenolaxeR, OdvenR.
Duloxetina
S Indicaciones: ansiedad, incontinencia urinaria, autismo, desrdenes alimentarios por compulsin, bochornos, sndromes dolorosos, SDP, depresin, fibromialgia y dolor neuroptico asociado con neuropata perifrica.
S Dosis y administracin: la dosis inicial es de 30 mg/da; la dosis de mantenimiento es de 60 mg. Se puede considerar un escalado de la dosis de hasta
Ansiolticos
255
90 o 120 mg en quienes tienen una insuficiente respuesta a 60 mg (segn

respuesta clnica y tolerabilidad).
S Nombre comercial: CymbaltaR.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE SEROTONINA

S Mecanismo de accin: antagonistas de la familia de receptores 5HT2.
S Interacciones: con los IMAO.
Trazodona
S Indicaciones: insomnio (en dosis bajas de 50 a 100 mg)
S Dosis y administracin: de 75 a 150 mg/da por va oral.
S Comentarios: se ha asociado a priapismo.
Nefazodona
S Indicaciones: depresin, insomnio, ansiedad, SDP, SDEP.
S Dosis y administracin: inicia con 50 mg dos veces al da e ir aumentando
progresivamente hasta un mximo de 600 mg/da en dos dosis.
S Nombres comerciales: DuntoninR, MenfazonaR, RulivanR.
S Comentarios: puede ocasionar falla heptica.
Mirtazapina
S Indicaciones: depresin, insomnio.
S Dosis y administracin: el tratamiento se debe iniciar con 15 mg al da. La
dosis generalmente requiere ser incrementada para obtener una respuesta
clnica ptima. La dosis diaria efectiva usualmente va de 15 a 45 mg.
S Nombres comerciales: RemeronR, ComenterR.
S Comentarios: bloquea los receptores H1 de histamina; su efecto adverso
principal en ms de 10% de los pacientes es somnolencia y aumento del apetito y de peso; tambin puede ocasionar agranulocitosis (rara vez).
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS
S Mecanismo de accin: inhibidores de la recaptura de la serotonina (5HT)
y en menor proporcin de la noradrenalina (NA) en las terminaciones nerviosas.
256
(Captulo 15)
S Efectos adversos: efecto sedativo, alteraciones cognitivas, visin borrosa,

boca seca, taquicardia, constipacin, dificultad urinaria, aumento de peso,
arritmias ventriculares y posible aumento del intervalo QT; disminuyen el
umbral para convulsiones; pueden tener efectos parecidos a los de la quinidina en la conduccin cardiaca, por lo que contraindicas en los pacientes
con enfermedad coronaria.
S Interacciones: SSRI, agentes antipsicticos, antiarrtmicos clase 1C, antimuscarnicos, antihistamnicos; pueden potenciar los efectos de las aminas
simpaticomimticas, IMAO.
Amitriptilina
S Indicaciones: ansiedad, insomnio, sndromes dolorosos y depresin.
S Dosis y administracin: iniciar con 25 mg entre dos y cuatro veces al da
y aumentar en forma paulatina, segn la tolerancia, hasta un mximo de 150
mg en 24 h.
S Nombres comerciales: AnapsiqueR, TryptanolR.
S Comentarios: no se puede utilizar en pacientes con glaucoma de ngulo
cerrado, hipertrofia prosttica y obstruccin intestinal y urinaria.
Clomipramina
S Indicaciones: depresin, sndromes obsesivocompulsivos, fobias y ataques de pnico, catapleja en caso de narcolepsia, estados dolorosos crnicos, enuresis nocturna.
S Dosis y administracin: inyeccin intramuscular. Se inicia con una o dos
ampolletas de 25 mg; despus se incrementa la dosis con una ampolleta diaria hasta que el paciente reciba de cuatro a seis ampolletas al da.
S Infusin intravenosa: se inicia el tratamiento con dos o tres ampolletas (50
a 75 mg) diariamente, diluidas y mezcladas con 250 a 500 mL de solucin
isotnica o solucin glucosada, y se administra en un periodo de 1.5 a 3 h.
Una vez que se observa mejora el tratamiento por infusin se debe prolongar de tres a cinco das ms. Para mantener la respuesta el tratamiento se
debe continuar por va oral; dos grageas de 25 mg generalmente son equivalentes a una ampolleta de 25 mg.
S Depresiones, sndromes obsesivocompulsivos y fobias: el tratamiento
se inicia con una gragea de 25 mg dos o tres veces diarias o una gragea de
liberacin prolongada de 75 mg una vez al da (de preferencia por la tarde).
La dosis se aumentar gradualmente, por ejemplo, de 25 mg durante unos
Ansiolticos
257
das (segn sea tolerada la medicacin) a cuatro o seis grageas de 25 mg o

dos grageas de liberacin prolongada de 75 mg durante la primera semana
de tratamiento.
S Ataques de pnico, agorafobia: la dosis diaria requerida vara considerablemente de acuerdo con el paciente; puede ser de entre 25 y 100 mg. Si es
necesario se puede incrementar hasta 150 mg. No se recomienda suspender
el tratamiento al menos durante seis meses; en este periodo se sugiere reducir lentamente la dosis de mantenimiento.
S Nombre comercial: AnafranilR.
S Comentarios: antes de iniciar el tratamiento se debe iniciar la hipocalemia.
Las vas de administracin pueden ser oral, intramuscular o intravenosa.
Doxepina
S Indicaciones: ansiedad, insomnio, sndromes dolorosos.
S Dosis y administracin: para la mayora de los pacientes con un padecimiento que va de leve a moderado se recomienda la dosis inicial de 75 mg.
La dosis ptima usualmente va de 75 a 150 mg diarios. En pacientes gravemente enfermos se pueden necesitar dosis mayores con incrementos graduales subsecuentes, hasta alcanzar los 300 mg al da en caso necesario.
S Nombre comercial: SinequaR.
Imipramina
S Indicaciones: ansiedad, depresin, cuadros de hipocondriasis, narcolepsia.
S Dosis y administracin: de 25 a 50 mg tres a cuatro veces al da; ajustar
la dosis de acuerdo con la respuesta y las necesidades. La dosis oral inicial
va de 50 a 100 mg/da en dosis nica o dividida, con aumentos graduales
hasta llegar a 250 o 300 mg/da.
S Nombres comerciales: TofranilR, TalpraminR.
S Comentarios: en un estudio aleatorizado de control se observ que la respuesta a la imipramina fue significativamente mejor que al placebo, con
mejora de los sntomas hasta en 50% de los casos a las ocho semanas de
tratamiento.
Maprotilina
S Indicaciones: depresin, ansiedad.
258
(Captulo 15)
S Dosis y administracin: dosis de 25 mg una o tres veces al da o de 25 a

75 mg una vez al da, segn la gravedad de los sntomas y la respuesta del
paciente. Se administra por va oral.
S Nombre comercial: LudiomilR.
Manserina
S Indicaciones: depresin y ansiedad.
S Dosis y administracin: dosis inicial de 30 mg al da, que se puede incrementar de manera gradual durante varios das para obtener una respuesta
clnica ptima. La dosis eficaz diaria suele estar entre 60 y 90 mg. Se administra por va oral.
S Nombre comercial: TolvonR.
S Comentarios: no se puede administrar en pacientes con mana o hepatopatas.
BENZODIAZEPINAS
Adems de su efecto ansioltico tienen un efecto sedativo, hipntico, anestsico,
anticonvulsivante y de relajacin muscular; son de utilidad en manejos a corto
plazo junto con inhibidores selectivos de recaptura de serotonina hasta que stos
produzcan su efecto. Son el tratamiento de eleccin para el ataque de ansiedad,
la ansiedad de anticipacin, las fobias y las reacciones de estrs transitorias.
S Mecanismo de accin: aumentan el efecto inhibitorio del cido gamma
aminobutrico (GABA).
S Efectos adversos: sedacin, alteracin leve de la memoria, disminucin
del estado de alerta, reacciones lentas lo cual puede ocasionar accidentes, dficit visoespacial, dificultad en la bsqueda de palabras, reacciones
amnsicas, riesgo de cadas en los ancianos. Producen tolerancia. El sndrome de abstinencia genera aumento de la ansiedad y convulsiones.
Se producen ms efectos adversos en los pacientes ancianos. En un estudio aleatorizado con paroxetina, imipramina y benzodiazepinas se observ que stas tenan el mejor efecto a corto plazo (dos semanas) pero a las ocho semanas eran
menos efectivas.
Alprazolam
S Indicaciones: desorden de ansiedad generalizado, ataque de pnico y ansiedad situacional.
Ansiolticos
259
S Dosis y administracin: en TAG se administra en dosis de 0.75 a 1.5 mg

diarios divididos en dosis; en trastorno de pnico las dosis son de 0.5 mg
a 1.0 mg a la hora de dormir o de 0.5 mg tres veces al da. Se administra por
va oral.
S Nombres comerciales: XanaxR, NiravamR, TafilR, AlzamR.
S Comentarios: hay que reducir las dosis en los pacientes ancianos y ante enfermedad heptica.
Bromazepam
S Indicaciones: TAG.
S Dosis y administracin: de 1.5 a 3 mg hasta tres veces al da.
S Nombres comerciales: LexotanR, OtedramR.
Clonazepam
S Indicaciones: ataque de pnico, TAG, anticonvulsivante.
S Dosis y administracin: una dosis oral nica para ataques agudos comienza a tener efecto dentro de los primeros 30 a 60 min y se mantiene efectiva
durante 6 a 8 h en nios y de 8 a 12 h en adultos. Para evitar reacciones adversas al principio de la terapia es esencial comenzar el tratamiento con
dosis bajas, con comprimidos de 0.5 mg ranurados, lo que permite incluso
iniciar con dosis fraccionadas de 0.25 mg y aumentar la dosis diaria progresivamente hasta que se alcance la dosis de mantenimiento adecuada para
cada paciente de manera individual.
S Nombres comerciales: KlonopinR, RivotrilR, KradexR.
Diazepam
S Indicaciones: desrdenes de ansiedad en general.
S Dosis y administracin: supresin sintomtica de ansiedad, agitacin y
tensin psquica por estados psiconeurticos y trastornos situacionales
transitorios. Se administra por va oral en dosis de 2 a 10 mg entre dos y cuatro veces/da.
S Parenteral: para estados de ansiedad de media a grave se administra en dosis de 2 a 10 mg por va intramuscular o intravenosa; repetir a las 3 o 4 h
si es necesario.
S Nombres comerciales: ValiumR, OrtopsiqueR.
260
(Captulo 15)
S Comentarios: est contraindicado en cualquier enfermedad o estado que

cause dificultad respiratoria, como miastenia gravis.
Lorazepam
S Indicaciones: desrdenes de ansiedad asociados con depresin e insomnio.
S Dosis y administracin: manejo a corto plazo de los trastornos de ansiedad. La dosis inicial recomendada es de 2 a 3 mg/da, en dosis divididas dos
a tres veces/da. En insomnio asociado con ansiedad la dosis recomendada
es de 0.5 mg a 4 mg/da al acostarse.
S Nombres comerciales: AtivanR, LozamR.
S Comentarios: es efectivo cuando se administra por vas oral, intramuscular o intravenosa. Se prefiere en pacientes con insuficiencia heptica porque
no tiene metabolitos activos.
Buspirona
S Mecanismo de accin: no se conoce con exactitud el mecanismo de accin
de la buspirona; suprime la actividad serotoninrgica, pero incrementa la
actividad adrenrgica y dopaminrgica de las clulas.
S Efectos adversos: mareo, cefalea, fatiga, nusea, insomnio.
S Indicaciones: TAG, autismo.
S Dosis y administracin: se inicia con 7.5 mg dos veces al da, aumentando
las dosis si fuera necesario a 5 mg cada dos o tres das. La dosis de mantenimiento usual es de 15 a 30 mg por da, divididos en dos o tres administraciones. Las dosis mximas no deben exceder los 60 mg/da.
S Nombre comercial: BuSparR.
S Comentarios: el objetivo teraputico se logra hasta despus de un mes; se
debe evitar en pacientes con dao renal severo o insuficiencia heptica.
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
Casi no se utilizan por su elevada toxicidad e interacciones medicamentosas y alimenticias.
S Mecanismo de accin: inhibidores irreversibles de la MAOA y MAOB
que estn localizados en la mitocondria y metabolizan las monoaminas, incluyendo el 5HT y la norepinefrina.
Ansiolticos
261
S Efectos adversos: crisis hipertensivas por interacciones con medicamentos o alimentos (alimentos que contengan tiramina), y hepatotoxicidad.
S Interacciones: quesos aejos, vino tinto, col, frijoles, habas, meperidina,
narcticos, alcohol y agentes anestsicos. La meperidina y los opioides inducen sndrome serotoninrgico en combinacin con IMAO, SSRI y SNRI.
Moclobemida
S Indicaciones: depresin y fobia social.
S Dosis y administracin: 600 mg/da, administrada en dos dosis divididas.
El tratamiento con 600 mg/da se debe continuar durante 8 a 12 semanas,
con objeto de evaluar la eficacia del medicamento. Se administra por va
oral.
S Nombre comercial: AurorixR.
ANTICOMICIALES
S Efectos adversos: somnolencia, mareo, ataxia, fatiga, nistagmus, nusea,
boca seca, constipacin, edema, rinitis, faringitis, mialgias, cambios visuales.
Gabapentina
Se relaciona con el neurotransmisor GABA, aunque su sitio de fijacin todava
no se ha identificado.
S Dosis y administracin: 0.25 mg.
S Nombres comerciales: BabexR, GabapentinR.
Pregabalina
La pregabalina (cido [S]3[aminometil]5metilhexanoico) es un anlogo del
GABA.
S Indicaciones: TAG, fibromialgia.
S Dosis y administracin: en un estudio controlado con placebo las dosis de
600 mg/da de pregabalina fueron ms eficaces que las de 150 mg. De igual
262
(Captulo 15)
forma, en un estudio controlado con placebo vs. lorazepam la pregabalina

en dosis de 600 mg fue similar al lorazepam y superior a las dosis de 150
mg/da y al placebo.
S Nombre comercial: LyricaR.
ANTIPSICTICOS ATPICOS
S No son frmacos de primera lnea.
S Efectos adversos: aumento de peso y diabetes mellitus.
Olanzapina
Es un agente antipsictico que demuestra poseer un perfil farmacolgico amplio
en un nmero de sistemas de receptores. En los estudios preclnicos la olanzapina
mostr afinidades por los receptores serotoninrgicos 5 5HT6, dopaminrgicos
D5, muscarnicosM5, a1 adrenrgicos e histaminrgicos H1.
S Dosis y administracin: de 2.5 a 5 mg cada 24 h.
Quetiapina
S Indicaciones: es un antipsictico atpico que interacta con afinidad por
los receptores cerebrales de serotonina (5HT2) y de dopamina (receptores
D1 y D2).
S Dosis y administracin: 10 mg/da como dosis inicial y hasta 10 mg/da
como dosis de mantenimiento.
S Nombre comercial: SeroquelR.
BETABLOQUEADORES
Se utilizan para reducir los sntomas autonmicos, como taquicardia, rubor y sudoracin, el pnico escnico y la ansiedad social. Los medicamentos se toman 30
min antes de alguna situacin que genere ansiedad.
S Efectos adversos: mareo, malestar general.
Ansiolticos
263
Pindolol
S
S
S
S
Indicaciones: pnico escnico.

Dosis y administracin: de 5 a 10 mg/da.
Nombre comercial: ViskenR.
Comentarios: se debe evitar en pacientes con insuficiencia cardiaca y enfermedad vascular perifrica; cuenta con mltiples interacciones farmacolgicas.
Propranolol
S Indicaciones: pnico escnico.
S Dosis y administracin: 10 mg/da; se pueden administrar hasta entre 20
y 60 mg/da.
S Nombre comercial: InderaliciR.
S Comentarios: igual que el pindolol.
REMEDIOS NATURALES
Varios estudios clnicos has demostrado la efectividad del uso a corto plazo de
kavakava, cuyo mecanismo de accin es parecido al de las benzodiazepinas; sin
embargo, su uso a largo plazo se ha asociado a neuropata perifrica y la Food
and Drug Administration (FDA) ha emitido una alerta por hepatotoxicidad, por
lo que ha sido retirado del mercado europeo.
El inositol ha mostrado efectividad en el tratamiento de ataques de pnico y
TOC, pero no se debe usar en combinacin con SSRI.
La melatonina ayuda a mejorar los sntomas de los desrdenes en el ciclo del
sueo y del jet lag.
Por los efectos inconsistentes en los estudios, no se recomienda el uso de valeriana y flor de la pasin; la primera ocasiona efectos aditivos con depresores del
sistema nervioso central y alcohol.
El tubrculo de St. John (Hypericum perforatum) se utiliza para la depresin
y la ansiedad. Esta hierba contiene hipericina, hiperporina, flavonol y derivados.
La hiperforina es su constituyente principal , el cual ha inhibido la recaptura de
serotonina, dopamina, norepinefrina, cido aminobutrico y Lglutamato en estudios in vitro; de acuerdo con las guas del ACP y de la Sociedad Americana de
Medicina Interna se puede considerar para el tratamiento a corto plazo de depresin leve aguda nicamente; no est aprobada por la FDA. Tiene como efectos
264
(Captulo 15)
adversos sntomas gastrointestinales, mareo, confusin, fatiga, boca seca, cefalea y reacciones alrgicas dermatolgicas; en cantidades grandes puede causar
efectos fototxicos; su uso en conjunto con SSRI se ha asociado con sndrome
serotoninrgico.
Embarazo
No existen estudios de control en pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. El uso de ansiolticos y las recomendaciones se basan en estudios observacionales, en los que la buspirona ha demostrado ser la ms segura. Las benzodiazepinas estn contraindicadas en el primer trimestre debido al riesgo de labio y
paladar hendidos; en el tercer trimestre causan hipotona neonatal o sndrome de
abstinencia neonatal. El uso de SSRI no parece ser teratognico; sin embargo, se
han visto reportes de casos de toxicidad neonatal, como parto pretrmino y calificacin de APGAR baja.
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Sergio Armando Caldern Campas, Jos Halabe Cherem
Las enfermedades acidoppticas son trastornos en los que el cido gstrico y la

pepsina son factores patognicos necesarios pero por lo general insuficientes; estos dos factores implicados no producen dao debido a los mecanismos intrnsecos del organismo, pero cuando estos ltimos se ven sobrepasados el dao se produce, dependiente del tiempo y la exposicin.
FISIOLOGA DE LA SECRECIN GSTRICA

La secrecin gstrica de cido es un proceso continuo y complejo al que contribuyen mltiples factores centrales y perifricos para un punto final comn: la secrecin de H+ por parte de las clulas parietales. Algunos factores neuronales (acetilcolina), como los paracrinos (histamina) y los endocrinos (gastrina), regulan la
secrecin de cido. Sus receptores especficos M3 y H2, y el receptor 2 de acetilcolina, se encuentran en la membrana basolateral de las clulas parietales en el
cuerpo y el fondo del estmago.
Las estructuras ms importantes para la estimulacin de la secrecin gstrica
de cido por parte del sistema nervioso central son el ncleo motor dorsal del nervio vago, el hipotlamo y el ncleo del tracto del solitario. El sistema nervioso
central est ntimamente relacionado con el sistema nervioso entrico por medio
del nervio vago, haciendo sinapsis con las neuronas posganglionares, y la subsiguiente liberacin de acetilcolina; la acetilcolina estimula la liberacin de cido
265
266
(Captulo 16)
por parte de las clulas parietales al unirse a los receptores M3 de la membrana

basolateral de las clulas parietales. La acetilcolina tambin afecta de manera indirecta las clulas parietales e incrementa la liberacin de histamina por parte de
clulas parecidas a las enterocromafines en el fondo del estmago y de gastrina
por parte de las clulas G del antro gstrico; al unirse la histamina a su receptor
H2 se incrementa la secrecin de cido gstrico por parte de las clulas parietales
dependiendo de adenosn trifosfato (ATP) y de la bomba H+ y K+ ATPasa. La gastrina que elaboran las clulas G antrales es el estmulo ms potente para la liberacin de cido gstrico. Mltiples vas estimulan la secrecin de gastrina e incluyen activacin por parte del sistema nervioso central, as como distensin local
y componentes qumicos del contenido gstrico. El efecto ms potente de la gastrina es estimular las clulas enterocromafines, con la consiguiente liberacin de
histamina.
DEFENSAS GSTRICAS CONTRA EL CIDO

La concentracin extremadamente alta de H+ en la luz gstrica requiere grandes
mecanismos de defensa para proteger al esfago y el estmago. La principal defensa del esfago es el esfnter esofgico inferior, que impide el reflujo de los
contenidos gstricos al esfago. El estmago se protege a s mismo del cido por
varios mecanismos que requieren un flujo sanguneo adecuado de la mucosa; tal
vez por la actividad metablica y los requerimientos altos de oxgeno de la mucosa gstrica, la defensa fundamental es la secrecin de moco que protege las clulas epiteliales del estmago. El moco gstrico es soluble cuando se secreta, pero
forma rpidamente un gel insoluble que recubre la superficie de la mucosa gstrica, retarda la difusin de iones y protege del dao a la mucosa por macromolculas, como la pepsina; esta estimulacin de moco es activada por las prostaglandinas E2 e I2, que tambin inhiben directamente la secrecin de cido por parte
de las clulas parietales. En consecuencia, los frmacos que inhiben la produccin de prostaglandinas forman parte directa del dao a la mucosa gstrica y atenan los factores protectores.
FRMACOS ANTICIDOS
Inhibidores de la bomba de protones (H+ K+ ATPasa)
Farmacocintica, farmacodinamia y mecanismo de accin
Los supresores ms potentes de la secrecin gstrica de cido son los inhibidores
de la bomba de protones. En dosis usuales estos medicamentos disminuyen la
Anticidos
267
produccin diaria de cido (basal y estimulada) de 80 a 95%. Se dispone para uso

clnico de cinco inhibidores de la bomba de protones: omeprazol y su ismero S,
esomeprazol, rabeprazol y pantoprazol.
Los inhibidores de protones son profrmacos que requieren activarse en un
medio cido. Una vez que se absorbe en la circulacin sistmica el profrmaco
se difunde a las clulas parietales del estmago y se acumula en los canalculos
secretorios de cido; en este sitio es activado unindose de manera covalente con
grupos sulfhidrilo de cistena en el cotransportador H+ K+ ATPasa, inactivando
de manera irreversible la molcula de la bomba. La secrecin de cido por parte
de estos frmacos es de hasta 24 h, a pesar de que tienen una semivida corta.
A fin de evitar la degradacin de los inhibidores de la bomba de protones por
el cido de la luz gstrica, las frmulas posolgicas orales se proporcionan en diferentes formulaciones:
1. Frmacos con cubierta entrica incluidos en cpsulas de gelatina (omeprazol, esomeprazol y lansoprazol).
2. Grnulos con cubierta entrica en polvo para suspensin (lansoprazol).
3. Tabletas con cubierta entrica (pantoprazol, rabeprazol y omeprazol).
4. Frmaco en polvo combinado con bicarbonato de sodio (omeprazol).
Debido a que la activacin del frmaco requiere un pH cido en los canalculos
cidos de las clulas parietales, y tomando en cuenta que el alimento estimula la
produccin de cido, el ideal es administrar estos medicamentos alrededor de 30
min antes de las comidas. La administracin concurrente de alimento puede reducir un poco el ndice de absorcin de los inhibidores de la bomba de protones.
La insuficiencia renal crnica no causa acumulacin del medicamento si implica una dosificacin una vez al da de inhibidores de la bomba de protones. Las
afecciones hepticas reducen sustancialmente la depuracin de esomeprazol y lansoprazol. En consecuencia, se recomienda reducir la dosis de esomeprazol en
pacientes con hepatopata grave y considerar el lansoprazol.
Efectos adversos e interacciones farmacolgicas
Los inhibidores de la bomba de protones suelen causar pocos efectos adversos.
Las reacciones secundarias ms comunes son nusea, dolor abdominal, constipacin, flatulencias y diarrea; asimismo, se han publicado miopata subaguda, artralgias, cefaleas y exantema cutneo.
Estos frmacos interactan con la warfarina, el diazepam, el disulfiram y la
fenitona por medio de interacciones de la va del citocromo CYP1A2 y el
CYP2C19. El tratamiento prolongado con esomeprazol disminuye la absorcin
de vitamina B12 y la absorcin de ketoconazol y sales de hierro.
268
(Captulo 16)
Es mucho ms frecuente y grave la hipergastrinemia con estos frmacos que

con los bloqueadores H2. La hipergastrinemia puede predisponer a hipersecrecin de rebote del cido gstrico cuando se suspende el tratamiento, as como a
aumento del tamao de los tumores gastrointestinales.
Indicaciones teraputicas
Se utilizan principalmente para promover la cicatrizacin de lceras gstricas y
duodenales y tratar la enfermedad por reflujo gastroesofgico, incluida la gastritis esofgica erosiva complicada o que no responde al tratamiento con otra clase
de frmacos. Los inhibidores de la bomba de protones son los frmacos fundamentales en el tratamiento de estados hipersecretorios, incluido el sndrome de
ZollingerEllison. El lansoprazol est aprobado para el tratamiento y la prevencin de la recurrencias de lcera gstrica relacionada con el uso de frmacos antiinflamatorios no esteroideos en pacientes que usan continuamente estos frmacos; adems, todos los inhibidores de la bomba de protones estn aprobados para
disminuir la recurrencia de lceras duodenales relacionadas con infeccin por
Helicobacter pylori.
Uso peditrico
En nios el omeprazol es seguro y eficaz en el tratamiento de las esofagitis erosivas y la enfermedad por reflujo gastroesofgico. Los pacientes ms jvenes suelen tener mayor actividad metablica, lo que explica la necesidad de dosis ms
altas de omeprazol por kilogramo en nios.
Antagonistas de los receptores H2

La supresin del bloqueo selectivo de los receptores H2 de histamina fue un acontecimiento sobresaliente en el tratamiento de la enfermedad acidopptica. Antes
del advenimiento de estos frmacos el cuidado estndar consista en neutralizar
el cido en la luz gstrica, por lo general con resultados inadecuados.
Qumica, mecanismo de accin
Los antagonistas de los receptores H2 inhiben la produccin de cido por competencia reversible de la unin de la histamina a sus receptores en la membrana basolateral de las clulas parietales. Actualmente se dispone de cuatro clases de bloqueadores de receptores H2, los cuales incluyen la cimetidina, la ranitidina, la
famotidina y la nizatidina.
Anticidos
269
Estos medicamentos son menos potentes que los inhibidores de la bomba de

protones; no obstante, suprimen la secrecin de cido gstrico alrededor de 70%
en 24 h. Estos medicamentos inhiben de manera predominante la secrecin basal
de cido, lo que explica su eficacia en la secrecin de cido durante la noche. Debido a que la cicatrizacin de las lceras duodenales ocurre predominantemente
por las noches, el uso de estos frmacos por la noche ha presentado un uso clnico
importante. La ranitidina y la nizatidina tambin suelen estimular la funcin gastrointestinal, pero se desconoce la importancia clnica de estos efectos.
Se dispone de los cuatro frmacos mencionados para administracin oral en
productos para prescripcin y sin receta, as como de preparados intravenosos e
intramusculares de cimetidina, ranitidina y famotidina. Cuando no existe la opcin de la va oral o nasogstrica es posible administrar estos medicamentos en
bolos intravenosos, de forma intermitente o mediante venoclisis continua.
Farmacocintica
Los antagonistas H2 se absorben rpidamente despus de su administracin por
va oral, alcanzando concentraciones mximas en el transcurso de 1 a 3 h; a diferencia de los inhibidores de la bomba de protones, slo un porcentaje pequeo
de estos frmacos se unen a protenas; estos medicamentos se metabolizan en el
hgado y se excretan por los riones por filtracin y excrecin renal, por lo que
es importante ajustar la dosis en pacientes con disminucin de la tasa de filtracin
glomerular. Estos medicamentos no son depurados de forma importante por hemodilisis.
Reacciones adversas e interacciones farmacolgicas

Estos frmacos suelen ser bien tolerados, con una incidencia baja (menos de 3%)
de efectos adversos. Las reacciones secundarias suelen ser menores e incluyen
diarrea, dolor de cabeza, somnolencia, fatiga, dolor muscular y estreimiento; las
menos comunes comprenden las que son predominantemente del sistema nervioso central (confusin, delirio, alucinaciones y cefaleas), que ocurren principalmente con la administracin intravenosa de estos medicamentos o en personas
de edad avanzada.
El uso de cimetidina en dosis altas durante un tiempo prolongado disminuye
la unin de testosterona al receptor de andrgenos e inhibe un receptor que hidroxila estradiol. Clnicamente estos efectos pueden causar galactorrea en las mujeres y ginecomastia, disminucin de la cuenta de espermatozoides e impotencia
en los varones.
Estos frmacos cruzan la barrera placentaria y se eliminan mediante la leche
materna.
270
(Captulo 16)
Uso teraputico
Las principales indicaciones son promover la cicatrizacin de lceras gstricas
y duodenales, tratar la enfermedad por reflujo no complicada y prevenir la aparicin de lceras por estrs.
Tolerancia y rebote de los medicamentos supresores de cido
Se ha descrito tolerancia a los efectos supresores de cido de los antagonistas H2,
lo cual quiz explica la disminucin de los efectos teraputicos con la administracin continua del medicamento. Es posible desarrollar tolerancia tres das posteriores al inicio del tratamiento y no observar respuesta al incremento de la dosis;
este efecto se ha relacionado con los niveles de gastrina circulantes. Los inhibidores de la bomba de protones no causan este fenmeno, a pesar de aumentar an
ms la gastrina que los antagonistas de histamina, tal vez porque su efecto es distal al efecto de la histamina en la liberacin de cido. La descontinuacin de cualquiera de estos dos grupos de frmacos puede generar un incremento de rebote
en la secrecin de cido, que indica posiblemente cambios en la funcin, por lo
que se ha considerado que este grupo de frmacos se deben descontinuar gradualmente.
Sucralfato
Qumica, mecanismo de accin y farmacologa
Cuando existe dao inducido por cido la hidrlisis de protenas de la mucosa
mediada por pepsina contribuye a erosiones y ulceraciones de la mucosa. Este
proceso se puede inhibir mediante polisacridos sucralfados. El sucralfato (CarafateR) es el octasulfato de sacarosa, al que se le aadi hidrxido de aluminio;
en un ambiente cido (pH menos de 4) el sucralfato se somete a un enlace transversal para producir un polmero viscoso y adherente que se fija a las clulas epiteliales y los crteres de la lcera hasta por seis horas con una dosis aislada; adems, este frmaco puede estimular la sntesis de prostaglandinas y de factores de
crecimiento epidrmico, y se une a las sales biliares, por lo que su uso se extiende
a gastritis biliares.
Uso teraputico
En los ltimos aos el uso de sucralfato ha disminuido para el tratamiento de la
enfermedad acidopptica; se ha observado que tiene ventaja sobre los otros gru-
Anticidos
271
pos de frmacos en la prevencin de lceras por estrs, debido a su mecanismo

de accin nico; tambin suele utilizarse para estados inflamatorios y ulceracin
de la mucosa que no responde a la supresin de cido, incluyendo mucositis oral
(lceras por radiacin y aftosas) y gastropatas por reflujo biliar; se ha utilizado
para el tratamiento de proctitis por radiacin y lceras rectales solitarias va
enema.
Debido a que el sucralfato se activa por cido, se debe tomar con el estmago
vaco una hora antes de los alimentos; es necesario evitar la administracin de
anticidos en el transcurso de 30 min despus de una dosificacin.
Dosis
La usual es de 1 g cuatro veces/da (en lcera duodenal activa) o de 1 g dos veces/
da (para el tratamiento de sostn).
Efectos adversos
El efecto adverso ms comn es la constipacin (2%), ya que suele absorberse
un poco de aluminio. Este medicamento suele evitarse en pacientes con dao renal. Nunca se debe combinar con medicamentos que contengan aluminio. Este
medicamento suele disminuir la absorcin de fenitona, digoxina, cimetidina, ketoconazol y fluoroquinolonas, por lo que se debe administrar dos horas antes de
cualquier otro medicamento.
AGONISTAS DE PROSTAGLANDINAS
Misoprostol
Qumica, mecanismo de accin, farmacologa
Las prostaglandinas E2 y las prostaciclinas PGI2 son las principales prostaglandinas que sintetizan la mucosa gstrica. Se unen al receptor EP3 en las clulas
parietales; pueden prevenir la lesin gstrica por efectos citoprotectores, que incluyen estimulacin de mucina y bicarbonato, y aumento de flujo sanguneo a la
mucosa.
Debido a las NSAID disminuyen la formacin de prostaglandinas por inhibicin de la ciclooxigenasa; los anlogos sintticos de la prostaglandina proporcionan una conducta lgica para reducir el dao de la mucosa inducido por NSAID.
El grado de inhibicin de cido por el misoprostol depende de la dosis; las dosis orales de 100 a 200 mg inhiben de manera significativa la secrecin basal de
272
(Captulo 16)
cido o la estimulada por los alimentos. La dosis usual que se recomienda para
la profilaxis de lceras es de 200 mg cuatro veces/da.
Farmacocintica
El misoprostol se absorbe rpidamente despus de su administracin oral y a continuacin se deesterifica en forma rpida y extensa para formar cido de misoprostol, el metabolito principal y activo del medicamento. La conversin se da
en las clulas parietales. Una dosis aislada inhibe la produccin de cido en el
transcurso de 30 min, con un efecto teraputico mximo a los 60 a 90 min y una
duracin de hasta tres horas. El alimento y los anticidos disminuyen el ndice
de absorcin del misoprostol, lo que retrasa y disminuye las concentraciones mximas del metabolito activo en plasma.
Efectos adversos
En 30% de los casos se presentan diarrea, dolor abdominal y clicos; al parecer
se relacionan con la dosis; de manera caracterstica se inician en el transcurso de
las dos primeras semanas despus de haber recibido el frmaco y suelen resolverse de manera espontnea en el transcurso de una semana. Suele causar activacin
de cuadros de enfermedad inflamatoria intestinal y est contraindicado en el embarazo por causar aumento de la actividad uterina.
Uso teraputico
El misoprostol est aprobado por la Food and Drug Administration para prevenir
la lesin de la mucosa inducida por antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, rara vez se utiliza por sus efectos adversos y la inconveniencia de la dosificacin cuatro veces al da. Se utilizan de igual forma los inhibidores de la bomba
de protones y los antagonistas del receptor H2.
Anticidos
Aunque consagrados por tradicin, los anticidos han sido sustituidos en gran
parte por medicamentos ms eficaces y convenientes. No obstante, los pacientes
continan utilizndolos para una diversidad de indicaciones, y es importante que
tengamos conocimiento de este grupo de frmacos.
Muchos factores, que incluyen buen sabor, determinan la efectividad y la seleccin del anticido. Aunque el bicarbonato de sodio neutraliza con efectividad
el cido, es muy hidrosoluble y se absorbe fcilmente en el estmago, y puede
Anticidos
273
generar un desequilibrio de cargas entre bicarbonato y sodio, implicando alteraciones en pacientes con dao renal. Entre los medicamentos usados ms comunes
estn el hidrxido de aluminio y de magnesio, los cuales proporcionan una capacidad de neutralizacin relativamente equilibrada y sostenida, por lo que son los
anticidos preferidos. El megaldrato es un complejo de hidroximagnesio de aluminio, el cual se absorbe mal y, por lo tanto, proporciona un efecto sostenido. Se
ha reportado que el efecto ms frecuente con este grupo de frmacos, en particular con el hidrxido de aluminio y magnesio, es el estreimiento.
Dosis
En general la administracin de este grupo de frmacos se recomienda entre 1 y
3 h despus de las comidas y al acostarse.
Los anticidos se eliminan del estmago vaco en 30 min aproximadamente.
Sin embargo, la presencia de alimento es suficiente para elevar el pH gstrico casi
a 5 en alrededor de una hora y prolongar as los efectos de los anticidos.
Usos clnicos en enfermedades especficas

Enfermedad por reflujo gastroesofgico
Antagonistas de receptores H2:
S
S
S
S
Cimetidina: 400/800 mg dos veces/da.

Famotidina: 20/40 mg dos veces/da.
Nizatidina: 150/300 mg dos veces/da.
Ranitidina: 150/300 mg dos veces/da.
Inhibidores de la bomba de protones:

S
S
S
S
S
Esomeprazol: 20/40 mg diarios o 40 mg dos veces/da.

Lansoprazol: 30/60 mg diarios o 30 mg dos veces/da.
Omeprazol: 20/40 mg diarios o 20 mg dos veces/da.
Pantoprazol: 40/80 mg diarios o 40 mg dos veces/da.
Rabeprazol: 20/40 mg o 20 mg dos veces/da.
Recomendaciones para el tratamiento de lceras gastroduodenales:

S Antagonistas de los receptores H2:
S Cimetidina: 800 mg al acostarse/400 mg dos veces/da en lcera activa
y 400 mg al acostarse como mantenimiento.
274
(Captulo 16)
S Famotidina: 40 mg al acostarse en lcera activa y 20 mg al acostarse

como mantenimiento.
S Nizatidina/ranitidina: 300 mg despus de la cena o al acostarse/150 mg
dos veces/da en lcera activa y 150 mg al acostarse como mantenimiento.
S Inhibidores de la bomba de protones:
S Lansoprazol: 15 mg diariamente en lceras duodenales; 30 mg diariamente en lcera gstrica.
S Omeprazol: 20 mg al da.
S Rabeprazol: 20 mg al da.
Tambin se han utilizado los inhibidores de la bomba de protones en coadyuvancia con otros medicamentos para el tratamiento de la erradicacin de Helicobacter pylori como factor de riesgo para enfermedad acidopptica, lcera gstrica y
cncer.
S Tratamiento triple durante 14 das (inhibidor de la bomba de protones ms
claritromicina 500 mg ms metronidazol 500 mg o amoxicilina 1 g dos veces/da). Se pueden sustituir el metronidazol o la amoxicilina por tetraciclina en dosis de 500 mg.
S Tratamiento cudruple durante 14 das: inhibidor de la bomba de protones
dos veces al da ms metronidazol en dosis de 500 mg tres veces/da ms
subcalimilato de bismuto de 525 mg ms tetraciclina de 500 mg cuatro veces/da.
REFERENCIAS
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of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian
Critical Care Trial Groups. N Engl J Med 2008;338:791797.
2. Howden CW, Hunt RH: Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection.
Committee on the Practice Parameters of the American College of Gastroenterology, N Engl
J Med 2009;93:23302338.
3. Graham DY: Therapy of Helicobacter pylori in EAP, current status and issues. Gastroenterology 2003;118:S2S8.
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implications. Am Pharmacogenomics 2007;3:303315.
5. Ritcher JE: Gastroesophageal reflux disease during pregnancy. Gastroenterol Clin N Am
2006;32:235261.
6. Wolfe MM, Sachs G: Acid suppression: optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stressrelated erosive syndrome, Gastroenterology 2009;118:5981.
17
Vrtigo: generalidades y tratamiento
Juan Carlos Arana Ruiz, Mara Rosa Palpacelli
INTRODUCCIN
El vrtigo, definido en trminos sencillos como sensacin de movimiento, puede ser uno de los sntomas ms incapacitantes y molestos que puede experimentar
el paciente, por lo cual es de suma importancia conocerlo para saber brindar el
tratamiento ms adecuado. La valoracin del paciente con vrtigo, una de las molestias ms comunes por las que se busca atencin mdica, a menudo es estimulante y frustrante para el mdico.
Se puede deber a un gran nmero de patologas de origen central o perifrico,
de ah la trascendencia de un estudio meticuloso del paciente, que siempre incluir historia clnica, exploracin fsica y exmenes complementarios segn la sospecha diagnstica.
La forma ms eficaz de llevar a cabo el tratamiento de una enfermedad es la
etiolgica; sin embargo, cuando hay dudas acerca del diagnstico el tratamiento
etiolgico no es posible o resulta ineficaz, por lo que es preciso acudir al tratamiento sintomtico.
MECANISMOS DEL EQUILIBRIO

Los receptores visuales, propioceptivos y vestibulares proporcionan la principal
fuente de informacin sobre la posicin de la cabeza y el cuerpo en el espacio.
275
276
(Captulo 17)
Los receptores visuales proporcionan la informacin necesaria para dar una

imagen retiniana estable durante el movimiento de la cabeza.
Los receptores somatosensoriales proporcionan informacin referente a la
gravedad, la posicin y el movimiento de los msculos y articulaciones.
Los rganos vestibulares se encuentran dentro de los huesos temporales, prximos a la cclea. Consisten en tres conductos semicirculares que detectan la aceleracin angular (mediante crestas), el utrculo y el sculo, dotados de otolitos,
mediante los cuales detectan la aceleracin lineal (incluyendo la gravedad). Esto
es posible mediante la transduccin de seales mecnicas va estimulacin de clulas ciliadas especializadas (semejantes a las cocleares) que convierten dichos
estmulos fsicos en impulsos elctricos. Todo esto produce un movimiento endolinftico que induce excitacin o inhibicin de los nervios aferentes, los cuales
se encuentran basalmente estimulados (manteniendo un tono), aumentndose
o disminuyndose la actividad segn la seal transmitida de acuerdo con el estmulo implicado. Los nervios vestibulares poseen su cuerpo celular en el ganglio
de Scarpa, cuyas fibras se distribuyen a travs del octavo par craneal, finalizando
en diversos ncleos vestibulares, principalmente en la unin pontomedular. Adems, entablan sinapsis con diversas porciones del cerebelo (omnie lbulo floculonodular). A su vez, las eferencias provenientes de dichas regiones envan
impulsos moduladores de regreso a los rganos inicialmente descritos. Las neuronas de segundo orden establecen conexiones importantes con los ncleos vestibulares contralaterales, el cerebelo, las neuronas motoras (mdula), los ncleos
autonmicos del tronco y los ncleos oculomotores (con trascendencia para su
examen clnico). Asimismo, algunas fibras hacen relevo en el tlamo y la corteza
cerebral de manera bilateral.
Aunque los sntomas son descritos en forma algo diferente por cada persona,
en general se pueden clasificar en una de cuatro categoras de vrtigo, como vrtigo, presncope, desequilibrio e inestabilidad o aturdimiento.
El objetivo de este captulo es brindar un marco general para el diagnstico y
el tratamiento del vrtigo.
DIAGNSTICO Y EVALUACIN
La mayor parte del tiempo los sntomas son episdicos; a veces no existen hallazgos fsicos en el momento de la primera evaluacin mdica. Es importante realizar un interrogatorio eficaz para distinguir entre vrtigo (ilusin de movimiento
en el espacio), mareo (presncope), ataxia (desequilibrio corporal sin verdadero
movimiento en el espacio) y sntomas psicolgicos (disociacin o a veces desequilibrio).
277
El vrtigo perifrico suele ser mucho ms intenso y es ms comn que se asocie a hipoacusia o sordera y tinnitus, acompaado de cortejo vegetativo. El nistagmus relacionado suele inhibirse mediante la fijacin de la mirada.
El vrtigo central es generalmente menos intenso y suele acompaarse de otros
signos y sntomas de lesin en el sistema nervioso central. El nistagmus no cede
con la fijacin visual y con frecuencia es mayor cuando el vrtigo es leve o est
ausente.
TRATAMIENTO
Se puede dividir en tres categoras: especfico, sintomtico y rehabilitacin. Lo
ideal es dirigir el tratamiento al desorden especfico.
El tratamiento sintomtico puede variar segn la intensidad y la temporalidad
del vrtigo; incluye frmacos antihistamnicos, anticolinrgicos y ansiolticos.
Para conocer el mecanismo de accin, las contraindicaciones y los efectos adversos de los frmacos utilizados con ms frecuencia consulte el cuadro 171.
SNDROMES VESTIBULARES COMUNES (PERIFRICOS)

Vrtigo perifrico
Vrtigo fisiolgico
Sucede en personas sanas e incluye situaciones como movimiento (embarcaciones, temblores, etc.), mal del espacio o vrtigo de grandes alturas. En dichas situaciones el vrtigo es mnimo y predominan las manifestaciones autonmicas.
En el vrtigo de grandes alturas se pueden presentar ansiedad y pnico. Aquellos
con mal del movimiento o del espacio tpicamente desarrollan nusea, vmito,
sialorrea, bostezos y malestar general. La motilidad gstrica est reducida y la
digestin deteriorada. La hiperventilacin es comn y la hipocapnia puede llevar
a cambios en el volumen vascular predisponiendo a ortostatismo o sncope. Una
variante poco comn sucede cuando un individuo sometido al movimiento constante se establece en un lugar estacionario (mal del desembarque); puede durar
meses. El mal de movimiento se puede suprimir al mirar al horizonte, mientras
que el relacionado con grandes alturas puede aliviarse al sentarse o fijar la mirada
en un objeto estacionario cercano.
Terapia especfica: consiste en quitar o evitar la causa desencadenante y dar
slo manejo sintomtico.
278
(Captulo 17)

279
280
(Captulo 17)
281
Figura 171. Maniobra de Epley. Tomado de http://www.farauzorl.org.ar/infopacientesymedicos/medicos/monografiascarreraespecialistasuba/vertigoposicional

paroxisticobenigno.
Vrtigo postural paroxstico benigno (canalitiasis)

Por mucho, es la forma ms comn de vrtigo. El paciente tiene episodios breves
(menos de un minuto) con cambios de posicin, caractersticamente al girar en
la cama, al agacharse, enderezarse o extender el cuello para mirar arriba. Se debe
a la entrada de detritus de los otolitos en los conductos semicirculares, sea tras
traumatismo, infeccin tica o, lo ms comn, de manera espontnea (en ancianos). El examen neurolgico es normal, excepto por el nistagmus que se produce
cuando se estimula el plano del canal afectado. La trascendencia de su reconocimiento es que se puede curar con sencillas maniobras en la cabecera del paciente.
Si existen sntomas atpicos es importante descartar otras causas, como tumores
o infartos de la fosa posterior.
Terapia especfica: se utilizan maniobras de reposicin (Epley y Semont) (figuras 171 y 172).
Vestibulopata perifrica aguda (neuritis vestibular)
Sucede a cualquier edad y se caracteriza por la aparicin sbita de vrtigo, nusea
y vmito que dura varios das y no se asocia a sntomas neurolgicos o auditivos.
Slo ocasionalmente se relaciona con herpes zoster (sndrome de RamsayHunt,
que consiste en parlisis facial, hipoacusia, acfenos y defecto vestibular); se indica la administracin de prednisona y aciclovir. Muchos pacientes refieren in-
282
(Captulo 17)
Figura 172. Maniobra de Semont. Tomado de http://www.farauzorl.org.ar/infopacien

tesymedicos/medicos/monografiascarreraespecialistasuba/vertigoposicional
paroxisticobenigno.
feccin de las vas areas superiores entre una y dos semanas previas a su aparicin. Ocasionalmente se presenta de forma epidmica o puede afectar a varios
miembros de la misma familia. La mayora se recuperan del vrtigo en una o dos
semanas, pero el mareo y el desequilibrio pueden persistir durante meses.
Terapia especfica: se recomienda metilprednisolona (o su equivalente) en
dosis de 1 mg/kg/da durante cinco das, con disminucin gradual a lo largo de
15 das.
Enfermedad de Mnire
Representa 10% de los pacientes afectados. Su diagnstico se basa en episodios
recurrentes de vrtigo intenso, el cual suele ser rotatorio y de varias horas de duracin, asociados a niveles fluctuantes de afeccin auditiva con predominio de frecuencias bajas.
Terapia especfica: dieta baja en sal y diurticos; los ms utilizados son la hidroclorotiazida en dosis de 25 mg/da y el triamtereno en dosis de 50 mg/da. En
los pacientes con enfermedad de Mnire unilateral es efectiva la inyeccin intratimpnica de gentamicina si no hay respuesta al tratamiento antes descrito.
Otras causas de vrtigo perifrico
Se pueden asociar a otomastoiditis bacteriana, sea por invasin directa o por erosin del laberinto secundaria a colesteatoma; esto se puede identificar mediante
283
Cuadro 172.
Vrtigo fisiolgico
Vrtigo postural paroxstico
benigno
Neuritis vestibular
Sndrome de RamsayHunt
Enfermedad de Mnire
Mnire unilateral
Otomastoiditis bacteriana secundaria a erosin por colesteatoma
Tratamiento especfico
Tratamiento sintomtico
Maniobras de Epley y Semont
+
+
Metilprednisolona (o su equivalente)1 mg/kg/da durante cinco das

Prednisona ms aciclovir
Dieta baja en sal, hidroclorotiazida en dosis de 25 mg/
da o triamtereno en dosis
de 50 mg/da
Inyeccin intratimpnica de
gentamicina si no hay respuesta al tratamiento previo
Antibiticos ms drenaje
+
+
estudios de imagen. El paciente suele estar febril y tener toxicidad sistmica importante. El manejo incluye drenaje si existe supuracin y antibiticos parenterales.
La otitis interna autoinmunitaria tpicamente resulta en vrtigo episdico y niveles fluctuantes de hipoacusia semejantes a los de la enfermedad de Mnire,
pero de naturaleza fulminante y compromiso bilateral. Puede ocurrir de forma
aislada o bien asociada a otras enfermedades autoinmunitarias. Dos tercios tienen
anticuerpos contra la protena 70 de choque de calor.
Los aminoglucsidos estreptomicina y gentamicina son marcadamente txicos a nivel vestibular (laberintitis txica); puede ocurrir vrtigo agudo si la afeccin es asimtrica, pero ms comnmente hay una prdida gradual y simtrica
que causa ms bien desequilibrio que vrtigo, constituyendo la ataxia comn en
fases tardas. El paciente puede referir osciloscopia. El diagnstico se puede realizar en la cabecera con maniobras de ojo de mueca. Si el frmaco se interrumpe
de forma temprana se puede presentar estabilizacin o incluso mejora (cuadro
172).
Vrtigo central
Migraa
El vrtigo es un sntoma comn (hasta en un tercio de los pacientes) que se puede
relacionar con dolor o presentarse aisladamente, incluso preceder el ataque. Lla-
284
(Captulo 17)
Cuadro 173. Frmacos comnmente usados como

profilcticos para el vrtigo asociado a migraa
Frmaco
Dosis inicial
Antidepresivos
Grupo
Venlafaxina
Anticonvulsivos
Topiramato
1/3 de una cpsula de 3.7 mg, con

incremento de un tercio cada semana
25 mg iniciales, con un incremento
de 25 mg cada semana
Betabloqueadores
Calcioantagonistas
Propranolol
Verapamilo
60 mg en dosis divididas
120 mg en dosis divididas
Dosis deseada total

37.5 a 75 mg
50 a 100 mg
120 mg
2 mg/kg
mado tambin vrtigo paroxstico benigno del nio, suele ser el primer sntoma
de migraa. Un cuarto de los pacientes pueden presentar dao del odo interno,
algunos desarrollan las caractersticas del sndrome de Mnire; sin embargo, es
entre 5 y 10 veces ms comn su asociacin a migraa.
Para descartar otras causas se han sugerido criterios de acuerdo con la 2 nd Edition of The International Headache Classification (ICHDII), que define como
migraa vestibular a los sntomas vestibulares episdicos con al menos un grado
moderado de intensidad e historia previa de migraa de acuerdo con el ICHDII,
o bien sntomas migraosos durante dos o ms ataques de vrtigo (cefalea migraosa, fotofobia, fonofobia, aura). La migraa precipita el vrtigo en ms de 50%
de los ataques y ste responde a la medicacin antimigraosa en ms de 50% de
las veces. Se deben descarta otras causas.
Tratamiento especfico: es muy importante que el paciente evite los factores
desencadenantes. Los pacientes con ataques frecuentes (ms de uno por semana)
o graves requieren profilaxis. Existen tres grupos que pueden ser empleados
(cuadro 173), segn recomienda el ICHDII. Todos deben iniciar con la menor
dosis tolerada y someterse a una prueba teraputica durante dos a cuatro semanas.
El frmaco se cambia si no hay una adecuada respuesta en un mes.
Vrtigo postraumtico
El trauma craneoenceflico puede estar seguido de vrtigo, sordera y tinnitus sin
haber fractura del temporal. Esta situacin es conocida como concusin laberntica, dada la fragilidad de la membrana timpnica. Sin embargo, pueden tambin
ocurrir lesiones semejantes con fracturas temporales transversas, con prdida
completa de las funciones coclear y vestibular, acompaada de seccin del nervio
facial en 50%. Durante el examen timpnico suele observarse hemotmpano.
Como secuela final es comn el vrtigo postural benigno. Puede ocurrir lesin
de las ventanas oval y redonda con fstula por trauma acstico, buceo de grandes
profundidades, esfuerzo fsico extenuante o trauma cerrado sin fractura; todo
285
esto es resultado de un brusco cambio de presiones, que clnicamente implican

vrtigo o sordera sbitos, o ambos. La exploracin quirrgica es necesaria cuando no existe una clara relacin de causalidad entre el evento y la aparicin de los
sntomas.
Tratamiento especfico: no existe uno como tal; sin embargo, en los pacientes
con afeccin crnica son tiles la meclizina, en dosis de 25 mg/da, y la escopolamina transdrmica, en dosis de 0.5 mg cada tres das. Es importante evitar su uso
prolongado.
Sndrome posconcusional
Hace referencia a un mareo vago asociado con ansiedad, dificultad para concentrarse, cefalea y fotofobia, todo secundario a concusin cerebral. Ocasionalmente
puede acontecer tras un trauma inicialmente juzgado como leve. La causa es poco
clara, pero los estudios en animales sugieren pequeas lesiones multifocales (petequiales) cerebrales, posteriores a la concusin. No tiene tratamiento especfico,
por lo que se indica tratamiento sintomtico.
Insuficiencia vascular
a. Insuficiencia vertebrobasilar: es una causa comn en el anciano. La arteria
basilar irriga el laberinto, el tallo cerebral, el octavo par craneal y el ncleo
vestibular. El vrtigo suele tener un inicio abrupto, con duracin de varios
minutos, frecuentemente asociado a nusea y vmito. Los sntomas asociados secundarios a isquemia de la circulacin posterior incluyen ilusiones y
alucinaciones, cadas y debilidad, sensaciones viscerales, defectos del campo visual, diplopa y cefalea. Estos ataques son episdicos y se pueden presentar de forma aislada o con vrtigo. La etiologa ms frecuente es la aterosclerosis de las arterias subclavia, vertebral o basilares. Ocasionalmente
la hipotensin postural puede precipitar dichos ataques o bien crisis de StokesAdams, e incluso compresin mecnica por espondilosis cervical. La
resonancia magntica nuclear (RMN) es usualmente normal, debido que el
defecto circulatorio es temporal y existe una funcin normal entre los episodios. Sin embargo, la angioRMN puede identificar enfermedad oclusiva,
sobre todo en la unin vertebrobasilar.
Tratamiento especfico: el ms recomendado es la combinacin entre
20 mg de cinerizina con 40 mg de dimenhidrinato (una tableta cada ocho
horas) durante cuatro semanas. Tambin se est utilizando estimulacin con
lser CTL1100.
b. Infarto del tallo enceflico lateral o el cerebelo, o ambos: el diagnstico suele ser sencillo debido al inicio abrupto y las manifestaciones clnicas rela-
286
(Captulo 17)
cionadas. Ocasionalmente el infarto o la hemorragia cerebelosos pueden estar seguidos de vrtigo intenso, vmito y ataxia, sin asociacin a sntomas
y signos del tallo enceflico (que pueden sugerir un vrtigo perifrico agudo). La clave para diferenciarlos es la presencia de signos cerebelosos claros (ataxia de extremidades y la marcha, nistagmus evocado con la mirada).
Estos pacientes requieren vigilancia estrecha durante varios das debido a
potenciales complicaciones, como disfuncin progresiva del tallo cerebral
o herniacin por edema cerebeloso.
Tumores del ngulo pontocerebeloso
Son de crecimiento lento, permitiendo la adaptacin del sistema vestibular, por
lo que slo producen una sensacin vaga de desequilibrio ms que vrtigo agudo.
Ocasionalmente se puede presentar vrtigo episdico o posicional. Prcticamente todos los pacientes cursan con sordera retrococlear (audiometra). La RMN es
el estudio diagnstico ms sensible.
Tratamiento especfico: actualmente existen varias publicaciones que basan
su criterio en expertos en cuanto al manejo de este tipo de tumores, dada su baja
frecuencia, cuyo tratamiento suele realizarse en centros de concentracin. Cuando los tumores son menores de 2.5 cm, pero se mantiene una buena audicin, se
recomienda un abordaje quirrgico retrosigmoideo en pacientes jvenes, as
como radiociruga en pacientes mayores de 65 aos o ante la evidencia de crecimiento. En los tumores mayores de 3 cm se recomienda un abordaje translaberntico, independientemente de la edad y la capacidad auditiva. Cuando hay una escasa audicin, independientemente de la edad, se recomienda en general la
observacin. La mayora de estos tumores se mantienen estables durante mucho
tiempo, presentando slo un tercio un crecimiento agresivo.
Otras causas de vrtigo central
Puede ser la primera manifestacin de esclerosis mltiple y presentarse de forma
aguda; sin embargo, el porcentaje es pequeo. En dicha enfermedad suele ser
transitorio y asociarse a otros signos de disfuncin del tallo enceflico, particularmente la oftalmopleja internuclear y la disfuncin cerebelosa. Puede tambin
ser manifestacin de una encefalomielitis parainfecciosa o rara vez de una polineuritis craneal parainfecciosa. El sndrome de RamsayHunt (herpes del ganglio geniculado) incluye vrtigo, hipoacusia y parlisis facial perifrica; en ocasiones se asocia a otalgia. Se caracteriza por las tpicas lesiones de herpeszoster
que pueden seguir a la aparicin de sntomas neurolgicos.
La meningitis granulomatosa o metstasis leptomenngea, y la vasculitis cerebelosa o sistmica pueden involucrar el octavo par craneal, produciendo vrtigo
como un sntoma temprano.
287
Algunos pacientes con epilepsia del lbulo temporal pueden experimentarlo

como aura. El vrtigo en ausencia de otros signos neurolgicos nunca ser causado por epilepsia u otras afecciones de los hemisferios cerebrales.
Miscelneos
Causas sistmicas de vrtigo: puede aparecer como un sntoma inespecfico en
pacientes diabticos o hipotiroideos. Los controles metablicos y endocrinolgicos adecuados suelen ser suficientes para mitigarlo; se presenta ms comnmente
en el paciente diabtico que experimenta hipoglucemia (neuroglucopenia).
REFERENCIAS
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45(2):1315.
288
(Captulo 17)
18
Vacunacin en el adulto
Roxana Garca Jones, Jos Halabe Cherem
INTRODUCCIN
La cobertura de vacunacin en el adulto en Mxico y el mundo tiene serias dificultades, por no contar con una cultura preventiva en la sociedad mayor de 18
aos de edad. La vacunacin en adultos es ms sencilla que en la poblacin peditrica, ya que el sistema inmunitario maduro del adulto garantiza una mejor respuesta a la que se presenta en los pacientes peditricos.
De los adultos entre los 18 y 49 aos de edad en riesgo de sufrir enfermedad
por neumococo, slo 12% han recibido la vacuna, al igual que slo 20% de los
pacientes en riesgo de desarrollar influenza. Entre 50 000 y 70 000 adultos mueren anualmente por estas dos enfermedades, las cuales son prevenibles con la vacunacin.
PRINCIPIOS DE INMUNIZACIN
El tipo de inmunizacin se clasifica en activa y pasiva. La primera se refiere al
desarrollo de anticuerpos por parte del receptor como respuesta a bacterias muertas, virus o bacterias vivas atenuadas o subunidades antignicas. La inmunizacin pasiva se refiere a la administracin de anticuerpos, pero slo produce una
inmunidad transitoria.
289
290
(Captulo 18)
Cuadro 181. Contraindicaciones para la

administracin de vacunas en el adulto3
Precaucin
Razones para la contraindicacin

y acciones recomendadas
Reaccin anafilctica previa
Evitar revacunar con la vacuna especfica por riesgo de

recurrencia
Historia de anafilaxis al huevo o a

las protenas del huevo
Evitar las vacunas contra sarampin, paperas, influenza y

fiebre amarilla (preparacin en huevos de pollo; contiene protena de huevo residual)
Evitar la de sarampin, paperas, herpes zoster y rubola
(rastros de neomicina)
Reaccin anafilctica a la neomicina o la estreptomicina

Adultos con inmunocompromiso
Evitar los virus vivos atenuados, debido a riesgo de replicacin viral
Personas en relacin estrecha con

pacientes inmunocomprometidos
Pacientes embarazadas
Evitar la de la poliomielitis oral, pues se puede transmitir la

enfermedad (si ocurre la enfermedad inducida por la
vacuna)
Evitar todas las vacunas de virus vivos, por riesgo al feto
La mayora de las vacunas se administran de forma intramuscular o subcutnea, generalmente en la regin deltoidea (se recomienda evitar la regin gltea,
debido a la disminucin de respuesta inmunitaria en dicha zona).
La vacunacin es segura de administrar y en general tiene pocos efectos adversos. Las contraindicaciones para su administracin son las reacciones de hipersensibilidad (anafilaxis) y las complicaciones neurolgicas (cuadro 181).
No son contraindicaciones para la vacunacin la enfermedad leve con o sin fiebre de bajo grado, el uso actual de antibiticos, la reaccin local previa eritema,
edema o fiebre menor de 40.5 _C ni la historia personal de alergias.
PROGRAMA DE VACUNACIN EN ADULTOS SANOS

Especificaciones de las vacunas
Influenza
Vacunacin anual. Existen dos presentaciones: la vacuna trivalente inactivada
(TIV) y la vacuna viva atenuada intranasal (LAIV) (figura 181).
El personal de la salud en contacto con personas con un severo inmunocompromiso y mujeres embarazadas debe recibir la TIV, igual que las personas con
riesgo elevado de complicaciones por influenza, por ejemplo, enfermedades pul-
291
Recommended Adult Immunization ScheduleUnited Satates 2012

Note: These recommendations must be read with the footnotes that follow
containing number of doses, intervals between doses, and other important infomation
Vacuna B Edad grupo "
19 a 21
Tetanos, difteria, pertussis

(Td/Tdap)3,*
Varicela
50 a 59
27 a 49
22 a 26
Influenza 2
60 a 64
1 dosis anual
w 65 aos
Td/Tdap3
Substitute 1time dose of Tdap for Td booster; then boost with Td every
4,*
2 dosis
Human papilomavirus (HPV)

Mujer 5,*
3 dosis
Human papillomavirus (HPV)

Hombre 5,*
3 dosis
Zoster 6
1 dosis
Measles, mumps, rubella (MMR) 7,*
1 o 2 dosis
1 dosis
Pneumococcal (polysaccharide)8,9
1 o 2 dosis
Meningococcal10,*
1 o ms dosis
Hepatitis A 11,*
2 dosis
Hepatitis B 12,*
For all persons in this
category who meet the
age documentation of
vaccination or have no
evidence of previous
infection
1 dosis
3 dosis
Recommended if some
other risk factor is
present (e.g. on the
basis of medical,
occupational, lifestyle,
or other indications)
Tdap recommended for

w65 if contact with <
12 month old child.
Either Td o Tdap can be
used if no infant contact
No recomendado
Figura 181. Recomendacin para vacunacin en el adulto por edad y tipo de vacuna.4
monares (incluida el asma), cardiovasculares (excepto hipertensin), renales, hepticas, neurolgicas, neuromusculares y metablicas (incluida la diabetes), as
como los residentes de asilos. Tambin se recomienda en las personas mayores
de 50 aos de edad.
En varios estudios se ha demostrado que la vacunacin en adultos mayores o
en personas con enfermedades pulmonares reduce las visitas al mdico, las hospitalizaciones, las complicaciones por influenza y la muerte.
Se puede administrar simultneamente con otras vacunas. La eficacia depende
de la relacin de las cepas de la vacuna con los virus que circulan en un brote; si
es similar, se espera una proteccin de 50 a 80%.
Los efectos adversos de la TIV generalmente son locales (en el sitio de la aplicacin). Se pueden presentar fiebre y sntomas sistmicos leves entre 8 y 24 h
posteriores a la inmunizacin. La LAIV puede generar congestin nasal, cefalea
y odinofagia. Se debe tener precaucin si el paciente se encuentra con enfermedad de moderada a severa con o sin fiebre, o si presenta historia de sndrome de
GuillainBarr seis semanas previas a la vacunacin.
Ttanos/difteria/pertusis (Tdap)
Solo 47% de las personas mayores de 20 aos de edad de EUA tienen anticuerpos
contra el ttanos y la difteria.
292
(Captulo 18)
Cuadro 182. Manejo de heridas y profilaxis contra el ttanos

Dosis previas
de toxoide
tetnico
Heridas pequeas o limpias
Heridas sucias (contaminadas con

tierra, materia fecal y saliva, y por
puncin, avulsiones, aplastamiento o quemadura)
Vacuna
de toxoide
tetnico
Inmunoglobulina humana
de ttanos
Vacuna de
toxoide
tetnico
Inmunoglobulina humana
de ttanos
Menos de tres o
desconoce
No
Ms de tres dosis
Slo si ltima dosis se dio hace ms de 10

aos
No
Slo si la ltima
dosis se dio
hace ms de
cinco aos
No
Se debe vacunar a toda la poblacin adulta con una dosis de Tdap si no la han
recibido previamente o si desconocen su esquema de vacunacin. La vacuna
Tdap se debe aplicar cada 10 aos. En los mayores de 65 aos de edad se recomienda su aplicacin si van a estar en contacto estrecho con nios menores de 12
meses de edad. En las embarazadas se debe aplicar a partir de la vigsima semana
de gestacin, adems de que se debe aplicar a los trabajadores de la salud (cuadro
182).
Varicela
Todos los adultos sin evidencia de inmunidad contra la varicela deben recibir dos
dosis de la vacuna. La evidencia de inmunidad incluye aplicacin previa de dos
dosis de la vacuna con una separacin de cuatro semanas, historia de varicela o
herpes zoster corroborado por el personal de la salud, confirmacin mediante
pruebas de laboratorio de infeccin por varicela y fecha de nacimiento anterior
a 1980.
Su aplicacin se recomienda en adultos seronegativos para virus de varicela
zoster con factores de riesgo por exposicin (trabajadores de la salud, universitarios, personal militar, personas en contacto con nios, etc.), personas en contacto
con pacientes inmunosuprimidos y mujeres en edad frtil.
Con la vacuna se previene la enfermedad en 42 a 95% de los casos, con prevencin de presentaciones severas entre 88 y 100%.
Est contraindicada en pacientes con inmunodeficiencia conocida y en embarazadas. El consumo de antivirales se debe suspender 14 das posteriores a la vacunacin. Los efectos adversos generalmente son locales, con dolor y eritema en
el sitio de la inyeccin, adems de fiebre.
293
Virus del papiloma humano (VPH)

Para las mujeres existen dos presentaciones: la vacuna bivalente (VPH2) y la cuadrivalente (VPH4). Para los hombres existe slo la VPH4. La vacuna VPH4 incluye los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18, mientras que la VPH2 incluye los tipos 16
y 18. Estos ltimos causan 70% de los cnceres cervicales y 72% de los cnceres
anales.
En las mujeres se puede aplicar cualquiera de las dos vacunas en tres dosis entre los 11 y los 26 aos de edad.
En los hombres la vacunacin incluye tambin tres dosis entre los 11 y los 21
aos. De los 22 a los 26 aos de edad se recomienda vacunar a los hombres sin
vacunacin previa que se encuentran inmunocomprometidos, son VIH positivos
o tienen sexo con hombres.
No se trata de vacunas vivas, por lo que se pueden administrar en personas inmunocomprometidas. Es ms efectiva en individuos que no han sido infectados
con el VPH (antes de iniciar su vida sexual), pero se puede utilizar en personas
sexualmente activas.
Herpes zoster
Se recomienda la vacunacin contra herpes zoster a partir de los 50 aos de edad
(Food and Drug Administration). La Advisory Committee of Immunization Practices (ACIP) recomienda su aplicacin a partir de los 60 aos de edad. Los CDC
recomiendan una dosis en los pacientes mayores de 60 aos, sin importar si han
presentado episodios previos de herpes zoster.
Su aplicacin en adultos mayores de 60 aos de edad reduce la incidencia de
herpes zoster en 51% de los casos, as como de neuralgia posherptica en pacientes que lo presentan en 67%.10 En los adultos entre 50 y 59 aos de edad se demostr 70% de reduccin de su incidencia.
Se contraindica en pacientes inmunosuprimidos y embarazadas. Los efectos
adversos generalmente son locales (dolor en el sitio de la inyeccin).
Sarampin, paperas y rubola
Las personas nacidas despus de 1957 que no han recibido la vacuna deben recibir una o ms dosis (excepto si tienen inmunidad documentada mediante pruebas
de laboratorio o han padecido sarampin o paperas).
Las mujeres embarazadas que sufren sarampin tienen riesgo de parto prematuro y aborto espontneo. Los adultos con esta enfermedad tienen una mayor
mortalidad que los nios. Si se presenta la enfermedad de paperas existen tambin ms complicaciones que en la infancia, con secuelas neurolgicas, orquitis
que puede llevar a esterilidad y muerte fetal.
294
(Captulo 18)
Sarampin/paperas: se debe administrar una segunda dosis a las siguientes

personas: estudiantes en instituciones postsecundarias, trabajadores de la salud
y viajeros al extranjero.
Rubola: en las mujeres en edad frtil se debe determinar su inmunidad contra
la enfermedad. Si no hay evidencia de inmunidad deben ser vacunadas. Las embarazadas sin evidencia de inmunidad deben recibir la vacunacin al terminar el
embarazo.
Los efectos adversos ms comunes son fiebre, rash y linfadenopatas, pero se
han reportado casos de crisis convulsivas febriles, trombocitopenia y artritis.
Est contraindicada en pacientes con inmunodeficiencia y embarazadas o que
consideran embarazarse en los siguientes 28 das.
Si una persona sin inmunidad fue expuesta a sarampin debe recibir la vacuna
en las primeras 72 h del contacto para prevenir la infeccin. Si han pasado ms
de 72 h pero menos de seis das debe recibir inmunoglobulina intramuscular para
modificar la infeccin.
Neumococo
La vacuna protege contra enfermedad invasiva por neumococo (bacteremia o
meningitis). Existen datos conflictivos en cuanto a su eficacia para prevenir la
neumona y su efecto sobre la mortalidad.
Se recomienda en los adultos mayores de 65 aos de edad y menores de 65
aos que padezcan enfermedad pulmonar (enfermedad pulmonar obstructiva
crnica, enfisema y asma); enfermedades cardiovasculares crnicas, diabetes
mellitus, enfermedad heptica crnica (incluye cirrosis), alcoholismo, implantes
cocleares, fugas de lquido cefalorraqudeo, inmunodepresin y asplenia anatmica o funcional (si se va a realizar una esplenectoma quirrgica se debe vacunar
dos semanas antes del procedimiento).
Los residentes de asilos, las personas con VIH y los adultos que fuman tambin
deben recibir la vacuna. Si se va a iniciar un manejo inmunosupresor o un tratamiento con quimioterapia se recomienda administrar la vacuna dos semanas
antes.
Se recomienda revacunar cinco aos despus de la primera dosis en pacientes
de 19 a 64 aos de edad con falla renal crnica o sndrome nefrtico, asplenia anatmica o funcional, y en condiciones de inmunosupresin.
Las personas que recibieron la vacuna antes de los 65 aos de edad deben recibir otra dosis al cumplir los 65 aos (con espacio de cinco aos entre las dosis).
No son necesarias ms dosis despus de stas.
Los efectos adversos se presentan en un tercio de los pacientes, incluyendo dolor en el sitio de la inyeccin, eritema y edema. Duran menos de 48 h. Se pueden
presentar fiebre y mialgias, pero esto es raro.
295
Hepatitis A
Se recomienda en personas que utilizan frmacos intravenosos, tienen enfermedad heptica crnica, reciben concentrados eritrocitarios y viajarn a un pas endmico para hepatitis.
La vacuna es bien tolerada. Los efectos adversos ms comunes son fiebre,
reaccin en el sitio de la inyeccin, rash y cefalea. Se han reportado casos de sndrome de GuillainBarr, elevacin de las enzimas hepticas y prpura trombocitopnica idioptica, pero la relacin entre estas afecciones y la vacuna an no
es clara.
Hepatitis B
La aplicacin de la vacuna contra hepatitis B no slo previene la infeccin, sino
tambin las secuelas de la enfermedad. Es el primer ejemplo de cmo una vacuna
puede prevenir el cncer.
Se recomienda aplicar la vacuna en pacientes sexualmente activos que no se
encuentran en una relacin mongama o que acudan al mdico por una enfermedad de transmisin sexual y utilicen drogas intravenosas.
Se debe aplicar tambin en trabajadores de la salud que estn expuestos a sangre o lquidos corporales y en pacientes con diabetes mellitus menores de 60 aos
de edad en el momento del diagnstico, con falla renal, que se encuentran en hemodilisis, VIH positivos o con enfermedad heptica crnica. Asimismo, se debe
aplicar la vacuna en personas con contacto estrecho con pacientes con infeccin
crnica por virus de hepatitis B.
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19
Terapia hormonal de reemplazo
en mujeres menopusicas
Lorena Cid Mena, Mauricio Velzquez Magaa,
Javier Macas Amaya
GENERALIDADES
Las mujeres inician la menopausia despus de la prdida genticamente programada de los folculos ovricos; se define como la ausencia de los periodos menstruales por un lapso de 12 meses a partir de la fecha de la ltima menstruacin.
Los factores que determinan su presentacin son diversos, como el tabaquismo,
la historia reproductiva, la raza y las cuestiones genticas. Ocurre a una edad promedio de 51 aos (95% de ellas entre los 45 y los 55 aos de edad). Cuando se
presenta antes de los 40 aos se considera la presencia de falla ovrica prematura.
Durante este periodo se presentan sntomas vasomotores, alteraciones del sueo, sntomas genitourinarios y labilidad emocional, por mencionar algunos. La
terapia estrognica con o sin un progestgeno durante un corto plazo es hasta ahora la terapia actual ms efectiva en el manejo de esta sintomatologa.
Debido al aumento del nmero de complicaciones o efectos adversos a largo
plazo, la terapia hormonal de reemplazo se debe indicar durante un periodo no
mayor de cinco aos cuando se emplean estrgenos de forma exclusiva y durante
un lapso no mayor de tres aos cuando se emplea en asociacin algn progestgeno.
Actualmente no se debe iniciar el manejo hormonal para la prevencin de enfermedad cardiovascular ni considerarse de primera lnea en el manejo y la prevencin de la osteoporosis, como antes se pensaba.
Desgraciadamente, no existe ningn estudio que se pueda extrapolar en todas
las mujeres; sin embargo, la Womens Health Initiative (WHI) es el nico estudio
297
298
(Captulo 19)
que por su diseo aleatorizado a largo plazo es muy til para evaluar algunas variables, aunque entre sus limitaciones se incluyen que emple slo una va de administracin (oral), una formulacin de estrgenos (estrgenos conjugados) y
una formulacin de progestgeno (acetato de medroxiprogesterona). Dicho estudio evalu la terapia de estrgenos conjugados con o sin acetato de medroxiprogesterona.
INDICACIONES DEL REEMPLAZO HORMONAL

El objetivo primordial es emplear la menor dosis efectiva de progestinas y estrgenos para disminuir la morbilidad en las mamas y en el sistema cardiovascular.
Se debe usar durante el menor tiempo posible (no mayor de cinco aos); nicamente en las mujeres en quienes no se puede descontinuar la terapia hormonal
sin persistencia de los sntomas se debe considerar la extensin del tiempo de uso.
En pacientes con enfermedad coronaria conocida, cncer de mama, evento
vascular cerebral (EVC) previo, enfermedad heptica activa o alto riesgo de sufrir alguna de estas complicaciones est contraindicada la terapia hormonal. Las
mujeres con antecedentes de migraa pueden mejorar sus sntomas, empeorarlos
o no presentar cambios en los mismos, por lo que se debe individualizar su manejo.
El etinilestradiol en dosis bajas (20 mg) se puede utilizar en mujeres perimenopusicas entre los 40 y los 50 aos de edad que presentan sntomas y adems desean la anticoncepcin. Al llegar a los 50 o 51 aos se considera la suspensin
de la pldora anticonceptiva o cambiar a un rgimen estrognico de reemplazo,
ya que el suspender las pldoras anticonceptivas se pueden presentar sntomas vasomotores.
Sntomas vasomotores
La principal indicacin de la terapia hormonal de reemplazo es el alivio de los
sntomas vasomotores de moderados a severos y sus consecuencias, entre las que
se incluyen disminucin de la calidad del sueo, irritabilidad, dificultad para concentrarse y disminucin de la calidad de vida, entre otras.
Todas las formulaciones con estrgenos son tiles, excepto las dosis ultrabajas
en forma de parche aprobadas actualmente para la prevencin de la osteoporosis.
Los progestgenos pueden reducir los sntomas, pero no de forma tan eficaz
como los estrgenos. Sin embargo, hay que resaltar que se puede presentar el riesgo de hiperplasia endometrial, con el consecuente cncer endometrial a partir de
Terapia hormonal de reemplazo en mujeres menopusicas
299
los seis meses de terapia estrognica (TE) de manera aislada en pacientes con tero, en funcin de la dosis y el tiempo de exposicin.
No se ha establecido si las preparaciones estrognicas con progestinas naturales en lugar de medroxiprogesterona (sinttica) o menores dosis de MPA (menos
de 2.5 mg) presentan algn riesgo o beneficio para la paciente, por lo que se debe
individualizar la dosis; no obstante, hay razones para creer que la progesterona
natural proporciona mayor beneficio cardiovascular, pero an faltan estudios
acerca de su seguridad en pacientes con cncer de mama o riesgo cardiovascular
elevado.
Tanto el estradiol como los estrgenos conjugados muestran una efectividad
similar en el alivio de los sntomas vasomotores de forma oral o transdrmica.
Aunque hay datos epidemiolgicos acerca de que la va subdrmica presenta menor riesgo de eventos venosos tromboemblicos, no hay estudios clnicos que
apoyen esto.
Sntomas vaginales
La terapia estrognica es el tratamiento ms efectivo para la atrofia vaginal y la
sintomatologa vulvar de moderada a severa (resequedad vaginal, dispareunia y
vaginitis atrfica). Para las mujeres con sntomas vaginales leves se recomienda
el uso de lubricantes vaginales y agentes humectantes durante la actividad sexual.
La administracin tpica de estrgenos vaginales es una opcin efectiva, sobre
todo cuando se utiliza la menor dosis con la menor frecuencia posible para evitar
la absorcin sistmica y poder administrarla durante un tiempo prolongado. Las
dosis sistmicas bajas para el manejo de otra sintomatologa sistmica pueden ser
inadecuadas y requerir terapia local adicional para lograr los efectos deseados.
An no se cuenta con estudios clnicos para evaluar el uso de progestinas y establecer la seguridad endometrial despus de un ao de administracin de TE tpica. Cualquier sangrado uterino anormal al utilizar estrgenos tpicos siempre
debe ser evaluado.
No existen evidencias suficientes que recomienden el uso de la terapia hormonal de reemplazo para aliviar los sntomas asociados a la disminucin de la funcin sexual, incluyendo la disminucin de la libido.
Sntomas urolgicos
Actualmente hay dos estudios que reportan disminucin de las infecciones de las
vas urinarias recurrentes con el uso de estrgenos vaginales; sin embargo, no son
una indicacin. La vejiga sobreactiva se puede beneficiar del tratamiento con es-
300
(Captulo 19)
trgenos de manera local (anillo de estradiol, no disponible en Mxico), aunque

el manejo sistmico puede empeorar los sntomas y provocar incontinencia, adems de que un estudio report un aumento de la formacin de litos renales.
La terapia hormonal de reemplazo sistmica se asocia con la aparicin o el incremento de la incontinencia de urgencia. La administracin transdrmica a dosis
ultrabajas no parece asociarse al incremento de la aparicin de incontinencia. Un
estudio aleatorizado report un incremento de la litiasis renal en las pacientes
bajo terapia hormonal. A pesar de que la administracin local de estrgenos puede mejorar la sintomatologa urinaria, hasta el momento no est aprobado su uso
para este fin.
Calidad de vida
La terapia hormonal incrementa la calidad de vida slo en las pacientes sintomticas. Hasta el momento no est aprobado su uso para este fin.
Osteoporosis
En algunos estudios aleatorizados existen evidencias de que la terapia hormonal
de reemplazo en dosis estndar reduce las fracturas asociadas o no a osteoporosis
durante la menopausia (cadera, columna y otras). La administracin de dosis bajas puede mantener o mejorar la densidad mineral sea. Ninguna terapia hormonal ha sido aprobada para el tratamiento de la osteoporosis, pero varias preparaciones sistmicas han sido aprobadas para su prevencin.
En las pacientes con un riesgo elevado de fractura osteoportica, en quienes
no es posible emplear las terapias alternativas en contra de la osteoporosis, est
justificada la extensin del uso de la terapia hormonal.
Es importante sealar que una vez suspendida la terapia hormonal (TH) se
debe iniciar otro tratamiento preventivo o teraputico para la osteoporosis, con
la finalidad de preservar la masa sea.
En las pacientes con menopausia temprana la TH, a menos que est contraindicada, es la alternativa de primera eleccin en lugar de otra teraputica sea especfica, hasta que se alcance la edad promedio de presentacin de la menopausia,
que es cuando se debe reevaluar el tratamiento.
Demencia y cognicin
Pocos estudios clnicos apoyan la teora de que el uso de terapia estrognica tiene
efectos benficos en la cognicin o retraso en la aparicin de la demencia. Hasta
ahora los ensayos clnicos no han demostrado efectos en la memoria o en la ejecucin de tareas en el momento de la presentacin de la menopausia. Los ensayos
301
clnicos bien diseados indican que las mujeres mayores de 65 aos de edad no
mejoran su memoria u otras habilidades cognitivas, y que incluso el manejo con
terapia hormonal combinada es daino para la memoria. En resumen, no hay datos disponibles que indiquen que el uso de reemplazo hormonal temprano en la
menopausia aumenta o disminuye la disminucin cognitiva o la demencia posterior. A falta de mayores datos no se debe recomendar a ninguna edad para prevenir o manejar el deterioro cognitivo o la demencia.
Enfermedad cerebrovascular
La WHI demostr un aumento de 31% del riesgo de EVC isqumico con la terapia hormonal combinada, en comparacin con el placebo; en cambio, no mostr
efectos en el riesgo del EVC hemorrgico o de eventos isqumicos transitorios.
En un metaanlisis que incluy los estudios HERS, WEST y WHI se observ que
la terapia oral estrognica se asoci a un aumento de EVC isqumico y que las
pacientes que presentaron EVC tuvieron una mayor tendencia a eventos fatales.
Este riesgo se present en todos los grupos de edad y fue independiente de otros
factores conocidos para EVC.
Dosis bajas transdrmicas (< 50 mg) no parecen aumentar el riesgo (RR 0.81)
de EVC en las mujeres posmenopusicas, a diferencia de las dosis transdrmicas
altas (> 50 mg), con las que el riesgo se elev (RR 1.89). Las dosis bajas y altas
de terapia hormonal presentaron mayor riesgo que en las mujeres no usuarias (RR
1.28).
Tromboembolismo venoso
Los estudios observacionales previos a la WHI ya haban evaluado la asociacin
entre estrgenos y el aumento del tromboembolismo venoso (TEV) en poblaciones susceptibles. El estudio WHI apoy esta asociacin, reportando aproximadamente dos veces TEV, en comparacin con el placebo. El riesgo fue similar para
tromboembolismo venoso y embolismo pulmonar, particularmente en las mujeres con un evento previo (HR 3.9). El TEV emergi tempranamente despus del
inicio de la TH (terapia hormonal), principalmente en el primer ao de tratamiento, y persisti durante los cinco aos de seguimiento. Las pacientes de mayor
edad, obesas (casi tres veces mayor con ndice de masa corporal > 30) y con factor
V de Leiden mostraron un riesgo adicional; sin embargo, las fumadoras, usuarias
de estatinas y AspirinaR, y portadoras de otras mutaciones protrombticas no
modificaron el riesgo.
Las dosis menores de estrgenos pueden conferir menor riesgo de TEV; sin
embargo, no hay ensayos comparativos. El riesgo con los estrgenos solos, comparados con la progestina, fue mayor (OR 1.6). La presentacin transdrmica,
302
(Captulo 19)
que tiene menos efecto en la hemostasis se debera asociar a un menor riesgo (OR
0.9), pero no se ha comprobado dicho riesgo.
El posible mecanismo de aumento de trombosis venosa consiste en un incremento de la resistencia a la protena C activada, reportada en la terapia estrognica sola o combinada.
Enfermedad coronaria
Los datos obtenidos de la WHI muestran que el riesgo de eventos coronarios se
encuentra aumentado con la terapia hormonal combinada (estrgenosprogestina); sin embargo, en el manejo con estrgenos solos no pareci afectar la incidencia de enfermedad coronaria en un seguimiento de 6.8 aos. Se sugiri un
efecto protector en las mujeres jvenes, aunque no fue estadsticamente significativo.
Cncer endometrial y ovrico
La TE en mujeres posmenopusicas con tero se asocia al aumento de cncer endometrial en funcin de la dosis y la duracin del tratamiento. Un metaanlisis
report un RR de 2.3 en total y de 9.5 si los estrgenos eran utilizados durante
ms de 10 aos. Este riesgo elevado persiste durante varios aos despus de descontinuar el reemplazo hormonal con estrgenos. Dicho riesgo puede disminuir
con el manejo concomitante de alguna progestina. En general el reemplazo hormonal no est recomendado en pacientes con historia de cncer endometrial.
Cncer de mama
El riesgo de cncer invasivo de mama fue significativamente mayor en el manejo
hormonal combinado durante un seguimiento promedio de 5.6 aos en la WHI.
La terapia estrgenoprogestina (THC) se asoci con un mayor nmero de casos
primarios en el momento del diagnstico y un mayor nmero de ndulos linfticos positivos, en comparacin con el placebo. En contraste con la terapia combinada, la terapia estrognica sola ha presentado un menor riesgo de cncer de
mama. Se ha mencionado que el cncer diagnosticado en el contexto de uso de
reemplazo hormonal ha tenido mejor pronstico.
TERAPIA HORMONAL EN HIPOTIROIDISMO

Generalidades
El hipotiroidismo es un estado de enfermedad frecuente en la poblacin. Puede
ser originado por numerosas enfermedades tiroideas y centrales (enfermedades
303
que afectan la hipfisis o el hipotlamo). Segn diferentes series, entre 6 y 17%

de la poblacin general padece algn grado de hipotiroidismo, especialmente la
poblacin mayor de 60 aos de edad. Las afecciones ms frecuentes que producen hipotiroidismo son todas las que afectan la tiroides (a esto se le conoce como
hipotiroidismo primario), siendo la tiroiditis autoinmunitaria de Hashimoto la
causa ms frecuente de hipotiroidismo en el adulto. Otras causas frecuentes de
hipotiroidismo primario son la ciruga de tiroides (hemitiroidectoma o tiroidectoma) y la radiacin al cuello, entre otras. En los nios la causa ms frecuente
de hipotiroidismo es la atireosis, esto es, el inadecuado desarrollo de la glndula
tiroidea, la cual puede estar ausente en su totalidad o presentar un desarrollo inadecuado, dando lugar a glndulas hipoplsicas. Entre las causas ms frecuentes
de hipotiroidismo secundario (hipofisario) y terciario (hipotalmico) estn los
adenomas hipofisarios, los cuales comprimen y destruyen los tirotropos, que son
las clulas productoras de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la adenohipfisis. Tambin se genera hipotiroidismo por compresin o destruccin celular cuando cualquier otro tipo de tumoracin de la regin selar o hipotalmica
destruye la adenohipfisis, el hipotlamo o las vas de comunicacin que hay entre ellas. Los meningiomas, los germinomas y los craneofaringiomas son causas
frecuentes de estas entidades no adenomatosas de la regin selar. Finalmente, la
ciruga empleada para resecar estos tumores y la radioterapia, que es empleada
con frecuencia de manera adyuvante en estas situaciones, son tambin una causa
comn de destruccin de los tirotropos y, por tanto, de hipotiroidismo secundario. Entre los medicamentos que pueden producir hipotiroidismo se encuentra la
amiodarona (15 a 20% de los usuarios). La alimentacin rica en yoduros (algas
marinas) es una causa frecuente de hipotiroidismo, pues la saturacin crnica de
la glndula tiroidea con yodo favorece el desarrollo de tiroiditis linfoctica, lo
cual se ha observado sobre todo en Japn. Otros medicamentos que pueden originar hipotiroidismo son el interfern alfa y el imatinib.
Generalidades fisiolgicas y farmacolgicas

La glndula tiroidea produce dos formas activas de hormonas tiroideas: la levotiroxina o tetrayodotironina (T4), y la triyodotironina (T3). Es cierto que tambin
produce cantidades mnimas de diyodotirosina (T2) y monoyodotirosina (T1),
pero stas son restos inactivos (residuos) de T4 y T3, los cuales recicla la glndula
tiroidea para formar ms T4 y T3. En la sangre existe hasta 20 veces ms T4 que
T3; ambas hormonas viajan predominantemente unidas a protenas y slo una pequea fraccin de ambas hormonas se encuentran libres (T4L y T3L); son precisamente estas fracciones no unidas a protenas las que ejercen su actividad sobre
los tejidos diana. Pocos receptores peptdicos se encuentran distribuidos de ma-
304
(Captulo 19)
nera tan extensa como los receptores intranucleares para las hormonas tiroideas;
as, sus acciones tienen impacto en todos los sistemas del organismo. En comparacin con la T4L, la T3L es una molcula 20 veces ms afn a sus receptores y,
por lo tanto, hasta 20 veces ms potente que la T4L. La existencia de T3 en sangre
se debe primordialmente a la conversin perifrica de T4 a T3 mediante la desyodinasa tipo 2, la cual se encuentra en numerosos rganos y tejidos; de hecho, 80%
de la T3 existe gracias a este mecanismo, siendo que la glndula tiroidea solamente produce 20% de la cantidad total de T3. La vida media en sangre de la T4 es de
aproximadamente seis a siete das, mientras que la de la T3 es de un da.
Manifestaciones clnicas
Debido a la gran distribucin de receptores para hormonas tiroideas en el organismo, la deficiencia de hormonas tiroideas afecta a prcticamente todas las funciones del organismo. Existen diversos grados de manifestacin clnica para el
hipotiroidismo, que van desde el hipotiroidismo subclnico, pasando por el hipotiroidismo franco, hasta el coma mixedematoso; el primero es asintomtico y el
ltimo cursa en su grado ms severo caractersticamente con acumulacin intersticial de mucopolisacridos hidroflicos, los cuales conducen al mixedema. Este
estado ocasiona una mortalidad mayor de 50%.
Con frecuencia el hipotiroidismo pasa inadvertido, a menos que se sospeche,
se investigue y se obtenga de manera intencionada un perfil tiroideo. Como se
mencion inicialmente, se trata de un estado de enfermedad cuya prevalencia es
alta, por lo que siempre se debe descartar ante la menor sospecha. Algunas de las
manifestaciones ms comunes, que sugieren descartar la presencia de hipotiroidismo, incluyen aumento de peso, fatiga, depresin, debilidad, disnea de esfuerzo, artralgias, mialgias, amenorrea secundaria, constipacin, resequedad de piel,
cefalea e intolerancia al fro, entre otras. Durante la exploracin fsica se puede
encontrar bradicardia, uas delgadas y quebradizas, adelgazamiento del cabello,
edema perifrico, edema de parpados y de la cara, resequedad y tinte carotenmico de la piel e hiporreflexia. A menudo los pacientes presentan bocio, el cual puede estar influido por la elevacin de TSH en sangre, lo cual genera un efecto trfico sobre la glndula, as como ser debido a la misma patologa tiroidea
subyacente (como la tiroiditis de Hashimoto que con frecuencia se asocia a la formacin de ndulos y, en consecuencia, a bocio multinodular). El hallazgo durante
la palpacin de uno o varios ndulos tiroideos y eutiroidismo o hipotiroidismo
obliga a la realizacin de un ultrasonido tiroideo y a referir al paciente con el endocrinlogo. Como regla general, los ndulos no qusticos mayores de 1 cm deben ser sometidos a biopsia mediante aspiracin con aguja fina para descartar la
posibilidad de una neoplasia.
305
Diagnstico bioqumico
La mejor prueba para tamizaje de hipotiroidismo y para el seguimiento es la medicin de TSH. A menudo la medicin de TSH es suficiente como estudio inicial
para identificar un estado de hipotiroidismo en la poblacin general; las excepciones las constituyen los pacientes crnicos (posibilidad de sndrome del eutiroideo enfermo) y con sospecha de patologa hipotalmica o hipofisaria. Por ello
se recomienda solicitar siempre que se sea posible el perfil tiroideo completo, el
cual incluye TSH, T4 total, T3 total, T4 libre y T3 libre.
Los rangos normales de TSH para la poblacin sana empleados en los ensayos
ultrasensibles actuales se ubican generalmente entre 0.5 y 5.0 mU/L y despus
de las 48 h posparto; en realidad es poco lo que se modifican los rangos de normalidad de TSH durante la vida extrauterina. Los valores de hormonas tiroideas
(T4T, T3T, T4L y T3L) se modifican ligeramente segn el ensayo empleado, por
lo que es importante utilizar los valores de referencia del laboratorio.
En el hipotiroidismo primario la TSH se encuentra elevada; cuando es franco
las fracciones libres de las hormonas tiroideas (T4L, T3L) se encuentran a la vez
disminuidas. Cuando la TSH se encuentra elevada, pero la T4L y T3L se encuentran an en rangos normales, el paciente presenta un hipotiroidismo subclnico,
lo cual refleja que la TSH es el primer elemento homeosttico compensatorio en
el hipotiroidismo y que se ajusta intentando normalizar los valores de hormonas
tiroideas desde etapas en las que incluso los valores de T4L y T3L an no se encuentran fuera de los rangos normales, pero que comienzan a ser insuficientes
para dicho paciente.
La TSH es, por lo tanto, el primero y ms sensible mecanismo para reflejar un
estado de deficiencia de hormonas tiroideas.
En el hipotiroidismo secundario y terciario (afeccin hipofisaria o hipotalmica) la TSH se encuentra clsicamente baja y las hormonas tiroideas tambin;
sin embargo, dependiendo del grado de funcionamiento residual de las clulas
tirotropas (qu tantas an funcionan) y del grado de deficiencia de hormonas tiroideas se puede encontrar una TSH en rangos normales; ante tal escenario lo
que est ocurriendo es que la TSH se encuentra inapropiadamente elevada
(muy poco elevada) para los niveles encontrados de hormonas tiroideas, es decir,
se produce una incapacidad hipotalmicahipofisaria para elevar la TSH al grado
que debera aumentar para los niveles presentes en sangre de T4 y T3.
As pues, en sentido estricto, ningn perfil tiroideo se puede analizar de manera juiciosa dejando de lado la clnica, esto es, sin llevar a cabo un interrogatorio
completo, dirigido a analizar la integridad del eje hipotlamohipfisistiroideo
en todo paciente en quien se sospeche o se confirme un hipotiroidismo. Siempre
hay que explorar la glndula tiroides y los campos visuales (para descartar la posibilidad de que la causa del hipotiroidismo sea una masa de la regin selar; pues
306
(Captulo 19)
stas pueden comprimir el quiasma ptico), as como analizar los sntomas por
los que acude el paciente con sus resultados del perfil tiroideo.
Otras pruebas de laboratorio que pueden estar alteradas en el hipotiroidismo
y que deben ser investigadas son las que comprenden el perfil de lpidos colesterol total, colesterol LDL y triglicridos; de hecho, el hipotiroidismo es una
causa frecuente de dislipidemia secundaria. Una alteracin frecuente que se puede observar en el hipotiroidismo primario es el aumento de prolactina (no hay que
olvidar que una de las causas ms frecuentes de hiperprolactinemia es el hipotiroidismo primario). La hiperprolactinemia en el hipotiroidismo primario se origina debido a que ante tal escenario la TRH aumenta su produccin para elevar
la sntesis y liberacin de TSH, estimulando tambin los receptores de las clulas
lactotrpicas de la adenohipfisis (por supuesto con menor afinidad que a los tirotropos), lo cual aumenta los niveles de prolactina. En el hipotiroidismo grave
y el coma mixedematoso se puede observar hiponatremia como resultado de la
disminucin en la reabsorcin de sodio renal (reduccin de la funcin de la Na/K
ATPasa), constituyendo un diagnstico diferencial de sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica. Tambin se presenta una mayor tendencia a
la hipoglucemia y la anemia (microctica o normoctica); en los hombres se puede
presentar alteracin en la morfologa de los espermatozoides en la espermatobioscopia. Debido a que la causa ms frecuente de hipotiroidismo primario es
autoinmunitaria por tiroiditis de Hashimoto, ante perfiles tiroideos con hipotiroidismo primario se puede solicitar la medicin en sangre de anticuerpos antiperoxidasa, ya que el hallazgo positivo corrobora el origen autoinmunitario.
Tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas

La mayora de los pacientes pueden iniciar el reemplazo hormonal con hormonas
tiroideas en la dosis total estimada requerida. Para los adultos la dosis estndar
de levotiroxina sdica es de 1.7 mg/kg/da en una sola toma, resultando para la
mayor parte de las mujeres entre 75 y 100 mg/da y para los hombres de alrededor
de 100 mg/da. Las hormonas tiroideas disponibles en el mercado son las siguientes:
S Levotiroxina sdica (T4) (EutiroxR, KaretR, SynthroidR) de 25, 50 y 100
mg.
S Levotiroxina con triyodotironina (T4/T3) (NovotiralR) de 100/20 mg.
S Triyodotironina (T3) (CynomelR) de 25 mg.
Durante al menos 40 aos ha existido controversia acerca de si es mejor hacer la
sustitucin con T4 o con la combinacin de T4/T3. Se han llevado a cabo numero-
307
sos estudios de calidad de vida, eficacia y seguridad para intentar responder dicha
cuestin desde el decenio de 1970. Con base en los resultados, una gran cantidad
de diferentes sociedades internacionales de tiroides y endocrinlogos en la dcada de 1990 y principios de la dcada de 2000 concluyeron que es eficaz y ms
seguro sustituir con T4 que con la combinacin de T4/T3. A favor de sustituir con
levotiroxina sola se argumenta que la concentracin es mucho ms estable en sangre con una sola toma diaria debido a la larga vida media que tiene la T4, en comparacin con la de la T3, que a lo mucho es de un da y produce picos a las cuatro
horas de administrada, as como que los beneficios en los diferentes sistemas que
se afectan por el hipotiroidismo son muy similares en comparacin de sustituir
con T4/T3, mientras que la tasa de efectos adversos (arritmias, desmineralizacin
sea) es mayor con las combinaciones que tienen T4/T3. Se argumenta a favor de
administrar levotiroxina aislada que, si bien la tiroides de manera natural produce
tanto T4 como T3, la cantidad de T3 que produce es poca y que las desyodinasas
tipo 2 perifricas administran la cantidad adecuada que se requiere convertir
de T4 exgena a T3. Sin embargo, actualmente existe inquietud acerca de si algunos pacientes se pueden beneficiar ms con el empleo de T4/T3 en lugar de T4,
sobre todo debido al porcentaje significativo que subjetivamente refiere no mejorar considerablemente tras sustituirse con T4 aislada. Esta inquietud ha retomado
fuerza en los ltimos aos al analizar la metodologa de los estudios previos, que
en su mayora no es la ideal. Actualmente se sugiere que sobre todo los pacientes
hipotiroideos deprimidos y aquellos cuyos sntomas no han mejorado sustancialmente con el uso de levotiroxina aislada podran beneficiarse ms utilizando la
combinacin de T4/T3, especialmente si padecen autoinmunidad tiroidea o fueron tiroidectomizados, argumentando la deficiente produccin de T3 por parte de
la tiroides. La razn por la que algunos pacientes con estas caractersticas podran
no recibir la sustitucin adecuada con T4 nicamente podra estar explicada por
la presencia de polimorfismos en la desyodinasa tipo 2, lo cual hara ineficiente
la conversin tisular de T4 a T3, explicando la persistencia de sntomas.
El uso de T3 aislada para la sustitucin hormonal en el hipotiroidismo es prcticamente nulo debido a su corta vida media, los picos de concentracin que produce con potencial toxicidad y su disponibilidad frecuentemente limitada en el
mercado. En la actualidad se utiliza solamente para preparar a los pacientes con
cncer de tiroides para recibir yodo radiactivo teraputico o diagnstico en forma
de gammagrama tiroideo. Las formas de T3 de liberacin prolongada se encuentran bajo investigacin y prometen alimentar la discusin acerca del mejor esquema sustitutivo de reemplazo hormonal tiroideo.
Antes de iniciar el manejo con hormonas tiroideas hay que tener presentes dos
situaciones que contraindican la administracin de hormonas tiroideas: la insuficiencia suprarrenal y la enfermedad cardiovascular descompensada. La insuficiencia suprarrenal se debe sospechar en el contexto de pacientes con hiponatremia,
308
(Captulo 19)
hipercalemia, hipoglucemia o choque, sobre todo en aquellos con enfermedad hipofisaria (tumores que originan hipotiroidismo secundario e hipocortisolismo secundario, o tambin en el sndrome de Sheehan), as como en patologa suprarrenal
(destruccin por metstasis, tuberculosis, autoinmunitaria y hemorragia). En los
pacientes con insuficiencia suprarrenal se debe sustituir primero con glucocorticoides y despus con hormonas tiroideas, mientras que en el caso de la enfermedad
cardiovascular descompensada se debe iniciar con dosis de 25 mg de levotiroxina,
con incrementos mensuales de 25 mg. En los pacientes de edad avanzada, sobre
todo si tambin existen otras condiciones debilitantes, tambin se recomienda iniciar con dosis como las mencionadas para la enfermedad cardiovascular.
Seguimiento
La meta del manejo con hormonas tiroideas en el paciente hipotiroideo es normalizar los valores de TSH y hormonas tiroideas (T4L y T3L), y lograr el eutiroidismo clnico. La dosis requerida para lograr estos objetivos vara en cada paciente
y depende de la edad, la absorcin intestinal, el volumen de distribucin (los pacientes obesos tienen mayor volumen de distribucin) y el uso de medicamentos
concomitantes. Las hormonas tiroideas se deben administrar por la maana, con
agua sola, sin mezclar con alimentos o medicamentos durante al menos 40 min,
para minimizar la variable de la absorcin intestinal. Debido a la vida media de
la levotiroxina, se recomienda monitorear la TSH e idealmente todo el perfil tiroideo inicialmente cada cuatro a seis semanas; una vez alcanzada la meta se le puede dar al paciente seguimiento cada seis meses. No se debe sobresustituir a los
pacientes a valores de TSH < 0.4 mU/L, pues esto no conlleva a ningn beneficio
demostrado y s a los efectos adversos ya mencionados. Solamente los pacientes
con cncer diferenciado de tiroides (papilar, folicular) deben tener idealmente,
si no existe contraindicacin para ello, una TSH < 0.1 mU/L, pues esta medida
ha demostrado ser eficaz en la reduccin del riesgo de recurrencia.
Algunos medicamentos, como la colestiramina, el sulfato ferroso, el sucralfato y el hidrxido de aluminio, interfieren con la absorcin de las hormonas tiroideas por hasta cuatro horas, por lo que la toma de levotiroxina se debe realizar
dicho tiempo antes con respecto a estos medicamentos. Otros, como la fenitona,
la carbamazepina y la rifampicina, aceleran el metabolismo de la levotiroxina,
por lo que es necesario utilizar dosis mayores.
Consideraciones especiales
Hipotiroidismo subclnico
Actualmente no existen dudas en cuanto a que todo paciente hipotiroideo franco
debe ser tratado con terapia hormonal tiroidea de reemplazo. Las diferentes so-
309
ciedades internacionales aceptan que el hipotiroidismo subclnico debe ser tratado cuando la TSH es mayor de 10 mU/L. Tambin existe controversia entre si
se debe tratar o no a los pacientes con TSH de 5 a 10 mU/L. La mayora de las
opiniones concuerdan en que el paciente que recibe entre 5 y 10 mU/L puede ser
vigilado, aunque de manera cada vez ms aceptada se sugiere sustituir al paciente
en estos rangos cuando presenta otras comorbilidades que potencialmente puedan mejorar al sustituirse con hormonas tiroideas, tales como las dislipidemias
y el sndrome metablico, as como sntomas como fatiga crnica y constipacin.
En todo paciente con hipotiroidismo subclnico es conveniente medir los ttulos
de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea, ya que se sabe que su presencia incrementa la probabilidad de progresar a hipotiroidismo franco a una tasa de 2 a 4% anual.
Embarazo
El feto depende de la T4 materna para el desarrollo ntegro de su sistema nervioso
central, particularmente en el segundo trimestre de embarazo. El hipotiroidismo
durante el embarazo resulta en nios con disminucin del coeficiente intelectual,
aproximadamente siete puntos por debajo de los hijos de las madres eutiroideas.
El seguimiento adecuado de la paciente embarazada exige la medicin de TSH
en intervalos de cuatro semanas, con un mximo de seis semanas, buscando la
meta de mantener los niveles de TSH por debajo de 2.5 mU/L. Debido a que la
mujer embarazada produce mayor globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG), el uso de multivitamnicos con hierro y a que existe expresin de
desyodinasas placentarias, existe un incremento en los requerimientos de la dosis
durante el embarazo.
La mayora requieren incrementos de la dosis de levotiroxina de alrededor de
30%; sin embargo, algunas requieren incrementos mayores. Usualmente los niveles requeridos de levotiroxina vuelven a los niveles previos al embarazo al final
del puerperio.
Pacientes peditricos
El desarrollo neurolgico contina en la vida extrauterina, de manera que los pacientes con hipotiroidismo congnito no slo tienen alteraciones dismrficas caractersticas que se van acrecentando conforme persiste el hipotiroidismo no tratado, sino tambin graves alteraciones en el desarrollo neurolgico y cognitivo.
En el momento del nacimiento se produce una liberacin masiva de TSH, que eleva la concentracin en sangre a niveles de entre 50 y 80 mU/L para caer rpidamente en las siguientes 48 h. En Mxico y muchos otros pases es obligatoria la
realizacin del tamiz neonatal, en el cual se busca en el neonato que la TSH se
encuentre en valores normales entre los das 3 y el 5 de nacido (< 20 mU/L por
310
(Captulo 19)
Cuadro 191.
Edad
Neonatos
1 a 2 meses
3 a 6 meses
6 a 12 meses
Dosis
10 a 15 mg/kg/da
10 a 15 mg/kg/da
8 a 10 mg/kg/da
6 a 8 mg/kg/da
Edad
1 a 5 aos
6 a 12 aos
> 12 aos (crecimiento puberal)
Crecimiento concluido (adulto)
Dosis
5 a 6 mg/kg/da
4 a 5 mg/kg/da
2 a 3 mg/kg/da
1.7 mg/kg/da
inmunoanlisis enzimtico o < 10 por tcnica de ELISA). Una vez hecho el diagnstico de hipotiroidismo congnito se debe iniciar inmediatamente el reemplazo
hormonal. Los pacientes en edad peditrica tambin pueden presentar hipotiroidismo adquirido por diferentes causas, el cual adems de bajo rendimiento escolar puede ocasionar talla baja, entre otras alteraciones. El cuadro 191 incluye las
dosis peditricas de levotiroxina empleadas en cualquiera de dichas situaciones.
En los lactantes se tritura y se disuelve la tableta en agua o leche, pero idealmente en agua sola, sin brindar alimento al lactante durante los siguientes 30 min.
Cncer diferenciado de tiroides
Si bien constituye un apartado extenso cuyos aspectos de manejo integral exceden al propsito de este captulo, se mencionar brevemente que el cncer diferenciado de tiroides (cncer papilar y cncer folicular de tiroides), a pesar de representar clulas neoplsicas de la tiroides, conserva un grado significativo de
diferenciacin. Por lo tanto conservan su capacidad de crecer y reproducirse tras
ser estimulado con TSH. Por tal motivo, y con base en evidencias, la Asociacin
Americana de Tiroides recomienda que todo paciente con cncer diferenciado de
tiroides, sin contraindicaciones cardiovasculares o de otra ndole de salud, lleve
a cabo la terapia de supresin hormonal con levotiroxina, para suprimir a niveles
menores a los normales la TSH srica. Se sugiere mantener apenas por debajo de
0.1 mU/L. Dicha medida ha demostrado una reduccin significativa del riesgo
de recurrencias por dicho tipo de neoplasia. El manejo y el seguimiento de este
tipo de cncer deben estar a cargo de un endocrinlogo u onclogo, segn los lineamientos de la institucin.
Coma mixedematoso
Si bien el coma mixedematoso es raro, actualmente es un estado muy grave con
alta mortalidad (mayor de 50%), por lo que debe ser manejado en la unidad de
cuidados intensivos. Principalmente se encuentra en los adultos mayores; es desencadenado por patologas precipitantes (infecciones, infarto y evento vascular
cerebral). Las manifestaciones clnicas incluyen adems de las alteraciones en
311
el estado de alerta hipotermia, bradicardia, depresin respiratoria y colapso

cardiovascular; requiere tambin manejo con apoyo ventilatorio, cardiovascular
y neurolgico. Se recomienda sustituir idealmente con levotiroxina intravenosa;
sin embargo, en Mxico es difcil encontrar la presentacin inyectable. Se prefiere la presentacin intravenosa a la oral, ya que debido al mixedema la absorcin
intestinal de la hormona es inadecuada. Inicialmente se administran 400 mg por
va intravenosa (IV) en carga y se contina con 50 a 100 mg diarios IV. En caso
de no disponer de la presentacin IV se puede utilizar levotiroxina o levotiroxina/
triyodotironina por va oral o a travs de sonda nasogstrica en las dosis mencionadas. Si el paciente tiene enfermedad cardiaca conocida las dosis deben ser menores. En los pacientes con sospecha de insuficiencia suprarrenal se debe sustituir
primero con glucocorticoides; se sugiere el empleo de hidrocortisona en dosis de
50 a 100 mg IV, seguidos de 25 a 50 mg/8 h.
Sndrome del eutiroideo enfermo

Existen estados transitorios de adaptacin a la enfermedad en los cuales el eje
hipotlamohipfisistiroides trabaja a la baja, producindose un estado de menor produccin de hormonas tiroideas, originado por una menor produccin de
hormona liberadora de TSH (TRH) a nivel hipotalmico, con la consecuente regulacin a la baja de la funcin hipofisaria (menor liberacin de TSH) y tiroidea
(disminucin en la sntesis de T4 y T3), as como mayor formacin de T3 reversa
a nivel perifrico (forma inactiva de T3) a partir de la T4, la cual es mediada por
la desyodasa tipo 3. Estos pacientes cursan con TSH normal y hormonas tiroideas
en rangos que van de normales a bajos, pudiendo cursar caractersticamente con
T3L baja, y en su estado ms severo incluso con TSH baja. Este estado se denomina sndrome del eutiroideo enfermo, ya que es un estado de eutiroidismo llevado
a otro set point, debido a la presencia de enfermedad, sobre todo ante enfermedades subagudas o crnicas, que refleja adaptacin a la enfermedad. Este estado
debe ser distinguido del hipotiroidismo en el paciente enfermo, el cual cursa con
TSH elevada, adems de hormonas tiroideas bajas. El sndrome del eutiroideo
enfermo no requiere terapia sustitutiva, pero s vigilancia, mientras que el hipotiroidismo en pacientes enfermos s requiere tratamiento sustitutivo. Por definicin, el sndrome del eutiroideo enfermo es transitorio y reversible una vez cesado el dao a la salud.
Otras situaciones
No existen evidencias cientficas que justifiquen la utilizacin de terapia hormonal de reemplazo con hormonas tiroideas en problemas clnicos no tiroideos,
como la obesidad, la infertilidad, las irregularidades menstruales, la talla baja y
312
(Captulo 19)
la fatiga crnica. Su uso, especialmente en dosis elevadas, es riesgoso, por lo que

est contraindica.
CONCLUSIONES
El hipotiroidismo es un estado frecuente de enfermedad que requiere investigacin ante su sospecha. Su apropiado diagnstico implica no slo la interpretacin
del perfil tiroideo, sino la evaluacin de la integridad de todo el eje hipotlamo
hipfisistiroides. Asimismo, es necesario descartar alteraciones en otros sistemas que representen complicaciones del hipotiroidismo o que puedan originarlo.
La terapia hormonal de reemplazo es segura en la mayora de los pacientes. Siempre ser importante que todo mdico conozca los aspectos fundamentales del hipotiroidismo y los que implican su tratamiento.
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314
(Captulo 19)
20
Medicamentos oftalmolgicos
Jessica Caldern Cuevas, Enrique Robles Gil Ferrari,
Jos Halabe Cherem
INTRODUCCIN
Para que un frmaco oftalmolgico sea efectivo tiene que llegar al tejido blanco
en concentraciones elevadas, lo cual no es siempre fcil debido a la anatoma ocular. Debido a esto existen diversas vas de administracin, cada una diseada para
llevar altas concentraciones de medicamento al sitio anatmico que lo requiere.
Las vas utilizadas en oftalmologa son la tpica, la oral, la periocular, la intraocular y la parenteral. La ms utilizada es, sin duda, la va tpica, tanto en oftalmologa como en otras especialidades. Entre los medicamentos de aplicacin tpica se incluyen las soluciones, las suspensiones, los ungentos y los geles.
Las soluciones y suspensiones son la presentacin ms comn, que incluyen
las gotas y colirios que todos conocemos. La principal diferencia entre ambos es
que las suspensiones tienden a precipitarse, por lo que es necesario agitar el frasco
gotero antes de utilizarlas para asegurar una adecuada dosificacin.
La correcta aplicacin de gotas oftlmicas sigue los siguientes pasos: despus
de un correcto lavado de manos se le pide al paciente que incline la cabeza hacia
atrs o que se recueste. El prpado inferior se tracciona suavemente con un dedo
justo debajo de las pestaas, al tiempo que se le pide al paciente que mire hacia
arriba. Esto permite que se exponga el fondo del saco inferior y la gota se coloca
ah. Se debe tener cuidado de que el gotero no entre en contacto con el ojo, las
pestaas o los dedos, ya que esto puede contaminar el frasco. Se recomienda colocar la gota desde una distancia de 3 cm aproximadamente para evitar el contacto.
315
316
(Captulo 20)
En general slo se debe colocar una gota. El fondo de saco inferior tiene la capacidad de retener 10 mL, mientras que una gota contiene 50 mL. Por lo tanto,
aproximadamente 80% de una gota se derrama en cada aplicacin. Colocar ms
de una gota slo hace que se desperdicie medicamento.
Una vez colocada la gota el paciente debe cerrar el ojo suavemente y dejarlo
cerrado algunos segundos. Si se desea aumentar el tiempo de exposicin del medicamento y, por lo tanto, su porcentaje de absorcin, se pueden ocluir los puntos
lagrimales presionando suavemente con un dedo sobre el canto interno durante
2 a 3 min. Esto tambin ayuda a disminuir la absorcin sistmica. Si se deben aplicar dos o ms gotas diferentes, es necesario esperar de 5 a 10 min entre los medicamentos, para evitar la dilucin de las mismas.
Los geles y ungentos funcionan principalmente para aumentar el tiempo de
exposicin del ojo a un medicamento. Son tiles cuando el medicamento se aplica antes de dormir, en nios y cuando se requiere parchar el ojo. La forma de aplicacin es similar a la de las gotas.
Una vez que el paciente est mirando hacia arriba y se ha traccionado el prpado inferior se debe colocar una tira de ungento dentro del fondo de saco, usualmente con una longitud de canto interno a externo, evitando el contacto del aplicador con el ojo o el prpado. Posteriormente el paciente debe cerrar el ojo por
un par de minutos. Es comn que los pacientes manifiesten visin borrosa despus de la aplicacin.
Fuera de algunos antiinflamatorios la mayora de los medicamentos tpicos
ejercen su funcin en la superficie ocular o en la cmara anterior. No tienen mayor
efecto en las estructuras posteriores, como la retina, el vtreo y la rbita.
Los efectos adversos sistmicos de los medicamentos oculares no son del todo
raros. Esto se debe a que los medicamentos tpicos se saltan el primer paso del
metabolismo heptico.
Las gotas drenan con la lgrima por el canal nasolagrimal, absorbindose a travs de la mucosa nasal directamente al flujo arterial.
CODIFICACIN POR COLORES

Tradicionalmente algunos grupos de medicamentos en oftalmologa se han codificado por colores. Esto ayuda a prevenir aplicaciones errneas, principalmente
en los pacientes con visin baja que utilizan ms de un medicamento. El color est
manifiesto en el empaque y principalmente en la tapa del gotero. No todos los
goteros siguen esta norma, especialmente en los casos de medicamentos genricos, por lo que es importante siempre revisar el medicamento antes de aplicar una
gota. En el cuadro 201 se presentan los colores utilizados comnmente.
317
Cuadro 201.
Grupo teraputico
Midriticos y ciclopljicos
Miticos
Antibiticos
Betabloqueadores
Inhibidores de la anhidrasa carbnica
Anlogos de prostaglandinas
a2agonistas
Antiinflamatorios no esteroideos
Antiinflamatorios esteroideos
Color
Rojo
Verde
Marrn, beige
Amarillo o azul, o ambos
Naranja
Verde azulado
Morado
Gris
Rosa
HIPOTENSORES OCULARES
(ANTIGLAUCOMATOSOS)
El glaucoma es una neuropata ptica isqumica con cambios caractersticos en
la papila ptica y en los campos visuales que puede o no presentar una presin
intraocular (PIO) elevada. Existen diversos tipos de glaucoma, cuya fisiopatologa es multifactorial.
La presin intraocular es el nico factor que puede ser alterado, por lo que la
terapia mdica del glaucoma se enfoca especficamente en reducir la presin intraocular.
La PIO est determinada por el balance entre la produccin de humor acuoso
(HA) en el cuerpo ciliar y la eliminacin del mismo. La PIO se puede reducir disminuyendo su produccin o aumentando su salida, o ambos. Los diversos medicamentos antiglaucomatosos funcionan de esta manera.
Ya que el glaucoma es una enfermedad crnicodegenerativa, su tratamiento
es usualmente de por vida. Se inicia con un medicamento de primera lnea, como
los anlogos de prostaglandinas o los betabloqueadores, pero se pueden ir agregando medicamentos hasta alcanzar la PIO deseada.
Se pueden combinar hasta tres o cuatro medicamentos de diferentes grupos;
existen laboratorios que tienen combinaciones de tres medicamentos distintos en
un solo gotero para disminuir costos y mejorar el apego. En estos casos la posologa es la del principio activo que se aplica ms separado.
Si el glaucoma es refractario a tratamiento tpico se suele recurrir al tratamiento con lser o quirrgico.
La mayora de los frmacos antiglaucomatosos tienen efectos adversos tpicos, como alergia, epitelizacin del punto lagrimal y conjuntivitis txica. En las
siguientes monografas nos enfocaremos en los efectos sistmicos.
318
(Captulo 20)
Betabloqueadores
Los betabloqueadores funcionan disminuyendo la produccin del HA. La posologa es una gota en el ojo afectado cada 12 h. Se dividen en dos grupos: no selectivos y cardioselectivos.
Los no selectivos ejercen su accin en los receptores b1 y b2, incluyendo varios medicamentos. El ms utilizado es el timolol. El grupo de los cardioselectivos incluye el betaxolol, que ejerce su mayor efecto en el receptor b2. Este ltimo
es, por lo tanto, la opcin en pacientes con problemas pulmonares que no pueden
tolerar los no selectivos.
Los efectos adversos sistmicos ms comunes son letargo, disminucin de la
libido, cefalea y depresin. Entre los efectos sistmicos ms peligrosos se incluyen broncoespasmo, bradicardia, bloqueo en la conduccin cardiaca, impotencia
y enmascaramiento de la hipoglucemia.
a2agonistas
En el pasado se utilizaban alfaagonistas no selectivos, como la apraclonidina,
pero actualmente se utilizan los selectivos por causar menos efectos adversos.
El de uso ms comn es la brimonidina, que funciona reduciendo la produccin del HA, aumentando su salida; se dice que puede brindar un efecto neuroprotector. Su dosificacin es de una gota cada 12 h. Los efectos adversos sistmicos
ms comunes son cefalea, resequedad oral y letargo.

El mecanismo de accin de este grupo consiste en disminuir la produccin de
HA. Al inhibir la anhidrasa carbnica se reduce la produccin de bicarbonato en
el cuerpo ciliar. Para lograr este efecto se debe inhibir 99% de la enzima. En este
grupo existen medicamentos tpicos y tambin orales e intravenosos.
Entre los tpicos se incluyen la dorzolamida y la brinzolamida. Su posologa
implica una gota cada ocho horas. Sus efectos adversos ms comunes son sensacin de sabor metlico despus de la aplicacin y alteraciones corneales. Es raro
que causen prdida de peso, depresin, parestesias y malestar general.
En casos muy severos de glaucoma que no responde a tratamiento tpico es
posible recetar acetazolamida por va oral o intravenosa. Los oftalmlogos recurren a esta opcin de manera infrecuente, debido a los efectos adversos, principalmente en los casos en que se requiere un control rpido de la PIO antes de una
ciruga para tratar el glaucoma u otro tipo de ciruga intraocular que requiera una
menor PIO. Se utilizan dosis de 250 a 500 mg al da.
319
Los efectos adversos de la acetazolamida incluyen acidosis metablica, litiasis

renal, hipocalemia, parestesias, letargo, afeccin gastrointestinal, diarrea, prdida de la libido, anemia aplsica y sndrome de StevensJohnson.
Por ltimo, todo este grupo de medicamentos se derivan de las sulfonamidas,
por lo que no se deben administrar en pacientes con alergias a las sulfas.
Anlogos de prostaglandinas
Estos medicamentos ejercen su accin agonista sobre la prostaglandina F2a, aumentando la salida del HA. Dado que su vida media en el plasma es de alrededor
de siete segundos, sus efectos adversos sistmicos son bsicamente inexistentes.
Los efectos adversos son casi siempre oculares. Destaca su efecto sobre las pestaas, aumentando su grosor, tamao y nmero, lo que ha causado que tambin se
comercialice de manera cosmtica (LatisseR).
Los medicamentos de este grupo incluyen el latanoprost, el bimatoprost, el travoprost y la unoprostona. Su posologa indica una gota antes de dormir, ya que
ejercen mejor su efecto hipotensor durante los ciclos de sueo. Segn el laboratorio, puede ser que se requiera refrigeracin para su almacenamiento.
Existen otros grupos de medicamentos que pueden disminuir la PIO. Un grupo
clsico son los miticos, como la pilocarpina y el ecotiofato. En Mxico ya no
son utilizados como primera lnea, pero an se emplean en otros pases.
Tambin existen los agentes hiperosmticos, usados en casos de glaucomas
agudos y severos que requieren una disminucin urgente de la PIO. Estos medicamentos aumentan la osmolaridad srica, sacando fluidos del ojo (deshidratan
el vtreo) y retenindolos en el espacio intravascular. Se utilizan por va intravenosa y tienen importantes efectos adversos. El ms utilizado es el manitol a 20%
en dosis de 1 a 2 g/kg en 500 mL, en un tiempo de entre 30 y 60 min. Puede causar
falla cardiaca congestiva, cefalea, nusea, vmito y hemorragia subaracnoidea.
MIDRITICOS Y CICLOPLJICOS
Este grupo de medicamentos es especialmente til en la oftalmologa para procedimientos de exploracin. Se utilizan sobre todo para realizar la exploracin del
fondo de ojo bajo dilatacin o midriasis y para realizar refraccin bajo ciclopleja
(para paralizar la acomodacin y poder manifestar el total de la hipermetropa).
Tambin se utilizan en algunos padecimientos inflamatorios oculares (uvetis).
Con excepcin de la fenilefrina, que es puramente midritico, estos medicamentos pertenecen al grupo de los frmacos colinrgicos, especficamente a los
320
(Captulo 20)
antagonistas muscarnicos, y son midriticosciclopljicos. Sus efectos oculares

son la estabilizacin de la barrera hematoacuosa, la profundizacin de la cmara
anterior, la ciclopleja (parlisis de la acomodacin) y la midriasis (dilatacin pupilar). En este grupo se encuentran la atropina, la homatropina, la escopolamina,
la tropicamida y el ciclopentolato.
La fenilefrina es un frmaco adrenrgico, especficamente un simpaticomimtico alfaagonista. Su efecto sobre el ojo incluye vasoconstriccin y midriasis, as
como una leve disminucin de la PIO. La fenilefrina est disponible sola o en
combinacin con un midriticociclopljico.
La dosis de estos medicamentos vara segn su presentacin. Cuando se utiliza
una combinacin de tropicamida con fenilefrina para revisar el fondo de ojo por
lo general se aplica una gota y se esperan 15 min, para valorar si ya se ha dilatado.
De no ser el caso, se puede repetir la administracin de dos gotas ms, separadas
por un lapso de 15 min. En caso de requerir ciclopleja para refractar se brinda
el esquema completo (tres gotas en 45 min).
Midriticosciclopljicos
Estos medicamentos tienen ambos efectos, pero la duracin de los efectos es diferente en cada medicamento. Es importante conocer estos tiempos para poder informar correctamente al paciente sobre los efectos que puede esperar y su duracin, as como para poder elegir correctamente el medicamento que se requiere
(cuadro 202).
Estos medicamentos estn contraindicados en pacientes con glaucoma de ngulo cerrado y en pacientes con alergia conocida a los mismos. Mientras permanezcan con midriasis pueden presentar intolerancia a la luz; mientras permanezcan en ciclopleja no podrn acomodar (ajustar la visin entre objetos lejanos y
cercanos) y su visin cercana ser borrosa, por lo que se recomienda que en este
tiempo no conduzcan ni realicen tareas peligrosas.
Cuadro 202. Midriticosciclopljicos

Midriasis
Frmaco
Atropina
Ciclopentolato
Homatropina
Escopolamina
Tropicamida
Efecto mximo
(min)
30 a 40
30 a 60
40 a 60
20 a 30
20 a 40
Ciclopleja
Duracin
7 a 10 das
24 h
1 a 3 das
3 a 7 das
3a6h
Efecto mximo
(min)
60 a 180
25 a 75
30 a 60
30 a 60
20 a 35
Duracin
6 a 12 das
24 h
1 a 3 das
3 a 7 das
3a6h
321
Se debe tener cuidado en los pacientes ancianos, peditricos, lactantes y con

retraso mental o dficit neurolgico, en especial con la tropicamida y el ciclopentolato, ya que pueden presentar mayores efectos adversos, en especial los infantes, mostrando psicosis y cambios conductuales.
Los efectos adversos sistmicos ms comunes son resequedad oral, cefalea,
taquicardia, efectos parasimpticos, somnolencia y alucinaciones visuales.
Cuando se presentan reacciones severas por lo general se manifiestan como hipotensin y depresin respiratoria progresiva. En casos raros se puede presentar la
muerte.
El antdoto en casos de intoxicacin incluye fisostigmina en dosis de 0.5 mg
IV en infantes y de 2 mg en adultos, repitiendo de ser necesario a los 5 y 20 min,
respectivamente (dosis mxima en infantes de 2 mg).
Fenilefrina
La fenilefrina tiene un efecto nicamente midritico. Su efecto mximo y su duracin dependen de la concentracin. Se puede encontrar en concentraciones desde 0.12 hasta 10%. Por lo general no se recomienda su uso en concentraciones
mayores de 2.5%, debido a los importantes efectos adversos que puede presentar.
Est contraindicada en pacientes con glaucoma de ngulo cerrado, alergia a
la fenilefrina, prematuridad y en algunos casos de enfermedad aterosclertica
(cardiovascular o cerebrovascular). En concentracin de 10% est contraindicada en pacientes peditricos, as como en pacientes con diabetes insulinodependiente e hipertensin, entre otros. Los efectos adversos ms importantes son cardiacos, pudiendo presentar hipertensin, taquicardia, arritmias, palpitaciones,
bradicardia refleja y hasta la muerte por reacciones cardiovasculares. Tambin
se pueden presentar sudoracin, cefalea, mareo, nusea e hiperglucemia.
En caso de utilizarse para causar vasoconstriccin y tratar ojo rojo, por lo general causa hiperemia conjuntival refleja posterior a su efecto mximo.
En el caso de las embarazadas, ambos grupos de medicamentos pertenecen a
la categora de riesgo C, por lo que se recomienda no utilizarlos, a menos que sea
absolutamente indispensable. En cuanto a la lactancia, an no se encuentran evidencias que determinen su contraindicacin, por lo que se debe considerar si son
necesarios o se puede omitir su uso.
ANTIALRGICOS
Abarcan un grupo amplio de medicamentos utilizados para tratar la conjuntivitis
alrgica principalmente, pero algunos son utilizados para tratar el ojo rojo. Se dividen en grupos segn su mecanismo de accin.
322
(Captulo 20)
Vasoconstrictores
En este grupo se incluyen la nafazolina, la tetrahidrozolina y la oximetazolina,
que son simpaticomimticos. Su principal efecto es la vasoconstriccin, por lo
que son usados para disminuir el ojo rojo y se pueden encontrar en muchas presentaciones en combinacin con un lubricante. No se dispone de todos ellos en
Mxico. En el cuadro 202 se muestran nicamente los de uso frecuente.
Estn contraindicados en casos de hipersensibilidad al frmaco en los menores
de 12 aos de edad, en el embarazo y en la lactancia.
Sus principales efectos adversos son ardor, nusea y vmito, conjuntivitis txica y midriasis. Un efecto importante es el rebote, que se presenta cuando se
usan de manera crnica, causando una vasodilatacin importante al pasar el efecto vasoconstrictor, empeorando el ojo rojo e iniciando un ciclo de dependencia.
Estabilizadores de mastocitos
En este grupo se incluye el cromoln, el cual reduce la permeabilidad de los mastocitos, disminuyendo la degranulacin; tambin inhibe la liberacin de histamina, pero no evita su produccin, por lo que es til para el manejo del padecimiento
crnico, pero no para el manejo sintomtico agudo.
Antihistamnicos (bloqueadores H1)

Son antagonistas especficos de los receptores H1. Se unen a los receptores de
histamina e inhiben el prurito y la hiperemia. Son tiles para el manejo agudo de
los sntomas. Se incluyen en este grupo la levocabastina y la emedastina.
Bloqueadores H1 ms estabilizadores de mastocitos

Brindan ambos efectos, estabilizando los mastocitos y unindose al H1 para disminuir el prurito. Tambin se unen levemente al H2, disminuyendo la hiperemia.
Este grupo est compuesto por la olopatadina, con empleo en el tratamiento crnico de la conjuntivitis alrgica; su dosificacin actual incluye una gota al da.
Estabilizadores de mastocitos ms supresores de eosinfilos
La lodoxamida funciona igual que el cromoln, adems de que inhibe la activacin de los eosinfilos. Es 2 500 veces ms potente que el cromoln.
323
Bloqueadores H1 ms estabilizadores de
mastocitos ms antiinflamatorios no esteroideos
Es el grupo ms grande, incluyendo el nedocromil, el pemirolast, el ketotifeno,
la azelastina y la epinastina. Su dosificacin es de dos a tres veces al da. Su triple
accin brinda un gran control del prurito y los sntomas agudos.
La mayora de los antialrgicos presentan resistencia con el uso prolongado,
por lo que se recomienda rotar diferentes medicamentos de diferentes grupos.
Usualmente se receta un medicamento de accin rpida, como la azelastina, junto
con uno para el control crnico, como la olopatadina.
En cuanto a los efectos adversos de todos los grupos, con excepcin de los vasoconstrictores, suelen ser nicamente locales. Pertenecen a la categora C de
riesgo en el embarazo y la lactancia. No se cuenta con datos fehacientes de teratogenicidad en los seres humanos, pero deben ser utilizados slo si son totalmente
necesarios.
ANTIINFLAMATORIOS
En oftalmologa los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los esteroides son
utilizados para controlar la inflamacin, tanto por va tpica como local y oral.
Su mecanismo de accin mediante la inhibicin de la va de la ciclooxigenasa es
bien conocido. Son utilizados para controlar el dolor posoperatorio en ciruga de
catarata, procedimientos con lser para glaucoma y a veces despus de ciruga
refractiva. Tambin se utilizan para controlar la conjuntivitis alrgica y en algunos casos de uvetis.
Los que se encuentran comnmente en presentacin en gotas pertenecen al
grupo de los cidos acticos (diclofenaco, ketorolaco, nepafenaco y bromfenaco)
y al de los cidos fenilalcanoicos (suprofeno y flurbiprofeno, utilizados tambin
para ayudar a mantener la midriasis durante la ciruga de catarata, aunque todos
confieren este efecto en diferentes magnitudes). La dosis usual es de una gota entre tres y cuatro veces al da durante una o dos semanas. En casos en los que se
desea utilizar de manera profilctica antes de ciruga de catarata se pueden iniciar
de uno a tres das antes de la ciruga y continuar de una a dos semanas despus.
El bromfenaco y el nepafenaco se deben aplicar nicamente dos veces al da.
Estn contraindicados en caso de alergia a los AINE y se deben utilizar con
cuidado en pacientes con sensibilidad al cido acetilsaliclico, ya que existen
324
(Captulo 20)
reportes de reaccin cruzada. El diclofenaco y el ketorolaco tambin estn contraindicados en usuarios de lentes de contactos blandos, ya que pueden inducir
queratitis.
Todos pertenecen al grupo de riesgo C, por lo que se debe valorar si es necesario su uso en embarazadas. Tambin se encuentran en la leche materna, por lo que
se recomienda no usarlos en la lactancia.
Los efectos adversos sistmicos son raros. Fuera de la hipersensibilidad, pueden alargar los tiempos de coagulacin en casos extraos, principalmente en ciruga oftalmolgica. Tienen ms efectos adversos tpicos, como queratitis, ojo seco
y depsitos corneales.
Esteroides
El efecto inmunosupresor y antiinflamatorio de los esteroides se logra inhibiendo
la fosfolipasa A2 y, por lo tanto, previniendo la liberacin de cido araquidnico.
Adems, inhiben la liberacin de enzimas lizosimales, previenen la migracin de
macrfagos, interfieren con la funcin de los linfocitos, disminuyen la actividad
de los fibroblastos, inhiben la neovascularizacin y reducen la permeabilidad capilar. En oftalmologa los esteroides son utilizados de manera tpica principalmente, pero hay intraoculares, paraoculares y para administracin por va oral y
parenteral. La aplicacin subconjuntival y paraocular aumenta el tiempo de exposicin. En cuanto a la va oral, una dosis de 7.5 mg de dexametasona es suficiente para lograr niveles teraputicos en el vtreo.
En el caso de los tpicos, la preparacin determina su penetracin en el globo
ocular y, por lo tanto, su uso para padecimientos de superficie o intraoculares. Los
fosfatos son hidroflicos y no penetran bien en el epitelio corneal. Los alcoholes
son bifsicos y tienen mejor penetracin. La mejor penetrancia la tienen los acetatos, por ser ms bifsicos.
Los esteroides comnmente utilizados en oftalmologa por va tpica son la
prednisolona, la fluorometolona, la dexametasona, la rimexolona y el loteprednol. En el caso de los paraoculares y subconjuntivales se utilizan dexametasona,
metilprednisolona, prednisolona, triamcinolona y betametasona. La triamcinolona tambin es utilizada de forma intraocular (cuadro 203).
Cuadro 203. Potencias relativas de los esteroides (contra hidrocortisona, 1)
Hidrocortisona
Cortisona
Prednisona
Triamcinolona
Prednisolona
1
0.8
4
4
4
Dexametasona
Betametasona
Fluorometolona
Fluocinolona
25 a 30
25 a 30
40 a 50
240
325
Las indicaciones de los esteroides son muchas. Se utilizan en conjuntivitis,

queratitis, escleritis, epiescleritis, uvetis, hipema, edema macular, trasplantes
corneales, blefaritis, heridas quirrgicas y endoftalmitis asptica.
Entre sus contraindicaciones relativas se encuentran las queratitis infecciosas.
No se deben utilizar en queratitis micticas ni por herpes simple; su uso en queratitis bacterianas debe ser monitoreado por un especialista, debido a sus efectos
inmunosupresores. Tambin se debe manejar con cuidado en glaucoma o hipertensin ocular, como se explica ms adelante.
Los efectos adversos sistmicos son bien conocidos: insuficiencia adrenal, aumento de peso, hiperglucemia, hipertensin, lcera pptica, osteoporosis y disminucin en la cicatrizacin, entre otras. En el caso de los esteroides tpicos, todas ellas son muy raras. Son ms comunes en el caso de los paraoculares, pero
aun as son ms raras y menos severas que si se administran de forma sistmica.
Los efectos adversos ms importantes en oftalmologa se presentan a nivel local. Aparecen principalmente por la administracin tpica, pero la sistmica tambin puede causarlos.
El ms conocido y estudiado es el aumento de la PIO. Todos los esteroides aumentan la PIO, aunque el grado de elevacin depende de la sensibilidad del paciente y de la penetracin del esteroide (y no tanto de su potencia). Se considera
que despus de seis semanas de tratamiento con dexametasona 42% de los pacientes presentarn una PIO arriba de 20 mmHg (lo normal es de 10 a 21 mmHg)
y 6% tendrn presiones mayores de 31 mmHg. Es por esto que todos los pacientes
que estn siendo tratados con esteroides tpicos deben haber sido sometidos a una
toma de la PIO previa al inicio del tratamiento, adems de que se deben apegar
al rgimen instituido de manera estricta, con controles regulares de la PIO en caso
de ser un tratamiento crnico.
Son abundantes los casos de glaucoma secundario a esteroides causados por
uso indiscriminado de esteroides tpicos, especialmente en pacientes jvenes.
Los esteroides que ms aumentan la PIO son la dexametasona y luego la prednisolona. Los que menos la incrementan son la fluorometolona, la rimexolona y el
loteprednol.
Otro efecto adverso importante es la activacin de las colagenasas en la crnea. Esto cobra importancia en las heridas corneales, en especial en las quemaduras qumicas. En ellas es importante tratar con esteroides durante los primeros
das para limitar la respuesta inflamatoria. Sin embargo, si se usan durante un
tiempo prolongado se activaran las colagenasas y el efecto ser el contrario, causando lisis corneal. En casos de quemadura corneal los esteroides tpicos no se
deben utilizar ms de siete das.
Otros efectos adversos locales importantes son la formacin de cataratas subcapsulares posteriores, el retraso en la reepitelizacin corneal y las infecciones
secundarias por inmunodepresin.
326
(Captulo 20)
En el caso del embarazo forman parte de la categora C de riesgo cuando se

aplican de manera tpica y de la D cuando se aplican de forma intraocular, por
lo que la aplicacin intraocular en el embarazo est contraindicada. En cuanto a
la lactancia, no se cuenta con estudios definitivos sobre los esteroides tpicos, por
lo que se recomienda precaucin en su uso.
La dosificacin vara mucho segn la enfermedad a tratar. Por lo general se
utiliza una gota cada cuatro horas durante el da por una o dos semanas cuando
se trata de presentaciones combinadas con antibiticos que se utilizan en infecciones leves o de manera posquirrgica. En casos de uso crnico se deben suspender de manera reductiva, igual que los sistmicos, para evitar el rebote. En enfermedades agudas y severas, como rechazo corneal, se puede requerir su uso hasta
cada 30 min en terapias que duran meses. Las presentaciones en ungento se pueden utilizar ms espaciadas, cada ocho horas, por ejemplo, debido a su mayor permanencia sobre la superficie ocular.
LUBRICANTES
Los lubricantes, o lgrimas artificiales, pertenecen a un grupo enorme de medicamentos utilizados para complementar o sustituir la funcin de la lgrima. La lgrima tiene tres capas: una mucinosa directamente sobre el epitelio corneal, una
acuosa que conforma 90% del espesor de la lgrima y que se encuentra entre las
otras dos capas, y una lipdica, que es la ms externa. Los lubricantes suplen la
funcin de una o ms de estas capas. Existen muchsimas sustancias que son utilizadas como lubricantes, as como muchas clasificaciones.
Algunas de las caractersticas que determinan la funcin de un lubricante u
otro son su viscosidad, su retencin sobre la superficie ocular y su capacidad para
mezclarse con otras sustancias.
Entre las presentaciones disponibles para los lubricantes existen las soluciones, los geles y los ungentos. Existen dos tipos de soluciones: las que tienen sustancias preservadoras y las que son libres de preservadores. Estas segundas por
lo general se presentan en ampolletas monodosis, con una duracin de 12 a 24
h una vez que son abiertas. Las cajas incluyen varias ampolletas plsticas. Los
ungentos y los geles tienen la ventaja de permanecer sobre la superficie ocular
ms tiempo, aunque ocasionan una visin borrosa. Se utilizan por lo general en
la noche o en casos severos de ojo seco. Los geles ocasionan menos visin borrosa que los ungentos.
Una de las clasificaciones de los lubricantes los divide segn su composicin
qumica en ocho grupos. Las presentaciones comerciales pueden tener slo un
lubricante de un grupo o dos o ms del mismo o diversos grupos. El primer grupo
es el agua, que est presente en todas las formulaciones.
327
Otro grupo es el de las soluciones salinas, en el que se incluyen el cloruro y

el fosfato de sodio, entre otros muchos. El grupo del glicerol, los monosacridos
y los disacridos incluye la dextrosa y el glicerol.
El grupo de los polisacridos incluye los mucilagos (metilcelulosa, hidroxietil
celulosa y carboximetilcelulosa, entre otros), los dextranos y los mucopolisacridos (hialuronato de sodio y condroitn 6sulfato). ste es el grupo usado con ms
frecuencia.
El grupo de los polmeros sintticos incluye el polivinil alcohol y el cido poliacrlico. Otros grupos menos usados son el de los lpidos y el de las gelatinas.
Por ltimo est el grupo de los fluidos biolgicos, en el que se encuentra el suero
autlogo, utilizado en casos de ojo seco severo por enfermedades reumticas. En
este grupo de pacientes tambin se puede utilizar la ciclosporina (RestasisR).
Los efectos adversos de los lubricantes son mnimos. Se limitan a efectos tpicos y por lo general son alergias a los componentes activos o a los conservadores.
En algunos casos pueden originar depsitos corneales y conjuntivitis qumicas.
En los pacientes que usan lentes de contacto blandos se recomienda administrar
nicamente lubricantes libres de conservadores para evitar depsitos sobre el
lente.
La dosificacin es variable y depende de la gravedad del ojo seco. Por lo general se acepta que una gota en cada ojo cada cuatro horas es ms que suficiente,
pero se pueden ajustar las dosis, incluyendo desde el uso libre en momentos de
atencin (durante la lectura o el uso de la computadora) hasta una gota cada hora
o ms. Los geles se indican usualmente cada 12 o 24 h antes de dormir.
Vale la pena mencionar el cuidado de la superficie ocular en los pacientes hospitalizados. Si sern sometidos a una ciruga se recomienda colocar una gota de
lubricante viscoso, como hipromelosa, y luego parchar el ojo. Una vez en piso,
o en el caso de los pacientes hospitalizados, se debe valorar la capacidad del paciente para parpadear. En los pacientes inconscientes, en coma o con alteraciones
neurolgicas diferentes es importante cuidar la superficie ocular con una gota de
lubricante cada 2 a 4 h, para evitar una queratopata por exposicin. En casos ms
graves o crnicos se puede colocar un gel cada 12 h, especialmente antes de dormir.
ANTIINFECCIOSOS
Los grupos de antibiticos, sus espectros teraputicos y sus efectos adversos son
bien conocidos y se tratan en los captulos correspondientes. En oftalmologa
todo esto no cambia, pero s es importante mencionar que los efectos sistmicos
son mucho ms raros, aunque las contraindicaciones conocidas se deben respetar.
328
(Captulo 20)
En esta seccin nos enfocaremos ms en los antibiticos disponibles para aplicacin tpica, haciendo los comentarios pertinentes para cada uno.
Antibiticos
Los antibiticos tpicos se utilizan en oftalmologa principalmente para conjuntivitis, queratitis y blefaritis. Se emplean tambin de manera profilctica en ciruga oftalmolgica, de prpados y de la va lagrimal. Los antibiticos se pueden
presentar en soluciones solos o combinados usualmente con esteroides. Tambin
se encuentran en ungento solos o combinados con esteroides. Estos ltimos se
utilizan bsicamente para el tratamiento de blefaritis y orzuelo, pero tambin se
utilizan para aumentar la exposicin, por ejemplo, en nios que lloran y no retienen el medicamento.
Las dosis normales consisten en una gota cada cuatro horas durante 7 a 10 das.
En el caso de los ungentos lo ms comn es aplicarlos cada 6 u 8 h. Estos regmenes pueden cambiar segn la gravedad del paciente. Por ejemplo, en una lcera
bacteriana severa se pueden aplicar uno o ms antibiticos de manera tan frecuente como cada 30 min, ajustando la dosis segn la respuesta.
A continuacin se enumeran los medicamentos disponibles en Mxico, ordenados por grupos, con los comentarios pertinentes:
S Sulfonamidas: incluyen la sulfacetamida, utilizada en blefaritis, conjuntivitis y toxoplasmosis.
S Inhibidores de la sntesis de la pared celular no betalactmicos: abarcan la
polimixina B y la bacitracina, utilizadas en infecciones leves, que usualmente son combinadas con neomicina.
S Aminoglucsidos: este grupo contiene la neomicina, la gentamicina y la tobramicina. Esta ltima es de las ms utilizadas en oftalmologa y comnmente se combina con un esteroide. Recientemente se introdujo en el mercado la netilmicina, con un perfil de resistencia bastante bajo, para los casos
resistentes. Estos frmacos se emplean para conjuntivitis, queratitis y blefaritis.
S Macrlidos: incluyen la eritromicina, que se utiliza para conjuntivitis, blefaritis y para Chlamydia, por lo que es uno de los frmacos utilizados en la
conjuntivitis neonatal.
S Cloranfenicol: se usa en blefaritis, conjuntivitis e infecciones por Chlamydia.
S Fluoroquinolonas: son frmacos de segunda generacin, como la ciprofloxacina, empleada para queratitis y conjuntivitis. Entre los medicamentos de
cuarta generacin estn el gatifloxacino y el moxifloxacino, que se usan
329
para tratar lceras corneales, infecciones resistentes y ltimamente como

profilaxis prequirrgica, principalmente en ciruga de catarata.
Antimicticos
El nico antimictico en presentacin tpica es la natamicina (del grupo de los
polienos), que se utiliza en casos de queratitis mictica, principalmente por Aspergillus y Fusarium. Su actividad contra Candida es limitada. Este medicamento no tiene buena penetracin, por lo que se recomienda la desepitelizacin para
mejorar su penetracin. Se aplica en dosis de una gota cada 30 min por los primeros tres a cuatro das, con reduccin segn la respuesta.
El ketoconazol y la anfotericina B no estn disponibles para uso tpico, pero
es posible diluir la presentacin va oral para aplicacin tpica, lo cual debe ser
hecho por un especialista.
Antivirales
En Mxico se cuenta con el aciclovir en gel en presentacin oftlmica; en ocasiones se puede conseguir ganciclovir en gel oftlmico. En EUA es posible encontrar idoxuridina, vidarabina y trifluorotimidina en presentacin oftlmica. Se utilizan para el tratamiento de la queratitis herptica, sea por herpes simple o por
herpes zoster. Usualmente se aplica cinco veces al da durante un periodo de cuatro o ms semanas. Se debe tener cuidado, ya que son frmacos epiteliotxicos
y pueden daar la crnea en algunos casos.
REFERENCIAS
1. Ophthalmic drug facts. 21 ed. St. Louis, Wolters Kluwer Health, 2010:414.
2. Friedman NJ, Kaiser PK, Trattler WB: Review of ophthalmology. Filadelfia, Elsevier
Saunders, 2005:2133.
3. Rhee DJ: Glaucoma: color atlas & synopsis of clinical ophthalmologyWills Eye Hospital.
EUA, McGrawHill, 2005:103123.
4. Tien yin Wong: The ophthalmology examinations review. Singapur, World Scientific,
2008:7476.
5. Ehlers JP, Shah CP (eds.): The Wills eye manual: office and emergency room diagnosis
and treatment of eye disease. 5 ed. Filadelfia, Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:402414.
6. PLM: Diccionario de especialidades oftalmolgicas. 20 ed. Mxico, 2012:218.
330
(Captulo 20)
21
Intoxicaciones medicamentosas
Alejandro Montao Jimnez, Juvenal Franco Granillo
Las intoxicaciones por medicamentos de prescripcin son un problema cada vez

ms comn en los servicios de emergencias, las cuales se pueden presentar por
varias causas. Entre los principales medicamentos involucrados se encuentran
los siguientes:
S
S
S
S
S
Analgsicos.
Sedantes/hipnticos.
Antidepresivos.
Medicamentos cardiovasculares.
Anticomiciales.
Las causas de intoxicacin pueden ser diversas: sobredosis intencionada, errores

en la prescripcin, error en la administracin e interacciones con otros medicamentos que afectan el metabolismo.
Debido a que muchos de los efectos tanto deseados como adversos de los medicamentos pueden generar sntomas parecidos a enfermedades, es importante
siempre tener en mente la posibilidad de que los sntomas sean causados por medicamentos. Durante la evaluacin hay que tener en cuenta medicamentos que
tome el paciente por prescripcin o alternativos, la dosis, la va de administracin, las posibles interacciones o alteraciones en el metabolismo y eliminacin,
as como la posible sobredosis, sea intencionada o accidental. En este captulo se
hace una revisin de los principales medicamentos que causan intoxicacin, sus
sntomas y su manejo.
331
332
(Captulo 21)
INTOXICACIN POR PARACETAMOL

El paracetamol es uno de los analgsicos antipirticos de uso ms comn y uno
de los principales agentes de intoxicacin en sobredosis voluntaria y accidental.
La dosis mxima recomendada es de 4 g/da; la dosis txica se considera mayor de 150 mg/kg o de 7.5 a 10 g.
Se presenta en cuatro fases:
S Estadio 1: preclnico (24 h), con nusea, vmito, diaforesis y letargo; algunos pacientes pueden cursar asintomticos. Los resultados de laboratorio se
encuentran en rangos normales, aunque se pueden elevar las transaminasas.
S Estadio 2: dao heptico (24 a 72 h). Suele presentarse mejora de los sntomas iniciales, con dolor agregado en el cuadrante superior derecho y hepatomegalia. Se presenta elevacin de las aminotransferasas hepticas y se
pueden elevar el tiempo de protrombina y bilirrubinas.
S Estadio 3: falla heptica (72 a 96 h). Se presenta un pico en la alteracin
de las pruebas de funcin heptica de hasta 10 000, as como alargamiento de
los tiempos de coagulacin e hiperamonemia. Reaparecen los sntomas del
estadio 1 y se agregan ictericia y encefalopata heptica (confusin). Los
signos de mal pronstico incluyen prolongacin del tiempo de protrombina, hipoglucemia, acidosis lctica e insuficiencia renal.
S Estadio 4: recuperacin (cuatro das a dos semanas). En los pacientes que
sobreviven a la falla heptica los sntomas y los valores de laboratorio presentan una mejora paulatina que puede tardar semanas.
Evaluacin
Se debe intentar establecer la dosis total y el tiempo de ingestin. Entre 4 y 24
h se debe tomar la medicin srica de paracetamol; este nivel se compara con el
normograma de RumackMatthew para ubicar al paciente en el grupo de probable toxicidad, de posible toxicidad o de no toxicidad. Se ha desarrollado otro normograma ms conservador, que disminuye el umbral 25%, llamado normograma
150 (cuadro 211). Adems, se debern evaluar pruebas de funcin heptica,
coagulograma, qumica sangunea y gasometra, para valoracin de gravedad y
complicaciones.
333
Cuadro 211. Normograma 150

Tiempo a partir del consumo (h)
Concentracin srica (mg/mL)
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
> 150
> 100
> 80
> 50
> 30
> 20
> 10
>7
>6
>5
>4
Se debe administrar Nacetilcistena cuando las concentraciones sricas sean superiores al punto
de corte, segn el tiempo transcurrido a partir de la ingestin.
Manejo
Se emplea carbn activado y se hace lavado gstrico en caso de que se presente
en las primeras 1 o 2 h posteriores a la ingestin. Se debe emplear un antdoto
especfico, como la Nacetilcistena (NAC), cuya eficacia mxima es antes de
las ocho horas, posteriormente va disminuyendo conforme pasa el tiempo; no
suele utilizarse despus de 24 h.
Se debe administrar NAC cuando se encuentren niveles sricos en rango de
hepatotoxicidad segn el normograma de RumackMatthew. Se puede utilizar
por va oral (VO) o por va (IV); se cuenta con varios esquemas de administracin. En el cuadro 212 se incluyen las opciones para administracin por VO e
IV.
Se deber brindar medidas de soporte, que incluyen antiemticos en caso de
nusea; para la falla heptica es necesario vigilar la hipoglucemia y los tiempos
Cuadro 212.
Nacetilcistena por va oral
Dosis inicial: 140 mg/kg diluidos a 5% en
un lquido
Dosis posteriores: 70 mg/kg a la misma
concentracin cada 4 h, con un total de
17 dosis
Dosis total administrada: 1 330 mg/kg
Duracin del tratamiento: 72 h
Nacetilcistena por va intravenosa

Dosis inicial: 150 mg/kg en 250 mL de SG a 5% a
pasar en 1 h
Dosis posteriores: 50 mg/kg en 500 mL de SG a
5% a pasar en 4 h
100 mg/kg en 500 mL de SG a 5% a pasar en 16 h
Dosis total administrada: 300 mg/kg
Duracin del tratamiento: 21 h
SG: solucin glucosada.
334
(Captulo 21)
de coagulacin. Del mismo modo, se debe brindar soporte en casos de insuficiencia renal aguda. En algunos casos de falla heptica fulminante se puede requerir
trasplante renal.
INTOXICACIN POR SALICILATOS

Forman un grupo importante de analgsicos antipirticos y antiinflamatorios; el
principal medicamento es el cido acetilsaliclico. La AspirinaR ha sido uno de
los principales analgsicos; aunque su uso ha disminuido debido al desarrollo de
otros analgsicos, contina siendo importante su uso, adems de que tiene un
gran valor en los padecimientos cardiovasculares.
La AspirinaR afecta en varios sitios. A nivel del sistema nervioso central
(SNC) estimula el centro respiratorio induciendo hiperventilacin y alcalosis respiratoria, as como vmitos de origen central. Inhibe el ciclo de Krebs y desacopla
la fosforilacin oxidativa, con lo cual genera cido lctico y acidosis metablica.
La inhibicin de la ciclooxigenasa resulta en disminucin de prostaglandinas y
tromboxanos, generando disfuncin plaquetaria y lesin de la mucosa gstrica.
La sobredosis menor de 150 mg/kg no suele provocar manifestaciones, la de 150
a 300 mg/kg genera sntomas de leves a moderados, la de 300 a 500 mg/kg ocasiona sntomas graves y las dosis mayores de 500 mg/kg pueden ocasionar la muerte.
Entre las manifestaciones iniciales se incluyen hiperpirexia, nusea y vmito,
sudoracin y tinnitus con o sin hipoacusia. Posteriormente se puede sumar cefalea, vrtigo, sordera e hiperventilacin; en caso ms graves se puede presentar
encefalopata con confusin y agitacin. En cuanto al equilibrio cidobase, inicialmente se presenta alcalosis respiratoria, que puede ser seguida por acidosis
metablica en casos moderados, la cual podr compensar parcial o totalmente la
alcalosis respiratoria. En casos severos se puede presentar acidosis respiratoria
o mixta, lo cual implica un mal pronstico. Tambin se puede presentar hipoglucemia si se agotan las reservas de glucagn.
Evaluacin
Los niveles sricos de salicilatos no se correlacionan con la toxicidad, pues se elevan seis horas despus de la ingestin, por lo que a partir de entonces se debe to-
335
mar una muestra inicial y repetir cada cuatro horas hasta que los niveles empiecen
a disminuir. El estudio se debe complementar con gasometra y seguimiento de
glucosa, creatinina, potasio y lactato.
Manejo
Si se encuentra en las primeras horas se puede realizar lavado gstrico y administrar carbn activado.
Medidas de soporte
Va area: el soporte ventilatorio no se recomienda para la taquipnea, salvo que
exista falla respiratoria, ya que puede empeorar la toxicidad. Se presenta hipoglucorraquia, por lo que se debe administrar un suplemento de glucosa si se presenta
alteracin neurolgica, a pesar de que no exista hipoglucemia.
La alcalizacin srica y de orina disminuye la reabsorcin renal y la toxicidad
en el SNC. Se inicia con bicarbonato de sodio en dosis de 1 a 2 mEq/kg en bolo
y se contina con infusin de 100 a 150 mEq en agua o solucin glucosada, hasta
lograr un pH urinario de 7.5. Se deber reponer el potasio para una adecuada alcalinizacin.
En casos graves se puede recurrir a la hemodilisis (alteracin del estado mental, edema pulmonar, insuficiencia renal, sobrecarga de fluidos).
INTOXICACIN POR CIDO VALPROICO

El cido valproico es uno de los principales anticomiciales, adems de que se usa
en otras patologas, como migraa y trastorno bipolar.
Los niveles sricos teraputicos se encuentran entre 50 y 100 mg/mL, con una
vida media de 7 a 15 h.
La alteracin fundamental es la depresin del SNC, la cual puede comprender
desde letargo hasta coma; otras alteraciones son depresin respiratoria, hipotensin, nusea, vmito, diarrea, acidosis metablica, hipernatremia, miosis, agitacin, tremor, hepatotoxicidad y trombocitopenia.
336
(Captulo 21)
Evaluacin
Verificar los niveles sricos de cido valproico en caso de sospecha de intoxicacin o toxicidad; debido a que el pico srico se alcanza despus de varias horas,
se recomienda hacer mediciones seriadas. Se debe incluir electrocardiograma,
medicin de electrlitos y pruebas de funcin heptica, y descartar la presencia
de hipoglucemia y de otras causas de depresin del SNC.
Manejo
Incluye medidas de soporte. En caso de depresin importante del SNC se puede
requerir soporte ventilatorio; en caso de convulsiones se deben administrar benzodiazepinas.
Se puede utilizar naloxona (00.1 mg/kg) en algunos casos; su eficacia es cuestionable, pero presenta bajo riesgo, por lo que se puede recomendar su uso. La
Lcarnitina se administra en dosis de 150 a 500 mg/kg/da hasta 3 g al da por va
IV o 2 g por VO al da; presenta potenciales efectos antiedema y antihepatotoxicidad.
INTOXICACIN POR BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sedantes hipnticos usados para el manejo de ansiedad,
convulsiones, insomnio y agitacin. Su uso se encuentra muy extendido, por lo
que es comn la presencia de sobredosis, la cual en muchas ocasiones es intencional.
Existen muchas formulaciones con diferentes vidas medias, que van desde
menos de 12 h hasta ms de 24 h. Los inhibidores de la CYP 3A4 pueden prolongar los efectos; entre ellos se incluyen los macrlidos, el diltiazem, los inhibidores de proteasa y el jugo de toronja.
La sobredosis de benzodiazepinas sin coingestin de frmacos generalmente no
causa toxicidad significativa. Se presenta como depresin del SNC (disartria y
ataxia); el paciente suele permanecer reactivo, con los signos vitales normales.
El compromiso respiratorio es poco frecuente, generalmente por estar acompaado de la ingestin de otros sedantes o depresores (alcohol) o, en caso de coadministracin, por procedimientos de sedacin va intravenosa.
337
Evaluacin
Existen pruebas de deteccin de benzodiazepinas en orina; se pueden medir los
niveles sricos, aunque no se correlacionan con la clnica. Es importante descartar otras causas de depresin del SNC, as como la coingestin, sobre todo si se
presenta afeccin respiratoria. Se deber evaluar la saturacin de oxgeno y practicar una gasometra en caso de que haya datos de afeccin respiratoria; se debe
tomar una radiografa de trax si se sospecha broncoaspiracin.
Manejo
Medidas de soporte segn el estado clnico. No se recomienda el uso de carbn
activado y lavado gstrico, debido al riesgo de broncoaspiracin.
El flumazenil es un antagonista competitivo que revierte los efectos sedativos.
Es seguro para revertir la sedacin de anestesia, pero en pacientes con uso crnico
puede precipitar convulsiones; su uso se reserva para evitar procedimientos innecesarios, por ejemplo intubacin o pruebas de diagnstico de causas de depresin
del SNC. La dosis es de 0.2 mg IV en 30 seg, con repeticin de la dosis hasta un
mximo de 1 mg; su efecto se espera entre 1 y 5 min. Presenta una vida media
corta (0.7 a 1.3 h), pero, dado que la vida media de las benzodiazepinas es ms
larga, es usual que se presente sedacin nuevamente; para esto se puede usar infusin continua de 0.1 a 0.5 mg/h.
INTOXICACIN POR OPIOIDES

Son medicamentos usados principalmente como analgsicos, aunque esta familia presenta un importante uso recreacional. Las intoxicaciones por estos medicamentos pueden ser debidas a su uso como frmacos de abuso, pero tambin como
sobredosis de medicacin o por coingestin con otros medicamentos. Estas intoxicaciones generan un gran problema de morbimortalidad.
Alteracin del estado mental, que puede variar desde ansiedad hasta coma; la disminucin de la frecuencia respiratoria es el signo ms caracterstico, adems de
que se presenta disminucin de los volmenes respiratorios. Otros signos incluyen pupilas miticas, disminucin de peristalsis, hipotensin y urticaria localizada.
338
(Captulo 21)
Evaluacin
Se debe evaluar la presencia de coingestin con otros frmacos, as como descartar otras causas de alteracin del estado mental. No es necesaria una prueba toxicolgica, ya que puede resultar negativa con algunos compuestos sintticos y
slo indicara uso mas no intoxicacin.
Manejo
El manejo debe iniciar con medidas de soporte, como apoyo de la va area. Es
importante una buena vigilancia de la funcin respiratoria, as como el soporte
ventilatorio en caso necesario.
El antdoto especfico es la naloxona, la cual se administra en dosis de 0.8 a
2 mg en bolo y se repite cada 2 o 3 min hasta llegar a 10 mg; si no presenta respuesta con 10 mg se debe buscar otra causa. Se persigue mantener una ventilacin adecuada, con una frecuencia mnima de 12; cuando se consiga se puede continuar
con infusin calculada, como dos tercios de la dosis requerida inicialmente, en
infusin para una hora. En personas con dependencia crnica se recomiendan dosis ms bajas (0.05 mg) para evitar el sndrome de abstinencia, siempre y cuando
presenten una adecuada ventilacin.
INTOXICACIN POR ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS

Los antidepresivos tricclicos (ADT) tienen una importante transcendencia en el
mbito clnico, dado que son una importante causa de intoxicaciones y la principal causa de muerte por antidepresivos. Actan inhibiendo la recaptura de noradrenalina, dopamina y serotonina, con lo cual mejoran la depresin, pero generan
efectos adversos, adems de bloqueo de los receptores muscarnicos, histamnicos y a1 adrenrgicos, y de los canales de sodio y potasio miocrdicos, produciendo depresin de la conduccin cardiaca.
Taquicardia, ansiedad, agitacin y nusea, sequedad de boca por el bloqueo muscarnico, constipacin, retencin urinaria, midriasis y visin borrosa, pudiendo
ocasionar alucinaciones, agitacin y convulsiones. Se genera somnolencia por la
histamina y vasodilatacin e hipotensin por el efecto adrenrgico, que se puede
339
agravar por la toxicidad cardiaca, siendo ste el efecto ms relacionado con mortalidad. Se presenta cardiotoxicidad generalmente con ensanchamiento del QRS;
se pueden prolongar los segmentos PR y QT, y presentarse bloqueos de conduccin (bloqueo de rama derecha principalmente).
Evaluacin
Se considera como dosis txica la que es superior a 20 mg/kg y como dosis grave
la de 40 mg/kg. Con respecto al nivel plasmtico presenta una gran variabilidad;
aun as, se considera txico si es superior a 1 mg/mL.
Se debe realizar un electrocardiograma para descartar alteraciones de la conduccin; cuando el QRS es mayor de 100 ms se presenta riesgo txico y de convulsiones y arritmias. Por arriba de 160 ms el riesgo de arritmias es de hasta 50%. La
onda R en AVR mayor de 3 mm constituye un marcador de riesgo de toxicidad.
Hay que valorar y descartar otras causas de alteracin neurolgica, como hipoglucemia y coingestin de medicamentos.
Manejo
Todo paciente debe contar con monitoreo electrocardiogrfico. Se encuentra
contraindicado el jarabe de ipecacuana. Es necesario brindar medidas de soporte,
de las cuales la ms frecuente es la intubacin. En caso de hipotensin se debe
administrar solucin salina. El bicarbonato de sodio disminuye la toxicidad cardiaca; se debe administrar si el QRS > 100 ms; se suele utilizar en bolos hasta conseguir un pH de 7.55, con una paO2 normal y estrechamiento del QRS. En caso
de arritmias se deben evitar los antiarrtmicos clase IA y IC (quinidina, procainamida y propafenona); el principal tratamiento consiste en bicarbonato, pero tambin es posible utilizar lidocana y magnesio.
En caso de hipotensin refractaria a lquidos se puede utilizar norepinefrina
o dopamina. En caso de crisis convulsivas se indican las benzodiazepinas y el bicarbonato. Se deber mantener la vigilancia electrocardiogrfica y de los signos
vitales hasta por 6 a 12 h en todo paciente y entre 12 y 24 h si requiri tratamiento.
INTOXICACIN POR INHIBIDORES SELECTIVOS

DE LA RECAPTURA DE SEROTONINA
Con respecto al perfil toxicolgico, son ms seguros que los ADT y los inhibidores de la monoaminooxidasa.
340
(Captulo 21)
La intoxicacin produce sntomas leves y no suele presentar riesgo, excepto

en los casos en que hay coadministracin con otros frmacos.
Los efectos ms usuales son nusea, vmito y temblor. Algunos pacientes pueden
presentar cefalea, agitacin y convulsiones. La dosis txica es de 1.5 g. El sndrome serotoninrgico normalmente es secundario a la suma de otros frmacos que
afecten estas vas; en ese caso se puede encontrar clonus, agitacin, diaforesis,
tremor, hiperreflexia y rigidez muscular.
Evaluacin
En general las mediciones sricas no brindan informacin til; se deben descartar
otras causas de alteracin del estado mental. En caso de sndrome serotoninrgico
se debern evaluar la creatinfosfocinasa, la mioglobina, las creatinina y las aminotransferasas.
Manejo
Se puede utilizar carbn activado para descontaminacin; se debe mantener la
vigilancia, brindar soporte segn se requiera y valorar la presencia de arritmias
cardiacas. Dado que suele presentar baja toxicidad la meta consiste en dar medidas de soporte.
INTOXICACIN POR BETABLOQUEADORES

Son frmacos muy utilizados; aunque su intoxicacin es poco frecuente, presentan una importante morbilidad.
Los datos caractersticos incluyen bradicardia acompaada de hipotensin; en
grado severo se puede presentar choque cardiognico. A nivel neurolgico se observan somnolencia, agitacin y alucinaciones. El bloqueo adrenrgico puede
generar broncoespasmo e hipoglucemia.
341
Es posible encontrar alteraciones en el electrocardiograma entre 20 min y 3 h,

presentando alargamiento del QRS o del intervalo QT, los cuales constituyen datos de gravedad. En casos severos se puede presentar cualquier bradiarritmia, que
puede progresar a asistolia. Asimismo, es posible encontrar acidosis lctica, hipercalemia y citlisis heptica.
Manejo
Se puede utilizar medidas de descontaminacin como el carbn activado, sobre
todo en presentaciones de liberacin prolongada. Se mantendr observacin y
monitoreo cardiaco mnimo por 12 h. Para la bradicardia asintomtica se puede
mantener en observacin Si el intervalo QT es largo se puede utilizar isoprenalina
a 2 a 4 mg/kg/min En caso de hipotensin se debe utilizar atropina y fluidos IV
isotnicos; en caso refractario se puede utilizar marcapasos.
En caso de que el manejo sea refractario a aminas y marcapasos se utiliza glucagn 3 mg en un minuto y luego si es necesario 5 mg, continuando con perfusin
continua con 5 mg/h.
INTOXICACIN POR DIGOXINA

La intoxicacin por digoxina es frecuente debido a su uso extendido y su estrecho
rango teraputico.
Inhibe la ATPasa de membrana disminuyendo el automatismo y la conduccin
nodal, y prolongando el periodo refractario. La intoxicacin suele deberse a insuficiencia renal; la hipocalemia potencia el efecto de la digoxina. La dosis txica
se considera con un consumo superior a 0.05 mg/kg, presentando niveles sricos
mayores de 2.5 mg/dL.
Inicialmente sntomas digestivos como nusea, vmito y diarrea; neurolgicos
como mareo, cefalea, sncope, alucinaciones, visin alterada percibiendo el borde de los objetos con coloracin amarilla.
En las intoxicaciones agudas son ms frecuentes los sntomas digestivos,
mientras que en las crnicas los neurolgicos. La toxicidad cardiaca se observa
con bradicardia (bloqueo auriculoventricular o fascicular), aunque puede producir taquiarritmias y cubeta digitlica.
342
(Captulo 21)
Evaluacin
Se debe realizar electrocardiograma y pruebas de funcin renal y de electrlitos
sricos, as como medir los niveles sricos de digoxina. La presencia de niveles
elevados no siempre indica presencia de toxicidad.
Manejo
Se puede utilizar carbn activado y hacer un lavado gstrico, adems de las medidas de soporte, para optimizar la funcin renal, el pH y el potasio. En caso de bradiarritmias o bloqueo auriculoventricular completo se utiliza atropina y se coloca
marcapasos. En caso de arritmias ventriculares se emplean fenitona, lidocana
o magnesio. Se permite utilizar anticuerpos antidigital en caso de TV/FV, bradicardia o bloqueo AV refractario, y paro cardiaco.
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22
Insulina
Paola Osoyo Fernndez, Gabriela Martnez Elizondo
INTRODUCCIN
La insulina es un pptido de 51 aminocidos secretado por las clulas beta de los
islotes de Langerhans pancreticos. Consiste en dos cadenas (alfa y beta) conectadas por puentes disulfuro. Sus principales funciones consisten en la estimulacin de la utilizacin de la glucosa por los tejidos y la supresin heptica de la
gluconeognesis con el objetivo de mantener la homeostasis glucmica.
La regulacin de la glucosa plasmtica requiere de transportadores que faciliten la movilizacin de glucosa al interior de las clulas para reducir las concentraciones plasmticas en respuesta a la estimulacin de insulina. Se conocen dos
principales transportadores de glucosa: transportadores dependientes de sodio y
transportadores independientes de sodio. El ltimo consiste en mltiples isoformas que facilitan la movilizacin de la glucosa; se han identificado siete isoformas que van de Glut 1 a Glut 7. De ellos, Glut4 es el transportador que se encuentra en mayor concentracin en tejidos sensibles a insulina.
La sealizacin de la insulina ocurre a travs de una compleja va, integrada
por vas intracelulares que se encargan del control del metabolismo, el crecimiento y la diferenciacin celular.
El receptor de la insulina es una protena de transmembrana con actividad enzimtica intrnseca que acta sobre una amplia variedad de protenas que originan una cascada de respuestas; entre ellas se encuentra el sustrato del receptor de
la insulina (IRS). La cantidad de receptores celulares depende del tipo de clula.
343
344
(Captulo 22)
El receptor de la insulina es una glicoprotena tetramrica compuesta por dos

subunidades alfa y dos subunidades beta unidas por puentes disulfuro. Al unirse
la insulina las subunidades beta son autofosforiladas a travs de su actividad de tirosincinasa, y una vez fosforilado atrae y fosforila a distintas familias de protenas;
entre ellas se encuentra la familia de protenas IRS (insulin receptor substrate).
Posteriormente se inicia la activacin de una compleja cascada de respuestas
compuesta por dos vas: una va metablica (va AKT) y una va mitognica (va
ERK), vas encargadas de la translocacin de los transportadores celulares de
glucosa (dependientes de sodio e independientes, Glut).
La insulina facilita la ultimacin de la glucosa al aumentar el nmero de transportadores en las membranas celulares. La estimulacin de la insulina en las clulas moviliza los transportadores de los compartimentos intracelulares a la membrana plasmtica con el fin de facilitar el transporte de glucosa.
La diabetes mellitus se caracteriza por disminucin de la tolerancia a la glucosa que surge a partir de la deficiencia de insulina o de la falta de sensibilidad
a la hormona.
INSULINAS
La insulina exgena fue por primera ves utilizada en 1920 y ha revolucionado el
tratamiento de la diabetes. En un inicio se obtena a partir de ganado bovino y
porcino, actualmente se obtiene a partir de mutaciones del DNA de cepas no patgenas de Escherichia coli.
Existen dos grandes grupos de insulinas en la actualidad, las preparaciones que
contienen la misma secuencia de aminocidos que la insulina endgena, que por
lo tanto se nombran insulinas humanas ,y aquellas en las que la secuencia de aminocidos es intencionadamente modificada con el objetivo de modificar la absorcin, el inicio y la accin de la insulina, siendo stos los anlogos de la insulina.
Dentro de estos grupos, existen diversos tipos de insulina, las cuales se clasifican de acuerdo al curso de accin en cuatro categoras principales.
1. Insulina de accin rpida; incluye anlogos de la insulina: lispro, aspart
y glulisina. Estos tres anlogos de la insulina modificadas genticamente
se caracterizan por tener un inicio rpido y una duracin corta al ser inyectados por va subcutnea. Tienen caractersticas farmacocinticas similares.
Son estriles, acuosos, incoloros y tienen un pH neutro.
2. Insulina de corta accin; incluye a la insulina regular o R. Esta insulina
tiene el ms rpido inicio y menor duracin de accin que otras preparaciones, con inicio a los 30 o 60 min y duracin de dos a tres horas. Existe variabilidad individual.
Insulina
345
3. Insulina de accin intermedia; incluye la insulina NPH (tambin conocida como insulina isfona). La insulina NPH utiliza protamina para extender su accin. Existe en presentacin sola o combinada con insulinas de accin corta.
4. Insulina de larga duracin; incluye anlogos de las insulinas glargina y
detemir, e insulina ultralenta. La insulina glargina es un anlogo cuya principal caracterstica es que es una solucin completamente soluble en un pH
de 4. Al ser inyectada por va subcutnea en donde el pH fisiolgico es de
7.4, la solucin se neutraliza, lo que lleva a la formacin de microprecipitados que son lentamente liberados a la circulacin. No tiene pico de accin
y tiene una duracin de hasta 24 h. La insulina detemir es un anlogo de duracin prolongada (24 h), esto es gracias a que la absorcin al ser inyectada
es lenta, ya que se encuentra fuertemente unida a albmina.
Algunas de las ventajas que ofrecen los anlogos de insulina sobre las insulinas
humanas son: perfil de accin mas fisiolgico (semejan las dos fases de secrecin
de insulina), mejor control de hiperglucemia posprandial y tiempo de aplicacin
de la dosis, ya que pueden ser administrados hasta 5 a 10 min previos a los alimentos (las insulinas de accin corta: lispro, aspart y glulisina). La principal desventaja de los anlogos de la insulina es el costo, el cual es superior a las insulinas
humanas. La potencia de la insulina es medida en unidades; 1 mg de insulina
equivale a 27.5 unidades de actividad. La mayora de las presentaciones contienen 100 U/mL.
Insulinas premezcladas
Son mezclas estables de insulina regular y NPH, suspensin de insulina lispro
protamina y lispro, suspensin de insulina aspart protamina y aspart. Estas mezclas contienen ya sea 70% de NPH o aspart protamina y 30% de insulina regular
o aspart, llamadas 70/30, 75% de aspart lispro con 25% de lispro llamada 75/25
y 50% NPH con 50% de insulina regular llamada 50/50.
La absorcin de la insulina es influenciada por mltiples factores, por lo que
existe variabilidad individual.
Uno de estos factores es el sitio de inyeccin. La absorcin es mayor al ser inyectada en el abdomen y posteriormente en el brazo, nalgas y muslos, esto debido
al flujo sanguneo de cada regin. El sitio de inyeccin ser elegido de acuerdo
al estilo de vida del paciente y el rgimen utilizado.
La actividad fsica que se realiza posterior a la aplicacin de la insulina es otro
factor de importancia. El ejercicio aumenta el flujo sanguneo y, por lo tanto, aumenta la absorcin. El paciente debe evitar aplicar la insulina en el sitio que se
346
(Captulo 22)
Cuadro 221.
Tipo de insulina
Accin rpida
Insulina lispro
Insulina aspart
Insulina glulisina
Accin corta
Insulina regular
Accin intermedia
Insulina NPH
Accin prolongada
Ultralenta
Insulina glargina
Insulina detemir
Inicio de accin
Pico de accin
Duracin
5 a 15 min
5 a 15 min
5 a 15 min
30 a 90 min
30 a 90 min
30 a 90 min
3a5h
3a5h
3a5h
30 a 60 min
2a3h
5a8h
2a4h
4 a 10 h
10 a 16 h
6 a 10 h
2a4h
2a4h
10 a 16 h
No hace pico
6 a 14 h
18 a 24 h
20 a 24 h
16 a 20 h
ejercitar. Otros factores que modifican la absorcin son la temperatura, el cigarro y dar masaje en el sitio de inyeccin.
La insulina se encuentra en tres presentaciones distintas:
S Frascos o viales: la insulina que se encuentra en frascos y viales se aplica
en el tejido celular subcutneo por medio de jeringas en escalas de unidades.
Existen cuatro tipos de jeringas: 0.25, 0.03, 0.05 y 1 mL (las jeringas de 0.25
mL estn graduadas para contener 25 unidades, 0.03 para 30 unidades, 0.05
para 50 unidades y 1 mL para 100 unidades.
S Plumas: dispositivo parecido a un bolgrafo que contiene un cartucho con
insulina que puede ser aplicada por va subcutnea a travs de una aguja.
Existen dos tipos: las recargables y las desechables. Su mecanismo de dosificacin es a partir de una perilla con intervalos de 0.5, 1.0 y 2.0 unidades.
La ventaja que ofrecen es una mejor precisin al administrar la dosis deseada.
Cuadro 222.
Insulina premezclada
Inicio de accin
Pico de accin
Duracin
Insulina 70/30
Insulina 75/25
Insulina 70/30
Insulina 50/50
50% NPH, 50% regular
30 a 60 min
5 a 15 min
5 a 15 min
30 a 60 min
Dual
Dual
Dual
Dual
10 a 16 h
12 a 20 h
12 a 20 h
10 a 16 h
Insulina 50/50
50% NPH, 50% lispro
5 a 15 min
Dual
12 a 20 h
Insulina
347
S Bomba de infusin: dispositivo que contiene un reservorio para insulina

y que es insertado al tejido subcutneo a travs de un catter. Administran
insulina continuamente, lo cual asemeja el aporte fisiolgico.
Generalidades del tratamiento con insulina

El objetivo del tratamiento con insulina es la prevencin del desarrollo de complicaciones microvasculares y macrovasculares, para lo cual se han establecido
metas de control glucmico, las cuales regirn los ajustes y cambios en la dosis
de insulina. Las metas son:
a. Glucosa en ayuno 80 a 100.
b. Glucosa posprandial a las dos horas < 140.
c. Hemoglobina glucosilada < 7%.
Indicaciones del tratamiento con insulina:
1. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

S En el momento del diagnstico.
2. Pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
S Aquellos en los que no se consiguen metas a los tres meses, aun con tratamiento con hipoglucemiantes a dosis mximas.
S Episodios de descontrol agudo (infecciones, cirugas).
S Contraindicaciones para el uso de hipoglucemiantes orales.
S Embarazo.
En todo paciente al que se le inicie insulina se deber revisar el plan de nutricin,
lograr que el paciente cuente con un medidor de glucosa y plan de automonitoreo,
y finalmente explicar los sntomas de hipoglucemia y su manejo.
Regmenes de insulina
Existen mltiples regmenes cuyo principal objetivo es simular la secrecin fisiolgica, secrecin basal con la que se regula la produccin heptica de glucosa,
manteniendo en equilibro con la utilizacin basal de rganos consumidores obligados de glucosa (cerebro) y la secrecin pulstil durante los alimentos, la cual
estimula la utilizacin perifrica y el almacenamiento.
a. Terapia con insulina preprandial. Este rgimen se utiliza con el fin de
imitar la secrecin fisiolgica de insulina posprandial y se logra mediante
348
(Captulo 22)
Rpida o corta
NPH
Desayuno Comida
Cena
Rpida o corta
Glargina
Detemir
Desayuno Comida
Cena
Figura 221. Rgimen basado en la administracin de insulina basal NPH en la maana

y en la noche acompaado por la administracin de insulina preprandial (tres dosis).
Esquema 2. Rgimen basado en la administracin de insulina basal glargina o detemir
en una sola dosis (detemir podr ser administrada en la maana o noche, glargina en
la noche), acompaado por administracin de insulina preprandial.
la administracin de insulinas de accin corta (lispro, aspart o glulisina) o

rpida antes de cada comida, siendo de eleccin las de accin corta por el
inicio de accin. Las unidades de insulina administradas debern basarse
en el contenido de carbohidratos de la comida.
b. Terapia con insulina basal. Se imita la secrecin de la insulina basal a partir de la administracin de una o dos dosis de los anlogos de insulina de
accin prolongada, dos dosis de insulina NPH (en la maana y en la noche)
o mediante bomba de infusin continua.
c. Terapia combinada: insulina preprandial con insulina basal.
Existen mltiples regmenes que pueden ser modificados de acuerdo a las necesidades de cada paciente (figura 221).
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1

La dosis inicial en un paciente que se encuentre entre el 20% de su peso ideal, en
ausencia de infecciones interrecurrentes o periodos de inestabilidad ser de 0.3
Insulina
349
a 0.1 unidad por kilogramo de peso. La dosis requerida en el periodo de luna de

miel suele ser menor, ya que el paciente continua secretando insulina endgena
continua, la cual es ineficaz para mantener el control glucmico.
S Terapia con insulina preprandial. La secrecin preprandial de insulina se

logra mediante la administracin de insulinas de accin rpida preprandiales. Cada dosis deber ser ajustada individualmente para administrar la cantidad de insulina necesaria de acuerdo a la cantidad consumida. La dosis deber ser paralela al tamao de la comida, en especial basndose en el
contenido de carbohidratos. El uso de este esquema permite la total flexibilidad en cuanto a cantidad de comida. Los anlogos de insulina de accin
corta (lispro, aspart y glulisina) se administran inmediatamente antes de la
comida, la insulina rpida deber administrarse entre 30 y 40 min previos
a los alimentos.
S Terapia con insulina basal. La insulinemia basal se consigue a partir de
la administracin de anlogos de insulina de accin prolongada (glargina
o detemir) una o dos veces al da. Ambas insulinas tienen accin de hasta
24 h, por lo que pueden administrase una vez al da; como consecuencia de
la disminucin de su efecto a lo largo del da, es preferible dividir la dosis
en dos tomas.
Aproximadamente 50% de la insulina administrada ser para cubrir los requerimientos basales.
Los programas que incluyen insulina basal/preprandial en mltiples dosis son
los regmenes mas utilizados en el tratamiento del paciente con diabetes tipo 1.
Los ajustes se realizarn de acuerdo a las metas de control glucmico y en los estados intercrticos (hospitalizacin, infecciones).
Los pacientes tendrn un plan de accin para modificar la dosis, sern guiados
a partir de las mediciones de glucosa en ayuno y para las dosis de insulina preprandial el ajuste depender de los siguientes cuestionamientos que tendr que
realizar el paciente: Nivel de glucosa actual? En qu consistir la comida?
Qu actividades se realizaran posterior a la inyeccin?
Diabetes mellitus tipo 2

Al igual que en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, el objetivo del tratamiento ser imitar la secrecin fisiolgica de la insulina a partir de insulinas de
accin prolongada o intermedia (secrecin basal) y de accin rpida (secrecin
preprandial).
En su gran mayora en los pacientes con diabetes tipo 2 la administracin de
350
(Captulo 22)
insulina basal es suficiente para un adecuado control glucmico, ya que la secrecin endgena controlar la hiperglucemia posprandial.
Insulinizacin oportuna en el paciente diabtico tipo 2

La insulinizacin oportuna en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 se refiere
al inicio de la insulina en pacientes que no logran llegar a las metas de control en
un lapso de tres meses a pesar de recibir tratamiento con hipoglucemiantes orales
a dosis mximas.
Deber ser considerado iniciar insulina al momento del diagnstico en pacientes que se presenten con hemoglobina glucosilada mayor de 10%, glucosa en ayuno mayor de 250 mg/dL, glucosa al azar mayor de 300 mg/dL, cetonuria y prdida
de peso no planeada asociada con hiperglucemia.
a. Inicio de insulina en pacientes con hipoglucemiantes orales. Al paciente
diabtico tipo 2 en el que se decide iniciar insulina como terapia combinada
con hipoglucemiantes orales se recomienda iniciar con insulina intermedia
o de accin prolongada como dosis nica por la noche a una dosis de 10 unidades o 0.2 unidades por kilogramo de peso. Se deber medir la glucosa en
ayuno todos los das y se realizarn ajustes peridicamente (aproximadamente cada tres das). El paciente deber conocer el mtodo de ajuste. El
cuadro 223 es utilizado para las modificaciones de la dosis de acuerdo a
la glucosa en ayuno. Si se requiere agregar al tratamiento insulina preprandial la dosis ptima depender de los siguientes factores: valores de glucosa
basales y deseados, contenido de carbohidratos en la dieta y la actividad fsica. La dosis de inicio suele ir de cuatro a seis unidades y se incrementar
la dosis cada tres das hasta llegar a la meta de insulina posprandial (180 mg/
dL).
b. Insulina como monoterapia. En pacientes con hiperglucemia persistente a
pesar de tratamiento ptimo con hipoglucemiantes como monoterapia o en
combinacin con insulina se podr suspender el medicamento e iniciar insu-
Cuadro 223.
Glucosa en ayuno
Modificacin
100 a 120 mg/dL

121 a 140 mg/dL
141 a 180 mg/dL
> 180 mg/dL
+ 2 unidades
+ 4 unidades
+ 6 unidades
+ 8 unidades
Insulina
351
lina como monoterapia. La dosis de inicio ser, al igual que en terapia combinada, 10 unidades o 0.2 unidades por kilogramo de insulina prolongada
(detemir o glargina) o NPH. Ajustar de acuerdo a metas establecidas. Los
regmenes de una dosis al da de insulina suelen ser suficientes al inicio del
tratamiento; sin embargo, la concentracin de insulina en un periodo de 24
h ser ms estable en pacientes que contengan preparaciones con NPH o detemir.
c. Rgimen intensivo de insulina. El uso de regmenes intensivos (similares
a los usados en el paciente con diabetes tipo 1) resultar en concentraciones
sricas de insulina mayores y, por lo tanto, mejor control glucmico. Un
problema que se ha observado con este tipo de terapia es el aumento de peso,
lo que favorece la poca adherencia al tratamiento, en especial en mujeres.
Estos regmenes se basaran en la administracin de insulina basal e insulina basal
en una o dos dosis e insulina preprandial (tres dosis).
La terapia se debe ajustar dependiendo del grado de hiperglucemia del paciente, el riesgo asociado a hipoglucemia, comorbilidades y la habilidad de adherirse
a una rutina de tratamiento, y adems tener en cuenta el costo del mismo.
La terapia de aumento es efectiva en pacientes con funcin residual pero insuficiente de la clula beta pancretica, que se hace manifiesta en el descontrol de
la hemoglobina glucosilada.
El aumento de la dosis deber de ser cada tres das o cada semana, usando el
promedio de las determinaciones de glucosa en ayuno. El cuadro 223 muestra
una manera de ajustar las dosis. El paciente deber ser capacitado para realizar
ajustes, aumentar o disminuir la insulina en dosis de dos unidades de acuerdo
con los parmetros expuestos en el cuadro 223.
En cuanto al rgimen de nica dosis en comparacin con el de dosis fraccionadas, se sabe que el segundo produce menos fluctuaciones glucmicas posprandiales, niveles mas bajos de hemoglobina glucosilada y mayor ganancia de peso.
Efectos adversos
Los principales efectos adversos de la insulina son hipoglucemia, lipodistrofia,
resistencia a la insulina y alergias.
El efecto adverso mas comn es la hipoglucemia, la cual se caracteriza por niveles de glucosa en sangre menores de 50 mg/dL y la presencia de manifestaciones neurolgicas (somnolencia, confusin, visin borrosa) y manifestaciones
adrenrgicas (diaforesis, palpitaciones, temblor y piel fra). El paciente y sus familiares debern saber reconocer un estado de hipoglucemia y cmo manejarlo.
352
(Captulo 22)
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Uso clnico de glucocorticoides
y mineralocorticoides
Alonso Turrent Carriles, Antonio Jordn Ros,
Joaqun Gerardo Joya Galeana
INTRODUCCIN
Existen tres tipos principales de hormonas producidas en las glndulas suprarrenales: los glucocorticoides (cortisol y corticosterona), los mineralocorticoides
(aldosterona y desoxicorticosterona) y los esteroides sexuales (andrgenos).
Hoy en da el uso clnico de los glucocorticoides es sumamente frecuente, ya
que han mostrado beneficio por su accin antiinflamatoria en mltiples padecimientos, adems de que se utilizan de forma sustitutiva en caso de una disminucin de la funcin suprarrenal.
El uso de mineralocorticoides principalmente es sustitutivo en casos de deficiencia de su produccin endgena.
ANTECEDENTES HISTRICOS
La anatoma de las glndulas suprarrenales fue descrita hace ms de 400 aos por
Bartolomeo Eustaquio, mientras que la funcin endocrina de las mismas fue descrita por Thomas Addison en 1855, mediante el reporte de 11 casos de enfermedad de Addison. En la dcada de 1940 a 1950 Kendall y Reichstein aislaron la
cortisona. En 1943 Li, Evans y Simpson aislaron la hormona adrenocorticotrpica en ovejas, pero fue hasta 1981 cuando Harris describi el control neurolgico
de su secrecin por parte del factor liberador de corticotropina.
353
354
(Captulo 23)
FISIOLOGA HORMONAL SUPRARRENAL

Anatoma y desarrollo
La corteza suprarrenal se origina de clulas provenientes del mesodermo intermedio. A las cuatro semanas de gestacin es posible visualizar un primordio
adrenogonadal y a las ocho semanas el desarrollo del primordio adrenocortical,
que se divide en dos capas: la zona fetal interna y la zona definitiva externa. Desde la vida fetal hasta los 12 meses de edad existen las dos capas mencionadas; la
zona definitiva forma la glndula adulta. La zona definitiva contiene la zona fasciculada y la zona glomerulosa externa. A los dos aos de edad se desarrolla la
capa ms profunda, la zona reticular. La diferenciacin de las capas tiene consecuencias funcionales de suma importancia.
La glndula adulta tiene forma piramidal, mide 2 cm de ancho por 5 cm de longitud y tiene un peso de 5 g en promedio. Se la puede localizar inmediatamente
por encima del polo superior de los riones. La zona glomerular, ms externa,
ocupa aproximadamente 15% de la corteza. La zona fascicular, intermedia, forma 75% de la corteza, y la capa ms interna o zona reticular conforma el resto.
Cada glndula es irrigada principalmente por arterias provenientes de la aorta y
de las arterias renales. El drenaje venoso es complejo, con una red sinusoidal que
llega a una vena central. La vena suprarrenal derecha es corta y drena a la vena
cava inferior, mientras que la izquierda drena a la vena renal izquierda.
Secrecin hormonal
El precursor de todos los esteroides suprarrenales es el colesterol proveniente de
la circulacin, en forma de LDL. El colesterol intracelular es transportado al interior mitocondrial; por medio de una serie de diversas enzimas del grupo del citocromo P450 se obtienen las diferentes hormonas esteroideas.
La secrecin de las diferentes hormonas es selectiva de las diferentes zonas de
la corteza adrenal:
1. La zona glomerular es encargada de producir mineralocorticoides y secreta
de 100 a 150 mg/da de aldosterona.
2. La zona fasciculada secreta de 10 a 20 mg/da de cortisol.
3. La zona reticular secreta andrgenos suprarrenales en cantidades de ms de
20 mg al da.
Esta produccin zonificada se debe a que las clulas de cada zona producen distintas enzimas, cambiando la configuracin qumica final de cada hormona.
Uso clnico de glucocorticoides y mineralocorticoides
355
Hipotlamo
CRH
Angiotensingeno
Hipfisis
Renina
POMC
(ACTH)
Angiotensina I
ECA
Adrenal
Adrenal
Cortisol
Angiotensina II
Aldosterona
Estimulacin
Inhibicin
Figura 231. Control de la secrecin de cortisol y aldosterona.
Secrecin de glucocorticoides y regulacin por

parte del eje hipotlamohipfisissuprarrenal
La sntesis y secrecin de glucocorticoides suprarrenales se encuentra bajo control por la regulacin hipotalmica e hipofisaria, como se muestra en la figura
231. La hormona adrenocorticotrpica o corticotropina (ACTH) es la principal
hormona que estimula la produccin de cortisol. La ACTH tiene 39 aminocidos,
y es sintetizada en la adenohipfisis a partir de la proopiomelanocortina (POMC)
de 241 aminocidos.
La secrecin de ACTH es estimulada por la hormonal liberadora de corticotropina (CRH), producida por las neuronas de los ncleos paraventriculares hipotalmicos. LA CRH es una hormona peptdica que cuenta con 41 aminocidos; es
secretada a la circulacin portal hipotlamohipfisis y en la adenohipfisis estimula al corticotropo por medio del receptor de CRH tipo I, el cual, al incrementar
el adenosn monofosfato cclico por medio de segundos mensajeros, promueve
la transcripcin de genes de POMC. Otro factor que potencia la secrecin de
ACTH es la arginina vasopresina (AVP), u hormona antidiurtica, mediante su
receptor V1B.
El estrs es un potente estmulo para la secrecin de ACTH y CRH; se sabe
que las citocinas proinflamatorias, como las interleucinas 1 y 6 y el factor de necrosis tumoral, incrementan su secrecin. El estrs fsico, el estrs quirrgico, las
quemaduras, la hipoglucemia, la hipotensin y el ejercicio son ejemplos de factores que incrementan la produccin final de cortisol.
356
(Captulo 23)
La secrecin de ACTH y, por lo tanto, de glucocorticoides, tiene un patrn pulstil con ritmo circadiano; los niveles incrementan durante la madrugada para
presentar un pico en la maana al despertar; la secrecin va disminuyendo durante el da hasta llegar a su nadir a media noche. Este ritmo circadiano es generado en el ncleo supraquiasmtico, el cual proyecta aferentes neuronales al ncleo
paraventricular y regula la secrecin de CRH.
Uno de los aspectos importantes del control de secrecin de ACTH y CRH es
un asa de contrarregulacin negativa secundaria al estmulo mismo por los glucocorticoides, los cuales inhiben la transcripcin de genes de POMC y la secrecin
de CRH y AVP hipotalmicos. Este efecto inhibitorio es secundario al receptor
de glucocorticoides en la hipfisis y el hipotlamo, y va a depender de la dosis,
la potencia y la vida media del glucocorticoide administrado.
La ACTH secretada a la circulacin general acta en las glndulas suprarrenales por medio de la unin a su receptor, receptor de melanocortina2 (MC2R),
que se encuentra acoplado a la protena Gs. La ACTH provoca efectos agudos y
crnicos; entre los agudos se encuentra la esteroidognesis y entre los crnicos
el incremento de receptores LDL y HDL, as como el aumento del tamao y del
peso suprarrenal (figura 231).
Secrecin de mineralocorticoides y regulacin

por el eje reninaangiotensinaaldosterona
La aldosterona es el principal mineralocorticoide suprarrenal. Es producida en
la zona glomerular debido a la expresin zonal de la aldosterona sintetasa. Su secrecin se encuentra bajo el control de tres estmulos; los principales y ms importantes son la angiotensina II y los niveles de potasio circulantes, mientras que
el efecto de ACTH es mnimo (< 10%). La regulacin se ilustra en la figura 231.
El eje reninaangiotensinaaldosterona se encarga del mantenimiento del volumen extracelular. El estmulo inicial es la secrecin de renina, la cual se desencadena por la disminucin de flujo tubular renal y cuando existe disminucin de
cloruro de sodio tubular; otro estmulo secretor es la disminucin de la presin
arterial sensada por los barorreceptores en la arteriola aferente glomerular, seguido de la estimulacin betaadrenrgica. La renina es una enzima que se encarga
de la produccin de angiotensina I al fragmentar el angiotensingeno previamente producido en el hgado. Posteriormente la angiotensina I es transformada en
angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina, principalmente en los
capilares pulmonares. La angiotensina II acta estimulando la produccin y secrecin de aldosterona de la zona glomerular o glomerulosa suprarrenal.
Los niveles de potasio circulantes estimulan la secrecin de aldosterona de forma independiente al eje previamente mencionado, ya que este ion despolariza las
357
membranas celulares provocando la apertura de canales de calcio; posteriormente el incremento de calcio intracelular provoca la secrecin de aldosterona. Tanto
el efecto de angiotensina II como los niveles de potasio estimulan la secrecin
de aldosterona, incrementando la transcripcin enzimtica del CYP11B2.
CIRCULACIN Y METABOLISMO
DE LOS CORTICOSTEROIDES
Una vez secretado el cortisol su vida media es de 60 a 120 min. Ms de 90% del
cortisol circulante est unido a protenas (75% unido a la globulina fijadora de
corticosteroides, 15% unido a albmina) y el 10% restante circula de forma libre.
Solamente la fraccin libre circulante es activa biolgicamente. Su metabolismo
es sobre todo heptico; adems, a nivel renal la enzima 11 beta hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 2 (HSD11B2) convierte el cortisol a cortisona, que es biolgicamente inactiva, evitando que el cortisol ocupe el receptor renal de mineralocorticoides.
La aldosterona es metabolizada en el hgado y excretada posteriormente en la
orina como derivados de tetrahidroaldosterona 3glucurnido; la aldosterona no
es afectada por la HSD11B2 renal.
RECEPTOR DE CORTICOSTEROIDES
Y SUS EFECTOS MOLECULARES
Tanto el cortisol como la aldosterona ejercen sus efectos al estar libres en plasma
y unirse a sus receptores intracitoplsmicos; dichos receptores son el receptor de
glucocorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR), respectivamente. Los receptores de glucocorticoides se encuentran como protenas inactivas intracitoplasmticas formando parte de un complejo proteico conformado
por la protena de choque de calor 90 (HSP90), la protena de choque de calor
70 (HSP70) y una inmunofilina de 56 kDa.
La unin del esteroide a su receptor provoca la separacin del receptor de las
HSP90, las HSP70 y la inmunofilina, por lo que nicamente el esteroide con
el receptor se translocan al interior del ncleo donde interactan con secuencias
cortas de DNA, llamadas elementos de respuesta a glucocorticoides, iniciando
la transcripcin gnica. La interaccin entre el GR con dos factores de transcripcin especficos es de suma importancia para ejercer los efectos antiinflamatorios.
358
(Captulo 23)
La protena activadora 1 o AP1 tiene dos subunidades Fos y Jun; es un factor

de transcripcin proinflamatorio inducible por citocinas; la unin del GRligando con cJun previene su unin con el sitio AP1, haciendo que los glucocorticoides tengan efectos transrepresivos tambin. De forma similar al factor nuclear
kappa B (NFkB), el cual es un factor de transcripcin que activa genes involucrados en el desarrollo linfoctico, la respuesta inflamatoria, la inmunidad del husped y la apoptosis, el complejo GRligando interacta fsicamente con el NFkB
y lo mantiene en el citoplasma unido a la protena inhibitoria IkB.
Otros efectos de los glucocorticoides se conocen como efectos no genmicos;
stos son secundarios a la sealizacin de glucocorticoides por medio de receptores asociados a la membrana celular y segundos mensajeros. En cuanto a los efectos antiinflamatorios, existen consecuencias rpidas del efecto glucocorticoide;
uno de los ms estudiados es la activacin de la xido ntrico sintetasa endotelial.
Los mineralocorticoides tienen una funcin mucho ms limitada, principalmente la estimulacin de transporte epitelial de sodio en la nefrona distal, el colon
distal y las glndulas salivales. Su accin es mediada por la induccin del canal
apical de sodio y la subunidad a1 y b1 de la bomba Na/K ATPasa basolateral.
Otras acciones de la aldosterona son la induccin de fibrosis cardiaca y cambios
inflamatorios en la vasculatura renal. Adems, al igual que los glucocorticoides,
la aldosterona provoca efectos no genmicos que an no se han caracterizado por
completo.
EFECTOS BIOLGICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

El efecto glucocorticoide se puede observar en prcticamente todos los tejidos
del organismo, ya que sus receptores se encuentran en todos los rganos. Se estima que alrededor de 20% del genoma humano es afectado por supresin o sobreestimulacin por el efecto glucocorticoide.
En el cuadro 231 se mencionan los efectos en rganos y sistemas de los glucocorticoides.
FARMACOLOGA DE LOS ESTEROIDES SINTTICOS

Desde la dcada de 1950, al demostrarse el importante efecto antiinflamatorio de
los glucocorticoides, se han desarrollado un gran nmero de corticosteroides sintticos para uso teraputico. En general se utilizan por su efecto antiinflamatorio
e inmunitario.
359
Cuadro 231. Efecto de los glucocorticoides en los rganos y sistemas

rgano o sistema
Metabolismo intermedio
Piel, tejido conectivo, msculo

Hueso y metabolismo mineral
Sistema cardiovascular
Sistema nervioso central
Sistema endocrino, crecimiento
Ojo
Sistema gastrointestinal
Sistema inmunitario
Efecto glucocorticoide
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Incremento en glucosa srica por gluconeognesis, liplisis

Resistencia a la insulina
Diferenciacin de adipocitos y adipognesis
Catabolismo cutneo, muscular y del tejido conectivo
Inhibicin de sntesis de colgeno
Inhibicin de osteoblastos
Aumento de reabsorcin sea
Osteoporosis
Necrosis avascular
Inhibicin de absorcin de calcio intestinal
Aumento de excrecin renal de calcio
Aumento del gasto cardiaco
Incremento del tono vascular perifrico
Retencin renal de sodio y agua libre
Muerte neuronal en el hipocampo
Dficit cognitivo
Alteracin en la memoria
Cambios conductuales
Inhibicin del crecimiento lineal
Maduracin pulmonar fetal
Inhibicin de secrecin de TSH
Inhibicin en conversin perifrica de T4 a T3
Inhibicin de secrecin de GnRH y, por lo tanto, de FSH y LH
Incremento en la presin intraocular
Glaucoma
Incremento de enfermedad acidopptica
Control de transporte inico en el colon
Bloqueo de genes proinflamatorios
Sntesis de productos antiinflamatorios (IkB, lipocortina1)
Inhibicin de sntesis de citocinas
Disminucin de adhesin endotelial de leucocitos
Reduccin de eosinfilos circulantes
Reduccin de linfocitos, predominantemente linfocitos T
Inhibicin de migracin de neutrfilos
Inhibicin de presentacin y expresin de antgenos
Degradacin de bradicinina por la ECA
Inhibicin de fosfolipasa A2
Supresin de ciclooxigenasa 2
Disminucin crnica de la produccin de IgA e IgG
TSH: tirotropina; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; FSH: hormona foliculoestimulante;

LH: hormona luteinizante; ECA: enzima convertidora de angiotensina.
La alteracin de la estructura qumica de los corticosteroides ha hecho que

existan glucocorticoides con mnima actividad mineralocorticoide y potencia antiinflamatoria. Los glucocorticoides exgenos tienen poca o nula afinidad por la
360
(Captulo 23)
Cuadro 232. Caractersticas farmacodinmicas de

los principales glucocorticoides sintticos
Nombre
Dosis
de sustitucin
(mg)
Potencia del
glucocorticoide
Potencia del
mineralocorticoide
Hidrocortisona/
cortisol
Prednisona/prednisolona
Metilprednisolona
Triamcinolona
Dexametasona
Betametasona
Fludrocortisona
20
0.75
4
4
4
17
12
> 3.5
2a5
3 a 4.5
3a5
4
4
0.75
0.6
6.2
5
26
25
12
0.5
0
0
0
125
Potencia de
supresin, eje
HHS
Vida
media
plasmtica (h)
Duracin de
accin
en
horas
Unin a
protenas
0.5
8 a 12
+++
2.1 a 3.8
18 a 36
++
18 a 36
18 a 36
36 a 72
36 a 54
12 a 36
++
++
++
Eje HHS: eje hipotlamohipfisissuprarrenal.
globulina transportadora de esteroides, y pueden circular unidos a albmina o libres. La vida media de cada uno de los compuestos es variable y depende de su
unin a protenas y en parte a la velocidad del metabolismo del individuo tratado.
Existen corticoides sintticos que se pueden utilizar en mltiples presentaciones, con varias vas de administracin: oral, intravenosa y tpica (ocular, cutnea,
rectal e inhalada).
Al tratar con corticosteroides a un paciente es importante tomar en cuenta el
frmaco a elegir dependiendo de la supresin del eje hipotalmicohipofisario
suprarrenal, ya que al suspender el tratamiento se podra presentar insuficiencia
suprarrenal. En el cuadro 232 se presentan las caractersticas principales de los
corticosteroides ms utilizados en la clnica.
SITUACIONES ESPECIALES A CONSIDERAR

EN EL TRATAMIENTO CON CORTICOSTEROIDES
La farmacocintica de los corticosteroides sintticos vara con distintas patologas y estados fisiopatolgicos.
En los pacientes con fibrosis qustica existe una disminucin de la vida media
de los glucocorticoides en 50%, por lo que es importante la dosificacin ms frecuente. En los pacientes con insuficiencia renal crnica terminal es importante
considerar que el tratamiento con hemodilisis remueve una buena proporcin
de los frmacos y se reduce la vida media en aproximadamente 32%; en los pa-
361
cientes en dilisis peritoneal no es necesario modificar las dosis. La eliminacin

de la prednisona se encuentra incrementada en presencia de hipertiroidismo. En
los pacientes con obesidad se ha encontrado que la eliminacin de los glucocorticoides disminuye alrededor de 40%, en comparacin con los pacientes con un
peso ideal. En los pacientes con enfermedad heptica severa la activacin de la
prednisona puede estar disminuida, afectando la efectividad del tratamiento.
En el embarazo es importante considerar que la placenta protege al feto de la
exposicin a glucocorticoides exgenos, ya que sus clulas producen 11bhidroxiesteroide deshidrogenasa, que al inactivar el cortisol y otros glucocorticoides
no permite su efecto en el feto. La dexametasona tiene poca afinidad por esta enzima, por lo que pasa a la circulacin fetal sin ser afectada su estructura qumica.
Por lo tanto, en caso de buscar tratamiento para la madre se debe elegir prednisona, prednisolona o metilprednisolona; si se requiere tratar al producto se debe
utilizar betametasona o dexametasona. Debido a que se ha encontrado una relacin dbil del uso de glucocorticoides en dosis altas con la presencia de paladar
hendido, se debe evitar en lo posible su uso en el primer trimestre del embarazo.
Durante la lactancia se considera que la prednisolona y la prednisona se excretan en la leche materna en pequeas cantidades, por lo que la lactancia no se encuentra contraindicada; para evitar que el nio ingiera la escasa cantidad excretada se recomienda evitar la lactancia en las cuatro horas siguientes a la toma del
frmaco.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Ciertos frmacos, como los barbitricos, la fenitona y la rifampicina, incrementan el metabolismo de los glucocorticoides, aumentando la hidroxilacin heptica, lo cual induce la actividad del citocromo P450 isoenzima 3A4.
De forma opuesta, los frmacos que inhiben el citocromo P450 3A4, como el
ketoconazol, disminuyen la eliminacin y provocan mayor probabilidad de efectos adversos.
TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
DE LA FUNCIN SUPRARRENAL
En casos de insuficiencia suprarrenal es de gran importancia la sustitucin de corticosteroides. La insuficiencia suprarrenal o deficiencia de corticosteroides puede ser primaria o secundaria. La primaria es resultado de un dao directo a la cor-
362
(Captulo 23)
teza suprarrenal y la secundaria de la deficiencia de ACTH o CRH. La

insuficiencia suprarrenal primaria afecta la produccin de glucocorticoides y mineralocorticoides, pudiendo llevar a la muerte al paciente si no es tratado adecuadamente. Las causas ms comunes de la variedad primaria son enfermedad autoinmunitaria o enfermedad de Addison, y tuberculosis; existen causas menos
comunes, como hemorragia, frmacos y otras infecciones. Las causas secundarias y terciarias comnmente son resultado de la suspensin abrupta del tratamiento con glucocorticoides; la deficiencia de ACTH puede ser secundaria a adenomas hipofisarios, ciruga y radiacin. La insuficiencia suprarrenal terciaria se
debe la deficiencia de secrecin de CRH. La insuficiencia suprarrenal secundaria
y terciara slo provocan deficiencia de cortisol, no as de aldosterona.
Las manifestaciones ms comunes de insuficiencia primaria son fatiga, anorexia, prdida de peso, hiperpigmentacin cutnea y de mucosas (slo en la primaria), hiponatremia, acidosis metablica, hipercalemia e hipoglucemia.
El diagnstico incluye tres pasos: establecer el diagnstico, diferenciar si es
primaria o secundaria y estudiar la causa. Para realizar el estudio de diagnstico
se debe hacer la medicin del cortisol plasmtico a las 8 AM; en caso de ser menor
de 3 mg/dL se confirma el diagnstico; los valores por arriba de 15 prcticamente
descartan el diagnstico. El mayor reto es diagnosticar a los pacientes con niveles
entre 3 y 15 mg/dL; ellos deben ser estudiados mediante una prueba de cosintropina. En los pacientes con sospecha de insuficiencia secundaria se deben realizar
las pruebas de tolerancia a la insulina y de metirapona. Despus de realizar el
diagnstico se debe medir el nivel de ACTH; en caso de encontrarse elevada se
realiza el diagnstico de insuficiencia primaria, mientras que los niveles normales o bajos son consistentes con insuficiencia secundaria o terciaria.
Para determinar la causa en caso de un diagnstico bioqumico de insuficiencia primaria es necesario realizar una tomografa de las glndulas suprarrenales;
su aumento de tamao sugiere infeccin, sangrado o metstasis. En caso de diagnstico bioqumico de insuficiencia secundaria y terciaria se debe realizar una
resonancia magntica de la glndula hipofisaria para valorar la anatoma de la
misma.
El tratamiento debe ser de por vida, con reposicin de glucocorticoides y mineralocorticoides. Se debe iniciar con la dosis mnima para tratar la sintomatologa; se administra hidrocortisona en dosis de 12.5 mg en la maana y de 2.5 a 5
mg en la tarde; en caso de tratar con otro glucocorticoide se deben utilizar las dosis equivalentes mostradas en el cuadro 232. Diariamente se debe reponer con
fludrocortisona en dosis de 0.05 a 0.2 mg. Las dosis se deben ajustar con base en
el estado clnico del paciente.
Los pacientes con insuficiencia secundaria o terciaria slo requerirn sustitucin glucocorticoide. Es importante saber que durante enfermedades menores febriles la dosis se debe duplicar de dos a tres das. En casos de ciruga menor se
363
deben aplicar 75 mg/da de hidrocortisona y en cirugas mayores dosis de 150 a

200 mg/da.
La crisis suprarrenal es una emergencia por insuficiencia suprarrenal aguda.
Se presenta con nusea, vmito, dolor abdominal y choque; se pueden presentar
dolor abdominal y fiebre. El tratamiento debe ser urgente; en caso de sospecha
o diagnstico previo de insuficiencia suprarrenal se debe aplicar un bolo de hidrocortisona de 100 mg por va intravenosa (IV). En caso de no haber historia de
insuficiencia suprarrenal se deben medir el cortisol y la ACTH, y posteriormente
aplicar hidrocortisona de 100 mg IV, seguida de 50 mg IV cada ocho horas, en
espera de los resultados de laboratorio.
La insuficiencia suprarrenal en el paciente crtico es un tema de frecuente discusin entre los expertos. Se ha reportado insuficiencia suprarrenal en pacientes
crticos en menos de 10% de ellos, pero hasta en 50% de los pacientes con choque
sptico. En estos pacientes se ha considerado el trmino insuficiencia suprarrenal
relativa. Se debe considerar en los pacientes que estn en unidades de cuidados
intensivos con inestabilidad hemodinmica a pesar de una adecuada reanimacin
hdrica. En estos pacientes se debe realizar una medicin de los niveles de cortisol
srico al azar; las cifras menores de 15 mg/dL sugieren insuficiencia suprarrenal.
En los pacientes con niveles limtrofes se debe dar un curso de dos a tres das glucocorticoides en dosis de estrs. El tratamiento adecuado en los pacientes en
quienes se confirme el diagnstico de insuficiencia suprarrenal debe incluir hidrocortisona intravenosa en dosis de 50 mg/6 a 8 h; el tratamiento debe continuar
hasta dos o tres das despus de lograr estabilidad hemodinmica. La funcin suprarrenal debe ser evaluada despus de la recuperacin clnica del paciente.
APLICACIONES TERAPUTICAS
Es importante mencionar que la decisin de instituir un tratamiento con glucocorticoides exige consideracin de los riesgos y beneficios para el paciente.
Los glucocorticoides son utilizados en la clnica para el tratamiento de pacientes con enfermedades inflamatorias, alrgicas e inmunitarias.
Es importante seleccionar la dosis adecuada para el paciente; segn su potencia antiinflamatoria, se consideran las dosis mencionadas en el cuadro 233.
Cuadro 233. Dosis de glucocorticoides
Dosis bajas
Dosis intermedias
Dosis altas
Dosis muy altas
Terapia en pulsos
> 7.5 mg de prednisona o su equivalente por da

> 7.5 mg pero < 30 mg de prednisona o su equivalente por da
> 30 mg pero < 100 mg de prednisona o su equivalente por da
> 100 mg de prednisona o su equivalente por da
> 250 mg de prednisona o su equivalente por da durante uno a tres das
364
(Captulo 23)
Cuadro 234. Ejemplos de indicaciones

y dosis de corticosteroides
Grupo
Reumatologa
Nefrologa
Alergologa
Ejemplos
Lupus eritematoso generalizado
Poliarteritis nodosa
Arteritis de clulas gigantes
Poliangetis con granulomatosis
(Wegener)
Artritis reumatoide
Glomerulonefritis con sndrome
nefrtico
Enfermedad de cambios mnimos
Alergias severas
Neumologa
Exacerbacin asmtica, EPOC

exacerbado
Ginecoobstetricia
Maduracin pulmonar fetal
Infectologa
Neumona por Pneumocystis jirovecii
Oftalmologa
Enfermedades de la cmara anterior

Enfermedades del segmento posterior
Dermatologa
Gastroenterologa
Hepatologa
Enfermedades eccematosas tpicas

Enfermedades dermatolgicas
graves
Enfermedad inflamatoria intestinal
(CUCI)
Hepatitis autoinmunitaria
Encefalopata heptica
Miscelneos
Sarcoidosis
Prpura trombocitopnica inmunitaria
Anemia hemoltica autoinmunitaria
Dosis
(prednisona o equivalente)
1 mg/kg/da
1 mg/kg/da
1 mg/kg/da
1 mg/kg/da
5 a 40 mg/da
1 a 2 mg/kg/da
1 a 2 mg/kg/da por seis semanas
Metilprednisolona de 125 mg IV
cada 6 h
Metilprednisolona de 60 a 120
mg/6 h; reducir a prednisona de
30 a 60 mg VO
Dexametasona de 6 mg IM cada
12 h por cuatro dosis
40 mg/12 h por cinco das; seguir
con 40 mg/24 h por cinco das y
continuar con 20 mg/24 h hasta
terminar el tratamiento
Gotas tpicas
Prednisona de 30 mg/da ms dexametasona de 0.1%/4 h y ungento a 0.05% en las noches
Evitarlos despus de dos semanas y ante queratitis herptica
Hidrocortisona en ungento a 1%
cada 12 h
Prednisona de 40 a 120 mg/da
Hidrocortisona de 100 mg en enema de retencin o prednisona
de 10 a 30 mg/da
Prednisona de 40 a 60 mg/da,
con reduccin a dosis de sostn de 7.5 a 10 mg/da
Prednisona de 40 mg/da por cuatro semanas
1 mg/kg/da
0.5 a 1 mg/kg/da
1 mg/kg/da
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; IV: intravenoso; VO: va oral; CUCI: colitis ulcerativa crnica inespecfica.
365
Las aplicaciones teraputicas son mltiples; en el cuadro 234 se mencionan

los ejemplos ms comunes por grupo o especialidad mdica.
EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO

CON CORTICOSTEROIDES
Debido a la gran diversidad de sitios y mecanismos de accin, y la gran frecuencia
del uso de corticosteroides sintticos hoy en da, no es una sorpresa que con frecuencia se presenten efectos adversos. La mayora de los efectos adversos no son
previsibles; sin embargo, muchos de ellos dependen de la dosis y del tiempo de
tratamiento, por lo que al utilizar las dosis ms bajas posibles y el menor tiempo
se minimiza la cantidad de los mismos. En el cuadro 235 se mencionan los efectos adversos ms frecuentes en rganos y sistemas.
MONITOREO DEL TRATAMIENTO

CON CORTICOSTEROIDES
Una vez que se inicia el tratamiento con corticosteroides se deben utilizar de la
forma ms efectiva y segura posible.
Se debe hacer una evaluacin inicial previa al inicio del tratamiento, en la cual
se incluya la toma de tensin arterial, la bsqueda de datos clnicos sugerentes
de insuficiencia cardiaca, la evaluacin de los medicamentos que utiliza el
paciente para evitar interacciones medicamentosas, la historia personal de enfermedad acidopptica, los antecedentes familiares de glaucoma, el historial de alteracin en las cifras de glucemia y los factores de riesgo de osteoporosis. Posteriormente se debe realizar la medicin de un perfil de lpidos y glucosuria.
Durante el tratamiento el paciente debe ser evaluado con frecuencia dependiendo de la dosis del corticosteroide y de los factores de riesgo del paciente; en
cada consulta se debe medir la tensin arterial y hacer una exploracin fsica
completa que incluya la bsqueda de signos de insuficiencia cardiaca y una valoracin del perfil de lpidos, glucosa srica, electrlitos sricos y glucosa urinaria.
Se debe medir la presin ocular en los pacientes con historia familiar de glaucoma
y en los pacientes con dosis altas de glucocorticoides.
Como prevencin de la osteoporosis, en todos los pacientes se debe hacer una
densitometra sea basal; ante una densidad mineral sea disminuida se debe iniciar un tratamiento con bifosfonatos. Todos los dems pacientes deben recibir vitamina D, un esquema de ejercicio aerbico y evitar el tabaquismo.
366
(Captulo 23)
Cuadro 235. Efectos adversos ms frecuentes con el uso de corticosteroides

rgano o sistema
Efecto adverso
Cambios morfolgicos
Redistribucin del tejido adiposo (cambios cushingoides), obesidad

central, facies de luna llena, giba de bfalo
Incremento de la gluconeognesis heptica y disminucin de la utilizacin perifrica de glucosa, provocando hiperglucemia (desarrollo
de DM o descontrol)
Incremento de LDL, VLDL, colesterol total y triglicridos
En suspensin de tratamiento de insuficiencia suprarrenal aguda
Alteracin de la respuesta inmunitaria celular y humoral
Mayor riesgo de infeccin por organismos oportunistas (micosis invasivas y virales)
Alteracin de la cicatrizacin y retraso en la curacin de heridas
Cicatrices con menor fuerza tensil
Osteoporosis por balance negativo seo
Osteonecrosis por cambios vasculares e isquemia sea
Miopata con debilidad proximal predominante en las extremidades
inferiores; en la biopsia se documenta atrofia de las fibras tipo II sin
inflamacin
Formacin de cataratas
Incremento de la presin intraocular
Miopa
Exoftalmos
Papiledema
Coriorretinopata serosa central
Hemorragias subconjuntivales
Sndrome de StevensJohnson
Equimosis frecuentes
Atrofia cutnea
Estras violceas
Acn pustuloso
Tia incgnito
Enfermedad acidopptica en combinacin con AINE
Pancreatitis aguda
Candidiasis esofgica
Enmascaramiento de cuadros de abdomen agudo
Edema
Hipertensin arterial
Arritmias por desequilibrio electroltico
Descompensacin de falla cardiaca por retencin hdrica
Incremento de aterosclerosis
Psicosis
Trastornos del estado de nimo (depresin, mana, irritabilidad, insomnio, ansiedad, alteracin cognitiva)
Sistema endocrino
Infeccioso
Cicatrizacin
Musculosqueltico
Ojos
Piel
Gastrointestinal
Cardiovascular
Psiquitricos
LDL: lipoprotena de baja densidad; HDL: lipoprotena de alta densidad; AINE: antiinflamatorios no
esteroideos.
367
Los pacientes que utilizan antiinflamatorios no esteroideos deben recibir de

preferencia inhibidores COX2 y considerar la suma de un inhibidor de bomba
de protones.
Como se mencion en cuanto al tratamiento sustitutivo de la funcin suprarrenal, es importante que los pacientes aprendan a utilizar dosis de estrs preoperatoria y ante la presencia de infecciones.
En caso de que se decida suspender o disminuir las dosis es importante tomar
en cuenta la supresin del eje eje hipotlamohipfisissuprarrenal y realizar un
esquema de reduccin. Existen mltiples esquemas de reduccin gradual de glucocorticoides. Para pacientes que se encuentren en tratamiento por ms de tres
semanas con dosis mayores de 5 mg de prednisona al da o su equivalente se recomienda inicialmente disminuir 10 mg/da cada una a dos semanas de una dosis
equivalente mayor de 60 mg de prednisona al da; disminuir cada una a dos semanas en dosis equivalentes a entre 20 y 60 mg de prednisona al da; disminuir 2.5
mg/da cada una a dos semanas en caso de dosis equivalentes de 10 a 20 mg de
prednisona al da; o disminuir 1 mg/da cada una a dos semanas cuando se hayan
utilizado dosis equivalentes a entre 6 y 10 mg de prednisona al da.
REFERENCIAS
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En: Brunton L, Chabner B, Knollmann B (eds.): Goodman & Gilmans the pharmacologic
basis of therapeutics. 12 ed. McGrawHill, 2011:15871610.
2. Czock D, Sller F, Rasche FM, Hussler U: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet 2005;44:6198.
3. Rhen T, Cidlowski JA: Antiinflammatory action of glucocorticoids. New mechanisms
for old drugs. N Engl J Med 2005;353:17111723.
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Metab Clin N Am 2008;37:122.
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368
(Captulo 23)
24
Uso clnico de hipoglucemiantes orales
Mara Teresa Villanueva Gmez Crespo, Oded Stempa Blumenfeld
INTRODUCCIN
El tratamiento actual de la diabetes mellitus es muy complejo, por lo que debe
incluir educacin, evaluacin y prevencin de las complicaciones microvasculares y macrovasculares, as como minimizacin de los factores de riesgo cardiovascular y normalizacin de la glucemia. La mayora de los pacientes diabticos
requieren un tratamiento continuo para lograr esto. Este captulo abordar el tema
de los hipoglucemiantes orales, medicamentos que logran el adecuado control
glucmico mediante tres mecanismos principalmente: aumento de la secrecin
de insulina, aumento de su respuesta y la disminucin de la absorcin de los carbohidratos.
Alcanzar las metas de control glucmico ha demostrado una reduccin de las
complicaciones microvasculares y macrovasculares en pacientes con diabetes
mellitus tipo 1 y las complicaciones macrovasculares en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2, por lo que los hipoglucemiantes orales desempean un papel
esencial en el manejo de estos ltimos.
Sin embargo, es importante sealar que, aunque este captulo se enfocar principalmente en el tratamiento farmacolgico, el tratamiento de la diabetes incluye
cambios en el estilo de vida (dieta, ejercicio, suspensin de tabaquismo), ciruga
en algunos casos, control de la presin arterial y de los lpidos, asesoramiento psicolgico, etc.
369
370
(Captulo 24)
FISIOLOGA
La funcin pancretica es esencial en la homeostasis de la glucosa, aunque el pncreas no es el nico que participa en ella, sino que hay varios tejidos que intervienen en su regulacin, como el hgado, a travs de su liberacin, la absorcin a
travs del tubo digestivo y la captura y utilizacin de la glucosa en el msculo y
el tejido adiposo. Es en todos estos tejidos en los que podemos encontrar blancos
teraputicos para el manejo de la diabetes mellitus.
Pncreas
Al pncreas endocrino lo constituyen aproximadamente un milln de islotes pancreticos, en los cuales estn presentes las siguientes hormonas: glucagn, producido por las clulas a (20%), insulina, pptido C y amilina, producidas por las
clulas b (75%), somatostatina producida por las clulas d (3 a 5%), y otras, como
la gastrina y el pptido pancretico. La insulina es la hormona anablica por excelencia; la amilina tiene un papel en la modulacin del apetito, el vaciamiento gstrico y la secrecin de insulina/glucagn; el glucagn es una hormona contrarreguladora de la insulina que moviliza el glucgeno almacenado; la somatostatina
inhibe varias clulas secretoras y la gastrina y el pptido pancretico facilitan
diversos procesos digestivos. La accin de estas hormonas puede ser modificada
por otras hormonas, como la GH, la epinefrina y el cortisol.
Por su distribucin anatmica las clulas a y d se exponen a altas concentraciones de las hormonas secretadas por las clulas b, lo que contribuye a la inhibicin de la liberacin de glucagn. La sangre venosa del pncreas drena principalmente a la vena porta, de ah que el hgado sea el principal blanco de los efectos
fisiolgicos de las hormonas pancreticas; una vez metabolizadas por va heptica estas hormonas entran en la circulacin sistmica.
Los islotes pancreticos tambin reciben inervacin parasimptica (acetilcolina, VIP, pptido pituitario activador de adenilatociclasa y pptido liberador de
gastrina), simptica (norepinefrina, galanina y neuropptido Y) y de los nervios
somticos. La activacin vagal estimula la secrecin de insulina, glucagn, somatostatina y polipptido pancretico, en tanto que la estimulacin simptica inhibe la secrecin de insulina dependiente de glucosa y la liberacin de somatostatina; asimismo, estimula la secrecin de glucagn y polipptido pancretico.
La liberacin de insulina es pulstil y rtmica a lo largo del da, pero alcanza
un pico en respuesta a la elevacin plasmtica de glucosa y aminocidos. La glucosa es el principal estmulo para la liberacin de la insulina de las clulas b, ejerciendo un efecto permisivo de otros moduladores de la secrecin de insulina:
pptido parecido al glucagn tipo1 (GLP1), somatostatina y epinefrina. La se-
371
Cuadro 241.
Efectos metablicos
Estimula
Inhibe
Metabolismo de los carbohidratos
Transporte de glucosa en el
Glucogenlisis en el msculo y
tejido adiposo y el msculo
el hgado
Gluclisis en el tejido adiposo
y el msculo
Sntesis de glucgeno en el tejido adiposo, el msculo y el
hgado
Metabolismo de los lpidos
Sntesis de cidos grasos y

triacilglicerol en tejidos
Almacenamiento de triglicridos en el tejido adiposo y el
msculo
Sntesis de colesterol en el hgado
Liplisis en el tejido adiposo, reduciendo los niveles plasmticos de los cidos grasos
Oxidacin de los cidos grasos
en el msculo y el hgado
Cetognesis
Metabolismo de las protenas
Transporte de aminocidos a
los tejidos
Sntesis de protenas en el
msculo, el tejido adiposo,
el hgado y otros tejidos
Degradacin de las protenas en

msculo
Formacin de urea
crecin de insulina mediada por glucosa es bifsica, teniendo un aumento inicial

en los primeros minutos y otro en la primera hora. Los efectos fisiolgicos de esta
hormona se resumen en el cuadro 241.
Los efectos a largo plazo de la insulina incluyen procesos mitognicos y estimuladores del crecimiento. Estos efectos an siguen siendo estudiados, pero se
ha observado que la hiperinsulinemia est asociada a un riesgo aumentado de
ciertos tipos de cncer (colon, endometrio, mama y rin).
La fisiopatologa de la diabetes mellitus se debe a la ausente o inadecuada produccin de insulina o a un defecto en su accin.
Hgado y msculo
Los niveles de glucosa plasmtica se determinan por la cantidad de glucosa que
entra en el torrente sanguneo y la cantidad de glucosa que abandona la circulacin. Los principales determinantes son la ingesta diettica, la tasa de entrada hacia las clulas musculares, el tejido adiposo y otros tejidos, y la actividad glucoesttica del hgado.
Aproximadamente 5% de la glucosa ingerida se convierte en glucgeno en el
hgado y de 30 a 40% se convierte en grasa. El resto se metaboliza en msculo
y otros tejidos. El glucgeno heptico se cataliza durante el ayuno y la glucosa
372
(Captulo 24)
se libera a la circulacin; en ayunos ms prolongados el glucgeno se depleta y

aumenta la gluconeognesis proveniente de los aminocidos y diacilglicerol en
el hgado. La glucosa plasmtica puede llegar a 60 mg/dL, pero generalmente no
se presenta hipoglucemia, debido a que existe la gluconeognesis.
El almacenamiento del glucgeno ocurre principalmente en el hgado, el msculo y, en menor cantidad, en el cerebro. El contenido de glucgeno es mayor a
nivel heptico que muscular, pero, debido a que la masa muscular de un individuo
es considerablemente mayor que la masa heptica, aproximadamente 75% del
glucgeno total del organismo se encuentra en el msculo.
La funcin del glucgeno en el hgado es proveer de glucosa a los tejidos extrahepticos, mientras que en el msculo sirve de combustible metablico para su
funcionamiento. Los msculos carecen de la enzima glucosa6fosfatasa y no
pueden liberar glucosa a partir del glucgeno. El glucgeno se sintetiza a partir
de la glucosa por la glucognesis y se desintegra mediante la glucogenlisis. La
insulina acta inhibiendo la glucogenlisis y estimulando la glucognesis.
Tubo digestivo
Como se mencion, la homeostasis de la glucosa depende de complejas interacciones entre mltiples hormonas: insulina y amilina, producidas por las clulas
b; glucagn, producido por las clulas a; y pptidos gastrointestinales, que incluyen el pptido parecido al glucagn tipo 1 (GLP1), as como otros pptidos dependientes de glucosa, como el pptido inhibitorio gstrico (GIP). Una regulacin anormal en stos puede contribuir a la presentacin de la diabetes.
El papel del GLP1 en la regulacin de la glucosa ilustra perfectamente el
efecto incretina, en el cual se observa que la glucosa oral tiene un efecto estimulador en la secrecin de insulina, mayor que la glucosa intravenosa. El GLP1 se
produce en las clulas L del intestino delgado en respuesta a los nutrientes. Los
niveles de este pptido se encuentran disminuidos en la diabetes tipo 2. Su efecto
es estimular la secrecin de insulina y restaurar la primera y la segunda fases de
secrecin en respuesta a la glucosa. Tambin retarda el vaciamiento gstrico, inhibe la liberacin inapropiada de glucagn posprandial y reduce la ingesta de alimentos.
En modelos animales el GLP1 estimula la proliferacin de clulas b y su diferenciacin; este efecto puede ser promisorio en el manejo actual de la diabetes.
El GLP1 tiene una vida media corta (de 1 a 2 min) debido a su degradacin
mediada por la enzima dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV). Es por ello que en el
campo de la farmacologa se ha intentado sintetizar anlogos GLP1 resistentes
a la accin de esta enzima o bien otros agentes que incrementen GLP1 por inhibicin de la DPPIV.
373
En cuanto a su papel en la absorcin de los carbohidratos, el tubo digestivo

cumple con varias funciones. En la boca el bolo alimenticio es expuesto a las enzimas salivales aamilasa. En el intestino delgado las amilasas pancreticas y
salivales actan sobre los polisacridos ingeridos y los convierten en oligosacridos y disacridos, as como polmeros de glucosa. Posteriormente stos entran
en contacto con otras oligosacaridasas para convertirlas en monosacridos absorbibles. La deficiencia (o la inhibicin farmacolgica) de estas enzimas produce
diarrea, distensin y flatulencia posterior a la ingestin de carbohidratos.
La insulina tiene poca participacin en el transporte intestinal de la glucosa,
similar a lo que ocurre en la reabsorcin a travs de tubo contorneado proximal
en el rin. La absorcin de glucosa a nivel intestinal es normal en pacientes diabticos, pero puede ser inhibida con ciertos medicamentos. La tasa mxima de
absorcin de glucosa es de aproximadamente 120 g/h.
Tejido adiposo
Como se sabe desde hace algn tiempo, el panculo adiposo, adems de constituir
un depsito de almacn energtico, funciona como un rgano endocrino al secretar varios mediadores inflamatorios y adipocinas. Algunas de las adipocinas secretadas por el tejido adiposo son la leptina, la adiponectina y la resistina.
La leptina se secreta en proporcin a la masa grasa del individuo; acta a nivel
hipotalmico proporcionndole informacin acerca de la cantidad de energa almacenada, por lo que posteriormente se envan seales que limitan la ingestin
de alimentos. Contrario a lo que se cree, la leptina no est disminuida en las personas que padecen obesidad, sino que se encuentra aumentada, pero se ha visto que
existe una resistencia a la accin de la leptina que a su vez est relacionada con
la resistencia a la insulina. Se requieren ms estudios para determinar si la leptina
desempea un papel importante en la regulacin de la funcin y la masa de la clula b, y si hay anormalidades en su receptor en los islotes pancreticos que favorezcan la obesidad relacionada con la diabetes tipo 2.
La adiponectina reduce los niveles de cidos grasos libres y se ha asociado a
mejora en el perfil de lpidos y en el control glucmico, as como a menor inflamacin. Sus niveles se relacionan inversamente con la aparicin de diabetes, la
hiperinsulinemia y los factores inflamatorios, como TNFa. En pacientes obesos
los niveles de adiponectina se encuentran bajos. La adiponectina y sus receptores
constituyen un posible blanco teraputico en el manejo de la diabetes.
La resistina es una molcula de sealizacin que disminuye el almacenamiento de la glucosa mediado por insulina a los adipocitos, aumenta la produccin de
glucosa independientemente de los cambios en las hormonas glucorreguladoras
y desempea un papel importante en la resistencia a la insulina.
374
(Captulo 24)
Cuadro 242.
Secretagogos
Sensibilizantes
Anlogos de la amilina
Inhibidores de la aglucosidasa
Incretinas
Inhibidores de lipasa
Sulfonilureas
S Primera generacin: clorpropamida,
tolbutamida
S Segunda generacin: glibenclamida
S Tercera generacin: glicazida
S Metiglinidas: repaglinida, nateglinida
Biguanidas: metformina, fenformina*
Tiazolidinedionas: pioglitazona, rosiglitazona
Pramlintida**
Acarbosa
Miglitol
Inhibidores de la DPPIV: saxagliptina,
sitagliptina
Agonistas GLP1:** exenatida, liraglutida
Orlistat***
Reduccin en la HbA1c
1 a 2%
1.5%
1.5%
0.5 a 1.4%
0.5 a 0.8%
0.5%
1%
* La fenformina ha cado en desuso por el riesgo de acidosis lctica, por lo que no se mencionar
en este captulo.
** No son hipoglucemiantes orales como tales, ya que su presentacin no es por va oral; sin embargo, vale la pena su mencin dentro de este captulo. La pramlintida no est disponible en Mxico.
*** Hasta el momento no est aprobado como tratamiento de la diabetes mellitus; sin embargo, es
de cierta utilidad en el manejo de la obesidad, que se asocia a mayor resistencia a la insulina.
MEDICAMENTOS PARA EL CONTROL GLUCMICO

La terapia farmacolgica es de vital importancia en el control de la diabetes mellitus, y muchas veces no se inicia tan temprano como se requiere. Se debe iniciar
el tratamiento farmacolgico para el control de la glucosa en el momento en que
se realiza el diagnstico de diabetes mellitus tipo 2.
Los medicamentos para el tratamiento de la hiperglucemia se dividen de
acuerdo con su mecanismo de accin (cuadro 242).
Otra manera de dividir a estos medicamentos es de acuerdo con su control de
la glucemia preprandial o posprandial, lo cual es de ayuda en la eleccin del medicamento en algunas situaciones clnicas (cuadro 243).
Sulfonilureas
Son la clase ms vieja de medicamentos utilizados como hipoglucemiantes. Su
efectividad es moderada y reducen los niveles de HbA1c de 1 a 2% inicialmente;
posteriormente esta disminucin es menor (debido al agotamiento de la reserva
pancretica).
375
Cuadro 243.
Sulfonilureas
Glinidas
Metformina
Pioglitazona
Acarbosa
Pramlintida
Inhibidores de la DPPIV
Agonistas GLP1
Glucemia preprandial
Glucemia posprandial
+++
+
+++
+++
+
+
+
+
+++
+
+
+++
+++
+++
+++
La sulfonilurea se une a su receptor en la clula b, lo cual hace que se despolarice y exista una entrada rpida de calcio, con lo que hay estimulacin de la secrecin de insulina. El efecto neto es una respuesta aumentada de las clulas b a los
secretagogos (glucosa y aminocidos), lo que resulta en una mayor concentracin srica de insulina, secretada independientemente del nivel de glucemia. Estos frmacos son tiles solamente cuando an se tienen clulas b funcionales. Se
cree que las sulfonilureas tambin poseen otros efectos extrapancreticos, como
el aumento de la sensibilidad a la insulina en tejidos perifricos, aunque la importancia de este efecto es mnima.
Su efecto adverso ms importante es la hipoglucemia, riesgo que se incrementa con las sulfonilureas de accin prolongada. Los factores de riesgo que incrementan la hipoglucemia son la edad, el consumo de alcohol, la desnutricin y la
falla renal. Las sulfonilureas de accin corta, como la glipizida y la glicazida (tercera generacin), causan menos hipoglucemia y son las de eleccin en pacientes
ancianos principalmente (se deben evitar las de primera generacin y la gliburida). Otro efecto indeseable de la terapia con sulfonilureas es la ganancia de peso,
aunque debido a este ltimo estn indicadas en los pacientes con bajo peso o cetsicos (a pesar del aporte calrico adecuado).
Otros efectos indeseables de este grupo, que se presentan de manera menos
frecuente, son nusea, rash, fotosensibilidad y alteracin en las pruebas de funcin heptica. La clorpropamida tiene dos efectos particulares: causa flushing
posterior al consumo de alcohol y puede causar hiponatremia por SIADH. En
comparacin con los pacientes que reciben tratamiento con metformina, las sulfonilureas parecen presentar un mayor riesgo asociado a mortalidad cardiovascular.
La eleccin de la sulfonilurea depende principalmente del riesgo de hipoglucemia, el costo y la disponibilidad, ya que la eficacia en todas ellas es similar. En
pacientes que no son candidatos a la metformina se sugiere iniciar el tratamiento
con una sulfonilurea de accin corta.
376
(Captulo 24)
Meglitinidas
La repaglinida y la nateglinida son medicamentos de accin corta que actan de
manera similar a las sulfonilureas, aunque son ligeramente menos eficaces en la
reduccin de la HbA1c. Son farmacolgicamente distintas a las sulfonilureas y
actan es diferentes receptores, por lo que pueden ser utilizadas en pacientes alrgicos a las sulfas. Confieren un riesgo parecido en cuanto a la ganancia de peso
y un riesgo ligeramente menor de provocar hipoglucemia. De cualquier manera,
son considerablemente ms caras que las sulfonilureas y no tienen una ventaja
teraputica tan importante.
La nateglinida se metaboliza en el hgado y se excreta en el rin, por lo que
en casos de insuficiencia renal debe de ser usada con cautela. Menos de 10% de
la repaglinida es excretada por el rin, por lo que no se necesita realizar un ajuste
de la dosis a la funcin renal. Asimismo, la repaglinida tiene un efecto ligeramente mayor en la reduccin de la HbA1c, en comparacin con la nateglinida, por lo
que la recomendacin general es utilizar repaglinida como terapia inicial en pacientes con insuficiencia renal que son intolerantes a sulfonilureas.
Debido a que se trata de medicamentos de accin corta, pueden ayudar ms
que otros secretagogos en el control de la glucemia posprandial. No se ha evaluado el riesgo cardiovascular de las metiglinidas; sin embargo, al actuar de manera
similar a las sulfonilureas se cree que este riesgo tambin se encuentra incrementado, en comparacin con los pacientes que utilizan metformina.
Metformina
La metformina, en ausencia de contraindicaciones, es el medicamento de primera
eleccin como tratamiento oral de la diabetes mellitus tipo 2. Reduce generalmente en 1.5% los niveles de HbA1c; al contrario que otros medicamentos hipoglucemiantes, promueve una prdida modesta de peso o, en su defecto, la estabilizacin de ste. Asimismo, en el estudio UKPDS se observ una reduccin de la
mortalidad debida a cualquier causa con el uso de metformina, en comparacin
con las sulfonilureas.
La metformina slo es efectiva en presencia de insulina; su principal efecto se
debe a la disminucin de la produccin heptica de glucosa. Asimismo, incrementa la utilizacin de glucosa en el hgado y el msculo posterior a su ingesta,
y tiene un efecto antilipoltico que impide la liberacin de cidos grasos libres,
reduciendo el sustrato para la gluconeognesis. Como resultado del control glucmico la concentracin de insulina tambin se reduce. Tambin se sabe que la
metformina incrementa la utilizacin intestinal de glucosa mediante procesos no
oxidativos. Los mecanismos moleculares mediante los cuales logra su accin no
377
se conocen del todo, pero aparentemente se debe a la activacin de AMP proteincinasa y LKB1 (gen tumor supresor), lo cual se ha sido asociado a un riesgo menor para presentar algunos tipos de cncer.
El efecto adverso ms temido de la metformina es la acidosis lctica, la cual
ocurre con muy baja frecuencia y solamente en personas con factores de predisposicin, tales como falla renal (Cr = 1.5 mg/dL), hipoperfusin por inestabilidad
hemodinmica, infecciones, hepatopata concurrente o abuso de alcohol y falla
cardiaca. Los pacientes que vayan a recibir contraste yodado o se sometern a una
ciruga no deben ser manejados con metformina, sino hasta que se asegure una
adecuada perfusin renal y no exista compromiso hemodinmico.
Los efectos adversos ms comunes de la metformina son gastrointestinales,
incluyendo sabor metlico, anorexia, nusea, dolor abdominal, incremento de los
movimientos intestinales y diarrea. Estos sntomas generalmente son leves, transitorios y reversibles con el ajuste de la dosis.
Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas, la rosiglitazona y la pioglitazona reducen la glucosa plasmtica, incrementando la sensibilidad a la insulina. La troglitazona, que fue la
primera de esta clase, fue retirada del mercado debido a hepatotoxicidad, la cual
aparentemente no ocurre de igual manera con las dos primeras. De cualquier manera, se ha cuestionado la seguridad de la rosiglitazona en relacin con el riesgo
incrementado de infarto agudo del miocardio y la de la pioglitazona en relacin
con la aparicin de cncer de vejiga.
Como monoterapia, las tiazolidinedionas son discretamente menos eficaces
que la metformina, reduciendo la HbA1c de 0.5 a 1.4%. Tambin se ha visto un
incremento mayor en la ganancia ponderal y la retencin de lquidos, y son considerablemente ms caras. Estn contraindicadas en pacientes con falla cardiaca.
Su mecanismo de accin no se conoce por completo; se sabe que se unen y activan los receptores activados de proliferacin de peroxisomas (PPAR). La PPAR
g se encuentra principalmente en el tejido adiposo, las clulas b, el endotelio, los
macrfagos y el sistema nervioso central (SNC). La PPARa se expresa en el hgado, el corazn y el msculo esqueltico. Las diferentes tiazolidinedionas actan en ambos, y su selectividad por alguno podra explicar el efecto que tienen
estos frmacos en el perfil de lpidos.
La concentracin de PPARg en pacientes diabticos es mayor, lo cual se correlaciona con la concentracin srica de insulina; parece ser que las tiazolidinedionas incrementan la respuesta a la insulina en el msculo esqueltico, facilitando el transporte de glucosa y aumentando la sntesis de glucgeno, mientras que
en el tejido adiposo favorecen la produccin de citocinas y reducen los factores
378
(Captulo 24)
de inflamacin, y en el sistema nervioso central promueven la ganancia de peso

por aumento de apetito. Existen nuevas tiazolidinedionas que estn siendo investigadas como agonistas PPAR duales, con la esperanza de que constituyan un tratamiento efectivo para el tratamiento de la dislipidemia y la hiperglucemia.
En conclusin, no estn indicadas como primera lnea y su uso se reserva para
utilizarse en combinacin y sinergizar la accin de otros hipoglucemiantes.
Inhibidores de la aglucosidasa
Debido a que actan de manera distinta, los inhibidores de la aglucosidasa, la
acarbosa y el miglitol pueden tener un efecto hipoglucemiante aditivo en los pacientes que reciben otros hipoglucemiantes orales o insulina. Esta clase de medicamentos son menos potentes y reducen la HbA1c de 0.5 a 0.8%.
Al ser ingeridos estos medicamentos inhiben las enzimas gastrointestinales
superiores (aglucosidasas) que convierten los polisacridos complejos en monosacridos. Disminuyen y enlentecen la absorcin de glucosa, lo que es benfico en el pico de glucosa posprandial. Se ha visto tambin que la acarbosa puede
incrementar discretamente la sensibilidad a la insulina.
Los efectos adversos que limitan su aceptacin son la diarrea y las flatulencias.
No deben ser utilizados como monoterapia ni tratamiento de primera eleccin.
Incretinas
Inhibidores DPPIV
La dipeptidil peptidasa IV es una enzima que se expresa en las superficie de la
mayora de las clulas y desactiva una gran variedad de pptidos, que incluyen
GIP y GLP1, por lo que la inhibicin de esta enzima puede afectar la regulacin
de la glucosa, favoreciendo la accin de estos pptidos. Estos medicamentos (a
diferencia de los anlogos GLP1) pueden ser administrados va oral.
Esta clase de medicamentos aumentan la proporcin de GLP1 activo de entre
10 y 20% a casi 100%. En general son bien tolerados, no hay ningn efecto significativo en el peso corporal ni riesgo de hipoglucemia; de cualquier manera, su
seguridad no se ha establecido del todo, ya que se desconocen los efectos de la
inhibicin de la DPPIV en relacin con otros sustratos y se tiene preocupacin
por el posible efecto deletreo a nivel inmunitario.
Se ha observado una asociacin con un aumento de episodios de nasofaringitis, hipertensin y dolor de espalda, y se han reportado algunos efectos adversos
gastrointestinales, siendo la pancreatitis el ms grave (pero poco frecuente). Asi-
379
mismo, se ha observado alteracin en las pruebas de funcin heptica; se aconseja suspender el medicamento si la AST o la ALT aumentan tres veces su lmite
normal. Tambin se han reportado algunos efectos cutneos (incluyendo sndrome de StevensJohnson), aunque esto se ha reportado con dosis superiores a las
recomendadas.
La sitagliptina y la saxagliptina estn aprobadas como terapia farmacolgica
inicial para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2; sin embargo, por su costo,
su baja eficacia para disminuir significativamente los niveles de glucosa y la escasa experiencia son ms comnmente agregadas cuando los pacientes no responden a monoterapia. Se pueden indicar como primera eleccin cuando existan
contraindicaciones para el uso de otro (p. ej., insuficiencia renal).
La linagliptina, la vildagliptina y la alogliptina son nuevos compuestos pertenecientes a este grupo. La sitagliptina y la alogliptina son inhibidores competitivos de la DPP4, mientras que la saxagliptina y la vildagliptina se unen a la enzima de manera covalente. Pueden darse en combinacin con metformina,
presentando un efecto aditivo.
Agonistas GLP1
Los tratamientos basados en anlogos GLP1 controlan la glucosa a travs de varios mecanismos, que incluyen aumento de la secrecin de insulina dependiente
de glucosa, retardo en el vaciamiento gstrico, regulacin del glucagn posprandial y reduccin de la ingesta. Generalmente no causan hipoglucemia, a menos
que se utilicen en combinacin con otros frmacos. Su eficacia es superior a la
de las tiazolidinedionas, sin observarse ganancia de peso; ms bien se ha probado
que reducen la ingestin de alimentos y que existe una prdida de peso asociada
a su uso, que va de 2.5 a 4 kg. Tambin se ha observado (en ratas diabticas) que
tienen un efecto regenerador de las clulas b pancreticas.
Sus efectos adversos son gastrointestinales, principalmente nusea y vmito
(debido al retardo en el vaciamiento gstrico) y falla renal (riesgo que aumenta
si se presenta vmito, escasa ingesta hdrica y tratamiento concomitante con
IECA); debido a esta ltima estn contraindicados en pacientes con una tasa de
filtrado glomerular menor de 30 mL/min. La liraglutida present una asociacin
con cncer de tiroides de clulas C en ratas, riesgo que hasta ahora no se ha observado en seres humanos, pero hasta el momento la recomendacin es que no se
prescriba en pacientes con historia familiar de cncer de tiroides.
Los anlogos del pptido parecido al glucagn tipo 1 (GLP1) que se encuentran disponibles en el mercado son la exenatida y la liraglutida. Ambas se administran por va subcutnea, y su indicacin hasta el momento es en pacientes que
no se controlan adecuadamente con intervenciones en el estilo de vida y otros
agentes orales.
380
(Captulo 24)
Cuadro 244.
Medicamento
Presentacin
Dosis mxima
Sulfonilureas
S Glibenclamida
S Glipizida
S Glimepirida
Meglitinidas
S Nateglinida
S Repaglinida
Tabletas de 5 mg
Tabletas de 5 y 10
mg
Tabletas de 2 y 4 mg
Grageas de 60 y
120 mg
Comprimidos de 0.5
y 2 mg
Tabletas de 500 y
850 mg
Tabletas de 15 mg
Tabletas de 4 y 8 mg
20 mg/da
40 mg/da
8 mg/da
120 mg antes de cada comida
4 mg antes de cada
comida (16 mg/d)
Hipoglucemia, diarrea,
constipacin, nusea,
agranulocitosis, angioedema, anafilaxia,
colestasis
Cefalea, hipoglucemia,
IVRS, flulike
2 550 mg/da
45 mg/da
8 mg/da
Inhibidores de la a
glucosidasa
S Acarbosa
S Miglitol
Tabletas de 50 mg
Tabletas de 100 mg
600 mg/da
300 mg/da
Efectos gastrointestinales,
debilidad muscular
Exacerbacin de falla cardiaca debido a retencin de lquidos, flu
like, cefalea
La pioglitazona probablemente aumente el riesgo de fracturas y cncer de vejiga
La rosiglitazona se asocia a
un incremento de riesgos cardiovasculares
Diarrea, dolor abdominal
y flatulencia
Inhibidores de la
DPPIV
S Sitagliptina
S Saxagliptina
Agonistas
GLP1*
S Exenatida
S Liraglutida
Tabletas de 25 y 100
mg
Tabletas de 2.5 mg
5 mg en una dosis
inyectable
Solucin inyectable
de 6 mg/mL
100 mg/da
5 mg/da
20 mg/da
1.8 mg/da
Biguanidas
S Metformina
Tiazolidinedionas
S Pioglitazona
S Rosiglitazona
Efectos adversos
Efectos gastrointestinales,
edema
Cefalea, efectos gastrointestinales, incremento
en infecciones del tracto urinario, edema
Nusea, vmito, diarrea,
reflujo, ansiedad
Nusea, diarrea, vmito,
constipacin, hiperbilirrubinemia
Anlogos de amilina
La pramlintida es un hipoglucemiante inyectable que modula los niveles de glucosa posprandial y preprandial. Se administra en adicin a la insulina en pacientes que no logran un adecuado control posterior a los alimentos. Su mecanismo
de accin consiste en suprimir la liberacin de glucagn, retarda el vaciamiento
gstrico y tiene efectos anorexignicos a nivel del sistema nervioso central. Se
metaboliza y excreta por va renal; sin embargo, no es necesario realizar ajuste
para esta funcin.
381
Se inyecta de manera subcutnea justo antes de comer; su posologa es de 15

a 120 mg. Se debe iniciar con dosis bajas, debido al riesgo de hipoglucemia. Otros
efectos adversos incluyen sntomas gastrointestinales, nusea, vmito y anorexia
(cuadro 244).
REFERENCIAS
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comparing sulfonylurea, insulin, and metformin therapy in patients with newly diagnosed
type 2 diabetes that could not be controlled with diet therapy. United Kingdom Prospective
Diabetes Study Group. Ann Intern Med 1998;128:165.
2. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight
patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)
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3. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes2012. Diabetes
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4. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study
of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963.
5. Powers AC, DAlessio D: Endocrine pancreas and pharmacotherapy of diabetes mellitus
and hypoglycemia. En: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (eds.): Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 12 ed. Cap. 42. 2011.
6. Sinclair AJ, Paolisso G, Castro M et al.: European Diabetes Working Party for Older People 2011 clinical guidelines for type 2 diabetes mellitus. Executive summary. Diabetes Metab 2011;37(Suppl 3):S27.
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Br Med J 2012;344:e1369.
382
(Captulo 24)
25
Antihipertensivos
Enrique Chzaro Estaol, Laura Juregui Camargo
La hipertensin es la causa mas comn de enfermedad cardiovascular, con una

prevalencia que avanza conforme a la edad. Afecta a 25% de la poblacin adulta
a nivel mundial y se estima que su prevalencia se incremente 60% para 2025. La
hipertensin arterial esencial o primaria es causa de 95% de las causas de hipertensin.
La siguiente definicin de hipertensin se sugiri en 2003 en el sptimo reporte de la Joint National Committee (JNC 7), con base en la medicin adecuada en
dos o ms visitas en el sondeo inicial:
S Presin sangunea normal sistlica < 120 mmHg y diastlica < 80 mmHg.
S Prehipertensin: sistlica de 120 a 139 mmHg o diastlica de 80 a 89
mmHg.
S Hipertensin:
S Etapa 1: sistlica de 140 a 159 mmHg o diastlica de 90 a 99 mmHg.
S Etapa 2: sistlica w 160 o diastlica w 100 mmHg.
La hipertensin sistlica aislada se considera mayor o igual a 140/< 90; la presin
sistlica es el mayor factor de prediccin de riesgo cardiovascular en pacientes
en entre 50 y 60 aos de edad.
Se han identificado los siguientes factores de riesgo:
S Actividad simptica neural incrementada con respuesta betaadrenrgica
aumentada.
383
384
(Captulo 25)
S Actividad incrementada de la angiotensina II y exceso de mineralocorticoides.

S Uno o ambos padres hipertensos.
S Pertenecer a la raza negra.
S Consumo excesivo de sodio.
S Consumo excesivo de alcohol.
S Obesidad y ganancia ponderal.
S Presencia de dislipidemia independientemente de la hipertensin.
S Inactividad fsica.
S Personas con determinados tipos de personalidad, como actitud hostil e impaciencia.
S Deficiencia de vitamina D.
S Tabaquismo.
Para su estudio segn su etiologa, la hipertensin se divide en:
HIPERTENSIN PRIMARIA O ESENCIAL

Se presenta en 95% de los pacientes por interacciones complejas entre factores
genticos y ambientales; por lo general la aparicin se da entre los 25 y los 55
aos de edad.
Se puede presentar por las siguientes causas:
S
S
S
S
S
S
Hiperactividad del sistema nervioso simptico.

Desarrollo anormal renal o cardiaco.
Actividad del sistema reninaangiotensina.
Defectos en la natriuresis.
Aumento del calcio y sodio intracelular.
Factores exacerbantes (obesidad, apnea del sueo, consumo excesivo de alcohol, bajo consumo de potasio).
HIPERTENSIN SECUNDARIA
Se pueden identificar las causas de hipertensin en aproximadamente 5% de los
pacientes. Se debe sospechar en pacientes con aparicin en edad temprana, en pacientes que desarrollan hipertensin despus de los 50 aos de edad y en pacientes previamente controlados que se volvieron resistentes al tratamiento.
Antihipertensivos
385
Se puede presentar por las siguientes causas:

S
S
S
S
S
S
S
S
Apnea del sueo.

Inducida por frmacos.
Aldosteronismo primario.
Enfermedad renovascular.
Tratamiento a largo plazo con corticoides y sndrome de Cushing.
Coartacin artica.
Enfermedad de la tiroides o la paratiroides.
Hipertensin asociada con el embarazo.
FARMACOTERAPIA
En general existen siete grupos teraputicos propuestos por diversos comits de
expertos para el tratamiento de la hipertensin arterial, los cuales incluyen los
diurticos, los betabloqueadores, los alfabloqueadores, los bloqueadores alfa
ms beta, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los
antagonistas o bloqueadores de los canales de calcio (AC) y los antagonistas de
los receptores de la angiotensina II (ARAII).
Diurticos
Por su mecanismo de accin se dividen en tres grupos principales:

S Diurticos de asa, que actan en la porcin gruesa del asa ascendente de
Henle.
S Diurticos tiazdicos, que actan en el tbulo distal y el segmento conector.
S Ahorradores de potasio, que actan en las clulas principales sensibles a aldosterona en la zona cortical del tbulo colector (cuadro 251).
Cada segmento de la nefrona tiene una o ms porciones en las que hay un mecanismo nico de entrada para el sodio; tomando esto en cuenta, la habilidad de
cada diurtico para inhibir la resorcin en cada porcin es lo que determinar su
potencia.
Diurticos tiazdicos
Mecanismo de accin
Inhiben la resorcin de sodio por transporte en el tbulo distal y en el segmento
conector del tbulo distal y posiblemente en la cortical del tbulo colector. Estos
diurticos provocan menos resorcin que los diurticos de asa, por lo que tienen
386
(Captulo 25)
Cuadro 251. Diurticos utilizados en tratamiento de la hipertensin

Frmaco
Dosis
inicial
Rango
de dosis
Tiazidas y diurticos relacionados

Hidroclorotia12.5 a 25 mg/
12.5 a 50 mg/
zida
da
da
Clortalidona
12.5 a 25 mg/
da
12.5 a 50 mg/
da
Indapamida
2.5 mg/da
2.5 a 5 mg/da
Diurticos de asa
Furosemida
20 mg dos veces al da
Bumetanida
0.25 mg/da
Torasemida
2.5 mg una vez

al da
40 a 320 mg en
dos o tres
dosis
5 mg/da
25 mg/da
Comentarios
K+, Mg2+,
Ca2+, Na+,
cido rico,
glucosa, LDL
colesterol, trirash
glicridos; rash,
disfuncin erctil
Las dosis bajas

son efectivas en
pacientes sin
anormalidades
metablicas
Iguales que los tiazdicos, pero

con mayor riesgo de diuresis
excesiva y desequilibrio hidroelectroltico
La furosemida causa corta duracin del efecto;

se debe reservar para pacientes con enfermedad renal o
retencin de lquidos. Escaso
antihipertensivo
0.5 a 10 mg en
dos o tres
dosis
5 a 10 mg una
vez al da
Bloqueadores de los receptores de aldosterona

Espironolac12.5 a 25 mg/
12.5 a 100 mg/
tona
da
da
Amilorida
Eplerenona
Efectos
adversos
5 a 10 mg/da
25 a 100 mg/
da
La torasemida es
un antihipertensivo efectivo en
dosis bajas
Hipercalemia, acidosis metablica, ginecomasi
tia
Puede ser til como terapia aadida

did y en hiperhi
resisten
tensin resistente
un menor efecto natriurtico, y cuando se utilizan en dosis mximas impiden la

resorcin de sodio en casi 3 a 5% del sodio filtrado.
Efectos adversos
Los diurticos tiazdicos tambin provocan disminucin de la tolerancia a la glucosa, mediante un mecanismo que no est completamente descrito, cuestin que
se debe tomar en cuenta en los pacientes diabticos. Tambin se han observado
elevaciones en los niveles de colesterol de baja densidad (LDL) y triglicridos.
En el estudio ALLHAT se observ la efectividad teraputica de la clortalidona
con una dosis inicial de 12.5 mg, incrementada posteriormente a 25 mg/da, con
Antihipertensivos
387
un seguimiento de casi cinco aos, en comparacin con el amlodipino, el lisinopril y la doxazocina, cuyas metas de control antihipertensivo fueron < 140/90 en
75% de los pacientes.
Diurticos de asa
Mecanismo de accin
Actan en el rea cortical y medular de la porcin ascendente gruesa del asa de
Henle, en las que la entrada de sodio est mediada por el transportador Na
K2Cl.
En dosis mxima los diurticos de asa pueden llegar a provocar hasta entre 20
y 25% del sodio filtrado. Tienen tambin efecto en la resorcin de calcio, debido
a que la resorcin de ste en el asa de Henle se da por transporte pasivo por gradiente de concentracin creado por el NaCl, por lo cual hay un incremento en su
excrecin.
Efectos adversos
Existen tres tipos de efectos adversos relacionados con los diurticos de asa: relacionados con la diuresis y reacciones de hipersensibilidad y ototoxicidad.
S Relacionados con la diuresis: incluyen hipocalemia, alcalosis metablica
y signos de hipoperfusin (hipotensin y elevacin de urea y creatinina sricas).
S Reacciones de hipersensibilidad: dado que la furosemida, la bumetanida
y la torasemida son sulfonamidas, se pueden presentar rash y nefritis intersticial. Hay evidencia mnima de reacciones cruzadas en pacientes alrgicos
a las sulfonamidas.
S Ototoxicidad: puede ser permanente; por lo general se asocia a altas dosis
intravenosas o a dosis bajas en pacientes con falla renal o tratamiento concomitante con aminoglucsidos.
Bloqueadores de los receptores de aldosterona
Mecanismo de accin
Actan en las clulas principales en el tbulo colector cortical; la entrada de sodio
en estos segmentos se da por canales de sodio sensibles a la aldosterona. La resorcin del catin de sodio sin un anin crea un gradiente elctrico negativo, lo cual
favorece la excrecin de potasio y iones de hidrgeno.
La inhibicin de la resorcin de sodio a este nivel puede llevar a hipercalemia
y acidosis metablica, por la disminucin de la excrecin de potasio y iones hidrgeno.
388
(Captulo 25)
Efectos adversos
Ginecomastia y disfuncin erctil. En combinacin con inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina y digoxina se presenta riesgo de hipercalemia y
arritmias cardiacas asociadas.
Agentes betabloqueadores
Estos agentes son efectivos en el tratamiento de la hipertensin, ya que disminuyen el ritmo y el gasto cardiaco, as como la liberacin de renina; son ms tiles
en pacientes con actividad incrementada de la renina plasmtica. Son tiles por
sus efectos cardioprotectores en pacientes con angina pectoris, pacientes con infartos previos, insuficiencia cardiaca congestiva estable, migraa y manifestaciones somticas de ansiedad.
Estos agentes tienen efectividad antihipertensiva similar; se diferencian por su
especificidad para los receptores b1 (cardioselectivos) y por su actividad sobre
los receptores b2 (bronquios y vasculatura) y liposolubilidad, que determinar
su paso y accin sobre el sistema nervioso central y la va de eliminacin (cuadro
252).
Mecanismo de accin
Disminuyen la contractilidad, la frecuencia y el gasto cardiacos. Se da un bloqueo
a nivel del aparato yuxtaglomerular, reduciendo la secrecin de renina, lo cual
disminuye la produccin de angiotensina II. Dependiendo de las caractersticas
propias de cada uno de los tipos de betabloqueadores varan sus efectos farmacolgicos: selectividad por el receptor b1, agonismo parcial o actividad simpaticomimtica intrnseca, y capacidad vasodilatadora. En general la reduccin de la
presin arterial se da por una disminucin persistente del gasto cardiaco y posiblemente por reduccin de la resistencia vascular perifrica.
Efectos adversos
S Cardiovasculares: bradiarritmias potencialmente fatales en pacientes con
bloqueos parciales o completos auriculoventriculares (AV).
S Pulmonares: broncoespasmo en pacientes asmticos, sobre todo en los no
cardioselectivos.
S Del sistema nervioso central: fatiga, somnolencia y trastornos del sueo
(pesadillas, insomnio).
S Metablicos: el bloqueo adrenrgico en pacientes diabticos puede alterar
el reconocimiento de hipoglucemia, as como retardar la recuperacin ante
hipoglucemia inducida por insulina.
Un metaanlisis de 13 estudios (incluidos ASCOT y CONVINCE) con 105 951
pacientes incluy estudios hechos con mltiples betabloqueadores (sobre todo
Antihipertensivos
389
390
(Captulo 25)
atenolol), observando una mayor incidencia de apopleja en el grupo de betabloqueadores. En el estudio MRC con 8 700, pacientes se compar el propranolol
con los diurticos tiazdicos; se apreci tambin un incremento en el ndice de
apopleja, en especial en los pacientes fumadores.
Agentes que bloquean la produccin
o la accin de la angiotensina
En este grupo se incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores AT1 de angiotensina II y los ms
recientes inhibidores directos de la renina. Si bien estos agentes tienen caractersticas en comn, se discutir en qu constan las diferencias entre ellos (cuadro
253).
Mecanismo de accin
Los IECA se utilizan como medicamento inicial en el tratamiento de hipertensin
de leve a moderada. Actan principalmente inhibiendo el sistema reninaangiotensinaaldosterona, aunque tambin inhiben la degradacin de bradicininas; estimulan la sntesis de prostaglandinas vasodilatadoras y a veces reducen la actividad del sistema simptico. Son ms eficaces en pacientes jvenes de raza
caucsica.
Efectos adversos
Hipotensin asociada a mareo y sncope, y reduccin de la tasa de filtracin glomerular, sobre todo en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal, nefrosclerosis hipertensiva, falla cardiaca, enfermedad de rin poliqustico o enfermedad renal crnica. Tambin se puede presentar hipercalemia por bloqueo de la
angiotensina II; se ha descrito tos hasta en 20% de los pacientes; no se conoce
bien el mecanismo pero se asocia a elevacin de quininas, sustancia P, prostaglandinas y tromboxano. En el estudio ONTARGET se observaron tambin casos de
angioedema.
En el estudio ALLHAT se compar la efectividad de la clortalidona, el amlodipino y el lisinopril, observndose una similar proteccin para muerte por enfermedad coronaria e infarto del miocardio en pacientes con hipertensin arterial y
riesgo cardiovascular.
Bloqueadores de los canales de calcio
Mecanismo de accin
Teniendo en cuenta la premisa de que el incremento del tono vascular perifrico
aumenta la presin arterial y que la contraccin del msculo liso vascular es de-
Antihipertensivos
391
Cuadro 253. Inhibidores de la renina, IECA, inhibidores

de los receptores de angiotensina II
Frmaco
IECA
Captopril
Enalapril
Dosis
inicial
Rango de dosis
Efectos
adversos
Comentario
25 mg
dos
veces
al da
5 mg/d
50 a 450 mg en
dos o tres dosis
Tos, hipotensin, mareo, disfuncin renal, hipercalemia,

angioedema, alteraciones
en ell gusto y
i
rash (ms frecuente
con el captopril); rara vez se presentan
proteinuria y discrasia sangunea; se
contraindican en el
embarazo
El captopril y el lisinopril son activos sin

metabolizarse. El
captopril, el enalapril,
il ell lisinopril
li i
il y ell
quinapril estn
aprobados para su
uso en insuficiencia
cardiaca congestiva
Hipercalemia, disfuncin renal (rara),

angioedema;
se
i d
contraindica en el
embarazo
El losartn tiene una

curva de respuesta
plana;
ell valsartn
l
l t y
el irbesartn tienen
rangos ms amplios
de dosisrespuesta
y una duracin de
accin ms larga; la
adicin de dosis bajjas de diurtico separado o combinado
permite un aumento
d la
de
l respuesta
t
Angioedema, hipotensin, hipercalemia;

est contraindicado
en el embarazo
Probablemente es metabolizado por

CYP3A4. Su absorcin es inhibida por
alimentos altos en
contenido graso
Lisinopril
5 a 10
mg/d
Quinapril
10 mg/d
Ramipril
2.5 mg/d
5 a 40 mg en
una o dos dosis
5 a 40 mg/da
10 a 80 mg en
una o dos dosis
2.5 a 20 mg en
una o dos dosis
Bloqueadores del receptor angiotensina II

Candesartn 16 mg/d
8 a 32 mg/da
cilexetilo
Eprosartn
600 mg/d
400 a 800 mg
en una o dos
dosis
Irbesartn
Losartn
150 mg/d
50 mg/d
Olmesartn
Telmisartn
Valsartn
20 mg/d
40 mg/d
80 mg/d
150 a 300 mg/d

25 a 100 mg en
una o dos dosis
20 a 40 mg/da
20 a 80 mg/da
80 a 320 mg/da
Inhibidores de la renina
Aliskiren
150 mg/
da
150 a 300 mg/

da
pendiente de la concentracin libre de calcio intracelular, la inhibicin del paso

de calcio a travs de la membrana celular por canales de voltaje sensibles al calcio
disminuye la concentracin intracelular de ste, relajando la musculatura vascular lisa arteriolar.
392
(Captulo 25)
Los calcioantagonistas tambin presentan efectos sobre la clula cardiaca, teniendo un efecto inotrpico negativo (cuadro 254).
Efectos adversos
Todos pueden presentar cefalea, mareo, flushing y edema perifrico probablemente inducido por vasodilatacin, principalmente con verapamilo, lo cual se ha
observado hasta en 25% de los pacientes. Tambin se han presentado efectos sobre la funcin cardiaca, observados principalmente con el verapamilo y, en menor medida, con el diltiazem, como son disminucin de la contractilidad miocrdica y enlentecimiento de la conduccin, por lo que estn contraindicados en
pacientes bajo tratamiento con betabloqueadores, disfuncin sistlica grave del
ventrculo izquierdo, sndrome del seno enfermo y bloqueo AV de segundo y tercer grados.
En el estudio INSIGHT, que estudi a ms de 6 000 pacientes, se compar la
efectividad del nifedipino contra la hidroclorotiazida ms amilorida, observndose resultados similares en ambos grupos, sin diferencias en las metas primarias.
Otros
En este apartado se discuten los bloqueadores de los receptores alfa, los simpaticolticos de accin central y los vasodilatadores directos (cuadro 255).
Bloqueadores de los receptores a1
Mecanismo de accin
Este grupo de frmacos tienen la propiedad de bloquear los receptores a1 sin
afectar los receptores a2, provocando as reduccin de la resistencia arteriolar y
aumento de la capacitancia venosa. Dependiendo del volumen plasmtico estos
frmacos causan distintos grados de hipotensin postural, adems de que han demostrado una reduccin de los niveles plasmticos de triglicridos y colesterol
LDL, y aumento de los niveles de colesterol HDL.
Efectos adversos
En el estudio ALLHAT se observ un mayor riesgo de desarrollo de insuficiencia
cardiaca congestiva con el uso de doxazosina como monoterapia en hipertensin.
Otra precaucin es la aparicin del evento llamado de primera dosis, en el que
se observa ortostatismo entre 30 y 90 min despus de la primera dosis o aumento
de sta. Este fenmeno se observa hasta en 50% de los pacientes.
Antihipertensivos
393
394
(Captulo 25)
Cuadro 255. Bloqueadores de los receptores alfa,

simpaticolticos y vasodilatadores
Frmaco
Dosis inicial
Rango
de dosis
Bloqueadores del receptor a1

Prazosina
1 mg por la
2 a 20 mg en
noche
dos o tres
dosis
Terazosina
1 mg por la
noche
1 a 20 mg en
una o dos
dosis
Doxazosina
1 mg por la
noche
1 a 16 mg/da
Simpaticolticos centrales
Clonidina
0.1 mg dos
veces al
da
0.2 a 0.6 mg
en dos dosis
Guanabenz
8 a 64 mg en
dos dosis
Guanfacina
1 mg/da
1 a 3 mg/da
Metildopa
250 mg dos
veces al
da
500 a 2 000
mg en dos
dosis
Vasodilatadores directos
Hidralazina
50 a 300 mg
en dos a
cuatro dosis
Efectos
adversos
Comentarios
Sncope con la primera dosis, hipotensin postural, mareo, palpitaciones,

cefalea, debilidad,
somnolencia, disfuncin sexual,
efectos anticolinrgicos, incontinencia
urinaria
Pueden el colesterol HDL y LDL,

pueden dar alivio a
corto plazo de sn
sntomas prostticos;
son menos efectivos que los diurticos en la prevencin de eventos
vasculares
Sedacin, boca seca,

disfuncin sexual,
cefalea, bradiarritmias, dermatitis de
mias
contacto con el parche de clonidina; la
metildopa puede
causar hepatitis,
anemia hemoltica y
fiebre
Puede ocurrir un rebote hipertensivo

incluso despus
de su retiro gra
gradual
Trastornos gastrointestinales, taquicardia, cefalea, congestin nasal, rash,

sndrome lupuslike
Puede empeorar o
precipitar angina
Simpaticolticos de accin central

Metildopa
Mecanismo de accin
La metildopa es un antihipertensivo de accin central que acta a travs de un
metabolito activo que se metaboliza en el sistema nervioso central (SNC). Se metaboliza hasta convertirse en alfa metilnorepinefrina, la cual se acumula en las
vesculas secretoras de las neuronas adrenales, actuando a su vez a nivel del SNC,
con lo que atena la secrecin de norepinefrina, inhibiendo las seales adrenrgicas vasoconstrictoras en el sistema nervioso simptico perifrico. Es un frmaco
de eleccin para hipertensin en el embarazo, debido a su seguridad en la madre
y el feto y a su efectividad.
Antihipertensivos
395
Efectos adversos
La metildopa produce sedacin, depresin, xerostoma, disminucin de la libido,
parkinsonismo, hiperprolactinemia, ginecomastia y galactorrea; puede precipitar
bradicardia severa. Tambin se relacionan la hepatotoxicidad, la fiebre y la anemia hemoltica hasta en 1 a 5% de los pacientes, as como sndrome lupuslike.
Clonidina, guanabenz y guanfacina
Mecanismo de accin
Estos frmacos estimulan el subtipo a2A de los receptores a2 adrenrgicos en el
tallo cerebral, lo cual resulta en una reduccin del flujo simptico del SNC y una
disminucin directa de las concentraciones de norepinefrina, reduciendo as la
tensin arterial. Estos frmacos disminuyen la tensin arterial al disminuir el gasto cardiaco y la resistencia vascular perifrica.
Efectos adversos
Los pacientes se quejan comnmente de sedacin, xerostoma, sequedad ocular,
inflamacin de las partidas y otros efectos menos comunes, como hipotensin
postural, disfuncin erctil, trastornos del sueo, sueos vvidos, pesadillas y depresin. Los efectos farmacolgicos que pueden presentarse son bradicardia y
trastornos en la conduccin en pacientes con bloqueos AV.
Hidralazina
Mecanismo de accin
La hidralazina provoca relajacin directa del msculo liso arteriolar; no se sabe
exactamente a travs de qu mecanismo, pero s que que disminuye la concentracin intracelular de calcio. La reduccin de la presin arterial se relaciona con
disminucin de la resistencia vascular en las circulaciones coronaria, renal y cerebral, y en menor medida en la piel y el msculo. Puede ser til en el tratamiento
de la hipertensin en pacientes embarazadas, sobre todo con preeclampsia.
Efectos adversos
Ocurren dos principales efectos adversos durante el empleo de hidralazina. El
primero es una extensin de sus efectos farmacolgicos, incluidos, cefalea, nusea, flushing, hipotensin, palpitaciones, taquicardia, mareo y angina pectoris.
Puede ocurrir isquemia cardiaca al aumentar la demanda de oxgeno por el reflejo
estimulante del sistema simptico mediado por barorreceptores.
El segundo efecto adverso se da por reaccin inmunitaria, en la que se puede
observar un sndrome lupuslike.
396
(Captulo 25)
REFERENCIAS
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and management of ischemic heart disease: a scientific statement from the American Heart
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Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981.
26
Fijadores de calcio
Mariana Monroy SaintMartin, Ingmar Buffo Sequeira,
Jos Halabe Cherem
HOMEOSTASIS DE CALCIO Y FSFORO

La homeostasis del calcio es esencial para muchos procesos biolgicos, entre los
que se incluyen el automatismo cardiaco y el acoplamiento excitacincontraccin en el miocardio y en los msculos liso y esqueltico, la coagulacin de la
sangre, la conduccin neuronal, la transmisin sinptica, la secrecin de hormonas y la divisin mitsica celular.
Adems, el calcio es un importante mensajero intracelular necesario para la
funcin celular normal, que es requerido por muchas enzimas para su actividad
total y para el mantenimiento del tono vascular.
Los adultos tienen en promedio de 1 000 a 1 300 g de calcio, del cual casi su
totalidad se encuentra en los huesos y los dientes. El calcio constituye el principal
catin bivalente extracelular; la concentracin normal de calcio en los adultos es
de 8.5 a 10 a 4 mg/100 mL (4.25 a 5.2 mEq/L), incluyendo tres formas qumicas
diferentes: el ionizado (50%), el ligado a protenas (40%) y como parte de complejos (10%).
El gran porcentaje de la ingesta alimenticia del calcio proviene de la leche y
de los productos lcteos. La ingesta diaria recomendada en los adultos es de 1 g.
El calcio se absorbe en la primera porcin del duodeno por transporte activo, que
depende de la vitamina D; sin embargo, en todo el resto del intestino se puede
absorber por difusin facilitada.
El fsforo es un ion que se absorbe en el estmago y el intestino. El transporte
desde el interior del intestino es regulado por la vitamina D, que estimula su ab397
398
(Captulo 26)
sorcin, la cual se realiza por transporte activo. Cerca de 66% del fsforo ingerido
se excreta a travs de la orina.
Hormona paratiroidea y calcitriol

La hormona paratiroidea (PTH) y la 1,25dihidroxivitamina D (calcitriol) interactan con los iones de calcio y fsforo y regulan la homeostasia de minerales
al actuar en los riones, los intestinos y los huesos. La funcin primaria de la hormona paratiroidea es conservar la concentracin constante de calcio ionizado en
el lquido extracelular. Los fenmenos principales regulados son la absorcin de
dicho mineral mediante los riones y la movilizacin del calcio de los huesos. El
calcio ionizado plasmtico constituye el principal factor que regula la secrecin
de hormona paratiroidea. Al disminuir la concentracin del calcio aumenta la secrecin de la hormona. En el hueso intensifica la resorcin sea y con ello incrementa la llegada de calcio al lquido extracelular; en los riones intensifica la eficiencia de la resorcin de calcio ionizado e inhibe la resorcin tubular de fosfato,
estimulando la conversin de vitamina D en su forma biolgicamente activa (calcitriol).
La vitamina D sintetizada por mecanismos endgenos debe ser modificada
para que se torne biolgicamente activa. El metabolito primario activo es la
1adihidroxivitamina D, que es el producto de dos hidroxilaciones sucesivas de
la vitamina; sta intensifica la absorcin y retencin de calcio y fosfato. Tambin
interviene en la conservacin de la concentracin del calcio y el fosfato en el plasma al facilitar su absorcin en el intestino delgado, al interactuar con la hormona
paratiroidea para acrecentar su movilizacin desde el hueso y al disminuir su excrecin a travs de los riones.
TRASTORNOS ESPECFICOS DEL HUESO

Osteoporosis
En la osteoporosis existe disminucin de la masa sea y prdida de la microarquitectura de los huesos que originan fracturas por accin del ms mnimo traumatismo. Entre 30 y 50% de las mujeres y de 15 a 30% de los hombres presentan alguna
fractura vinculada con la osteoporosis (cuadro 261).
Hay que recordar que hay causas primarias y secundarias de la presencia de
osteoporosis. La primaria incluye dos entidades separadas: una vinculada con la
prdida de estrgenos en la menopausia y otra vinculada con el envejecimiento.
Tambin la osteoporosis primaria se puede dividir en:
Fijadores de calcio
399
Cuadro 261. Causas secundarias de osteoporosis

Posible causa de osteoporosis
Deficiencia de vitamina D
Hiperparatiroidismo primario
Enfermedad celiaca
Hipercalciuria idioptica
Hipertiroidismo
Mieloma mltiple
Examen de laboratorio
Medicin de 25hidroxivitamina D
Calcio y niveles de PTH sricos
Ac antigliadina, Ac antiendomisio y niveles de IgA total.
Biopsia
Medicin de excrecin de calcio urinario en 24 h posteriores
a la suspensin de los suplementos de calcio
Niveles de TSH y T4
Inmunoelectroforesis srica y urinaria
PTH: hormona paratiroidea; Ac: anticuerpos; TSH: hormona estimulante de la tiroides.
a. Tipo I: caracterizada por prdida de hueso trabecular, causada por la falta

de estrgenos en la menopausia.
b. Tipo II: tiene como caractersticas la prdida de la cortical y del hueso trabecular en los hombres y las mujeres por la remodelacin ineficiente durante largo tiempo.
La osteoporosis secundaria es consecuencia de alguna enfermedad sistmica o
terapias, como el uso de glucocorticoides o fenilhidantona.
Enfermedad de Paget
Es una enfermedad que se caracteriza por uno o varios focos de remodelacin desordenada del hueso.
No se ha identificado la causa del problema, pero algunas teoras sugieren la
vinculacin de esta enfermedad con infeccin por el virus del sarampin (un virus que pertenece a la familia de los paramixovirus).
Se ha visto que es una enfermedad que afecta a entre 2 y 3% de la poblacin
mayor de 60 aos de edad.
La anormalidad primaria es la mayor resorcin de hueso, seguida de la formacin exuberante de hueso nuevo. Sin embargo, este ltimo se encuentra desorganizado, por lo que es un tipo de hueso de mala calidad, que se fractura con frecuencia por fatiga o sobrecarga e incluso por inflamacin de las articulaciones
que se encuentran junto a l.
Debido a que en esta enfermedad los huesos se engruesan progresivamente se
inician sntomas secundarios vinculados con esto, como sordera, compresin de
la mdula espinal, insuficiencia cardiaca de gasto alto y dolor.
Una de las complicaciones ms temidas de esta enfermedad es la degeneracin
cancerosa hasta la forma de osteoma ostegeno, pues es una complicacin letal.
400
(Captulo 26)
Osteodistrofia renal
La osteopata es una complicacin frecuente de la insuficiencia renal crnica y
de la dilisis. En la imagen histopatolgica las lesiones son tpicas de hiperparatiroidismo (ostetis fibrosa) o deficiencia de vitamina D (osteomalacia), o una
combinacin de ambas.
Esta enfermedad se explica por la conversin de vitamina D a nivel renal, as
como la excrecin y reabsorcin de los iones calcio y fosfato, como se ha explicado previamente.
USOS TERAPUTICOS DE LOS FIJADORES DE CALCIO

Vitamina D
Los principales usos de la vitamina D se dividen en cuatro categoras:
a. Profilaxis y cura del raquitismo de origen nutricional.
b. Tratamiento del raquitismo metablico y la osteomalacia, particularmente
en casos de insuficiencia renal crnica.
c. Tratamiento del hipoparatiroidismo.
d. Prevencin y tratamiento de la osteoporosis.
Los efectos txicos primarios que surgen con el uso de la vitamina D3 (calcitriol)
reflejan su potente efecto para intensificar la absorcin de calcio y fosfato en el
intestino, junto con la posibilidad de movilizar el calcio y el fsforo de los huesos.
La vitamina D entre 400 a 800 UI/da suprime el remodelado de hueso, protege
la masa sea y aminora la incidencia de fracturas.
Actualmente, debido a las actividades laborales de las personas, la exposicin
al sol es insuficiente, por lo que muchos pacientes tienen deficiencia de vitamina
D3, lo cual conlleva tambin al riesgo de osteoporosis. Las personas que se encuentran con alto riesgo de presentar niveles bajos de vitamina D3 (calcitriol) incluyen las que habitan en pases nrdicos, utilizan factor de proteccin solar alto,
tienen un bajo consumo de alimentos ricos en vitamina D, trabajan en oficinas
o presentan inversin del ciclo sueovigilia.
A pesar de que en los ltimos aos la atencin en la vitamina D se ha enfocado
en sus efectos extraseos, se sabe desde hace muchos aos que su uso es crtico
para la mineralizacin. Un reporte canadiense de 15 estudios report que los niveles bajos de vitamina D3 se asocian a fracturas, cadas, alteracin en la marcha,
prdida del equilibrio, depresin posparto y mayor incidencia de algunos tipos
de cncer.
Fijadores de calcio
401
Tambin se ha demostrado que las mujeres posmenopusicas que reciben 700

UI de vitamina D3 tienen un riesgo menor de fracturas que las que nicamente
consumen calcio.
A pesar de que se ha reportado intoxicacin por exceso de vitamina D, la dosis
txica es muy amplia. Se sugiere tomar una muestra srica anual para revalorar
la dosis.
Hormona paratiroidea
El efecto continuo de la hormona paratiroidea origina desmineralizacin sea y
osteopenia. Sin embargo, la administracin intermitente de PTH estimula el crecimiento de los huesos.
Desde el decenio de 1970 Selye y col. observaron el efecto anablico a nivel
seo de esta hormona; de esta manera surgi la teriparatida, un sinttico de la
PTH, que se usa en el tratamiento de la osteoporosis intensa.
La teriparatida se administra en inyeccin subcutnea en dosis de 20 mg una
vez al da. Con esto las concentraciones sricas de PTH alcanzan niveles mximos a los 30 min, que disminuyen a niveles no detectables a las tres horas, en tanto que la concentracin de calcio srico alcanza un pico mximo de 4 a 6 h despus de administrado.
Se ha observado que la administracin de este medicamento en mujeres posmenopusicas con osteoporosis incrementa la densidad mineral sea y aminora
el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales.
Entre los candidatos para recibir teriparatida estn las mujeres con el antecedente de alguna fractura por osteoporosis, las que tienen mltiples factores de
riesgo de presentar fracturas o las que muestran ineficacia de los tratamientos hechos contra la osteoporosis o intolerancia a ellos.
Entre los efectos adversos de este medicamento se observaron aumento de la
incidencia de tumores seos, incluido el osteosarcoma. Otros efectos adversos
han incluido la exacerbacin de nefrolitiasis y el incremento de los niveles sricos
de cido rico.
Bifosfonatos
Este grupo lo constituyen frmacos anlogos del pirofosfato, que contiene dos
grupos fosfonato unidos a un carbono central que sustituye al oxgeno en el pirofosfato. Forma una estructura tridimensional capaz de quelar cationes divalentes,
como el calcio, por lo que estos frmacos tienen mayor afinidad por el hueso y
se orientan a superficies seas con una remodelacin sea constante.
402
(Captulo 26)
Algunos de los usos de los bifosfonatos incluyen:

a. Osteoporosis primaria o secundaria.
b. Enfermedad de Paget.
c. Ostelisis vinculada con un cncer.
d. Neoplasia de mama y prstata.
e. Hipercalcemia.
La utilidad de los bifosfonatos radica en que inhiben directamente la resorcin
sea. Los bifosfonatos se dividen en tres generaciones. Los de primera generacin (medronato, clodronato y etidronato) son potentes y en algunos casos pueden causar desmineralizacin sea. Los de segunda generacin (alendronato y
pamidronato) son de 10 a 100 veces ms potentes que los de primera generacin.
Pero son los bifosfonatos de tercera generacin (risedronato y zoledronato o cido zoledrnico) los que muestran mayor potencia por alteraciones en su estructura qumica y son hasta 10 000 veces ms potentes que los agentes de primera generacin. Los datos recientes sugieren que pueden ser antineoplsicos eficaces.
Los bifosfonatos se concentran en el sitio de remodelado activo, se incorporan
a la matriz sea por endocitosis y siguen en la matriz hasta que el hueso es remodelado; despus son liberados en un entorno cido de las lagunas de resorcin por
detrs del osteoclasto. Por esta razn, los bifosfonatos reducen las fracturas al
disminuir la resorcin sea.
El alendronato y el risedronato han demostrado eficacia en la reduccin de
fracturas de cadera y son recomendados en los pacientes que no tienen contraindicacin para la toma de estos fijadores de calcio por va oral. En el caso de los frmacos por va intravenosa el cido zoledrnico tambin ha demostrado reduccin
en las fracturas de cadera.
En caso de que la densidad sea a nivel de la cadera se encuentre normal o discretamente reducida, los expertos sugieren el uso de ibandronato por va intravenosa u oral.
Absorcin, biotransformacin y excrecin
Todos los bifosfonatos despus de ingeridos casi no son absorbidos en el intestino
y su biodisponibilidad es muy pequea (menos de 1%).
Se debe recordar que los bifosfonatos orales deben ser tomados en ayuno, semanal o mensualmente, dependiendo del frmaco. El paciente debe permanecer
sentado o caminando durante al menos 30 min despus de la toma del medicamento, para disminuir el riesgo de esofagitis secundario a reflujo gastroesofgico. Para optimizar su absorcin se deben evitar otro tipo de lquidos, frmacos o
comida durante cuatro minutos, para esperar un adecuado vaciamiento gstrico.
Fijadores de calcio
403
Contraindicaciones
Los bifosfonatos se encuentran contraindicados en pacientes que han presentado
una reaccin alrgica a cualquier frmaco dentro de este grupo, as como en los
pacientes que presentan una depuracin de creatinina de 35 mL/min o menos.
Los niveles de 25hidroxivitamina D deben ser mayores de 30 ng antes de iniciar la terapia con bifosfonatos. La osteomalacia y la hipocalcemia tambin son
contraindicaciones.
Los bifosfonatos orales no se pueden administrar en pacientes con desrdenes
esofgicos, como acalasia, varices esofgicas o reflujo gastroesofgico, as como
tampoco en los pacientes con problemas para la deglucin.
Efectos adversos
Como se coment, los bifosfonatos de primera generacin, como el etidronato,
se pueden acompaar de osteomalacia.
El alendronato y el risedronato han sido tolerados satisfactoriamente, pero algunas personas presentan esofagitis, aunque si se ingiere en la forma recomendada disminuye en gran medida dicho efecto.
La primera dosis de pamidronato se puede acompaar de fiebre y molestias
leves, lo cual quiz se debe a la liberacin de citocinas. Los sntomas rara vez aparecen en las nuevas administraciones. Este efecto se ha vinculado en hasta 20%
de los pacientes.
El zoledronato se ha relacionado con efectos txicos en los riones, deterioro
de la funcin renal y posible progreso de insuficiencia de este rgano. Por esta
razn, el goteo endovenoso se har como mnimo durante 15 min y la dosis no
debe exceder de 4 mg. En toda persona que reciba zoledronato se sugiere practicar estudios de funcin renal antes y peridicamente durante el tratamiento para
identificar el deterioro de la funcin renal, en caso de que aparezca.
La hipocalcemia leve transitoria es una complicacin rara de los bifosfonatos
por va intravenosa y pudiera requerir la interrupcin del tratamiento.
La temida osteonecrosis mandibular es rara, pero es una complicacin seria del
uso de bifosfonatos a largo plazo; puede aparecer de manera espontnea o bien
posterior a la realizacin de un procedimiento quirrgico dental. Hasta 95% de los
pacientes con este efecto recibieron cido zoledrnico o pamidronato para el tratamiento de mieloma, cncer de mama o de prstata, pues las dosis en estos casos
son de 10 a 12 veces ms altas que las usadas para el tratamiento de la osteoporosis.
Calcimimticos: cinacalcet
Los calcimimticos son medicamentos que remedan el efecto estimulante del calcio para inhibir la secrecin de PTH por las paratiroides. Este frmaco disminuye
404
(Captulo 26)
la concentracin de calcio en la cual queda suprimida la secrecin de hormona

paratiroidea.
La Food and Drug Administration aprob en EUA el uso de cinacalcet para
el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario causado por nefropata crnica
y en hipercalcemia vinculada con carcinoma paratiroideo. El cinacalcet disminuye los niveles sricos de PTH en personas con funcin renal normal o ligeramente
disminuida.
La reaccin adversa principal del cinacalcet es la hipocalcemia, por lo que no
se debe utilizar si la concentracin srica inicial de calcio es menor de 8.4 mg/100
mL. Es importante medir al trmino de siete das las concentraciones sricas de
calcio y fsforo, y posteriormente a las cuatro semanas de haber terminado el tratamiento, as como los niveles de hormona paratiroidea.
Tambin es importante tomar en cuenta que puede surgir osteopata adinmica
si el nivel de PTH es menor de 100 pg/mL; se debe interrumpir el tratamiento o
reducir la dosis del frmaco si el nivel de dicha hormona disminuye a menos de
150 pg/mL.
Diurticos tiazdicos
Las tiazidas, a pesar de que no son productos contra la resorcin de calcio, disminuyen la excrecin de este ion mediante la orina y frenan la prdida de hueso en
personas con hipercalciuria.
La hidroclorotiazida en dosis de 25 mg una o dos veces al da puede disminuir
sustancialmente la excrecin de calcio a travs de la orina.
Estrgenos
En la fisiopatologa de la osteoporosis se ha advertido una relacin muy precisa
entre la disminucin de estrgeno y la aparicin de esta enfermedad. En las mujeres posmenopusicas o con deficiencia de esta hormona a cualquier edad se incrementa significativamente el riesgo de osteoporosis y fracturas.
Debido a los riesgos de cardiopata y cncer de mama el criterio de uso teraputico se encuentra limitado.
Actualmente el consenso de los expertos es reservar la terapia hormonal de reemplazo para mujeres con sntomas vasomotores que aparecen con la menopausia, durante un periodo corto. En el caso de las mujeres con osteoporosis se otorga
este tratamiento nicamente a quienes muestran notables sntomas vasomotores
activos y no estn expuestas a un mayor peligro de mostrar enfermedad cardiovascular. En estas pacientes se deber realizar una revaloracin al ao de iniciado
el tratamiento para individualizar el riesgobeneficio.
Fijadores de calcio
405
Moduladores selectivos del receptor estradiol

El principal representante es el raloxifeno, que acta como agonista de estrgeno
en los huesos y el hgado. No tiene actividad a nivel uterino, pero s actividad antiestrognica a nivel de la glndula mamaria. Se ha utilizado para manejar la osteoporosis y se ha demostrado que este frmaco aminora el peligro de fractura por
compresin vertebral, mejorando modestamente la densidad mineral sea.
El raloxifeno se prefiere sobre la terapia de restitucin hormonal, porque aminora el peligro de fracturas vertebrales, cncer de mama y problemas coronarios.
El inconveniente principal del uso de raloxifeno podra ser que empeora los sntomas vasomotores.
OTRAS TERAPIAS ANABLICAS EN EL

TRATAMIENTO PARA LA OSTEOPOROSIS
Durante la ltima dcada se han presenciado grandes desarrollos en el diagnstico y manejo de la osteoporosis y terapias anablicas para la misma. Los agentes
antirresortivos han sido los frmacos ms desarrollados, aunque hay una nueva
clase de frmacos en desarrollo, llamados anablicos.
Los agentes anablicos tienen el potencial de reconstruir las prdidas seas y
estimular el proceso y el mecanismo de formacin de hueso. La hormona paratiroidea es el prototipo de este grupo con el que se cuenta actualmente, aunque se
debe conocer que hay otros frmacos en estudio y desarrollo, aunque todava no
se han encontrado los mecanismos exactos mediante los cuales estos nuevos frmacos funcionan. Algunos de los agentes que se estn investigando son la hormona de crecimiento y el factor de crecimiento I similar a la insulina (IGFI), el renelato de estroncio y los receptores especficos de andrgenos.
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27
Frmacos inductores del sueo
Benjamn Valente Acosta, Paul David Uribe Jaimes
FRMACOS INDUCTORES DEL SUEO

Los trastornos del sueo aquejan a una alta proporcin de la poblacin general,
siendo el insomnio la principal afeccin a la que se enfrenta el mdico internista.
La Clasificacin Internacional de los Trastornos del Sueo establece tres categoras principales de estas alteraciones: disomnias, parasomnias y trastornos asociados a enfermedades psiquitricas o condiciones mdicas. Cuando un paciente
acude a consulta quejndose de problemas al dormir es imprescindible distinguir
a cul de dichos problemas corresponden sus sntomas. Las disomnias son alteraciones intrnsecas en el patrn temporal normal del sueo: inicio, duracin y
mantenimiento del sueo. Las parasomnias, en cambio, consisten en alteraciones
conductuales que ocurren durante el sueo (cuadro 271).
El insomnio primario corresponde al grupo de las disomnias. Sus caractersticas fundamentales parten de dos ejes: dificultad para iniciar o mantener el sueo,
y que el sueo no sea reparador. Aunado al hecho de no poder conciliar el sueo, el insomnio trae consigo problemas, como fatiga diurna, somnolencia, ansiedad, problemas de memoria y atencin, que sin duda deterioran la calidad de vida
del individuo al reflejarse directamente en las reas sociales y laborales.
Existen diversas condiciones que pueden causar dificultad para conciliar el
sueo, como son el abuso de sustancias o las situaciones de estrs emocional y
fsico (laboral, familiar, salud). Sin embargo, para el diagnstico de insomnio primario se deben tomar en cuenta los criterios diagnsticos expuestos en el cuadro
271.
407
408
(Captulo 27)
Cuadro 271. Criterios diagnsticos para insomnio primariocriterios DSM IV

A. El sntoma predominante es la dificultad para iniciar o mantener el sueo, o no tener un sueo reparador durante al menos un mes
B. La alteracin del sueo (o la fatiga diurna asociada) provoca malestar clnicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras reas importantes de la actividad del individuo
C. La alteracin del sueo no aparece exclusivamente en el transcurso de la narcolepsia, el
trastorno del sueo relacionado con la respiracin, el trastorno del ritmo circadiano o una
parasomnia
D. La alteracin no aparece exclusivamente en el transcurso de otro trastorno mental (p. ej.,
trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada, delirium)
E. La alteracin no es debida a los efectos fisiolgicos directos de sustancias (p. ej., drogas,
frmacos) o de una enfermedad mdica
Es importante recalcar que existen tambin trastornos secundarios del sueo,

como el insomnio asociado a enfermedades neurolgicas (epilepsia y enfermedades de Parkinson y Alzheimer), el insomnio asociado a enfermedades psiquitricas (depresin, esquizofrenia y trastorno de pnico) y el insomnio asociado a
otras enfermedades mdicas (insuficiencia cardiaca, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crnica e insuficiencia renal crnica).
El equipo teraputico con el que se cuenta para el tratamiento del insomnio,
sin duda, es vasto; sin embargo, se debe iniciar por mejorar los hbitos higinicos
de sueo,1 que se muestran en el cuadro 272.
Cuando dichas medidas higinicas no surten efecto es necesario utilizar frmacos inductores del sueo, generalmente durante poco tiempo para mejorar los
sntomas causados por la alteracin en el do sueo/vigilia.
Los grupos de frmacos clave en el tratamiento estn encabezados por las benzodiazepinas, los sedantes no benzodiazepnicos y los agonistas de la melatonina.
Se debe tener muy en cuenta el contexto clnico del paciente antes de prescribir
dichos frmacos, ya que pueden traer consigo riesgos; por ejemplo, durante el
embarazo algunos frmacos incrementan el riesgo de malformaciones fetales.
Asimismo, en los pacientes con nefropata o hepatopata el metabolismo de los
frmacos puede estar alterado, incrementando las concentraciones sricas y provocando un excesivo efecto sedativo.
Cuadro 272. Medidas de higiene del sueo
Despertarse y acostarse todos los das a la misma hora
Limitar el uso de la cama para el tiempo necesario de sueo
Realizar ejercicio
Evitar siestas durante el da
Suprimir el consumo de sustancias con efecto estimulador del sistema nervioso (como caf)
Mantener condiciones ambientales adecuadas para dormir (luz, sonido y temperatura)
409
Cuadro 273. Benzodiazepinas

Principio activo
(presentacin)
Nombre comercial
Tipo
Dosis
Triazolam (tabletas de
0.125 mg y 0.250 mg)
HalcionR
Duracin corta
0.125 mg a 0.250 mg
antes de ir a dormir
Brotizolam (tabletas de
0.250 mg)
LindorminR
Duracin corta
0.250 mg antes de ir a
dormir
Estazolam (tabletas de
2 mg)
TasedanR
Duracin intermedia
1 a 2 mg antes de ir a
dormir
Lorazepam (tabletas de
1g y 2 mg)
AtivanR
Duracin intermedia
0.5 a 4 mg antes de ir
a dormir
RohypnolR
Duracin intermedia
0.5 a 1 mg antes de ir
a dormir
Flunitrazepam (tabletas
de 1 mg)
Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas son un grupo de frmacos que actan a travs de la activacin de los receptores tipo A del cido gammaaminobutrico (GABA) a nivel del
sistema nervioso central. Como inductores del sueo acortan el tiempo para el
comienzo del sueo y prolongan la fase II del sueo y en general el tiempo total
del sueo.2
Existen una variedad de frmacos en este grupo, siendo la principal diferencia
entre ellos la duracin de accin del frmaco. En el cuadro 273 se muestran las
benzodiazepinas ms comunes usadas como inductores del sueo.
El diazepam y el clonazepam no estn recomendados para el tratamiento del
insomnio, ya que, a pesar de ser inductores del sueo, su efecto es de larga duracin, lo que provoca una mayor incidencia de efectos adversos.3
Los efectos adversos ms comunes de las benzodiazepinas incluyen sedacin
diurna, somnolencia, mareo, dificultad para concentrarse, ataxia y dependencia.
Algunos efectos poco comunes son sonambulismo, amnesia antergrada (en
especial cuando se combina con alcohol) y comportamiento agresivo.
Sedantes no benzodiazepnicos
Estos frmacos actan en el receptor tipo A de GABA con mayor especificidad
que las benzodiazepinas, por lo que tienen una menor funcin ansioltica y anticonvulsiva. Su efecto consiste en aumentar la calidad del sueo, con lo que disminuyen la cantidad de veces que las personas despiertan, asegurando no solamente
la induccin del sueo, sino tambin su mantenimiento. Los frmacos pertenecientes a este grupo se muestran en el cuadro 274.
410
(Captulo 27)
Cuadro 274. Sedantes no benzodiazepnicos

Principio activo
(presentacin)
Nombre comercial
Tipo
Dosis
Zolpidem (tabletas
de 10 mg)
StilnoxR
Hipntico de corta duracin

(vida media de 1.5 a 2.4 h)
10 mg antes de ir
a dormir
Zolpidem de liberacin prolongada

(tabletas de 12.5
y 6.25 mg)
Zopiclona (tabletas
de 7.5 mg)
Stilnox CRR
Hipntico de corta duracin

(misma vida media, pero el
frmaco se libera continuamente)
Hipntico de duracin intermedia (vida media de 5 a 7 h)
6.25 a 12.5 mg
antes de ir a
dormir
ImovaneR
7.5 mg antes de
ir a dormir
La ventaja definitiva de este grupo de frmacos es que no tienen efectos de supresin y no producen falta de sueo como rebote por la suspensin del frmaco.
El tratamiento con estos frmacos debe ser de corta duracin, puesto que no
est recomendado su empleo durante ms de cuatro semanas. Los efectos adversos ms comunes son cefalea, mareo y somnolencia; con zopiclona los pacientes
pueden experimentar un sabor metlico.4
Agonistas de la melatonina
Se trata de nueva clase de frmacos encabezados por el ramelteon, un agonista
de los receptores de melatonina, principalmente expresados en el ncleo supraquiasmtico. El ramelteon tiene una vida media de 1.5 a 5 h. Se puede administrar
en una dosis de 4 a 16 mg antes de ir a dormir. An no est disponible en Mxico.
Melatonina
La melatonina es un pptido producido por la glndula pineal. Ha sido usada
como tratamiento del insomnio; sin embargo, la evidencia cientfica slo confirma dicha teraputica en pacientes con niveles disminuidos de melatonina srica.5
En Mxico es comercializada en forma de tabletas sublinguales; la dosis recomendada es de 3 a 5 mg antes de ir a dormir.
Antidepresivos
Algunos antidepresivos tienen efecto sedante por sus efectos anticolinrgicos y
antihistamnicos, por lo que pueden ser de utilidad en pacientes con insomnio
asociado a depresin. Dichos frmacos se muestran en el cuadro 275. Los efectos adversos ms comunes son sequedad de boca, visin borrosa, constipacin,
411
Cuadro 275. Antidepresivos con accin sedante

Principio activo
(presentacin)
Nombre comercial
Tipo
Dosis
Amitriptilina (tabletas de
25 y 50 mg)
AnapsiqueR
Antidepresivo tricclico
25 mg/24 h
Doxepina (cpsulas de
25 mg)
SinequanR
Antidepresivo tricclico
25 mg/8 h
retencin urinaria, somnolencia diurna e hiponatremia por secrecin inapropiada

de hormona antidiurtica.
Antihistamnicos
La difenhidramina es un antihistamnico H1 con efecto sedante, por lo que puede
ser usada como inductor del sueo. En estudios clnicos controlados no existe
evidencia de su utilidad en el tratamiento del insomnio de una manera clnicamente objetiva.6 La dosis es de 50 mg antes de ir a dormir; puede causar efectos
adversos, como somnolencia, delirium, boca seca, visin borrosa, retencin urinaria, constipacin e incremento en la presin intraocular.
Valeriana
La valeriana se ha utilizado para tratar el insomnio; sin embargo, la evidencia
cientfica de su efecto es limitada, adems de que es potencialmente hepatotxica.7 En Mxico diversos laboratorios venden el extracto de Valeriana officinalis en forma de tabletas; generalmente la dosis es de 500 mg media hora antes de
dormir.
Eleccin del frmaco
El mejor frmaco inductor del sueo depender del caso clnico especfico del
paciente en quien ser usado. En general los pacientes con dificultad para el inicio
del sueo se vern beneficiados por un medicamento de corta duracin como el
zolpidem o el triazolam.
Los pacientes que tienen dificultad para mantener el sueo continuo se vern
beneficiados por un frmaco de duracin intermedia, como las tabletas de liberacin prolongada de zolpidem, zopiclona o lorazepam.
412
(Captulo 27)
REFERENCIAS
1. Stepanski EJ, Wyatt JK: Use of sleep hygiene in the treatment of insomnia. Sleep Med Rev
2003;7(3):215.
2. Krystal AD: A compendium of placebocontrolled trials of the risks/benefits of pharmacological treatments for insomnia: the empirical basis for U. S. clinical practice. Sleep Med
Rev 2009;13(4):265274.
3. Bloom HG, Ahmed I, Alessi CA, Ancoli IS, Buysse DJ et al.: Evidencebased recommendations for the assessment and management of sleep disorders in older persons. J Am Geriatr Soc 2009;57(5):761.
4. Lieberman JA: Update on the safety considerations in the management of insomnia with
hypnotics: incorporating modifiedrelease formulations into primary care. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2007;9(1):25.
5. Van Geijlswijk IM, Korzilius HP, Smits MG: The use of exogenous melatonin in delayed
sleep phase disorder: a metaanalysis. Sleep 2010;33(12):1605.
6. National Institutes of Health, National Institutes of Health State of the Science: Conference
statement on manifestations and management of chronic insomnia in adults, June 1315,
2005. Sleep 2005;28(9):1049.
7. Fernndez San Martn MI, Masa FR, Palacios SL, Sancho GP, Calb CC et al.: Effectiveness of valerian on insomnia: a metaanalysis of randomized placebocontrolled trials.
Sleep Med 2010;11(6):505.
28
Frmacos antimigraosos
Ana Cecilia Lozada Navarro, Marco Antonio Alegra Loyola
Los pacientes con migraa refieren episodios recurrentes de cefalea de moderada

a severa intensidad, los cuales pueden ser unilaterales o pulstiles, con una duracin que va de unas horas a tres das, asociados a sntomas gastrointestinales y
limitacin de las actividades diarias. Los pacientes se encuentran libres de sntomas entre una crisis y otra.
Los criterios de diagnstico para migraa sin aura de la International Headache Society incluyen:
A: por lo menos cinco crisis que cumplan los criterios B y D.
B: crisis de cefalea con duracin de 4 a 72 h (sin tratamiento o sin tratamiento
efectivo).
C: cefalea con al menos dos de las siguientes caractersticas:
1. Localizacin unilateral.
2. Dolor tipo pulstil.
3. Dolor con intensidad de moderada a severa.
4. Limitacin de las actividades diarias o agravamiento con ciertas actividades rutinarias, como caminar o subir escaleras.
D: durante la cefalea se presentan al menos uno de los siguientes:
1. Nusea o vmito, o ambos.
2. Fotofobia y fonofobia.
E: no atribuible a otra enfermedad (el interrogatorio o examen fsico no sugieren cefalea secundaria o se descartan por estudios apropiados, y no ocurren
en relacin temporal con la otra enfermedad).
413
414
(Captulo 28)
Figura 281. Patofisiologa de la migraa. Adaptada de: Pharmacologic treatment of migraine. Part 1. Pathophysiology and clinical features. Pharmacology corner. http:// pharmacologycorner.com/pharmacologictreatmentmigrainepathophysiologyclinical
features/.
La migraa con aura afecta a un tercio de los pacientes con migraa. Los sntomas
son progresivos, con una duracin de 5 a 60 min previos a la aparicin de cefalea.
Por lo general son visuales, los cuales consisten en hemianopsia transitoria, escotomas y en algunos casos datos focales, como parestesias de mano, brazo o cara,
o disfasia (todas las manifestaciones se presentan en relacin con un solo hemisferio cerebral).
El objetivo del tratamiento de la migraa debe consistir en el control de los sntomas para lograr disminuir en lo posible el impacto de la enfermedad en la vida
y el estilo de vida del paciente (figura 281).
La teora ms aceptada propone que al comienzo de una crisis se liberan pptidos vasoactivos de las terminales nerviosas sensitivas que inervan los vasos menngeos. Estos pptidos activan los nervios trigeminales perivasculares, provocando dilatacin de las arterias en las meninges e inflamacin perivascular y
extravasacin de protenas del plasma. Las neuronas de primer orden terminan
en el ncleo trigeminal caudal, en el tallo cerebral; activan las neuronas de segundo orden que ascienden al tlamo, desde donde se proyectan las neuronas de tercer orden hasta centros corticales superiores. Si este proceso se lleva a cabo sin
interrupcin el proceso provoca dolor y puede llevar a hiperalgesia y alodinia. La
activacin del sistema nervioso provoca nusea, vmito y otros sntomas autonmicos.
La sensibilidad a la luz, al sonido y del olfato tericamente resulta en alteracin en la modulacin de informacin sensitiva. El aura es causada por depresin
415
cortical, la cual es ms comn en el rea occipital, explicando el predominio de

datos visuales en el aura.
TRATAMIENTO DE ATAQUES AGUDOS DE MIGRAA

En general la decisin teraputica debe ser acorde a la necesidad del paciente y
su respuesta al tratamiento. Se ha propuesto un manejo en escalera, en el cual
se inicia el tratamiento con los frmacos ms seguros, econmicos y de eficacia
conocida. Se sugiere progresar al siguiente frmaco cuando haya falta de respuesta al tratamiento prescrito en tres ocasiones (cuadro 281).
Paso 1
Analgsico ms antiemtico (hasta cuatro dosis en 24 h).
S AspirinaR en dosis analgsicas de 600 a 900 mg o ibuprofeno de 400 a 600 mg.
S Metoclopramida o domperidona.
La metoclopramida puede provocar efectos extrapiramidales. Existen presentaciones de antiinflamatorios no esteroideos combinados con antiemticos en la
misma tableta o sobre.
Paso 2
Analgsico ms antiemtico rectal. Se pueden usar supositorios de diclofenaco
de 100 mg (hasta 200 mg en 24 h) y supositorios de domperidona de 30 a 60 mg
(hasta 120 mg en 24 h). Algunos pacientes no aceptan los supositorios, adems
de que no deben ser administrados en caso de lcera gstrica o duodenal, diarrea
o enfermedad intestinal.
Paso 3
Antimigraosos especficos, que incluyen los triptanos y la ergotamina.
Triptanos
Son agonistas serotoninrgicos con alta afinidad por los receptores 5HT1B y
5HT1D. Originalmente se pensaba que provocaban alivio de los sntomas debido a vasoconstriccin por medio de la accin postsinptica de 5HT1B en el msculo liso de los vasos sanguneos. Actualmente existe la teora de que los tripta-
416
(Captulo 28)
Cuadro 281. Dosis y va de administracin de los medicamentos

utilizados para el tratamiento de la migraa en ataque agudo
Medicamento
Va de
administracin
Triptanos (agonistas serotoninrgicos)

Subcutnea
Sumatriptn (ImitrexR inyectable)
Dosis
6 mg, repetir en 2 h (mximo dos

dosis/da)
Sumatriptn (ImitrexR)
Oral
25 mg, 50 mg, repetir en 2 h (mximo 200 mg/da)
Sumatriptn (ImitrexR nasal)
Aerosol nasal
5 mg, 20 mg, repetir en 2 h (mximo

40 mg/da)
Zolmitriptn (ZomigR/Zomig RapimeltR)

Zolmitriptn (ZomigR)
Oral
1.25, 2.5 mg, 5 mg, repetir en 2 h

(mximo 10 mg/da)
Aerosol nasal
5 mg, repetir en 2 h (mximo 10 mg/

da)
Zolmitriptn
Orodispersable
tabletas
2.5, 5 mg, repetir en 2 h (mximo 10

mg/da)
Naratriptn (AmergeR)
Oral
1 mg, 2.5 mg, repetir en 4 h (mximo 5 mg/da)
Rizatriptn (MaxaltR/Maxalt MLTR)
Oral
5 mg, 10 mg, repetir en 2 h (mximo

30 mg/da)
Almotriptn (AxertR)
Oral
6.25 mg, 12.5 mg, puede repetir en

2 h (mximo 25 mg/da)
Eletriptn (RelpaxR)
Oral
20 mg, 40 mg, puede repetir en 2 h

(mximo 80 mg/da)
Frovatriptn (FrovaR)
Oral
2.5 mg, puede repetir en 2 h (mximo 7.5 mg/da)
Preparaciones con ergotamina

Ergotamina y cafena (ErcafR/
MigraineR)
Ergotamina y cafena
Oral
2 tabletas, puede repetir una tableta

cada 30 min (mximo seis al da)
Rectal
1 supositorio, repetir en 1 h (mximo

dos al da)
Ergotamina (ErgomarR)
Sublingual
1 tableta, repetir en 1 h (mximo

dos al da)
Dihidroergotamina (MigranalR nasal/DHE45)
Intramuscular
Subcutnea
Intravenosa
Aerosol nasal
0.5 a 1.0 mg, repetir dos ocasiones

con 1 h de intervalo (mximo 3
mg por ataque)
Oral
2 tabletas, repetir en 6 h (mximo

8/da, AspirinaR ms cafena)
Naproxeno (AleveR/AnaproxR/genrico)
Oral
550 a 750 mg, repetir en 1 h (mximo tres veces/semana)
Meclofenamato
Oral
Acetaminofn
417
Cuadro 281. Dosis y va de administracin de los medicamentos utilizados

para el tratamiento de la migraa en ataque agudo (continuacin)
Medicamento
Ibuprofeno (AdvilR/MotrinR/NuprinR, genrico)
Antiemticos
Proclorperazina (CompazineR/genrico)
Clorpromazina (genrico)
Metoclopramida (Reglan/genrico)
Va de
administracin
Dosis
Oral
Oral
1 a 25 mg
Rectal
Intramuscular
Oral
Rectal
Intravenosa
Rectal
Oral
Intramuscular
Intravenosa
2.5 a 25 mg (supositorio)
5 a 10 mg
10 a 25 mg
50 a 100 mg (supositorio)
Hasta 35 mg
200 mg
5 a 10 mg
10 mg
5 a 10 mg
Modificado de Wiederholt WC: Neurology for nonneurologists. 4 ed. Filadelfia, W. B. Saunders,

2000. Peter J, Goadsby, Neil H: Cefalalgia. En: Fauci A, Kasper D, Longo D et al.: Harrison principios de medicina interna. 17 ed. Mxico, McGrawHill, 2008:100.
nos tambin bloquean la liberacin de pptidos vasoactivos de neuronas trigeminales perivasculares por medio de los receptores presinpticos 5HT1D en las
terminales nerviosas. Adems, la unin de los triptanos al receptor 5HT1D presinptico en las astas posteriores bloquea la liberacin de neurotransmisores que
activan las neuronas de segundo orden que ascienden al tlamo.
Los triptanos deben administrarse al inicio de la cefalea (cuando an es de baja
intensidad). El uso de triptanos no ha demostrado ser efectivo durante el periodo
de aura.
Los triptanos varan entre ellos en cuanto a costo y eficacia, adems de variaciones individuales impredecibles en respuesta a los diferentes triptanos. Alrededor de 30% de los pacientes tienen mala respuesta a algn triptano por mala absorcin, mal uso del medicamento o dosis inadecuada.
Idealmente se debe usar el mismo triptano en tres crisis de migraa antes de
considerar la falta de respuesta al mismo. Si no hay respuesta se pueden considerar otro triptano y otra va de administracin. El tratamiento se puede iniciar con:
S Sumatriptn: por va oral, nasal o subcutnea.
S Zolmitriptn: tabletas orodispersables.
Una limitacin del uso de triptanos es que de 20 a 50% de los pacientes que tomaron triptanos tienen reincidencia de cefalea durante las siguientes 48 h.
418
(Captulo 28)
Otros triptanos incluyen los siguientes:

S Rizatriptn: su metabolismo se afecta con el propranolol, por lo que se deben administrar 5 mg, con una dosis mxima de 10 mg en estos casos.
S Naratriptn: tiene menor eficacia y un inicio tardo de accin. Recomendado cuando se presentan efectos secundarios a otros triptanos.
S Almotriptn: ha presentado la misma eficacia que el sumatriptn en dosis
de 100 mg; es bien tolerado.
S Eletriptn: ha demostrado ser eficaz en dosis de 20 a 80 mg. La dosis de
20 mg se puede utilizar en casos de insuficiencia renal de leve a moderada
y efectos adversos con dosis altas.
S Frovatriptn: triptano de vida media ms larga (26 h), aunque no ha demostrado un menor riesgo de recadas. En estudios comparativos ha demostrado menor eficacia que el sumatriptn.
Ergotamina
En ensayos clnicos ha presentado bajas tasas de reincidencia de cefalea, debido
quiz a su prolongado tiempo de accin. Hay mayor riesgo de toxicidad que con
triptanos. Se puede combinar con cafena, pero no se debe administrar junto con
triptanos y no se debe utilizar en las primeras 12 h posteriores al uso de cualquier
triptano.
Contraindicaciones para el paso 3:
a. Pacientes con hipertensin descontrolada.
b. Factores de riesgo para enfermedad coronaria o cerebrovascular: antecedente familiar o personal, y edad avanzada. En casos de duda se debe interconsultar a cardiologa y realizar una prueba de esfuerzo.
c. La ergotamina combinada con betabloqueadores disminuye el flujo sanguneo de la piel y puede provocar gangrena digital.
Paso 4
Combinaciones. Se deben revisar detalladamente el diagnstico y los medicamentos utilizados de manera intrahospitalaria y extrahospitalaria, y considerar la
profilaxis.
La combinacin de sumatriptn con naproxeno ha demostrado ser superior a
cualquiera de las dos como monofrmaco. Otras combinaciones efectivas consisten en los medicamentos del paso 1 ms el paso 3, seguidos del paso 2 ms el paso
3.
419
En los casos de recada dentro del mismo cuadro de migraa, el cual respondi
en un principio a la dosis administrada, se puede repetir la dosis hasta la dosis mxima posible en 24 h, con dos horas de diferencia entre dosis (cuadro 281).
Estatus migraoso
Se define como migraa con una duracin mayor de tres das. Tambin hay casos
con recadas frecuentes dentro del mismo cuadro, posteriores a tomas repetidas
de triptanos.
MIGRAA ASOCIADA A LA MENSTRUACIN

Se realiza el diagnstico cuando los ataques de migraa ocurren de forma regular
en el primer da de menstruacin " 2 das. Se confirma con tres periodos menstruales con el mismo patrn. El tratamiento es igual que en los casos de crisis agudas no relacionadas con la menstruacin.
En caso de embarazo y lactancia se ha utilizado el sumatriptn sin complicaciones, pero an no se tiene la completa certeza de la seguridad del uso de triptanos, por lo que no se recomienda su uso. La ergotamina y la dihidroergotamina
estn contraindicadas. Se pueden utilizar paracetamol y antiinflamatorios no esteroideos.
No se deben usar derivados de opioides para el tratamiento de la migraa, ya
que aumentan la nusea y tienen un potencial efecto adictivo (cuadro 282).
PROFILAXIS DE LA MIGRAA
Los estudios epidemiolgicos sugieren que aproximadamente 38% de los pacientes con migraa necesitan tratamiento preventivo, pero slo de 3 a 13% lo
utilizan.
El tratamiento profilctico est indicado generalmente cuando las crisis de migraa se presentan ms de una vez a la semana o cuando el tratamiento sintomtico no ha sido efectivo o est contraindicado. La profilaxis es ms efectiva si se
inicia en un periodo sin cefalea. La profilaxis se debe mantener por lo menos tres
meses antes de pensar en falla al tratamiento (cuadro 283).
Los frmacos utilizados para prevencin de la migraa se pueden clasificar
segn el nivel de evidencia:
S Nivel A: eficacia establecida para la prevencin de la migraa (ms de dos
estudios clase I).
420
(Captulo 28)
Cuadro 282. Frmacos utilizados para el tratamiento de crisis agudas

Frmaco
Mecanismo
de accin
Efectos
adversos
Antiinflamatorios
no esteroideos
Inhibicin de las ciclooxigenasas del cido

araquidnico, lo que
equivale a inhibicin
de la sntesis de
prostaglandinas,
tromboxano A2 y
prostaciclinas. Como
analgsicos tambin
actan en el sistema
nervioso central inhibiendo respuestas
mediadas por aminocidos excitadores
Metoclopramida/
domperidona/
clorpromazina/
proclorperazina
Antagonistas de los receptores dopaminrgicos

No slo tienen efecto
antiemtico, sino que
adems restablecen
la motilidad gstrica y
facilitan la absorcin
de los analgsicos
Agonistas selectivos de
los receptores serotoninrgicos 5HT1B/
5HT1D
Dispepsia e irritacin intestinal

Nefropatas agudas
por disminucin
del flujo renal
Hipersensibilidad
Hematolgicos:
anemia aplsica,
trombocitopenia,
agranulocitosis,
anemia hemoltica
Hepticos: aumento
de las transaminasas
Extrapiramidalismo
Raros: discinesia
tarda y galactorrea
Triptanos
Ergotamina/dihidroergotamina
Agonistas no selectivos
de los receptores de
serotonina 5HT1
Pueden causar parestesias, fatiga,

rubor, sensacin
de presin, somnolencia, hipertensin, mareos,
nusea, dolor torcico, del cuello
y la mandbula
Puede aumentar la
nusea, sobre todo con dosis altas
Contraindicaciones
Antecedentes de arteriopata coronaria de

origen isqumico o
vasoespstico, enfermedad cerebrovascular o hipertensin
descontrolada y vascular perifrica
Mayor riesgo que con
los triptanos en pacientes con riesgo
cardiovascular
Con cafena: en teora,

para potenciar la absorcin de la ergotamina y posiblemente
ejercer una actividad
vasoconstrictora adicional
Fuente: Brunton L, Lazo J, Parker K: Goodman & Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 ed. Mxico, McGrawHill.
421
Cuadro 283. Frmacos utilizados para la profilaxis

de la migraa segn el nivel de evidencia
Nivel A
Antiepilpticos
Betabloqueadores
Triptanos
Divalproex
sdico
Valproato de
sodio
Topiramato
Metoprolol
Propranolol
Timolol
Frovatriptn
Antidepresivos
Nivel B
Atenolol
Nadolol
IECA y ARA II
Extracto de
petasita
Nebivolol
Pindolol
Bisoprolol
Fluoxetina
Fluvoxamina
Magnesio
Riboflavina
CoQ10
Estrgenos
Naproxeno
Ketoprofeno
Ibuprofeno
Fenoprofeno
cido mefenmico
Antitrombticos
Antagonista del
receptor de
leucotrienos
Otros
Otros
Lamotrigina
Oxcarbazepina
Lisinopril
Candesartn
Clonidina
Guanfacina
Ciproheptadina
Antihistamnicos
Calcioantagonistas
Relajantes de
msculo liso
Histamnicos
Nivel U
Gabapentina
Naratriptn
Zolmitriptn
Amitriptilina
Venlafaxina
Alfaagonistas
Preparaciones
herbales, vitaminas, minerales
AINE
Nivel C
Carbamazepina
Telmisartn
Nicardipino
Nifedipino
Verapamilo
Omega 3
AspirinaR
Indometacina
Acenocumarol
Picotamida
Warfarina
Ciclandelato
Histamina
subcutnea
Montelukast
Oxgeno hiperbrico
IRCA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; ARA II: receptores de la angiotensina

II. Adaptado de: Guas de profilaxis AAN 2012.
422
(Captulo 28)
S Nivel B: probablemente efectivos; deben ser considerados para la prevencin de la migraa (un estudio clase I o dos estudios clase II).
S Nivel C: posiblemente efectivos; se pueden considerar como prevencin de
la migraa (un estudio clase II).
S Nivel U: informacin inadecuada o confusa para apoyar o refutar el uso de
un medicamento.
S Otros: posiblemente infectivos para la prevencin de la migraa.
Farmacocintica y farmacodinamia
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
y antagonistas de los receptores de angiotensina II
El lisinopril y el candesartn probablemente son efectivos para la prevencin de
migraa.
Histamnicos, antihistamnicos y antagonistas
del receptor de leucotrienos
Antes de 2000 no existan estudios acerca del uso de este tipo de medicamentos
para la prevencin de migraa. A partir de ese ao se han realizado diversos estudios con histamina, ciproheptadina y montelukast. Se ha establecido que la histamina a base de inyecciones subcutneas quiz es efectiva para la prevencin de
la migraa.
El nico efecto adverso reportado ha sido irritacin local en la zona en que se
aplica la inyeccin. Posiblemente la ciproheptadina es efectiva para la prevencin de migraa y quiz igual de efectiva que el metoprolol.
El montelukast no ha demostrado ser efectivo en la prevencin de la migraa.
Es posible que sean eficaces para prevenir la migraa. No se han realizado estudios recientes para su utilizacin con este fin. El naproxeno sdico, el ketoprofeno, el flurbiprofeno y el cido mefenmico mostraron mayor beneficio que el resto. Hasta el momento no se conoce la efectividad exacta de la AspirinaR para este
fin.
Por otro lado, el uso diario o regular de antiinflamatorios no esteroideos para
el tratamiento de crisis recurrentes de migraa puede exacerbar la cefalea debido
a una condicin llamada cefalea por abuso de medicamentos. Por lo tanto, el uso
de antiinflamatorios podra provocar confusin en la interpretacin diagnstica.
423
Antiepilpticos
El valproato de sodio y el divalproex sdico continan recomendndose para la
prevencin de la migraa. La desventaja de estos medicamentes es el aumento
de peso que se ha observado con su uso a largo plazo. Asimismo, se debe llevar
un seguimiento estrecho y la realizacin de pruebas para prevenir el riesgo de
pancreatitis, falla heptica y teratogenicidad.
El topiramato ha demostrado ser efectivo para prevenir la migraa e igual de
eficaz que propranolol y valproato de sodio.
Los efectos adversos ms comunes reportados con el uso de topiramato incluyen parestesias, prdida de peso, somnolencia e intolerancia gstrica. Hasta 15%
de los pacientes en tratamiento con topiramato experimentan alguno de estos
efectos.
La gabapentina, la lamotrigina y la oxcarbazepina no han demostrado ser efectivas para la profilaxis de la migraa.
Antidepresivos
La venlafaxina y la amitriptilina son los frmacos que probablemente sean ms

efectivos para la prevencin de la migraa. La amitriptilina se ha comparado con
la venlafaxina y el topiramato, encontrando la misma efectividad para prevenir
la migraa.
Se ha reportado que 14% de los pacientes en tratamiento con venlafaxina presentan efectos adversos, como nusea, vmito y mareo. Los efectos adversos encontrados con el uso de amitriptilina son hipersomnolencia, boca seca y dificultad para concentrarse.
An faltan evidencias para afirmar que la fluoxetina sea efectiva para el tratamiento preventivo en estos pacientes.
Betabloqueadores
El metoprolol y el propranolol han demostrado ser eficaces para la prevencin
de migraa. Se han reportado efectos adversos con el propranolol, como alteraciones del sueo, fatiga, boca seca y aumento de peso. Se ha comparado la efectividad del metoprolol con nebivolol y AspirinaR para la prevencin, encontrando
posiblemente la misma efectividad. El propranolol es quiz igual de efectivo que
la ciproheptadina para la prevencin de la migraa.
Bloqueadores de los canales de calcio
No hay evidencias suficientes para recomendar el uso de bloqueadores de los canales de calcio, como la nimodipina o el verapamilo, para la profilaxis de la migraa.
424
(Captulo 28)
En cuanto a los relajantes directos de msculo liso, se ha estudiado el ciclandelato, pero an no se puede definir exactamente su eficacia para prevenir la migraa, debido a que hay estudios que favorecen su uso y estudios que no muestran
cambios en relacin con el placebo.
Triptanos
Diversos estudios han demostrado la eficacia del frovatriptn para la prevencin
a corto plazo de la migraa asociada al periodo menstrual. El zolmitriptn y el
naratriptn probablemente son tambin efectivos para la migraa perimenstrual.
An se est decidiendo si la indicacin de los triptanos mencionados ser nicamente para la migraa asociada a la menstruacin.
Otros frmacos
Se est estudiado el uso de acetazolamida para la prevencin de la migraa, pero
an no se cuenta con resultados especficos.
Vitaminas, preparaciones herbales,
minerales y otras intervenciones
El extracto de petasita ha demostrado ser efectivo para prevenir la migraa. En
algunos estudios se ha demostrado una reduccin de 48 a 60% en la frecuencia
de las crisis, en comparacin con el placebo. No se han reportado efectos adversos. Quiz la riboflavina y el CoQ10 son efectivos. El CoQ10 puede provocar
alergia cutnea en algunos casos. Tambin el uso de magnesio puede ser eficaz.
El estradiol percutneo es tal vez efectivo, sobre todo para la prevencin de
la migraa relacionada con la menstruacin, dado que existe riesgo de recurrencia despus de descontinuarlo. An no est clara la eficacia de los omega 3 y de
las cmaras hiperbricas con oxgeno para la prevencin de migraa.
Siempre hay que tener en cuenta las comorbilidades de los pacientes, los efectos adversos de cada frmaco antimigraoso y el tiempo de duracin del tratamiento profilctico para poder valorar la efectividad del tratamiento.
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29
Frmacos antiespasmdicos
Csar Daniel Hernndez Lpez, Esteban de Icaza del Ro
Los agentes antiespasmdicos relajan el msculo liso del intestino y reducen su

contractilidad. Los agentes anticolinrgicos, los bloqueadores de los canales de
calcio y los antagonistas opiceos pueden actuar como antiespasmdicos, aunque
slo los agentes anticolinrgicos tienen esta indicacin.
Los antiespasmdicos relajantes del msculo liso son ms eficaces que el placebo (mejora del dolor en 53 vs. 41%). Los estudios recientes confirmaron la eficacia en la terapia de corta duracin de estos agentes; asimismo, se encontraron
beneficios estadsticamente significativos con diciclomina, pinaverio, trimebutina y aceite de hierbabuena.
En la prctica clnica los agentes antiespasmdicos que son administrados 30
min antes de las comidas pueden inhibir sustancialmente el reflejo gastroclico,
reduciendo as los espasmos y la urgencia posprandial, que se presentan principalmente en pacientes con sndrome de intestino irritable.
Estos frmacos pueden ser administrados segn se presenten los sntomas, antes de ingerir alimentos que puedan producir sntomas o cuando los sntomas posprandiales sean relativamente inconvenientes.
ANTICOLINRGICOS
Estos frmacos se unen al receptor colinrgico muscarnico, bloqueando las acciones de la acetilcolina. Los receptores muscarnicos poseen diversos efectos.
En el tracto gastrointestinal sus principales acciones son la disminucin de las secreciones y la intervencin en la motilidad intestinal.
427
428
(Captulo 29)
Los efectos adversos anticolinrgicos son comunes, pero generalmente son leves y de corta duracin; incluyen boca seca, visin borrosa y fatiga. Estos frmacos estn contraindicados en los pacientes con glaucoma de ngulo cerrado y retencin urinaria.
Diciclomina (BentylR)
Se emplea para los trastornos de la motilidad gastrointestinal de origen funcional,
como el sndrome de intestino irritable. Su eliminacin es por va renal.
Dosis: 10 mg cuatro veces al da. Dosis mxima de 160 mg/da.
Efectos adversos: boca seca, piel seca, retencin y titubeo urinario, constipacin, taquicardia, sedacin, mareo y nuseas.
Contraindicaciones: en pacientes con hipersensibilidad, glaucoma de ngulo
cerrado, uropata obstructiva (hiperplasia prosttica; se deben usar con precaucin en pacientes con uropata obstructiva parcial) y miastenia gravis. Se debe
emplear con precaucin en pacientes con infeccin gastrointestinal, debido a que
al disminuir la motilidad se pueden prolongar los sntomas al retener el organismo o toxina causal. Tambin est contraindicada en pacientes con obstruccin del
tracto gastrointestinal (acalasia, leo paraltico, colitis ulcerativa severa, estenosis pilrica y atona intestinal, especialmente en ancianos o personas debilitadas).
Interacciones: efectos aditivos con la administracin concomitante de fenotiazidas, amantadina, frmacos antiparkinsonianos, meperidina, antidepresivos tricclicos, relajantes musculares, antiarrtmicos con actividad anticolinrgica (quinina, procainamida), meclezina, carbamazepina, antihistamnicos H1 (astemizol,
cetirizina) y analgsicos opioides (aumentan el riesgo de constipacin severa).
Hiosciamina (LevsinR)
Se usa ante la presencia de trastornos funcionales de la motilidad gastrointestinal.
Dosis: de 0.15 a 0.3 mg/4 h, sin exceder de 1.5 mg en 24 h.
Efectos adversos, contraindicaciones e interacciones: similares a los de la diciclomina.
ANTIESPASMDICOS ANTICOLINRGICOS
EN EL ANCIANO
Este tipo de antiespasmdicos son escasamente tolerados en este grupo etario, debido a sus efectos anticolinrgicos, sedacin y debilidad. Adems, su efectividad
429
en dosis toleradas en los ancianos es cuestionable. Por estas razones, la hiosciamina y la diciclomina se consideran inaceptables para su uso en personas ancianas.
Butilhioscina
Es otro frmaco anticolinrgico que tiene la ventaja de que no cruza la barrera
hematoenceflica, evitando as los efectos adversos, como sedacin y alteraciones de las funciones mentales, caractersticos de este grupo de medicamentos.
Puede ser til tanto en dolor gastrointestinal como en el dolor de origen biliar y
el dolor de tipo clico de origen urinario. Su metabolismo es heptico y renal.
Dosis: 10 mg tres veces al da. Se pueden administrar hasta 80 mg/da.
Contraindicaciones, interacciones y efectos adversos: los mismos que otros
frmacos anticolinrgicos, exceptuando los relacionados con el sistema nervioso
central.
Pargeverina (PlidanR)
Pertenece al grupo de los frmacos anticolinrgicos. Se administra en pacientes
con dolor abdominal tipo clico de origen gastrointestinal, biliar y de las vas urinarias. En comparacin con otros frmacos del mismo grupo, en dosis efectivas
posee menores efectos anticolinrgicos.
Dosis: 10 mg tres veces al da.
Interacciones: las propias de este grupo de medicamentos. Los anticidos disminuyen su absorcin.
Efectos adversos: son infrecuentes ante el empleo de dosis teraputicas.
Trimebutina (LibertrimR)
Este frmaco posee actividad antiserotoninrgica, especialmente en los receptores M. Induce una regulacin de la actividad espontnea intestinal y no altera la
motilidad normal, pero s regula la motilidad intestinal anormal.
Debido a su efecto modulador, es utilizado tanto para aliviar el espasmo como
para promover la motilidad intestinal.
Dosis: 200 mg tres veces al da.
Efectos adversos: boca seca, diarrea, dispepsia, fatiga, mareo y cefalea.
Contraindicaciones: hipersensibilidad.
Interacciones: no se han reportado.
430
(Captulo 29)
Pinaverio (DicetelR, Alevian DuoR)

Es un bloqueador de los canales de calcio. Se administra tanto en dolor espasmdico gastrointestinal como en dolor originado en la va biliar, adems de que disminuye la distensin abdominal. Es altamente selectivo de los canales de calcio
que se encuentran en el msculo liso gastrointestinal. Disminuye la hipersensibilidad visceral al bloquear las acciones de la colecistocinina y la sustancia P. Regula la motilidad intestinal, por lo que se ha implicado un mecanismo antagonista
de la serotonina. Se metabolismo es heptico.
Dosis: 50 mg tres veces al da, con una dosis mxima de 300 mg/da
Efectos adversos: constipacin, dispepsia, nusea, cefalea, vrtigo y angioedema. Puede producir irritacin de la mucosa esofgica, por lo que se debe administrar con abundantes lquidos y en compaa de alimentos, evitando su ingestin antes de dormir o en personas encamadas. Debido a que contiene galactosa
se debe evitar su uso en pacientes intolerantes a este compuesto.
Contraindicaciones: hipersensibilidad.
TERAPIAS EN DESARROLLO
Estos frmacos no son estrictamente antiespasmdicos, pero comparten caractersticas e indicaciones similares.
Antagonistas 5HT3
En este grupo se incluyen el alosetrn, el cilansetrn, el ondansetrn y el granisetrn. Modulan la actividad aferente visceral del tracto gastrointestinal, reduciendo el dolor. Los estudios con alosetrn y cilansetrn en pacientes con sndrome de
intestino irritable demuestran un beneficio en el mejoramiento global del sndrome de intestino irritable, del dolor abdominal y de la sensacin de incomodidad.
El alosetrn fue desarrollado para terapia en el sndrome de intestino irritable,
debido a sus efectos en la motilidad y la secrecin colnicas. En estudios clnicos
se observ que el frmaco fue ms efectivo en mujeres en quienes la diarrea era
el sntoma predominante. Sin embargo, el alosetrn se asoci a eventos de colitis
isqumica y efectos adversos severos relacionados con constipacin, por lo que
su uso debe de ser estrictamente vigilado.
Agonistas 5HT4
El tegaserod es un agonista parcial del receptor de serotonina tipo 4. La peristalsis
es coordinada por neuronas del sistema nervioso entrico, las cuales liberan di-
431
versos mediadores despus de la activacin de los receptores de serotonina tipo

4. Este agente produce una disminucin de los sntomas de dolor y la constipacin.
Los efectos adversos del tegaserod son generalmente leves, siendo la diarrea
de corta duracin el ms importante (se presenta en 10% de los pacientes). Se ha
reportado un pequeo nmero de eventos cardiovasculares (infarto agudo del
miocardio, angina inestable y evento vascular cerebral) en pacientes que han recibido este frmaco, por lo que el tegaserod se debe reservar para pacientes con sndrome de intestino irritable, con predominio de la constipacin, que no hayan respondido a otros agentes antiespasmdicos.
Linaclotida
Es un agonista de la guanilato ciclasa que estimula la secrecin y el trnsito intestinal. Un estudio de fase II, que incluy 420 pacientes con sndrome de intestino
irritable, encontr una mejora en el dolor abdominal de dichos pacientes.
Ketotifeno
Es un estabilizador de los mastocitos. Su uso en el dolor abdominal se basa en la
teora de que los mastocitos estn relacionados con la hipersensibilidad visceral.
No obstante, se ha sugerido una mejora en los sntomas con el uso de este medicamento. Los resultados en estudios aleatorizados no han sido estadsticamente
significativos.
Aceite de hierbabuena
En estudios recientes de pacientes con sndrome de intestino irritable se evidenci que la cpsula de liberacin prologada de aceite de hierbabuena mejora el dolor abdominal, adems de que se observ mejora en la distensin abdominal y
disminucin de la frecuencia de las evacuaciones, borborigmos y flatulencias.
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30
Diurticos
Julio Csar Arriaga Garca Rendn, Fernando Magaa Campos
INTRODUCCIN
Las anormalidades en el volumen y el equilibrio de electrlitos en el organismo
son problemas clnicos importantes que han sido motivo de estudio a lo largo de
la historia.
En 1950 surgi la acetazolamida como primer medicamento va oral para aumentar el flujo urinario; sin embargo, fue hasta 1957 cuando se dispuso de un diurtico prctico y potente las tiazidas (clorotiazida), derivado de sulfonamidas; posteriormente, en la dcada de 1960, apareci la furosemida como
prototipo de los diurticos de asa.
El desarrollo de nuevas investigaciones en farmacologa ha ampliado el conocimiento de los diurticos y el estudio de su efecto en protenas de transporte de
membrana en las clulas epiteliales renales, adems de que nos ha permitido conocer los efectos osmticos que previenen la reabsorcin de agua en la nefrona
y tambin descubrir sitios de inhibicin enzimtica o de receptores hormonales
especficos como mecanismo de accin de algunos de ellos.
Los diurticos son herramientas de gran eficacia teraputica para el mdico internista; a continuacin se presenta una revisin del mecanismo de accin, indicaciones ms frecuentes y efectos adversos de los diurticos, as como recomendaciones para su uso en el contexto clnico de situaciones especiales.
433
434
(Captulo 30)
DEFINICIONES
Diurticos proximales
El prototipo de estos diurticos es la acetazolamida. Son derivados sustituidos de
sulfonamida que se desarrollaron cuando se encontr que las sulfonamidas bacteriostticas causaban diuresis alcalina y acidosis metablica hiperclormica.
Los diurticos proximales actan sobre la anhidrasa carbnica, la cual se encarga de reabsorber bicarbonato y sodio en el tbulo proximal; el bicarbonato
(HCO3) que se filtra en el glomrulo se une a iones hidrgeno (H+) secretados por
las clulas del tbulo proximal (TP) formando H2CO3. ste a su vez se disocia
en CO2 + H en la luz tubular y regresa a las clulas del TP mediante difusin pasiva.
Los diurticos proximales inhiben la anhidrasa carbnica y aumentan la secrecin de bicarbonato y sodio (Na+HCO3 y NaCl) hasta 60%. Sin embargo, son
diurticos dbiles porque la mayor parte del sodio que no se reabsorbe en el TP
lo hace en porciones ms distales de la nefrona.
Este tipo de diurticos induce acidosis metablica debido a la secrecin de bicarbonato, ya que disminuye la cantidad de bicarbonato que se filtra en el glomrulo y en el TP (figura 301).
Diurticos de asa
Su principal funcin es inhibir la reabsorcin de sodio en la porcin ascendente
del asa de Henle y en las clulas de la mcula densa de la porcin inicial del tbulo
contorneado distal (TCD) al competir por el sitio del cloro del cotransportador
Na+/K+/2Cl.
Se consideran los diurticos ms potentes, ya que inhiben 25% la reabsorcin
de sodio y la capacidad de reabsorber el exceso de sodio en las porciones ms distales de la nefrona es limitada (figura 302).
Diurticos tiazdicos
El prototipo de este grupo es la hidroclorotiazida. Este tipo de diurticos surgieron durante los intentos por sintetizar inhibidores ms potentes de la anhidrasa
carbnica. Inhiben la reabsorcin de sodio en el tbulo contorneado distal, el segmento conector y la porcin proximal del tbulo contorneado cortical, al competir por el sitio del cloro del cotransportador Na+/Cl.
Diurticos
435
NaHCO3 filtrado
CAI
CA
H2CO3 Na
Na
H
HCO3
H2CO3
CO2
NHE3
3HCO3
K
NBC1
Na
PT
CA
H2O
CAI
Figura 301. Mecanismo de los diurticos proximales. La anhidrasa carbnica acelera

la disociacin de H2CO3 en CO2 + H2O en el borde apical de las clulas del TP y cataliza
la formacin de bicarbonato a partir de OHy CO2 en el interior de las clulas, el cual se
reabsorbe junto con sodio mediante el transportador Na+/HCO3, localizado en la porcin
basolateral de las clulas del TP. Nota: la inhibicin de la anhidrasa carbnica enlentece
dichas reacciones, resultando en una disminucin de la reabsorcin de HCO3 (y de
sodio) de hasta 80% en el tbulo proximal. Por consiguiente, esto provoca un aumento
de la bicarbonaturia y de la natriuresis.
Na
2Cl
K
NKCC2
Na
Diurtico
de asa
ROMK
10 mV
Na
Mg
Ca
Cl
CICKB
TAL
Figura 302. Mecanismo de los diurticos de asa. Nota: al inhibir el cotransportador

Na+/K+/2Cl los diurticos de asa reducen la reabsorcin de NaCl y tambin disminuyen
el potencial positivo normal de la luz que se deriva de la recirculacin de K+. Este potencial elctrico impulsa la reabsorcin de cationes en el asa (Mg+ y Ca+). El uso prolongado
de diurticos de asa puede provocar hipomagnesemia y no suelen causar hipocalcemia,
ya que el calcio se reabsorbe de forma activa en el tbulo contorneado distal.
436
(Captulo 30)
Algunas tiazidas, como la clortalidona, inhiben parcialmente la anhidrasa carbnica en el TP; sin embargo, esto no le confiere mayor potencia, puesto que la
inhibicin de la reabsorcin de sodio en la nefrona proximal se compensa con la
reabsorcin del mismo en el asa de Henle.
Las tiazidas se consideran diurticos de potencia moderada porque inhiben 5%
la reabsorcin del sodio filtrado en el TCD y porque parte del sodio que no reabsorbe en esta zona lo hace posteriormente en el tbulo cortical.
Diurticos ahorradores de potasio

Estos diurticos antagonizan los efectos de la aldosterona en el tbulo colector
cortical y en la porcin terminal del tbulo distal. El tbulo cortical (TC) reabsorbe una pequea fraccin del sodio filtrado a travs de un canal especfico de
sodio.
Es importante mencionar que la reabsorcin de sodio en ausencia de un anin
hace que la luz tubular se vuelva negativa, lo que favorece la secrecin concomitante de cationes, como potasio o hidrgeno. La aldosterona que se produce en
respuesta a la hipercalemia o a la angiotensina II estimula la reabsorcin de sodio
en las clulas principales del tbulo cortical.
El mecanismo de accin de los diurticos ahorradores de potasio incluye dos
mecanismos diferentes:
S La espironolactona y la eplerenona disminuyen la expresin de canales de
sodio al inhibir la aldosterona (antagonismo de receptores de mineralocorticoides).
S La amilorida y el triamtereno bloquean los canales de sodio directamente.
En ambos casos se produce un aumento de la secrecin de sodio sin prdida concomitante de potasio o hidrgeno, lo que resulta en hipercalemia y acidosis metablica.
Este tipo de diurticos se consideran de potencia dbil porque inhiben la reabsorcin de sodio en slo 2% del sodio filtrado (figura 303).
Diurticos osmticos
Se considera la sustancia que se filtra en el glomrulo y no se reabsorbe en los
tbulos, ocasionando un aumento en la excrecin de agua por efecto osmtico a
lo largo del TP; reduce el gradiente de concentracin responsable de la reabsorcin de sodio en el segmento grueso del asa de Henle.
Diurticos
Na
Cl
Cl
K
NCC
Cl
KCC4
NCC
CICKB
Cl
Diurticos TCD
ROMK
Na ~
DCT1
Cl
K
KCC4
CICKB
~
Na
DCT2
437
10 mV
Na
Cl
Na
Cl
K
NCC
Cl
ENaC
ROMK
Diurticos tbulo
colector cortical
CICKB
Na
DCT2
Na
ENaC
ROMK
Cl
K
Cl
KCC4
CICKB
~
Na
CNT/CCD
30 mV
Figura 303. Mecanismo de los diurticos tiazdicos y ahorradores de potasio. A. Las

tiazidas aumentan la reabsorcin de Ca+ en el tbulo contorneado distal. Se ha sugerido
que este aumento es resultado de la disminucin intracelular de Na+ por el bloqueo del
ingreso de este ion. El Na+ celular ms bajo puede aumentar el intercambio Na+/Ca+ en
la membrana basolateral, aumentando la reabsorcin global de Ca+. B. Los diurticos
ahorradores de potasio reducen la absorcin de sodio en los tbulos y canales colectores. La absorcin de Na+ (y secrecin de K+) en este sitio es regulada por la aldosterona.
La diuresis que inducen contiene ms agua libre que sodio o potasio. El ejemplo caracterstico es el manitol, un polisacrido no reabsorbible (figura 304,
cuadro 301).
EVALUACIN DE LA RESPUESTA A LOS DIURTICOS

Debemos tener en cuenta ciertos aspectos que determinan la respuesta a la administracin y el metabolismo de los diurticos.
Diuresis inicial
Para que se produzca una prdida constante de sodio se requiere repetir la dosis
de diurtico de acuerdo con su farmacocintica, aumentar la dosis del mismo o
438
3. Tbulo contorneado distal 5%

G
1. Tbulo proximal
65%
(Captulo 30)
6. Tbulo cortical 2%
4. TCD2
5. Tbulo conector 3%
2. Porcin gruesa del asa

de Henle 25%
1. Inhibidores de anhidrasa carbnica y

diurticos osmticos
2. Diurticos de asa y diurticos osmticos
3. Diurticos del tbulo contonerado distal
(tiacidas)
4. Diurticos del tbulo contorneado distal
(tiazidas) y diurticos ahorradores de
potasio
5. Diurticos ahorradores de potasio,

antagonistas de mineralocorticoides e
inhibidores de anhidrasa carbnica
6. Diurticos ahorradores de potasio,
antagonistas de mineralocorticoides,
inhibidores de anhidrasa carbnica y
antagonistas del receptor de
vasopresina
Figura 304. Diagrama de la nefrona que muestra los sitios de accin de las diferentes
clases de diurticos y la fraccin aproximada de sodio reabsorbido en cada uno de ellos.
disminuir el consumo de sal, ya que al activarse mecanismos compensadores de

deplecin de volumen el efecto de una sola dosis inicial se pierde a lo largo del
tiempo.
Restablecimiento del balance de sodio

Los trastornos hidroelectrolticos asociados al uso de diurticos ocurren en las
primeras dos a tres semanas de tratamiento, mientras ocurre un balance entre la
ingesta y la excrecin de stos y se regulan los efectos principalmente sobre el
sodio y el potasio. Es importante conocer que la mxima respuesta al diurtico
ocurre despus de la primera dosis, ya que la activacin de mecanismos de retencin de sodio limita la respuesta a la segunda dosis y a las subsecuentes.
Alcance de la luz tubular

Los diurticos deben alcanzar la luz tubular mediante filtracin glomerular y secrecin tubular para que puedan fijarse e inhibir los transportadores o canales i-
Diurticos
439
440
(Captulo 30)
nicos que son sensibles a su accin; por ejemplo, los diurticos de asa alcanzan
la luz tubular a travs de secrecin en el TP, ya que, debido a su alta afinidad a
protenas plasmticas, slo una pequea fraccin alcanza la luz tubular mediante
filtracin glomerular.
Transporte y efecto neto del diurtico

Otro aspecto que se debe considerar es que la capacidad de los diurticos para
inhibir la reabsorcin de sodio depende de su concentracin a nivel del sitio de
accin en el tbulo. Las dosis ms altas de diurtico se asocian con una mayor
concentracin del mismo en los tbulos y, en consecuencia, con una mayor natriuresis.
Dosis de diurtico
Si se administran dosis bajas de diurtico la concentracin que alcanza en los tbulos es insuficiente para producir una natriuresis significativa. Si se aumenta la
dosis del diurtico, de modo que rebase el umbral de secrecin tubular, hay una
relacin directa entre la excrecin del diurtico y la excrecin de sodio. Por ejemplo, en una persona sana el grado mximo de diuresis se produce tras la administracin de 40 mg de furosemida intravenosa, mientras que la dosis oral es el doble
(80 mg), porque slo se absorbe la mitad de la dosis administrada va oral.
Sitio de accin
El sitio de accin del diurtico determina la cantidad de sodio cuya reabsorcin
puede ser inhibida, as como la magnitud de la natriuresis y de la diuresis. Los
diurticos de asa producen ms natriuresis que las tiazidas y que los diurticos
ahorradores de potasio, porque inhiben la reabsorcin de una fraccin mayor del
sodio filtrado y porque la capacidad de la nefrona distal de reabsorber el exceso
de sodio es limitada. En cambio, aunque los diurticos proximales inhiben la reabsorcin de sodio hasta 60%, producen menor natriuresis porque la mayor parte
del sodio que no se absorbe en el TP se reabsorbe en el asa de Henle y, en menor
medida, en el TCD y el TC.
Mecanismos compensadores de la deplecin de volumen

Los diurticos pueden inducir hipovolemia debido a un aumento de la natriuresis.
La hipovolemia activa mecanismos compensadores, como el sistema nervioso sim-
Diurticos
441
Cuadro 302. Indicaciones de diurticos y aplicaciones teraputicas

Tipo de diurtico
Indicaciones ms frecuentes
Estados edematosos acompaados de alcalosis metablica (p. ej., en

pacientes con insuficiencia cardiaca que reciben dosis altas de diurticos de asa)
Glaucoma, epilepsia
Edema pulmonar agudo
Estados edematosos
Sobrecarga de volumen secundaria a insuficiencia renal
Hiponatremia secundaria a secrecin inadecuada de ADH
Hipercalcemia
Diurticos de asa
Tiazidas
Diurticos osmticos
Hipertensin arterial sistmica

Estados edematosos
Edema refractario (generalmente en combinacin con diurticos de
asa)
Diabetes inspida nefrognica
Nefrolitiasis recurrente asociada a hipercalciuria
Ascitis debida a cirrosis heptica
Edema refractario (generalmente en combinacin con diurticos de
asa)
Hipocalemia secundaria al uso de diurticos de asa o tiazidas
Hipocalemia secundaria a hiperaldosteronismo primario
Diabetes inspida nefrognica debida a litio (amilorida)
Insuficiencia cardiaca severa (espironolactona)
Edema cerebral e hipertensin endocraneal
Necrosis tubular aguda oligrica (controvertida)
Rabdomilisis y mioglobinuria
ptico, el sistema reninaangiotensinaaldosterona y el balance tubuloglomerular, que mediante la induccin de vasoconstriccin y de un aumento de la reabsorcin de sodio y agua intentan aumentar la presin arterial y mantener una perfusin tisular adecuada.
USO DE DIURTICOS EN SITUACIONES ESPECFICAS

Hipertensin arterial
El objetivo especfico en este padecimiento es inducir hipovolemia leve sin que
se produzcan las complicaciones metablicas e hidroelectrolticas asociadas con
estos medicamentos. Las tiazidas son de eleccin en pacientes con funcin renal
normal y en aquellos con insuficiencia renal crnica de leve a moderada (cuadro
303).
442
(Captulo 30)
Cuadro 303. Efecto de los diurticos en

el tratamiento de la hipertensin arterial
Efecto de los diurticos
Comentarios
Disminuyen el volumen plasmtico

Disminuyen la poscarga
Disminuyen el gasto cardiaco
Tiazidas: si la funcin renal es aceptable, incluso la clortalidona
disminuye la hipertrofia ventricular izquierda
Diurticos de asa: eficaces incluso con funcin renal disminuida
Ahorradores de potasio: asociados con los diurticos anteriores para
evitar la hipocalemia
Contraindicaciones
Se han reportado casos de muerte sbita en pacientes con hipertensin que reciben tiazidas, especialmente en aquellos con hipertrofia del ventrculo izquierdo,
ya que estos frmacos favorecen el desarrollo de arritmias y de enfermedad arterial coronaria.
En pacientes con insuficiencia renal crnica avanzada (depuracin de creatinina menor de 30 mL/min) las tiazidas son ineficaces, a menos que se administren
en dosis muy altas.
Insuficiencia renal
La administracin de diurticos en insuficiencia renal crnica est indicada para
disminuir el edema, controlar la hipertensin arterial y corregir otras complicaciones, como la acidosis metablica y la hipercalemia. Los diurticos de asa son
de eleccin porque son los ms potentes. Se requieren dosis ms altas, ya que la
llegada del diurtico al rin est disminuida, debido a que el flujo sanguneo renal est reducido.
Tambin la llegada del diurtico a la luz tubular es menor, debido a la disminucin de la filtracin glomerular por la reduccin en el nmero de nefronas funcionantes y de la secrecin tubular (ya que algunas sustancias, como la urea, compiten con el diurtico por su secrecin en el TP).
Debido a que la farmacocintica y la farmacodinamia de los diurticos de asa
estn alteradas en este grupo de pacientes, se requieren dosis altas que podran
asociarse a un mayor riesgo de ototoxicidad, debido a inhibicin del transportador Na+/K+/2Cl en las clulas productoras de endolinfa en el odo. Por ello se recomienda que las dosis altas de furosemida se administren en infusin intravenosa de 20 a 60 min (cuadro 304).
Diurticos
443

el tratamiento de la insuficiencia renal
Insuficiencia renal aguda (necrosis tubular
aguda)
Diurticos de asa: furosemida a dosis altas

intravenosa
Insuficiencia renal crnica
Osmticos: manitol/va intravenosa

Diurticos de asa: furosemida o torasemida a
dosis altas
Sndrome nefrtico
Debido a la alta fijacin de los diurticos a las protenas plasmticas, la hipoalbuminemia severa aumenta el volumen de distribucin y, por lo tanto, la dispersin
del diurtico fuera del espacio intravascular, lo que disminuye la cantidad de diurtico de asa que llega al rin.
La hipoalbuminemia estimula la formacin del metabolito inactivo (glucurnido) de la furosemida, lo que reduce la llegada de este diurtico al rin. Asimismo, una vez que el diurtico alcanza la luz tubular tiende a unirse a protenas
anormalmente filtradas por el glomrulo, lo que disminuye la fraccin activa del
mismo en el sitio de accin en la nefrona.
Para aumentar la eficacia de los diurticos con sndrome nefrtico e hipoalbuminemia severa (menor de 2 g/dL) se recomienda la administracin de diurtico
junto con albmina baja en sal.
Insuficiencia cardiaca
Los diurticos estn indicados en pacientes con insuficiencia cardiaca sistlica
o diastlica para controlar sntomas de congestin pulmonar y edema perifrico.
Varios factores causan resistencia al efecto de los diurticos en estos pacientes,
incluyendo una menor llegada del frmaco al rin por disminucin del flujo sanguneo renal y un aumento de la reabsorcin de sodio en la nefrona distal.
Se recomienda empezar con restriccin de sal en la dieta y diurticos de asa,
por ejemplo, de 20 a 40 mg de furosemida o su equivalente. En pacientes con insuficiencia renal se pueden requerir dosis de hasta 160 a 200 mg de furosemida
o su equivalente. Es importante mencionar que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina puede potenciar el efecto de los
diurticos debido a disminucin de los niveles de angiotensina II y aldosterona
(cuadro 305).
Se ha demostrado que en pacientes con clase funcional grave III o IV (New
York Heart Association) la administracin de espironolactona redujo la mortali-
444
(Captulo 30)

el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
Efecto de los
di ti
diurticos
Comentarios

Disminuyen el retorno venoso al corazn
Disminuyen la precarga
Disminuyen la congestin pulmonar
Disminuyen el edema perifrico
Diurticos de asa: se recomiendan va intravenosa para diuresis ms efectiva
Tiazidas: para disminuir el volumen extracelular en IC de leve a moderada
dad 30%. Esto podra asociarse a una menor frecuencia de hipocalemia (arritmias) y al bloqueo del efecto de la aldosterona en el desarrollo de hipertrofia y
fibrosis cardiaca.
Edema refractario
Si no se alcanzan metas de diuresis con dosis mxima de diurticos se deben buscar factores que intervengan en la respuesta limitada, como ingestin excesiva
de sodio, edema de la mucosa gstrica y disminucin de la motilidad y del flujo
sanguneo gastrointestinal.
Es importante mencionar que la infusin intravenosa de diurticos se asocia
con niveles ms estables y una excrecin renal ms constante, por lo que se recomienda esta va de administracin en pacientes que responden a dosis mxima
de diurticos, pero no tienen una respuesta sostenida.
Un aumento de la reabsorcin de sodio en segmentos distales al sitio de accin
del diurtico en la nefrona puede ser una causa de falta de respuesta a diurticos,
por lo que en ocasiones se pueden utilizar combinaciones que incluyan tiazidas
o ahorradores de potasio (si no hay hipercalemia).
Cirrosis heptica
En pacientes con cirrosis existe una resistencia al efecto de los diurticos debido
a la acumulacin de sustancias, como sales biliares, que compiten por la secrecin de diurticos en el tbulo proximal; asimismo, la hipoalbuminemia disminuye la llegada del diurtico al rin. La espironolactona es el diurtico de eleccin en estos pacientes, ya que no es necesaria su secrecin a la luz tubular, dado
que acta en el citoplasma de la clula, donde compite con el receptor de aldosterona. Se inicia con dosis de 100 mg de espironolactona (dosis mxima de 400 mg)
Diurticos
445

el tratamiento de edema y cirrosis heptica
Efecto de los diurticos
Comentarios
Disminuyen la reabsorcin de sodio

Aumento de la diuresis
Disminuyen el edema perifrico
Disminuyen ascitis y permetro abdominal
Ahorradores de potasio: espironolactona iniciando a dosis bajas
y restriccin de sodio; si no hay respuesta se aaden 40 mg de furosemida (dosis

mxima 160 mg). El objetivo es conseguir balances negativos de 300 a 500 mL
diariamente en pacientes con ascitis y edema perifrico (cuadro 306).
EFECTOS ADVERSOS DE LOS DIURTICOS

Es importante conocer los principales efectos adversos en los pacientes que reciben diurticos, as como las contraindicaciones de los mismos.
Deplecin de volumen y azotemia prerrenal

En ocasiones las dosis iniciales de diurticos provocan deplecin de volumen,
causando debilidad, mareo e hipotensin ortosttica, entre otros sntomas. Asimismo, una disminucin grave del flujo renal puede desencadenar azotemia prerrenal, caracterizada por una elevacin del nitrgeno de la urea.
Hipocalemia
Es una complicacin frecuente de los diurticos de asa y las tiazidas, ya que debido a su mecanismo de accin hacen que aumente la llegada de sodio al tbulo
cortical, provocando un intercambio por potasio e hidrgeno a este nivel. Se puede inducir un hiperaldosteronismo secundario a la deplecin de volumen por diurticos, lo que estimula la reabsorcin de sodio y la posterior secrecin de potasio
e hidrgeno en las clulas principales del TC.
Para evitar la hipocalemia se recomienda utilizar dosis baja de tiazidas o bien
administrar suplementos de potasio o combinar diurticos de asa o tiazidas con
ahorradores de potasio.
446
(Captulo 30)
Alcalosis metablica
Se produce por un aumento de la secrecin de hidrgeno por activacin de la H+
ATPasa de las clulas intercaladas del TC por la aldosterona. Adems, la hipocalemia estimula el paso de potasio intracelular al espacio extracelular; la salida de
potasio intracelular se acompaa de entrada de hidrgeno al interior de la clula
para mantener el equilibrio inico, lo que disminuye la concentracin de hidrgeno extracelular, perpetuando la alcalosis. La alcalosis metablica se trata mediante correccin de la hipocalemia con potasio, reduccin o retiro de los diurticos,
y en ocasiones la administracin de volumen para corregir la hipovolemia.
Hipercalemia y acidosis metablica

Se puede observar con los diurticos ahorradores de potasio, ya que disminuyen
la secrecin de potasio e hidrgeno en el TC. Este tipo de diurticos no se deben
usar en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave; se deben emplear
con cautela en quienes reciben inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina o antiinflamatorios no
esteroideos. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica tambin se asocian a acidosis metablica.
Hiponatremia e hipernatremia
Se puede observar en pacientes con edema, insuficiencia cardiaca, cirrosis heptica o hipertensin arterial que reciben tratamiento con diurticos del tipo de las
tiazidas principalmente. La hiponatremia se induce por consumo excesivo de
agua en presencia de secrecin de hormona antidiurtica aumentada por la deplecin de volumen, causada por los diurticos. La hiponatremia se produce ms por
las tiazidas que por los diurticos de asa, debido a que las primeras no interfieren
en el mecanismo de concentracin de la orina.
La hipernatremia es una complicacin de los diurticos osmticos, como el
manitol, ya que la diuresis que produce contiene ms agua libre que sodio y potasio, lo que resulta en deshidratacin del espacio extracelular e hipernatremia.
Hipocalcemia e hipercalcemia
La mayor parte del calcio filtrado se reabsorbe de manera pasiva gracias al gradiente generado por la reabsorcin de NaCl y agua en el TP y en el segmento grue-
Diurticos
447
so del asa de Henle. Los diurticos de asa inhiben la reabsorcin de sodio y calcio
en el segmento grueso del asa de Henle. El aumento de la calciuria inducido por
los diurticos de asa puede generar nefrocalcinosis o nefrolitiasis.
Las tiazidas pueden producir hipercalcemia, debido a que estimulan la reabsorcin de calcio en el TCD. El efecto teraputico que provocan al disminuir la
excrecin urinaria de calcio se observa en pacientes con hipercalciuria idioptica
y en aquellos con nefrolitiasis recurrente.
Hiperuricemia
Se produce por un aumento de la reabsorcin de urato que acompaa a la reabsorcin de sodio en el TP, en respuesta a la activacin de los mecanismos compensadores de la deplecin de volumen. La hiperuricemia generalmente es asintomtica y no requiere tratamiento. Rara vez se asocia con el desarrollo de gota o dao
renal crnico por precipitacin de cristales.
Alteraciones del magnesio
Hasta 60% del magnesio filtrado se reabsorbe pasivamente, debido al gradiente

elctrico generado por la reabsorcin de sodio en la porcin cortical del asa de
Henle y en el TCD. Los diurticos de asa pueden producir hipomagnesemia al
inhibir la reabsorcin de sodio y, en consecuencia, de magnesio, en el segmento
grueso del asa de Henle. Las tiazidas producen hipomagnesemia crnica debido
a que la hipocalemia que inducen inhibe directamente la captacin de magnesio
en las clulas del TCD.
Hiperglucemia e hiperlipidemia
Las tiazidas y, en menor medida, los diurticos de asa como la furosemida y
el cido etacrnico pueden producir intolerancia a la glucosa e hiperglucemia.
El efecto de las tiazidas sobre el metabolismo de la glucosa depende de la dosis.
Es probable que la intolerancia a la glucosa pueda tener relacin con la hipocalemia inducida por los diurticos, lo cual hace que las clulas beta respondan menos
al estmulo hiperglucmico.
El efecto de las tiazidas sobre los lpidos depende de la dosis. Por ejemplo: las
dosis altas de tiazidas (50 mg) producen un aumento de 5 a 10% del colesterol
total y de la fraccin LDL, as como un incremento menor de los triglicridos.
Las dosis menores (12.5 mg) no afectan los niveles de lpidos. Los diurticos de
asa ocasionalmente elevan la fraccin VLDL y el colesterol total.
448
(Captulo 30)
Ototoxicidad
La administracin de dosis altas de diurticos de asa en forma de bolo intravenoso
puede causar ototoxicidad y sordera permanente, ya que la elevacin sbita de
la concentracin plasmtica del diurtico resulta en inhibicin del cotransportador Na+/K+/2Cl de las clulas productoras de endolinfa del odo. El cido etacrnico tiene el mximo grado de ototoxicidad, por lo que no se recomienda en pacientes alrgicos a diurticos derivados de las sulfonamidas, como las tiazidas y
otros diurticos de asa.
Otras complicaciones
S El triamtereno es potencialmente nefrotxico y puede formar cristales e inducir insuficiencia renal aguda debido a obstruccin intratubular.
S La espironolactona puede causar disminucin de la libido, irregularidades
menstruales y ginecomastia, la cual puede llegar a ser dolorosa, ya que aumenta la aromatizacin de la testosterona a estradiol y la conversin de testosterona a androstenediona, disminuye la produccin de testosterona por
parte de los testculos y acta como un importante antiandrgeno.
Cuadro 307. Reacciones adversas frecuentes

asociadas al tratamiento con diurticos
Tipo de diurtico
Reacciones adversas
Diurticos proximales
Debilidad, letargo, alteraciones del gusto, parestesias, molestias gastrointestinales, disminucin de la libido; acidosis metablica en ancianos, diabetes mellitus e insuficiencia renal crnica; nefrolitiasisacetazolamida; reacciones alrgicas, hepatitis, discrasias sanguneas;
osteomalacia cuando se combinan con fenitona o fenobarbital
Diurticos osmticos
Efecto inicial: hiponatremia hipertnica hipoclormica

Efecto tardo: acidosis metablica e hipercalemia
Expansin del volumen extracelular, sobrecarga hdrica, hiponatremia, edema pulmonar y depresin del sistema nervioso central que
requiera dilisis urgente
Diurticos de asa
Hipocalemia, hiponatremia, debilidad, arritmias, hipotensin, nusea,

vmito, diarrea, confusin mental, ototoxicidad, hiperglucemia e hiperuricemia
Hipocalemia, hiponatremia, hipercalcemia, alcalosis metablica, nusea, vmito, prpura trombocitopnica, leucopenia
Tiazidas
La hipercalemia es la complicacin ms comn, seguida de acidosis

metablica, ginecomastia, disminucin de la libido, impotencia, irregularidades menstruales, hirsutismo. Los niveles de amilorida y
triamtereno se acumulan en los pacientes con enfermedad renal. El
triamtereno se acumula ante la presencia de cirrosis
Diurticos
449
Cuadro 308. Diurticos por grupo y dosificaciones

Presentacin/dosis
Inhibidores de anhidrasa carbnica

Acetazolamida
Diclorfenamida
Metazolamida
Diurticos de asa
cido etacrnico
Bumetanida
Furosemida
Torasemida
Diurticos tiazdicos
Bendroflumetiazida
Benzotiazida
Clorotiazida
Clortalidona
Hidroclorotiazida
Hidroflumetiazida
Indapamida
Meticlotiazida
Metolazona
Politiazida
Quinetazona
Triclormetiazida
Espironolactona
Triamtereno
Eplerenona
Amilorida
250 mg
50 mg
50 mg
50 a 200 mg
0.5 a 2 mg
20 a 80 mg
2.5 a 20 mg
2.5 a 10 mg
25 a 100 mg
0.5 a 1 g
50 a 100 mg
25 a 100 mg
25 a 100 mg
2.5 a 10 mg
2.5 a 10 mg
2.5 a 10 mg
1 a 4 mg
50 a 100 mg
2 a 8 mg
25 mg
50 mg
25 a 50 mg
5 mg
S Los diurticos de asa y las tiazidas rara vez causan pancreatitis; no se conoce este mecanismo, pero se cree que podra deberse a un efecto txico directo.
S Los diurticos pueden causar reacciones alrgicas, nusea, vmito, diarrea,
constipacin y anorexia. En algunos casos se han reportado discrasias sanguneas con el uso de tiazidas y triamtereno (cuadros 307 y 308).
REFERENCIAS
1. Taal M: Brenner and Rectors the kidney. 9 ed. Elsevier, 2011:18791907.
2. Katzung B: Farmacologa bsica y clnica. 9 ed. Mxico, El Manual Moderno, 2005:241
256.
450
(Captulo 30)
3. Trevio A: Tratado de nefrologa. Tomo I. Mxico, Prado, 2003:331353.

4. Clayton JA: Thiazide diuretic prescription and electrolyte abnormalities in primary care.
Br J Clin Pharmacol 2006;61:87.
5. Anthony S: Harrison principios de medicina interna. 17 ed. McGrawHill, 2011:c271.
6. Miller R: The Johns Hopkins Internal Medicine Board Review 20102011. 3 ed. Elsevier,
2010:253259.
31
Hipolipemiantes
Rafael Saavedra Prez, Moiss Levinstein Jacinto
INTRODUCCIN
Las lipoprotenas son complejos macromoleculares que transportan lpidos (colesterol, triglicridos y vitaminas liposolubles) a travs de los fluidos corporales
desde y hacia los distintos tejidos. Se dividen en cinco clases dependiendo de su
densidad: quilomicrones, lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), lipoprotenas de densidad intermedia (IDL), lipoprotenas de baja densidad (LDL) y lipoprotenas de alta densidad (HDL). La mayora de los triglicridos plasmticos
se transportan en quilomicrones o VLDL y la mayor parte del colesterol plasmtico se transporta en LDL o HDL.
Existen dos vas de transporte de lpidos en el organismo. La va exgena
transporta los lpidos ingeridos en la dieta, los cuales son absorbidos en el intestino delgado proximal y empaquetados en forma de quilomicrones que viajan a
travs del sistema circulatorio hacia los diversos tejidos corporales para finalmente ser metabolizados en el hgado. En la va endgena el hgado secreta partculas VLDL ricas en triglicridos que son metabolizadas en los tejidos perifricos para crear IDL, que a su vez son remodeladas por la lipasa heptica,
resultando en la formacin de LDL.
Por otra parte, en el hgado y en el intestino se sintetizan HDL, las cuales adquieren colesterol de los tejidos perifricos, el cual es transportado al hgado,
donde es metabolizado y puede ser excretado del cuerpo a travs de lquido biliar
o el lumen intestinal.
451
452
(Captulo 31)
DISLIPIDEMIA Y SU RELACIN CON

LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
La hipercolesterolemia es una causa importante de aterosclerosis y de sus complicaciones, como cardiopata isqumica, enfermedad vascular cerebral y enfermedad vascular perifrica. La dislipidemia, que incluye la hiperlipidemia con
niveles bajos de HDL, incrementa el riesgo aterognico. Tanto las alteraciones
genticas como el estilo de vida (sedentarismo, dietas altas en caloras, grasas saturadas y colesterol) contribuyen al desarrollo de dislipidemias. Existen pruebas
que indican que la resistencia a la insulina, que tiene como consecuencia aumento
en los niveles plasmticos de triglicridos y LDL con disminucin en la concentracin de HDL, es un factor de riesgo para desarrollar enfermedad vascular perifrica, enfermedad vascular cerebral y cardiopata isqumica.
Se ha demostrado que las terapias hipolipemiantes disminuyen las complicaciones de la enfermedad aterosclertica cardiovascular. Aunque para muchos individuos las modificaciones en el estilo de vida tienen un gran potencial para disminuir el riesgo de enfermedad vascular, el nmero de pacientes que son
candidatos a tratamiento con hipolipemiantes se ha incrementado en los ltimos
tiempos. El diagnstico y el manejo apropiados de las dislipidemias son de gran
importancia en la prctica de la medicina actual.
En estudios clnicos controlados en los que se utilizaron regmenes farmacolgicos que redujeron los niveles de LDL entre 30 y 40%, tanto los eventos cardiovasculares fatales como los no fatales y la enfermedad vascular cerebral se redujeron entre 30 y 40%. Existen evidencias que demuestran que en los pacientes con
niveles normales de LDL y niveles bajos de HDL un tratamiento adecuado que
normalice los niveles de HDL reduce los eventos cardiovasculares entre 20 y
35%.
La hipertrigliceridemia grave (niveles de triglicridos mayores de 1 000 mg/
dL) requiere tratamiento para evitar la aparicin de pancreatitis. An no existe
evidencia de que la hipertrigliceridemia sea un factor de riesgo independiente de
desarrollo de enfermedad cardiovascular. La hipertrigliceridemia moderada (niveles entre 150 y 400 mg/dL) a menudo se presenta como parte del sndrome metablico, el cual incluye resistencia a la insulina, obesidad, hipertensin, niveles
bajos de HDL, estado procoagulante y un riesgo elevado de desarrollar enfermedad cardiovascular. En estos pacientes la dislipidemia aterognica se caracteriza
por LDL pequeas y densas.
Los factores de riesgo cardiovascular convencionales incluyen LDL elevado,
HDL bajo, tabaquismo, hipertensin, diabetes mellitus tipo 2, edad avanzada y
antecedentes familiares de eventos cardiovasculares en hombres menores de 55
aos o mujeres menores de 65 aos de edad. Los factores de riesgo modificables
Hipolipemiantes
453
son de especial importancia; se ha demostrado que implican hasta 85% del riesgo
adicional al que tiene cualquier individuo sin factores de riesgo. Cuando el nivel
de colesterol total se encuentra debajo de 160 mg/dL el riesgo cardiovascular se
atena de forma importante, aun en presencia de otros factores de riesgo.
Con el advenimiento de frmacos hipolipemiantes eficaces se ha logrado demostrar que la disminucin del nivel de colesterol total y LDL previene eventos
cardiovasculares, reduce la mortalidad total y previene eventos vasculares cerebrales.
PACIENTES EN RIESGO
El objetivo principal del tratamiento en la mayora de los pacientes es prevenir
eventos asociados con aterosclerosis: enfermedad cardiovascular, enfermedad
vascular cerebral y enfermedad vascular perifrica con todas las complicaciones
que implican. El tratamiento se basa en el hecho de que los niveles elevados de
LDL se asocian con aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares; al
disminuir los niveles de LDL se reduce el riesgo en prevencin primaria y secundaria.
Aunque el beneficio proporcional de disminuir los niveles de LDL parece ser
similar en todo el rango de valores de LDL, la disminucin en el riesgo absoluto
depende del riesgo cardiovascular basal de cada individuo.
Por lo anterior, la intensidad del tratamiento depender del riesgo cardiovascular de cada paciente. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares son aquellos que han presentado un evento previo (infarto del miocardio, sndrome coronario agudo, ataque isqumico transitorio, evento vascular
cerebral o claudicacin) y quienes padecen diabetes mellitus tipo 2. Todos los anteriores requieren un manejo intensivo.
VALORACIN PREVIA AL TRATAMIENTO

Despus de un periodo de 10 a 12 h de ayuno se deben medir los niveles de colesterol total, triglicridos, LDL, HDL, colesterol no HDL y glucosa. Se debe calcular el LDL [colesterol total HDL (triglicridos/5) = LDL], por lo que no es
necesario medirlo directamente. En todo paciente con LDL elevado se deben descartar causas de dislipidemia secundaria (diabetes, hipotiroidismo, colestasis, insuficiencia renal crnica, frmacos) antes de iniciar el tratamiento hipolipemiante. Posteriormente se deben clasificar los niveles de lpidos de acuerdo con el
cuadro 311.
454
(Captulo 31)
Cuadro 311.
Colesterol total
< 200
200 a 239
> 240
HDL
< 40 en hombres
< 50 en mujeres
> 60
LDL
< 70
< 100
100 a 129
130 a 159
160 a 189
w 190
Triglicridos
< 150
150 a 199
200 a 499
w 500
Deseable
Limtrofe alto
Alto
Bajo
Alto
ptimo para pacientes con muy alto riesgo
ptimo
Cercano al ptimo
Limtrofe alto
Alto
Muy alto
Normal
Limtrofe alto
Alto
Muy alto
Posteriormente cada individuo requiere una evaluacin para determinar la

presencia de factores de riesgo cardiovascular: edad, antecedentes familiares de
eventos cardiovasculares, tabaquismo, hipertensin, diabetes mellitus tipo 2 y
obesidad.
Se debe calcular el riesgo que tiene el paciente de desarrollar un evento cardiovascular durante los prximos aos; esto se puede realizar utilizando modelos
como el del Framingham Heart Study, el cual puede ser calculado en http://hp
2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp.
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Las evidencias indican que los niveles elevados de LDL son una causa mayor de
enfermedad cardiovascular, as como que el tratamiento que disminuye los niveles de LDL reduce dicho riesgo.
Por lo anterior, el objetivo principal del tratamiento hipolipemiante consiste
en la disminucin de los niveles de LDL.
El tratamiento hipolipemiante se iniciar dependiendo de los niveles de LDL
del paciente y los factores de riesgo que tenga (cuadro 312).
Hipolipemiantes
455
Cuadro 312.
Categora de riesgo
Objetivo de LDL
(mg/dL)
Nivel de LDL para

iniciar cambios en el
estilo de vida
(mg/dL)
Nivel de LDL para

iniciar tratamiento
farmacolgico
(mg/dL)
Enfermedad cardiovascular o equivalentes

Riesgo a 10 aos mayor de 20%
< 100
w 100
w 130
< 70 en pacientes con

muy alto riesgo
w 70 en pacientes
con muy alto riesgo
Opcional de 100 a
119
Dos o ms factores
de riesgo
Riesgo a 10 aos
v 20%
< 130
w 130
Riesgo a 10 aos
entre 10 y 20%
w 130
0 o 1 factor de riesgo
< 160
w 160
Riesgo a 10 aos
menor de 10%
w 160
w 190 Opcional entre
160 y 189
POBLACIONES ESPECIALES
Tanto hombres como mujeres con o sin antecedentes de enfermedad cardiovascular se benefician del tratamiento hipolipemiante. Las estatinas son el tratamiento
de primera lnea para disminuir los lpidos y prevenir eventos cardiovasculares
en pacientes posmenopusicas.
La edad mayor de 45 aos en hombres y mayor de 55 aos en mujeres es considerada un factor de riesgo cardiovascular. Se ha demostrado que en los pacientes
mayores de 65 aos el beneficio del tratamiento hipolipemiante es igual que en
los pacientes jvenes.
Los niveles de colesterol srico se correlacionan con el riesgo de evento vascular cerebral isqumico. El tratamiento hipolipemiante disminuye la aparicin de
stos. Tan pronto como se diagnostica cardiopata isqumica se debe iniciar un
tratamiento hipolipemiante, con el objetivo de disminuir el LDL a menos de 70
mg/dL. La adherencia al tratamiento se incrementa si se inicia durante la estancia
hospitalaria.
TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE
Medidas generales
Como parte de la prevencin primaria para los pacientes con trastornos de los lpidos el tratamiento de primera lnea incluye cambios en el estilo de vida, que
456
(Captulo 31)
comprenden actividad fsica y terapia nutricional. Se recomienda un abordaje

razonable al acondicionamiento fsico con programas de ejercicio de al menos
30 min de actividad fsica de moderada intensidad cuatro a seis veces por semana.
Las actividades sugeridas incluyen caminata, bicicleta estacionaria, ejercicios
aerbicos en agua y otros deportes.
Se recomienda una dieta baja en caloras que consista en frutas y verduras (cinco o ms porciones por da), granos (seis o ms porciones por da), pescado y carnes magras. La ingestin de grasas saturadas, cidos grasos trans y colesterol
debe ser limitada, mientras que el consumo de macronutrientes que disminuyen
el LDL debe incluir estanoles y esteroles vegetales, as como fibra soluble (10 a
25 g/da).
Por otra parte, se debe alentar al paciente a suspender el tabaquismo; se ha demostrado que el tabaquismo tiene un efecto negativo sustancial en el HDL y en
la relacin HDLLDL. La suspensin del tabaquismo tiene efectos benficos en
el HDL a partir de los primeros 30 das posteriores a la suspensin.
Frmacos
En general se recomienda un tratamiento agresivo para disminuir los niveles de
LDL al nivel deseado, dependiendo del grupo de riesgo al que cada paciente pertenece. Se considera prudente iniciar el tratamiento a un nivel suficiente para alcanzar una disminucin de 30 a 40% del LDL.
Estatinas
Las estatinas fueron aisladas a partir del hongo Penicillium citrinum. En 1976 se
identific su funcin como inhibidoras de la sntesis de colesterol. La primera estatina que se utiliz en humanos fue la lovastatina, la cual se aisl del Aspergillus
terreus. Algunas otras de las estatinas que se utilizan son compuestos sintticos
estructuralmente distintos a la anterior.
Mecanismo de accin
Las estatinas inhiben de forma competitiva la enzima hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa (HMGCoA reductasa). Por lo tanto, las estatinas inhiben la
sntesis de colesterol en el hgado, lo cual produce un aumento en la expresin
de los genes del receptor de LDL, as como una menor degradacin de dichos receptores. El aumento en los receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos
resulta en un aumento en la eliminacin de partculas LDL de la sangre, lo cual
genera una disminucin de aproximadamente 20 a 55% en los niveles sricos. La
disminucin en las cifras de LDL depende de las dosis. Mediante la disminucin
en la sntesis de colesterol las estatinas reducen la produccin heptica de VLDL,
Hipolipemiantes
457
Cuadro 313. Estatinas

Nombre
Dosis diaria inicial
Rango de dosis
20 mg
40 mg
20 a 40 mg
40 mg
10 a 20 mg
10 mg
10 a 80 mg
10 a 80 mg
5 a 80 mg
20 a 80 mg
10 a 80 mg
5 a 40 mg
Lovastatina
Pravastatina
Simvastatina
Fluvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
Existe presentacin
genrica
S
S
No
S
No
mecanismo por el cual producen una disminucin en los niveles sricos de triglicridos (35 a 45% de disminucin). Las estatinas generan un incremento modesto
en las cifras de HDL (alrededor de 5 a 10%).
Aunque las estatinas claramente disminuyen el riesgo cardiovascular a travs
de sus efectos en el perfil de lpidos, se han descrito mltiples efectos potencialmente cardioprotectores de este grupo farmacolgico. Las estatinas incrementan
la produccin de xido ntrico, lo cual conduce a una mejor funcin endotelial,
independientemente de los cambios en los niveles de colesterol srico.
Las estatinas fomentan la estabilidad de la placa de ateroma in vitro, aunque
esto an no se ha podido confirmar in vivo. Tambin tienen un efecto antiinflamatorio, el cual se demuestra con la disminucin en los niveles de protena C reactiva. La rosuvastatina ha demostrado disminucin de los eventos tromboemblicos
venosos (cuadro 313).
Farmacocintica
Las estatinas se absorben en el intestino delgado en un grado variable (30 a 85%).
Debido a un metabolismo de primer paso importante, la biodisponibilidad de las
estatinas y sus metabolitos vara entre 5 y 30%. En el plasma ms de 95% se unen
a las protenas, con excepcin de la pravastatina y sus metabolitos (slo 50%).
La concentracin mxima se alcanza entre 1 y 4 h despus de su administracin
oral, con una vida media que vara entre 12 y 20 h; las de mayor vida media son
la atorvastatina y la rosuvastatina. Su metabolismo es principalmente heptico
(aproximadamente 70%) con eliminacin a travs de las heces. La inhibicin o
induccin del CYP3A4 promueve interacciones medicamentosas con las estatinas.
Efectos adversos
Desde el inicio de la comercializacin de las estatinas se ha encontrado que producen una elevacin mayor de tres veces el valor normal de las transaminasas he-
458
(Captulo 31)
pticas entre 1 y 3% de los pacientes en tratamiento con dicho medicamento. La

hepatotoxicidad seria es rara, entre 1987 y 2000 se reportaron 30 casos de falla
heptica asociada al uso de estatinas. Por lo anterior, es razonable medir la ALT
basal al inicio del tratamiento y posteriormente cuando est clnicamente indicado.
El mayor efecto adverso del uso de estatinas es la miopata. Entre 1987 y 2001
se reportaron 42 muertes por rabdomilisis asociada a estatinas. El riesgo de miopata por esteroides aumenta en proporcin directa con la dosis y las concentraciones plasmticas del frmaco. Por lo tanto, los factores que inhiben el catabolismo de las estatinas tienen mayor riesgo de miopata. Los factores de riesgo para
desarrollar rabdomilisis son la edad mayor de 80 aos, la falla heptica o renal,
el periodo posoperatorio, la enfermedad multiorgnica, el tamao corporal pequeo y el hipotiroidismo sin tratamiento sustitutivo. El uso concomitante de medicamentos fibratos, macrlidos y antifngicos se asocia con un aumento
del riesgo de desarrollar miopata de hasta 60%.
Uso en el embarazo
Hasta ahora no se ha determinado la seguridad del uso de estatinas en el embarazo, por lo que no se deben utilizar en dicho periodo ni durante la lactancia.
Consideraciones especiales
La sntesis heptica de colesterol tiene un pico de accin a las 2 AM, por lo que
las estatinas de vida media corta (todas menos atorvastatina y rosuvastatina) deben ser administradas en la noche. Aunque no es necesario ajustar la dosis, se deben utilizar con precaucin en pacientes con insuficiencia renal crnica y con insuficiencia heptica.
La eleccin de la estatina indicada para cada paciente se debe basar en su eficacia para disminuir el LDL y en su costo. Una vez que se inicia el tratamiento generalmente contina por tiempo indefinido. Se debe realizar una determinacin de
aminotransferasas al inicio del tratamiento y a los tres a seis meses; en caso de
ser normales se podrn repetir cada 12 meses. A menos que el paciente tenga un
alto riesgo de presentar miositis, no es necesario medir la creatinfosfocinasa
(CPK).
SECUESTRADORES DE CIDOS BILIARES (RESINAS)

Constituyen el grupo de hipolipemiantes ms antiguo y ms seguro, ya que no se
absorben en el intestino. Debido a que las estatinas generalmente son eficaces
Hipolipemiantes
459
como monoterapia, las resinas se usan como un segundo agente cuando las estatinas no son suficientes para alcanzar las metas de LDL. Cuando se usan en combinacin con estatinas generalmente se emplean en dosis bajas. Las resinas existentes en el mercado son la colestiramina, el colestipol y el colesevelam.
Mecanismo de accin
Las resinas son molculas con cargas elctricas positivas, por lo que se unen a los
cidos biliares (que tienen cargas negativas). Debido al gran tamao molecular
de las resinas no se absorben en el intestino, y cuando estn unidas a los cidos
biliares son excretadas por las evacuaciones. Normalmente ms de 95% de los
cidos biliares son reabsorbidos en el intestino; al interrumpir este proceso se
reduce la reserva heptica de cidos biliares y se incrementa su sntesis. El resultado es una mayor produccin de receptores hepticos de LDL, lo cual produce
una disminucin en los niveles sricos de LDL. Como consecuencia, existe una
mayor actividad de la enzima HMGCoA reductasa para incrementar la sntesis
de colesterol la inhibicin de esta enzima con una estatina aumenta la efectividad de las resinas.
El incremento en la produccin de cidos biliares generado por las resinas se
acompaa de un aumento en la sntesis heptica de triglicridos, especialmente
en pacientes con niveles sricos de triglicridos mayores de 250 mg/dL.
La disminucin de los niveles de LDL producida por las resinas depende de
la dosis. Las dosis de 8 a 12 g de colestiramina o de 10 a 15 g de colestipol se
asocian con una disminucin de 12 a 18% del LDL. Las dosis de colesevelam de
3 a 3.75 g reducen el LDL entre 9 y 19%. Las dosis mximas (24 g de colestiramina o 30 g de colestipol) llegan a disminuir el LDL hasta 25%, pero causan efectos
adversos gastrointestinales importantes, por lo que son poco toleradas. El efecto
mximo se observa una a dos semanas despus de haber iniciado el medicamento.
En combinacin con una estatina, pueden disminuir el LDL hasta 60%.
Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones

Se consideran medicamentos seguros, ya que no se absorben en el tracto digestivo. Los niveles altos de triglicridos constituyen una contraindicacin para el uso
de resinas. Los efectos adversos ms comunes son dispepsia, distensin abdominal y flatulencia. Pueden producir constipacin, la cual es prevenible con la ingestin de lquidos y fibra. Debido a que su presentacin clnica es como sales
de cloro, se han reportado casos de acidosis hiperclormica.
Las resinas interfieren con la absorcin de mltiples frmacos, como las tiazidas, la tiroxina, la digoxina, la warfarina y las estatinas en algunos casos. En ge-
460
(Captulo 31)
neral se recomienda administrar cualquier otro frmaco por va oral una hora antes o cuatro horas despus de la administracin de la resina.
Uso teraputico
La colestiramina se administra en dosis de 4 g una a dos veces por da; se puede
incrementar la dosis en periodos mayores de un mes; la dosis mxima es de 24
g/da. No se ajusta la dosis a la funcin renal, pero se debe utilizar con precaucin,
ya que puede causar acidosis hiperclormica. No es necesario ajustar la dosis a
la funcin heptica.
El colestipol se administra en dosis iniciales de 5 g una o dos veces por da;
se puede incrementar la dosis cada uno a dos meses. No es necesario ajustar la
dosis con la funcin renal o heptica.
El colesevelam se encuentra disponible como tableta de 0.625 g o como polvo
en paquetes de 1.875 o 3.75 g. La dosis inicial es de tres tabletas dos veces al da.
Se debe ingerir con abundante lquido; nunca se debe ingerir el polvo sin diluirse
en agua. No es necesario ajustar la dosis a la funcin renal o heptica.
NIACINA (CIDO NICOTNICO)

La niacina es uno de los frmacos ms antiguos para tratar la dislipidemia, ya que
favorece prcticamente todos los parmetros lipdicos. Es el mejor agente disponible para incrementar los niveles de HDL (hasta 40%), adems de que disminuye los triglicridos entre 35 y 45%, as como el LDL entre 20 y 30%. Tambin
reduce los niveles de lipoprotena A de forma significativa.
Mecanismo de accin
La niacina inhibe la liplisis de triglicridos en el tejido graso por medio de una
lipasa sensible a hormonas, lo cual disminuye el transporte de cidos grasos libres
al hgado y reduce la sntesis de triglicridos hepticos. La niacina inhibe la enzima adenilciclasa en los adipocitos, con lo cual se bloquea la liplisis.
En el hgado reduce la sntesis de triglicridos al inhibir tanto la produccin
como la esterificacin de cidos grasos, por lo que tambin se reducen los niveles
de VLDL y LDL. El incremento del HDL es mediado por la disminucin en la
depuracin heptica de HDL unido a apolipoprotena A.
En dosis de 2 a 6 g/da hay una reduccin de triglicridos de 35 a 50%, con un
efecto mximo entre cuatro y siete das posteriores. La reduccin en LDL tarda
de tres a seis semanas para alcanzar su mximo efecto.
Hipolipemiantes
461
Su absorcin intestinal es casi completa, con concentraciones plasmticas mximas alcanzadas a los 30 a 60 min. La vida media de la niacina es de 30 a 60 min,
por lo que se debe administrar dos o tres veces al da.
Efectos adversos
La niacina tiene efectos adversos importantes que la convierten en un medicamento mal tolerado en algunos casos. Los efectos cutneos incluyen enrojecimiento o rubor y prurito en la cara y la porcin superior del cuerpo. Estos efectos
son mediados por las prostaglandinas. El rubor se produce con mayor frecuencia
cuando se ingieren bebidas calientes o alcohlicas. Los efectos adversos gastrointestinales incluyen nusea, vmito, diarrea y reactivacin de lceras ppticas.
Entre los efectos adversos importantes se encuentra la hepatotoxicidad, manifestada por elevacin de las transaminasas, y disminucin en los niveles sricos
de albmina y de LDL (una disminucin de LDL mayor o igual a 50% debe ser
vista como un signo de toxicidad por niacina).
Puede producir hiperglucemia, por lo que debe ser utilizada con precaucin
en los pacientes diabticos. Tambin puede elevar los niveles de cido rico y
reactivar la gota. Se han reportado casos de taquiarritmias y fibrilacin auricular,
especialmente en los pacientes de edad avanzada.
Uso en el embarazo
El uso de niacina se ha asociado con alteraciones congnitas, por lo que su uso

durante el embarazo est contraindicado.
Uso teraputico
Est indicada en la hipertrigliceridemia y la dislipidemia con elevacin de LDL
y disminucin de HDL. Para evitar los efectos adversos se debe iniciar con dosis
bajas (100 mg dos veces al da). Se puede incrementar la dosis cada siete das hasta llegar a una dosis mxima de 2 g/da. Despus de dos a cuatro semanas se debe
realizar una determinacin de transaminasas, albmina, glucosa y cido rico,
los cuales deben ser monitoreados cada tres a seis meses.
Debido a que la niacina en combinacin con estatinas puede provocar miopata, las estatinas se deben usar a 25% de su dosis mxima.
La niacina no se debe ajustar a la funcin renal, pero est contraindicada en
los pacientes con disfuncin heptica significativa, enfermedad heptica activa
o elevacin persistente de las transaminasas.
462
(Captulo 31)
FIBRATOS
Los fibratos se encuentran disponibles como hipolipemiantes desde 1967. Por
mucho tiempo fueron los hipolipemiantes ms utilizados. Se ha demostrado que
disminuyen los eventos cardiovasculares sin un incremento en la mortalidad. Los
fibratos disponibles en el mercado son el clofibrato, el gemfibrozil, el fenofibrato, el ciprofibrato y el bezafibrato.
Mecanismo de accin
A pesar de mltiples estudios realizados en humanos, no se ha esclarecido por
completo el mecanismo mediante el cual los fibratos disminuyen los niveles de
lipoprotenas e incrementan el HDL. Recientemente se ha encontrado que los
efectos son mediados por la interaccin con los receptores proliferadores activados de peroxisomas (PPAR). De los tres isotipos de PPAR que existen, los fibratos se unen al tipo alfa. Reducen los niveles de triglicridos al estimular la oxidacin de cidos grados, incrementar la sntesis de lipoproteinlipasa y reducir la
expresin de la apolipoprotena 3C. El incremento en los niveles de HDL es mediado por la estimulacin de las apolipoprotenas A1 y A2.
Los niveles de LDL se pueden incrementar en pacientes tratados con gemfibrozil. Con el resto de los fibratos se pueden reducir los niveles de LDL, especialmente con fenofibrato, bezafibrato o ciprofibrato. Los fibratos disminuyen la
concentracin plasmtica de partculas LDL pequeas y densas.
En pacientes con hipertrigliceridemia leve los fibratos llegan a reducir los triglicridos hasta 50% e incrementan el HDL hasta 15%. Los fibratos de segunda
generacin (fenofibrato, bezafibrato y ciprofibrato) disminuyen los niveles de
LDL entre 15 y 20%.
Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones

Los efectos adversos se presentan entre 5 y 10% de los pacientes. Los efectos gastrointestinales dolor abdominal, constipacin y nuseas se presentan hasta
en 5%. Otros efectos adversos reportados son rash, urticaria, alopecia, mialgias,
fatiga, cefalea, impotencia y anemia. Se han reportado elevaciones leves de las
transaminasas y fosfatasa alcalina. El clofibrato, el bezafibrato y el fenofibrato
incrementan la accin de los anticoagulantes orales, por lo que se debe tener un
monitoreo ms estrecho del tiempo de protrombina.
Hasta 5% de los pacientes pueden sufrir miopatas, especialmente cuando se
combinan con estatinas. Para disminuir el riesgo de miopatas la dosis de estatina
Hipolipemiantes
463
debe ser reducida cuando se utilice en combinacin con fibratos. Los pacientes
que toman dicha combinacin deben ser monitoreados cada tres meses con determinacin de CPK.
Todos los fibratos aumentan la litogenicidad biliar. El clofibrato incrementa
el riesgo de desarrollar colelitiasis.
Tanto la insuficiencia renal como la heptica son contraindicaciones relativas
para el uso de fibratos. Se debe evitar el uso combinado de estatinas y fibratos
en pacientes con insuficiencia renal.
Uso en el embarazo
El uso de fibratos en la infancia y durante el embarazo est contraindicado.
Uso teraputico
Los fibratos son los frmacos de eleccin en el tratamiento de la hipertrigliceridemia. Tienen un rol importante en los pacientes con hipertrigliceridemia y niveles
de HDL disminuidos. Cuando se utilizan fibratos se deben monitorear los niveles
de LDL; en caso de que se incrementen se debe agregar una estatina al tratamiento.
La dosis inicial de fenofibrato es de 40 a 50 mg/da; existen mltiples presentaciones, cada una con una dosis mxima diferente; en general las dosis mximas
van de 120 a 200 mg/da. El uso de fenofibrato est contraindicado cuando la tasa
de filtracin glomerular es menor de 30 y cuando existe insuficiencia heptica.
La dosis inicial de bezafibrato es de 400 mg/da. En pacientes con depuracin
de creatinina menor de 60 mL/min o con creatinina mayor de 1.5 su uso est contraindicado, as como en pacientes con insuficiencia heptica.
La dosis inicial de gemfibrozil es de 600 mg dos veces al da; en pacientes con
creatinina > 2 su uso est contraindicado, as como en pacientes con insuficiencia
heptica.
EZETIMIBA
Es el primer frmaco desarrollado para disminuir el LDL al inhibir la absorcin
de colesterol mediante los enterocitos en el intestino delgado.
Mecanismo de accin
Inhibe la absorcin luminal de colesterol en los enterocitos del yeyuno al impedir
el transporte de la protena NPC1L1. En seres humanos reduce la absorcin de
colesterol hasta 54% sin afectar la absorcin intestinal de triglicridos.
464
(Captulo 31)
La reduccin en la absorcin de colesterol produce un menor aporte de colesterol al hgado, lo cual estimula la expresin de receptores de LDL hepticos, aumentando la depuracin de molculas LDL (disminucin de 15 a 20%). El uso
de ezetimiba como monoterapia en pacientes con LDL elevado se reduce al grupo
de pacientes que no toleran las estatinas.
La accin de la ezetimiba es complementaria con la de las estatinas, ya que al
inhibir la sntesis de colesterol stas aumentan la absorcin intestinal del mismo.
Actualmente est aprobado el uso de ezetimiba en combinacin con simvastatina, la cual produce una disminucin del LDL de hasta 60%.
Efectos adversos
Los nicos efectos adversos que se han reportado son reacciones alrgicas. No
se ha establecido su seguridad durante el embarazo. Debido a que las estatinas
estn contraindicadas en el embarazo y la lactancia, las combinaciones de ezetimiba con estatinas no deben ser usadas en mujeres en edad frtil, a menos que se
encuentren en un rgimen anticonceptivo.
Uso teraputico
La ezetimiba se debe administrar en dosis de 10 mg/da; no se debe tomar en conjunto con resinas, ya que inhiben su absorcin. No es necesario ajustar la dosis
ante insuficiencia renal. En insuficiencia heptica Child A no es necesario ajustar
la dosis, en Child BC no se recomienda la administracin de ezetimiba.
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466
(Captulo 31)
ndice alfabtico
Nmeros
aciclovir, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 47,

49, 281, 283, 329
cido
acetilsaliclico, 241, 243, 323,
334
araquidnico, 239, 240, 324, 420
dihidroflico, 76
etacrnico, 447, 449
flico, 73, 77, 122, 201
fosfrico, 204
gstrico, 84, 92, 265, 266, 268,
269
lctico, 334
mefenmico, 421, 422
nalidxico, 184, 185
nicotnico, 460
paraaminobenzoico, 73, 76
poliacrlico, 327
silico, 53
rico, 51, 60, 401, 439, 461
valproico, 120, 156, 335, 336
zoledrnico, 402
acidosis, 237
5fluorocitosina, 95, 96, 99, 105
A
abacavir, 66
abdomen agudo, 366
aborto espontneo, 293
absceso, 199
cerebral, 196, 202
epidural, 202
heptico, 74, 75
Absidia, 98
spp., 102
acalasia, 403, 428
acarbosa, 374, 375, 378, 380
acebutolol, 389
acenocumarol, 421
acetaminofn, 241, 416
acetazolamida, 318, 319, 424, 433,
434, 448, 449
467
468
hiperclormica, 459, 460

lctica, 62, 65, 202, 332, 341,
377
metablica, 126, 319, 334, 335,
362, 386, 434, 436, 442, 446,
448
hiperclormica, 434
respiratoria, 334
tubular renal, 192, 201, 247
Acinetobacter, 183, 187
baumannii, 182, 194
acn, 192
pustuloso, 366
actinomicosis, 192
Actinomyces spp., 192
adefovir, 61, 63
dipivoxil, 61, 62
adenoma
heptico, 155
hipofisario, 303, 362
adenopata, 176
adenosina, 210, 211, 233, 234
adenovirus, 49
agorafobia, 137
agranulocitosis, 74, 91, 136, 216,
217, 218, 219, 223, 224, 248,
255, 279, 380, 420
albaconazol, 98, 114
albendazol, 79
albuminuria, 78
albuterol, 26, 28
alcalosis
hipocalmica, 176
metablica, 387, 441, 446, 448
respiratoria, 334
alcoholismo, 245, 294
aldosteronismo, 237, 385
alendronato, 402, 403
alergia, 89, 90, 317, 351
a la AspirinaR, 247
a la fenilefrina, 321
(ndice alfabtico)
a las penicilinas, 176

a las sulfas, 244
cutnea, 424
aliskiren, 391
almotriptn, 416, 418
alogliptina, 379
alopecia, 79, 80, 125, 224, 462
alosetrn, 430
alprazolam, 142, 258
alteracin
cognitiva, 366
de la coagulacin, 199
hematolgica, 191
Alternaria, 98, 112
alucinacin visual, 321
amantadina, 52, 53, 428
amebiasis, 74, 199
heptica, 75
amikacina, 188, 190
amiloidosis, 237
cardiaca, 236
amilorida, 386, 392, 436, 439, 441,
448, 449
aminocandina, 98
amiodarona, 169, 211, 212, 213,
217, 218, 220, 221, 224, 225,
227, 228, 233, 236, 237, 303
amitriptilina, 130, 132, 138, 139,
156, 256, 411, 421, 423
amlodipino, 233, 387, 390, 393
amnesia antergrada, 409
amodiaquina, 74
amorolfina, 96, 97
amoxapina, 139
amoxicilina, 177, 179, 274
ampicilina, 176, 177, 179, 202
amprenavir, 66
anafilaxia, 220, 380
anafilaxis, 90, 176
anemia, 48, 60, 76, 78, 79, 164,
167, 170, 202, 204, 462
ndice alfabtico
aplsica, 74, 248, 319, 420

hemoltica, 51, 91, 191, 217, 218,
394, 395, 420
autoinmunitaria, 364
inmunitaria, 177
microangioptica, 43
macroctica, 60
megaloblstica, 77, 219
microctica, 306
normoctica, 306
normocrmica, 104
anfotericina B, 45, 95, 96, 97, 98,
99, 100, 102, 103, 105, 115, 329
angina, 221, 222, 224, 394
inestable, 431
pectoris, 389, 395
angioedema, 90, 176, 217, 247,
380, 390, 391, 430
angor pectoris, 393
anidulafungina, 98, 115
anorexia, 198, 227, 362, 449
anorgasmia, 136, 252
ansiedad, 135, 220, 251, 254, 255,
256, 257
situacional, 251
social, 262
ntrax, 192
apixabn, 165
apnea del sueo, 385
apopleja, 390
apraclonidina, 318
arformoterol, 29
argatrobn, 168
arritmia, 35, 48, 59, 91, 92, 207,
209, 210, 211, 213, 214, 217,
231, 307, 321, 339, 366, 442,
444, 448
auricular, 219
cardiaca, 75, 104, 279, 340, 388
por reperfusin, 210
supraventricular, 216
469
ventricular, 207, 216, 218, 219,

220, 221, 222, 223, 226, 230,
232, 237, 256, 342
maligna, 225
arteriopata coronaria, 420
arteritis de clulas gigantes, 364
artesunato, 74
artralgia, 59, 67, 90, 204, 267, 304
artritis, 176, 199, 217, 294
reumatoide, 150, 239, 241, 242,
364
sptica, 196, 202
artropata, 186
ascariasis, 81
ascitis, 62, 441, 445
asistolia, 223, 234, 341
asma, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33,
34, 36, 37, 53, 85, 86, 93, 220,
224, 230, 247, 291, 294, 408
bronquial, 90, 278
Aspergillus, 98, 101, 106, 329
flavus, 109, 114, 115
fumigatus, 109, 114, 115
nidulans, 109
niger, 109, 115
spp., 102, 109, 112, 113
terreus, 109, 114, 115, 456
AspirinaR, 36, 168, 220, 241, 243,
245, 246, 301, 334, 415, 416,
421, 422, 423
asplenia, 294
astemizol, 92, 188, 428
astenia, 230
ataque
de pnico, 253, 256, 259
isqumico transitorio, 453
ataxia, 75, 136, 199, 219, 227, 261,
276, 336
atazanavir, 66, 219
atenolol, 389, 390, 421
aterosclerosis, 285, 366, 452, 453
470
atireosis, 303
atona intestinal, 279, 428
atorvastatina, 233, 236, 393, 457,
458
atovaquona, 74, 77
atrofia
cutnea, 366
ptica, 78
vaginal, 299
atropina, 237, 279, 280, 320, 341,
342
autismo, 254, 260
azelastina, 323
azitromicina, 186, 187
azoospermia, 45
azotemia prerrenal, 445
aztreonam, 184
B
Bacillus
anthracis, 200
spp., 195
bacitracina, 328
bacteremia, 203, 294
por estafilococo, 203
Bacteroides fragilis, 179, 180, 182,
192, 197
Basiodiobolus, 102
beclometasona, 33
bencilamina, 133
bendroflumetiazida, 449
benzimidazol, 95, 107
benzodiazepina, 258
benzofurano, 95
benzotiazida, 449
betametasona, 324, 360, 361
betaxolol, 318
bezafibrato, 462, 463
bifonazol, 96, 97
(ndice alfabtico)
bigeminismo, 236
bimatoprost, 319
Bipolaris, 98
bisoprolol, 421
bivalirudina, 167, 168
Blastomyces, 109
dermatitidis, 102, 112
blefaritis, 325, 328
bocio, 304
multinodular, 226, 304
Bordetella pertussis, 187
Borrelia
burgdorferi, 192
recurrentis, 192
bradiarritmia, 237, 341, 342, 388
bradicardia, 125, 168, 219, 220,
221, 223, 224, 226, 227, 229,
230, 231, 233, 234, 236, 237,
238, 304, 318, 340, 393, 395
refleja, 321
sinusal, 224, 230, 234, 236
bretilio, 211
brimonidina, 318
brinzolamida, 318
brofaromina, 130
bromazepam, 259
bromfenaco, 323
bromfeniramina, 88
bromuro de ipratropio, 31
broncoaspiracin, 337
broncoconstriccin, 27, 29
broncoespasmo, 27, 28, 29, 31, 32,
34, 35, 37, 51, 223, 230, 234,
318, 340, 388
bronquiolitis, 51
brotizolam, 409
Brucella spp., 192
brucelosis, 192
Brugia malayi, 80
budesonida, 33
bulimia, 136
ndice alfabtico
nerviosa, 137
bumetanida, 386, 387, 449
bupropin, 131, 132, 136, 138, 139,
156
Burkholderia, 182
cepacia, 200
pseudomallei, 192
bursitis, 241
buspirona, 141, 142, 251, 260, 264
butenafina, 97
butilhioscina, 429
butoconazol, 97
C
cafena, 220, 416, 418, 420
calcitriol, 236
calciuria, 447
Calymmatobacterium granulomatis,
192
Campylobacter
fetus, 192
jejuni, 185, 187, 200
canalitiasis, 281
cncer, 21, 154, 274, 295, 377, 402
anal, 293
cervical, 293
cervicouterino, 153
colorrectal, 155
de endometrio, 155
de mama, 153, 302, 403, 404,
405
de ovario, 155
de prstata, 403
de seno, 148
de tiroides, 379
de vejiga, 377, 380
del tracto reproductivo, 148
diferenciado de tiroides, 310
endometrial, 298, 302
471
folicular de tiroides, 310

invasivo, 154
de mama, 302
ovrico, 155, 302
papilar, 310
candesartn, 391, 421, 422
Candida, 98, 101, 109, 329
albicans, 106, 115
dubliniensis, 98
glabrata, 98, 109, 112, 115
guilliermondii, 102
krusei, 98, 109, 112, 115
lipolytica, 102
lusitaniae, 102
parapsilosis, 98, 109, 112, 115
spp., 102, 112, 113, 114, 115
tropicalis, 98, 102, 109, 112, 115
candidiasis, 105, 188, 199, 202
esofgica, 366
invasora, 115
mucocutnea, 101
orofarngea, 33
captopril, 391
carbamazepina, 111, 113, 119, 120,
122, 123, 124, 125, 127, 142,
156, 188, 234, 308, 421, 428
carbenicilina, 177
carbinoxamina, 88
carboxiprimaquina, 73
carcinoma
hepatocelular, 59, 155
paratiroideo, 404
cardiomiopata, 30, 216, 237
dilatada no isqumica, 225
hipertrfica, 215, 225
obstructiva hipertrfica, 236
cardiopata
congnita, 221
isqumica, 452, 455
cardiotoxicidad, 136, 339
carvedilol, 236, 389
472
caspofungina, 98, 111, 112, 113

catapleja, 256
catarata, 33, 125, 366
subcapsular posterior, 325
cefaclor, 180
cefadroxilo, 180
cefalea, 34, 35, 43, 48, 59, 60, 62,
72, 73, 75, 76, 80, 86, 87, 104,
110, 113, 138, 165, 168, 188,
202, 218, 219, 223, 227, 230,
231, 232, 233, 234, 236, 238,
239, 252, 254, 264, 267, 269,
285, 291, 295, 304, 318, 319,
321, 334, 380, 392, 393, 413,
414, 417, 422, 429, 430, 462
migraosa, 284
por abuso de medicamentos, 422
cefalexina, 180
cefalotina, 180
cefazolina, 180
cefdinir, 181
cefepima, 179, 181
cefixima, 181
cefoperazona, 177, 179, 181
cefotaxima, 180
cefotetn, 177, 180
cefoxitina, 180
cefpodoxima, 181
cefprozilo, 180
ceftazidima, 179, 181, 184
ceftibutn, 181
ceftizosima, 180
ceftobiprol, 181
ceftriaxona, 179, 180
cefuroxima, 180
ceguera, 45, 227
celecoxib, 241, 242, 247
Cephalosporium, 178
cervicitis, 153
cetirizina, 88, 89, 90, 428
Chlamydia, 187
(ndice alfabtico)
pneumoniae, 185
spp., 192
trachomatis, 185, 192
Chlamydophila, 192
choque, 220, 308, 363
cardiognico, 216, 221, 222, 223,
224, 226, 228, 230, 233, 340
ciclandelato, 421, 424
ciclesonida, 33
ciclizina, 88, 91
ciclodextrina, 110
cicloguanil, 74
ciclopentolato, 320, 321
ciclopirox, 97
ciclopleja, 320
ciclosporina, 45, 188, 223, 229,
236, 327
cidofovir, 45, 49, 50, 104
cilansetrn, 430
cilastatina, 182
cimetidina, 111, 142, 218, 220, 223,
232, 233, 268, 269, 271, 273
cinacalcet, 403, 404
cinchonismo, 72
cinerizina, 285
ciprofibrato, 462
ciprofloxacina, 185, 186, 328
ciproheptadina, 88, 421, 422, 423
cirrosis, 60, 227, 233, 294, 448
descompensada, 220
heptica, 441, 444, 445, 446
cisaprida, 217, 219, 222, 228, 231
cispentacina, 115
cisplatino, 104
cisticercosis, 81
ocular, 81
citalopram, 131, 132, 137, 138, 142,
252
citlisis heptica, 341
Citrobacter spp., 194
claritromicina, 169, 186, 187, 274
ndice alfabtico
claudicacin, 453
intermitente, 224
clavulanato, 179, 182
clindamicina, 72, 77, 196
clioquinol, 97
clodronato, 402
clofibrato, 462, 463
clomipramina, 132, 138, 142, 256
clonazepam, 123, 125, 259, 409
clonidina, 279, 394, 395, 421
clonoconazol, 97
cloranfenicol, 174, 328
clordiazepxido, 156
clorfenamina, 88
clorimipramina, 130
cloroquina, 72
clorotiazida, 433, 439, 449
clorpromazina, 156, 417, 420
clorpropamida, 374, 375
clortalidona, 386, 390, 436, 439,
442, 449
Clostridium, 192
difficile, 192, 196, 198, 199, 205
perfringens, 197, 203
spp., 195
tetani, 192
clotrimazol, 95, 97, 107
cloxacilina, 177
clozapina, 156
cogulo, 161
hemosttico, 160
sanguneo, 159
coartacin artica, 385
cocana, 121
Coccidioides, 101, 109
immitis, 102, 109, 112
spp., 114
codena, 219
colangitis, 199
colapso
cardiovascular, 215, 219, 311
473
vascular, 279
colchicina, 224, 236
colecistitis, 148
colelitiasis, 463
clera, 192
colesevelam, 459, 460
colestasis, 188, 222, 380, 453
colesteatoma, 282
colestipol, 459, 460
colestiramina, 308, 459, 460
clico, 272
intestinal, 241
ureteral, 241
colitis, 46, 247
isqumica, 430
por Clostridium difficile, 176
seudomembranosa, 199
ulcerativa, 428
crnica inespecfica, 364
coluria, 75
coma, 59, 136, 137, 141, 176, 220,
335, 337
mixedematoso, 304, 306, 310
concusin
cerebral, 285
laberntica, 284
condiloma acuminado, 67
congestin
nasal, 199
pulmonar, 443, 444
Conidiobolus, 102
conjuntivitis, 90, 325, 328
alrgica, 90, 321, 322, 323
neonatal, 328
qumica, 327
txica, 317, 322
constipacin, 91, 134, 254, 267,
271, 304, 380
cor pulmonale, 236
coriorretinopata serosa central, 366
cortisol, 360
474
cortisona, 324
Corynebacterium, 187, 195
Coxiella burnetii, 192
craneofaringioma, 303
craniosinostosis, 122
crecimiento parasitario, 75
criptosporidiosis, 76
crisis
asmtica, 28
convulsiva, 35, 48, 73, 77, 121,
135, 176, 182, 199, 339
febril, 294
epilptica, 120, 127
hipertensiva, 134, 138, 142, 261
postraumtica, 124
suprarrenal, 363
cristaluria, 201
cromoglicato de sodio, 26, 29, 33
cromoln, 85, 322
Cryptococcus, 98, 101, 109
neoformans, 102, 106, 109, 112,
114
spp., 114
Curvularia, 98
D
dabigatrn, 169, 170, 224
dao
gastrointestinal, 248
renal, 61, 74, 78
crnico, 447
dapoxetina, 131
dapsona, 73
daptomicina, 203, 204
darunavir, 66
debilidad muscular, 194
deficiencia
de cido flico, 201
de corticosteroides, 361
(ndice alfabtico)
de insulina, 344
de vitamina
D, 384, 399, 400
D3, 400
K, 177
dficit
cognitivo, 359
de cido flico, 74, 125
neurolgico, 32
degeneracin cancerosa, 399
delavirdina, 66
delirio, 54, 269
delirium, 236, 411
demeclociclina, 190, 192
demencia, 300, 301
depresin, 59, 129, 130, 155, 247,
255, 256, 260, 261, 408
miocrdica, 72, 138
respiratoria, 220, 311, 335
progresiva, 321
dermatitis
alrgica, 90
atpica, 86, 90
de contacto, 394
exfoliativa, 126, 201
pruriginosa, 78
dermografismo, 87
derrame
pericrdico, 193
pleural, 204
desequilibrio
corporal, 276
electroltico, 366
desipramina, 130
desirudina, 167
desloratadina, 34, 88
desmineralizacin sea, 307, 401,
402
desnutricin, 375
desogestrel, 147, 151
desoxicolato, 102
ndice alfabtico
desvenlafaxina, 131
deterioro cognitivo, 301
dexametasona, 113, 324, 325, 360,
361, 364
dextrometorfano, 142, 219, 222
dextrosa, 327
diabetes, 21, 96, 124, 148, 245, 291,
372
gestacional, 148
inspida nefrognica, 192, 441
mellitus, 129, 148, 224, 237, 262,
294, 344, 349, 369, 370, 371,
374, 376, 379, 448, 453, 454
diazepam, 123, 156, 259, 267, 278,
409
diciclomina, 427, 428, 429
diclofenaco, 241, 242, 243, 247,
323, 324, 415
diclorfenamida, 449
dicloxacilina, 177
didanosina, 66
dietilcarbamazina, 80
difenhidramina, 88, 89, 278, 411
difteria, 291
digoxina, 188, 192, 210, 211, 218,
223, 228, 229, 234, 235, 236,
271, 341, 459
dihidroergotamina, 416, 419, 420
diloxanida, 74, 75
diltiazem, 211, 229, 336, 392, 393
dimenhidrinato, 88, 91, 278, 285
dipiridamol, 224, 234
diplopa, 91, 125, 126, 221, 285
disartria, 221, 336
discinesia, 219
discrasia sangunea, 125, 126, 222,
228, 391, 448, 449
disfona, 33
disfuncin
cerebelosa, 286
cognitiva, 247
475
erctil, 227, 252, 386, 388, 395

heptica, 125, 170, 229, 233
miocrdica, 222
plaquetaria, 334
por ticarcilina, 177
pulmonar, 229
renal, 232, 391
sexual, 135, 138, 236, 254, 394
disgesia, 238
dislipidemia, 136, 306, 309, 378,
384, 452, 460, 461
aterognica, 452
familiar, 148
dismenorrea, 43, 239
disomnia, 407
disopiramida, 211, 213, 215, 224,
279
dispareunia, 299
dispepsia, 170, 221, 229, 230, 247,
420, 429, 459
distensin abdominal, 459
distimia, 134
distona, 279
distrofia muscular, 233
disulfiram, 75, 199, 267
diuresis alcalina, 434
divalproex, 421, 423
diverticulitis, 199
dofetilida, 213, 228, 231, 233
dolor
abdominal, 43, 67, 76, 80, 113,
188, 194, 199, 205, 218, 222,
229, 232, 267, 272, 363, 377,
380, 429, 430, 431, 462
agudo, 239, 242
crnico, 133, 239
de cabeza, 269
de espalda, 232, 378
lumbar, 205
muscular, 269
476
neuroptico, 93, 124, 254

posoperatorio, 323
posquirrgico, 239
precordial, 204, 218, 232
torcico, 223, 230, 420
domperidona, 415, 420
dopamina, 131, 219, 339
doripenem, 182, 183
dorzolamida, 318
doxazosina, 387, 392, 394
doxepina, 139, 257, 411
doxiciclina, 72, 74, 190, 191, 192,
199
dronedarona, 217, 224, 228, 231,
236
drospirenona, 149
duloxetina, 131, 132, 136, 137, 254
E
eberconazol, 96
econazol, 95, 96, 97, 107
ecotiofato, 319
edema, 26, 124, 223, 261, 294, 366,
380, 393, 442, 445
cerebral, 441
de la cara, 304
de la mucosa gstrica, 444
de la va area, 27
de prpados, 304
facial, 125
larngeo, 176
macular, 325
perifrico, 62, 165, 204, 233,
304, 392, 443, 444, 445
pulmonar, 233, 335, 448
agudo, 441
refractario, 441, 444
efavirenz, 65, 66, 113
eflornitina, 78
(ndice alfabtico)
Eikenella corrodens, 192

elefantiasis, 80
eletriptn, 416, 418
elvitegravir, 67
embarazo ectpico, 152
embolismo
pulmonar, 301
sistmico, 165
emedastina, 322
empiema subdural, 202
emtricitabina, 66
enalapril, 391
encefalitis, 39, 42, 54
encefalomielitis parainfecciosa, 286
encefalopata, 80, 176, 199, 334
fetal, 78
heptica, 332, 364
endocarditis, 203
endoftalmitis, 98, 196
asptica, 325
enfermedad
acidopptica, 92, 265, 268, 270,
274, 359, 365, 366
alrgica, 90
arterial coronaria, 148, 442
aterosclertica, 321
cardiovascular, 452
autoinmunitaria, 21, 283, 362
cardiaca, 237
cardiovascular, 245, 291, 297,
383, 404, 452, 453, 454, 455
crnica, 294
descompensada, 307, 308
celiaca, 399
cerebrovascular, 148, 301, 418,
420
coronaria, 302, 390, 418
de Addison, 353, 362
de Alzheimer, 93, 408
de Chagas, 77, 78
de Crohn, 199
ndice alfabtico
de loa loa, 80
de Lyme, 179, 192
de Mnire, 91, 282, 283
de Paget, 399, 402
de Parkinson, 408
de rin poliqustico, 390
de transmisin sexual, 152, 185,
295
del nodo, 236
sinusal, 237
del sueo, 77
del suero, 90, 176
dermatolgica, 364
heptica, 59, 62, 199, 243, 244,
259, 291, 298, 461
crnica, 294, 295
hidatidiforme, 80
inflamatoria intestinal, 272, 364
intestinal, 74, 75, 415
por citomegalovirus, 46
metablica, 291
multiorgnica, 458
neurodegenerativa, 21
neurolgica, 291
neuromuscular, 291
plvica inflamatoria, 192, 199
por neumococo, 289
por reflujo, 270
gastroesofgico, 268, 273
psiquitrica, 77, 124, 407
pulmonar, 290, 294
crnica, 237
intersticial, 229
obstructiva crnica, 25, 37,
224, 294, 364, 408
renal, 244, 291
crnica, 390
renovascular, 385
reumtica, 327
477
tiroidea, 141
tromboemblica, 148, 159
vascular
cerebral, 452, 453
perifrica, 224, 230, 452, 453
viral, 21
enfisema, 294
enfuvirtide, 66
Entamoeba histolytica, 192
entecavir, 62, 63
enteritis, 46
Enterobacter, 178, 180, 200
spp., 194
Enterobius vermicularis, 79, 81
Enterococcus
faecalis, 182, 200, 204
faecium, 182, 202
spp., 193
enterocolitis, 196
eosinoflica, 81
eosinofilia, 79, 106, 177, 196, 204
pulmonar tropical, 80
epidermodisplasia verruciforme, 67
epididimitis, 227
epiescleritis, 325
epigastralgia, 91
epilepsia, 93, 119, 124, 127, 135,
156, 202, 279, 408, 441
epinastina, 323
epinefrina, 26, 28, 29, 85, 90, 220
eplerenona, 386, 436, 449
eprosartn, 391
equimosis, 366
ergotamina, 415, 416, 418, 419, 420
eritema, 294
multiforme, 176, 224, 247
eritromicina, 186, 187, 328
ertapenem, 182, 183
erupcin cutnea, 60, 232
Escherichia coli, 180, 185, 187,
194, 200, 204, 344
478
escitalopram, 131, 132, 137, 138,

252
escleritis, 325
esclerosis mltiple, 57, 286
escopolamina, 279, 280, 285, 320
escotoma, 236
esofagitis, 46, 192, 198, 403
erosiva, 268
esomeprazol, 267, 273
espectinomicina, 188
espina bfida, 122
espironolactona, 236, 386, 436,
441, 443, 444, 448, 449
espondilitis anquilosante, 242
espondilosis cervical, 285
espongistatina, 99
esporofungina, 96
esquistosomiasis, 81
esquizofrenia, 93, 155, 408
estatus migraoso, 419
estavudina, 65, 66
estazolam, 409
esteatosis heptica, 60, 65
estenosis
artica, 237
pilrica, 428
esterilidad, 152
estibogluconato de sodio, 79
estradiol, 299, 424
estreptomicina, 188, 280, 283, 290
estrongilosis, 80
etanol, 199
etidronato, 402
etinilestradiol, 298
etonorgestrel, 146
etosumide, 120
etosuximida, 120, 124, 126
eutiroidismo, 304
evento
462
(ndice alfabtico)
cerebrovascular, 216
isqumico transitorio, 301
tromboemblico, 167
venoso, 457
trombtico, 167
vascular cerebral, 121, 124, 152,
165, 245, 298, 310, 431, 453
isqumico, 152
venoso tromboemblico, 299
exacerbacin asmtica, 247
exantema, 106, 113, 125, 126, 176,
194, 201
cutneo, 110, 267
morbiliforme, 176
exenatida, 374, 379, 380
Exophiala jeanselmei, 112
eyaculacin tarda, 252
ezetimiba, 463, 464
F
falla
cardiaca, 75, 214, 217, 223, 229,
231, 234, 235, 237, 247, 366,
377, 380, 389, 390
congestiva, 223, 319
descontrolada, 230
heptica, 136, 222, 223, 228,
233, 247, 255, 332, 333, 423,
458
fulminante, 334
ovrica prematura, 297
renal, 43, 45, 47, 61, 62, 123,
217, 233, 243, 295, 375, 377,
379, 458
crnica, 294
respiratoria, 80, 335
famciclovir, 43
famotidina, 268, 269, 273, 274
faringitis, 199, 261
felbamato, 119
ndice alfabtico
felodipino, 393
fenelzina, 130
fenfluramina, 142
fenformina, 192, 374
fenilefrina, 319, 320, 321
feniletilamina, 133
fenilhidantona, 399
fenitona, 111, 113, 119, 122, 123,
124, 125, 142, 211, 218, 219,
223, 229, 237, 267, 271, 308,
342, 361, 448
fenobarbital, 122, 123, 124, 125,
142, 218, 223, 448
fenofibrato, 462, 463
fenoprofeno, 421
fenotiazida, 88, 219
fenticonazol, 97
fentolamina, 135
feocromocitoma, 202, 224
fexofenadina, 88, 90
fibrilacin
auricular, 165, 170, 213, 461
ventricular, 213, 214
fibrinlisis, 159
fibromialgia, 137, 254, 261
fibrosis cardiaca, 358, 444
fiebre
amarilla, 290
de Blackwater, 72
de Lassa, 52
del heno, 90
filariasis, 80
fisostigmina, 321
flebitis, 47, 113, 188, 194
flecainida, 211, 213, 220, 221, 222,
229, 233
flucitosina, 97, 104, 106
fluconazol, 96, 97, 98, 99, 105, 107,
108, 110, 111, 114, 115, 222
fludrocortisona, 360, 362
flumazenil, 337
479
flunitrazepam, 409
fluocinolona, 324
fluorocitosina, 98
fluorometolona, 324, 325
fluoxetina, 131, 132, 135, 137, 138,
139, 142, 156, 253, 421, 423
flupirtina, 119
flurbiprofeno, 323, 422
fluticasona, 30, 33
flutrimazol, 96, 97, 107
fluvastatina, 457
fluvoxamina, 131, 132, 135, 137,
138, 139, 142, 156, 253, 421
fobia, 256
social, 137, 261
fondaparinux, 163, 164
fonofobia, 284, 413
formoterol, 26, 27, 28, 29
foscarnet, 41, 44, 45, 48, 50, 104
fosfomicina, 204
fotofobia, 227, 284, 285, 413
fotopsia, 110
fotosensibilidad, 176
fractura, 300, 398, 400
de cadera, 402
del temporal, 284
osteoportica, 300
temporal transversa, 284
vertebral, 405
frovatriptn, 416, 418, 421, 424
fungemia, 98
furosemida, 386, 387, 433, 439,
440, 442, 443, 445, 447, 449
Fusarium, 98, 102, 109, 329
spp., 109, 112, 114
Fusobacterium spp., 197
G
gabapentina, 119, 120, 122, 123,
126, 261, 421, 423
480
galactorrea, 269, 395, 420

ganciclovir, 44, 45, 46, 48, 49, 50,
184, 329
gangrena digital, 418
Gardnerella vaginalis, 75
gastritis, 46
biliar, 270
esofgica erosiva complicada,
268
gastroenteritis, 279
gastropata por reflujo biliar, 271
gatifloxacino, 328
gemfibrozil, 462, 463
gemifloxacino, 185, 186
gentamicina, 188, 190, 280, 282,
283, 328
germinoma, 303
gestodeno, 147, 151
giardiasis, 75, 199
ginecomastia, 236, 269, 386, 388,
395, 448
Glarea lozoyensis, 111
glaucoma, 33, 126, 138, 139, 216,
317, 318, 323, 325, 359, 365,
441
agudo, 319
de ngulo cerrado, 216, 428
glibenclamida, 374, 380
gliburida, 375
glicazida, 374, 375
glicerol, 327
glimepirida, 380
glioma anaplsico, 79
glipizida, 375, 380
glomerulonefritis, 176, 364
glositis, 77
gota, 241, 447, 461
granisetrn, 430
granulocitopenia, 222
granuloma inguinal, 192
granulomatosis, 364
(ndice alfabtico)
gripe, 59
griseofulvina, 95, 96, 97
guanabenz, 394, 395
guanfacina, 394, 395, 421
H
Haemophilus
influenzae, 176, 178, 179, 180,
182, 185, 187, 189, 197, 200
spp., 184
halofantrina, 74
haloperidol, 142
haloprogina, 97
Helicobacter pylori, 92, 187, 192,
199, 274
hemorragia, 308, 362
subaracnoidea, 123, 319
subconjuntival, 366
heparn sulfato, 166
heparina, 159, 161, 162, 166, 168
de bajo peso molecular, 162, 163,
165
de ultrabajo peso molecular, 164
no fraccionada, 162, 163
hepatitis, 55, 110, 126, 201, 227,
394, 448
A, 295
aguda, 220
autoinmunitaria, 364
B, 47, 60, 295
crnica, 57
C, 51, 58, 63
crnica, 57
D, 57
fulminante, 65
por hipersensibilidad, 176
viral, 59
hepatomegalia, 62, 217, 332
hepatopata, 125, 258, 377
crnica, 110, 224
ndice alfabtico
hepatotoxicidad, 186, 218, 219,

227, 229, 333, 335, 389, 393,
458, 461
alrgica, 67
herida corneal, 325
herniacin por edema cerebeloso,
286
herpes
genital recurrente, 44
labial, 43
recurrente, 42
neonatal, 39, 42
hexalamina, 97
hidralazina, 394, 395
hidroclorotiazida, 232, 282, 283,
386, 392, 404, 434, 449
hidrocortisona, 311, 324, 360, 362,
363, 364
hidroflumetiazida, 449
hidroxizina, 88
hiosciamina, 428, 429
hipema, 325
hiperaldosteronismo, 441, 445
hiperamonemia, 332
hiperbilirrubinemia, 380
hipercalcemia, 237, 402, 404, 441,
446, 447
hipercalciuria, 441
idioptica, 399
hipercalemia, 149, 201, 237, 341,
362, 386, 390, 391, 436, 442,
444, 446, 448
hipercapnia, 237
hipercolesterolemia, 452
hipercortisolismo, 33
hiperemia, 322
conjuntival refleja, 321
hipergastrinemia, 268
hiperglucemia, 31, 62, 76, 78, 123,
186, 219, 321, 325, 350, 351,
366, 374, 378, 447, 448, 461
481
hiperhidrosis, 238
hiperinsulinemia, 371, 373
hiperlipidemia, 65, 67, 447, 452
hipernatremia, 335, 446
hiperparatiroidismo, 399, 400
hiperpigmentacin cutnea, 362
hiperpirexia, 334
hiperplasia
endometrial, 298
gingival, 219
prosttica, 428
tiroidea, 75
hiperprolactinemia, 306, 395
hiperreflexia, 135, 136, 176, 340
hipertensin, 76, 78, 110, 136, 148,
152, 204, 245, 247, 321, 325,
378, 383, 384, 420, 452, 454
arterial, 366, 383, 385, 441, 446
sistmica, 150, 152, 441
craneal, 192
descontrolada, 420
endocraneal, 441
ocular, 325
hipertermia, 141, 252
hipertiroidismo, 226, 227, 237, 278,
361, 399
hipertricosis, 125
hipertrigliceridemia, 452, 461, 463
hipertrofia prosttica, 139, 256,
278, 279
hiperuricemia, 447, 448
hiperventilacin, 334
hipoacusia, 277, 280, 281, 283, 286
hipoalbuminemia, 443, 444
hipoaldosteronismo hiporreninmico, 247
hipocalcemia, 48, 123, 194, 403,
404, 435, 441, 446
hipocalemia, 31, 104, 216, 228,
231, 236, 237, 319, 341, 387,
442, 444, 445, 446, 447, 448
482
hipocapnia, 277
hipocondriasis, 257
hipocortisolismo, 308
hipoestesia, 238
hipoglucemia, 76, 78, 123, 186,
194, 201, 216, 287, 306, 308,
318, 332, 333, 334, 335, 336,
339, 340, 347, 351, 355, 362,
372, 375, 376, 379, 380, 388
inducida por insulina, 388
hipoglucorraquia, 335
hipomagnesemia, 104, 123, 188,
228, 231, 237, 435, 447
hiponatremia, 123, 194, 306, 362,
375, 441, 446, 448
hipertnica hipoclormica, 448
hipoparatiroidismo, 400
hipopotasemia, 104, 110, 188
hipoproteinemia, 194
hipotensin, 59, 85, 87, 124, 168,
169, 176, 196, 204, 215, 216,
218, 219, 221, 224, 225, 226,
229, 231, 233, 238, 291, 335,
340, 355, 387, 389, 391, 395,
448
ortosttica, 134, 135, 138, 445
postural, 67, 285, 395
hipotiroidismo, 141, 226, 227, 237,
302, 303, 304, 305, 306, 308,
312, 453, 458
congnito, 310
hipotona, 50
neonatal, 264
hipotrombinemia, 177
hipovolemia, 220, 440, 446
hipoxemia aguda, 237
hipoxia, 220, 237
hirsutismo, 448
hirudina, 167, 168
histamina, 36
Histoplasma, 101
(ndice alfabtico)
capsulatum, 102, 109, 112, 114

homatropina, 320
Hyalohyphomycetes, 98
I
ibandronato, 402
ibuprofeno, 241, 242, 243, 247,
415, 417, 421
ibutilida, 230, 231
icofungipen, 115
ictericia, 194, 279, 332
colestsica, 138
hepatocelular, 135
obstructiva del embarazo, 148
idoxuridina, 40, 329
idrabiotaparinux, 164
idraparinux, 163, 164
leo paraltico, 233, 279, 428
imatinib, 303
imipenem, 45, 174, 182, 183
imipramina, 130, 132, 133, 138,
139, 156, 257, 258
imiquimod, 68
impotencia, 224, 318, 448, 462
incontinencia
de urgencia, 300
urinaria, 254
indacaterol, 30
indapamida, 386, 449
indinavir, 66
indometacina, 241, 421
inestabilidad hemodinmica, 363
infarto
agudo, 151
del miocardio, 148, 220, 236,
245, 377, 431
cerebral, 121, 124
de la fosa posterior, 281
del miocardio, 170, 222, 245,
390, 453
ndice alfabtico
infeccin
abdominal, 185, 190
cutnea, 98, 194
de la piel, 185
de vas urinarias, 299
digestiva, 185
extracolnica, 46
fngica invasiva, 102
genital, 41, 43
intraabdominal, 182, 194
mucocutnea, 42
osteoarticular, 185
por Chlamydia, 153
por gonococo, 179
por Helicobacter pylori, 245, 268
por hepatitis B crnica, 62
por influenza, 55
por Plasmodium, 71
por varicela, 42
por virus
de hepatitis, 55
de influenza, 55
respiratoria, 52, 185
rinocerebral, 98
urinaria, 182, 185
viral, 36
infertilidad, 311
inflamacin crnica, 241
influenza, 50, 52, 53, 59, 289, 290
inositol, 263
insomnio, 91, 168, 199, 252, 255,
256, 257, 260, 407, 409
insuficiencia
adrenal, 325
cardiaca, 123, 125, 199, 365,
399, 408, 441, 443, 446
congestiva, 216, 388, 389,
391, 392, 393
heptica, 103, 115, 123, 125,
126, 131, 193, 197, 199, 215,
483
217, 218, 219, 220, 221, 222,

223, 224, 226, 228, 230, 231,
232, 233, 234, 260, 280, 458,
463, 464
renal, 103, 115, 123, 125, 131,
176, 179, 189, 194, 195, 196,
197, 204, 215, 217, 218, 219,
220, 221, 222, 223, 224, 226,
228, 230, 231, 232, 234, 235,
237, 280, 332, 335, 341, 376,
379, 418, 441, 442, 463, 464
aguda, 334, 443, 448
crnica, 126, 149, 267, 400,
408, 441, 443, 448, 453
terminal, 235
respiratoria, 53, 125, 279
aguda, 226
suprarrenal, 307, 311, 360, 361,
362
aguda, 363, 366
vascular, 285
vertebrobasilar, 285
insulina, 224
aspart, 344, 345, 348, 349
detemir, 345, 349, 351
glargina, 345, 349, 351
glulisina, 344, 345, 348, 349
lispro, 344, 345, 348, 349
interfern, 56, 67
alfa, 303
intolerancia a la glucosa, 65, 447
intoxicacin
digitlica, 219
medicamentosa, 331
por cido valproico, 335
por antidepresivos tricclicos,
338
por antihistamnicos, 91
por benzodiazepinas, 336
por betabloqueadores, 340
por digoxina, 341
484
por medicamentos, 331

por opioides, 337
por paracetamol, 332
por salicilatos, 334
iodoquinol, 74, 75
ipratropio, 31
iprindol, 131
iproniazida, 129
irbesartn, 391
irritabilidad, 135
irritacin
conjuntival, 60
intestinal, 420
isocarboxazida, 130, 139
isoconazol, 96, 97, 107
isoniazida, 129, 130
isoprenalina, 341
isoproterenol, 26, 28
Isospora belli, 77
isquemia, 210
cardiaca, 395
mesentrica, 236
sea, 366
itraconazol, 92, 96, 97, 98, 99, 107,
108, 109, 110, 111, 114, 232, 236
ivermectina, 78, 80
K
kala azar, 78, 79
kanamicina, 188
kavakava, 263
ketoconazol, 92, 96, 97, 98, 107,
169, 232, 267, 271, 329, 361
ketoprofeno, 243, 421, 422
ketorolaco, 243, 323, 324
ketotifeno, 34, 323, 431
Klebsiella, 178, 185
pneumoniae, 180
(ndice alfabtico)
spp., 194
L
Lcarnitina, 336
laberintitis txica, 283
labetalol, 389
lamivudina, 60, 61, 62, 63, 66
lamotrigina, 119, 120, 122, 123,
124, 125, 156, 421, 423
lanoconazol, 96, 97, 107
lansoprazol, 267, 268, 273, 274
latanoprost, 319
Legionella, 187
pneumophila, 185
spp., 192
leishmaniasis, 78, 79
lepirudina, 167
Leptospira, 192
lesin
bulosa eritematosa, 231
drmica, 239
gstrica, 271
genital, 42
renal aguda, 235
vascular, 159, 160, 161
leucemia
de clulas peludas, 57
mieloide, 87
leucopenia, 76, 78, 79, 104, 106,
126, 199, 202, 219, 222, 448
leucoplasia vellosa oral, 40
levetiracetam, 119, 120, 122, 123,
124, 126
levocabastina, 322
levofloxacino, 185, 186
levonorgestrel, 151
levotiroxina, 308, 309, 310
lidocana, 89, 211, 216, 220, 224,
237, 339, 342
linaclotida, 431
ndice alfabtico
linagliptina, 379
lincomicina, 196
linezolid, 201, 202
linfadenopata, 219, 294
linfoma, 219
folicular, 57
lipodistrofia, 351
liraglutida, 374, 379, 380
lisinopril, 387, 390, 391, 421, 422
lisis corneal, 325
Listeria, 178, 180, 182, 187, 193,
200
monocytogenes, 192
litiasis
renal, 300, 319
urinaria, 126
litio, 140, 192, 441
lito renal, 300
lodoxamida, 322
lopinavir, 66
loratadina, 34, 88, 90
lorazepam, 123, 260, 262, 409, 411
losartn, 391
loteprednol, 324, 325
lovastatina, 456, 457
lupus
eritematoso, 218, 219, 224
generalizado, 217, 230, 364
sistmico, 126, 241
inducido por frmacos, 193
por frmacos, 176
M
mal del sueo, 78
malaria, 71, 72, 74
malformacin
cardiaca congnita, 253
fetal, 408
malnutricin, 237
485
mana, 59, 258, 366

manitol, 319, 437, 443, 446
manserina, 258
Mansonella streptocerca, 80
maprotilina, 131, 132, 133, 138,
257
maraviroc, 65, 66, 67
mareo, 91, 276
mastocitosis sistmica, 87
mebendazol, 80
meclezina, 428
meclizina, 88, 91, 278, 285
meclofenamato, 416
medronato, 402
medroxiprogesterona, 146, 151,
298, 299
mefloquina, 73, 74
megaldrato, 273
megestrol, 232
melanoma maligno, 57
melarsoprol, 78
melatonina, 263
meloxicam, 242
meningioma, 303
meningitis, 178, 182, 197, 202, 294
asptica, 247
bacteriana, 179, 196
granulomatosa, 286
qumica, 104
mepartricina, 97
meperidina, 142, 261, 428
meropenem, 174, 182, 183
metadona, 279
metahemoglobinemia, 73, 220
metstasis, 308, 362
cerebral, 124
leptomenngea, 286
metazolamida, 449
metformina, 374, 375, 376, 377,
379, 380
meticilina, 187, 192, 194, 202, 203
486
meticlotiazida, 449
metildopa, 394, 395
metilfenidato, 139, 141, 142, 224
metilprednisolona, 282, 283, 324,
360, 361, 364
metimazol, 226, 227
metoclopramida, 415, 417, 420
metolazona, 449
metoprolol, 211, 223, 389, 421,
422, 423
metotrexato, 192, 219
metronidazol, 74, 75, 198, 274
mexiletina, 211, 221
mialgia, 59, 78, 137, 217, 261, 294,
304, 462
mianserina, 131, 132, 133, 138
miastenia gravis, 126, 186, 188,
216, 217, 218, 223, 224, 233,
260, 279, 428
micafungina, 98, 114
miconazol, 95, 96, 97, 107, 108
micosis, 95, 107, 114
invasiva, 366
invasora, 98, 105
sistmica, 105
viral, 366
Microsporum spp., 114
midazolam, 123
midodrina, 224, 236
midriasis, 32, 319, 320, 322, 323,
338
mieloma, 403
mltiple, 399
miglitol, 374, 378, 380
migraa, 124, 147, 148, 152, 283,
298, 335, 388, 414, 416, 417,
419, 421, 422, 423, 424
vestibular, 284
minociclina, 190
miocarditis, 216, 237
mioclona, 136
(ndice alfabtico)
mioglobinuria, 441
miomatosis uterina, 148, 150
miopata, 33, 204, 366, 393, 458,
461
subaguda, 267
miopa, 366
transitoria, 191
miosis, 335
miositis, 458
mirtazapina, 132, 134, 136, 137,
138, 139, 255
misoprostol, 271, 272
mixedema, 304, 311
moclobemida, 130, 132, 138, 261
modafinil, 156
mometasona, 33
mononucleosis infecciosa, 40
montelukast, 35, 421, 422
Moraxella, 184
catarrhalis, 185, 187
morfina, 85
morfolina, 96
moxifloxacino, 185, 186, 328
Mucor, 98
spp., 102
mucositis oral, 271
Mycobacterium
avium complex, 185, 187
marinum, 192
Mycogra, 115
Mycoplasma, 187
hominis, 185
pneumoniae, 185
N
Nacetilcistena, 333
nadolol, 421
nafazolina, 322
nafcilina, 177
naftifina, 96, 97
ndice alfabtico
naloxona, 336, 338

naproxeno, 243, 247, 416, 418, 421,
422
naratriptn, 416, 418, 421, 424
narcolepsia, 256, 257
nasofaringitis, 43, 378
natamicina, 97, 329
nateglinida, 374, 376, 380
nebivolol, 389, 421, 423
necrlisis epidrmica txica, 176,
201, 224
necrosis
epidrmica txica, 247
heptica, 65
tisular, 104, 219
tubular aguda, 47, 184
oligrica, 441
nedocromil, 29, 85, 323
sdico, 34
nefazodona, 138, 139, 255
nefritis intersticial, 47, 176, 186,
196, 387
nefrocalcinosis, 447
nefrolitiasis, 401, 447, 448
recurrente, 441, 447
nefropata
crnica, 404
por cristales, 47
nefrosclerosis hipertensiva, 390
nefrotoxicidad, 47, 59, 191, 201,
248
Neisseria, 178, 184, 192, 197, 200
gonorrhoeae, 182, 187
nelfinavir, 66
neomicina, 188, 290, 328
neoplasia
cerebral, 123, 124
de mama, 402
de prstata, 402
heptica, 155
nepafenaco, 323
487
neticonazol, 97
netilmicina, 188, 328
neumocandina, 96
neumocitosis, 76
neumona, 33, 76, 77, 98, 176, 203
adquirida en la comunidad, 179,
182, 194, 196, 202
eosinoflica, 204
intrahospitalaria, 194, 196
nosocomial, 190
organizada criptognica, 226
por Pneumocystis jirovecii, 364
por ventilador, 202
neumonitis, 42, 51
intersticial crnica, 226
neuralgia, 236
posherptica, 42, 293
neuritis
aguda, 42
ptica, 190, 218
vestibular, 281, 283
neuroblastoma, 79
neurocisticercosis, 80
neuroglucopenia, 287
neuropata
ptica, 199, 227
isqumica, 317
perifrica, 60, 63, 65, 72, 75, 78,
190, 199, 202, 204, 227, 254,
263
neurotoxicidad, 176
neutropenia, 43, 45, 46, 177, 201
nevirapina, 66, 113
niacina, 233, 460, 461
nialamida, 130
nicardipina, 393, 421
nicotina, 156
nifedipino, 211, 392, 393, 421
nifurtimox, 78
nimesulida, 242
488
nimodipina, 423
nistagmus, 219, 221, 261, 277, 281
nistatina, 95, 96, 97, 100, 105
nitazoxanida, 76
nitroprusiato, 220
nizatidina, 268, 269, 273, 274
Nocardia, 192
spp., 192
noradrenalina, 131, 133
norepinefrina, 131, 251, 254, 260,
339, 394, 395
noretindrona, 146
noretisterona, 151
norfloxacino, 185, 186
norgestimato, 151
norgestrel, 146
nortriptilina, 130, 132, 138
O
obesidad, 93, 311, 373, 374, 384,
452, 454
obstruccin
intestinal, 256
pilrica, 279
urinaria, 256
odinofagia, 291
ofloxacino, 185
oftalmopleja internuclear, 286
olanzapina, 141, 156, 262
olmesartn, 391
olopatadina, 322, 323
omalizumab, 36
omeprazol, 111, 267, 268, 273, 274
omoconazol, 97, 107
oncocercosis, 78, 80
ondansetrn, 430
opresin torcica, 234
orlistat, 374
orquitis, 293
(ndice alfabtico)
ortostatismo, 277, 389, 392

orzuelo, 328
oseltamivir, 52, 53, 54
ostetis fibrosa, 400
osteoartritis, 239, 241, 242
osteodistrofia renal, 400
ostelisis, 402
osteoma ostegeno, 399
osteomalacia, 219, 400, 403, 448
osteomielitis, 196, 202, 203
por gramnegativos, 190
osteonecrosis, 366
mandibular, 403
osteopata, 400
adinmica, 404
osteopenia, 401
osteoporosis, 33, 297, 298, 300,
325, 359, 365, 366, 398, 399,
400, 402, 403, 404, 405
osteosarcoma, 401
otitis interna autoinmunitaria, 283
otomastoiditis bacteriana, 282, 283
ototoxicidad, 188, 196, 387, 448
oxacilina, 177
oxcarbazepina, 119, 120, 122, 123,
124, 156, 421, 423
oxiconazol, 96, 97
xido ntrico, 86, 389, 457
oximetazolina, 322
P
paciente
alrgico
a las sulfas, 248, 376
a las sulfonamidas, 387
asmtico, 36, 247, 388
con alergia
a las sulfas, 319
a protenas de la leche, 54
con angina
ndice alfabtico
inestable, 168
pectoris, 388
con arritmia auricular, 219
con ascitis, 445
con cncer
de mama, 298, 299
de tiroides, 307
diferenciado de tiroides, 308,
310
con cardiopata isqumica, 219
con choque sptico, 363
con cirrosis, 444
con dao renal, 260, 271, 273
con depresin, 137
con diabetes, 349
insulinodependiente, 321
mellitus, 295, 347
con disfuncin heptica, 169, 461
con edema, 446
con enfermedad
alrgica, 363
arterial coronaria, 245
coronaria, 256, 298
de Mnire, 282
heptica, 62, 165, 361
inflamatoria, 363
intestinal, 198
inmunitaria, 363
renal, 49, 386, 448
vascular perifrica, 263
con epilepsia, 136, 278, 287
focal, 120
con falla
cardiaca, 235, 377
renal, 41, 165, 387
con fibrilacin auricular, 165,
169
con fibrosis qustica, 360
con glaucoma de ngulo cerrado,
256, 320, 321, 428
con hepatopata, 136, 267, 408
489
crnica, 110
con hipercalciuria idioptica, 447
con hipercalemia, 308
con hiperglucemia, 350
con hipertensin, 442
arterial, 390
descontrolada, 418
con hipertrigliceridemia, 462,
463
con hiponatremia, 307
con hipotiroidismo, 309
congnito, 309
con infeccin gastrointestinal,
428
con influenza A H1N1, 55
con inmunocompromiso, 41, 43,
55
con insomnio, 410
con insuficiencia
cardiaca, 263, 441, 443
heptica, 114, 232, 260, 463
renal, 114, 169, 170, 232, 376,
443, 446, 463
crnica, 442, 458
terminal, 360
suprarrenal, 308
con meningitis, 177
con migraa, 413, 414, 419
con nefropata, 408
con obesidad, 361
con retinitis, 48, 50
con riesgo
cardiovascular, 420
coronario, 245
con SIDA, 48, 67
con sndrome
coronario agudo, 168
de intestino irritable, 427, 430,
431
del seno enfermo, 233
con trasplante
490
cardiaco, 233
de mdula sea, 42, 46
heptico, 62
con trombocitopenia inducida
por heparina, 168
con vrtigo, 275
con VIH, 40, 43, 45, 48, 49, 50,
61
crtico, 363
depresivo, 141
deprimido, 140
diabtico, 287, 369, 373, 377,
386, 388, 461
embarazada, 290
esquizofrnico crnico, 130
fumador, 390
hipertenso, 248
hipotiroideo, 287, 307, 308
inmunocomprometido, 41, 42,
45, 290
obeso, 308, 373
oncolgico, 110
peditrico, 289, 309, 321
posmenopusica, 455
paclitaxel, 252
paladar hendido, 361
pamidronato, 402, 403
pamoato de pirantel, 81
pancitopenia, 219
pancreatitis, 60, 65, 76, 78, 188,
194, 202, 227, 378, 449, 452
aguda, 366
pnico escnico, 262
pantoprazol, 267, 273
paperas, 290, 293, 294
papiledema, 366
papilomatosis larngea, 67
paracetamol, 219, 241, 332, 419
Paracoccidioides brasiliensis, 102,
109
paragonimiasis, 81
(ndice alfabtico)
parlisis
de Todd, 121
espstica, 81
facial, 281
perifrica, 286
parasomnia, 407
parestesia, 78, 227, 238, 319, 448
pargeverina, 429
parkinsonismo, 395
paro
cardiaco, 196, 222
respiratorio, 220
paromomicina, 74, 75, 188
paroxetina, 131, 132, 135, 136, 137,
138, 139, 140, 142, 252, 253,
258
Pasteurella multocida, 192, 194
pemirolast, 323
penciclovir, 43
penicilamina, 236
penicilina, 173, 176, 178, 202
G, 177, 179
Penicillium, 106
marneffei, 109
spp., 109
pentamidina, 48, 78, 104
pentoxifilina, 224
Peptostreptococcus spp., 197, 203
peramivir, 52, 55
perforacin del tracto gastrointestinal, 242
pericarditis constrictiva, 236
peritonitis, 199
Phaeohyphomycetes, 98
picotamida, 421
pie diabtico, 202
pilocarpina, 319
pinaverio, 427, 430
pindol, 141
pindolol, 263, 389, 421
pioglitazona, 374, 375, 377, 380
ndice alfabtico
piperacilina, 177, 179, 182

piperazina, 88
piperidina, 88
pirexia, 80
piridona, 95
pirimetamina, 73, 74, 77
Plasmodium
falciparum, 71, 72, 73, 74
malariae, 71
ovale, 71, 73
spp., 192
vivax, 71, 73
Pneumocystis, 200, 201
carinii, 98, 200
jiroveci, 76, 78
poliangetis, 364
poliarteritis nodosa, 364
polimixina B, 328
polineuritis craneal parainfecciosa,
286
polineuropata
perifrica, 227
sensitiva, 125
poliomielitis, 290
poliposis
adenomatosa familiar, 79
nasal, 247
politiazida, 449
porfiria, 72, 123, 125
posaconazol, 98, 113, 236
poxvirus, 49
pramlintida, 374, 375, 380
pravastatina, 457
praziquantel, 81, 219
prazosina, 394
prednisolona, 324, 325, 360, 361
prednisona, 32, 281, 283, 324, 360,
361, 363, 364, 367
preeclampsia, 395
pregabalina, 119, 120, 126, 261,
262
491
presncope, 276
Prevotella melaninogenicus, 197
priapismo, 255
primaquina, 73
primidona, 123, 125
probenecid, 45, 49, 50
procainamida, 211, 216, 339, 428
proclorperazina, 278, 279, 417, 420
proctitis por radiacin, 271
progesterona, 147, 151
progestina, 147
proguanil, 73, 74
prometazina, 88, 89, 91, 279
propafenona, 211, 213, 218, 221,
222, 223, 224, 236, 339
propiltiouracilo, 227
propofol, 123
propranolol, 211, 213, 220, 223,
224, 237, 263, 284, 389, 390,
418, 421, 423
prostatitis, 185, 205
proteinuria, 391
Proteus, 178, 180, 200
mirabilis, 180
prurito, 87, 113, 201
Pseudallescheria, 114
boydii, 102
Pseudomonas, 177, 178, 181, 182,
183, 185, 187, 189, 190, 200
aeruginosa, 174, 180, 181, 184
mallei, 192
psicosis, 124, 126, 216, 321, 366
txica, 72
prpura, 126, 218, 224
trombocitopnica, 59, 218, 448
idioptica, 295
inmunitaria, 364
Q
quemadura, 96, 355
492
corneal, 325
qumica, 325
queratitis, 40, 324, 325, 328
bacteriana, 325
herptica, 329, 364
infecciosa, 325
mictica, 325, 329
queratoconjuntivitis, 39
queratopata por exposicin, 327
quetiapina, 262
quinapril, 391
quinetazona, 449
quinidina, 72, 142, 211, 213, 217,
218, 223, 224, 233, 236, 256,
339
quinina, 72, 73, 428
quiste
hidatdico, 79
mamario, 150
R
rabdomilisis, 228, 441, 458
rabeprazol, 267, 273, 274
radiculitis, 104
raloxifeno, 405
raltegravir, 64, 66, 67
ramelteon, 410
ramipril, 391
ranitidina, 268, 269, 273, 274
raquitismo metablico, 400
ravuconazol, 98, 114
reaccin
alrgica, 198, 199, 247, 449, 464
cutnea, 186
dermatolgica, 264
anafilctica, 37, 85, 90, 104, 247
reboxetina, 131, 132, 134, 137, 138
rechazo corneal, 326
reflujo, 266, 380
(ndice alfabtico)
gstrico, 278
gastroesofgico, 402, 403
repaglinida, 374, 376, 380
resfriado comn, 90
resistencia
a la insulina, 87, 124, 149, 351,
359, 373, 374, 452
al oseltamivir, 55
al zanamivir, 55
retencin
hdrica, 247, 248, 366
urinaria, 135
retinitis, 46, 47, 48
por citomegalovirus, 45, 48, 50
retinopata, 72
Rhizomucor, 98
Rhizopus spp., 102, 112
Rhodotorula, 98
ribavirina, 50, 51, 52, 58, 59, 60
riboflavina, 421, 424
Rickettsia, 187, 192
spp., 192
riesgo
aterognico, 452
246, 299, 369, 380, 390, 453,
454, 455, 457
de acidosis lctica, 374
de broncoaspiracin, 337
de cncer de mama, 154, 302
de cardiopata, 404
de crisis convulsiva, 45, 136
de enfermedad cardiovascular,
452, 453
de epilepsia, 124
de esofagitis, 402
de evento
coronario, 302
trombtico, 151
vascular cerebral isqumico,
455
ndice alfabtico
de fractura, 380, 401

de glaucoma, 32
de hepatitis, 198
de hipercalemia, 388
de hipocalcemia, 48
de hipoglucemia, 375, 378, 381
de insuficiencia renal, 198
de miopata por esteroides, 458
de nefrotoxicidad, 189
de osteoporosis, 400, 404
de ototoxicidad, 442
de pancreatitis, 423
de parto prematuro, 293
de replicacin viral, 290
de sangrado, 163, 164, 168
de suicidio, 252
de toxicidad, 27, 339
de tromboembolismo, 147
gastrointestinal, 245, 246
trombtico, 151
rifabutina, 111, 188
rifampicina, 111, 113, 142, 169,
188, 223, 308, 361
rigidez muscular, 252
rilpivirina, 66
rimantadina, 52, 53
rimexolona, 324, 325
rinitis, 86, 90, 205, 261
alrgica, 89, 90
vasomotora, 247
risedronato, 402, 403
risperidona, 141
ritonavir, 66, 67, 111, 142, 222
rituximab, 224
rivaroxabn, 164, 165, 219, 224
rizatriptn, 416, 418
rofecoxib, 245
roflumilast, 35
rosiglitazona, 374, 377, 380
rosuvastatina, 457, 458
roxitromicina, 188
493
rubola, 293, 294

rustimicina, 99
S
Saccharomyces, 98
salbutamol, 26, 28, 31
salmeterol, 26, 27, 29, 33
Salmonella spp., 187
sangrado
rectal, 136
uterino, 299
vaginal, 148
saquinavir, 66, 222, 231
sarampin, 279, 290, 293, 294, 399
sarcoidosis, 364
sarcoma de Kaposi, 57
saxagliptina, 374, 379, 380
Scedosporium
apiospermum, 112, 114
prolificans, 114
spp., 109
Scopulariopsis, 98
sepsis bacteriana, 78
septicemia, 190
serositis, 176, 217
serotonina, 131, 133, 254
Serratia marcescens, 194, 200
sertaconazol, 96, 97, 107
sertralina, 131, 132, 135, 137, 138,
139, 142, 253
seudocolelitiasis por ceftriaxona,
176
seudotumor cerebral, 194
Shigella spp., 187
sialorrea, 125, 277
sibutramina, 142
SIDA, 76, 110
simvastatina, 228, 229, 233, 457,
464
494
sncope, 215, 224

neurognico, 215
sndrome
carcinoide, 202
coronario agudo, 165, 170, 237,
453
de abstinencia, 123, 252, 258,
338
neonatal, 264
de choque txico, 197, 202
de ChurgStrauss, 36
de Cushing, 385
de estrs postraumtico, 253
de Fanconi, 192
de GuillainBarr, 291, 295
de intestino irritable, 428, 430
de lipodistrofia, 65
de Mnire, 284
de microangiopata trombtica,
43
de muerte repentina infantil, 279
de RamsayHunt, 281, 283, 286
de retiro, 140
de Samter, 36
de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica, 306
de Sheehan, 308
de StevensJohnson, 65, 76, 77,
78, 110, 156, 176, 196, 201,
219, 224, 247, 319, 366, 379
de StokesAdams, 220
de Tako Tsubo, 30
de WolffParkinsonWhite, 213,
216
de ZollingerEllison, 268
del eutiroideo enfermo, 305, 311
del hombre rojo, 85, 196
del seno enfermo, 222, 234, 392
depresivo, 130
disfrico premenstrual, 252
doloroso, 254, 256, 257
(ndice alfabtico)
DRESS, 196
epilptico, 120, 121, 122
metablico, 124, 309, 452
nefrtico, 294, 364, 443
obsesivocompulsivo, 256
posconcusional, 285
pulmonar por hantavirus, 52
serotoninrgico, 136, 142, 202,
252, 261, 264, 340
tiramnico, 134
uretral agudo, 192
sinusitis, 98
sitagliptina, 374, 379, 380
sonambulismo, 409
sordera, 79, 277, 284, 334, 399, 448
retrococlear, 286
sotalol, 211, 212, 213, 220, 221,
229, 230
Sporothrix, 102
schenckii, 114
Staphylococcus
aureus, 176, 179, 181, 185, 187,
192, 194, 195, 196, 202, 203
epidermidis, 194
status epilepticus, 123
Stenotrophomonas maltophilia, 182,
194, 200
Streptococcus
pneumoniae, 197, 202
pyogenes, 192, 197
spp., 194
viridans, 190, 192
Streptomyces, 100
nodosus, 101
noursei, 101
spp., 178
Strongyloides stercoralis, 80
succinilcolina, 85, 220
sucralfato, 236, 270, 271, 308
sulbactam, 179
sulconazol, 97
ndice alfabtico
sulfacetamida, 328
sulfadoxina, 73, 74
sulfametoxazol, 76, 200, 201, 220
sulindaco, 247
sumatriptn, 416, 417, 418, 419
suprofeno, 323
suramina, 78
T
tabaquismo, 151, 152, 245, 297,
365, 369, 384, 452, 454, 456
tacrolimus, 113, 219
tamoxifeno, 252
tapn plaquetario, 160
taquiarritmia, 213, 224, 233, 341,
461
por reentrada, 209
supraventricular, 221
paroxstica, 222
ventricular, 215, 221, 222, 225,
230
taquicardia, 30, 113, 135, 138, 209,
231, 232, 256, 262, 321, 338,
428
atrial, 212
paroxstica, 236
auricular, 210
ectpica, 236
paroxstica, 215
sinusal, 212
ventricular, 76, 78, 209, 213,
223, 229
taquifilaxia, 31
taquipnea, 335
tazobactam, 179, 182
tegaserod, 430, 431
teicoplanina, 194, 195
telbivudina, 62, 63
telitromicina, 186, 187, 188
495
telmisartn, 391, 421

tendinitis, 186, 241
tenofovir, 61, 62, 63, 66
teofilina, 25, 26, 34, 121, 184, 188,
223, 234
terazosina, 394
terbinafina, 96, 97
terbutalina, 28
terconazol, 97, 107
terfenadina, 92, 188
teriparatida, 401
tetania, 48
ttanos, 291
tetraciclina, 190, 193, 274
tetrahidrozolina, 322
tiagabina, 119, 120, 122, 123, 124,
126
ticarcilina, 176, 177, 179, 182
tigeciclina, 193, 194
timolol, 211, 318, 389, 421
tinidazol, 198
tinnitus, 220, 277, 284
tiocarbamato, 95
tioconazol, 96, 97
tioperamida, 93
tiotropio, 31, 33
tipranavir, 66
tiramina, 134, 261
tiroiditis, 226
autoinmunitaria, 59
de Hashimoto, 303
de Hashimoto, 304, 306
linfoctica, 303
tirotoxicosis, 202, 236
tiroxina, 459
tobramicina, 188, 190, 328
tolbutamida, 374
tolciclato, 97
tolnaftato, 97
topiramato, 119, 120, 122, 123, 124,
126, 156, 284, 421, 423
496
torasemida, 386, 387, 439, 443, 449

torsades des pointes, 212, 214, 216,
217, 218, 222, 223, 226, 229,
230, 231, 232
toxicidad
cardiaca, 341
cardiovascular, 339
cutnea, 227
gastrointestinal, 186, 227, 242
hematolgica, 45, 186
heptica, 106, 107, 165
neonatal, 264
neurolgica, 227, 229
por digital, 210
por niacina, 461
pulmonar, 226, 228, 229
renal, 107
sistmica, 283
tiroidea, 226, 229
Toxoplasma gondii, 76
toxoplasmosis, 76, 77, 201, 328
tramadol, 137, 219
tranilcipromina, 130
trasplante, 59
corneal, 325
de mdula sea, 52
de rganos, 23, 96
slidos, 47, 52
renal, 334
trastorno
bipolar, 140, 155, 335
convulsivo, 219
de ansiedad social, 253
de pnico, 252, 253, 259, 408
del sueo, 93, 388
depresivo, 124, 131
hidroelectroltico, 48, 438
metablico, 121
obsesivocompulsivo, 137, 253
por dficit de atencin e hiperactividad, 93
(ndice alfabtico)
trauma
acstico, 284
craneoenceflico, 284
traumatismo, 96, 124, 281
craneoenceflico, 121, 123
travoprost, 319
trazodona, 132, 138, 139, 255
Treponema
pallidum, 192
spp., 192
triamcinolona, 324, 360
triamtereno, 282, 283, 436, 439,
448, 449
triazolam, 409, 411
Trichosporon, 102
asahii, 112
spp., 109
Trichuris trichiura, 79, 81
triclormetiazida, 449
tricomoniasis, 75
Tricophyton spp., 114
trifluorotimidina, 329
trifluridina, 40
trigeminismo, 236
trimebutina, 427, 429
trimetoprim, 76, 200, 201, 220, 232
tripanosomiasis, 77, 79
africana, 78
hemolinftica, 78
troglitazona, 377
trombocitopenia, 43, 45, 62, 76, 77,
78, 79, 106, 125, 164, 194, 196,
199, 202, 216, 217, 218, 219,
222, 248, 294, 335, 420
asociada a heparina, 166, 167
inducida por heparina, 164
inmunitaria, 177
tromboembolia pulmonar, 150, 163
tromboembolismo, 148
venoso, 245, 301
trombofilia, 151
ndice alfabtico
tromboflebitis, 48, 101, 104, 113

trombosis, 168
inducida por heparina, 165
sptica
de seno venoso, 196, 202
venosa, 302
profunda, 148, 150, 151, 163
tromboxano, 390
tropicamida, 320, 321
Trypanosoma
gambiense, 78
rhodesiense, 78
tubercidina, 96
tuberculosis, 129, 308, 362
tularemia, 192
tumor, 281
carcinoide, 87
cerebral, 121
del ngulo pontocerebeloso, 286
heptico, 148
seo, 401
U
lcera, 92, 270, 272
bacteriana, 328
corneal, 329
duodenal, 268, 269, 270, 271,
274, 415
esofgica, 192
gstrica, 268, 270, 274, 415
gastroduodenal, 247, 273
genital, 48
pptica, 87, 242, 245, 278, 325,
461
por estrs, 270, 271
por radiacin, 271
rectal, 271
unoprostona, 319
497
Ureaplasma urealyticum, 185, 192

uretritis, 192
uropata obstructiva, 279, 428
urticaria, 86, 87, 90, 247, 278, 462
aguda, 90
crnica, 90
solar, 85
uvetis, 319, 323, 325
anterior, 50
V
vacuna contra hepatitis B, 295
vaginitis, 205
atrfica, 299
vaginosis bacteriana, 199
valaciclovir, 43
valeriana, 263
valganciclovir, 44
valproato, 119, 120, 122, 123, 124,
421
de sodio, 423
valsartn, 391
vancomicina, 85, 193, 194, 195,
196, 199, 202, 203
varicela, 42, 279, 292
varices esofgicas, 403
vasculitis, 196
cerebelosa, 286
cutnea, 247
por hipersensibilidad, 176
venlafaxina, 131, 132, 133, 136,
137, 138, 139, 140, 254, 284,
421, 423
verapamilo, 169, 211, 213, 218,
229, 232, 233, 284, 392, 393,
421, 423
vernakalant, 237
verruga
anogenital, 68
genital, 50, 67
498
vulgar, 67
vrtigo, 91, 275, 276, 286, 430
agudo, 283
central, 277, 283
episdico, 283
fisiolgico, 277, 283
paroxstico benigno del nio, 284
perifrico, 277
agudo, 286
postraumtico, 284
postural
benigno, 284
paroxstico benigno, 281, 283
vestibulopata perifrica aguda, 281
Vibrio
cholerae, 187, 192
parahaemolyticus, 192
vulnificus, 192
vidarabina, 39, 42, 49, 329
vigabatrina, 119, 120, 124, 126
VIH, 47, 50, 60, 61, 62, 63, 64, 153,
293, 294
VIH/SIDA, 21
vilazodona, 131
vildagliptina, 379
viloxazina, 131
virazol, 59
viremia, 62
virus
de hepatitis B, 60, 62, 295
de la inmunodeficiencia humana,
39, 64
de Lassa, 50
del papiloma humano, 49, 57
sincicial respiratorio, 50
visin borrosa, 135
vitamina
B12, 267
D, 125, 365, 397, 398, 400
(ndice alfabtico)
D3, 400, 401

K, 125, 159, 163, 168, 169
voriconazol, 96, 98, 99, 108, 109,
110, 111
W
warfarina, 142, 165, 228, 229, 252,
267, 421, 459
Wuchereria bancrofti, 80
X
Xanthomonas, 192
xerostoma, 32, 135, 199, 216
Y
Yersinia, 187
pestis, 192
yoduro potsico, 95
Z
zafirlukast, 35
zalcitabina, 66
zanamivir, 52, 53, 54
zidovudina, 45, 48, 51, 59, 65, 66,
105
zileuton, 36
zoledronato, 402, 403
zolmitriptn, 416, 417, 421, 424
zolpidem, 410, 411
zonisamida, 119, 120, 124, 126
zopiclona, 410, 411
Zygomycetes, 98
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