Professional Documents
Culture Documents
sociedade brasileira
de hepatologia
Programa de Educao
Mdica Continuada
Risco cardiovascular
na doena heptica
gordurosa no-alcolica:
temos mais um motivo
para preocupao
apoio
FEderao brasileira de
gastroenterologia
Editorial
Raimundo Paran
Presidente
Editores cientficos
ALBERTO QUEIROZ FARIAS
Coordenador Clnico do Servio de Transplante e Cirurgia do
Fgado do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo; Professor Doutor do Departamento
de Gastroenterologia da Universidade de So Paulo (USP)
realizao:
sociedade brasileira
de hepatologia
apoio:
FEderao brasileira de
gastroenterologia
Introduo
A doena heptica gordurosa no-alcolica (DHGNA) temse tornado a hepatopatia mais prevalente no mundo. No
Ocidente, acomete entre 20 e 30% da populao geral.
Est fortemente ligada obesidade centrpeta, sndrome
metablica, resistncia insulnica, diabetes melito tipo 2
(T2DM) e ao sexo masculino. Sua forma mais grave, a
esteatohepatite no-alcolica (NASH), pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular em proporo significativa
de casos, com impacto na sobrevida. A bipsia heptica
habitualmente requerida para seu diagnstico. A ALT tem
papel diagnstico limitado, como demonstrado no estudo
Dionysos. Nesta coorte de base populacional que avaliou a
prevalncia de doena heptica crnica em 6.917 moradores do norte da Itlia, com idade variando entre 12 e 65
anos, o porcentual de DHGNA foi o mesmo entre pacientes
com ALT normal ou elevada. A abordagem teraputica, at
o momento, ainda motivo de controvrsia. Sensibilizadores de insulina e antioxidantes tm sido estudados, mas
no h uma droga de escolha. A perda moderada de peso
e os exerccios fsicos ainda so as principais armas no
seu controle. Ademais, tem sido descrita NASH de novo
em pacientes submetidos a transplante heptico, que so
um modelo de risco metablico, em parte devido ao uso de
agentes imunossupressores, com frequncia associados
dislipidemia, hipertenso e obesidade. Estima-se que estes
fatores venham a ter impacto na sobrevida a longo prazo
aps o transplante de fgado.
interessante notar que obesidade, sndrome metablica,
resistncia insulnica e T2DM e fatores da DHGNA costumam cursar cronicamente com liberao de citocinas
pr-inflamatrias e disfuno endotelial, classicamente relacionados doena cardiovascular (figura 1). Assim, no
surpreende a provvel associao do estado inflamatrio
leve e persistente que caracteriza a DHGNA/NASH com
o risco cardiovascular. De fato, vrios estudos, de diversos
pases, ligam a DHGNA doena cardiovascular (tabela 1).
Pode-se argumentar, no entanto, que alguns fatores de
confuso estariam envolvidos, como estilo de vida (sedentarismo), hbitos (lcool, drogas e medicamentos), dieta
Pas
Critrio
diagnstico de
DHGNA
DHGNA (n)
Controles (n)
Idade, anos
(mdia DP)
DHGNA
Avaliao
da doena
cardiovascular
Prevalncia
de doena
cardiovascular (%)
Tempo de
seguimento
(anos)
Itlia
US
1974*
418*
65 6
EGG, US cardio
Doppler
ND
EUA
60 (cirrose)
60 (cirrose no
DHGNA)
55 9
US cardio Doppler a/
ou CAT
ND
Hamaguchi et al.,
2007
Japo
US
231
990
49 9
Autorrelato
7115 pessoas/
ano
Treeprasertsuk et al.,
2009
EUA
US, ALT ou AP
309
ND
49 11
ECG, US cardio
Doppler
11
10
EUA
AP
173 (NASH)
101 (esteatose)
50 14,5
Pronturios mdicos
12,2
18,5
Itlia
US
111**
91**
47 12
DHGNA coronariana
Pronturios mdicos, 10,8, cerebrovascular
ECG, US Doppler
37,3 e perifrica 24,5
cartidas e MsIs
vs. controles 1,1; 5,5; e
2,5, respectivamente
ND
* Portadores de T2DM; ** Portadores de T1DM. Modificada de Treeprasertsuk et al., Dig Dis Sci 2010 (Epub). Onde: DHGNA = doena heptica gordurosa no-alcolica; T2DM = diabetes
melito tipo 2; T1DM = diabetes melito tipo 1; US = ultrassonografia abdominal; ALT = alanina aminotransferase; AP = exame anatomopatolgico de fgado; NASH = esteatohepatite noalcolica; DP = desvio padro; ND = no demonstrado; MsIs = membros inferiores.
Tabela 2. Anlise de estudos publicados acerca da estimativa do risco cardiovascular em pacientes portadores de DHGNA.
Exame (a cada 1
log U)
Risco de doena
cardiovascular
Nmero de
estudos
GGT
Coronariana
1,20 (1,02-1,4)
GGT
Cerebral
14
1,34 (1,22-1,48)
RR (IC 95%)
GGT
Qualquer DCV
1,54 (1,19-1,99)
Coronariana
1,5 (1,33-1,77)
ALT
Qualquer DCV
1,08 (0,87-1,34)
Referncias recomendadas
1. Bellentani S, Tiribelli C, Saccoccio G, et al. Prevalence of chronic liver disease in the general population of northern Italy: the Dionysos Study. Hepatology. 1994; 20(6):1442-9.
2. Adams LA, Harmsen S, St Sauver JL, et al. Nonalcoholic fatty liver disease increases
risk of death among patients with diabetes: a community-based cohort study. Am J Gastro
2010 (Epub).
3.Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease
and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes
Care. 2007;30(5):1212-8.
4. Alkhouri N, Tamimi TA, Yerian L, et al. The inflammed liver and atherosclerosis: a link
between histologic severity of nonalcoholic fatty liver disease and increased cardiovascular
risk. Dig Dis Sci 2010 (Epub).
5. Byrne CD. Fatty liver: role of inflammation and fatty acid nutrition. PLEFA.2010;82:265-71.
6. Folsom AR, Kronmal RA, Detrano RD, et al. Coronary artery calcification compared with
carotid intima-media thickness in prediction of cardiovascular disease incidence: the multiethnic study of athereosclerosis (MESA). Arch Intern Med. 2008;168(12):1333-9.
7. Gastaldelli A, Kozakova M, Hjlund K, et al. Fatty liver is associated with insulin resistance,
risk of coronary heart disease, and early atherosclerosis in a large European population.
Hepatology. 2009;49(5):1537-44.
8. Yilmaz Y, Kurt R, Yonal O, et al. Coronary flow reserve is impaired in patients with nonalcoholic fatty liver disease: association with liver fibrosis. Atherosclerosis 2010 (Epub).
9. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, et al. A position statement on NAFLD/NASH based
Carlos Terra, MD
Professor Asssociado da Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Medico Gastroenterologista do Hospital da Lagoa, Rj
Mdico do Corpo Clinico da Santa Casa de Misericordia do Rio de Janeiro (18 Enfermaria)
por exemplo) podem receber apenas o interferon isoladamente. O objetivo do tratamento da infeco crnica pelo
VHC, segundo essas mesmas diretrizes, deve ser a erradicao do vrus. A infeco considerada erradicada quando
o tratamento induz a resposta virolgica sustentada (RVS),
que definida pela ausncia do RNA do VHC no soro seis
meses aps o trmino do tratamento.
importante salientar que, embora essas sejam as diretrizes atuais, novas perspectivas teraputicas esto em
avanado estgio de investigao e, provavelmente, estaro
disponveis comercialmente em futuro prximo.
O cido ursodesoxiclico (AUDC), como tratamento adjuvante para hepatite C, vem sendo testado desde o princpio dos anos 90(4,5). Apesar disso, no existe consenso a
respeito da efetividade de sua utilizao no tratamento da
hepatite C. A maioria dos estudos publicados at o momento identifica melhora na atividade das aminotransferases
sricas; porm, sem qualquer efeito no clareamento viral
ou na progresso histolgica da doena(6-8). Consistente
com esses dados, recente reviso sistemtica da literatura
identificou 25 ensaios (nenhum deles de elevada qualidade
metodolgica) que utilizaram o AUDC como tratamento da
infeco crnica pelo VHC. A administrao do AUDC reduziu significativamente o risco de os pacientes terem elevao das aminotransferases sricas ao final do tratamento
e durante o seguimento. Por outro lado, o AUDC no foi
capaz de reduzir o risco de os pacientes terem RNA do
VHC positivo, cirrose ou inflamao portal e periportal ao
final do tratamento(8). Tomados em conjunto, e levando-se
em considerao que o objetivo do tratamento da infeco
crnica pelo VHC a obteno da RVS, esses dados indicam que, luz dos conhecimentos atuais, no h evidncia
consistente para aconselhar o uso do AUDC no tratamento
da hepatite crnica C.
No presente estudo, Nojiri et al.(9) administraram 600mg/
dia de AUDC por 24 semanas para pacientes com hepatite
crnica C e valores de alanina aminotransferase (ALT) de
Referncias
1. Wasley A, Grytdal S, Gallagher K. Surveillance for acute viral hepatitis--United States,
2006. MMWR Surveill Summ. 2008;57(2):1-24.
2. Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology. 2002;36(5 Suppl 1):S35-S46.
3. Fattovich G, Giustina G, Degos F et al. Effectiveness of interferon alf on incidence of
hepatocellular carcinoma and decompensation in cirrhosis type C. European Concerted
Action on Viral Hepatitis (EUROHEP). J Hepatol. 1997;27(1):201-5.
4. Takano S, Ito Y, Yokosuka O, et al. A multicenter randomized controlled dose study of
ursodeoxycholic acid for chronic hepatitis C. Hepatology. 1994;20(3):558-64.
5. Boucher E, Jouanolle H, Andre P, et al. Interferon and ursodeoxycholic acid combined
therapy in the treatment of chronic viral C hepatitis: results from a controlled randomized
trial in 80 patients. Hepatology. 1995;21(2):322-7.
6. Attili AF, Rusticali A, Varriale M, Carli L, Repice AM, Callea F. The effect of ursodeoxycholic
acid on serum enzymes and liver histology in patients with chronic active hepatitis. A 12month double-blind, placebo-controlled trial. J Hepatol. 1994;20(3):315-20.
7. Poupon RE, Bonnand AM, Queneau PE et al. Randomized trial of interferon-alpha plus
ursodeoxycholic acid versus interferon plus placebo in patients with chronic hepatitis C
resistant to interferon. Scand J Gastroenterol. 2000;35(6):642-9.
8. Chen W, Liu J, Gluud C. Bile acids for viral hepatitis. Cochrane Database Syst Rev.
2007;4:CD003181.
9. Nojiri S, Nakao H, Sugauchi F, et al. Effect of ursodeoxycholic acid on serum liver enzymes and bile acid metabolism in chronic active hepatitis C virus infection. Hepatol Res.
2009;39(1):21-30.
10. Lindor KD, Lacerda MA, Jorgensen RA, et al. Relationship between biliary and serum
bile acids and response to ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cirrhosis.
Am J Gastroenterol. 1998;93(9):1498-504.
11. Ohiwa T, Katagiri K, Hoshino M, Hayakawa T, Nakai T. Tauroursodeoxycholate and taurobeta-muricholate exert cytoprotection by reducing intrahepatocyte taurochenodeoxycholate
content. Hepatology. 1993;17(3):470-6.
12. Mathurin P, Moussalli J, Cadranel JF et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity. Hepatology.
1998;27(3):868-72.
13. Pradat P, Alberti A, Poynard T, et al. Predictive value of ALT levels for histologic findings in
chronic hepatitis C: a European collaborative study. Hepatology. 2002;36(4 Pt 1):973-7.
14. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment
of hepatitis C. Hepatology. 2004;39(4):1147-71.
Contraindicaes:
Ictercia obstrutiva e hepatites
p agudas
g ggraves;; colecistite,, clicas biliares frequentes,
q , lcera ggastroduodenal em fase ativa;; alteraes
hepticas
p
e intestinais, que interferem com a circulao entero-heptica dos cidos biliares; insuficincia renal grave; pacientes em estado terminal de cirrose biliar primria.
contraindicado em processos inflamatrios do intestino delgado ou do intestino grosso e em caso de hipersensibilidade aos componentes da frmula.
Precaues e advertncias: - Gerais: Os clculos radiotransparentes, que melhor respondem ao tratamento litoltico, so aqueles pequenos e mltiplos em vescula biliar funcionante; um eventual controle da composio biliar, para verificar a
saturao em colesterol, representa importante elemento de previso para um xito favorvel do tratamento. - Gravidez e/ou lactao: Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica. Informe imediatamente
seu mdico em caso de suspeita de gravidez. No h estudos que confirmem ou no a eliminao atravs do leite materno e, portanto, no recomendado a mulheres que estejam amamentando.