Bases fisiolgicas de la funcin de los receptores adrenrgicos.

Un factor importante en la reaccion de cualquier

celula u organo a las aminas simpaticomimeticas es el numero
(densidad) y proporcion de los receptores adrenergicos
y que contienen. Por ejemplo, la norepinefrina muestra
una capacidad relativamente pequena para incrementar la
corriente de aire por bronquios, puesto que los receptores en
el musculo de fibra lisa de tales estructuras pertenecen en su
mayor parte al subtipo 2. A diferencia de ello, el isoproterenol
y la epinefrina son broncodilatadores potentes. Los vasos
sanguineos de la piel expresan fisiologicamente casi de
manera exclusiva los receptores ; por esa razon, la norepinefrina
y la epinefrina los constrinen, en tanto que el isoproterenol ejerce poco efecto en ellos.
El musculo de fibra lisa
de los vasos que riegan a musculos de fibra estriada posee
receptores 2 y por igual, y la activacion de los primeros
origina vasodilatacion y la de los segundos, constriccion. En
los vasos mencionados, la concentracion umbral o limite
para la activacion de los receptores 2 por parte de la epinefrina,
es menor que la necesaria para activar los receptores
, pero cuando ambos tipos de receptores se activan con
concentraciones altas de epinefrina, predomina la reaccion
de los receptores . Las concentraciones fisiologicas de epinefrina
causan vasodilatacion, de manera primordial.
La respuesta final de un organo blanco a las aminas
simpaticomimeticas depende no solo de los efectos directos
de dichos farmacos, sino tambien de los ajustes homeostaticos
reflejos del organismo. Uno de los efectos mas notables
de muchas aminas simpaticomimeticas es el incremento de
la presion arterial por estimulacion de los receptores adrenergicos
de vasos, que a su vez desencadena reflejos compensadores
mediados por el sistema barorreceptor carotideoaortico.
Como consecuencia, disminuye el tono simpatico y
se intensifica el tono vagal, y cada una de las dos respuestas
hace mas lento el latido cardiaco. Por lo contrario, cuando
un farmaco (como un agonista 2) disminuye la presion arterial
media a nivel de los mecanorreceptores del seno carotideo
y el cayado aortico, el reflejo barorreceptor interviene
y restaura la presion al disminuir la corriente parasimpatica
(vagal) proveniente del sistema nervioso central, que va al
corazon, e intensifica la corriente simpatica a dicho organo
y los vasos. El efecto del reflejo barorreceptor asume importancia
especial en el caso de farmacos que poseen poca
capacidad de activar de manera directa los receptores . En
situaciones patologicas como la ateroesclerosis que puede
entorpecer y disminuir los mecanismos barorreceptores,
pueden amplificarse los efectos de los simpaticomimeticos.
Concepto del falso transmisor. Las aminas de accion indirecta son

captadas en las terminaciones nerviosas simpaticas y las vesiculas

de almacenamiento, en las que sustituyen a la norepinefrina en el
complejo de almacenamiento. Las feniletilaminas que no poseen
el grupo -hidroxilo casi no son retenidas en ese sitio, pero las hidroxiladas y compuestos que mas adelante son hidroxilados en la

vesicula sinaptica por la accion de la dopamina -hidroxilasa, son

retenidas por periodos relativamente largos en la vesicula sinaptica.
Las sustancias en cuestion generan disminucion persistente del
contenido de norepinefrina en sitios cuya funcion es determinante.
Cuando se estimula el nervio, al parecer es descargado o liberado
por exocitosis el contenido de un numero relativamente constante
de vesiculas sinapticas y si estas contienen feniletilaminas que son
mucho menos potentes que la norepinefrina, disminuira la activacion
de los receptores y postsinapticos.
La hipotesis anterior, conocida como la del falso transmisor,
es una explicacion posible de algunos de los efectos de los inhibidores
de MAO. Normalmente las feniletilaminas son sintetizadas en las
vias gastrointestinales como consecuencia de la accion de la tirosina
descarboxilasa bacteriana. La tiramina formada por tal mecanismo
suele ser desaminada por la via oxidativa en las vias gastrointestinales
y en el higado, y la amina no llega a la circulacion general en
concentraciones importantes. Sin embargo, cuando se administra un
inhibidor de la MAO se puede absorber a nivel sistemico la tiramina
y ser transportada hasta las terminaciones de nervios simpaticos, sitio
en que de nuevo se impide su catabolia por la inhibicion de MAO
en ese punto; como paso siguiente la tiramina es -hidroxilada hasta
la forma de octopamina y en ese estado se le conserva en las vesiculas.
Como consecuencia, poco a poco se desplaza la norepinefrina y
la estimulacion de la terminacion nerviosa hace que se liberen cantidades
relativamente pequenas de norepinefrina, con una fraccion
de octopamina. Esta ultima tiene escasa capacidad para activar los
receptores o y, de este modo, la administracion de los inhibidores
de MAO por largo tiempo genera de manera correspondiente una
deficiencia funcional de la transmision simpatica.
A pesar de la deficiencia funcional mencionada, los pacientes
que han recibido inhibidores de la MAO pueden mostrar crisis hipertensivas
intensas si ingieren queso, cerveza o vino tinto. Los alimentos
mencionados y otros similares obtenidos por fermentacion contienen
una gran cantidad de tiramina y, en menor grado, de otras feniletilaminas.
Cuando se inhiben las MAO de vias gastrointestinales y de
higado, la gran cantidad de tiramina ingerida es absorbida con rapidez
y llega a la circulacion general en concentraciones altas, de lo cual
resulta la liberacion masiva y repentina de norepinefrina, con hipertension
resultante que puede alcanzar gravedad tal como para originar
infarto del miocardio o apoplejia. En el capitulo 15 se senalan las propiedades
de algunos inhibidores de MAO (reversibles o irreversibles;
selectivas o no selectivas, a nivel de MAO-A y MAO-B).

CATECOLAMINAS ENDGENAS
Epinefrina
La epinefrina (adrenalina) es un estimulante potente de los
receptores adrenergicos y por igual, y por ello son complejos
sus efectos en organos efectores o blanco. Muchas
de las respuestas incluidas en el cuadro 8-1 surgen despues de
inyectar dicha catecolamina, aunque la aparicion de hiperhidrosis,
piloereccion y midriasis depende del estado fisiologico
de la persona. Destacan en particular las acciones
que tiene tal sustancia en el corazon y en musculos de fibra
lisa de vasos y de otros organos.
Presin arterial. La epinefrina es uno de los farmacos vasopresores
mas potentes que se conocen. Si se administra en

forma rapida una dosis farmacologica por via intravenosa

desencadenara un efecto caracteristico en la presion arterial
que se incrementara con rapidez hasta un maximo que es proporcional
a la dosis. El incremento de la presion sistolica es
mayor que el de la diastolica, de tal forma que se ensancha la
presion diferencial o del pulso. Conforme disminuye y desaparece
la respuesta, la presion media puede disminuir por
debajo de lo normal antes de volver a los niveles testigo.
Son tres los mecanismos que explican el incremento
de la presion arterial causado por la epinefrina:
La estimulacion directa del miocardio que intensifica la
potencia de la contraccion ventricular (accion inotropica
positiva)
Aceleracion de la frecuencia cardiaca (accion cronotropica
positiva).
- Vasoconstriccion en muchos lechos vasculares, en particular
en los vasos de resistencia precapilares de la piel,
las mucosas y los rinones, junto con intensa constriccion
de las venas

CAPTULO 12 AGONISTAS Y ANTAGONISTAS ADRENRGICOS

La frecuencia del pulso, acelerada en un inicio, puede
hacerse mucho ms lenta en el punto mximo de incremento
de la presin arterial, gracias a la descarga vagal compensadora.
Dosis pequeas de epinefrina (0.1 g/kg) pueden originar
disminucin de la presin arterial. El efecto depresor
de las dosis pequeas y la respuesta bifsica a dosis mayores
se deben a que los receptores 2 vasodilatadores son ms
sensibles a la epinefrina que los receptores constrictores.
Los efectos son un poco diferentes cuando el frmaco se
administra por venoclisis lenta o por inyeccin subcutnea. La absorcin
de la epinefrina despus de inyeccin subcutnea es lenta
por su accin vasoconstrictora local; los efectos de dosis incluso
de 0.5 a 1.5 mg pueden duplicarse si se administran por venoclisis
a un ritmo de 10 a 30 g/min. Surge un incremento moderado de la
presin sistlica por intensifi cacin de la fuerza contrctil del corazn
y por el aumento del gasto cardiaco (fi g. 12-2). Disminuye la
resistencia perifrica por una accin dominante en los receptores
2 de vasos en el msculo de fi bra estriada, sitio en el que aumenta
el fl ujo sanguneo; como consecuencia, casi siempre disminuye la
presin diastlica. Por norma general no surge un gran aumento
en la presin arterial media, razn por la cual los refl ejos barorreceptores
compensadores no antagonizan en grado importante las
acciones directas en corazn. La frecuencia y el gasto cardiaco, el
volumen sistlico y el trabajo ventricular izquierdo por latido aumentan
como consecuencia de la estimulacin directa del corazn
y de un mayor retorno venoso a l, lo cual se refl eja por un incremento
de la presin auricular derecha. Es posible que con ritmos
un poco mayores de goteo no cambien la resistencia perifrica ni
la presin diastlica o surja un incremento mnimo, que depende
de la dosis y de la proporcin resultante de las respuestas de receptores
/ en los lechos vasculares, y en ello tambin pudieran intervenir
los refl ejos compensadores. En el cuadro 12-2 y la fi gura

12-2 se comparan los detalles de los efectos del goteo intravenoso

de epinefrina, NE e isoproterenol en los seres humanos.

Efectos vasculares. La accin vascular principal de la epinefrina

se ejerce en las arteriolas ms pequeas y en los esfnteres
precapilares, aunque tambin reaccionan a ella las
grandes venas y arterias. Reaccionan de manera diferente
diversos lechos vasculares, por lo cual el resultado es la redistribucin
importante de la corriente sangunea.

La epinefrina inyectada disminuye en forma considerable

el fl ujo sanguneo cutneo, con constriccin de los
vasos precapilares y venillas. La vasoconstriccin cutnea
explica la disminucin notable del fl ujo sanguneo de manos
y pies. La poscongestin de las mucosas despus
de la vasoconstriccin al aplicar epinefrina local probablemente
se deba a los cambios de la reactividad vascular
resultantes de la hipoxia hstica ms que a la actividad
de los agonistas de los receptores del frmaco en vasos de
la mucosa.
En el ser humano, las dosis teraputicas aumentan la
corriente sangunea a msculos de fi bra estriada y ello se
debe, en parte, a una potente accin vasodilatadora mediada
por receptores 2, contrarrestada slo en forma parcial por
una accin vasoconstrictora en los receptores presentes
tambin en el lecho vascular. Si se administra un antagonista
de los receptores , la vasodilatacin en el msculo
ser ms intensa y disminuir la resistencia perifrica total y, tambien en
consecuencia, la presion arterial media
(inversion de la epinefrina). Despues de la administracion
de un antagonista no selectivo de receptores , surgira solo
vasoconstriccion y la administracion de epinefrina se acompanara

de un intenso efecto presor.

El efecto de la epinefrina en la circulacion cerebral depende
de la presion arterial general. En las dosis terapeuticas habituales
dicha catecolamina tiene una accion constrictora relativamente
pequena en las arteriolas del cerebro, y el hecho que los vasos recien
mencionados no se contraigan en reaccion a la activacion del
sistema nervioso simpatico por estimulos estresantes conlleva una
ventaja fisiologica. Por tal motivo, mecanismos autorreguladores
tienden a limitar el incremento de la corriente sanguinea cerebral
originada por el aumento de la presion arterial.
Las dosis de epinefrina que tienen poco efecto en la presion
arterial media incrementan de manera sostenida la resistencia vascular
renal y aminoran la corriente sanguinea por rinones hasta en 40%.
Todos los segmentos del lecho vascular renal contribuyen al aumento
de la resistencia. La filtracion glomerular solo se altera en grado leve
y variable, razon por la cual la fraccion de filtracion siempre aumenta.
Disminuye la excrecion de sodio, potasio y cloruro y puede aumentar,
disminuir o no cambiar el volumen de orina. Tampoco cambian
las capacidades de resorcion y excrecion tubulares maximas. La
secrecion de renina aumenta como consecuencia de la accion directa
de la epinefrina en los receptores 1 en el aparato yuxtaglomerular.
Aumentan las presiones de arteria y vena pulmonares; a pesar
de que surge vasoconstriccion pulmonar directa, sin duda interviene
de manera importante en la intensificacion de la presion de vasos
pulmonares la redistribucion de sangre proveniente de la circulacion
general, a la pulmonar, por constriccion de la capa muscular mas potente de las grandes
venas de la circulacion general. Concentraciones
altisimas de epinefrina pueden originar edema, desencadenado
por la mayor presion de filtracion de capilares pulmonares y
posiblemente por un caracter permeable de los capilares.
La epinefrina, al igual que la estimulacion simpatica del corazon,
en situaciones fisiologicas incrementa el flujo sanguineo coronario;
dicho aumento surge incluso con dosis que no intensifican la
presion aortica y es el resultado de dos factores. El primero es el aumento
de la duracion relativa de la diastole, a frecuencias cardiacas
mayores (que se describiran adelante), situacion que es compensada
en parte por la disminucion de la corriente sanguinea durante la sistole,
por la mayor potencia de la contraccion del miocardio vecino
y por un incremento en la compresion mecanica de los vasos coronarios.
El mayor flujo durante la diastole aumenta todavia mas si se
incrementa la presion arterial con la epinefrina y, como consecuencia,
puede aumentar la corriente coronaria total. El segundo factor
es un efecto dilatador metabolico, resultado del incremento de la
fuerza de contraccion y del consumo de oxigeno por el miocardio,
causado por los efectos directos de la epinefrina en los miocitos del
corazon. Dicha vasodilatacion es mediada en parte por la adenosina
liberada por los miocitos mencionados y tiende a anular el efecto
vasoconstrictor directo de la epinefrina que es consecuencia de la
activacion de los receptores en los vasos coronarios.