Riesgos en la Filtracin

Esterilizante
Fundamentos de las Membranas y
Utilizacin correcta de los filtros
Roberto Uchimura Actualizacion Tcnica
en Procesos Industriales abril 2015

Roberto Takashi Uchimura

Technology Manager ( LATC) , Latin America , Merck Millipore

Current Role

Prior
Experience

Roberto Uchimura
Technology Manager,

Education

Responsible to implement Access and BSTC labs and provide specialized

services and training to all Latin America customers and sales force.

Technology Manager Millipore Brasil, responsible to implement

Access and BSTC labs

Sr. Applications Specialist Millipore Brasil, responsible for some

international Key Accounts (Pfizer and Novo Nordisk, $ 2 million/year
each). 1993 - 2010

Sales Supervisor PHD Diagnostic Products 1990- 1993

Lab Supervisor - Chemical QC Lab, then Head, Technical Services ,

QA , then Head, Oral Dosage Forms Production , Biotech Purification
Plant -Eli Lilly do Brasil, 1979 - 1990

Junior Researcher, Organic Chemistry Institute, USP

Pharmaceutical Biochemistry - USP - Sao Paulo University, 1982

Specialization in Pharmaceutical Industry and Drugs Manufacturing.

Married for 31 years with a Math teacher, 2 graduated sons

Born in Sao Paulo , still not visited Japan yet.

Interests : Books, Music (singing and dancing), active Tennis player.

Latin America Operations

Merck Millipore, Sao Paulo
Phone: 55-11-4133-8752
roberto.uchimura@merckgroup.com

Private

Qu aprenderemos
Propiedades de las membranas que las hacen adecuadas para la filtracin
esterilizante
Ensayos de eficiencia de las membranas
Ensayos destructivos Retencin bacteriana
Ensayos No-destructivos pruebas de integridad
Consideraciones sobre equipos automticos
Ventajas
Inconvenientes
Asegurar resultados de ensayos eficientes y significativos
Recomendaciones operacionales para una buena filtracin
Los 10 riesgos ms crticos
Lo que dicen las normativas USP, FDA, PDA, OMS

Process Design for Terminally Sterilized

Products - LVPs & SVPs

Grade C
CIP/SIP

Environmental
monitoring
Integrity testing

Grade A
LAF

Microbial limit tests

Filtration

Terminal
sterilisation
& packaging

Bioburden monitoring

Aseptic Processing Suite

Small Volume Parenteral (SVP)
Grade C

Autoclave

Containers transfer
Rubber stoppers

Glass containers

Grade B
LAF

Sterilisation tunnel

Environmen
t controls

Grade A

Components preparation

Filling

WFI
API
Excipients
Product formulation
Filtration
Transfer

Filter
integrity

Bioburden
Environmen
t

Lyophilisation
Packaging

Sterility
testing

Filter Use (or risks in the filtration process)

1. Selection
2. Cleaning
3. Preparation
4. Assembling

5. Sterilization
6. Flushing - optional
7. Pre-use IT

8. Filtration pressure, temperature, time, volume

9. Product recovery
10. Post-use flushing optional
11. Post-use IT

10 Potential Failures
1. Filter material chemical compatibility
2. Filter size speed and capacity issues
3. Pore size retention, sterilizing grade
4. Assembling

5. Sterilization
6. Integrity
7. Cross-contamination (endotoxin, degradation products, cleaning
chemicals)
8. Adsorption API and preservatives
9. Particles shedding, extractables, leachables
10. Recovery

PLATO DE FILTRACION 293 mm

Tradicional (desde 1954)

Presentation title in footer | 00 Month 0000

Dispositivos de filtraccin Modernos

Durapore
Express
Sterilizing
Membranes
Millipak

Millidisk
9

Cartridges

Optiseal

OpticapXL and XLT

Capsules

Objetivo de la Filtracin Esterilizante

Esterilizacin
Eliminacin de organismos vivos de los fluidos de
proceso
Evitar la contaminacin por fermentacin
Medios de cultivo celular y aire

Reduccin de bioburden
los pasos de purificacin
Baja carga biolgica significa pocas
endotoxinas

Esterilizacin de inyectables
Proteger al paciente de infecciones

en

Regulatory framework
Standard

Regulatory Agencies

Organization

ASTM

Medical
industry
Associations

FDA

WHO

ISO
CEN
AAMI

ICH

ICH
NIST

Pharmacopeias
EP USP JP

EMA
+

PDA

National Regulatory
Agencies

ISPE

Japan, China
Australia, Singapore
Canada

PQRI
CMC

PIC/S
Pharmaceutical
Inspector
association

GMP
Guidance

Biotech Working group

BPSA

Inspection guides

AAMI

USP37 <1229.4> Sterilizing Filtration of

Liquids
Introduction
Sterilizing grade filters
Retention mechanisms

Factors that affect retention

Nature of pores
Nature of microorganisms

Composition and structure of filter matrix

Composition of the filtered solution
Filtration conditions
Filter efficiency: LRV Log Reduction Value

Validation : responsibilities of the filter manufacturer and filter user

Integrity testing principles and methods: BP, Diffusion, P hold
When to test integrity
Prefiltration bioburden control
Troubleshooting

PDA TR 26

rev 2008

Sterilizing Filtration of Liquids

Expectativas de la Normativa
Fabricacin de filtros
validado
auditado

Eficiencia del filtro

validado con
ensayos que
simulan el proceso

Tres
elementos
para asegurar
un filtrado estril

Ensayos Integridad
resultados
consistentes con los
datos generados en
la validacin

El primer elemento clave:

La fabricacin del filtro
Mezcla

CAMARA DE
AMBIENTE
CONTROLADO

CONTROL
Espesor

CASTING
(COLADO)

HIDROFILIZACION

La fabricacin del filtro debe estar validada

Los mecanismos de retencin deben comprenderse bien
Los materiales deben ser adecuados para la aplicacin
Resistencia
Estructura de los poros
Compatibilidad

Los ensayos de liberacin del lote de membrana, aseguran su

eficiencia

SECADO

Calidad de las membranas (QA)

Retencin bacteriana
Punto de Burbuja

Espesor
Caudal

Pirogenicidad
Toxicidad

Mecanismos de retencin
Exclusin por tamao

Captura en superficie
(tamizado)
Atrapado

Adsorcin

Depende de la fuerza
molecular o la atraccin
elctrica entre medio y
partculas
No depende del tamao

Cmo funciona una membrana ?

Filtros de membrana

Polmeros

Pueden ser hidrfilos o

hidrfobos

Muy finos(100- 260 mm)

Basados en el tamao
de la menor partcula
que retienen
Ejemplos: PVDF, PES,
steres de celulosa,
celulosa regenerada,
nylon

0,22 PVDF
(superficie)

Seccin de una Membrana Microporosa

0,22 PVDF
(simtrica)

0,22 PES
(Asimtrica)

Caractersticas clave de las membranas

Estructura fuerte y rgida

Recorridos tortuosos
No toda la retencin se
produce al principio del filtro
Superficie interna muy alta
65-75% porosidad
La retencin bacteriana no
debe cambiar con el caudal o
la presin de trabajo

Materiales filtrantes - Hidrfilos

Buscan el agua" mojan espontaneamente

con agua (o fcilmente)

Materiales celulsicos
(v.gr. Celulosa regenerada,
steres de celulosa, etc)
Materiales No-celulsicos
Policarbonato con aditivos,
Polisulfona modificada,
Nylon, PVDF modificado

Aplicaciones

Filtracin y filtracin
esterilizante de
soluciones acuosas o
mezclas con orgnicos

Materiales filtrantes - Hidrfobos

Huyen del agua" Filtros que no se mojan

espontaneamente con agua.

PVDF Di Fluoruro de polivinilideno

PTFE - Politetrafluoroetileno
Polipropileno, Polisulfona,
Policarbonato

Aplicaciones

Filtracin de alcoholes,
disolventes, cidos, bases y
prod. qumicos fuertes.
Venteo de depsitos, entrada y
salida de fermentadores

Qu es la Integridad de una membrana?

Membrana ntegra
Contaminantes
mayores que el
tamao de poro

No hay
contaminacin
aguas abajo

Membrana No-ntegra
Contaminantes
mayores que el
tamao de poro
esperado

Contaminacin
aguas abajo

Ensayo del Reto Bacteriano

ASTM F838-83
Los organismos deben cultivarse para que sean individuales,
no-agregados, viables y del menor tamao posible
El filtro se reta con una suspensin de Brevundimonas
diminuta con un mnimo de 107 ufc por cm2 de membrana.
El filtrado pasa por un disco de ensayo para detectar el microorganismo inoculado.
Un filtro de grado esterilizante debe dar un filtrado estril.
Se hace ensayo de integridad no-destructivo antes y despus.

Ensayo de Integridad normativaRevisin del Anexo 1 a la Gua para las GMP en productos estriles de uso
mdico de la CEE (1997)
La integridad del filtro esterilizado debe verificarse antes de su uso y
confirmada inmediatamente despus de su utilizacin utilizando un mtodo
adecuado como un ensayo de Punto de Burbuja, de Difusin o de cada de
presin

FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing

(2004)
El ensayo de integridad de los filtros puede hacerse antes de su uso, y debe
hacerse por rutina despus de usarlos. Es importante que el ensayo se haga
despus de la filtracin para detectar cualquier fuga o perforacinb que
pueda acaecer durante la filtracin.

PDA Informe Tcnico # 26

Se considera en general un requisito cGMP que se ensaye la integridad de
los filtros o sistemas filtrantes en ambos casos, tanto antes como despus de
su utilizacin.

Procedimiento manual del P. de Burbuja

Mojar completamente la
membrana
Aumentar despacio la
presin de gas aguas
arriba
Observar la salida hasta
que haya un burbujeo
rpido y continuo
Comparar la presin a
que esto ocurre con la
especificacin

Ensayos Manuales

Ventajas

Desventajas

Equipo sencillo

Casi imposible realizarlo

aspticamente

Medida directa u
observacin del caudal de
gas
Determinacin del punto
Relativamente fcil de
de burbuja muy subjetiva
aprender
Rpido

Ensayos de Integridad Automticos

Presin aguas arriba

Gas a presin

A. Durante el ensayo, el gas fluye

a travs del filtro y escapa del
sistema.
B. Al disminuir el gas aguas
arriba, baja la presin.

Caudal
de gas

C. Si todo lo dems se mantiene

constante, el cambio de presin
permite determinar el caudal de
gas que escapa.

Equipos Automticos de Integridad:

Ventaja principal
No hay ninguna intervencin aguas abajo que
pueda comprometer la esterilidad, especialmente
post-SIP.

Equipos Automticos de Integridad: Otra

ventaja
Informe escrito
Simplifica el mantenimiento
de archivos
HERRAMIENTA
IMPORTANTE PARA
ANALISIS DE PROBLEMAS
y RIESGOS

Control de la Carga Biolgica

FDA Aseptic Guideline (Junio 1987)

Asegurar que el bioburden real no contiene microorganismos de un

tamao y/o concentracin que puedan reducir la seguridad de la
esterilidad (SAL).
FDA Recommendations for submitting documentation for sterilization process
validation

Describir el programa de control rutinario del bioburden

Dar informacin del nmero, tipo y resistencia de los
microorganismos del bioburden

Control de la Carga Biolgica

EU CPMP Nota Gua para la fabricacin de formatos de dosis final (Abril 1996)

En la mayora de situaciones, 10 cfu/100 ml sern aceptables

Si no se cumple este requisito, es necesaria una prefiltracin

con un filtro que retenga bacterias para obtener un bioburden
suficientemente bajo

EU GMP Annex 1 revision March 2009

Manufacture of sterile medicinal products

Bioburden monitored on every batch

ISO 7

ISO 6

Microbia
l
limit tests

Product
Bioburden?

ISO 5

Reuso
Puntos a considerar
Extractables

Integrity testing

Adsorption

Re-sterilization
Capacity
Flushing profiles TOC
Filter logs

Initial - final

Carryover
Qualified storage

product
product breakdown

cleaning solutions
Endotoxins

Regulatory environment
Warning letters

Minimum qualification scheme proposition

Requisitos clave en los filtros de grado

esterilizante
FDA, Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
(1987)

Retar los filtros con Pseudomonas diminuta a una concentracin

mnima de 107 organismos por cm2 de superficie filtrante
Correlacionar la eficiencia del filtro con el ensayo de integridad
PDA, I. Tcnico 26 (1998)

Un ensayo fsico de integridad tiene sentido solo si puede ser

relacionado con caractersticas de retencin especficas del filtro

Resumen
La filtracin esterilizante fiable es funcin
de:
Diseo y fabricacin de la membrana
Validados

Fabricacin de filtros

Tres
elementos
para asegurar
un filtrado estril

Ensayos de retencin bacteriana

Correlacin de las especificaciones de los
ensayos de integridad

Los ensayos de integridad fiables, son

funcin de:
Comprender en qu se basan
Operaciones correctas
Buena interpretacin de resultados

Eficiencia
del filtro

Ensayos
Integridad

 Dimensionado

Formacin
&
certificacin

&
escalado

Validacin

Validacin

Filtro

Proceso
Diseo
Proceso

R&D

Clnica
Fase I/II/III

Desarrollo
proceso

Registro

Documentos de Validacin listos para inspeccin

Produccin

Factores que afectan el

Nivel de Seguridad en la Esterilidad (SAL)
Eficacia del filtro
Diseo del proceso de filtracin

Dimensionado e ingeniera del sistema

SOP/PNT (Proced. Normalizado de Trabajo)
Validacin del proceso de filtracin

Formacin de los operarios

Control y seguimiento del proceso

10 Potential Failures Final Message

1. Filter material chemical compatibility
2. Filter size speed and capacity issues
3. Pore size retention, sterilizing grade
4. Assembling

5. Sterilization
6. Integrity
7. Cross-contamination (endotoxin, degradation products, cleaning
chemicals)
8. Adsorption API and preservatives
9. Particles shedding, extractables, leachables
10. Recovery