La funcin respiratoria y cardaca en las distrofias musculares congnitas

con deficiencia de alfa distroglicano

Abstracto
El objetivo de este estudio retrospectivo fue evaluar la funcin respiratoria y
cardaca en una gran cohorte de pacientes con distrofias musculares
congnitas (CMD) con glicosilacin reducida de alphadystroglycan (-DG).
Trece de los 115 pacientes incluidos en el estudio murieron entre la edad de
1 mes y 20 aos. La edad en el ltimo seguimiento de los 102
supervivientes oscil entre 1 ao y 68 aos (media: 9,3 aos). La afectacin
cardaca se encontr en 7 de las 115 (6%), 5 de miocardiopata dilatada, 1
cardacos conducciones defectos y 1 mitral regurgitacin. La funcin
respiratoria se altera en 14 (12%). Diez de los 14 se requiere asistencia
respiratoria nocturna no invasiva, mientras que el otro ventilacin invasiva
cuatro requerido. La afectacin cardaca o respiratoria se encontr en
pacientes con mutaciones en FKRP, POMT1, POMT2. Todos los pacientes en
los que se identificaron mutaciones en POMGnT1 tenan la funcin cardaca
y respiratoria normal.

Palabras clave
Distrofia muscular congnita; Distroglicano Alfa; Corazn; Respiratorio
1. Introduccin
El trmino "distroglicanopatas" se ha usado para describir un grupo
genticamente heterogneo de trastornos musculares con una biopsia de
msculo que muestra caractersticas distrficos y una reduccin de distroglicano (-DG) con afectacin del sistema nervioso central asociado
con frecuencia [1].

El espectro de fenotipos clnicos oscila entre el sndrome de Walker-Warburg

grave (WWS), msculo-ojo-cerebro enfermedad (MEB) y Fukuyama distrofia
muscular congnita (FCMD), todos con muscular severa, los ojos y la
participacin de cerebro, para los casos leves de las extremidades faja
distrofias musculares con inicio tardo y sin cerebro o el ojo participacin.

Hasta hace poco un fenotipo dystroglycanopathy se ha encontrado asociada

con mutaciones en seis genes que codifican putativo y glicosiltransferasas o
protenas accesorias de glicosiltransferasas demostrado: Protena-Omanosiltransferasa 1 (POMT1; OMIM 607423), Protena-Omanosiltransferasa 2 (POMT2; OMIM 607439), Protena-O-manosa 1,2-Nacetilglucosaminiltransferasa 1 (POMGnT1; protena OMIM 607440),
relacionada con el fukutina (FKRP;; OMIM 606822), fukutina (FKTN OMIM

606596) y LARGE (OMIM 603590) [2 ], [3], [4], [5], [6] y [7]. Sugerencias
recientes de que la distrofia muscular congnita (CMD) secundaria a la
disminucin de la expresin -distroglicano tambin pueden encontrarse
asociada con trastornos de N-glicosilacin o mutaciones en distroglicano s
todava se limitan a casos aislados [8].

Los pacientes con distroglicanopatas tienen caractersticas comunes, tales

como la participacin predominante de los miembros superiores e CK
elevada pero el espectro de gravedad clnica vara desde la severa WWS,
MEB y FCMD con severa muscular estructural, los ojos y la participacin de
cerebro, para los casos ms leves, con inicio tardo y sin cerebro o el ojo
participacin.

Dos estudios sobre grandes cohortes han demostrado que las mutaciones
en genes individuales pueden ser asociados con diferentes fenotipos y que,
por el contrario, el mismo fenotipo se pueden encontrar en asociacin con
diferentes genes conocidos. [9] y [10]. Aproximadamente la mitad de los
pacientes dystroglycanopathy no tiene mutaciones en los genes que se
sabe, esta nueva heterogeneidad gentica sugiere [9] y [10]. Los pacientes
con mutaciones desconocidas a menudo tienen fenotipos similares a los
casos en los que se han identificado mutaciones, estos hallazgos sugieren
fuertemente que la identidad del gen defectuoso (o la ausencia de
mutaciones en los genes conocidos) no puede predecirse a partir del
fenotipo clnico.

Todos los estudios previos informes fenotipos en pacientes con mutaciones

conocidas y desconocidas se han centrado principalmente en el cerebro y la
participacin de los ojos y la capacidad funcional mxima, mientras que
poco se ha informado sobre otros aspectos clnicos, como la gravedad de la
afectacin cardiaca o respiratoria, que son comunes en otras formas de la
distrofia muscular congnita [11] y [12].

El objetivo de este estudio retrospectivo fue revisar los datos respiratorios y

cardacos en una gran cohorte de pacientes con CMD y la reduccin de
distroglicano alfa y su relacin con los resultados de la RM genticas y
cerebrales.

2. Pacientes y mtodos
2.1. Pacientes

Todos los pacientes tenan un diagnstico de CMD con la deficiencia de DG. Los criterios de inclusin fueron la aparicin temprana (primeros hitos
de adquisicin neonatales o retardados), cambios distrficos / miopticos en
la biopsia muscular, y la deficiencia de -DG en el sarcolema de las fibras
del msculo esqueltico [13] y [14].

Debido a la posible superposicin con aparicin temprana de la faja del

miembro distrofias musculares, se ha sugerido recientemente que CMD
debe incluir casos con aparicin de debilidad antes de nacer o en los
primeros meses de vida, antes de que se adquiri la deambulacin. LGMD
por el contrario, incluira los casos con inicio despus de la deambulacin se
ha adquirido.

Todos los pacientes incluidos en este estudio ya haban sido incluidos en dos
grandes estudios multicntricos anteriores informes muscular, ojos y
cerebro implicacin y habilidades motoras. Ya se han reportado detalles de
las cohortes y de sus antecedentes genticos, incluyendo la metodologa de
deteccin gentica [9] y [10]. Limitamos este estudio a los pacientes que se
haban visto al menos una vez en uno de los centros participantes y en los
que haba al menos una evaluacin de la funcin cardaca y respiratoria.

2.2. Los datos clnicos

Los datos se recogieron de forma retrospectiva utilizando una proforma
estructurada, sealando la informacin de estudios sueo durante la noche
oximetra y, cuando est disponible, la capacidad vital forzada (FVC) y los
estudios de funcin cardiaca incluyendo electrocardiograma (ECG) y los
resultados del ecocardiograma.

Ecocardiograma se defini como anormal si hubo anomalas congnitas,

signos de miocardiopata dilatada o de la funcin sistlica ventricular
izquierda disminuida.

3. Resultados
Ciento quince pacientes cumplieron los criterios de inclusin. Trece de los
115 murieron entre 1 mes y 20 aos. La edad en el ltimo seguimiento de
los 102 supervivientes oscil entre 1 ao y 68 aos (media: 9,3 aos).

Se analizaron todos los datos de la subdivisin de la funcin respiratoria y

cardiaca segn hallazgos genticos y para la clasificacin de los fenotipos
basado en resonancia magntica y los resultados cognitivos [9] y [10].

3.1. La funcin cardaca

Slo 7 de los 115 tenan signos de la afeccin cardaca, 5 tena una
miocardiopata dilatada, uno tena regurgitacin de la vlvula mitral y uno
defectos de conduccin leves. No hubo asociacin especfica entre las
mutaciones o fenotipos clnicos y la funcin cardaca (Tabla 1, Tabla 2 y
Tabla 3). En la ecocardiografa se encontr otro nio de tener coartacin
artica, pero no ECG o ecocardiograma anormalidad.

3.2. La funcin respiratoria

Todos los pacientes tenan al menos una medicin de la saturacin de
oxgeno durante la noche. Catorce de los 115 (12%) requirieron asistencia
respiratoria en el momento de este estudio. Diez de estos 14 pacientes
tenan sntomas de hipoventilacin nocturna y se iniciaron en apoyo
respiratorio no invasivo, mientras que los otros cuatro requiere
traqueotoma debido a la dificultad respiratoria aguda. La Tabla 1 muestra
los detalles de los pacientes con insuficiencia respiratoria. No hubo
correlacin especfica entre las mutaciones o fenotipos clnicos y la funcin
respiratoria (tablas 2 y 3).

FVC no poda ser registrada de forma fiable en la mayora de los pacientes

debido a edad temprana, la falta de colaboracin secundaria a retraso
mental, o macroglosia o maloclusin.

3.3. Supervivencia
Trece pacientes fallecieron, cuatro de convulsiones intratables y los otros
nueve para eventos agudos graves que conducen a la insuficiencia
respiratoria (Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3). No postmortem se realiz para
determinar las causas de muerte.

4. Discusin
El objetivo de este estudio retrospectivo fue evaluar la funcin cardiaca y
respiratoria en una gran cohorte de pacientes con CMD y la reduccin de distroglicano en la biopsia muscular. La funcin cardaca se encuentra en
situacin irregular en slo 7 de los 115 nios. Estos pacientes realizaron

mutaciones en FKRP, POMT1 y POMT2. Uno de los pacientes con mutaciones

GRANDES tena una coartacin artica pero sin signos de afectacin
cardiaca primaria.

Anomalas cardacas ya han sido reportados en pacientes con CMD

distroglicanopatas [15], [16], [17] y [18], asociada principalmente con FKRP
y mutaciones fukutina. En particular, la miocardiopata dilatada se ha
observado que se producen con frecuencia en pacientes con mutaciones
FKRP y LGMD2I fenotipo [19], [20], [21] y [22], pero tambin se ha
reportado en cinco casos de pacientes con CMD fenotipo [15] , [23], [24] y
[25]. En nuestra cohorte incluyendo pacientes CMD slo, afectacin cardaca
fue encontrado en 3 de los 13 pacientes con mutaciones FKRP, dos de los
cuales ya haban sido reportados [15].

Tambin encontramos miocardiopata dilatada en un paciente portador de

mutacin POMT2 y en un paciente con mutaciones POMT1. Para nuestro
conocimiento, con la excepcin de un informe de la hipertrofia ventricular
izquierda en un paciente con POMT2 mutaciones [18], este es el primer
informe de afectacin cardaca en pacientes con CMD debido a mutaciones
POMT1 y POMT2.

Como slo tenamos un paciente con mutaciones FKTN y dos con

mutaciones GRANDES no podemos sacar ninguna conclusin sobre la
posible afeccin cardiaca que se ha informado anteriormente a ser
frecuentes en los pacientes con mutaciones CMD y FKTN en Japn [17].

La afectacin cardaca parece ocurrir con poca frecuencia en los grupos sin
mutaciones en los genes conocidos. Slo un paciente desarroll trastornos
de la conduccin a la edad de 58 aos.

Nuestros resultados confirman las observaciones anteriores de que el

deterioro cardaco es relativamente poco frecuente en este grupo de
trastornos. Cuando se encuentra, anomalas cardacas ya estaban presentes
antes de los 12 aos de edad, en 4 de los 7 casos. Creemos que la baja tasa
de deteccin no se puede atribuir a la edad de los pacientes estudiados
como ms de 35% de nuestra cohorte estaba por encima de la edad de 12,
y en 5 casos, por encima de la edad de 20 aos en el momento del estudio.

Deterioro de la funcin respiratoria tampoco era comn, que ocurre en slo

14 de los 115 (12%) pacientes. Desafortunadamente, debido a la edad, la
cooperacin limitada, retraso mental y en una serie de casos, macroglosia o
maloclusin, la mayora de los pacientes no tena mediciones fiables de la
FVC y no podemos proporcionar una estimacin de sus valores de acuerdo a
la edad. Los estudios del sueo, sin embargo estaban disponibles en todos
los pacientes estudiados, con 14 pacientes que requieren soporte
ventilatorio. Cuatro de la ventilacin invasiva 14 requerido, se inserta tras
un episodio agudo de dificultad respiratoria. El otro 10 tenan estudios de
sueo anormales que llevaron al inicio de la ventilacin nocturna no
invasiva. En 6 de la ventilacin 10 que se requera antes de la edad de un
ao.

Problemas respiratorios generales fueron tampoco frecuente y no

especficamente asociados con cualquiera de los genes dystroglycanopathy
conocidos o fenotipos individuales a pesar de que eran relativamente ms
frecuente en los pacientes con mutaciones FKRP, con hallazgos de la RM
cerebral normal y no hay retraso mental, en aquellos con POMT1 y
mutaciones POMT2 con afectacin cerebelosa, microcefalia y retraso
mental, y en un subgrupo de pacientes inform recientemente CMD con
epilepsia intratable grave [25]. El grupo con epilepsia intratable fue tambin
estn en mayor riesgo de reduccin de la supervivencia que 4 de los 13
pacientes que murieron pertenecan a este subgrupo.

En el grupo de pacientes con mutaciones POMGnT1 deterioro respiratorio y

cardaco, nunca ocurri a pesar de que un paciente con MEB fenotipo y
mutaciones POMGnT1 murieron en el primer ao para los eventos agudos.

A diferencia de otros aspectos del fenotipo que se relacionan con la

gravedad de las mutaciones en las anormalidades distroglicanopatas, la
funcin cardaca de las vas respiratorias y no se asociaron especficamente
con el MEB ms grave o fenotipos WWS, tpicamente asociado con
mutaciones que conducen a defectos funcionales graves (por ejemplo, la
participacin de residuos cruciales para la actividad enzimtica o aquellas
que conduce a frameshift y protena truncada prematuramente), resultando
en la severa afectacin cerebral, ocular y msculo. Aunque estos pacientes
parecen estar en mayor riesgo de eventos fatales agudas, los que
sobreviven la primera infancia no demuestran evidencia de cardiaca
progresiva crnica o deterioro respiratorio. En nuestra cohorte 4 de los 8
pacientes con WWS y 2 de la 35 con MEB muerto en los primeros aos de
vida, pero ninguno de los pacientes que sobreviven con WWS fenotipo y slo
2 de los 33 pacientes que sobrevivieron MEB tenan anormalidades
cardiacas o insuficiencia respiratoria progresiva. Estos datos estn de

acuerdo con estudios limitados anteriores tambin informan de que las

anormalidades cardacas no son frecuentes en WWS o MEB pacientes [12],
[26], [27] y [28]. Dado que ninguno de los pacientes que fallecieron en
nuestra serie tena estudios de autopsia, las causas de la muerte no siempre
fueron del todo claro y por esta razn por la que se describe por separado.
En dos pacientes que murieron por complicaciones cardiorrespiratorias
agudas, las evaluaciones realizadas meses anteriores al fallecimiento
haban sido reportados como normales esto sugiere que la muerte puede
ocurrir debido a los eventos cardiorrespiratorios agudas graves en pacientes
frgiles que a menudo tambin tienen debilidad bulbar.

Una de las ventajas de este estudio es que incluye la mayor cohorte de

pacientes con CMD dystroglycanopathy inform hasta el momento en la
literatura. El estudio slo fue posible gracias a dos grandes redes
proporcionaron sus datos retrospectivos, pero esto ha limitado la posibilidad
de obtener informacin ms detallada sobre la funcin cardaca y
respiratoria. Aunque la informacin recogida son suficientes para excluir que
los graves signos de deterioro cardaco y respiratorio son caractersticas
comunes en esta cohorte, an se necesitan estudios longitudinales
prospectivos para obtener informacin ms detallada sobre la aparicin y
los posibles cambios de la funcin cardiaca y respiratoria en el tiempo.
Como muchos de los pacientes en este estudio estaban en la edad
peditrica, siguen un tiempo hasta que tambin ayudar a establecer si
algunos de ellos desarrollan problemas cardacos y respiratorios a una edad
posterior.

Agradecimientos
La red italiana se apoya en un Teletn UILDM Grant (GUP 11001) y por el
Ministerio de Salud Grant. Los autores tambin agradecen el apoyo del
Grupo Nacional de Puesta al Centro Neuromuscular Dubowitz de distrofias
musculares congnitas y miopatas congnitas. El apoyo de la Campaa de
Distrofia Muscular (MDC) para el Centro Neuromuscular Dubowitz tambin
se agradece. ARF es investigador clnico MDC. FM con el apoyo de la Caridad
del Great Ormond Street Hospital de Nios.

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