Psiq Biol.

2013;20(3):3539

Psiquiatra Biolgica

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Revisin

Neurodesarrollo o neurodegeneracin? Estado actual

Anna Man
Institut de Neuropsiquiatria i Adiccions, Parc de Salut Mar, Fundaci IMIM, Centro de Investigacin en Red de Salud Mental (CIBERSAM) G04, Barcelona, Espa
na

informacin del artculo

r e s u m e n

Palabras clave:
Neurodesarrollo
Neurodegeneracin
Esquizofrenia

La esquizofrenia es una enfermedad que se caracteriza por un curso crnico y a menudo incapacitante.
A pesar de los avances en el conocimiento de esta enfermedad, todava hay aspectos poco claros, como
son los determinantes del curso y pronstico. Las 2 hiptesis etiopatognicas principales que intentan responder a estas preguntas son la hiptesis del neurodesarrollo y la hiptesis neurodegenerativa,
no mutuamente excluyentes. Gracias al avance en diferentes tcnicas, entre ellas la neuroimagen, en

los ltimos anos

se ha podido profundizar en el estudio de estas hiptesis. El presente trabajo revisa
crticamente el estado actual de su conocimiento.
2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Neurodevelopment or neurodegeneration? An update

a b s t r a c t
Keywords:
Neurodevelopment
Neurodegeneration
Schizophrenia

Schizophrenia is a characterised by its chronic and often incapacitating course. Despite the advances in
the knowledge of this disease, some aspects are still unclear, such as the factors determining its course
and prognosis. The two main aetiopathological hypotheses, which try to answer these questions, are the
neurodevelopment hypothesis and the neurodegenerative hypothesis, not mutually exclusive. Due to
the advances in different techniques, neuroimaging among them, it has made it possible to study these
hypotheses in greater detail. The present article critically reviews the current state of its knowledge.
S.L. All rights reserved.
2013 Elsevier Espana,

Introduccin
La esquizofrenia es una enfermedad con una prevalencia cercana
al 1% que se inicia tpicamente a nales de la adolescencia-principio
de la vida adulta. Es muy heterognea, pudiendo presentar una
amplia gama de sntomas, y se caracteriza por un curso crnico y a
menudo incapacitante1 . A pesar de los avances en su conocimiento,
y sin poner en duda la aportacin de los actuales tratamientos,
que entre otros hechos han permitido la desinstitucionalizacin de
los pacientes, todava hoy quedan muchos aspectos de la enfermedad por comprender, entre ellos los mecanismos determinantes del
curso y del pronstico de la enfermedad. Su conocimiento es clave
para poder mejorar las estrategias de tratamiento actuales y as disminuir la discapacidad asociada a la enfermedad, ya que todava es
una de las principales causas de discapacidad en gente joven2 . Sin
embargo, en las ltimas dcadas, gracias a la evolucin de diferentes
tcnicas, entre ellas la neuroimagen, hay un importante progreso
en el conocimiento de su posible etiopatogenia.

Correo electrnico: manesantacana@yahoo.es

Existen 2 hiptesis etiopatognicas principales en la esquizofrenia: la hiptesis del neurodesarrollo y la hiptesis neurodegenerativa. Dichas hiptesis no son mutuamente excluyentes, e incluso
podran ser complementarias3 . El objetivo del presente trabajo es
revisar crticamente el estado actual de dichas hiptesis.
Hiptesis del neurodesarrollo
La hiptesis del neurodesarrollo postula que la esquizofrenia
provendra de un trastorno precoz del desarrollo cerebral, de causa
gentica y ambiental. Este anormal desarrollo sera prcticamente
silente durante la infancia y comenzara a hacerse patente durante
la adolescencia-principio de la vida adulta con la maduracin
cerebral4,5 . Mltiples datos apoyan esta teora:
Mltiples estudios de neuroimagen que encuentran alteraciones
cerebrales, como dilatacin de los ventrculos laterales o disminucin de sustancia gris global o en regiones corticales concretas,
desde el primer episodio psictico o incluso antes del comienzo
de la enfermedad, como se ha observado en estados de alto
riesgo6-10 . Podemos destacar, entre los diferentes estudios, el
metaanlisis de Vita et al.6 , que incluye 21 estudios de primeros

1134-5934/$ see front matter 2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2013.08.001

36

A. Man / Psiq Biol. 2013;20(3):3539

episodios psicticos versus controles sanos. Se observa en los

primeros episodios, respecto a los controles sanos, una disminucin del volumen cerebral total y del hipocampo, y aumento del
volumen ventricular. En estados de alto riesgo para psicosis cabe
destacar el metaanlisis de 19 estudios realizados en pacientes
de alto riesgo para psicosis versus controles sanos con voxelbased morphometry (VBM), de Fusar-Poli et al.10 , que incluye una
muestra total de 701 controles y 896 pacientes de alto riesgo.
Se observa una disminucin de sustancia gris en sujetos de alto
riesgo respecto controles, en zonas temporoparietales, prefrontales y lmbicas.
Estudios de cohortes en sujetos con complicaciones obsttricas o perinatales, donde se observa mayor riesgo de presentar
esquizofrenia en aquellos sujetos que han sufrido complicaciones obsttricas o perinatales. De entre las complicaciones, se han
descrito concretamente hemorragias periventriculares, hipoxia,
accidentes isqumicos e infecciones virales11,12 . Brown13 , en una
revisin de las infecciones perinatales y el riesgo de esquizofrenia,
indica un aumento de riesgo de 10-20 veces de presentar esquizofrenia despus de exposicin prenatal a rubola; un aumento de
riesgo de 7 veces despus de infeccin por inuenza en el primer
trimestre y de 3 veces en mitad de la gestacin y un incremento de
2,5 veces cuando hay presencia de anticuerpos anti-Toxoplamsa
gondii.
Diversas alteraciones genticas que se han asociado a la esquizofrenia implican genes involucrados en la proliferacin neuronal,
migracin o formacin de sinapsis, como DISC1 o NRG114 .
La mayor prevalencia de anomalas fsicas menores, derivadas del
ectodermo, en pacientes con esquizofrenia que en la poblacin
general, que son indicativas de una alteracin en el desarrollo del
sistema nervioso central15 .
La presencia de alteraciones cognitivas y clnicas premrbidas.
de la CopeEn un estudio poblacional de seguimiento a 45 anos
naghen Birth Cohort se observa que los pacientes que desarrollan
posteriormente esquizofrenia presentan una historia de retraso
en la consecucin de los hitos madurativos16 . Por otro lado, en
un metaanlisis de 19 estudios que investigan las alteraciones premrbidas en el coeciente intelectual (QI) de pacientes
que desarrollaran esquizofrenia respecto controles sanos, se
observa una diminucin del QI en los sujetos que desarrollaran
esquizofrenia17 .
Estudios neuropatolgicos, que han fallado en demostrar consistentemente cambios neurodegenerativos (mayor presencia de
gliosis que en controles) y observan alteraciones de la citoarquitectura compatibles con una enfermedad del neurodesarrollo18 .

Las alteraciones del desarrollo temprano hemos visto que comportan la aparicin de signos y sntomas sutiles durante la infancia
y la adolescencia. Para explicar el retraso en la completa expresin
de la enfermedad hacia el nal de la adolescencia se ha sugerido que
esta se hace evidente cuando el cerebro alcanza su madurez funcional, especialmente el crtex prefrontal, y se produce eliminacin de
conexiones cerebrales y potenciacin de otras. Entonces el cerebro
ya no es capaz de resistir estos cambios y eclosiona la enferme
dad. Adems, en esta poca se anaden
tambin factores ambientales
(estrs, txicos) y hormonales que pueden contribuir al inicio de la
enfermedad. Las alteraciones del neurodesarrollo tambin podran
inuir en esta regulacin anormal de la maduracin cerebral19 .
Es importante destacar que a pesar de que fue formulada hace
ms de 2 dcadas, y de la enorme evidencia que la sustenta, pocos
cambios en el tratamiento relacionados con su conocimiento se han
hecho, y es tan solo recientemente que se empieza a valorar una
reconceptualizacin del tratamiento desde el neurodesarrollo20 .
Diversos autores han sugerido considerar 4 estadios en
la esquizofrenia21 , desde la poca de riesgo no sintomtica
prcticamente (estadio 1), a los prdromos (estadio 2), a la psicosis

aguda (estadio 3) y a la psicosis con discapacidad crnica (estadio 4). Debera encontrarse la manera de poder diagnosticar estos
estadios adecuadamente y actuar en cada una de ellos, siendo capaces ya desde la poca de riesgo de actuar sobre las alteraciones
cerebrales que llevan de esta etapa de riesgo asintomtica a los prdromos, y as sucesivamente, como se ha hecho con muchas otras
enfermedades, como con la enfermedad coronaria.
Ya se ha realizado un enorme trabajo para intentar denir el
estadio prodrmico y poder tratarlo, aunque la sensibilidad y la
especicidad de las herramientas diagnsticas actuales todava
podran mejorar. La neurociencia cognitiva podra tener un papel
crucial en el incremento de la sensibilidad y la especicidad de
la deteccin adecuada de esta poca prodrmica22 . Los resultados de la intervencin en esta fase todava son, como mucho,
modestos23 . Por lo que respeta al estadio 1, es preciso primariamente que conozcamos todos los factores genticos, epigenticos,
cognitivos y siolgicos que dan vulnerabilidad a la enfermedad
y conocer cmo actan, para entonces poder realizar abordajes
preventivos.
Como hemos visto, con la hiptesis del neurodesarrollo se ha
avanzado considerablemente en el conocimiento de la enfermedad.
Sin embargo, no parece poder explicar otros aspectos clave, como
el curso deteriorante observado en muchos pacientes, sobre todo
despus del comienzo de la enfermedad.
Hiptesis neurodegenerativa

La hiptesis neurodegenerativa, en cambio, senala

la existencia
de un proceso patolgico activo asociado al curso de la enfermedad,
y ms concretamente a los periodos de exacerbacin, por neurotoxicidad de la psicosis aguda, que explicara el progresivo deterioro
observado en algunos de estos pacientes, sobre todo en los primeros
despus del comienzo de la enfermedad24 .
anos
Esta hiptesis est apoyada fundamentalmente por:
Estudios de seguimiento clnico despus del inicio de la enfermedad, que observan un deterioro en el funcionamiento de los
pacientes durante el seguimiento, sobre todo en los pacientes
que han presentado mayor tiempo de sintomatologa psictica
positiva25 .
Estudios prospectivos de neuroimagen, que observan una prdida
acelerada de tejido cerebral o dilatacin de los ventrculos, sobre
de evolucin de la enfermedad.
todo en los primeros anos
Diversos estudios prospectivos en pacientes crnicos o en
diferentes fases de la enfermedad han encontrado alteraciones
progresivas26,27 . Sin embargo, parece que es en los primeros

despus del comienzo que se producen la mayor parte de

anos
los cambios1 . Adems, los estudios en pacientes crnicos tienen el
inconveniente de que se realizan en pacientes que ya suelen haber
tomado medicacin durante mucho tiempo.
Especcamente, en el seguimiento desde el inicio de la enfermedad algunos estudios han encontrado mayor dilatacin de los
ventrculos respecto a los controles28-31 , disminucin respecto a
los controles de sustancia gris global28 , o disminucin de sustancia gris en reas especcas, principalmente temporales32-34
y frontales32,35 . Sin embargo, algn estudio prospectivo o no ha
encontrado cambios con la evolucin respecto a los controles36 , o
incluso se ha descrito una reversibilidad de los cambios iniciales en
de seguimiento37 .
la sustancia gris despus de un ano
Esta no consistencia absoluta de los resultados podra deberse
a diferentes factores: la propia heterogeneidad de la enfermedad
(que incluye una amplia variedad de sntomas y evoluciones diferentes, y este hecho puede inuir en los cambios
de la muestra, el diferente tiempo de
cerebrales), el tamano

A. Man / Psiq Biol. 2013;20(3):3539

seguimiento (los estudios mencionados incluyen periodos de seguimiento muy variables) y las tcnicas de imagen utilizadas.
de la muestra, en la mayora de estudios longitudiEl tamano
nales realizados hasta hace poco y dada la complejidad de dichos

estudios, sola incluir muestras pequenas,

y quiz no tenan la
potencia suciente para detectar todos los cambios.
Por lo que respeta al tiempo de seguimiento, algunos estudios
incluyen periodos de seguimiento cortos, pudiendo no ser sucientes para detectar algunos cambios, que parecen ocurrir sobre todo
1.
en los primeros 5 anos
Por otro lado, la tcnica de imagen empleada tambin es variable; algunos estudios utilizan regiones de inters especcas, como
el giro temporal superior33 , o una combinacin de determinadas
regiones de inters29,30,36,38 , por lo que no han podido detectar
algunos cambios en zonas no estudiadas.
En este sentido, es importante destacar el estudio longitudinal,

a 18 anos,
de Andreasen et al.39 , desde el inicio de la enfermedad, con diferentes medidas transversales, con una muestra de 202
pacientes y 105 controles y con un mtodo de anlisis de imgenes
automtico que permite estudiar mltiples reas cerebrales. Los
autores encuentran una disminucin en la sustancia gris cerebral
total, en la frontal y en el tlamo, disminucin de sustancia blanca
total, frontal y parietal y aumento de lquido cefalorraqudeo. Adems, estos cambios ocurren sobre todo al inicio del seguimiento y
de forma importante en un subgrupo de pacientes, nicamente.
A pesar de que, como hemos visto, cada vez hay ms consistencia
en la presencia de cambios cerebrales progresivos, existen todava
algunas cuestiones por resolver, principalmente la correlacin con
el pronstico y el posible efecto de la gravedad de la enfermedad,
del tratamiento o de los txicos en estos cambios progresivos.
Por lo que respecta al pronstico, diversos autores han investigado la relacin entre los cambios cerebrales progresivos y la
evolucin de la enfermedad. Cahn et al.28,40 encontraron una
del
relacin entre mayores cambios cerebrales en el primer ano

comienzo de la enfermedad y un peor pronstico a los 2 y 5 anos.

Lieberman et al.38 encontraron que el aumento de los ventrculos se
asociaba a peor pronstico. En contraposicin, DeLisi et al.30 , en un

estudio a 10 anos,
hallaron que una mayor dilatacin de los ventrculos durante el seguimiento se asociaba a mejor pronstico. Gur
et al.35 tambin observaron que los cambios frontales durante la
evolucin estaban asociados con mejor pronstico cognitivo.
Aparte de los factores mencionados previamente para poder
explicar la falta de consistencia de algunos estudios, debemos

anadir
aqu tambin las diferentes medidas de pronstico utilizadas
(escalas de funcionamiento y clnicas28,30,40 , recadas38 o medidas
neuropsicolgicas35 ), el momento en el que se realizan, y si real
mente se mide el pronstico o el curso de la enfermedad en los anos
iniciales. Como el declive funcional de los pacientes se produce los

primeros 5 anos
despus del comienzo de la enfermedad, y estos
son seguidos de una relativa estabilidad clnica, estudios con periodos ms cortos de seguimiento abarcaran pocas durante las cuales
la enfermedad y el pronstico todava seran muy inestables24 .
Por otro lado, si revisamos el efecto del tratamiento en los
cambios cerebrales progresivos, algunos estudios previos haban

senalado
un efecto diferencial de los antipsicticos tpicos y atpicos, con una mayor prdida de tejido cerebral global y en reas
corticales con los antipsicticos tpicos y un aumento de ganglios
basales, especialmente el caudado41-43 . Lieberman et al.44 llevaron a cabo un estudio longitudinal doble ciego aleatorizado con
haloperidol y olanzapina en pacientes con un primer episodio psictico, observando con el seguimiento una mayor y signicativa
prdida de sustancia gris en los pacientes tratados con haloperidol que en los tratados con olanzapina. En un estudio prospectivo,
Van Haren et al.27 encontraron un menor decremento de tejido
neuronal en zonas frontales en los pacientes tratados con antipsicticos atpicos. Sin embargo, estudios recientes que han abordado

37

ms directamente este tema, con muestras grandes, encuentran un

papel en la prdida de tejido cerebral global y en reas corticales
tanto con los antipsicticos tpicos como con los atpicos.
Fusar-Poli et al.45 , en un reciente metaanlisis que incluye
30 estudios de neuroimagen longitudinales, investigan el papel
independiente de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos en la esquizofrenia (tratamiento, tiempo de evolucin de
la enfermedad y gravedad de esta). Los autores concluyen que la
disminucin de sustancia gris est correlacionada con una mayor
dosis acumulada de frmacos antipsicticos, tpicos y atpicos, y
no con la gravedad de la enfermedad o con la duracin de esta.
Ho et al.46 , en un estudio longitudinal de 211 primeros episodios
psicticos, tambin investigan el papel independiente de diversos
factores en la prdida cerebral. Los autores concluyen que tanto
los antipsicticos tpicos como los atpicos, independientemente
de la gravedad de la enfermedad, estn asociados con una prdida generalizada de tejido cerebral y un aumento especco del
putamen. Sin embargo, estos autores s observan una moderada
relacin de la gravedad de la enfermedad con los cambios cerebrales progresivos. Estos resultados son congruentes con estudios
recientes controlados en monos macacos47,48 , donde se observa
una prdida de tejido cerebral equivalente en los monos tratados con haloperidol y olanzapina respecto a placebo. Adems, la
neuropatologa asociada a esta prdida neuronal recuerda a la
observada en estudios post mrtem en la esquizofrenia49 (disminucin de los astrocitos, disminucin de la arborizacin y de las
espinas dendrticas y aumento de densidad neuronal sin muerte
neuronal).
A pesar de la importancia de estos datos, no debemos olvidar que
antes de la introduccin del tratamiento antipsictico ya se haba
descrito un progresivo aumento ventricular durante la evolucin de
la enfermedad50 . Adems, se ha descrito una progresiva prdida
de tejido cerebral en familiares de pacientes y estados de alto riesgo,
sin medicacin antipsictica8,51 . Todo ello indica que a pesar de que
el tratamiento antipsictico contribuya a esta prdida progresiva de
tejido cerebral, esta no puede ser completamente explicada por el
tratamiento.
Por lo que respecta al papel de los txicos en los cambios
cerebrales progresivos, cabe destacar el trabajo longitudinal ya
mencionado, con una amplia muestra, de Ho et al.46 , donde se
investiga el papel de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos. Los autores observan que el consumo de txicos
prcticamente no tiene efecto en los cambios cerebrales durante el
seguimiento. Sin embargo, cabe destacar que los estudios que han
analizado especcamente el consumo de cannabis indican que el
cannabis podra tener un papel en los cambios progresivos asociados a la esquizofrenia.
Los estudios realizados en controles que consumen cannabis no
han podido identicar claramente cambios estructurales asociados
al consumo52 , y varios trabajos transversales que han investigado
cambios cerebrales en primeros episodios psicticos de pacientes
que consumen cannabis y pacientes que no consumen cannabis no
han encontrado diferencias entre los 2 grupos53,54 . Sin embargo,
diversos estudios longitudinales indican que el cannabis s tendra
un papel en esta prdida de tejido cerebral progresiva observada
en la psicosis. Rais et al.55 , en un estudio de seguimiento en pacientes con esquizofrenia, mostraron mayor prdida de sustancia gris
e incremento de los ventrculos en los pacientes que consuman
cannabis, y otro estudio hall que los pacientes con un primer episodio psictico que consuman cannabis presentaban menor grosor
cortical en el cingulado anterior y el crtex prefrontal dorsolateral
durante el seguimiento54 . Sabemos que el consumo de cannabis se
ha asociado a un peor pronstico funcional en la esquizofrenia56,57 .
Una posible explicacin para todos estos datos sera que el cannabis
amplique la vulnerabilidad cerebral preexistente de la esquizofrenia.

38

A. Man / Psiq Biol. 2013;20(3):3539

Finalmente, es importante mencionar que, aunque los cambios progresivos encontrados con la evolucin de la enfermedad
sean sutiles, como lo mayora de los cambios que encontramos en la esquizofrenia58 , reejan alteraciones microscpicas que
pueden causar disfuncin de la regin afectada59 . Se han planteado
diversos mecanismos potenciales de neurotoxicidad: liberacin
de aminocidos excitotxicos vinculados al glutamato, disfuncin
mitocondrial, estrs oxidativo o reduccin del soporte neurotrco.
Todos ellos podran causar una activacin prematura de mecanismos apoptticos neuronales y sinpticos. As, se ha sugerido una
apoptosis localizada en las neuritas y terminales sinpticos, sin
causar muerte neuronal, como posible mecanismo responsable de
esta degeneracin, dados los hallazgos post mrtem del tejido neuronal de los pacientes con esquizofrenia, con reduccin del soma,
disminucin de las espinas dendrticas y de los terminales sinpticos, junto con el hallazgo de protenas reguladoras de la apoptosis
alteradas en el zonas corticales de pacientes con esquizofrenia60 .
Conclusiones
Hay suciente evidencia de que existe una alteracin en el neurodesarrollo en la esquizofrenia. A pesar de la evidencia que la
sustenta, pocos cambios en el tratamiento relacionados con dicha
alteracin en el neurodesarrollo se han llevado a cabo. Sin embargo,
recientemente se est empezando a valorar una reconceptualizacin del tratamiento, desde la poca de riesgo no sintomtica
prcticamente, a la etapa prodrmica, a la psicosis aguda y a la
discapacidad crnica. Para ello todava es necesario un mayor
conocimiento de cada una de estas etapas y su diagnstico, para
un adecuado tratamiento. Por otro lado, la alteracin del neurodesarrollo no parece poder explicar toda la etiopatogenia de la
enfermedad. Cada vez hay ms consistencia de que tambin existen
cambios cerebrales progresivos asociados a la enfermedad, y algunos de ellos parecen asociados al tratamiento. Sin embargo, todava
no queda clara la relevancia clnica de dichos cambios y del efecto
del tratamiento y de la duracin de la enfermedad. Para poder responder a estas preguntas y as poder actuar sobre dichos cambios
progresivos, tal como varios autores han sugerido61 , seran necesarios estudios longitudinales con amplias muestras (multicntricos),
con largos periodos de seguimiento y evaluaciones regulares, combinando la neuroimagen con otras tcnicas moleculares que nos
permitan conocer los mecanismos moleculares responsables de
estos cambios.
Conicto de intereses
La autora declara no tener conicto de intereses alguno en relacin con el tema y el contenido de este artculo.
Bibliografa
1. Lewis DA, Lieberman JA. Catching up on schizophrenia: Natural history and
neurobiology. Neuron. 2000;28:32534.
2. Murray CJ, Vos T, Lozano R, Naghavi M, Flaxman AD, Michaud C, et al. Disabilityadjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 19902010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet.
2012;380:2197223.
3. Woods BT. Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder?
Toward a unitary pathogenetic mechanism. Am J Psychiatry. 1998;155:166170.
4. Weinberger DR, DeLisi LE, Perman GP, Targum S, Wyatt RJ. Computed tomography in schizophreniform disorder and other acute psychiatric disorders. Arch
Gen Psychiatry. 1982;39:77883.
5. Weinberger DR, McClure RK. Neurotoxicity, neuroplasticity, and magnetic resonance imaging morphometry: What is happening in the schizophrenic brain?
Arch Gen Psychiatry. 2002;59:5538.
6. Vita A, De Peri L, Silenzi C, Dieci M. Brain morphology in rst-episode schizophrenia: A meta-analysis of quantitative magnetic resonance imaging studies.
Schizophr Res. 2006;82:7588.

7. Crespo-Facorro B, Kim J, Andreasen NC, OLeary DS, Magnotta V. Regional frontal

abnormalities in schizophrenia: A quantitative gray matter volume and cortical
surface size study. Biol Psychiatry. 2000;48:1109.
8. Lawrie SM, McIntosh AM, Hall J, Owens DG, Johnstone EC. Brain structure and
function changes during the development of schizophrenia: The evidence from
studies of subjects at increased genetic risk. Schizophr Bull. 2008;34:33040.
9. Honea R, Crow TJ, Passingham D, Mackay CE. Regional decits in brain volume
in schizophrenia: A meta-analysis of voxel-based morphometry studies. Am J
Psychiatry. 2005;162:223345.
10. Fusar-Poli P, Borgwardt S, Crescini A, Deste G, Kempton MJ, Lawrie S, et al. Neuroanatomy of vulnerability to psychosis: A voxel-based meta-analysis. Neurosci
Biobehav Rev. 2011;35:117585.
11. Cannon TD, Rosso IM, Hollister JM, Bearden CE, Sanchez LE, Hadley T. A prospective cohort study of genetic and perinatal inuences in the etiology of
schizophrenia. Schizophr Bull. 2000;26:35166.
12. Rosso IM, Cannon TD, Huttunen T, Huttunen MO, Lonnqvist J, Gasperoni TL.
Obstetric risk factors for early-onset schizophrenia in a Finnish birth cohort. Am
J Psychiatry. 2000;157:8017.
13. Brown AS. Prenatal infection as a risk factor for schizophrenia. Schizophr Bull.
2006;32:2002.
14. Walsh T, McClellan JM, McCarthy SE, Addington AM, Pierce SB, Cooper GM,
et al. Rare structural variants disrupt multiple genes in neurodevelopmental
pathways in schizophrenia. Science. 2008;320:53943.
15. Green MF, Satz P, Christenson C. Minor physical anomalies in schizophrenia
patients, bipolar patients, and their siblings. Schizophr Bull. 1994;20:43340.
16. Sorensen HJ, Mortensen EL, Schiffman J, Reinisch JM, Maeda J, Mednick SA. Early
developmental milestones and risk of schizophrenia: A 45-year follow-up of the
Copenhagen Perinatal Cohort. Schizophr Res. 2010;118:417.
17. Woodberry KA, Giuliano AJ, Seidman LJ. Premorbid IQ in schizophrenia: A metaanalytic review. Am J Psychiatry. 2008;165:57987.
18. Schnieder TP, Dwork AJ. Searching for neuropathology: gliosis in schizophrenia.
Biol Psychiatry. 2011;69:1349.
19. Thompson JL, Pogue-Geile MF, Grace AA. Developmental pathology, dopamine,
and stress: A model for the age of onset of schizophrenia symptoms. Schizophr
Bull. 2004;30:875900.
20. Insel TR. Rethinking schizophrenia. Nature. 2010;468:18793.
21. McGorry PD, Yung AR, Bechdolf A, Amminger P. Back to the future: Predicting and reshaping the course of psychotic disorder. Arch Gen Psychiatry.
2008;65:257.
22. Carter CS, Barch DM, Gur R, Pinkham A, Ochsner K. CNTRICS nal task selection: Social cognitive and affective neuroscience-based measures. Schizophr
Bull. 2009;35:15362.
23. Preti A, Cella M. Randomized-controlled trials in people at ultra high risk of
psychosis: A review of treatment effectiveness. Schizophr Res. 2010;123:306.
24. Sheitman BB, Lieberman JA. The natural history and pathophysiology of treatment resistant schizophrenia. J Psychiatr Res. 1998;32:14350.
25. Wyatt RJ. Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophr Bull.
1991;17:32551.
26. Hulshoff Pol HE, Kahn RS. What happens after the rst episode? A review of progressive brain changes in chronically ill patients with schizophrenia. Schizophr
Bull. 2008;34:35466.
27. Van Haren NE, Hulshoff Pol HE, Schnack HG, Cahn W, Mandl RC, Collins DL, et al.
Focal gray matter changes in schizophrenia across the course of the illness: a
5-year follow-up study. Neuropsychopharmacology. 2007;32:205766.
28. Cahn W, Hulshoff Pol HE, Lems EB, van Haren NE, Schnack HG, van der Linden JA,
et al. Brain volume changes in rst-episode schizophrenia: A 1-year follow-up
study. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:100210.
29. DeLisi LE, Sakuma M, Ge S, Kushner M. Association of brain structural change
with the heterogeneous course of schizophrenia from early childhood through
ve years subsequent to a rst hospitalization. Psychiatry Res. 1998;84:7588.
30. DeLisi LE, Sakuma M, Maurizio AM, Relja M, Hoff AL. Cerebral ventricular
change over the rst 10 years after the onset of schizophrenia. Psychiatry Res.
2004;130:5770.
31. Ho BC, Andreasen NC, Nopoulos P, Arndt S, Magnotta V, Flaum M. Progressive
structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome: A longitudinal magnetic resonance imaging study early in schizophrenia. Arch Gen
Psychiatry. 2003;60:58594.
32. Mane A, Falcon C, Mateos JJ, Fernandez-Egea E, Horga G, Lomena F, et al. Progressive gray matter changes in rst episode schizophrenia: A 4-year longitudinal
magnetic resonance study using VBM. Schizophr Res. 2009;114:13643.
33. Kasai K, Shenton ME, Salisbury DF, Hirayasu Y, Lee CU, Ciszewski AA, et al. Progressive decrease of left superior temporal gyrus gray matter volume in patients
with rst-episode schizophrenia. Am J Psychiatry. 2003;160:15664.
34. Salisbury DF, Kuroki N, Kasai K, Shenton ME, McCarley RW. Progressive and
interrelated functional and structural evidence of post-onset brain reduction in
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:5219.
35. Gur RE, Cowell P, Turetsky BI, Gallacher F, Cannon T, Bilker W, et al. A follow-up
magnetic resonance imaging study of schizophrenia. Relationship of neuroanatomical changes to clinical and neurobehavioral measures. Arch Gen Psychiatry.
1998;55:14552.
36. Whitworth AB, Kemmler G, Honeder M, Kremser C, Felber S, Hausmann A, et al.
Longitudinal volumetric MRI study in rst- and multiple-episode male schizophrenia patients. Psychiatry Res. 2005;140:22537.
37. Keshavan MS, Haas GL, Kahn CE, Aguilar E, Dick EL, Schooler NR, et al. Superior
temporal gyrus and the course of early schizophrenia: Progressive, static, or
reversible? J Psychiatr Res. 1998;32:1617.

A. Man / Psiq Biol. 2013;20(3):3539

38. Lieberman J, Chakos M, Wu H, Alvir J, Hoffman E, Robinson D, et al. Longitudinal study of brain morphology in rst episode schizophrenia. Biol Psychiatry.
2001;49:48799.
39. Andreasen NC, Nopoulos P, Magnotta V, Pierson R, Ziebell S, Ho BC. Progressive
brain change in schizophrenia: A prospective longitudinal study of rst-episode
schizophrenia. Biol Psychiatry. 2011;70:6729.
40. Cahn W, van Haren NE, Hulshoff Pol HE, Schnack HG, Caspers E, Laponder DA,
et al. Brain volume changes in the rst year of illness and 5-year outcome of
schizophrenia. Br J Psychiatry. 2006;189:3812.
41. Chakos MH, Lieberman JA, Bilder RM, Borenstein M, Lerner G, Bogerts B, et al.
Increase in caudate nuclei volumes of rst-episode schizophrenic patients
taking antipsychotic drugs. Am J Psychiatry. 1994;151:14306.
42. Chakos MH, Lieberman JA, Alvir J, Bilder R, Ashtari M. Caudate nuclei volumes in
schizophrenic patients treated with typical antipsychotics or clozapine. Lancet.
1995;345:4567.
43. Dazzan P, Morgan KD, Orr K, Hutchinson G, Chitnis X, Suckling J, et al. Different effects of typical and atypical antipsychotics on grey matter in rst episode
psychosis: The AESOP study. Neuropsychopharmacology. 2005;30:76574.
44. Lieberman JA, Tollefson GD, Charles C, Zipursky R, Sharma T, Kahn RS, et al.
Antipsychotic drug effects on brain morphology in rst-episode psychosis. Arch
Gen Psychiatry. 2005;62:36170.
45. Fusar-Poli P, Smieskova R, Kempton MJ, Ho BC, Andreasen NC, Borgwardt
S. Progressive brain changes in schizophrenia related to antipsychotic treatment? A meta-analysis of longitudinal MRI studies. Neurosci Biobehav Rev.
2013;37:168091.
46. Ho BC, Andreasen NC, Ziebell S, Pierson R, Magnotta V. Long-term antipsychotic
treatment and brain volumes: A longitudinal study of rst-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2011;68:12837.
47. Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, Sun Z, Sampson AR, Lewis DA. The
inuence of chronic exposure to antipsychotic medications on brain size before
and after tissue xation: A comparison of haloperidol and olanzapine in macaque monkeys. Neuropsychopharmacology. 2005;30:164961.
48. Konopaske GT, Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Wu Q, Sampson AR, Lewis DA. Effect
of chronic exposure to antipsychotic medication on cell numbers in the parietal
cortex of macaque monkeys. Neuropsychopharmacology. 2007;32:121623.

39

49. Selemon LD, Rajkowska G, Goldman-Rakic PS. Abnormally high neuronal density
in the schizophrenic cortex. A morphometric analysis of prefrontal area 9 and
occipital area 17. Arch Gen Psychiatry. 1995;52:81920, discussion, 805-818.
50. Haug JO. Pneumoencephalographic studies in mental disease. Acta Psychiatr
Scand Suppl. 1962;38:1104.
51. Brans RG, van Haren NE, van Baal GC, Schnack HG, Kahn RS, Hulshoff Pol HE.
Heritability of changes in brain volume over time in twin pairs discordant for
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:125968.
52. Quickfall J, Crockford D. Brain neuroimaging in cannabis use: A review. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006;18:31832.
53. Cahn W, Hulshoff Pol HE, Caspers E, van Haren NE, Schnack HG, Kahn RS.
Cannabis and brain morphology in recent-onset schizophrenia. Schizophr Res.
2004;67:3057.
54. Rais M, van Haren NE, Cahn W, Schnack HG, Lepage C, Collins L, et al. Cannabis
use and progressive cortical thickness loss in areas rich in CB1 receptors during
the rst ve years of schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol. 2010;20:
85565.
55. Rais M, Cahn W, van Haren N, Schnack H, Caspers E, Hulshoff Pol H, et al. Excessive brain volume loss over time in cannabis-using rst-episode schizophrenia
patients. Am J Psychiatry. 2008;165:4906.
56. Grech A, van Os J, Jones PB, Lewis SW, Murray RM. Cannabis use and outcome
of recent onset psychosis. Eur Psychiatry. 2005;20:34953.
57. Bersani G, Orlandi V, Kotzalidis GD, Pancheri P. Cannabis and schizophrenia:
Impact on onset, course, psychopathology and outcomes. Eur Arch Psychiatry
Clin Neurosci. 2002;252:8692.
58. Shenton ME, Dickey CC, Frumin M, McCarley RW. A review of MRI ndings in
schizophrenia. Schizophr Res. 2001;49:152.
59. Caviness Jr VS, Lange NT, Makris N, Herbert MR, Kennedy DN. MRI-based
brain volumetrics: Emergence of a developmental brain science. Brain Dev.
1999;21:28995.
60. Glantz LA, Gilmore JH, Lieberman JA, Jarskog LF. Apoptotic mechanisms and the
synaptic pathology of schizophrenia. Schizophr Res. 2006;81:4763.
61. Van Haren NE, Cahn W, Hulshoff Pol HE, Kahn RS. The course of brain abnormalities in schizophrenia: Can we slow the progression? J Psychopharmacol.
2012;26 Suppl 5:814.