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TEMA 1: Introduccin a la biofarmacia y farmacocintica
1. Evolucin histrica
2. Concepto de biodisponibilidad
3. Concepto de Biofarmacia
4. Historia de la Biofarmacia
5. Concepto de Farmacocintica
6. Historia de la Farmacocintica
7. Sistema LADME
7.1. Liberacin
7.2. Absorcin
7.3. Distribucin
7.4. Metabolismo
7.5. Excrecin
7.6. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME
8. Cintica de los procesos LADME
6.1. Conclusiones
8.2. Concepto de factor limitativo o paso limitante
9. Estudio de los procesos ADME
9.1. Qu datos son necesarios para hacer los estudios ADME?
9.2. Cmo se realiza un estudio ADME?
9.3. Conceptos de linealidad cintica y homogeneidad cintica
9.3.1. Demostracin matemtica de la homogeneidad cintica
9.4. Construccin de curvas en los estudios ADME
9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin intravascular
9.4.2. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin extravascular
TEMA 2: Mtodos de anlisis farmacocintico de los datos experimentales
1. Modelos farmacocinticos compartimentales
2. Modelos farmacocinticos fisiolgicos
3. Anlisis mediante momento estadstico
4. Parmetros farmacocinticos
4.1. Primarios o bsicos
4.2. Secundarios o derivados
4.3. Relacin entre parmetros primarios y secundarios
5. Valores farmacocinticos
TEMA 3: Anlisis mediante modelos compartimentales lineales
1. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa rpida (niveles
plasmticos)
2. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa rpida (datos de
excrecin urinaria)
2.1. Curvas directas o distributivas.
2.2. Curvas acumulativas
3. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin endovenosa a velocidad
constante (niveles plasmticos)
3.1. Consideraciones generales
3.2. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de infusin: estudio y expresin
matemtica
3.2.1. Concentracin en el estado de equilibrio estacionario
3.2.2 Tiempo de infusin para conseguir la meseta teraputica
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3.3. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de postinfusin: estudio y expresin
matemtica
3.4. Clculo de parmetros farmacocinticos primarios y secundarios
3.4.1. Fase de postinfusin
3.4.2. Fase de infusin
3.5. Dosis de choque o de carga (D*)
4. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin endovenosa a velocidad
constante (datos de excrecin urinaria)
5. Modelo monocompartimental. Administracin por va extravasal (niveles plasmticos)
1. Perfil de la curva de niveles plasmticos
2. Fraccin de dosis absorbible
3. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin (ka). 2 mtodos
4. Reglas de las curvas de nivel plasmtico
5. La absorcin como factor limitativo de la eliminacin: modelo FLIP-FLOP
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1. Evolucin histrica
-Caso 1:
En el ao 1968 en USA se administraban cpsulas de cloranfenicol 500mg (de 3 laboratorios
diferentes). Se encontraban que, dependiendo de qu laboratorio perteneciera la cpsula, la
respuesta era cuantitativamente diferente. Investigando encontraron que los PA tenan distinta
forma cristalina y por tanto, diferente solubilidad. Por tanto, aunque el PA era el mismo, unos
tenan ms solubilidad que otros. Un PA que es poco soluble en la sangre tendr un efecto
retardado sobre el organismo.
-Caso 2:
En el ao 1969-70 en Australia se preparaban cpsulas de fenitona (100mg). Hasta estos
aos la respuesta teraputica era adecuada pero en ese momento, se produjo en pacientes
australianos graves signos de intoxicacin. El CaSO4 (sulfato de calcio) absorbe el PA y por tanto
se produce una absorcin (por parte del organismo) menor de la esperada. Se utiliz en su lugar
lactosa, que no absorbe el PA.
-Caso 3:
En el ao 1971-72 en USA se administraron comprimidos de digoxina a igual dosis y se vio
que las respuestas eran cuantitativamente diferentes. Se vio que en unos laboratorios preparaban
un tamao determinado de partcula del PA o bien tenan diferencias en el proceso de compresin
de la forma farmacutica.
Despus de estos sucesos, se puede decir que 2 o ms preparados qumicamente
equivalentes pueden contener exactamente la misma cantidad de frmaco y cumplir adems con
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las exigencias de todo orden prescritas por la farmacopeas y comportarse, en cambio, de forma
muy distinta en cuanto a eficacia.
La respuesta teraputica de un medicamento no slo es funcin de su actividad
farmacolgica intrnseca, sino que tambin el comienzo, duracin e intensidad del efecto
teraputico de un frmaco en el organismo estn condicionados por una serie de factores que
dependen de: el sistema biolgico al que se administra (factor fisiolgico-fisiopatolgico), las
caractersticas fisicoqumicas del frmaco (que tiene que ver con el PA y son los factores
fisicoqumicos) y la forma farmacutica utilizada para su administracin (factores galnicotecnolgicos).
Una forma farmacutica no solo debe tener una buena presentacin, unas caractersticas
de estabilidad adecuadas tanto del PA, como de la forma en s, una dosificacin exacta... una
forma farmacutica, adems, debe ser capaz de poner a disposicin del organismo el/los PA
que contiene. Esto es lo que constituye el concepto de biodisponibilidad: el PA contenido en una
forma farmacutica debe ser biodisponible.
2. Concepto de biodisponibilidad
La biodisponibilidad hace referencia a la absorcin, tanto en magnitud como en
velocidad, de un PA.
Para que un frmaco ejerza su efecto teraputico es necesario que:
1. Llegue a su lugar de accin (biofase).
2. En el lugar de accin alcance las concentraciones adecuadas.
El farmacutico debe conocer las relaciones entre frmaco, forma farmacutica y organismo.
Estas relaciones las estudia la biofarmacia.
Paralelamente al desarrollo de la biofarmacia se desarrolla otra ciencia que estudia la
absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. Esta ciencia es la farmacocintica. Estudia
lo que le pasa al frmaco dentro del organismo.
La biofarmacia y farmacocintica tienen una metodologa comn o muy similar. Los
resultados que se obtienen de los dos tipos de estudios son superponibles y complementarios.
3. Concepto de Biofarmacia
4. Historia de la Biofarmacia
Es una disciplina creada, elaborada y desarrollada por farmacuticos.
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Iniciador: Gerard Levy acu en 1960 el nombre de Biofarmacia (Biopharmaceutics = farmacia
galnica).
Gran terico: John G. Wagner.
Propulsor: Sidney Riegelman.
Divulgador: W.A. Ritschel.
Otros:
Amrica: Benet, Garret, Nelson, Higuchi, Gibaldi, Doluisio.
Europa: Rowland, Pl Delfina, Hirtz, Aiache.
La finalidad de los estudios biofarmacuticos es comprobar si una determinada forma de
dosificacin tiene la efectividad clnica que se busca.
Puede seguir dos metodologas:
Medicin directa de la accin farmacolgica o teraputica: por lo general subjetiva (no se utiliza
esta metodologa).
Determinacin de las concentraciones plasmticas o urinarias del frmaco. Es el ms usado
porque:
Los niveles de un frmaco en plasma y en orina guardan relacin con la respuesta teraputica.
Los niveles de un frmaco en plasma y en orina dependen de la trayectoria que siga el frmaco
desde que es administrado al organismo hasta que sale de l: liberacin, absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin. Estos 5 procesos constituyen lo que se denomina sistema LADME. El
nico externo es la liberacin, ya que todas las dems (ADME) transcurren en el organismo.
5. Concepto de Farmacocintica
La farmacocintica es la ciencia del seguimiento que estudia la velocidad a la que
transcurren todos los procesos que sufre el frmaco desde que entra en el organismo hasta que
sale de l (a diferencia de la biofarmacia que veamos que era desde que se administraba). Por
entrar entendemos que es cuando atraviesa las membranas celulares.
La farmacocintica es la ciencia que estudia cuantitativamente la evolucin temporal de los
frmacos en el organismo.
La farmacocintica es la ciencia que estudia la velocidad a la que transcurren los procesos
ADME: absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin.
6. Historia de la Farmacocintica
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La farmacocintica es una ciencia elaborada por fisilogos y farmaclogos en Alemania.
Precursor: Torsten Teorell (1937): public 2 artculos donde pretenda explicar la evolucin de una
serie de ecuaciones matemticas.
Harmust Dost: acu su nombre en 1953
Krugr-Thimer (1960): inici las bases de cmo establecer los regmenes de dosificacin.
Otros: Wagner, Gibaldi, Rowland
El conjunto de las tres disciplinas (tecnologa farmacutica, biofarmacia y farmacocintica)
permite fabricar medicamentos eficaces, seguros y estables.
7. Sistema LADME
1. Sistema LADME:
Describe la trayectoria que sigue un frmaco desde que es administrado al organismo hasta que
sale de l.
Describe la evolucin temporal de un frmaco en el organismo desde su administracin hasta
su eliminacin.
2. Sistema ADME:
Describe la trayectoria que sigue un frmaco desde que entra en el organismo hasta que sale de
l.
Describe la evolucin temporal de un frmaco en el organismo desde su entrada hasta su
eliminacin.
El primer proceso es la liberacin (el frmaco debe liberarse al lugar de absorcin). Una vez
que atraviesa las membranas, llega a la sangre (circulacin general o sistmica). Despus se
distribuye (proceso de distribucin) a diferentes sectores: lquido intersticial (agua), lquido
intracelular (agua) o depsitos no acuosos. El nico proceso estrictamente reversible es el
proceso de distribucin.
El frmaco se metaboliza al llegar a las clulas produciendo (o no) metabolitos activos que
vuelven a la sangre. El frmaco se excreta: a nivel de orina, bilis, heces (frmaco inalterado y/o
metabolitos).
Conceptos generales:
Los dos procesos que determinan la entrada del frmaco son la liberacin y la absorcin.
Los dos procesos que determinan la salida/eliminacin son el metabolismo y/o la excrecin.
El proceso de distribucin y los procesos de metabolismo y excrecin se conocen, por
conveniencia, como disposicin del frmaco.
La sangre es el elemento que canaliza la entrada y la salida del frmaco y adems es el
elemento central que distribuye el frmaco a los sectores que va a alcanzar.
7.1. Liberacin
La liberacin de un frmaco supone la cesin del frmaco desde la forma de dosificacin
en el que est formulado al lugar donde se va a absorber. Est constituido por 3 etapas:
1. Disgregacin de la forma farmacutica. El comprimido se disgrega, convirtindose en grnulos.
Podra disgregarse an ms (microdisgregacin) hasta polvos y cristales.
2. Disolucin del PA. Cuanto mayor es la superficie que puede alcanzar el PA despus de haberse
disgregado, mayor es la disolucin. Los polvos y cristales son los que se disuelven ms rpido
(polvos > grnulos > comprimidos). Es la ms importante ya que ningn frmaco est en
disposicin de absorberse si no se ha disuelto previamente.
3. Difusin del principio activo, una vez disuelto, hasta la membrana absorbente. La difusin consiste
en llevar los componentes hasta la membrana absorbente, NO la atraviesan!
Estas 3 etapas no existen en el caso de administracin intravenosa/intracardiaca en el que
no hace falta atravesar ninguna membrana, ya que pasa directamente al torrente sanguneo.
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En el caso de un jarabe, nicamente sera necesaria la 3 etapa (ya que ya est disuelto). Si
fuese una suspensin, s que sera necesario la 2 etapa, ya que tiene que disolverse.
7.2. Absorcin
La absorcin es el segundo proceso del sistema LADME (a partir de aqu los procesos los
estudia la farmacocintica). Es el proceso por el cual el frmaco pasa desde el lugar de
absorcin hasta la circulacin general o sistmica.
Suponiendo la absorcin en el tracto gastrointestinal. El frmaco ya est disuelto y se
encuentra frente a la membrana gastrointestinal, en este momento el frmaco puede sufrir
posibles prdidas presistmicas.
Existen sistemas enzimticos a este nivel que pueden metabolizar algunos frmacos. Por
tanto, podra eliminarse parte del frmaco por metabolismo. Aunque puede haber otras causas: el
frmaco es inestable en esta etapa y se degrada (aqu la prdida no es por metabolismo sino por
degradacin).
Tambin puede ocurrir que se absorba parte de la molcula y dicha parte se excrete.
Concepto: puede ser que no lleguen todos los miligramos que hemos administrado.
Si administramos 100mg, podemos perder 10mg por prdida presistmica a nivel de la
membrana gastrointestinal. Estos 90mg llegarn a la sangre, a travs de los capilares van a la
vena mesentrica, a su vez a la porta y a su vez al hgado (rgano metabolizador por excelencia).
Llegado a este punto, podra ocurrir una prdida presistmica a nivel heptico (en este caso sera
prdida por eliminacin). Suponemos que perdemos 20mg, quedando 70mg viajando. Salen del
hgado a travs de la vena heptica hasta la vena cava inferior y de aqu al corazn, del corazn
al pulmn y en el pulmn existen equipos enzimticos capaces de metabolizar frmacos y podran
darse prdidas presistmicas. Aqu perdemos otros 20mg, quedando 50mg que vuelven al
corazn y entraran en la circulacin general (hemos perdido el 50% - la biodisponibilidad sera el
50%).
Adems de la va de los capilares sanguneos, el frmaco puede tomar otra ruta. Es posible
que la molcula pase por difusin a los capilares linfticos (en vez de a los sanguneos), que a
travs de los vasos linfticos de mayor tamao llegar al canal torcico. Del canal torcico pasa a
la vena subclavia izquierda y de ah al corazn, luego al pulmn, que vuelve al corazn y va a la
circulacin general.
Si se absorbe por va linftica se evita la prdida presistmica a nivel del hgado. Esto
es muy interesante, ya que se podran sintetizar frmacos unidos a molculas grandes para que
viajen a travs de esta va y evitar las prdidas del efecto de primer paso por el hgado.
Resumen: Las prdidas presistmicas pueden ser por eliminacin (efecto de primer paso)
que darn lugar a metabolitos (que pasarn a circulacin general - ojo si el metabolito es
activo/txico!) o por otras causas. Los principales rganos metabolizadores son el PULMN y el
HGADO.
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7.3. Distribucin
Una vez que el frmaco se encuentra en la circulacin general, el frmaco es distribuido
desde la sangre a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder, incluido
su biofase o lugar de accin.
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Si un frmaco presenta mayor afinidad por los tejidos que por las protenas del plasma, la
magnitud de la distribucin ser, a priori, elevada.
Con solo el dato de la afinidad al plasma, no podemos saber la magnitud de la distribucin.
7.4. Metabolismo
El metabolismo es el proceso por el cual un frmaco es transformado en el organismo en
otro(s) compuesto(s), generalmente, ms polar y por tanto, ms fcilmente excretable.
Existen 2 tipos de reacciones metablicas en nuestro organismo: fase 1 (hidrlisis,
oxidaciones - generan metabolitos menos activos que el frmaco original) y fase 2 (en la que los
metabolitos formados en la fase 1 se unen a determinados compuestos del organismo, como el
cido fosfrico). Estas reacciones se producen en el retculo endoplasmtico.
Desde el punto de vista de la magnitud de la distribucin, s un frmaco es ms polar tendr
ms dificultad para atravesar membranas y por tanto, la magnitud ser ms pequea.
Adems de la excrecin renal, existe la excrecin por va biliar: hay frmacos que se
excretan por la bilis, pero por sus caractersticas fisicoqumicas (solubilidad) pueden ser
reabsorbidos otra vez a nivel de duodeno. Con lo cual se produce un ciclo de reabsorcin
superpuesto al principal (ciclo enteroheptico).
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El ciclo enteroheptico de efecto de primer paso (no tiene nada que ver con el concepto
de efecto de primer paso; no significa que el frmaco se metaboliza) indica la absorcin
despus de haber sido reabsorbido.
La excrecin por leche materna tiene su importancia por la lactancia.
dQ
n
=k Q
dt
dQ
=k Qn
dt
Si n es 1 indica que el orden del proceso es 1. La frmula
que nos queda (para n=1) indica que la velocidad de absorcin es proporcional a la
concentracin del frmaco en el lugar de absorcin.
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dQ
=k Q
dt
La velocidad del proceso es directamente proporcional a
la concentracin de frmaco remanente en el lugar donde se produce ste.
Derivando la expresin anterior:
kt
C=C0 e
log C=log C0
k
t
2.303
Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo (log C frente a log t) se ve que
existe una relacin lineal con pendiente negativa (
k
).
2.303
dC
=k 0
dt
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Grfica: si representamos concentracin frente a tiempo, se obtiene directamente una recta (no
hace falta tomar los logaritmos). Existe una proporcin lineal entre las concentraciones y los
tiempos. El concepto es que en la cintica de orden 1, como la variable concentracin no
desapareca de la ecuacin, la representacin grfica no era una recta (la concentracin vara con
el tiempo), pero cuando la cintica es de orden 0, como la variable concentracin ha desaparecido
(y k no vara con el tiempo) aparece directamente una recta cuando la representamos.
Derivando la expresin anterior obtenemos:
C=C0 k 0 t
3. Cintica de ORDEN MIXTO o cintica de Michaelis-Menten: cintica que siguen los procesos
ACTIVOS del sistema LADME
dC V m C
=
dt
K m +C
dC
'
=k C
dt
Siendo Vm/Km = k.
k corresponde a un proceso aparentemente de orden uno.
Se corresponde con la parte final de la grfica (pie del palo de hockey).
Esto se da para la mayora de los frmacos a dosis teraputicas.
Si C>>Km: en este caso despreciamos Km frente a C, de tal manera que nos queda una nueva
expresin:
dC
=V m
dt
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En vista a lo anterior podemos afirmar que todo proceso LADME, sea activo o pasivo va a seguir:
o bien una cintica de primer orden o bien una cintica de primer orden aparente.
La cintica global de un proceso es la suma de todas las cinticas y no la media. Se calcula para
los frmacos que tienen varios mecanismos de absorcin o eliminacin..
8.2. Concepto de factor limitativo o paso limitante
Los procesos LADME son interdependientes y consecutivos.
Cuando 2 procesos LADME son consecutivos, y el primero de esos procesos transcurre
a menor velocidad que el segundo, se dice que el primer proceso es un paso limitante o
factor limitativo del segundo proceso. Es decir, la velocidad del segundo est condicionada por el
primero (la constante de velocidad est condicionada por el primero).
Ej. 1: para los procesos de liberacin y absorcin: existe dependencia estricta. Suponemos
que un frmaco se libera con una cintica de orden 1 (con una constante k L de liberacin) y se
absorbe mediante un proceso cuya cintica es tambin de orden 1 (por ejemplo, difusin pasiva) y
la constante de este proceso de absorcin es k A. Suponemos que el frmaco se libera a menor
velocidad que la velocidad a la que el frmaco puede absorberse. Como la velocidad de
liberacin es menor que la velocidad de absorcin: kL<<kA. En estas circunstancias, la
liberacin del frmaco es factor limitativo de su absorcin y por tanto, kA toma el valor de kL.
La liberacin puede ser factor limitativo de la absorcin pero NUNCA la absorcin podr ser factor
limitante de la liberacin!!!
Ej. 2: referido a los procesos de liberacin y absorcin: suponemos que la cintica del
proceso de liberacin (kL) es de orden 0 y la cintica del proceso de absorcin (k A) de orden 1. La
velocidad de liberacin es menor que la de absorcin (k L<<kA). La liberacin del frmaco es factor
limitativo de su absorcin. Por tanto, k A toma el valor de kL y adems el proceso de absorcin (de
orden 1) se convierte en orden 0 (en el caso anterior los dos tenan el mismo orden y no haba
posibilidad de que el orden se viera condicionado).
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2. A estos datos experimentales se les aplican modelos matemticos capaces de explicarlos que
les denominamos modelos farmacocinticos.
3. Una vez seleccionado el modelo ms adecuado, se desarrollan sus ecuaciones propias y se
obtienen los denominados parmetros farmacocinticos que son caractersticos para un
frmaco en un individuo. Los parmetros farmacocinticos reflejan la cintica de los procesos
ADME.
9.3. Conceptos de linealidad cintica y homogeneidad cintica
Linealidad cintica: cuando los procesos ADME de un frmaco son de orden 1 o se pueden
considerar de orden 1 (orden 1 aparente) a las dosis que se utilizan en teraputica, decimos que
la cintica que sigue ese frmaco es LINEAL. La mayor parte de los frmacos siguen una
cintica lineal. Esto se traduce en que la cintica de ese frmaco es INDEPENDIENTE de la
DOSIS administrada. En definitiva: los parmetros farmacocinticos no se modifican con la dosis
administrada.
Homogeneidad cintica: cuando un frmaco se encuentra en la circulacin general, se
distribuye a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder y con el tiempo se
alcanza un equilibrio que denominamos equilibrio de distribucin (entre la sangre y los diferentes
sectores).
Esto no significa que la concentracin en los diferentes sectores sea la misma (por eso no
es un autntico equilibrio). Esto significa que se consigue una homogeneidad cintica en el
sistema, es decir, que la desaparicin del frmaco del plasma y de cualquier rgano o tejido al
que haya accedido, transcurre de acuerdo con la misma cintica, es decir, con la MISMA
CONSTANTE DE VELOCIDAD (y NO con la misma velocidad!!).
9.3.1. Demostracin matemtica de la homogeneidad cintica
Suponiendo Vp (volumen en el cual el frmaco est distribuido en el plasma); Vt (volumen en
el tejido); Qp (cantidad de frmaco en el plasma) y Qt (cantidad de frmaco en el tejido).
La velocidad de desaparicin del frmaco en el plasma, que es de primer orden, vendr
dada por la siguiente expresin:
d Qp
=k Q p
dt
d Qt
=kQt
dt
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Q t ( Q t )0
=
=cte
Q p ( Q p )0
Reordenando la expresin anterior:
Qt
Qp
( Q t )0 ( Q p )0
=cte
Ct
Cp
( Ct )0 ( C p )0
=cte
C t ( C t )0
=
=cte
C p (C p)0
La concentracin que existe en un tejido concreto, en un determinado instante, es
proporcional a la concentracin que existe en plasma en ese mismo momento (situacin de
equilibrio).
Ct =cte C p
Esto se traduce en que cualquier cambio en el plasma se refleja en el tejido. Si la
concentracin en plasma disminuye un 35%, en el tejido tambin disminuir un 35%.
( C t )0=cte ( C p )0
9.4. Construccin de curvas en los estudios ADME
El tipo de curva depende del tipo de frmaco, de la va de administracin...
Vamos a estudiar 2 tipos de frmacos atendiendo a su distribucin: los que NO
presentan dinmica de distribucin y los que presentan dinmica de distribucin.
1. Si un frmaco se distribuye rpidamente a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz
de acceder, decimos que NO presenta dinmica de distribucin.
El equilibrio de distribucin (homogeneidad cintica) se alcanza a tiempo 0 (de
manera inmediata - la homogeneidad cintica existe desde el principio), de tal manera que
la constante de distribucin para todos los lugares donde puede acceder, y la constante de
retorno al plasma, tienen un valor tan grande que no las podemos caracterizar (es infinito).
La consecucin del equilibrio de distribucin significa la existencia de
homogeneidad cintica en ese sistema y, por tanto, la eliminacin del frmaco de todos los
lugares en los que se encuentra est regida por la misma constante de velocidad.
2. Los frmacos que presentan dinmica de distribucin son aquellos que, una vez en la
circulacin general, se distribuyen rpidamente (de forma instantnea) a ciertos sectores del
organismo (los mejores perfundidos), pero se distribuyen de manera ms lenta a otros sectores
(peor perfundidos).
El equilibrio de distribucin de ese sistema (plasma, sangre y resto de los sectores)
no es a tiempo instantneo (como en los que no presentan dinmica de distribucin).
Tarda un tiempo en alcanzarse y las constantes de los procesos de distribucin y de
retorno se pueden caracterizar, ya que son finitas.
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Frmaco que NO presenta dinmica de distribucin. Segn el tipo de administracin:
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b. Perfusin intravenosa (velocidad constante). La representacin de los logaritmos frente al tiempo:
poco despus del mximo se produce una relacin lineal. Si prolongamos el tramo recto hasta
cortar con el eje de ordenadas, aparece una joroba por encima de ese tramo (esto es lo que lo
diferencia con los que no presentan dinmica de distribucin).
Ambos frmacos, tanto los que presentan dinmica de distribucin como los que no, se
distribuyen, pero las caractersticas de distribucin son diferentes.
Los frmacos que presentan dinmica de distribucin, NECESARIAMENTE, presentarn
caractersticas de un modelo que ser multicompartimental (dos o ms compartimentos),
puesto que el concepto de dinmica de distribucin implica que el frmaco no se
distribuya de forma instantnea a todos los sectores, y esto ocurre SIEMPRE que el
frmaco sea de dos o ms compartimentos, es decir, multicompartimental. En este
caso, todos los sectores sern el compartimento central y el resto de
compartimentos, que sern los denominados perifricos y su nmero depende del
modelo
a
estudiar
(bicompartimental1
compartimento
perifrico,
tricompartimental2 compartimentos perifricos). Al haber varios sectores, el
equilibrio de distribucin se alcanzar a tiempo 0 en el compartimento central, pero no
en el compartimento perifrico, puesto que para que el frmaco llegue al
compartimento perifrico, tendr que pasar por el central y eso cuesta un tiempo t,
que es siempre mayor que 0.
Por otro lado, si el frmaco NO presenta dinmica de distribucin, NECESARIAMENTE,
presentar caractersticas de un modelo que ser monocompartimental, puesto que el hecho de
que NO haya dinmica de distribucin implica que el frmaco se distribuye de forma instantnea a
todos los sectores desde el momento en que se administra, y esto ocurre SIEMPRE que el
frmaco sea monocompartimental. En este caso, todos los sectores es nicamente uno porque
el frmaco es monocompartimental y por eso se alcanza el equilibrio instantneamente, porque
slo hay un compartimento que abastecer.
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No son las caractersticas de irrigacin (mejor o peor perfundido) las que determinan el
compartimento de un rgano u otro, sino que las que determinan el compartimento son las
caractersticas del propio frmaco.
El cerebro est muy bien irrigado, pero la barrera hematoenceflica slo deja pasar
frmacos liposolubles. Quien confiere las caractersticas de uno, dos o tres compartimentos al
organismo, es el propio frmaco y no el cerebro.
El modelo tricompartimental supone un compartimento central y 2 perifricos (profundo y
superficial). El equilibrio tarda en alcanzarse ms que un modelo bicompartimental.
Los modelos anteriores nos permiten conocer la evolucin temporal del frmaco en sangre,
suero u orina, pero no nos permiten estudiar la concentracin del frmaco en cada parte del
organismo. Este modelo s que permite estudiar la concentracin en los diferentes sectores a
los cuales es capaz de acceder.
Lo que se plantea en estos modelos es definir los sectores que queremos estudiar.
Se emplean ecuaciones de balance de masas. A estas ecuaciones se incorporan parmetros
anatmicos y fisiolgicos (peso del rgano, aporte sanguneo).
La extrapolacin de los anlisis de animales a hombres se puede hacer en este tipo de modelo.
Estos modelos son ms costosos de hacer, el planteamiento es sencillo, pero requiere una
validacin.
4. Parmetros farmacocinticos
Los parmetros farmacocinticos son caractersticos del frmaco y son los parmetros
que reflejan la cintica de los procesos LADME. NO se modifican con la dosis (suponiendo
farmacocintica lineal). Hay dos tipos: primarios y secundarios.
4.1. Primarios o bsicos
Son aquellos que dependen de las variables fisiolgicas que afectan al proceso que ese
parmetro representa, y NO se modifica ms que con esas variables. Se modifica nicamente
cuando se modifican las caractersticas del proceso ADME que representa. NO dependen de otros
parmetros primarios.
Proceso a estudiar
Absorcin
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En funcin de si estudiamos la velocidad a la que llega a la circulacin general
o sistmica: ka = constante de velocidad de absorcin.
Si estamos estudiando la magnitud de esa absorcin, el parmetro usado es
F, que es la fraccin de dosis que llega inalterada.
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
Eliminacin
Q = Q p + Q1 + Q 2 + Q3 + Q n
c. V es el volumen de cada uno de los sectores y se representa como V 1, V2, V3... Vn (Vp es el
volumen en el plasma).
d. Si dividimos las cantidades (Q) entre los volmenes (V) obtenemos las concentraciones:
Q1
Q2
Qn
Qp
=C
=C1
=C 2 ...
=C n
Vp
V1
V2
Vn
(C sin ninguna letra adicional representa la concentracin en plasma)
e. Despejando Q:
Ct
=cte
C
(Ct = concentracin en un tejido)
h. Esta constante en realidad es un coeficiente de reparto. Existen varios: por ejemplo entre el
hgado y el plasma, entre un tejido y el plasma, etc. Cuando el coeficiente de reparto es la unidad,
la concentracin es la misma en los dos lados donde se reparte (plasma e hgado, plasma y
tejidos, etc). El coeficiente de reparto se representa como K p (la p hace referencia al plasma y
20
farmayuda.tk
separado por una coma, se representa el segundo tejido donde se reparte. Ej: Kp,t es el coeficiente
de reparto entre el plasma y un tejido)
Ct
=K p ,t
C
i.
Ct
=K p ,1 (entre el plasma y el sector uno)
C
Ct
=K p ,2 (entre el plasma y el sector dos)
C
Ct
=K p ,n (entre el plasma y n sectores)
C
j.
C1 =C K p ,1 C 2=C K p , 2 C n=C K p ,n
k. Sustituyendo en la frmula del punto f (del guin de estos apuntes) C, C1, C2, Cn por los
correspondiente valores de C del punto j:
Q=C [cte ]
n. Esta constante es lo que llamamos volumen de distribucin. Despejando la constante:
Q
=cte
C
(las unidades de la constante pueden variar)
o. Este volumen de distribucin se define de dos formas:
i. Farmacocintica: el volumen de distribucin es la constante de proporcionalidad entre la
cantidad de frmaco existente en el organismo y la concentracin plasmtica de ese frmaco
cuando se alcanza el equilibrio de distribucin o cuando el sistema alcanza la homogeneidad
cintica (el volumen de distribucin implica un equilibrio).
ii. Fisiolgica: el volumen de distribucin representa el volumen hdrico (de plasma, sangre, etc.) en
el que sera necesario disolver la cantidad de frmaco presente en el organismo, cuando se
alcanza el equilibrio de distribucin, para conseguir una concentracin igual a la que existe
en el plasma.
p. Realmente este volumen es un volumen aparente de distribucin porque muchas veces no se
corresponde con el volumen hdrico (plasma, sangre...) normal del organismo. (El volumen de
distribucin puede ser 300 L, pero evidentemente no hay 300 L en nuestro organismo, por eso
decimos que representa una magnitud de distribucin).
V =V p +V T
fu
f uT
q. La expresin anterior representa los factores que condicionan el volumen de distribucin. Vemos
que no solo depende de la afinidad a las protenas sino tambin de otras cosas, como la afinidad
del frmaco a los tejidos. Si un frmaco presenta gran afinidad por las protenas del plasma, habr
poco frmaco libre capaz de disolverse y, a priori, la magnitud de distribucin ser pequea. (V es
el volumen aparente de distribucin, Vp es el volumen que ocupa en el plasma, V T es el volumen
que ocupa en los distintos sectores a los que es capaz de distribuirse, f u es la fraccin libre en
plasma a la que es capaz de distribuirse, fuT es la fraccin libre de frmaco en los tejidos). Si un
frmaco est muy unido a tejido, quiere decir que f uT es muy pequeo y por tanto el volumen de
distribucin aumento.
21
farmayuda.tk
Un frmaco que se une mucho a protenas plasmticas tendr un fu bajo (hay poco frmaco libre
en plasma porque est unido a protenas) y por consiguiente un volumen aparente de distribucin
menor. Por el contrario, si se une mucho a tejido, tendr un f uT bajo y el volumen aparente de
distribucin aumentar.
s. Ejemplo: administramos dos frmacos con la misma cantidad (1000mg). Suponemos que ambos
frmacos llegan a la circulacin general, se distribuyen y se alcanza la homogeneidad cintica. En
este momento, vemos que en el plasma para el primer frmaco (A), de esos mil iniciales, se
encuentran 100mg y 900mg en el tejido. Para el frmaco B hay 10mg en plasma y 990mg en los
tejidos. El volumen plasmtico son 3L para ambos (Vp=3L), la concentracin plasmtica es de 33
mg/L para el A y 3.3 mg/L para B. El volumen aparente ser de 30 L para el primer frmaco y 300
L para el segundo. Con esto vemos que, administrando la misma cantidad, tienen diferente
volumen aparente de distribucin. Este fenmeno lo explica la frmula del punto p: cuanto
mayor es el cociente fu/fuT, mayor ser el volumen aparente de distribucin.
2. El aclaramiento total (Cl) representa la eliminacin del frmaco (se puede determinar con curvas
de nivel plasmtico).
r.
Cl=
dQ /dt
C
a. El volumen no est en funcin del aclaramiento puesto que ambos son parmetros primarios y
slo se modifican si lo hacen las caractersticas de las variables fisiolgicas que afectan al
proceso.
b. El aclaramiento supone el cociente entre la velocidad de eliminacin del frmaco del
organismo (dQ/dt) y la concentracin en plasma (C), en todo momento (es constante en el
tiempo).
c. El aclaramiento NO implica un concepto de equilibrio y NO representa una cantidad de frmaco
que se elimina del organismo.
d. Desde el punto de vista farmacocintico, de forma general, nos referimos al aclaramiento
plasmtico (aunque tambin puede ser sanguneo).
e. Desde el punto de vista fisiolgico, el aclaramiento representa el volumen de plasma que es
depurado (limpiado) de frmaco en la unidad de tiempo, a su paso por los rganos
eliminadores del organismo.
f. El aclaramiento total es el debido al sumatorio de los aclaramientos de todos los rganos
eliminadores:
Cl=Clr +Clh +Cl b +Cl p ... (renal, heptico, biliar, plasmtico...)
g. Si un frmaco se excreta nicamente por el hgado, el aclaramiento total es igual al aclaramiento
heptico. (Cl=Clh)
h. Por conveniencia, al aclaramiento que se realiza por vas extra-renales se le denomina
aclaramiento extra-renal (representado por Clx). Por tanto, el aclaramiento total ser el
aclaramiento renal ms el extra-renal (Cl= Cl r + Clx). El hecho de que se engloben muchos
aclaramientos extra-renales en uno solo (Clx) no quiere decir que sea ms importante que el
aclaramiento renal.
i. Cuando concretamos un rgano, la velocidad de eliminacin es la de ese rgano.
j. Unidades del aclaramiento: capacidad/tiempo (L/h, L/min...). A veces tambin se utiliza
capacidad/tiempo por unidad de peso (L/h/kg).
4.2. Secundarios o derivados
Derivan de los primarios y se modifican cuando se modifican los parmetros primarios
(volumen y aclaramiento). Estudiamos 2 que se relacionan con los primarios y dependen tanto del
volumen como del aclaramiento.
1. Constante de velocidad de eliminacin de los frmacos: rige la velocidad de eliminacin del
frmaco en el organismo y se representa como k (minscula).
22
farmayuda.tk
dQ
=k Q
dt
a. Las unidades sern:
1
t
b. En teora el valor de k, para los principios activos que conocemos, puede oscilar entre 0 e infinito.
Si es 0: no se elimina; si es infinito: nada ms entrar al organismo se elimina (de forma
instantnea). La inmensa mayora de las constantes de velocidad de los PA oscilan entre estos
dos valores. En la prctica se eliminan entre 0.01 h -1 y 3 h-1 (el primero es de eliminacin lenta y el
segundo de eliminacin rpida).
2. Semivida biolgica o semivida de eliminacin (t): representa el tiempo necesario que tiene que
transcurrir para que cualquier concentracin plasmtica (a cualquier tiempo) de un frmaco se
reduzca a la mitad. Tiene unidades de tiempo real: minutos, horas, das...
Relacin entre k y t
La velocidad de eliminacin de un frmaco en un organismo es
dQ
=k Q . Si dividimos
dt
entre V a los dos lados de la expresin obtendremos la concentracin plasmtica del frmaco
dQ
Q
=k
.
dtV
V
Siendo Q/V la concentracin (C):
dC
=k C .
dt
ln
C
=lnC 0k (t +t ) .
2
t =
ln 2
k
23
farmayuda.tk
dQ
=Cl C .
dt
dQ
=k Q
Recordando la frmula:
dt
dQ/dt
Cl=
. Se reescribe la expresin
C
(despejamos dQ/dt):
en los que los 2 primeros miembros son iguales (dQ/dt), por tanto las igualamos, obteniendo:
k Q=Cl C k=Cl
C
Q
Siendo C/Q el volumen aparente a la menos uno (el volumen nos va a quedar abajo
dividiendo):
V=
Q
1 C
=
por ello:
C V Q
k=
Cl
V
t =
t =
ln 2
k
obtenemos la
ln 2 V
Cl
5. Valores farmacocinticos
Los valores farmacocinticos NO son parmetros, son todos aquellos valores de
concentracin (concentracin a tiempo cero, cualquier concentracin plasmtica...) y el rea
bajo la curva (que en el fondo tambin es un valor de concentracin). Se modifican con la dosis
(si administramos ms dosis, la concentracin de frmaco ser mayor).
24
farmayuda.tk
Q=Q0 ekt
cantidad inicial: que ser igual a la dosis administrada). Esta ecuacin nos indica la evolucin
temporal de la cantidad de frmaco en el organismo y permite predecir qu cantidades habr en
el organismo a distintos tiempos.
Como solamente podemos muestrear la sangre y la orina (en el hombre) tenemos que
transformar o adaptar la ecuacin, para ello dividimos a los dos lados entre V:
kt
Q Q0 e
=
V
V
C=C 0 ekt
farmayuda.tk
Si representamos la C frente a t se observa una curva monoexponencial donde los niveles
plasmticos disminuyen con el tiempo.
Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo se observa una relacin lineal de
tal forma que la ecuacin que satisface la recta es:
logC=logC 0
k
t . El punto de corte
2.303
k
.
2.303
kt
kt
(C=C 0 e
Ct =C 0 e
C t /C 0
ekt
ekt
= k(t+1 ) = kt k
C t +1 /C0 e
e e
Separamos el exponente e-k(t+1) en e-kte-k. De modo que ahora se puede simplificar (se va C0
y e-kt). Invertimos la ecuacin entera:
C t +1 k
=e
Ct
Esta expresin indica que la concentracin de frmaco en plasma que existe a un tiempo
dado es una fraccin constante de la concentracin existente en la unidad de tiempo anterior.
Por tanto, e-k representa la fraccin de frmaco que queda en plasma en un momento
dado, referida a la que haba en la unidad de tiempo anterior.
Cuanto mayor es k, menor es e -k y viceversa. Por ejemplo: para k=2, e -2=0.13; para k=3, e3
=0.04 (en otras palabras, cuanto mayor es el exponente, menor es el resultado numrico
obtenido).
Ejemplo: tenemos 2 frmacos: el clordiazepxido (k de eliminacin de 0.074 h -1) y la
nitrofurantona (k=2.1 h-1).
e-k para el clordiazepxido es 0.93 (93%) y para la nitrofurantona 0.12 (12%). Esto quiere
decir que cada unidad de tiempo que transcurre, la concentracin de frmaco en plasma es el
93% (para el clordiazepxido) y el 12% (para la nitrofurantona) de la que haba en la unidad de
tiempo anterior. Esto nos da una idea de si el frmaco se elimina rpido o lento.
Ahora le aadimos el trmino t al exponente, de tal manera que nos queda: e -kt . Dividiendo
Q=Q0 ekt
entre
26
farmayuda.tk
Q C
= =ekt
Q0 C 0
Q0 es la dosis administrada (se representa como D).
Q C
= =ekt
D C0
Considerando la dosis (
Q kt
=e
), e-kt es la fraccin de dosis remanente en el
D
C
=ekt ), la e-kt sera la fraccin de frmaco que
C0
queda en plasma en cualquier momento, tras la administracin intravenosa rpida del frmaco.
e-kt se expresa en porcentaje:
Si trabajamos con dosis porcentaje de dosis remanente en el organismo en
cualquier momento, tras la administracin intravenosa rpida del frmaco.
Q
kt
100=e
D
Si trabajamos con concentraciones porcentaje de frmaco remanente en
plasma en cualquier momento, tras la administracin rpida del frmaco.
C
100=ekt
C0
Modificacin de parmetros:
Cl
Cl
semivida
semivida
AUC
C0
farmayuda.tk
Qx es la cantidad de frmaco que se elimina por va extrarrenal.
La velocidad de cambio de la cantidad de frmaco del organismo viene dada por la
eliminacin (la cantidad cambia porque el frmaco se elimina):
dQ
=k e Q+k x Q
dt
Sacamos factor comn Q:
dQ
=Q (k e + k x )
dt
Con estos datos se pueden construir dos tipos de curvas: directas (o distributivas) y
acumulativas. Para la mayor parte de los autores, con que se excrete un 10% se puede construir
una curva, es decir, que el >10% (fraccin de medicamento) se elimine inalterado por orina.
Ventajas e inconvenientes de las curvas de excrecin urinaria con respecto a las curvas de
niveles plasmticos:
Ventajas
Inconvenientes
d Qu
=k e Q
dt
d Qu
dt
Q0 ekt .
d Qu
=k e Q 0 ekt
dt
28
farmayuda.tk
Esta ecuacin es la expresin matemtica de la curva de excrecin directa o distributiva. Es
d Qu
dt
U t =k e Q0 ekt
Ut es una velocidad instantnea (con los distintos valores de U t y tiempo obtendremos la
grfica, pero esto en la prctica es imposible, ya que los datos se obtienen en intervalos de
tiempo: entre las 6h y las 8h, etc. NO podemos calcular velocidades instantneas sino
velocidades medias). En el punto medio del intervalo, la velocidad media se parecer lo
mximo posible a la velocidad instantnea. Como hemos dicho que se obtienen intervalos de
tiempo, vamos a estudiar los incrementos de tiempo. Teniendo en cuenta que:
d Q u Qu
dt
t
d Qu
dt
Qu
t
no es igual al
Qu
=k e Q0 ek t
t
Qu
es la cantidad de frmaco
Representando Ut (dQu/dt) con respecto al tiempo t* obtenemos una curva cuya pendiente
-kt*
es: e
Si tomamos logaritmos a los dos lados de la ecuacin obtenemos una recta cuya ecuacin
es:
log U t =log[k e Q 0 ]
k
t
2.303
Extrapolando la recta hasta cortar el eje de ordenadas, el valor de la ecuacin toma el valor
de log [k e Q 0 ]
y la pendiente es
k
2.303
Intervalos
Qu
Qu/t
t*
0-4
A/4
4-8
B/4
8 - 12
C/4
10
12 - 18
D/6
15
18 - 24
E/6
21
24 - 48
24
F/24
36
Inconvenientes
farmayuda.tk
un dato concreto (si nos faltan muchos datos
evidentemente no, pero se puede dar el caso
de que perdamos una muestra y an as
podramos seguir representando la curva).
d Qu
=k e Q
dt
d Qu
=k e Q 0 ekt
dt
Aqu lo que hacemos, a diferencia de las curvas directas, es integrar de 0 a infinito la
expresin anterior. La ecuacin que satisface la expresin diferencial es:
Q u=
( k e Q 0)
kt
(1e )
k
Qu es la cantidad de frmaco inalterado que se excreta por orina al cabo de un tiempo dado
(cantidad acumulada de frmaco inalterado que se excreta por orina). ke es la constante de
excrecin renal (orden 1). k es la constante de eliminacin total. Q0 es la cantidad de frmaco
inicial (bolus).
Representando Qu frente a t (ver grfica)
A tiempo infinito (suficiente tiempo para que ocurra tal cosa) e -kt va a tender a 0 (cuanto ms
grande es t, menor es el resultado, ya que el exponente es negativo, hasta que se hace 0) y
podemos despreciar e-kt frente a 1, quedando:
Qu =
Q u
Q >Q
k e Q 0
k
Qu
Los tiempos que se representan son los tiempos finales de los intervalos (no son tiempos
medios. Si el intervalo de recogida de muestra es entre las 4 y las 6h, entonces el tiempo que se
coge es 6h y no 5).
Si k e =k (todo el frmaco se excreta inalterado, es decir, un frmaco que no se ha
metabolizado) entonces:
Qu =D=Q0
Explicacin de lo anterior:
Qu =
k e Q 0
k
si k e =k , entonces el cociente e =1 Qu =Q0=D
k
k
Q u=
Sustituimos
( k e Q 0)
kt
(1e )
k
k e Q0
por Qu :
k
30
farmayuda.tk
kt
Qu=Q (1e
Multiplicamos
por el parntesis:
kt
Qu=Qu Qu e
Pasamos Q u
Qu Qu =Qu ek t
La cantidad de frmaco remanente que queda sin excretar (de forma inalterada) por
una pendiente igual a la de la curva de los niveles plasmticos y similar a la curva directa, es decir,
la pendiente vale: e-kt
Si representamos los logaritmos de estas diferencias, obtendramos una recta (relacin
k
. El punto de corte con el eje
2.303
log Qu
k
t
2.303
Qu
Qu
Qu Qu
0-4
...
4-8
A+B
...
8 - 12
12
A+B+C
...
12 - 18
18
A+B+C+D
...
18 - 24
24
A+B+C+D+E
...
24 - 48
48
A+B+C+D+E+F
...
Qu
Qu
se determina experimentalmente.
31
farmayuda.tk
Ventajas
Inconvenientes
buena determinacin de Q u .
Si cuantificamos una muestra mal, el error se
arrastra (se acumula) y se reflejar en el valor
Qu
sabremos calcular Q u
A pesar de que estas curvas son ms reproducibles, en la prctica se trabaja con las
distributivas o directas.
Clculo de parmetros con las curvas directas o distributivas: ke, k y t
1. Usando regresin no lineal de los pares de valores: velocidad y tiempos medios:
U t =k e Q0 ek t
2. Usando regresin lineal: necesitamos los logaritmos de las velocidades y los tiempos
medios:
k
k
t
2.303
log U t =
log [ e Q 0 ]
3. Grficamente:
A partir de los puntos que nos proporciona el enunciado, dibujamos la recta en papel
semilogartmico, representando log U t frente a t*. La ecuacin de la recta ser:
log U t =log[k e Q 0 ]
El punto de corte es
log[k e Q0 ]
k
t
2.303
y la pendiente
k
2.303
tg=
k
k=tg 2.303
2.303
t =
ln 2
k
Clculo grfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta y buscamos el
valor mitad de esa velocidad. La semivida ser el intervalo que hay entre los dos puntos.
No podemos calcular parmetros primarios (necesitamos datos de nivel plasmtico).
32
farmayuda.tk
Clculo de kx: kx = k - ke
Suponiendo k=0.215h-1, ke=0.2h-1 y kx=0.015h-1. La fundamental va de eliminacin es la
extrarrenal (kx). En cambio, si suponemos que k=0.251h-1, ke=0.001h-1 y kx=0.25h-1. La
fundamental va de eliminacin es la renal (ke).
Clculo de parmetros con las curvas acumulativas: k e, k y tprocedimiento sigmaminus
1. Usando regresin no lineal: requiere excrecin urinaria mxima y tiempos finales.
Qu Qu =Qu ek t
k
t
2.303
3. Grficamente:
Para calcular k: se coge 2 valores cualesquiera de la recta y se calcula la tangente del ngulo.
k
k=tg 2.303
2.303
k e Q 0
Q u k
k e =
Para calcular ke despejamos de esta ecuacin: Q u =
k
Q0
ln 2
La semivida se calcula igual que en las curvas directas: t =
k
tg=
Clculo grfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta y buscamos el
valor mitad de esa velocidad. La semivida ser el intervalo que hay entre los dos puntos.
Clculo de kx: kx = k - ke
Clculo de fe
fe representa la cantidad de frmaco inalterado que se excreta por orina:
Sustituyendo
Q u por
f e=
Qu
f e=
D
k e Q0
queda:
k
ke
k
f e=
ke V C lR
=
kV
Cl
C lR =
d Qu /dt
C
33
farmayuda.tk
Aclaramiento extrarrenal: es la velocidad de excrecin extrarrenal ( d Qu / dt ) entre la
concentracin plasmtica (C). Despejando la velocidad, en la expresin del aclaramiento renal:
d Qu
=C l R C
dt
Procedimientos para el clculo del aclaramiento renal
Existen 3 mtodos para calcular el aclaramiento renal. En funcin de los datos que nos de el
problema, aplicaremos un mtodo u otro.
1. Un primer mtodo lo aplicamos cuando conocemos la constante de velocidad (ke) y el volumen de
distribucin aparente (V):
A partir de la expresin matemtica del aclaramiento:
C lR =
d Qu /dt
C
Despejamos la velocidad:
d Qu /dt=C l R C
Sabemos que d Qu /dt , adems de ser C l R C , es keQ:
k e Q=C l R C
Despejando ke:
k e=
C l R C
Q
k e=
C lR
V
Por tanto, ke (parmetro secundario) depende del aclaramiento y del volumen aparente de
distribucin (parmetros primarios).
Despejamos el aclaramiento, ya que es lo que queremos calcular:
C l R =k e V
2. Un segundo mtodo lo aplicamos cuando conocemos la velocidad de excrecin urinaria (U t - que
se obtiene a partir de las curvas de excrecin urinaria) y las concentraciones plasmticas (C).
Partiendo de la expresin del aclaramiento renal:
C lR =
Sabemos que
d Qu /dt
d Qu /dt
C
es Ut por tanto:
C lR =
Ut es la velocidad instantnea y sabemos que en el punto medio del intervalo, la velocidad media
se parecer lo mximo posible a la velocidad instantnea (tomamos incrementos). La C* indica
concentracin a tiempo medio.
C lR =
U t
C
Qu / t
Representando Ut frente a C* obtenemos una recta con pendiente positiva (ClR) y su ecuacin es:
Qu / t=C l R C
3. Un tercer mtodo lo aplicamos cuando tenemos las cantidades de frmaco excretado inalterado
en intervalos de tiempo
t2
t2
AUC t 1 :
34
farmayuda.tk
d Qu /dt
C lR =
C
d Qu=C l R C dt
ClR es una constante y a la hora de integrar, puede salir de la integral (no se integra). Integramos
entre dos tiempos cualesquiera (t1 y t2):
t2
Q =C l R C dt
t2
u t1
t1
t2
C dt
esta integral es un rea bajo la curva (es un rea parcial, ya que la integracin no es
t1
entre 0 e infinito sino entre dos tiempos definidos - es un rea que va desde el tiempo 1 hasta el
tiempo 2). Esta integral da como resultado
Qu tt 21
AUC tt 21
C l R=
t2
representamos
Qu frente a C*
Q u ] y de reas, si
ecuacin es:
AUC tt 21
Qu tt 21=C l R
Qu tt 21=C l R C dt
0
Tendramos que el aclaramiento renal es la excrecin urinaria mxima entre el rea total bajo la
curva:
Q u
C lR =
AUC
El aclaramiento extrarrenal se calcula por diferencia a partir del total: Clx = Cl - ClR
infusin
farmayuda.tk
Si representamos C frente a t desde que empezamos a infundir el frmaco, a principio
aumentan los niveles plasmticos de frmaco y llega un momento en que los niveles se hacen
asintticos con el eje de abscisas (horizontal), es decir, se alcanza lo que se conoce como meseta
teraputica (est definida por un valor de concentracin concreto). En otras palabras, se alcanza
un nivel de concentracin que es constante en el tiempo.
A un tiempo T (T = tiempo de infusin // no confundir con t minscula), en el que dejamos de
infundir el frmaco, los niveles plasmticos empiezan a descender.
La meseta debe estar comprendida entre la concentracin txica (que est por encima de la
meseta) y la concentracin mnima eficaz (que est por debajo de la meseta). Matemticamente:
CME < meseta < CT
El frmaco se incorpora con una velocidad constante y regulada (a X mg/h). A esta velocidad
de infusin del frmaco se le denomina K 0 (la K es mayscula ya que es una velocidad y no una
constante). K0 es la velocidad de entrada del frmaco al compartimento (al organismo).
Aqu no podemos hablar de ninguna absorcin, ya que nosotros incorporamos el frmaco
(la cintica es de orden 0).
Representando C frente a t (ver grfica), se observan 3 tramos definidos: el de subida (a), la
meseta teraputica (b) y el de bajada (c).
a. En el tramo a (de aumento de la concentracin), la velocidad de perfusin es mayor que la
velocidad de eliminacin: K0 > kQ (recordatorio: kQ era dQ/dt, es decir, la velocidad).
b. En el tramo b (meseta teraputica), la velocidad de perfusin se iguala a la de eliminacin: K0
= kQ. En la meseta ocurre un estado de equilibrio estacional: la velocidad a la que entra el
frmaco es igual a la que sale. Tambin se denomina nivel asinttico. Lo que se igualan son las
VELOCIDADES y NO las constantes de velocidad.
c. En el tramo c (bajada), lo nico que ocurre es la eliminacin: kQ
dQ/dt=K 0 k Q
Integrando esta expresin desde 0 a infinito, la ecuacin que la satisface es la siguiente:
Q=
K0
(1ekt )
k
Q K0
=
(1ekt )
V kV
36
farmayuda.tk
Sabemos que la concentracin relaciona la cantidad entre el volumen (C=Q/V) y que kV es
el aclaramiento (Cl=kV). Por lo tanto, la expresin de la ecuacin de la curva de niveles
plasmticos durante la fase de infusin es:
C=
K0
(1ekt )
Cl
Q ee K 0
=
=C ee
V
kV
Cee es la concentracin plasmtica asinttica en el estado de equilibrio estacionario,
depende de la velocidad de infusin (K0) y del aclaramiento, ya que kV=Cl.
C ee=
K0
Cl
37
farmayuda.tk
puesto que
K K V
. La cantidad se modifica si se modifica el volumen y/o el
Qee= 0 = 0
k
Cl
aclaramiento.
La cantidad en el estado de equilibrio estacionario vara si lo hace la velocidad de perfusin
y/o la constante de eliminacin (que depende a su vez de la semivida y de los parmetros
primarios).
3.2.2 Tiempo de infusin para conseguir la meseta teraputica
Cunto tiempo tarda en alcanzarse la meseta teraputica? Este tiempo depende del
frmaco (en el fondo depende de la semivida, lo que pasa es que cada frmaco tiene su propia
semivida). Partimos de la ecuacin de la fase de infusin:
C=
K0
(1ekt )
Cl
C=C ee (1e
n=
t
t=n t
t
C=C ee (1eknt )
Y sustituimos t por ln2/k:
kn
C=C ee (1e
ln 2
k
La constante k se simplifica:
C=C ee (1enln 2)
Sabemos que
eln 2 es :
1 n
1
C=C ee
1 n
1
C
=
C ee
Si damos valores a n, cuando transcurran n semividas, qu porcentaje de meseta se
habr alcanzado?
n
% meseta alcanzada
38
farmayuda.tk
50
75
87.5
3.3
90
93.75
96.9
98.4
99.2
A efectos prcticos nos quedamos con n=5 y n=7. Cuando se alcanza el 97% de la meseta
se considera que estamos en estado de equilibrio estacionario.
Pregunta tpica Durante cuanto tiempo hay que tener un frmaco para alcanzar la meseta
teraputica? Contestamos: cuando pasan 5 semividas se considera que ya se alcanza el estado
de equilibrio estacionario aunque hay autores que exigen 6 o 7 semividas. Se calcula el tiempo
necesario para 5 semividas.
Si 2 o ms frmacos presentan la misma semivida biolgica, qu va a ocurrir con el tiempo de
consecucin de la meseta teraputica? Va a ser igual para los dos.
Tenemos 2 frmacos: penicilina (con semivida igual a 30 min) y el fenobarbital (semivida de 5
das). Durante cunto tiempo deben perfundirse para alcanzar una meseta teraputica?
Dependiendo de cuntas semividas creamos que tienen que pasar para que se alcance la meseta
(se ha calculado para:+ 3,3 - 5 - 7)
Penicilina:
3.3x30 = 100 minutos
5x30 = 150 minutos
7x30 = 210 minutos si consideramos que tienen que pasar 7 semividas
Fenobarbital:
3.3x5 = 17 das
5x5 = 25 das
7x5 = 35 das
Si queremos mantener la meseta teraputica durante 7h, durante cunto tiempo hay que
perfundir el frmaco? Suponiendo que la semivida del frmaco son 3h: 7x3h=21h (en 21h se
alcanza la meseta porque ya han pasado 7 semividas, y ahora queremos mantenerla 7h). A 21h
hay que sumarle 7h de mantenimiento: 21+7=28h.
Si no modificamos la velocidad y aumentamos el aclaramiento, se observa un escaln en la
grfica (una segunda meseta) que est por debajo de la primera meseta porque si el aclaramiento
aumenta, al estar en el denominador, la concentracin disminuye. El aumento del aclaramiento
suele producirse en frmacos con autoinduccin enzimtica.
farmayuda.tk
La ecuacin de partida para las 2 situaciones es
dQ/dt=k Q
Si integramos desde 0 a infinito:
Q=Q0 ekt
Suponiendo que se alcanza el equilibrio estacionario. Q0 ser la de la meseta, es decir, Qee.
t empieza en el momento en que acaba la infusin (a partir de T). Se calcula por diferencia t = t T (siendo t el tiempo total, t el tiempo a partir de T, y T el tiempo de infusin).
k t '
Q=Q ee e
C=C ee e
C=CT ek t '
K0
(1ekT )
Cl
C=
K0
(1ekT ) ek t '
Cl
k t '
b.
(si se alcanza el equilibrio)
C=C ee e
2. Usando regresin lineal:
a.
b.
3.
a.
i.
1.
k
t ' (si no se alcanza el equilibrio)
2.303
k
logC=log C ee
t ' (si se alcanza el equilibrio)
2.303
logC=log C T
Grficamente:
Si NO se consigue la meseta teraputica durante la fase de infusin:
Clculo de k:
Si representamos el logC frente a t obtenemos una recta con pendiente -k/2.303 y la ecuacin es:
logC=log C T
k
t '
2.303
40
farmayuda.tk
CT =
ln2
k=
t
K0
(1ekT )
Cl
2. Una vez tenemos el aclaramiento, calculamos el volumen sabiendo que que k=Cl/V
b.
i.
ii.
iii.
1.
2.
C=
K0
(1ekt ) sustituimos Cee=K0/Cl y queda:
Cl
C=C ee (1ekt )
C=C eeCee e
Pasamos Cee al otro miembro:
CC ee =C ee ekt
(cambiamos el signo multiplicando todo por -1):
kt
C +C ee =C ee e
(reordenamos):
kt
C eeC=Cee e
Esta expresin es monoexponencial. Para trabajar con esta ecuacin se tiene que alcanzar
la meseta teraputica (para saber el valor de C ee). Si representamos C eeC frente al tiempo
obtenemos una curva monoexponencial. La pendiente vale e-kt.
Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo veramos una relacin
lineal:
1. Cuando se alcanza la meseta teraputica:
kt
a. Usando regresin no lineal: C ee C=Cee e
b. Usando regresin lineal:
c. Grficamente:
i.
Clculo de k: a partir de
k
t
2.303
k
t
2.303
K0
(1ekt )
Cl
41
farmayuda.tk
b. No conocemos el cociente K0/Cl. La ecuacin anterior tiene dos incgnitas (Cl y k) y no podemos
utilizar la frmula.
c. A partir de
C=
K0
(1ekt )
Cl
K0
K
K
1
1
(1ekt ) dt= 0 T + (ekT 1) = 0 T + ( ekT 1)
Cl
Cl
K
kV
k
0
0
Fase de postinfusin (T a ):
kT
1e
K0
CT
k0
k0
kt
kT
kT
( AU C T )= C dt = C T e dt = C T = (1e )=
(1e )( AU C T )=
k
Cl
kV
T
T
( AU C )= C dt=
T
0
Por lo tanto:
kT
1e
K 0
K0
1
T + ( ekT 1) +
kV
k
D
K 0 T =D prefusin T = perfusin
K0
kT
1e
K0
K 0 D perfusin 1 kT
( AU C 0 )=
+ (e 1) +
kV
K0
k
( AU C 0 )=
( AU C 0 )=
D perfusin D perfusin
=
k V
Cl
El rea total bajo la curva depende de la dosis administrada y del aclaramiento. Ocurre lo
mismo que en el bolus intravenoso. El aclaramiento no depende de la va de administracin,
por lo que el rea bajo la curva slo depende de la dosis.
Tras administrar un frmaco por infusin endovenosa a velocidad constante,
independientemente de si se alcanza o no la meseta teraputica, el rea total (AUC) de niveles
plasmticos obtenida tras la administracin por perfusin a velocidad constante representa el
mismo valor que el obtenido tras la administracin en el bolus, siempre que la dosis sea la
misma:
42
AU C bolus= AU C perfusin
Dbolus=D perfusin
farmayuda.tk
D =Cee V =Qee
K
K 0=C ee Cl Cee = 0
Cl
1. Si la D* administrada es superior a la necesaria (pero menor que la txica), la puedo administrar,
pero los valores de concentracin bajarn y se mantendrn segn la perfusin.
2. Si la D* administrada es inferior a la necesaria (pero superior a la mnima eficaz), los valores de
concentracin subirn hasta alcanzar la meseta.
El tiempo en alcanzar la meseta, para ambos casos, depende de la semivida.
Bolus intravenoso:
Qbolus=Q0 ekt
Qbolus es la cantidad aportada por el bolus. Si es un bolus, entonces Q0=D*
Infusin endovenosa:
Q perfusin=
K0
(1ekt )
k
Qtotal=D ekt +
K0
(1ekt )
k
D kt K 0
Ctotal = e +
(1ekt )
V
kV
Sabemos que Cl = k V:
43
farmayuda.tk
kt
1e
)
D kt K 0
Ctotal = e +
V
Cl
Ejemplo:
k=0.421 h-1
V=10L
Cl=4.21 L/h
Se quiere alcanzar desde el principio Cee=9.5 mg/L Qu dosis de choque necesitamos
administrar? Para mantener esa concentracin a qu velocidad debemos perfundir?
D*=CeeV=9.510 = 95 mg
K0=CeeCl=9.54.21 = 40 mg/h
Qu ocurre si en vez de administrar 95 mg dispongo de 125 mg? Qu ocurre si dispongo de 75
mg?
1ekt
K
)
D
Ctotal = ekt + 0
V
Cl
D* es CeeV
C=
C ee V kt K 0
e + (1ekt )
V
Cl
C=
K 0 kt K 0
e + (1ekt )
Cl
Cl
C=
K 0 kt K 0 K 0 kt
e + e
Cl
Cl Cl
K
C= 0 =C ee
Cl
K0
Cee
Qee
t90%
D*
Q
f e= u
D
ke
f e=
k
44
Cl
f e= R
Cl
farmayuda.tk
f e=
En la meseta teraputica:
t ee
f e =
La meseta se alcanza porque la velocidad de administracin es igual a la de eliminacin.
K 0=k Q
K 0=k Qee
K K V
Qee= 0 = 0
k
Cl
(Ut)ee se puede obtener experimentalmente:
t ee
f e =
Ejemplo: Calcule la fe cuando un frmaco se administra por infusin endovenosa a 10 mg/h si se
sabe que en la meseta se excreta a una velocidad de 3 mg/h:
t ee
f e =
ka
es una constante de velocidad de cintica lineal o de orden 1, al igual que k. Como hay 2
constantes, pueden ocurrir 2 situaciones: ka > k o ka < k (la absorcin es el factor limitante de la
eliminacin si ka<<k).
1. Si ka>>k (para la mayora de los frmacos. La otra situacin se estudia al final del tema y hay que
aplicar el modelo flip-flop)
Esto ocurre en la mayora de los frmacos convencionales. La velocidad de cambio de la
cantidad de frmaco en el organismo ser las ganancias por la absorcin menos las prdidas por
eliminacin:
k FD kt k t
dQ
=ganancias p rdidas=k a Q ak Q Q= a
(e e )
dt
k ak
0
a
farmayuda.tk
F es la fraccin de dosis absorbida que llega inalterada al organismo (para F=1 indica que la
biodisponibilidad es del 100%)
D es la dosis administrada.
FD es la cantidad que llega inalterada a la circulacin general = dosis til o dosis absorbible.
1. Perfil de la curva de niveles plasmticos
Si dividimos la ecuacin de la cantidad de frmaco entre V obtendremos la concentracin
plasmtica:
k
V( ak )( ekt ek t )
k FD
C= a
C=I (ekt ek t )
k
V( ak )
Donde I vale
k a FD
A esta ecuacin se le denomina funcin de Bateman. Bateman estudi esta ecuacin para
observar la transformacin de una sustancia radiactiva en otra.
Estudio de los tramos de la curva (ver grfica):
a-b: velocidad de absorcin mayor que velocidad de eliminacin: kaQa>kQ
b: equilibrio estacionario: kaQa=kQ (velocidad de absorcin igual a velocidad de eliminacin)
b-c: hay menos cantidad absorbible: kaQa<kQ
c-d: solo hay eliminacin: kQ
Hasta un tiempo t (todo lo que hay antes del tramo c) coexisten absorcin y eliminacin.
El tramo a-b-c es la fase absortiva de la curva: existe absorcin y eliminacin.
El tramo c-d es la fase postabsortiva: solo existe eliminacin. El tramo c-d de las curvas
plasmticas lo podemos predecir puesto que conforme aumenta t (a partir del tramo c), ek t
a
C=
k a FD
kt
e
V(k ak)
C=I ekt
Si tomamos logaritmos, a partir de un tiempo t (cuando termina la fase absortiva) existe una
relacin lineal entre las concentraciones y los tiempos. La ecuacin de la recta sera:
logC=log
k a FD
k
t
V(k ak ) 2.303
logC=logI
Lo que va entre corchetes se denomina
k
t
2.303
I ( I
de interseccin). El log I
I , es decir:
es la
k
V( ak )
k FD
I= a
farmayuda.tk
kt
k a t
e
C=I
Fase postabsortiva:
Grficamente:
logC=logI
k
t
2.303
k
t
2.303
k
La pendiente vale
. Si extrapolamos la pendiente hasta el eje de ordenadas obtenemos
2.303
el logI .
k
k=tg 2.303
La k se calcula a partir de la tangente de alfa (como siempre): tg=
2.303
ln 2
La semivida se obtiene a partir de la relacin con k. t =
. Tambin podemos coger un
k
logC=logI
valor cualquiera y buscar su valor mitad y ver el tiempo que tarda esa concentracin en reducirse
a su mitad, ese tiempo sera la semivida.
Clculo de AUC
k
k a k
)
ka k
k FD
k FD
k FD
1 1
k t
AUC = a
(ekt e ) dt= a
( )= a
V(k a k )
V (k ak ) k k a
FD
AUC =
Vk
V ( ak )(
a
AUC =
FD
Cl
F Dev
Cl
F D biv
AU C biv=
Cl
F D piv
AU C piv=
Cl
AU C ev =
F=
AU Cextravasal
AU C bolus
47
farmayuda.tk
Clculo de parmetros secundarios
ekt ek t )
C=I
k
t
2. Usando regresin lineal: logC=logI
2.303
a
3. Grficamente:
a. Representamos logC frente a t:
logC=logI
k
t
2.303
k=
tg=
k
2.303
ln2
.
t
F D ev
Cl
F Dev
Cl=
AU Cev
AU C ev=
Cl /F=
Dev
AU C ev
F D ev
Cl
=
k AU C ev k
Dev
V
=
F AU C ev k
V=
2. Despejamos el volumen desde esta expresin (es un clculo grfico y no es tan exacto).
k a FD
V(k ak)
k FD 0
V= a
I(k ak )
I=
d Qa
=k a Q a
dt
Integrando desde 0 a infinito:
Qa 0 ek t
Qa =
a
48
farmayuda.tk
Qa es la cantidad remanente en el lugar de absorcin.
(Qa)0 es la cantidad remanente en el lugar de absorcin a tiempo 0 (ser la dosis total, a nosotros
nos interesa la dosis til FD).
Esta ecuacin nos permite conocer la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin a
distintos tiempos.
2. Fraccin de dosis absorbible
Al producto FD se le denomina dosis til o absorbible. F no es siempre 1, ya que puede
disminuir por efecto de primer paso, etc. F es parmetro primario, ya que se modifica cuando lo
hacen las variables que modifican la absorcin del frmaco.
Semivida de absorcin (ta)
Se define como el tiempo necesario para que cualquier cantidad en el lugar de absorcin se
reduzca a la mitad. Tiempo necesario para que cualquier cantidad, que es susceptible de
absorberse, se nos reduzca a la mitad.
Se relaciona con la k de velocidad de absorcin.
t a=
ln 2
ka
Qa 0 e
Qa =
y despejamos ka de ah.
C=I (e e
)
Para este mtodo es imprescindible suponer que la absorcin y la eliminacin son de primer
orden aparente, es decir, cuando estamos en cintica lineal (ka>>k).
Conforme aumenta el tiempo, el trmino ek t tiende a 0 ms rpidamente que e-kt.
A partir de un determinado momento, la curva refleja la eliminacin del frmaco en otra ecuacin
ms sencilla: C=I ekt
a
k
t . La extrapolacin de la
2.303
curva corta en el eje de ordenadas y el valor del punto de corte es logI .
Tomando logaritmos obtendremos la ecuacin:
logC=logI
farmayuda.tk
recta extrapolada las concentraciones representadas en la curva. A cada concentracin de la
curva le corresponde una concentracin terica en la recta extrapolada), y se restan de ellos los
respectivos valores experimentales, se obtienen unos valores denominados residuales.
A partir de
logC=logI
k
t , sustituimos t por los tiempos de la curva y calculamos la
2.303
Cresiduales= I ek t
a
Tomando logaritmos:
logCresiduales= logI
ka
t
2.303
Situaciones en la prctica:
Las rectas correspondientes a las fases de eliminacin y de absorcin se cortan a tiempo 0;
ambas tienen la misma ordenada en el origen (I). En esta situacin, cuando se cortan a tiempo
cero, es cuando se dice que no existe tiempo (o periodo) de latencia en la absorcin.
Tambin puede ocurrir que las rectas correspondientes a las fases de eliminacin y de absorcin
tengan distinta ordenada en el origen (I e I respectivamente). Se cortan a un tiempo t diferente
(mayor) de cero. En este caso se dice que existe tiempo de latencia.
Qu es el tiempo o perodo de latencia (t0)? Es el tiempo que transcurre desde que se
administra un frmaco por va extravasal hasta que comienza su absorcin. Empieza su
absorcin cuando empiezan a aparecer niveles de frmaco en la circulacin general. Este
tiempo de latencia (o retardo en la absorcin) se debe fundamentalmente al proceso de liberacin
del frmaco (liberacin lenta) o a otros factores propios del organismo (vaciado gstrico: cuando
hay alimentos, el vaciado gstrico es ms lento). Hay que tener en cuenta que si hay tiempo de
latencia, el valor de tmax cambia. Concretamente, si nos dicen que t max es igual a 5 pero hay tiempo
de latencia (t0), que vale 2. Pues tmax realmente no valdr 5 sino 5-2=3. Esto es as porque t max se
calcula a partir de cuando comienza la absorcin, es decir, a partir de t0 (se corre el eje Y hasta t0).
La I de la ecuacin de Bateman se corresponde al punto de corte entre las dos rectas, NO a la
interseccin con el eje de ordenadas! Al considerar el punto de corte I fuera del eje de
ordenadas, hay que restarle al tiempo, un tiempo t.
I'
)
I ''
t 0=
kk a
ln(
Resumen del mtodo de residuales: este mtodo lo que nos permite es calcular la k a. Para
ello, lo que haremos ser calcular la semivida de una recta que obtendremos de restar los
valores de la recta extrapolada (que se extrapola desde la fase final de la curva hasta
50
farmayuda.tk
cortar el eje Y) y los valores experimentales (es decir, los de la propia curva). La diferencia
de estos dos valores nos darn otros, que si los representamos, obtendremos una recta. Si
calculamos la semivida en esta nueva recta, obtendremos la semivida de absorcin (ta esto se hace fcilmente: cogemos una concentracin y su mitad y vemos cunto tiempo ha
pasado de una a otra). Una vez obtenida la semivida, despejamos ka de:
ka =
ln2
t a
d Qa d Q
=
dt
dt
d Qa
= kaQa
dt
Por otra parte, la velocidad de eliminacin del frmaco viene dada por la siguiente expresin
diferencial: -
d Q
dt
= kQ
d Qa
= ka(Qa)max
dt
d Q
= kQmax
dt
Si los primeros trminos de las dos ecuaciones son iguales en el mximo de la curva, podemos
igualarlos.
d Qa d Q
=
dt
dt
ka(Qa)mx = kQmx
Vamos a calcular (Qa)max y Qmax por separado y luego pondremos sus valores correspondientes en
esta ecuacin.
La ecuacin que indica la evolucin temporal de la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin
es:
Qa 0 ek t
Qa =
Qa 0=F D
Q a=F D ek t
a
Qa mx =F D ek t
Ahora vamos a calcular Qmax que est en la parte derecha de la ecuacin: ka(Qa)mx= kQmx
La ecuacin que indica la evolucin temporal de la cantidad de frmaco en el organismo es:
Q=
mx
k a FD kt k t
( e e )
k a k
a
k FD k t
Qmax = a
(e
ek t )
k ak
max
farmayuda.tk
max
k
1
ln ( a )
k ak
k
k
2.303
t max=
log( a )
k ak
k
t max=
dC
kt
k
=I k e + I k a e
dt
dC
=0). Podemos sacar factor comn I y pasarlo al otro
dt
miembro (que valdr 0), es decir, se simplifica el trmino I . Pasamos al otro lado el trmino
kt
:
k e
k ek t =k a ek t
En el mximo la derivada vale 0 (
max
max
Despejamos
max
k a t max
de esta ecuacin:
max
k ek t =k a ek t
max
k a tmax
max
k t max
k
= e
ka
k kt
e
ka
k t
e
Cmax =I
max
max
ekt
max
52
farmayuda.tk
k
ka
1
kt
Cmax =I ( e
)
k a FD
por su valor equivalente ( I =
) y podemos simplificar ka y (ka-k):
V(k ak)
FD k t
Cmax =
e
V
max
Sustituimos
max
Cl=
d Qe /dt
C
d Qe
=Cl C
dt
Qe =Cl AUC
A t =Q+Qe =C V +Cl C dt
0
A t =C V + k V C dt
0
A t =V (C+ k C dt)
0
53
farmayuda.tk
La cantidad de frmaco absorbida a tiempo infinito ( A ) ser la dosis. A tiempo infinito la
concentracin vale 0. La integral entre 0 e infinito de la concentracin es el rea bajo la curva
(AUC).
A =V k AUC
Si F=1 A =D (dosis)
Si F1 A =F D (dosis til o absorbible)
d Qa
= kaQa
dt
Integramos de 0 a infinito:
Qa = (Qa)0 e- k a t
(Qa)0 es la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin a tiempo 0, entonces: (Qa)0 = F D.
k a t
A A t =F D e
Si F1
A =F D
A A t =A ek t
a
k a
). La ecuacin sera:
2.303
log( A At )=log A
Por tanto:
C
AU
A =V k
C
AU
C t +k
A t =V
ka
t
2.303
C
AU
C
AU
experimentales, las tenemos) y V (calculado a partir del aclaramiento). Poda ocurrir 2 cosas:
podemos conocer o no F. Si no conocemos F no podemos calcular A ni A t !!!.
Wagner y Nelson intentaron evitar tener que conocer la F. Representaron los porcentajes sin
absorber (antes se representaban las cantidades sin absorber) frente al tiempo (por eso se le
llama mtodos de los porcentajes sin absorber). El inconveniente de la F se subsana si se
representan los porcentajes remanentes.
Dividimos entre infinito a los dos lados de la ecuacin:
A A t =A ek t
a
54
farmayuda.tk
A :
k a t
A A t A e
=
A
A
A
1 t =ek t
A
a
At
A
At
A
(1
At
) 100=100 ek t
A
a
log (1
At
k
) 100=log 100 a t
A
2.303
Situacin en la prctica:
La representacin grfica de los porcentajes sin absorber frente a los correspondientes tiempos es
una curva monoexponencial (una recta en escala semilogartmica).
La representacin grfica de los logaritmos de los porcentajes sin absorber frente a los
correspondientes tiempos es una recta lineal. Presenta una cintica de absorcin de orden cero.
La representacin grfica de los porcentajes sin absorber frente a los correspondientes tiempos
tiende a la recta en la porcin inicial, presenta una aparente curvatura en los tramos medios, y
sta se hace muy notoria en los finales (palo de hockey - cintica de absorcin de MichaelisMenten).
5. Deconvolucin (no lo estudiamos).
4. Reglas de las curvas de nivel plasmtico
Hay una serie de fenmenos que se observan en las curvas de nivel plasmtico que pueden
considerarse reglas, es decir, que se cumplen siempre.
Condiciones o supuestos:
Los frmacos tienen que comportarse en el organismo como monocompartimentales.
Que la ka >> k
Que las dosis administradas por esas distintas vas sean las mismas dosis.
Que F = 1 para ese frmaco.
Que el aclaramiento y el volumen no varen entre las administraciones de ese frmaco.
Tienen que cumplirse los 5 anteriores. Con que cambie uno ya no vale.
Reglas:
1. Primer fenmeno que se observa: desplazamiento del valor de la interseccin. Para 3 ka
diferentes, representamos el logC frente al tiempo. Si extrapolamos las 3 curvas (una para cada
ka), vemos que conforme la ka es ms lenta, el valor de la interseccin con el eje Y es ms alto
k a FD
. Si ka disminuye,
V(k ak)
I aumenta. Si reescribimos la igualdad como su inverso es ms fcil apreciar que I
aumenta (F=1):
I=
1 V(k a k ) 1 V
k
=
= (1
) . Si ka disminuye, el cociente
I
Dk a
I D
ka
k
aumenta
ka
55
farmayuda.tk
y por tanto,
hace 0 y
I=
k
k a se
D
=C 0 .
V
D k t
e
V
max
Cmax =
FD k t
e
V
max
D k t
e
V
C0 =
C=
D kt
e
; pero si
V
max
5. Quinto fenmeno: igualdad de reas. El rea total bajo la curva depende de la dosis y del
aclaramiento tanto en el bolus como en la perfusin. Cuando el frmaco se administra por va
extravasal depende de la dosis til o dosis absorbible ( F D ) y del aclaramiento. Si la F vale 1,
el rea es idntica a las vas intravenosa y perfusin (podemos igualarlas).
AUCbolus=AUCperfusin=AUCextravasal
ka: Interseccin, tmax, Cmax,
5. La absorcin como factor limitativo de la eliminacin: modelo FLIP-FLOP
Qu pasa si ka<<k? (ver qu pasa si ka>>k)
e
) .
Partimos de la funcin de Bateman (generalizada con lambda): C=I (e
Para que esta ecuacin represente la curva de niveles plasmticos de la va extravasal, lambda1
tiene que ser menor que lambda2 (lambda2 equivaldra a k a y lambda1 equivaldra a k, porque
decimos que para la mayora de los frmacos ka>>k. Pero qu pasa si esto no es as?)
1. Primer supuesto: si ka>>k, lambda2 (que es ka) >> lambda1 (que es k). Esto es lo normal.
2. Segundo supuesto: si ka<<k, lambda1 (que ser ka) << lambda2 (que ser k)
1 t
2 t
Esto se conoce como FLIP-FLOP, es decir, que lo que calculamos en la fase final de la
curva es lambda2 (ka) y no lambda1 (k). Esto es as porque si k a << k, la cintica de absorcin
condiciona la cintica de la eliminacin (puesto que el frmaco no puede eliminarse ms rpido de
lo que se absorbe). Entonces, en el fondo no estamos calculando la k sino k a. Y si calculamos la ka
por el mtodo de los residuales (procedimiento para estudiar las diferentes fases de la curva)
estaremos calculando la k de la eliminacin (k).
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farmayuda.tk
Aplicamos el modelo flip-flop cuando el frmaco se absorbe ms lento de lo que se elimina y
las constantes se calculan cambiadas.
La pregunta es: cmo sabemos si ka>k o si ka<k? Si administramos el frmaco por va
intravenosa rpida y calculamos la constante de velocidad (solo hay una y va a ser k)
estaremos calculando lambda1. Si recalculamos lambda1 y lambda2 para el mismo frmaco,
pero en extravasal, veremos qu valor de lambda se aproxima ms a k. El que ms se
aproxime ser k y el otro, por descarte, ser ka.
Modificacin de parmetros
V
Cl
ka
Cmax
tmax
AUC
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