CASOS CLNICOS

Un caso de hepatopata txica

E.V. Perdicesa, M.I. Lucenab,c y R.J. Andradea,c
Unidad de Gestin Clnica de Aparato Digestivo. bServicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Facultad de Medicina. Mlaga.
Centro de Investigacin Biomdica en Red de enfermedades hepticas y digestivas (CIBERehd). Barcelona. Espaa.

Caso clnico

ujer de 83 aos con antecedentes de hipertensin, hipercolesterolemia

e insuficiencia circulatoria. En tratamiento domiciliario crnico con
pentoxifilina, una combinacin de amilorida e hidroclorotiazida y bezafibrato.
Estuvo en tratamiento con amoxicilina clavulnico 1.875 mg/da durante 8
das por una infeccin en una ua del pie hace un mes. Intervenida de prtesis
de rodilla. No refera hbitos txicos.
Acude al hospital por ictericia, prurito, coluria y acolia de unos das de evo
lucin. Se extrajo analtica sangunea, hemograma: leucocitos 6.100 x mm3,
neutrfilos 64%, linfocitos 21%, eosinfilos 3%, Hemoglobina 15,3 g/l, pla
quetas 224.000 x mm3. Coagulacin: actividad de protrombina: 100%.
Bioqumica: glucosa 125 mg/dl, urea 40 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl, asparta
to aminotransferasa (AST) 162 UI/l (normal < 36 U/l), alanina aminotrans
ferasa (ALT) 337 UI/l (normal < 40 UI/l), gammaglutamil transpeptidasa
(GGT) 380 UI/l (normal < 38 U/l), fosfatasa alcalina (FA) 2.200 UI/l (normal
< 282 U/l), bilirrubina total 9,45 mg/dl (normal < 1,0 mg/dl), bilirrubina di
recta 7,8 mg/dl.
La analtica que presentaba la paciente un mes antes del ingreso era la siguien
te; hemograma: leucocitos 6.400 mm3, neutrfilos 60%, linfocitos 25%,
eosinfilos 2%, plaquetas 220.000 mm3; coagulacin: actividad de pro
trombina 100%; bioqumica: glucosa 115 mg/dl, urea 35 mg/dl, creatinina
0,8 mg/dl, AST 20 UI/l, ALT 22 UI/l, GGT 40 UI/l, FA 120 UI/l, bilirrubina
total 0,6 mg/dl, bilirrubina directa 0,2 mg/dl.

A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos

Medicine. 2012;11(10):624e1-e4 624e1

Enfermedades DEL APARATO DIGESTIVO (X)

Diagnstico sindrmico inicial

4. Analtica al ingreso: hiperbilirrubinemia a expensas de

bilirrubina directa y elevacin marcada de fosfatasas alcalinas
y moderada de transaminasas.
5. Ecografa de abdomen: colelitiasis sin dilatacin de
va biliar. Perfil heptico un mes anterior al ingreso ano
dina.
Un elemento importante del presente caso es que la
alteracin del perfil heptico era de reciente comienzo,
dado que estaba documentado que la paciente presentaba
un mes antes un perfil heptico normal y la ecografa
muestra un hgado de caractersticas normales y sin signos
de hipertensin portal. Ello excluye la posibilidad de que
se trate de la reactivacin de una enfermedad heptica preexistente. Se excluy la hepatitis viral mediante serologa
especfica, (IgM-anti-VHA, IgM-anti-HBc anti-VHC y
ARN-VHC negativos) y el estudio de enfermedades hep
ticas autoinmunes arroj un resultado negativo para los
anticuerpos antinucleares, antimsculo liso, antimitocon
driales y anticuerpos frente a los microsomas de hgado y
rin.
Teniendo en cuenta los antecedentes de la paciente, cul
cree que es el diagnstico ms probable?

Se trata de un sndrome de colestasis aguda. Ante un pacien

te con una ictericia indolora a expensas de la bilirrubina di
recta hay que descartar, en primer lugar, causas de ictericia
obstructiva, como neoplasias de la encrucijada biliopancre
tica y coledocolitiasis. De ah la indicacin de una prueba de
imagen como la ecografa.
Se realiz una ecografa abdominal visualizndose un h
gado de tamao normal, sin lesiones ocupantes de espacio,
colelitiasis y va biliar normal.
La ecografa es una prueba sencilla e inocua que propor
ciona informacin de gran inters en pacientes con colesta
sis. En este caso, se observa colelitiasis, pero el hgado y la va
biliar tienen una apariencia normal. Con estos datos, pode
mos ir limitando las posibilidades diagnsticas.

Enfoque diagnstico
Una vez descartada una ictericia obstructiva con una prueba
de imagen hay que hacer un diagnstico diferencial con to
das aquellas enfermedades que puedan provocar una colesta
sis aguda (fig. 1), teniendo presente los antecedentes y datos
clnicos ms relevantes. Estos son:
1. Mujer de edad avanzada sin hbitos txicos.
2. Clnica: ictericia, coluria, acolia y prurito.
3. Ingesta de amoxicilina clavulnico hace un mes por
una infeccin.

Diagnstico de hepatotoxicidad
por frmacos
El diagnstico de hepatotoxicidad es en la prctica de exclu
sin y requiere un alto grado de sospecha (ver algoritmo),

Hepatitis aguda/hipertransaminasemia
Sospecha

Evaluar

Historia de exposicin
y cronologa temporal

Enfermedad heptica de base

(perfil heptico basal)
Adiccin a drogas
Alcoholismo
Trasfusiones
Hipotensin, fallo cardaco

Incompatible

Si compatible evaluar
Hepatitis viral, A (IgM-Anti VHA), B
(IgM-AntiHBc), C (Anti-VHC, ARN-VHC)
Hepatitis autoinmune (ANA, ASMA)
Hepatopata alcohlica (AST/ALT > 2)
Ictericia obstructiva (va biliar dilatada
en ECO

Potencial hepatotxico

Evaluar diagnstico alternativo

No hallado

Evaluar presencia de criterios

incriminatorios
Manifestaciones alrgicas
Curso tras supresin del tratamiento
Curso tras reexposicin
Hallazgos en biopsia y firma bioqumica

Hallado

Manejo especfico

Fig. 1. Algoritmo diagnstico en el paciente con elevacin aguda de las transaminasas hepticas; ALT: alanina aminotransferasa; ANA: anticuerpos antinucleares;
ASMA: anticuerpos antimsculo liso; AST: aspartato aminotransferasa; ECO: ecografa; VHA: virus de la hepatitis A; VHC: virus de la hepatitis C.

e2 Medicine. 2012;11(10):624e1-e4

Un caso de hepatopata txica

una historia temporal compatible de exposicin a un frmaco

potencialmente hepatotxico como es el caso de amoxicilinaclavulnico (los frmacos alternativos podran descartarse
porque haban sido tolerados durante aos) y la pertinente
exclusin de causas alternativas.

Cualificacin de un caso sospechoso

de hepatotoxicidad
Para que un problema heptico sospechoso de ser hepato
toxicidad cualifique como caso actualmente y por consenso
se exige que se cumpla cualquiera de los siguientes criterios
analticos1:
1. Elevaciones de la ALT por encima de 5 o ms veces su
lmite superior.
2. Elevaciones de la FA por encima de 2 o ms veces de su
lmite superior (especialmente cuando se acompaa de eleva
ciones 5-nucleotidasa o GGT en ausencia de patologa sea
que puede aumentar los niveles de FA).
3. Elevaciones de la ALT por encima de 3 o ms veces su
lmite superior, junto con elevacin de bilirrubina por enci
ma de 2 veces su lmite superior.

Criterios para establecer un patrn de dao

heptico
El tipo de patrn de dao heptico se define usando un co
ciente1: R = (ALT/LSN)/(FA/LSN)
En funcin del cociente obtendremos 3 tipos de patro
nes: a) mayor o igual a 5 (hepatocelular); b) mixto (2-5) y c)
colestsico (inferior o igual a 2).
El patrn de la paciente sera colestsico: R = (337/40)/
(2200/280) = 1,07.
Aunque la biopsia heptica es errneamente considerada
por muchos mdicos como necesaria para el diagnstico de
hepatotoxicidad, su papel para este propsito es incierto, y
habitualmente no proporciona informacin concluyente, no
estando justificada en este caso particular. La biopsia hep
tica actualmente estara indicada para establecer el patrn
de lesin con frmacos no implicados previamente en esta
reaccin adversa, ayudar al diagnstico diferencial con otra
enfermedad heptica posible o para evaluar la gravedad po
tencial en lesiones de evolucin crnica2. Son necesarios
estudios prospectivos que clarifiquen la utilidad de la biop
sia heptica en el diagnstico y manejo de la hepatotoxi
cidad3.

Escala de causalidad de CIOMS/RUCAM

El algoritmo diagnstico preferido por la mayora de los ex
pertos para la evaluacin de causalidad en hepatotoxicidad es
la escala de CIOMS/RUCAM. Dicha escala proporciona un
sistema de puntuacin para 6 apartados en la estrategia de
decisin. Las respuestas corresponden a valores ponderados que se suman para proporcionar una puntuacin total.

TABLA 1

Categoras de decisin en la escala CIOMS/RUCAM

Latencia

(0 a 2)

Curso

(-2 a 3)

Factores de riesgo

(0 a 2)

Tratamientos concomitantes

(0 a -3)

Exclusin de causas no farmacolgicas

(-3 a 2)

Informacin previa

(0 a 2)

Re-exposicin

(-2 a 3)

Puntuacin (-8 a 14)

Altamente probable > 8; posible 3-5; excluido 0; probable 6-8; improbable 1-2.
Adaptada de: Danan G, et al4.

Dichas puntuaciones son trasladadas a categoras de sospe

cha4 (tabla 1).
A esta paciente se le aplic la escala de CIOMS/RUCAM,
alcanzando una puntuacin de 9 puntos para amoxicilinaclavulnico, lo que significaba que era altamente probable que
el dao heptico lo hubiera producido este antibitico.

Hepatotoxicidad por amoxicilinaclavulnico

Amoxicilina-clavulnico es con una mayor frecuencia el
agente responsable de casos de hepatotoxicidad en el mundo
occidental5 De forma caracterstica, el inicio del dao hep
tico puede ocurrir das o semanas despus de que el trata
miento haya finalizado2 como era el caso de esta paciente.
Esta peculiaridad o firma de la hepatotoxicidad por amoxi
cilina-clavulnico en lo que respecta al perodo de latencia
hace ms difcil an la atribucin de causalidad.
Por otra parte, aunque en la literatura se subraya que la
firma de la hepatotoxicidad por amoxicilina-clavulnico en
lo referente al patrn de lesin es caractersticamente coles
tsica, en un estudio prospectivo de 69 casos de hepatotoxi
cidad por amoxicilina clavulnico incluidos en el Registro
Espaol se observ que la proporcin mayor de casos eran
de naturaleza hepatocelular, y que la edad es el principal de
terminante en la expresin bioqumica de la hepatotoxicidad
por este agente. La edad joven se asociaba con dao citoltico
y duracin corta del tratamiento, mientras que la edad avan
zada se relacionaba con un patrn colestsico/mixto y trata
miento prolongado5.

Evolucin
La paciente evolucion favorablemente, presentado una re
solucin espontnea a los 2 meses con normalizacin progre
siva de las cifras de ALT, AST, GGT y bilirrubina.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Medicine. 2012;11(10):624e1-e4 e3

Enfermedades DEL APARATO DIGESTIVO (X)

Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa
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