RESUMEN DE METABOLISMO

PROCESOS OXIDATIVOS
CICLO DE KREBS
En las clulas aerobias distintas vas catablicas convergen en el ciclo de Krebs. El ciclo de Krebs (de los cidos
tricarboxlicos o del cido ctrico) es una va metablica presente en todas las clulas aerobias, es decir, las que
utilizan oxgeno como aceptor final de electrones en la respiracin celular. En los organismos aerobios las
rutas metablicas responsables de la degradacin de los carbohidratos, cidos grasos y aminocidos
convergen en el ciclo de Krebs, que a su vez aporta poder reductor a la cadena respiratoria y libera CO2
(figura 1)

Figura 1. Visin panormica de la convergencia de las vas catablicas de carbohidratos, aminocidos y cidos grasos al
ciclo de Krebs. Los hidrgenos presentes en esas molculas son los que abastecen a la cadena respiratoria desde el NAD o
FAD, hasta combinarse con el oxgeno y formar agua. Los carbonos se eliminan como CO2.

El catabolismo oxidativo de c a r b o h i d r a t o s , cidos grasos y aminocidos puede dividirse en tres etapas,

de las cuales el ciclo de Krebs es la segunda. En la primera etapa, que incluye a las vas catablicas de cidos
grasos y a la gluclisis se genera acetil-CoA (2C). Los aminocidos pueden dar indirectamente acetil CoA , o
directamente intermediarios del ciclo de Krebs. En la tercera etapa el poder reductor aportado por el ciclo de
Krebs es drenado hasta el oxgeno a travs de los transportadores de cadena respiratoria (NADH.H, FADH2,
CoQ y citocromos) y parte de la energa liberada se emplea en la sntesis de ATP por fosforilacin oxidativa (figura
1).
El piruvato genera la principal molcula abastecedora del ciclo: la acetil coenzima A

La reaccin de oxidacin - decarboxilacin del piruvato es el nexo entre la gluclisis y el ciclo de Krebs. Esta
reaccin irreversible es catalizada por un complejo enzimtico (piruvato deshidrogenasa) localizado en la matriz
mitocondrial de eucariotas, y en el citosol de procariotas (figura 2).
El piruvato pierde el grupo carboxilo como CO2, y los dos carbonos restantes unidos a la CoA conforman
la acetil-CoA (figura 2). En la reaccin se reduce un NAD a NADH.H que a su vez cede los H a los otros
transportadores de cadena respiratoria, con la consecuente formacin de 3 ATP.

Figura 2. Reaccin resumen de la descarboxilacin oxidativa del piruvato. PDH (piruvato deshidrogenada).

La acetil-CoA generada por los diferentes catabolismos se condensa con el oxalacetato y genera citrato. A travs
de 7 reacciones de oxidacin y descarboxilacin sucesivas (de la 2 a la 8, figura 3) se regenera oxalacetato, capaz
de iniciar un nuevo ciclo.

Figura 3. Representacin del ciclo de Krebs. Cada reaccin se indica con un nmero.

En cuatro reacciones del ciclo ocurren oxidacin de intermediarios y reduccin de coenzimas de cadena
respiratoria: tres NAD y un FAD (figura 3). Esas molculas reducidas que integran la cadena respiratoria se
reoxidan, y parte de la energa liberada se usa para fosforilar el ADP a ATP. En el ciclo propiamente dicho se
produce una fosforilacin a nivel de sustrato que produce un GTP, que equivale energticamente a un ATP.
El ciclo se puede resumir en la siguiente ecuacin:
Acetil-CoA + 3NAD + FAD + GDP + Pi

CoA-SH + 3 NADH.H + FADH2 + GTP + 2 CO2

Las reacciones del ciclo

Reaccin 1: condensacin del oxalacetato con la acetil CoA
La enzima citrato sintasa condensa a la acetil-CoA (2C) con el oxalacetato (4C) para dar una molcula de citrato
(6C). Como consecuencia de esta condensacin se libera la coenzima A (HSCoA). La reaccin es fuertemente
exergnica: es irreversible.

Reaccin 2: isomerizacin del citrato a isocitrato

La isomerizacin del citrato en isocitrato ocurre por dos reacciones, que se resumen en una.

Reaccin 3: oxidacin y decarboxilacin del isocitrato

El isocitrato es sustrato de la isocitrato deshidrogenasa, enzima que tiene como cofactor un NAD, que forma
parte de la cadena respiratoria. En la reaccin 3 se resumen dos reacciones a partir de las cuales el isocitrato
forma -cetoglutarato (5C). Para lograr ese producto ocurre una decarboxilacin, es decir la liberacin de una
molcula de CO2, y la reduccin de un NAD que permite la formacin de 3 ATP.

Reaccin 4: el -cetoglutarato se transforma en succinil-CoA

Este paso implica la segunda decarboxilacin oxidativa, catalizada por la -cetoglutarato deshidrogenasa, que
lleva a la formacin de succinil-CoA (4C). El NAD es la coenzima de la deshidrogenasa, de manera que se
formarn 3 ATP como consecuencia de la actividad de cadena respiratoria.

Reaccin 5: la succinil-CoA rinde succinato y GTP

La succinil-CoA, es un tioster de alta energa con un G de hidrlisis de -33.5 KJ.mol-1
aproximadamente. La energa liberada por la ruptura de ese enlace se utiliza para generar un enlace
fosfoanhidro entre un fosfato y un GDP para dar 1GTP por fosforilacin a nivel de sustrato. En la reaccin se libera
HSCoA.

El GTP se puede convertir en ATP segn la siguiente reaccin:

GTP + ADP

GDP + ATP

G = 0 KJ.mol- 1

Reaccin 6: el succinato se transforma en fumarato

El succinato es oxidado a fumarato por la succinado deshidrogenasa, enzima que tiene como cofactor al FAD: se
producen 2ATP en la cadena respiratoria. La enzima usa FAD porque la energa asociada a la reaccin no es
suficiente para reducir al NAD.

El complejo enzimtico de la succinato deshidrogenasa es el nico del ciclo que est asociado a la membrana
mitocondrial de eucariotas, y en la membrana plasmtica de procariotas.

Reaccin 7: el fumarato se hidrata y genera malato

La fumarasa cataliza la adicin de agua, es decir la hidratacin del fumarato. El producto de la reaccin es el
malato.

Reaccin 8: el malato se oxida a oxalacetato

Dada la naturaleza cclica de la va, las reacciones en su conjunto conducen a la regeneracin del oxalacetato.
La malato deshidrogenasa cataliza la oxidacin del malato a oxalacetato, con la reduccin de un NAD: se forman
3 ATP en la cadena respiratoria.

Regulacin del Ciclo de Krebs

La regulacin del ciclo hace posible la produccin de molculas de acuerdo a las necesidades celulares, y asegura
que no ocurra sobre o sub produccin en un momento dado. La regulacin del ciclo se da en diferentes puntos,
porque puede alimentarse o ser abastecido a travs de cualquiera de sus intermediarios. La regulacin
es compleja en comparacin con la de vas catablicas como la gluclisis, y se considerarn situaciones de
regulacin relacionadas al estado energtico celular.
La regulacin de las enzimas es por modulacin alostrica, por modificacin covalente y por acumulacin de
productos. La lgica de la regulacin se rige principalmente por la relacin ATP/ADP y NADH.H/NAD, as
como por las concentraciones de algunos intermediarios del ciclo.
Las relaciones entre ATP/ADP y NADH.H/NAD estn relacionadas entre s a travs de la fosforilacin oxidativa
que ocurre en la cadena respiratoria, y ambas son seales del estado energtico de la clula.
A continuacin se presentan tres situaciones regulatorias, relacionadas a la energa celular momentnea.
Situacin 1: regulacin de la principal reaccin abastecedora del ciclo
El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) de vertebrados, que cataliza la transformacin de piruvato en
acetilCoA, es un punto de regulacin clave porque la acetilCoA es la principal molcula abastecedora del ciclo.
La regulacin se logra por dos mecanismos: alosterismo y modificacin covalente de la enzima.

Figura 4. Esquema de la regulacin de la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH) a travs de la

fosforilacin/desfosforilacin de serinas de la subunidad E1 de esta enzima. La quinasa es inhibida alostricamente por el
ATP, de manera que cuando los niveles de este son elevados el complejo PDH es inactivado por fosforilacin. Cuando
desciende la concentracin de ATP celular, la actividad quinasa decrece y la actividad fosfatasa se incrementa y
elimina el fosfato de la subunidad E1 convirtiendo a la enzima en su estado activo.

Cuando las relaciones ATP/ADP, NADH.H/ NAD y acetil-CoA/ HSCoA son altas la enzima PDH es modulada
negativamente. Cualquiera de las tres relaciones indican que en la clula hay un estado metablico rico en
energa. Cuando esas relaciones descienden la enzima se activa, se incrementa entonces la oxidacin del piruvato
y se sintetiza acetil CoA.
La regulacin de la PDH a travs de la subunidad E1 (figura 4) es por modificacin covalente de la enzima, a la
que una quinasa fosforila y una fosfatasa desfosforila residuos especficos de serinas. Para que la quinasa
fosforile a E1 debe haber alta concentracin de ATP, que es un modulador positivo de la quinasa, que est
regulada entonces alostricamente. Cuando aumenta la concentracin de ADP la actividad quinasa desciende
y se incrementa la fostatasa, que desfosforila a la enzima que pasa a su forma activa (figura 4).
Adems, la actividad del complejo PDH est modulada negativamente a nivel de la subunidad E2 por alta
concentracin de acetilCoA y a nivel de la subunidad E3 por alta concentracin de NADHH. Es decir, tambin
est regulado alostricamente a travs de distintos moduladores con diferentes subunidades.

Situacin 2: regulacin de la enzima citrato sintasa

La actividad de la citrato sintasa (reaccin 1, figura 3) est regulada por disponibilidad de sus sustratos: la
acetil-CoA y el oxalacetato, cuya concentracin vara y determina la velocidad de formacin de citrato. El ATP
es un modulador alostrico negativo de la citrato sintasa, que aumenta la KM de la enzima por el acetil CoA.
As, cuanto mayor sea la concentracin de ATP menor ser la actividad de la enzima. Lo mismo produce el
aumento de la concentracin de NADH.H (figura 5).
Situacin 3: regulacin de las deshidrogenasas NAD
Los pasos catalizados por las deshidrogenadas NAD dependientes (reacciones 3, 4 y 8, figura 3) regulan la
velocidad del ciclo segn la relacin NADH.H/NAD. Cuando la concentracin de NADH.H aumenta la actividad
de las deshidrogenasas desciende. El ATP tiene el mismo efecto inhibidor sobre las enzimas, mientras el ADP es
un activador (figura 5).
En resumen, si bien no es el nico, hay un principio unificador en la regulacin: cuando a nivel celular se dan
condiciones de alta energa, la clula es capaz de reducir la eficiencia del proceso de produccin de ATP, y
viceversa (figura 5).

Figura 5. Esquema general de regulacin del ciclo de Krebs. Tomado de Bioqumica, Mathews y van Holde,
Editorial McGraw Hill Interamericana.
Un balance posible de la degradacin total de la glucosa
Para calcular la energa que se obtiene de la glucosa se pueden establecer cuatro instancias en su
degradacin: gluclisis, decarboxilacin oxidativa del piruvato, ciclo de Krebs y cadena respiratoria.
La cantidad de ATP generado difiere segn las lanzaderas implicadas y el tipo de clula (procariota o eucariota).
En el cuadro 1 se plantea un balance en una clula eucariota, en la que oper slo la lanzadera de la
malato-aspartato.
Tabla 1. Resumen del balance energtico en ATP de la degradacin total de la glucosa. Se us para este
balance la lanzadera de la malato-aspartato.
VIA METABOLICA

GLUCOLISIS

FORMACION DE ACETIL CoA

Proceso

Rendimiento

Gasto en la gluclisis

-2 ATP

Fosforilacin a nivel de sustrato

4 ATP

Lanzadera de la malato -aspartato

(2 NADH X 2,5) 5 ATP

Oxidacin del Piruvato

(2 NADH X 2,5) 5 ATP

Fosforilacin a nivel de sustrato

(2 x 1 GTP) 2 ATP

Isocitrato deshidrogenasa,
CICLO DEL ACIDO CITRICO

TOTAL

Alfa-cetoglutarato
deshidrogenasa,malato
deshidrogenasa
32 ATP

2 (3 NADH x 2,5) 20 ATP

El cido propinico generado en el rumen ingresa al Ciclo de Krebs como succinil CoA
En los rumiantes, los microorganismos del rumen producen por fermentacin cidos grasos voltiles (AGV) a
partir de los alimentos ingeridos.
El AGV producido mayoritariamente es el cido propinico (3C). Esta molcula mediante dos reacciones produce
succinil CoA (figura 6). A partir de esta molcula el hgado puede generar glucosa por glucognesis.

Figura 10. Produccin de succinil-CoA a partir del propinico.

La succinil-CoA ingresa al ciclo de Krebs (figura3) y mediante 3 reacciones (5, 6 y 7) es transformada
en malato, que puede salir de la mitocondria por transportadores especficos. Una vez en el citoplasma el malato
es convertido en oxalacetato que, mediante el rodeo metablico saltea la reaccin irreversible de Piruvato a
PEP, y puede sintetizar glucosa por glucognesis. Este proceso incluye otras dos reacciones irreversibles en la
etapa de hexosas (ver Gluclisis
El ciclo de Krebs es una ruta anfiblica: participa en procesos catablicos y anablicos. El ciclo proporciona cetoglutarato y oxalacetato para la sntesis de glutamato y aspartato respectivamente, entre otras molculas
fundamentales para la clula.

CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES

El metabolismo energtico de los organismos quimiotrficos es una oxidacin gradual de molculas combustibles
de naturaleza orgnica (glucosa, aminocidos, cidos grasos), siempre acompaado por la reduccin de una
coenzima de oxido-reduccin, ya sea NAD+ o FAD, que acta como aceptor de electrones y de H+. Por ejemplo,
en el metabolismo de la glucosa se observan 6 procesos oxidativos diferentes: uno durante la gluclisis, otro
durante la transformacin de piruvato en acetil CoA y el resto en el ciclo de los cidos tricarboxlicos (CTC). Durante
estos procesos, los 6 tomos de carbono de la molcula de glucosa se oxidan completamente a CO2 y 12 pares
de electrones se transfieren al NAD+ y al FAD, generando las formas reducidas de estas coenzimas, NADH y
FADH2.
La oxidacin de los cidos grasos consiste en la remocin cclica de unidades de 2 carbonos, como acetil CoA.
Cada ciclo de oxidacin est acompaado por la reduccin de una molcula de NAD+ y otra de FAD. Adicionales
molculas de coenzimas reducidas se forman al oxidarse los restos de acetil CoA en el CTC. Los aminocidos
tambin se catabolizan por vas oxidativas que utilizan las mismas coenzimas como aceptores de electrones.

De lo expuesto surge entonces que es necesario asegurar una disponibilidad continua de coenzimas oxidadas para
permitir la constante oxidacin de todos los nutrientes. La disponibilidad continua de molculas de coenzimas
oxidadas para actuar como aceptores de electrones depende de la reoxidacin inmediata de las coenzimas
reducidas, de manera que la reduccin de las coenzimas durante la oxidacin de los sustratos est acompaada
y balanceada por un proceso simultneo en el que se generan las formas oxidadas de las mismas. En estos
procesos de reoxidacin de las coenzimas es donde se pone en evidencia la necesidad del O2
para el
metabolismo aerbico, ya que es el aceptor final de electrones de las coenzimas reducidas durante la
oxidacin gradual de los combustibles metablicos.
La transferencia de electrones desde el NADH o el FADH2 al oxgeno es un proceso muy exergnico, por lo que
la reoxidacin de las coenzimas es responsable de la mayor parte del ATP que se forma durante el metabolismo.
Todos los procesos descriptos constituyen el metabolismo respiratorio, que puede considerarse como dos
procesos separados pero ntimamente relacionados:
1) el metabolismo oxidativo, en el cual electrones y H+se transfieren desde sustancias orgnicas a
coenzimas oxidadas, con la consiguiente reduccin de las mismas y
2) la reoxidacin de las coenzimas reducidas por transferencia de los electrones al O2 acompaada
indirectamente por la formacin de ATP.
La transferencia de electrones desde las coenzimas reducidas hasta el oxgeno no se realiza en forma directa, sino
que en este proceso participan una serie de molculas que actan como transportadoras de electrones. El
proceso de transferencia de electrones desde las coenzimas reducidas hasta el oxgeno se denomina cadena
respiratoria.

En condiciones aerbicas, la va glucoltica es la fase inicial del catabolismo de la glucosa, como lo es la

oxidacin del catabolismo de los cidos grasos. Los otros tres componentes del metabolismo respiratorio son:
a) el ciclo de los cidos tricarboxlicos (CTC), responsable de la oxidacin total del acetil CoA ,
b) la cadena de transporte de electrones, necesaria para la reoxidacin de las molculas de coenzimas a
expensas del oxgeno molecular y
c) la fosforilacin oxidativa (FO) del ADP a ATP como consecuencia de un gradiente de protones que
se genera durante el transporte de electrones.
A continuacin se estudiar el mecanismo de reoxidacin de las coenzimas por transferencia de electrones al
oxgeno molecular, como as tambin el mecanismo que acopla la energa liberada durante el transporte de
electrones con la fosforilacin oxidativa del ADP que lleva a la sntesis de ATP. Sin embargo no debe olvidarse
que en las clulas estos procesos no ocurren como eventos aislados, sino que integran el metabolismo
respiratorio. Las cuatro etapas: fase inicial, CTC, transporte de electrones y fosforilacin oxidativa tienen que
realizarse en forma continua y muy integrada para que el metabolismo respiratorio pueda satisfacer las
necesidades energticas de las clulas, segundo a segundo.
Caractersticas generales de las mitocondrias
La mitocondria es el organelo en donde ocurre la etapa final de la oxidacin de los nutrientes.

As, la mitocondria es el sitio del metabolismo oxidativo de los eucariontes. Contiene, como demostraron A.
Lehninger y E. Kennedy en 1948, la piruvato deshidrogenasa, las enzimas del ciclo de los cidos tricarboxlicos,
las enzimas que catalizan la oxidacin de los cidos grasos y las enzimas y protenas redox que intervienen en
el transporte de electrones y la fosforilacin oxidativa. Estos procesos generan la mayor parte de la energa
celular en condiciones aerbicas. Por ello se le describe como la planta de energa de la clula.
El tamao, nmero y forma de las mitocondrias vara de un tejido a otro, pero la estructura bsica de las mismas
es igual en todos ellos. El nmero y tamao de las mitocondrias guarda estrecha relacin con las necesidades
energticas de la clula. Los hepatocitos pueden contener ms de 1000 mitocondrias cada uno, mientras que los
eritrocitos maduros, que dependen totalmente de la glucolisis para obtener energa, no contienen ninguna. Las
mitocondrias estn constitudas por dos membranas concntricas con propiedades y funciones biolgicas
marcadamente diferentes.
La membrana mitocondrial externa est en contacto con el medio citoplasmtico, en tanto que la interna
delimita un espacio central denominado matriz mitocondrial. La membrana mitocondrial interna se presenta
plegada, estos pliegues se denominan crestas. Las crestas son ms abundantes en mitocondrias de clulas
con intensa actividad respiratoria.
La siguiente figura muestra un corte esquemtico de una mitocondria.

La membrana externa es permeable a pequeas molculas (de peso molecular menor a 5.000 Da) e iones. La
permeabilidad de esta membrana se atribuye a la presencia en la misma de una protena transmembrana llamada
porina la cual forma canales o poros. Otras protenas de esta membrana son las enzimas implicadas en la sntesis
mitocondrial de lpidos y las enzimas que transforman en la matriz los sustratos lipdicos en formas metabolizables.
En cambio la membrana interna, ms rica en protenas, es prcticamente impermeable a sustancias polares e
inicas. El agua, el CO2 y el O2 son algunas de las pocas molculas que pueden atravesar libremente la
membrana mitocondrial interna. La mayora de las molculas que atraviesan la membrana mitocondrial interna
lo hacen nicamente por la mediacin de protenas transportadoras especficas. Por ejemplo, el ATP y el
ADP no difunden libremente a travs de la membrana mitocondrial. Una protena transportadora especfica, ATPADP translocasa permite que estas molculas cargadas atraviesen la membrana. De manera similar el
piruvato, los cidos grasos, los aminocidos y los cetocidos son llevados por transportadores especficos
a la matriz mitocondrial, donde se localizan los sistemas enzimticos que participan en la degradacin de los
mismos.
Los componentes de la cadena de transporte de electrones y el complejo enzimtico responsable de la sntesis de
ATP se hallan en la membrana mitocondrial interna. El espacio intermembrana contiene varias enzimas que utilizan
la salida de ATP de la matriz para fosforilar otros nucletidos.

La matriz contiene una mezcla altamente concentrada de enzimas, incluyendo las que son necesarias para la
oxidacin del piruvato y los cidos grasos y para el ciclo de Krebs. La matriz contiene tambin ADN llamado
mitocondrial, ribosomas mitocondriales, tARN y varias enzimas requeridas para la expresin de genes
mitocondriales. Al igual que el ADN bacteriano, y a diferencia del nuclear, el ADN mitocondrial es circular, no
presenta los genes interrumpidos por secuencias no codificantes (intrones) y no est asociado con protenas, es
decir, se trata de ADN desnudo. Otro hecho sobresaliente es que la sntesis mitocondrial de protenas puede
bloquearse con antibiticos, como el cloranfenicol, la tetraciclina, y otros del grupo de los macrlidos; pero no
se inhibe con la cicloheximida como los ribosomas citoplasmticos.
De
todas
maneras
las
mitocondrias no son genticamente autosuficientes. La mayora de las estructuras necesarias para que
desarrollen su funcin, son codificadas por genes nucleares. El ADN mitocondrial slo tiene informacin para
la sntesis de sus propios ribosomas y para algunos de sus ARN de transferencia. En cuanto a las protenas,
codifica para algunas pocas subunidades de algunos complejos enzimticos situados en la membrana interna
de la organela. El resto de las protenas involucradas en el ciclo de Krebs y en la fosforilacin se sintetizan en
el citoplasma y se transporta hasta la mitocondria para cumplir su funcin.
En la figura siguiente se esquematizan los procesos mitocondriales ms importantes.

CONCEPTO DE OXIDO-REDUCCION
Antes de seguir adelante con la cadena respiratoria vamos a hacer un breve repaso de las reacciones de xidoreduccin.
OXIDACION: Cuando una sustancia qumica se oxida, pierde electrones. Los siguientes
son ejemplos de reacciones de oxidacin:
Fe2+

------------> Fe3+ + e

R-CH2-OH ------------> R-C-H

H2

------------> 2 H+ + 2 e

+ 2H+ + 2 e

REDUCCION: Cuando una sustancia qumica se reduce, gana electrones. Ejemplos de reacciones de
reduccin:
Fe3+

+ e -----------> Fe2+

O2

+ 2 H+ --------> H2O

CUANDO
OCURRE
UNA REACCION
DE
OXIDACCION, DEBE OCURRIR
SIMULTANEAMENTE UNA REACCION DE REDUCCION. Los electrones liberados en la reaccin de oxidacin
son captados inmediatamente por otra especie qumica, la cual se reduce, en la reaccin de reduccin, de manera
que oxidacin y reduccin son procesos acoplados. Ejemplo:
O

R-C-H + H2O --------> R-C-OH + 2 H+ + 2 e (Oxidacin)

O2

+ 2 H+ + 2 e ------> H2O (Reduccin)

O
+
R-C-H + H2O + O2 + 2 H + 2 e --->R-C-OH + 2 H+ + 2 e + H2O
Reaccin global
O
O
R-C-H + O2 ------------> R-C-OH

La reaccin global que describe una reaccin de xido-reduccin o redox es la suma de dos reacciones que deben
ocurrir simultneamente, una de ellas describe una reaccin de oxidacin y otra una de reduccin. Cada una de
ellas constituye una hemireaccin.
En la reaccin del ejemplo anterior, el aldehdo representado por la frmula R-CO-H se oxida a cido R-CO-OH,
en tanto que el O2 se reduce a H2O, como se indica en cada hemireaccin. Se dice que la especie que se
oxida (es decir aquella que cede electrones) acta como agente reductor, en tanto que la especie que se reduce
(es decir aquella que acepta electrones) acta como agente oxidante. Por lo tanto en este ejemplo el aldehdo es
el agente reductor, en tanto que el oxgeno es el agente oxidante.
La tendencia de las sustancias reaccionantes, en una reaccin de redox, a ceder o captar electrones, se expresa
numricamente como POTENCIAL REDOX.
Aspectos energticos del flujo electrnico
En los sistemas biolgicos podemos hablar de cuatro modalidades de transferencia de electrones:

Directamente como electrones (por ej. De Fe2+ a Fe3+)

Como hidrgeno ( H+ + e-) (reacciones en las que interviene el FAD)

Como hidruro ( H - ) (deshidrogenadas ligadas a NAD)

Por combinacin directa de un reductor orgnico con O2

(hidroxilacin de esteroides)

A igual concentracin de reactantes y productos, los electrones tendern a fluir espontneamente desde un
transportador con un valor de Eo ms negativo hacia otro con Eo positivo. La secuencia lineal de los distintos
transportadores que est propuesta en los modelos aceptados coincide con este razonamiento y puede verse
en diferentes representaciones. Podemos concluir entonces que la posicin de los transportadores en la cadena
depende del valor de su Eo.
Debemos tener en cuenta que debido a que las concentraciones de reactivos y productos raramente son iguales,
lo que determinar la direccin del flujo electrnico no ser el potencial estndar, sino el potencial real teniendo en
cuenta las concentraciones de todas las molculas participantes en el proceso del transporte, y su estado de
oxidacin.
Los electrones se desplazarn entonces en la direccin de un Eo ms positivo, si los reactivos (las formas
reducidas de los dadores de electrones y las formas oxidadas de los aceptores), estn presentes en una
concentracin suficientemente alta relativa con sus productos (dadores oxidados y aceptores reducidos). Esto
es simplemente aplicar la ley de Accin de Masas.
Finalmente, an si el proceso es termodinmicamente favorable, puede que no ocurra a menos que los
transportadores estn lo suficientemente cerca. Los contactos entre transportadores en la cadena respiratoria
depender de cmo estn ubicados los Hemos, flavinas, quinonas y centros Fe-S en las protenas a las que se
unen, y de cmo estn acomodadas las protenas en las membranas.
Transportadores de electrones de la cadena respiratoria. Caractersticas generales de la cadena
respiratoria
Como todos sabemos, vivimos en un bao de 20% de oxgeno. Desde un punto de vista termodinmico, la materia
viva es muy inestable con respecto a la combustin por oxgeno. Pero desde un punto de vista cintico el oxgeno
es estable. As es que para que las clulas consuman oxgeno activamente y a una velocidad compatible con la
vida, se requieren enzimas que lo activen. La molcula de oxgeno es muy estable y por ello es energticamente
desfavorable aadir un electrn para formar el radical aninico Superxido: O2- . Por esta razn el ataque oxidante
por oxgeno tiende a ser lento. Luego que ha adquirido un electrn, resulta fcil a los electrones adicionarse a la
estructura.
Organizacin y componentes de la cadena respiratoria:
A partir de la membrana interna mitocondrial pueden ser aislados cuatro complejos enzimticos denominados
I, II, III y IV. Adems, se puede aislar y caracterizar el complejo V ATPasa o ATP sintasa que sintetiza
ATP en un proceso denominado fosforilacin oxidativa. Los complejos I-IV contienen a la cadena de transporte de
electrones, mientras que el complejo V cataliza la sntesis de ATP por lo que no es propiamente un componente
de la cadena de transporte de electrones.
Cada complejo acepta o dona electrones a acarreadores transportadores relativamente movibles como la
coenzima Q y el citocromo c. Cada acarreador de la cadena de transporte de electrones puede recibir electrones
de un donador y subsecuentemente pueden donarlos al siguiente acarreador de la cadena, finalmente se
combinan con Oxgeno y protones formando agua. Este requerimiento por Oxgeno hace que este proceso de
transporte de electrones se denomine tambin cadena respiratoria, la cual utiliza la mayora del Oxgeno consumido
por un organismo aerobio.
Con la excepcin de la coenzima Q, todos los miembros de esta cadena son protenas. Estas protenas pueden
funcionar como enzimas como en el caso de varias deshidrogenasas, pueden contener hierro como parte de
su centro hierro-azufre o pueden contener cobre, como en el caso de los citocromos a y a3.

Complejo

Nombre

No.

de

Grupos prostticos

Complejo I

NADH Dehidrogenasa

46

FMN, 7 Fe-S centros

ComplejoII

Succinato-CoQ Reductasa

FAD, cyt b560, 3 Fe-S centros

Complejo III

CoQ-cit c Reductasa

11

cit b, cit b, cit c1, Fe-S

Complejo IV

Citocromo Oxidasa

13

cit a, cit a3, CuA, CuB

COENZIMAS DE OXIDO REDUCCION

La fosforilacin oxidativa comienza con la entrada de electrones en la cadena respiratoria. La mayora de
esos electrones provienen de la accin de ciertas enzimas llamadas deshidrogenasas que colectan los electrones
de diferentes vas catablicas y las canalizan en los aceptores universales de electrones que son los:
(1) nucletidos de nicotinamida (NAD+ NADP+) y (2) los nucletidos de flavina
Nicotinamida adenina dinucletido (NAD+)

Participa en reacciones del tipo:

Sustrato reducido + NAD+ ' sustrato oxidado + NADH + H+

Las deshidrogenadas que usan NAD+ como cofactor remueven 2 atomos de hidrogeno de sus sustratos. Uno de
ellos es transferido como ion hidruro (:H-) al NAD+; el otro es liberado como H+ al medio.
Fosfato del dinucletido de adenina y nicotinamida (NADP+): tiene una estructura similar al NAD+, pero el
hidroxilo 2' del NAD+ se halla esterificado con cido fosfrico. Participa en generalmente en reacciones anablicas.
Tanto el NAD+ como el NADP+ se asocian reversiblemente a las enzimas y ninguno de ellos puede atravesar la
membrana mitocondrial interna.
Deshidrogenasas dependientes de NAD+: Isocitrato DH, Etanol DH, Gliceraldhido 3 fosfato DH, Lactato DH,
Dihidrolipoil DH, L--Hidroxiacetil-CoA DH, D-- hidroxibutirato DH, Glicerol 3 fosfato DH, L-malato DH
Deshidrogenasas dependientes de NADP+: Isocitrato DH, D-glucosa 6 fosfato DH Deshidrogenasas dependientes
de NAD+ o NADP+: L-glutamato DH
Mecanismos de las deshidrogenaciones dependientes de NAD+:
El siguiente esquema muestra las transformaciones que experimenta el anillo de la nicotinamida en el
transcurso de una reaccin redox. El caso particular representado corresponde a la oxidacin de un alcohol
primario, R-CH2-OH, a aldhedo, R-COH. El centro reactivo del NAD+ es un anillo de nicotinamida. Este centro
reactivo se reduce incorporando en su ncleo dos electrones, los que son aportados por el sustrato que se oxida,
en forma de ion hidruro (H-). Recordamos que el ion hidruro contiene un protn y dos electrones y por lo tanto
tiene carga negativa.
La forma oxidada de la coenzima tiene una carga positiva, al incorporar en su estructura los equivalentes de
reduccin en forma de in hidruro, la molcula queda elctricamente neutra.

Nucletidos de flavina: Flavina mono nucletido (FMN) y Flavina adenina dinucletido (FAD). Estn unidos
covalentemente a la enzima. Los nucletidos de flavina oxidados pueden aceptar uno dos electrones cuando
estan oxidados y ceder uno dos electrones cuando estn reducidos. El potencial de reduccin estndar de un
nucletido de flavina depende de la protena con la que est asociado

Deshidrogenasas y oxidasas flavin dependientes

Enzima

Coenzima

Succinato DH

FAD

Dihidroxilipoil DH

FAD

Acetil CoA DH

FAD

Xantin oxidasa

FAD

D-amino-acido oxidasa

FAD

Aldehido oxidasa

FAD

COENZIMA Q (CoQ) : Tambin llamada ubiquinona, es una quinona con una larga cadena isoprenoide. Las
caractersticas hidrofbicas de esta molcula determinan su alta movilidad dentro de la membrana mitocondrial.
Los grupos carbonilo que estn presentes en la forma oxidada de la molcula se reducen aceptando cada uno
de ellos un electrn y un protn, de modo que cada una de las dos funciones cetona se transforman en funcin
alcohol. La forma reducida de la molcula se denomina ubiquinol.

PROTEINAS con Fe Y AZUFRE: Otras protenas participan en el transporte de electrones en el complejo NADH
DH y entre los citocromos. Son protenas con hierro (hierro no heminico) y S. Algunas de estas estructuras se
muestran en la siguiente figura, donde los grupos R unidos a las cisteinas representan el resto de las cadenas
polipeptdicas. Los tomos de Fe, que se unen a los grupos sulfhidrilo de cisteinas de las protenas, participan en
la transferencia de electrones pasando del estado ferrico al estado ferroso y viceversa:

CITOCROMOS:
Son protenas que poseen la caracterstica de absorber determiando longitud de onda de la luz visible debido a
que contienen un hemo como grupo prosttico. Las mitocondrias contiene 3 clases de citocromos: a, b y c.
EI grupo hemo del citocromo b es del tipo que se encuentra en la hemoglobina y en la mioglobina. EI grupo hemo
del citocromo a difiere del grupo hemo del citocromo b en las cadenas laterales unidas a los C2 y C8: en el C2
presenta una cadena isoprenoide y en C8 un grupo formilo, en lugar del grupo vinilo y del grupo metilo que presenta
el hemo del citocromo c en los C 2 y 8 respectivamente. Ambos grupos hemo estn unidos fuertemente pero de
manera no covalente a la protena.
En el grupo hemo del citocromo c al C2 y al C4 se unen grupos tiometilos, en vez de los grupos vinilo que posee
el citocromo b. Los grupos hemo de los citocromos del tipo c estn unidos covalentemente a la protena a travs
de residuos de cistena.
Como ocurre con las flavoproteinas, el potencial de reduccin estndar del Fe en el hemo de un citocromo
depende en gran medida del entorno proteico, esto determina que si bien la especie que se oxida y reduce
reversiblemente en todos los citocromos es la misma (el Fe 2+/Fe 3+), el potencial de reduccin es diferente
para cada uno de ellos, an cuando contengan el mismo tipo de grupo hemo.
El citocromo C es una protena soluble de bajo peso molecular y muy conservada en los seres vivos. Se comporta
como una molcula mvil que conecta los componentes III y IV de la cadena respiratoria.

Flujo de electrones a travs de los transportadores

Observando los valores de los potenciales de reduccin de los distintos transportadores de electrones (Tabla 1)
se deduce que en la cadena respiratoria los electrones fluyen en el mismo sentido que se incrementan los
potenciales de reduccin de los diferentes transportadores: desde los componentes de menor potencial de
reduccin hacia los de mayor potencial de reduccin. Por lo tanto, la trayectoria que siguen los electrones
desde las coenzimas reducidas hasta llegar al 02 est determinada por los potenciales de reduccin de los
distintos transportadores ms que por un ordenamiento espacial de los mismos. Obviamente estos tienen que
estar dispuestos de manera que los electrones puedan ser transferidos en el orden indicado por los potenciales
de reduccin.
AI fluir los electrones a travs de los transportadores desde el NADH hasta el 02 se producen descensos
bruscos de energa libre, que estn sealados en la figura siguiente. Estos ocurren a nivel del complejo NADHCoenzima Q reductasa, Coenzima Q- citocromo c reductasa y citocromo oxidasa. Simultneamente a la
transferencia de electrones a travs de estos complejos, se produce un bombeo de protones desde la matriz
mitocondrial hacia el espacio intermembrana, lo cual genera un gradiente electroqumico. La energa que genera
la transferencia de electrones hacia el oxigeno es almacenada en el gradiente de protones que se forma
simultneamente.
COMPLEJO I NADH deshidrogenasa NADH:ubiquinona oxido reductasa:

Cataliza 2 procesos acoplados simultneos

(1) la transferencia exergnicas de un ion hidruro desde el NADH y un protn desde la matriz a la ubiquinona
(CoQ).
NADH + H+ + CoQ

NAD+ + CoQH2

(2) La transferencia endergnica de 4 protones desde la matriz al espacio intermembrana cada 2 electrones
transferidos.
El Complejo I acta por lo tanto como una bomba de protones impulsada por la energa de la transferencia
de electrones, moviendo los protones desde la matriz (que comienza a estar negativamente cargada) al espacio
intermembrana (que comienza a estar positivamente cargado).
El dominio que contiene el FMN con el cual interacciona el NADH penetra en la matriz mitocondrial. La CoQ
reacciona dentro del dominio de membrana. Los centros hierro- azufre estn en el dominio de unin al
NADH en un dominio conector cercano al segmento de membrana.Las reacciones redox que ocurren
son:

NADH + H+ + FMN NAD+ + FMNH2

FMNH2 + (Fe-S)ox FMNH + (Fe-S)red + H+
Despus, el FMNH es reoxidado por transferencia de electrones con
hierroazufre:

el

siguiente

centro

FMNH + (Fe-S)ox FMN + (Fe-S)red + H+

Los electrones pasan a travs de una serie de centros Fe-S dentro del complejo I hasta que son transferidos a la
CoQ, la cual acepta 2 electrones y toma 2 H+ para dar la CoQ reducida: QH2.
COMPLEJO II Succinato Co Q deshidrogenasa: pertenece al ciclo de Krebs. El aceptor inicial de electrones
es el FAD, el cual es reducido a FADH2 durante la oxidacin del succinato a fumarato. El FADH2 es luego reoxidado
por transferencia de electrones a travs de una serie de 3 centros Fe-S a la CoQ, generando CoQH2 : FAD
FeScentro 1 FeScentro 2 FeScentro 3 CoQ

IMPORTANTE: Otros sustratos de las deshidrogenadas mitocondriales tambin pasan electrones a la cadena
respiratoria a nivel de la ubiquinona (CoQ), pero no a travs del Complejo II.

Estos son:
a) El primer paso en la beta-oxidacin de los cidos grasos (Acil CoA ) por la flavo protena Acil CoA
deshidrogenasa es la transferencia de electrones desde el sustrato
a FAD de
la
enzima.
A
continuacin, los electrones son cedidos a la protena transferidora de electrones (ETFP) quien a su vez pasa los
electrones a la ETFP-Ubiquinona xido reductasa
Esta reductasa es una protena Fe- S que tambin tiene unido un nucletido de flavina y pasa los electrones a
la cadena respiratoria al reducir al CoQ
b) El glicerol que viene de la degradacin de los triglicridos, se convierte por fosforilacin en dihidroxiacetona
fosfato (DHAP) por la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa, enzima localizada en la cara externa de la
membrana mitocondrial interna, que reduce a la CoQ (lanzadera del glicerol fosfato)

COMPLEJO III Ubiquinona-cit c oxido reductasa: acepta electrones de la CoQH2 que se gener por la
transferencia de electrones en los complejos I y II. Dentro de su compleja estructura, los electrones son
transferidos por los citocromos b y por el Fe3+ de proteinas frricas no hmicas. Finalmente el
Complejo III acopla la transferencia de electrones de QH2 al citocromo c
con el transporte de cuatro
protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana.
As, se puede plantear la siguiente
ecuacin:

QH2 + 2 cit c (oxidados) + 2 H+ -- Q + 2 cit c (reducidos) + 4 H+

El grupo prosttico del complejo III es el cit c1, el cual reduce al citcromo c que es el donor de
electrones al complejo IV.

COMPLEJO IV citocromo oxidasa: acepta los electrones del cit c y los transfiere al oxigeno para realizar la
siguiente reaccin irreversible:

O2 + H+ + 4 e -------- 2 H2O
El complejo citocromo oxidasa contiene hemo a, hemo a3, CuA (que consiste en 2 tomos de Cu
adyacentes) y CuB. El O2 reacciona en un centro binuclear que consiste en hemo a3 y CuB. Por cada
dos electrones que pasan a travs del complejo IV se transfieren 2 H+ hacia el espacio intermembrana
La energa de la transferencia de electrones es conservada como un gradiente de protones (energa potencial)
La reaccin neta de transferencia de electrones a travs de la cadena respiratoria es altmente exergnica (G <
0).
La finalidad del transporte de electrones a travs de la cadena no es solamente reoxidar las coenzimas reducidas
(NADH FADH2), sino tambin generar ATP a partir de ADP + Pi. La energa liberada en la transferencia de
electrones entre determinados componentes de la cadena es utilizada para la sntesis de ATP. En el esquema
estn indicados los sitios de la cadena donde se libera energa suficiente para la sntesis de ATP.

Etapas de la transferencia de electrones que permiten la formacin de ATP

Tabla 1: Potenciales de oxido-reduccin estandar de algunos pares redox conjugados (A pH 7 y a 25C)

Ecuacin del electrodo

EO' (V)

2 H+ + 2 e ----------- H2

- 0.421

NAD+ + 2 H+ + 2 e----- NADH + H+ Piruvato + 2 H+ + 2 e---- - 0.320

- Lactato Oxaloacetato + 2 H+ +2 e-- malato Fumarato + 2 H+
+2 e----- Succinato Ubiquinona + 2 H+ + 2 e--- ubiquinol
2 citocromo b (Ox.) + 2 e -- 2 cit b (red.)

- 0.185

2 citocromo c (Ox.) + 2 e --- 2 cit c

(red.)

- 0.166

2 citocromo a3 (ox.) + 2 e --- 2 cit3 (red.)

O2 + 2 H+ + 2 e------- H2O

- 0.031

+ 0.100

La cadena de transporte de electrones puede ser inhibida en sitios especficos

Una serie de compuestos qumicos tienen efectos txicos debido a que inhiben en sitios especficos, el transporte
de electrones de la cadena respiratoria. Como puede observarse en la figura presentada a continuacin, la
rotenona (insecticida) y el amital (un barbiturato) inhiben a nivel de la NADH deshidrogenasa. Por lo tanto los
electrones o equivalentes de reduccin derivados de la deshidrogenasa unida al NAD no son oxidados por la
cadena de transporte de electrones en presencia de rotenona, mientras que los derivados de las deshidrogenasas
unidas al FAD son libremente oxidados.
El antibitico antimicina A inhibe la transferencia de electrones a nivel de citocromo b, mientras que el paso
terminal catalizado por la citocromo c oxidasa es inhibido por cianuro, azida o monxido de carbono. El
cianuro y la azida se combinan con el Fe3+ del hemo en los citocromos a y a3 e impiden su reduccin por los
electrones que derivan del citocromo c reducido. El monxido de carbono se une al Fe2+ de citocromo oxidasa.
Por lo tanto la inhibicin del transporte de electrones mitocondrial resulta en una alteracin de la
funcinnormal generadora de energa y lleva a la muerte del organismo.

FOSFORILACION OXIDATIVA: SINTESIS DE ATP ASOCIADA AL FLUJO DE ELECTRONES EN LA

CADENA RESPIRATORIA.
Hasta ahora vimos cmo se realizaba el flujo de electrones a travs de los componentes de la cadena respiratoria.
La pregunta que se plantea ahora es: de qu modo este flujo de electrones a travs de la cadena respiratoria
conduce la energa hacia la sntesis de ATP? Es decir, cual es el mecanismo por el cual la energa liberada en una
reaccin exergnica (oxidacin de NADH y reduccin de O2) se canaliza hacia (o bien se acopla con) una
reaccin endergnica (condensacin de ADP y Pi).
Acoplamiento Quimiosmtico
Volvamos ahora a la bsqueda de una teora que permita responder De qu manera la transferencia de
electrones a travs de la cadena respiratoria coopera con la ATP-Sintetasa para producir la fosforilacin de ADP
produciendo ATP?
Se plantearon varias hiptesis para contestar este interrogante. Entre ellas, por analoga con los mecanismos de
fosforilacin a nivel de sustrato, que vieron en la gluclisis, se postul la existencia de un intermediario qumico
de alta energa. En la va glucoltica, por ejemplo, el gliceraldehdo 3-fosfato se oxida y se convierte en 1,3
difosfoglicerato, un compuesto con un grupo de alta energa en el sitio de oxidacin. Cuando este compuesto
transfiere el Pi activado al ADP, se produce la sntesis de ATP.
Esta idea dio origen a la llamada teora de acoplamiento qumico, segn la cual, a partir de la energa
liberada en la transferencia de electrones a travs de la cadena respiratoria, se produce algn intermediario qumico
de alta energa. La energa de este posible intermediario podra ser utilizada para la sntesis de ATP. A pesar de
los mltiples esfuerzos invertidos en la bsqueda de este posible intermediario qumico, no se pudo identificar
ningn compuesto capaz de cumplir con esta funcin.
Durante la dcada del 60, Peter Mitchell, postul una hiptesis alternativa que permite explicar los resultados
experimentales, y an hoy, luego de ms de cuatro dcadas de exhaustiva experimentacin con tcnicas cada vez
ms sofisticadas, es la teora ms ampliamente aceptada. Segn la teora de Mitchell, tambin llamada teoria
quimiosmotica, la transferencia de electrones a travs de la cadena respiratoria es acompaada por el bombeo
de protones desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana. Este mecanismo tiene como
consecuencia la generacin de una diferencia en la concentracin de protones a travs de la membrana,
es decir un gradiente de pH (pH). Segn la teora quimiosmtica, esta energa del gradiente electroqumico
se utiliza para la sntesis de ATP catalizada por F1 cuando los protones retornan pasivamente a la matriz
mitocondrial a travs del poro de protones del componente Fo de la ATPsintasa.

En estas condiciones, el medio presente en la matriz mitocondrial se alcaliniza (se hace menos cida) respecto al
medio presente en espacio intermembrana, ambos separados por la membrana mitocondrial interna. Dado que el
protn es una especie qumica con carga elctrica, se genera en realidad, un gradiente electroqumico (o sea de
concentracin y de carga). La energa electroqumica inherente a esta diferencia en la concentracin de protones
y a la separacin de cargas, se denomina fuerza protn- motriz y representa la conservacin parcial de la energa
de oxidacin de los combustibles.
La ATP-Sintasa es un complejo enzimtico localizado en la membrana mitocondrial interna, que est formado
por dos componentes principales llamados fraccin F1 y fraccin Fo (atencin aqu el subndice se refiere a
que es el componente sensible a oligomicina de la enzima y por lo tanto es la letra o y no el nmero 0 (cero)).
El componente F1 proyecta hacia la matriz mitocondrial y el Fo forma un poro o canal travs de la membrana
mitocondrial interna. La porcin F1 purificada y aislada no slo no cataliza la sntesis de ATP, sino que tambin
cataliza la reaccin inversa, es decir la hidrlisis del ATP formando ADP + Pi, por lo que originalmente se la
denomin F1-ATPasa.

F1 est constituida por seis subunidades (tres pares de subunidades y ) que tiene varios sitios de unin de ADP
y ATP y que forman como una cabeza apoyada sobre un tallo constituido por las subunidades (delta), (gama),
y (psilon). Este complejo proteico est ubicado en la periferia de la membrana y se mantiene unida a sta
mediante su interaccin con la porcin Fo de la enzima. Fo es, a su vez, un complejo proteico integral de
membrana formado por cuatro o ms subunidades diferentes que conforman un canal transmembrana a travs del
cual pueden pasar los protones. El complejo completo F1 Fo, al igual que F1 aislada, puede catalizar la hidrlisis
de ATP, pero su funcin biolgica es la reaccin inversa, es decir la condensacin de ADP y Pi, para formar ATP.
Por lo tanto el complejo F1 Fo se denomina correctamente ATP-Sintasa.
Cmo se logra la sntesis de ATP? Paul Boyer propuso el mecanismo de catalisis rotacional. Como
mencionamos en prrafos anteriores la parte principal del complejo F1 est formado por los tres dimeros , esta
unidad tiene forma de hexamero. La actividad catalittica de este hexamero est localizada en las subunidades .
Las subunidades y estn unidas al anillo c, y giran con l. Cada rotacin de 120 de la subunidad induce la
aparicin de cambios de conformacin en los centros catalticos de las unidads del los dmeros , provocando
la alteracin de los centros de fijacin de los nucetidos situado en . As, los centros de fijacin de nucletidos
van alternando entre tres estados: Estado O = estado abierto, L = unin libre y T= unin tensa (en ingls, tight)
Aunque la composicin de aminocidos de las tres subunidades es idntica, sus conformaciones difieren
en parte por la asociacin a la subunidad . Los dmeros son asimtricos, cada uno de ellos presenta una
conformacin diferente en cada estado. Las tres subunidades interaccionan de tal modo que, cuando una adopta
la conformacin O, otra ha de adoptar la conformacin L y la del otro una conformacin T. La conformacin T
posee mayor afinidad
para
ATP que
para ADP
+
Pi
y disminuye con ello la

constante de velocidad de la reaccin en valores cercano a uno; es decir, substrato y producto se encuentran en
condiciones estndar, cerca de la equimolaridad.

H+N: H+ en la matriz mitocondrial (negativamente cargada) H+P: H+ en el espacio intermembrana (positivamente

cargado)
La sntesis de ATP se inicia en el estado L con la unin de ADP y Pi. El siguiente estado es la conformacin T que
sigue la condensacin del ADP y Pi a ATP con la formacin de un enlace fosfodister. Finalmente, el estado O
deja libre el producto ATP, y vuelve nuevamente al estado L iniciando nuevamente la siguiente ronda de
sntesis. Por lo tanto, una rotacin completa de la subunidad provoca que cada subunidad se cicle a travs
de sus tres conformaciones posibles y en cada rotacin se sintetizan y se liberan de la superficie del enzima tres
molculas de ATP. La interconvercin conducida por protones, direccional y cclica, de los estados O, L y T, permite
una produccin continua. Este mecanismo se conoce como mecanismo de cambio de la fijacin.3
El paso dependiente de energa no es la sntesis de ATP sino su liberacin de un lugar de unin compacta. Esta
liberacin se produce por la rotacin de que requiere energa, que impulsa los cambios conformacionales de
los dmeros . Est liberacin se produce simultneamente con la unin del ADP y el Pi, que se haban unido
previamente, se unen a un lugar T para experimentar una conversacin espontnea a ATP, mientras que el
lugar O, del que se liber el ATP, une otro ADP y Pi para empezar de nuevo el proceso

Inhibidores y desacoplantes de la Fosforilacin oxidativa:

Como ya mencionamos, la teora quimiosmtica permite explicar la dependencia de la transferencia de electrones
con la sntesis mitocondrial de ATP. Cuando la sntesis de ATP se bloquea, por ejemplo en presencia de
oligomicina, los protones no pueden fluir hacia la matriz a travs del complejo F1Fo (que est bloqueado por
la oligomicina). Por lo tanto, sin la posibilidad del retorno de protones hacia la matriz mitocondrial y a medida
que contina el bombeo de protones por la actividad de la cadena de transporte de electrones, el gradiente no slo
no se disipa sino que se va incrementando hasta que la energa que se necesita (cada vez mayor) para
bombear un protn hacia afuera en contra de su gradiente, iguala o supera la energa que se obtiene en el
transporte de electrones. En esa situacin, se interrumpe la transferencia de electrones, la energa libre del proceso

completo del flujo de electrones y el bombeo de protones se hace igual a cero y por lo tanto se alcanza el
estado de equilibrio.
Esta teora tambin permite explicar el mecanismo de accin de los desacoplantes qumicos. Como ya dijimos,
algunos de estos desacoplantes son cidos dbiles hidrofbicos que pueden difundir fcilmente a travs de
la membrana mitocondrial. Luego de entrar a la matriz mitocondrial en estado no disociado, pueden
disociarse, liberar protones y con ello, disipar el gradiente de pH. Dado que se produce un cortocircuito, los
protones no atraviesan la ATP-Sintetasa y por lo tanto no hay sntesis de ATP. Los ionforos, como ya dijimos,
interaccionan con iones inorgnicos rodendolos de un medio hidrofbico y los complejos formados atraviesan
fcilmente la membrana mitocondrial interna. Por ejemplo, la valinomicina forma un complejo lipdico con iones
K+, que atraviesa la membrana mitocondrial. La entrada de cargas positivas neutraliza el exceso de cargas
negativas dentro de la matriz, disipa el gradiente elctrico (aunque no el qumico) y por lo tanto, disminuye
la fuerza protn-motriz. Por lo tanto, la valinomicina disminuye significativamente la sntesis de ATP sin bloquear
la transferencia de electrones al O2.
Mecanismos de Transporte Activo en la Membrana Mitocondrial Interna
El rol primario de la transferencia de electrones es proveer energa para la sntesis de ATP, sin embargo, esta
energa tambin se utiliza en otros procesos esenciales para la fosforilacin oxidativa. La membrana mitocondrial
interna es impermeable a especies cargadas pero contiene dos sistemas especficos para el transporte de ADP
y Pi hacia la matriz mitocondrial y de ATP hacia el citosol. La translocasa de nucletidos de adenina
se extiende a travs de la membrana mitocondrial interna, une ADP3- del lado citoslico, lo transporta hacia el
interior de la matriz, intercambindolo simultneamente por ATP4- que se transporta hacia el citosol.
Como este mecanismo de contra-transporte, mueve cuatro cargas negativas hacia afuera y tres hacia adentro (es
decir el balance es la salida de una carga negativa neta), su accin se favorece por el gradiente electroqumico
(que tiene ms cargas negativas adentro que afuera). Por lo tanto, la fuerza protn-motriz favorece el intercambio
de ATP/ADP a nivel mitocondrial. Existe un inhibidor especfico de este
transportador, el atractilsido, un
glicsido altamente txico. La toxicidad de este compuesto reside, precisamente, en su capacidad de inhibir
la llegada del ATP al citosol y por ello la inhibicin de los procesos citoslicos que requieren ATP.

El otro sistema de transporte esencial en la fosforilacin oxidativa es la translocasa de fosfatos, que transporta
conjuntamente H2PO- y H+ a travs de un mecanismo de cotransporte que tambin est favorecido por el
gradiente de protones.
Rendimiento del acoplamiento entre la cadena respiratoria y ala fosforilacin oxidativa
Esta teora predice, entonces, la existencia de un gradiente de pH transmembrana. Esto se puede comprobar
experimentalmente. Cuando se agrega un sustrato oxidable (succinato, por ejemplo) y O2 a una suspensin
de mitocondrias aisladas, se puede detectar la acidificacin del medio. Las determinaciones estequiomtricas
indican que cuando se transfiere un par de electrones a partir del NADH a travs del complejo I se translocan
4 H+ y los complejos III y IV translocan 6 H+ entre ambos. Adems, se ha detectado que por cada ATP
sintetizado se toman 3 4 H+ del espacio intermembrana que son utilizados para transportar ADP, ATP y Pi
a travs de la embrana mitocondrial interna. Cuando se calcula la relacin P/O no da un nmero
exacto y actualmente se considera que el rendimiento de la cadena respiratoria acoplada a la fosforilacin
oxidativa es de 2,5 cuando se oxida un NADH (10/6)y de 1,5 cuando se oxida un FADH2 (6/4).
Regulacin de la Fosforilacin Oxidativa
La velocidad de la respiracin celular est sujeta a diversos mecanismos de control y generalmente est
limitada por la disponibilidad de ADP como sustrato para la fosforilacin. En ausencia de ADP, el consumo de O2
es muy bajo y se incrementa luego de su agregado. Se denomina control por aceptor a la dependencia de la
respiracin con la concentracin de ADP. En algunos tejidos el ADP puede aumentar hasta 10 veces el consumo
de O2. La concentracin intracelular de ADP es una medida del estado energtico celular. Tambin puede utilizarse
como ndice, la relacin: [ATP]/[ADP] x [Pi].
Este cociente es normalmente muy alto porque predomina el compuesto ms fosforilado. Cuando aumenta la
velocidad de algunos procesos que requieren energa (por ejemplo la sntesis de protenas) aumenta la velocidad
de hidrlisis de ATP y por lo tanto el cociente de las concentraciones disminuye. Cuanto mayor es la disponibilidad
de ADP para la fosforilacin oxidativa, la velocidad de la respiracin aumenta, causando la regeneracin de ATP.
Este proceso contina hasta que el cociente de concentraciones alcanza los niveles normales altos y
entonces la respiracin celular se hace ms lenta. La velocidad de la oxidacin de los distintos combustibles
celulares est regulada con tal sensibilidad y precisin que el cociente ATP/ADP x Pi flucta muy ligeramente an
frente a variaciones extremas de demanda energtica. Es decir, el ATP se genera prcticamente, a la misma
velocidad que se utiliza en los procesos celulares que lo requieren.

METABOLISMO DE LIPIDOS
Al menos en el hombre, entre el 95 y el 98 % del total de los cidos grasos presentes en el plasma
sanguneo est contenido en los steres de cidos grasos como los triglicridos, los fosfolpidos y los steres del
colesterol. Estos esteres de cidos grasos se encuentran principalmente en forma
de
lipoprotenas
plasmticas. El resto, una pequea porcin de entre 2 y 5 %, se halla en forma no esterificada y est unido a
un complejo albuminoide del plasma.
Las lipoprotenas realizan tres funciones principales: a) transportar las grasas de la dieta desde la mucosa
intestinal, donde son absorbidas, hacia los tejidos del organismo animal; esta funcin la desempean los
quilomicrones y los residuos de quilomicrones. b) transportar los triglicridos desde el hgado hacia el resto de
los tejidos del cuerpo, para almacenarse o ser oxidados para obtener energa. Las responsables de esta accin
son las lipoprotenas de muy baja densidad (very low density lipoproteins), tambin conocidas como VLDL (por
sus siglas en ingls). Una vez que las VLDL liberan los triglicridos en los tejidos, los restantes
constituyentes son devueltos al hgado en la forma de lipoprotenas de densidad intermedia (intermediate
density lipoproteins), o IDL y tambin como lipoprotenas de baja densidad (low density lipoproteins), o LDL. c)
actuar como mediador en el transporte inverso del colesterol; esta tarea recae en las lipoprotenas de alta
densidad (high density lipoproteins), o HDL, y en las LDL, que devuelven al hgado el exceso de colesterol formado
en los tejidos extrahepaticos. El cuadro 1, muestra la localizacin en donde tienen origen cada una de las
lipoprotenas.
Los lpidos sanguneos se transportan como lipoprotenas, que varan desde densidades muy bajas (VLDL),
tales como quilomicrones hasta las de muy alta densidad (HDL). La densidad aumenta a medida que la
proporcin de protenas en el complejo aumenta y a medida que los lpidos disminuyen. Los cidos grasos
libres (AGL), se transportan como un complejo con la albmina.
CUADRO 1. TEJIDO DE ORIGEN Y FUNCION DE LAS LIPOPROTENAS PLASMTICAS.

TIPO

ORIGEN

Quilomicrones
Residuos de quilomicrones

Intestino delgado
Plasma

VLDL

Hgado

IDL

Plasma

LDL

Plasma

HDL

Hgado, intestino

Fuente: Montgomery et al. Bioqumica. Casos y Texto. 1993.

FUNCION FISIOLGICA
Absorcin de la grasa de la dieta
Liberacin de la grasa de la dieta en
hgado.
Transporte de los triglicridos desde
el hgado hacia otros tejidos.
Primer producto formado por el catabolismo de las VLDL.
Transporte de los steres del colesterol.
Eliminacin del exceso de colesterol
de los tejidos y de las lipoprotenas;
restructuracin de las lipoprotenas.

El cuadro 2: COMPOSICION EN LPIDOS Y PROTEINAS DE LAS LIPOPROTENAS PLASMTICAS

EN EL HOMBRE.
Composicin media %
COMPONENTE

QUILOMICRONES

VLDL

IDL

LDL

HDL

Protenas
Triglicridos
Colesterol
Esteres del colesterol
Fosfolpidos

2
84
2
5
7

9
54
7
12
18

21
19
8
27
25

21
11
8
37
22

50
4
2
20
24

SINTESIS DE ACIDOS GRASOS.

El hgado, el tejido adiposo y la glndula mamaria son los tres sitios principales donde se lleva a cabo la
biosntesis de los cidos grasos y los triglicridos. El hgado es el rgano central para la interconversin y su
metabolismo. La sntesis de cidos grasos en el hgado, en el tejido adiposo y la glndula mamaria siguen vas
parecidas; sin embargo, la actividad que cada una de ellas desarrolla vara de acuerdo con la especie animal. En
las aves de corral (pollo para engorda y gallina de postura), el hgado es el rgano ms activo; en el cerdo,
el tejido adiposo muestra mayor actividad y, en los rumiantes, tanto el hgado, como el tejido adiposo y la
glndula mamaria (en lactacin) muestran la misma actividad.
Por otro lado, para los no rumiantes, el sustrato principal para la sntesis de cidos grasos es la glucosa y, para
los rumiantes (en general) el sustrato principal es el cido actico proveniente de la actividad bacteriana en el
rumen. En ambos casos, el exceso de estos sustratos son los que promueven a la sntesis de los cidos
grasos.

La sntesis de cidos grasos se lleva a cabo en el citosol de las clulas activas y el producto activo para la sntesis
es el acetil CoA proveniente de la glucosa va gluclisis. A esta ruta tambin se le conoce como sntesis de
novo o sntesis completa. El acetil CoA se sintetiza en el interior de las mitocondrias pero no puede salir
hacia el citosol, por lo que se condensa con el oxalacetato que se difunde hacia el citosol.

En el citosol, el acetil CoA tiene dos funciones importantes: es el iniciador de la sntesis de novo y, es la base para
la elaboracin de las unidades de malonil CoA. Malonil CoA es el donador de unidades carbonadas con las cuales
crece el cido graso en sntesis. Ambos productos entran en la ruta de la sintetasa de los cidos grasos.
La sntesis de un cido graso se inicia por el extremo del carbono metileno (CH3) y termina en el extremo del carbono
carboxlico (COOH).

Sntesis del malonil CoA

En la sntesis de cidos grasos, el malonil CoA es sintetizado a partir de la carboxilacin del acetil CoA. Esta
reaccin es mediada por un complejo enzimtico, la acetil CoA carboxilasa, que contiene biotina. En esta
reaccin de carboxilacin, acta como intermediario el CO2 ligado covalentemente a la biotina unida a la enzima,
formando un complejo llamado carboxibiotina. La reaccin de carboxilacin del acetil CoA a malonil CoA, es lo que
regula la velocidad de la sntesis de los cidos grasos.

Acetil~SCoA + CO2

+ ATP

Malonil~SCoA + ADP + Pi
Acetil~CoA carboxilasa

La sntesis de cidos grasos tiene lugar en un complejo formado por siete enzimas independientes y una protena
transportadora que sujeta a la cadena aclica en crecimiento;
a este complejo se le denomina cido graso
sintetasa. Es posible separar a este complejo enzimatico (de origen animal) en dos subunidades grandes
aparentemente idnticas, las cuales estn firmemente acopladas y actan coordinadamente. Una subunidad contiene
un grupo 4-fosfopantetena (que se conocer posteriormente como PPant-SH, para fines didcticos), que proporciona
un grupo sulfhidrilo al que se fija la cadena del cido graso en crecimiento. El grupo 4-fosfopantetena es tambin
el grupo funcional de la CoASH. La otra subunidad es el grupo cisteinil sulfhidrilo de la -ceto sintetasa, conocida
tambin como enzima condensadora (que se conocer posteriormente como Cys-SH, para fines didcticos). Segn
este modelo, la cadena acil grasa (el cido graso en crecimiento) va y viene entre el grupo PPant-SH y el grupo
Cys-SH durante el proceso de sntesis.

Inicialmente, el grupo acetil del acetil CoA es transferido al grupo sulfhidrilo de PPant-SH. Esta reaccin est catalizada
por la acetil CoA-transacilasa:

Acetil~SCoA + PPant-SH

Acetil~S-PPant + CoASH

A continuacin, el grupo acetil, unido originalmente al grupo PPant, es transferido a un grupo cisteinil sulfhidrilo de la
-ceto sintetasa presente en la otra subunidad del complejo enzimtico.
Acetil~S-PPant + Cys-SH

Acetil~S-Cys + PPant-SH

As, se libera el grupo sulfhidrilo de PPant para aceptar al siguiente grupo que llega, un grupo malonil de la
malonil CoA. La transferencia del malonil est catalizada por la malonil CoA aciltransferasa.
Malonil~SCoA + PPant-SH

Malonil~S-PPant + CoASH

Enseguida, el residuo acetil es transferido de su sitio provisional en el grupo cisteinil sulfhidrilo de la segunda
subunidad para que se condense con el residuo malonil
ligado a PPant de la primera subunidad. En esta
reaccin, un grupo carboxilo se libera del malonato en forma de CO2, de manera que el producto resultante de
esta condensacin contiene cuatro tomos de carbono, en vez de cinco.

Acetil~S-Cys + Malonil~S-PPant

Acetoacetil~S-PPant + Cys-SH + CO2

La condensacin de los grupos acetil y malonil est catalizada por la -ceto sintetasa. El proceso que impulsa
dicha reaccin es la descarboxilacin del malonato. El producto de estas reacciones, el acetoacetil~S-PPant, es
reducido a butiril~S-PPant por las restantes enzimas del complejo de la cido graso sintetasa (la -cetoacil reductasa,
la enoil deshidratasa y la crotonil reductasa).
Tras esta serie de acontecimientos, se repite toda la secuencia, de tal manera que se van agregando pares de carbonos
a la cadena arlica en crecimiento. En las reacciones anteriores, se form el cido butrico (un cido graso de
cuatro carbonos C4-); la adicin secuencial de pares de carbonos da lugar inmediatamente al cido caproico (C6),
despus al cido caprlico (C8), despus al cido cprico (C10), y as sucesivamente hasta llegar a formar al cido
palmtico, un cido graso de 16 carbonos.
La sntesis de un cido graso por esta ruta llega a 16 carbonos todos saturados:
CH3-CH2-(CH2)12-CH2-COOH
Por lo anterior, la saturacin de los carbonos de la cadena arlica se realiza tomando los hidrogeniones que
aporta el NADPH que se genera por la va de la pentosa fosfato, que es una de los principales generadores de este
hidrgeno.
Los cidos grasos generados por esta va, no pueden vivir solos dentro del organismo, por lo que tienen que
agruparse o condensarse. Para esto se lleva a cabo la sntesis de triacilglicridos. Para esta sntesis se necesita de
glicerol el cual proviene de la ruta de la gluclisis (a partir del glicerol 3P) al cual se le van adicionando por
esterificacin los cidos grasos.

CATABOLISMO DE LIPIDOS
Digestin de triglicridos
Los TAG son la principal forma de reserva de lpidos en los animales y vegetales, y la oxidacin de los cidos grasos que
los conforman permiten generar ATP. Su hidrlisis, catalizada por lipasas, rinde 3 cidos grasos (AG) y glicerol, segn
la reaccin general:

El glicerol se metaboliza como una triosa por Va glicoltica, previa transformacin en dihidrixicetona 3P (D3P).
Los cidos grasos son degradados por oxidacin. En una clula animal, las etapas previas a este proceso son la
activacin del cido graso y su pasaje a la matriz mitocondrial.

Para ser oxidados los AG se deben activar y en eucariotas pasar del citosol a la mitocondria .
En la reaccin de activacin de los AG, que se resume abajo, se consumen dos enlaces de alta energa: un ATP rinde
AMP + 2Pi

En particular, hay al menos cuatro acil CoA sintetasas independientes para los cidos grasos que entran a oxidacin: Una tioquinasa para cidos grasos de cadena corta que activa al acetato y al propionato; una tioquinasa
que activa cidos grasos de cadena intermedia que contengan de 4 a 10 tomos de carbono; otra tioquinasa que activa
a los cidos grasos de cadena larga que contengan 12 ms carbonos, y una tioquinasa especfica para el cido
araquidnico (20:4-6). Las tioquinasas para los cidos grasos de cadena corta e intermedia se encuentran
en el interior de las mitocondrias, mientras que las enzimas que activan a los cidos grasos de cadena larga y al
cido araquidnico se hallan en el retculo endoplsmico.

Para el caso de los cidos grasos de cadena larga que van a degradarse por - oxidacin (como el cido palmtico,
que es el ms comn), una vez activado, no puede atravesar la membrana mitocondrial interna para llegar al lugar
de la - oxidacin, por lo que para cruzarla el grupo acil de la CoASH se tiene que transesterificar a carnitina.
Esta reaccin es catalizada por la enzima carnitina aciltransferasa. Esta enzima existe en dos formas: a) la carnitina
aciltransferasa I (CAT I), que se encuentra en la superficie externa de la membrana mitocondrial interna; b) una
segunda forma de la enzima, la carnitina aciltransferasa II (CAT II), se encuentra en la superficie matricial de la
membrana mitocondrial interna.

Una vez dentro de la mitocondria el cido graso, se producen cuatro reacciones consecutivas: el primer paso es
una deshidrogenacin u oxidacin, que requiere la presencia del dinucletido de flavina adenina (FAD), y se forma
un producto intermedio de acil CoA insaturado trans. FADH2 es transportado hacia la cadena respiratoria para su
oxidacin. La enzima que realiza esta reaccin es la acil CoA deshidrogenasa.

La segunda reaccin es una hidratacin del enlace insaturado, dando lugar a un L- -hidroxiacil CoA, donde la enzima
participante es la enoilhidratasa.

La tercera reaccin es otra deshidrogenacin u o x i d a c i n que necesita de la presencia del dinucletido de

niacina adenina (NAD), que posteriormente es oxidado en la cadena respiratoria para su recuperacin. La enzima
que cataliza esta reaccin es la L--Hidroxiacil deshidrogenasa:

La cuarta y ltima reaccin consiste en una escisin (corte) tioltica y da lugar a un mol de acetil CoA y a un acil CoA
que es un par de carbonos ms corto que el cido graso original que entr a -oxidacin.

El acil CoA generado vuelve a entrar a -oxidacin y el proceso se repite hasta que toda la cadena es degradada a
acetil CoA.
El FADH2 generado en el primer paso se oxida en la cadena respiratoria, produciendo 1,5 ATP, lo mismo que
el NADH + H formado en el tercer paso se oxida igualmente en cadena respiratoria generando 2,5 ATP. Cada mol
de acetil CoA generado por esta ruta se dirige hacia el ciclo de Krebs proporciona a la clula 10
ATP. En resumen, si un mol de cido palmtico entrara a la ruta de la -oxidacin generara:
Activacin del cido graso:
Mg++
Palmitato + CoASH + ATP

PalmitoilCoA + AMP + PPi

FADH2 = 7 X 1,5 =
NADH+H = 7 X 2,5 =

10,5 ATP
17,5 ATP

Acetil CoA generados = 8 x10 =

80 ATP

-2 ATP

Para activar al palmitato se utilizan dos enlaces de fosfato de alta energa, uno en la reaccin de la acil CoA ligasa y
otro cuando se hidroliza el pirofosfato formado en esa reaccin. En el ciclo de la -oxidacin el palmitoil CoA es
convertido en ocho unidades de acetil CoA; para ello, se necesitan siete -oxidaciones y cada secuencia de oxidacin requiere de un FAD y NAD que generan cinco ATP.

METABOLISMO DEL COLESTEROL

El colesterol tiene mltiples e importantes funciones. Por un lado, es componente de las membranas biolgicas de las
clulas eucariotas de las diversas especies animales. En los individuos adultos, ms del 90% del colesterol del organismo
se localiza en las membranas, mientras que slo un 7% circula por el plasma. La funcin del mismo en estas localizaciones
es la de regular su fluidez y su permeabilidad y, en consecuencia, su funcin. Esta regulacin implica que el contenido en
colesterol de las membranas modifica la actividad de enzimas ancladas en ellas, as como la de algunas protenas
transportadoras y de receptores de membrana.
Por otro lado, el colesterol es precursor de otras biomolculas importantes como son los cidos biliares (AB), las hormonas
esteroideas y la vitamina D. Los AB se sintetizan en el hgado de manera continua, y se almacenan y concentran en la
vescula biliar hasta que se vierten al intestino. Las hormonas esteroideas (andrgenos, estrgenos, progestgenos, gluco
y mineralcorticoides) se sintetizan en diversas glndulas y tienen funciones muy especficas, pero todas ellas tienen en
comn que derivan del colesterol, aunque algunas pueden sintetizarse a partir de acetil-CoA por rutas similares a la de la
sntesis de colesterol. En cuanto a la vitamina D, el organismo humano es capaz de sintetizarla por irradiacin solar (luz
ultravioleta) sobre el 7-deshidrocolesterol (provitamina D3) presente en la epidermis.
Adems, el colesterol es un importante protector cutneo debido a que junto con otras sustancias lipoides que, como l,
tambin se depositan en grandes cantidades en la piel impide la absorcin de sustancias hidrosolubles a travs de la
piel, ya que es inerte frente a los cidos y solventes, los cuales, de lo contrario, podran penetrar fcilmente en el
organismo. Adems, estos lpidos tambin evitan la evaporacin masiva de agua por la piel.

Por ltimo, el colesterol es necesario para la sntesis y secrecin de las lipoprotenas, ya que es uno de los componentes
de las mismas. Debido a su carcter hidrofbico, el transporte del colesterol y los triglicridos en sangre se realiza
mediante las lipoprotenas, que contienen colesterol en diferentes proporciones, como se detallar ms adelante.
El colesterol del que dispone el organismo tiene dos orgenes: endgeno, procedente de la sntesis de novo, y exgeno,
procedente de la dieta. Del mismo modo, el colesterol que se absorbe en el intestino puede proceder de tres fuentes: la
dieta, la bilis y la descamacin intestinal. El aporte de cada una de esas fuentes se puede observar en la Figura 1. Parte
del colesterol de la dieta (10-15%) se encuentra esterificado con un cido graso, y la enzima pancretica colesterol ster
hidrolasa es la responsable de liberarlo en el intestino.
Para que el colesterol que tiene una solubilidad mnima en agua pueda ser absorbido, debe ser liberado de la emulsin
formada por triglicridos y fosfolpidos de la dieta mediante la digestin de stos. De este modo, puede ser transportado
hasta la membrana en cepillo del intestino en micelas formadas gracias a la presencia de AB y fosfolpidos(4). Estos AB
y fosfolpidos son vertidos en forma de micelas desde el hgado por el tracto biliar hasta el duodeno, donde sirven de
detergentes para la grasa contenida en la dieta (vase el apartado Circulacin enteroheptica). La tasa de absorcin de
colesterol, de gran variabilidad interindividual, se halla entre el 30% y el 70%. El mecanismo mediante el cual
el colesterol es captado por los enterocitos no es del todo conocido y est siendo investigado. Por el momento,
se postulan los siguientes mecanismos, para los que el colesterol ha de estar integrado en micelas mixtas

BIOSINTESIS DE COLESTEROL
La biosntesis del colesterol es un proceso metablico ampliamente estudiado que se resume en la Figura 2. La
enzimalimitante de este proceso es la HMG-CoAR. Aunque casi todas las clulas son capaces de sintetizar colesterol, el
hgado contribuye aproximadamente en un 40- 50% a la sntesis en todo el organismo en el caso de especies como la
rata, el ratn y el mono. Sin embargo, su contribucin en otras especies como el conejo, la cobaya y el hmster es inferior
al 20%. La situacin en los humanos es muy similar a la de estas ltimas especies.
Como se describir ms adelante, adems del colesterol sintetizado en el hepatocito, el hgado capta de forma eficiente
el colesterol lipoproteico de origen diettico (transportado en QM) y de origen endgeno, proveniente de los rganos
perifricos (p. ej., msculo y tejido adiposo), transportado en LDL y HDL. El colesterol no puede ser degradado por el
organismo, por lo que los excedentes pueden ser destinados a la sntesis de hormonas esteroideas (andrgenos,
estrgenos, progesterona, corticoides, etc.) o a la sntesis de AB para su posterior secrecin biliar. Tambin pueden ser
secretados como colesterol libre hacia la bilis, junto a los AB y fosfolpidos. El hgado, por tanto, es un rgano clave en la
regulacin de las concentraciones de colesterol en el plasma.
El colesterol desde un punto de vista simplificado es un polmero de Acetil CoA, por tanto su sntesis de colesterol tendr
dos fases importantes:
1. Fase anaerobia. Polimerizacin anaerobia de Acetil CoA. Se llevar a cabo hasta llegar a una estructura de 30
carbonos: el escualeno.
2. Fase aerobia. Ciclacin y transformacin del escualeno en colesterol. Requiere oxgeno.
Fase anaerobia
La sntesis comienza en el citosol con Acetil CoA, que procede tanto de hidratos de carbono, como de lpidos y protenas.
El objetivo de esta fase es, partiendo de Acetil CoA, dar lugar a Escualeno
1. Se unen dos molculas de Acetil CoA para dar lugar a Acetoacetil CoA, reaccin que libera una molecula de coenzima
A - CoASH. La enzima que cataliza esta reaccin es la b-cetotiolasa.
2. Se incorpora al Acetoacetil CoA otra molcula de Acetil CoA para dar lugar a hidroximetilglutaril CoA, lo que libera una
CoASH. La enzima encargada de la sntesis es la Beta hidroximetilglutaril coenzima A Sintasa HMG CoA-sintasa, que
es la regulatoria del proceso de sntesis de colesterol. Hasta este paso la sntesis de colesterol coincide con la sntesis
de cuerpos cetnicos, y se produce en el citosol (a diferencia de la sntesis de cuerpos cetnicos que era mitocondrial).
3. A la HMG CoA se le reduce su grupo carboxilo unido a la CoA, liberndose esta, y quedando reducido este grupo
carboxilo a un grupo alcohol. El producto de esta reaccin es el Mevalonato un impor tante intermediario de la sntesis de
colesterol, y la enzima es la HMG CoA reductasa. Esto gasta 2 molculas de poder reductor en forma de NADPH+H+.
4. Se activa el mevalonato mediante tres reacciones sucesivas de fosforilacin, lo que gasta 3 ATP. Esta reaccin da
lugar a 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato y transcurre gracias a quinasas sucesivas.
5. El 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato se descarboxila perdiendo un fosfato para dar lugar al isopentenil-pirofosfato, lo cual
es catalizado por la pirofosfomevalonato carboxilasa.
6. El isopentenil-pirofosfato se isomeriza gracias a una isomerasa especfica para dar lugar al 3,3-Dimetilalil pirofosfato.
7. Una molcula de isopentenil-pirofosfato y 3,3-Dimetalil pirofosfato se combinan para dar una molcula de 10C llamado
Geranil pirofosfato 8. Al Geranil pirofosfato se le une una molcula de isopentenil hasta dar lugar a Farnesil pirofosfato

9. El Farnesil pirofosfato se dimeriza hasta dar lugar al Escualeno.

El escualeno es una molcula abierta, cuyos enlaces simples tienen capacidad giratoria similar al colesterol, pero esta
estructura se debe ciclar para dar lugar a la propia molcula de colesterol.

Fase aerobia
Tiene lugar en el retculo endoplsmico y requiere oxigeno para cerrar los ciclos del escualeno. Consiste en la
formacin del lanosterol, y posteriormente la transformacin de este compuesto en colesterol.
Estas molculas circulan unidas a una protena transportadora ya que son enormemente insolubles. Una vez que
formamos el colesterol, ste libre y en exceso es muy perjudicial para la clula, por lo que todo el colesterol que no se
utiliza se esterifica con un cido graso activado y la enzima esterificante se denomina ACAT (Acil CoA-ColesterolAcil-Transferasa)

Regulacin de la sntesis de colesterol

Es preciso que est muy regulada ya que en exceso es muy perjudicial para el organismo En arterias forma placas de
ateroma
En vescula biliar precipita y forma clculos biliares
En membranas celulares altera los procesos de transporte al modificar su fluidez.
Tambin existe una frrea regulacin debido a que cada molcula de colesterol gasta una enorme cantidad de energa y
poder reductor:
_ 18 Acetil CoA
_ 18 ATP (activar) + 18 ATP (lanzadera de citrato) = -36 ATP
_ 16 NADPH+H
Tambin depende de la dieta: si el colesterol est en exceso, se producir menos biosntesis de ste, y al revs. Los
diabticos independientemente de la dieta, siempre tendrn el colesterol alto.

La enzima ms importante a nivel regulador es la HMG CoA-reductasa:

La insulina y las hormonas tiroideas aumentan la cantidad de esta enzima.
Los corticoides y el glucagn disminuyen la cantidad de la enzima
La disminucin del colesterol de la dieta y el aumento de cidos grasos saturados de la dieta aumentan la cantidad de la
enzima.
Los periodos de ayuno, el aumento de colesterol en la dieta, y la ingesta de cidos grasos insaturados en la dieta
disminuyen la cantidad de la enzima.

Degradacin de colesterol
El colesterol apenas se transforma, y no se puede degradar hasta Acetil CoA. La nica forma eficaz de perder colesterol
es mediante sales biliares, por lo que stos sern los productos que podemos considerar como degradacin de colesterol.
Todos los das perdemos sales biliares que nos permiten deshacernos en cierta medida del exceso de colesterol. Los
cidos biliares se forman en el hgado a partir de colesterol. Una vez formados se activan y se unen a aminocidos:
glicina o taurina.