12

Alteraciones de la diferenciacin sexual

A. Jara Albarrn

Diferenciacin sexual, gonadal y genital. Despus de

producirse la fecundacin tiene lugar la formacin del
cigoto y su multiplicacin, que se convertir en embrin
y feto. Desde el primer momento, el ser humano crece y
desarrolla diferentes rganos y sistemas, entre ellos el
reproductivo, que comprende la diferenciacin de los dos
sexos, varn y mujer. Desde que se inicia su formacin
hasta alcanzar el pleno desarrollo, se distinguen una serie
de fases o etapas sucesivas que se exponen a continuacin
(tabla 12-1).
Fase cromosmica. Cuando el oocito (23X) es fecundado por un espermatozoide 23X, resultar una mujer
(46XX), y si lo fecunda un oocito 23Y, el resultado ser un
varn (46XY). En este ltimo caso, el brazo corto del cromosoma Y posee los genes responsables de la diferenciacin masculina, expresados como antgeno SRY, equivalente al denominado anteriormente HY.
Fase gonadal. En la semana 5 de la etapa intrauterina
en el mesenterio dorsal de la cresta urogenital se forma la
gnada primordial indiferenciada, que consta de clulas
germinales indiferenciadas (gonocitos primarios) y de tejido somtico, y se ubica entre el epitelio celmico y el
mesonefros.
Hacia la semana 7, en el caso del feto masculino, la
gnada indiferenciada se transforma en testculo. Si el feto
es 46XX, esta gnada se convertir en ovario en la semana
8. El antgeno SRY es el inductor del testculo y su ausencia
ocasiona la diferenciacin en ovario.

Tabla 12-1

En el testculo, los cordones sexuales se transforman en

tbulos el quinto mes, y los gonocitos evolucionan a
espermatogonios. Las clulas mesenquimales originan las
clulas de Sertoli y las clulas de Leydig, las cuales se multiplican bajo la accin de la HCG y aumentan la produccin de testosterona. sta llega a su pico mximo entre el
tercer y cuarto mes, coincidiendo con la diferenciacin
masculina de los genitales externos; despus, su nmero y
secrecin disminuyen y las clulas de Leydig permanecen
quiescentes hasta la pubertad.
En el caso de la diferenciacin ovrica, los gonocitos se
multiplican hasta el sptimo mes, momento en el que
alcanzan un nmero de entre 6 y 7 millones, que ya no
aumenta ms, y se transforman en oogonios. Las clulas
mesenquimales producen las clulas foliculares, las intersticiales y la estroma ovrica.
Los oogonios rodeados de clulas foliculares forman
folculos primordiales; inician la meiosis y se detienen en
el estadio de profase tarda de la primera divisin meitica
(oocitos), donde permanecen hasta la ovulacin despus
de la pubertad. La segunda divisin meitica se producir
tras la fecundacin.
Genitales internos. Los tubos del mesonefros se conectan al seno urogenital en la semana 8 con los conductos de
Wolff y de Mller. En el varn se atrofia el segundo y se
desarrolla el primero, originando el epiddimo, los deferentes, las vesculas seminales y los conductos eyaculadores. Por el contrario, en la mujer se atrofia el conducto de

Esquema general del desarrollo sexual, gonadal y genital

Cromosmica

XY

XX

Gonadal (semana 5: gnada indiferenciada)

Testculo (semana 7)

Ovario (semana 8)

Genitales internos (semana 9: varn,

semanas 9-13: mujer)

MIH: atrofia de conducto de Mller, desarrollo

del conducto de Wolff
Epiddimo, conducto deferente, vescula
seminal, conducto eyaculador

Ausencia de MIH
Desarrollo del conducto de Mller
Trompas, tero, tercio superior de la vagina

Genitales externos (semanas 8-12)

DHT
Pene, utrculo prosttico, cuerpo esponjoso,
escroto y piel del pene, prstata y glndulas
bulbouretrales

Ausencia de DHT
Cltoris, dos tercios inferiores de la vagina,
labios menores y mayores, glndulas
parauretrales y vestibulares

Diferenciacin cerebral e hipotalmica

Regresin del rea preptica

Activacin del rea preptica

Diferenciacin hormonal y psquica. Conducta

sexual

Pubertad
Testosterona
Gentica (?)

Pubertad
Estradiol y progesterona
Gentica (?)

DHT, dihidrotestosterona; MIH, hormona antimulleriana

2646

Alteraciones de la diferenciacin sexual

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Wolff y se desarrollan los de Mller, y se formarn entre las

semanas 9 y 13 las trompas, el tero y el tercio superior de
la vagina. La atrofia del conducto de Mller es llevada a
cabo por la hormona antimulleriana (MIH), polipptido
secretado por las clulas de Sertoli de cada testculo,
mediante accin unilateral (paracrinia). La ausencia de testculos, con ovarios o sin ellos, impide la atrofia del conducto de Mller y forma los genitales internos femeninos
en la mujer. Por otra parte, la presencia de testosterona en
el varn desarrolla el conducto de Wolff, una vez se han
atrofiado los conductos de Mller.
Genitales externos. La transformacin masculina se
produce entre las semanas 8 y 12, y en la mujer poco despus de la semana 12. En el varn comprenden la prstata,
el utrculo prosttico, el pene, los cuerpos cavernosos y el
escroto y piel del pene. En la mujer, las glndulas parauretrales, los dos tercios inferiores de la vagina, el cltoris y los
labios mayores y menores.
La diferenciacin masculina tiene lugar por efecto de la
dihidrotestosterona (DHT), hormona procedente de la testosterona por accin de la enzima 5a-reductasa. La ausencia de testosterona y, por lo tanto, de DHT en la mujer permite que los genitales se diferencien en sentido femenino.
Diferenciacin cerebral e hipotalmica. Se cree que en
la especie humana existe una etapa crtica poco antes del
nacimiento, durante la cual la testosterona del feto masculino hace regresar el rea preptica del hipotlamo, lo que
se traducir en la pubertad en una secrecin continua de
FSH y LH. En el feto femenino se mantiene el rea preptica, lo que condicionar en el futuro la secrecin cclica de
gonadotropinas en la mujer.
Diferenciacin hormonal y psquica. En la pubertad,
de acuerdo con cada tipo de gnada, masculina (testculo)
o femenina (ovario), se iniciar la secrecin andrognica o
estrognica y la consiguiente maduracin de las respectivas clulas germinales, a la vez que tiene lugar el desarrollo
de los caracteres sexuales secundarios.
La diferenciacin psquica y la conducta sexual hacia el
sexo opuesto resulta de las interacciones entre la diferenciacin hipotalmica en el recin nacido y su expresin
hormonal en la pubertad, junto con la educacin social y
familiar.
Se desconoce si ciertas alteraciones de la conducta
sexual son genticas o adquiridas. En un estudio se ha
observado una hipertrofia del ncleo intersticial del hipotlamo anterior en los homosexuales, lo que podra considerarse un fundamento biolgico de esta conducta sexual
distinta de la teora del origen ambiental.
En la tabla 12-2 se expresan las diferentes entidades
derivadas de las alteraciones de la diferenciacin sexual.

Captulo 12

Tabla 12-2
Clasificacin de las alteraciones de la
diferenciacin sexual
Con alteraciones gonadales
Hermafroditismos verdaderos
Disgenesias de los tubos seminferos (sndrome de Klinefelter y
variantes)
Disgenesia gonadal: sndrome de Turner y variantes
Disgenesias XX y XY (disgenesia gonadal pura, XX o XY)
Con alteraciones en los genitales externos
Seudohermafroditismos femeninos
Seudohermafroditismos masculinos
Otras alteraciones
Agonadismo
Ginecomastia
Hipospadias
Homosexualidad
Otras alteraciones del comportamiento sexual

estos casos el antgeno SRY es positivo, aunque aparentemente sean 46XX. Algunos casos tienen una presentacin
familiar.

h MANIFESTACIONES CLNICAS.

Los genitales externos son ambiguos y en ellos domina el aspecto masculino,

aunque con hipospadias y criptorquidia. En algunos casos
el aspecto de los genitales es ms femenino, pero con
aumento de cltoris y de los labios mayores y en ocasiones
se observan hernias inguinales con una gnada, una trompa o un tero en su interior.
En la pubertad, los supuestos varones presentan a
menudo ginecomastia y a veces hematurias que constituyen autnticas menstruaciones. Si en cambio se han
considerado mujeres, suelen presentar sntomas de virilizacin.
La fertilidad es rara en ambos casos, debido a las alteraciones histolgicas de la gnada y a las de los genitales
internos y externos.

h DIAGNSTICO.

Se basa en la asociacin de genitales

ambiguos en varones o mujeres con las caractersticas
mencionadas. La normalidad de la 17-hidroxiprogesterona
descarta un defecto enzimtico suprarrenal. Un cariotipo
con mosaico resulta muy orientativo, pero no puede resultar diagnstico hasta la realizacin de una laparotoma
que compruebe la presencia anatmica (histolgica) de
tejido testicular y ovrico en uno o ambos lados.

h DIAGNSTICO DIFERENCIAL.

Se debe establecer
con los seudohermafroditismos masculinos y femeninos
que poseen caractersticas patognicas y estructuras gona-

j HERMAFRODITISMO VERDADERO
Tabla 12-3

h CONCEPTO.

El hermafroditismo verdadero es una

entidad patolgica que se caracteriza por la coexistencia
de testculo y ovario en un mismo individuo (tabla 12-3).
Puede constituir un ovotestis bilateral o bien estar conformada por un testculo en un lado y un ovario en el otro, o
un testculo y un ovario en un lado y en el otro un ovotestis. Su frecuencia es escasa y slo se han descrito alrededor
de 350 casos. La mayora poseen un cariotipo 46XX, en
un 20 % el cariotipo es 46XY y en el 10 % son mosaicos
con lneas XX y XY, XX/XXY y otras. En la mayora de

Hermafroditismo verdadero
PORCENTAJE

Tipos
Ovotestes bilaterales
Lateral (testculo en un lado y ovario en el otro)
Unilateral (ovotestis en un lado y en el otro testculo,
ovario o nada)
Cariotipo
46XX
46XY
Mosaicos

20
30
50

70
20
10

2647

Parte XVII

Enfermedades del sistema endocrino

dales diferentes, ya que los genitales externos no son definitorios de una u otra entidad.

h TRATAMIENTO.

Antes de los 2 aos y medio de edad,

se debe elegir el sexo predominante y extirpar quirrgicamente las estructuras contrarias.
Despus de los 3 aos resulta ms conveniente conservar el sexo social y reforzarlo en lo posible mediante ciruga plstica y ms adelante con la administracin de hormonas, hasta alcanzar la edad puberal.
Si existen ovotestes, se extirparn para evitar su transformacin tumoral maligna (gonadoblastoma).
En todos los casos, cuando se llegue al perodo puberal
se aplicar el tratamiento hormonal adecuado.
Posteriormente, es conveniente realizar controles anuales para observar la evolucin general y sexual, y adaptar el
tratamiento hormonal a la edad y evolucin clnica.

j SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO
h CONCEPTO. Por seudohermafroditismo femenino se
entiende la presencia de genitales externos ambiguos o de
aspecto masculino en mujeres con cariotipo 46XX, ovarios
y genitales internos femeninos normales.
h PATOGENIA.

El desarrollo ambiguo de los genitales

externos en un feto femenino se explica por su exposicin
a un exceso de andrgenos en la etapa correspondiente
entre las semanas 9 y 12, momento en que se estn formando sus genitales externos.
Este hiperandrogenismo puede originarse en el propio
feto por un defecto en la esteroidognesis adrenal, el ms
importante de los cuales es el defecto de la 21-hidroxilasa; otros defectos que se pueden observarse son el de la
11-hidroxilasa o el de la 3b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Los defectos de la 17-hidroxilasa y la 18-hidroxilasa no cursan con virilizacin fetal. Todos ellos son de
herencia autosmica recesiva.
Por otra parte, el origen de los andrgenos puede venir
de la propia madre en el caso de tumores ovricos, o de las
adrenales o estar causado por un luteoma del embarazo.
Tambin puede, en otros casos, proceder del exterior por
la administracin de andrgenos, progestgenos o incluso estilbestrol durante esas semanas fundamentales del
embarazo.
En contadas ocasiones, el sndrome se combina con
alteraciones teratolgicas del aparato digestivo o del rin,
sin ninguna relacin patognica con un exceso de andrgenos.

h MANIFESTACIONES CLNICAS. Se presenta como

una masculinizacin variable de los genitales externos
femeninos. Existen diversos grados, desde los ms mnimos con una ligera hipertrofia de cltoris, a los mximos,
con un aspecto similar al masculino. Las mujeres presentan hirsutismo y otros sntomas de virilizacin relacionados con el proceso etiolgico.
Suelen presentar menstruaciones cuando llegan a la
pubertad, puesto que poseen ovarios y que sus genitales
internos son femeninos. En casos extremos, el paciente se
considera varn desde nio, y as permanece muchos aos
o incluso toda la vida si no se ha efectuado el diagnstico
correcto.
2648

h DIAGNSTICO. Sus manifestaciones clnicas son

muy indicativas y el sexo debe confirmarse mediante la
determinacin del cariotipo. El diagnstico etiolgico se
realizar comprobando el aumento de 17-hidroxiprogesterona (superior a 300 ng/dl) en el caso del dficit de 21hidroxilasa, o el de otros esteroides segn el defecto enzimtico que deba diagnosticarse. Las causas restantes se
diagnostican basndose en la historia clnica y en la exploracin materna (tumores).
h DIAGNSTICO DIFERENCIAL. Debe efectuarse con
el hermafroditismo verdadero y los seudohermafroditismos masculinos. Para ello es importante la realizacin del
cariotipo y las determinaciones hormonales correspondientes.
h EVOLUCIN Y PRONSTICO. La mayor complicacin es la confusin del sexo en el recin nacido y en la
primera infancia, de forma que se crea varn a quien en
realidad es mujer. Con el transcurso de los aos este equvoco tiene difcil solucin y puede ser preferible continuar
con el sexo social elegido aunque no sea el autntico.
En cualquier caso, pueden existir trastornos psicolgicos que pueden corregirse con psicoterapia.
h TRATAMIENTO. Debe realizarse segn los tipos y la
gravedad o grado de afectacin genital. Es aconsejable elegir el sexo ms adecuado antes de los 2 aos y medio o
3 aos de edad.
Por lo general, se hace necesaria ciruga plstica para
extirpar las estructuras masculinas y conferir apariencia
femenina a los genitales externos. En caso de que exista un
defecto enzimtico adrenal, se realizar tratamiento con
prednisolona u otro esteroide en las dosis indicadas para el
tratamiento del defecto y de todas sus manifestaciones,
poniendo un especial cuidado para que las dosis de corticoides no repercutan de modo desfavorable sobre el crecimiento estatural.
Durante la adolescencia habr que controlar tambin el
desarrollo puberal y las menstruaciones. Posteriormente
habr que vigilar la posible influencia sobre la fertilidad de
la mujer.
El tratamiento deber ser mantenido de por vida, adaptando la dosis de corticoides a la evolucin cronolgica y
clnica.

j SEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
h CONCEPTO. El seudohermafroditismo masculino
consiste en la aparicin de genitales externos ambiguos o
de tipo femenino en varones con cariotipo XY, testculos y
genitales internos generalmente normales. Su patogenia se
explica por una impregnacin andrognica insuficiente
durante el desarrollo de los genitales externos en el feto
varn entre las semanas 8 y 10.
h ETIOLOGA Y PATOGENIA. Aunque pueden existir alteraciones del cariotipo (p. ej., mosaicos X/XY o
X/XY/XX) o de la morfognesis testicular, lo ms frecuente
es una formacin insuficiente de testosterona por defectos
enzimticos en su sntesis, ya sea dficit de 20-hidroxilasa,
de 3b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, 17-hidroxilasa, de
la 17,20-desmolasa o de la 17b-deshidrogenasa.

Alteraciones de la diferenciacin sexual

Otras veces est causado por un dficit en la 5a-reductasa que transforma la testosterona en dihidrotestosterona
en el interior de las clulas perifricas. Tambin puede
deberse a un dficit o alteracin molecular de los receptores andrognicos, lo que constituye el sndrome de Morris
en su expresin ms intensa u otras formas incompletas
(Reifenstein y otros). Es infrecuente que se origine por la
administracin de estrgenos o progesterona a la madre en
las primeras semanas del embarazo. Tambin es muy rara
su asociacin a tumores nefrognicos.
Los sndromes por dficit de 5a-reductasa y de alteracin o ausencia de receptores (sndrome de Morris) se
denominan hoy da sndromes de resistencia andrognica
(v. ms adelante).

h MANIFESTACIONES CLNICAS.

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Dependen de las formas etiopatognicas mencionadas. En el caso de los dficit

enzimticos en la sntesis de testosterona, nicamente suele haber malformacin de los genitales externos
con grados que oscilan entre un simple hipospadias o
unos genitales parecidos a los femeninos. En el caso
de dficit de 5a-reductasa, la alteracin de los genitales
tambin puede ser variable y, por lo general, se clasifican
como varones que son infrtiles a causa del hipospadias.
Adems, aunque presentan un desarrollo muscular mayor
de lo normal, carecen de vello facial y corporal, y no muestran tendencia a la calvicie por falta de formacin de dihidrotestosterona. Sin embargo, su orientacin sexual y su
comportamiento son masculinos.
En el caso de ausencia de los receptores (sndrome de
Morris), se observa amenorrea primaria y esterilidad en un
individuo considerado mujer, pero con testculos inguinales y ausencia total de virilizacin, y por lo general ausencia de vello en el cuerpo y en axilas, y presencia mnima en
el pubis.
Existen formas incompletas de uno u otro sndrome.

h DIAGNSTICO. Debe sospecharse ante toda presencia de genitales externos ambiguos. El cariotipo masculino resulta fundamental para establecer el diagnstico.
Posteriormente se deber realizar un estudio hormonal y
de esteroides suprarrenales en busca de algn defecto en la
biosntesis. En algunos casos habr que investigar el ndice
testosterona dihidrotestosterona para clarificar el dficit
de 5a-reductasa.
El sndrome de Morris se diagnostica a partir de las
manifestaciones clnicas y del cariotipo, aunque no se
mida el dficit de los receptores andrognicos o su alteracin molecular, que es lo que verdaderamente lo establece.
Es importante considerar a cada recin nacido que presente este sndrome como una urgencia psicosocial y efectuar el diagnstico correcto cuanto antes.
h DIAGNSTICO DIFERENCIAL.

Debe realizarse con

los seudohermafroditismos femeninos, que poseen un
cariotipo femenino, y con los hermafroditismos verdaderos, que en caso de duda requieren la laparotoma para
comprobar la presencia de tejido testicular y ovrico. En
todos los casos debe intentar realizarse el diagnstico etiolgico correspondiente.

h EVOLUCIN Y PRONSTICO.

Estos sndromes muchas veces originan una clasificacin equivocada del sexo
de la persona, con consecuencias psicolgicas y sociales
graves o incluso irremediables en el futuro. La malformacin de los genitales externos puede ser una complicacin

Captulo 12

menor, posible de solucionar con la ciruga plstica. En el

caso del sndrome de Morris, los testculos pueden degenerar en tumores malignos, por lo que se aconseja su extirpacin quirrgica.

h TRATAMIENTO.

Hay que individualizar cada caso

concreto en funcin de la morfologa, su etiologa o patogenia, y su entorno social y el sexo social o legal.
Como normas generales se aconseja que antes de los
2 aos y medio de edad se elija el sexo biolgico adecuado,
y se extirpen estructuras ambiguas para reforzar las estructuras anatmicas del sexo elegido.
Despus de los 2 aos y medio de edad habr que conservar el sexo elegido o, como mnimo, llevar a cabo un
minucioso estudio psicolgico antes de cambiar de sexo
social.
Cuando el paciente llegue a la pubertad, se valorar la
necesidad de realizar el tratamiento hormonal correspondiente.
Siempre ser conveniente el tratamiento psicolgico de
los padres, de la familia y del paciente segn su edad. Una
vez estabilizada la situacin, es conveniente efectuar controles anuales en relacin con la evolucin biolgica y
social del individuo.
Respecto al defecto de la 5a-reductasa y al sndrome de
Morris, se exponen con ms detalle a continuacin.

Deficiencia de 5a-reductasa
Este seudohermafroditismo masculino familiar se corresponde con el anteriormente conocido por hipospadias
seudovaginal perineoescrotal. Poseen cariotipo 46XY, testculos normales y genitales internos masculinos, pero los
genitales externos son ambiguos, en grado variable, a causa
de un fallo en la enzima 5a-reductasa, que convierte la testosterona en DHT. La carencia o dficit de DHT impide el
desarrollo normal de los genitales externos.

h MANIFESTACIONES CLNICAS.

En el nacimiento
existe un grado variable de afectacin de los genitales
externos, que vara desde un aspecto casi femenino con
seudovagina hasta unos genitales masculinos con hipospadias en grado diverso. En la pubertad, las concentraciones de testosterona aumentan con normalidad, pero no as
la dihidrotestosterona, lo que ha permitido diferenciar los
efectos de una y otra hormona. As, por efecto de la testosterona, estos pacientes presentan crecimiento del cltoris
que se torna peniforme, con su hipospadias, y el escroto
bfido con un seno urogenital abierto en el perineo, acabado en fondo de saco ciego. La voz se agrava y existe desarrollo muscular y tendencia masculina. La carencia o dficit de dihidrotestosterona impide la aparicin del vello
facial y corporal; no surge acn ni tendencia a las entradas
frontotemporales, ni aumento de la prstata, que permanece hipoplsica. La libido masculina puede tornar su
papel social o sexual si se haba catalogado como mujer,
con el consiguiente conflicto psquico y social. No aparece
ginecomastia, porque la razn testosterona/estradiol es
normal.

h DIAGNSTICO. Los niveles de testosterona son los

normales de un varn, con FSH y LH algo elevadas, mientras que la dihidrotestosterona est disminuida. El ndice
testosterona/DHT est muy elevado (30 a 80) en compara2649

Parte XVII

Enfermedades del sistema endocrino

cin con el normal (9 a 15), incluso en la etapa prepuberal

esta razn, aunque contina dentro de la normalidad, se
eleva mucho tras el estmulo con HCG.
No existen alteraciones de los receptores de estrgenos.
El defecto es autosmico recesivo y se han descrito
variantes de intensidad diferente, que explican su variada
expresin clnica.

h TRATAMIENTO. El diagnstico debe establecerse

cuanto antes, a ser posible poco despus del nacimiento,
para asignar de ese modo el sexo de forma correcta. Luego
se puede aplicar dihidrotestosterona en crema en la piel
del abdomen, lo que har crecer el micropene y facilitar
la posterior correccin del hipospadias. En ocasiones, dosis
suprafisiolgicas de testosterona pueden resultar tiles,
pero sera preferible el empleo de dihidrotestosterona-heptanoato.
La correccin quirrgica debe coordinarse con la terapia hormonal, y a veces ser preciso completarla en la
pubertad.
Si se han clasificado como mujeres, puede ser ms aconsejable la extirpacin de los testculos, la reparacin quirrgica de los genitales y el posterior tratamiento con
estrgenos.

h DIAGNSTICO.

El diagnstico se basa en la presencia

del fenotipo descrito, femenino, junto a testculos en las
hernias inguinales, y la demostracin de un cariotipo masculino 46XY.
Los valores hormonales de testosterona, estradiol, LH y
FSH estn elevados en relacin con los correspondientes al
desarrollo cronolgico como varn.
La exploracin ginecolgica revela la vagina en fondo
de saco ciego y por ecografa se confirmar la ausencia de
tero y ovarios.
En pocos laboratorios podr realizarse la medicin de
receptores andrognicos, que revelara su ausencia total o
parcial, o las alteraciones moleculares (muy heterogneas)
reponsables de su ineficacia.
En caso de ausencia parcial o alteraciones moleculares
menores, la clnica puede ser algo diferente con presencia
de vello axilar, pubiano e incluso leve hirsutismo.

h EVOLUCIN Y PRONSTICO.

Si los testculos no se
extirpan, con frecuencia degeneran con los aos y originan tumores malignos. Pueden aparecer alteraciones psicolgicas si el sujeto descubre la naturaleza de su proceso.
La esterilidad es causa de consulta cuando desconocen el
diagnstico o no se les han explicado sus consecuencias.

h TRATAMIENTO.
Sndrome de Morris
h CONCEPTO. Descrito por Morris en 1953 como sndrome de testculos feminizantes, el sndrome consiste, en
realidad, en un seudohermafroditismo masculino con
fenotipo totalmente femenino, pero asociado a amenorrea
primaria y esterilidad. Adems no hay vello axilar ni
pubiano.
h PATOGENIA.

Se trata de una alteracin gentica,

recesiva, ligada al cromosoma X, que condiciona la ausencia o alteracin de los receptores andrognicos, de forma
que aunque se inyecten grandes dosis de testosterona, sta
carecer de efecto virilizante.
En consecuencia, el feto varn desarrolla los testculos
con normalidad y posee genitales internos masculinos,
aunque atrofiados por falta de accin de la testosterona.
Sin embargo, desarrollar los genitales externos como
femeninos ante la falta de accin de la dihidrotestosterona debido a la ausencia o anomala molecular de los receptores.
Las mamas se desarrollan por la secrecin estrognica
testicular. La vagina termina en forma de saco ciego, ya
que no existen genitales internos femeninos.
El sndrome de Morris se considera actualmente una
forma total de resistencia andrognica relacionada con la
cuanta o alteracin cualitativa de los receptores andrognicos.

h MANIFESTACIONES CLNICAS.

Los pacientes suelen

consultar por hernias inguinales, amenorrea o esterilidad.
Su fenotipo es femenino, con mamas, pero carecen de
vello axilar y pubiano o ste es muy escaso. Presentan amenorrea primaria a causa de la ausencia de ovarios y tero.
En la exploracin ginecolgica se puede observar una vagina en forma de saco ciego. En la infancia es frecuente que
consulten por hernias inguinales, cuya intervencin quirrgica permitir comprobar que contienen tejido testicular en su interior.

2650

En primer lugar debe procederse a la

extirpacin de ambos testculos. La indicacin para la ciruga se debe realizar cuanto antes una vez descubierto el sndrome. La naturaleza del proceso deber explicarse al
paciente y a su familia con tacto y prudencia. En ocasiones, la orquidectoma puede posponerse hasta la pubertad.
El tratamiento hormonal inicial con estrgenos, y posteriormente con estrgenos-progestgenos, se regular
conforme a la edad, el desarrollo mamario y dems caracteres sexuales secundarios. Posteriormente, como medida
de precaucin se debe realizar un control anual que valore
la evolucin clnica, la aceptacin de la situacin, los efectos del tratamiento hormonal sustitutivo y las posibles
complicaciones o enfermedades concomitantes.

Sndromes de resistencia parcial

a los andrgenos
La resistencia perifrica a los andrgenos en su expresin ms completa la constituye el sndrome de Morris
descrito.
Pero existen otras formas clnicas que se manifiestan de
forma muy variable, que hoy da se han podido relacionar
con alteraciones cuantitativas o cualitativas (heterogneas) de los receptores andrognicos. Las formas clnicas
pueden resumirse en las siguientes:
1. Seudohermafroditismos masculinos con grados
variables de afectacin de los genitales externos, hipospadias, ginecomastia, caracteres sexuales masculinos poco
desarrollados y esterilidad o infertilidad. Corresponden a
sndromes anteriormente conocidos como de Reifenstein,
Lubs, Gilbert-Dreyfus, Rosewater y otros.
2. Fenotipo masculino con genitales internos y externos masculinos, a veces ginecomastia y grados variables de
oligospermia o azoospermia. La testosterona es normal o
est elevada en presencia de LH normal o elevada.
3. Varones frtiles con ginecomastia. El cariotipo es
masculino normal (46XY), los genitales internos son mas-

Alteraciones de la diferenciacin sexual

culinos y los genitales externos ambiguos, o no, segn los

tipos mencionados.
El fenotipo nunca es suficiente para el diagnstico y
debe confirmarse mediante el estudio de receptores en
fibroblastos de la piel genital. La testosterona elevada con
LH normal o alta puede resultar indicativo. El tratamiento
se basa en el grado de ambigedad genital y la asignacin
masculina o femenina al nacer. En ocasiones, como en el
sndrome de Morris, deber practicarse una orquidectoma
y aplicar el posterior tratamiento estrognico. Para la infertilidad podran ensayarse anlogos de la testosterona,
como la mesterolona, que presentan mayor afinidad para
los receptores.

Coexistencia de genitales internos masculinos

y femeninos
Fenotpicamente, suelen ser varones con testculos y
genitales externos masculinos. Puede existir criptorquidia.
Se han descrito ms de 150 casos.
Tambin poseen genitales internos masculinos, pero
adems con frecuencia presentan estructuras mullerianas
como tero rudimentario o trompas.
Su diagnstico suele ser casual tras descubrir una hernia
inguinal que contiene un tero rudimentario o una trompa,
o cuando se lleva a cabo una orquidopexia o ciruga abdominal.
La patogenia responde a un fracaso parcial del testculo
fetal que no produce MIH o lo hace a destiempo, o tambin a la existencia de una alteracin de los receptores para
la MIH.
Se han descrito alteraciones del gen que controla
dicha hormona y que se sita en el cromosoma 19, y
tambin otros casos con posible alteracin en los receptores.
El tratamiento consiste en una laparotoma exploradora que descarte tejido ovrico (en este caso se tratara de
hermafroditas verdaderos) y extirpar los genitales internos
femeninos con cuidado para no lesionar los vasos del deferente y epiddimo que se localizan entre las estructuras
mullerianas.
Se debe corregir tambin la criptorquidia, si existe, o la
ectopia testicular. Posteriormente deber vigilarse la evolucin somtica y hormonal, y la fertilidad.

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

j SNDROME DE KLINEFELTER
El sndrome de Klinefelter se caracteriza por un fenotipo masculino con hipofuncin testicular primaria, de
causa gentica expresada por un cariotipo 47XXY, y que
generalmente se manifiesta con testculos pequeos, esterilidad y ginecomastia (v. cap. 8).
Los testculos, adems de ser pequeos, presentan una
esclerosis de los tbulos con agrupacin seudoadenomatosa de las clulas de Leydig. Existen genitales internos, pero
estn poco desarrollados.
Hay que sealar la posibilidad de variantes con mosaico
XX/XXY u otros con 48 cromosomas (48XXXY) o incluso
con 49 cromosomas, que dan un cuadro clnico similar,
aunque en algunos casos destacan la talla excesiva y un
discreto dficit mental.

Captulo 12

j SNDROME DE TURNER
h CONCEPTO Y ETIOLOGA.

El sndrome de Turner
consiste en una monosoma del cromosoma X (cariotipo
45X) que evoluciona con fenotipo femenino, disgenesia
gonadal, talla corta, infantilismo sexual y anomalas somticas diversas.
Aunque lo ms frecuente es el cariotipo 45X, en un
20 % de los casos existen mosaicos, unos con cromosoma
X y otros con cromosoma Y, como, por ejemplo, el mosaico X/XY. En los ltimos aos se ha sealado una mayor
frecuencia de restos del cromosoma Y, aunque aparentemente el cariotipo sea 45X.
Otras veces existen anomalas del cromosoma X, con
forma de anillo o deleciones de fragmentos.

h PATOGENIA. En realidad, la gnada indiferenciada se

desarrolla como ovario hasta el tercer mes, pero luego la
ausencia de un cromosoma X hace que los ovarios se atrofien hasta convertirse en cintillas fibrosas.
Los casos con mosaico XX pueden tener restos ovricos,
lo que explica algunos casos de fertilidad.
Por otra parte, los mosaicos con cromosoma Y pueden
contener restos de tejido testicular en las cintillas, que
influiran en la clnica e incluso pueden evolucionar hacia
tumores malignos.
Los genitales externos son femeninos como consecuencia de la falta de secrecin andrognica.
La ausencia de secrecin hormonal ovrica condiciona
la hipoplasia de los genitales internos femeninos.
h MANIFESTACIONES CLNICAS.

Es tpica la asociacin de talla baja, infantilismo sexual y anomalas somticas diversas. La estatura suele ser inferior a 145 cm sin
causa hormonal aparente, aunque en algunos casos se ha
descrito dficit de GH o hipotiroidismo. El infantilismo sexual comporta amenorrea primaria, sin desarrollo
mamario y escaso vello axilar y pubiano. Entre las alteraciones somticas se encuentran el pterigium colli en el 40 %
de los casos, el cbito valgo, el acortamiento del cuarto
metacarpiano, el hipertelorismo, el epicanto, en ocasiones
linfedema (sndrome de Bonnevie-Ullrich), anomalas vasculares, en especial coartacin de aorta o estenosis artica
subvalvular, anomalas renales como el rin en herradura y, a veces, otras como estrabismo, cataratas congnitas u
otras. Es frecuente su asociacin a otras endocrinopatas,
como la enfermedad de Hashimoto, diabetes mellitus o
enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide y
otras.

h DIAGNSTICO.

La clnica es muy caracterstica, pero

siempre se debe confirmar con un cariotipo que ser 45X o
alguno de los mosaicos mencionados. Es muy importante
el estudio gentico en busca de restos del cromosoma Y o
del antgeno SRY. Los valores de estradiol sern bajos y la
FSH y la LH se elevan desde la infancia, sobre todo despus
de los 10 aos de edad. Debe explorarse el resto de hormonas hipofisarias, especialmente la GH y las hormonas tiroideas, y vigilar la posible aparicin de diabetes mellitus.

h DIAGNSTICO DIFERENCIAL. Debe establecerse con

otras enfermedades que cursan con talla baja, con otras
causas de amenorrea primaria y con alteraciones somticas
aisladas que recuerden a las que aparecen en el sndrome
de Turner. En todos los casos, el cariotipo 45X o alguna de
2651

Parte XVII

Enfermedades del sistema endocrino

las variantes mencionadas resulta fundamental para el

diagnstico del sndrome de Turner.
El sndrome de Noonan, o seudoTurner, presenta malformaciones somticas semejantes a las del sndrome de
Turner, pero su cariotipo es normal y tambin puede
observarse en el varn.

h EVOLUCIN Y PRONSTICO.

La esterilidad forma
parte del sndrome, al no haber ovarios funcionantes. Si
no se trata el hipogonadismo, con el tiempo provocar
osteoporosis.
Segn los trastornos vasculares o renales puede haber
complicaciones importantes tanto en lo concerniente al
corazn o a los vasos como en cuanto a la funcin renal. Se
han descrito neoplasias en los restos gonadales, en especial
cuando son mosaicos que incluyen el cromosoma Y.
Tambin se han descrito neoplasias de endometrio relacionadas con tratamientos sustitutivos de estrgenos exclusivamente.
Habr que vigilar la posible asociacin a otras enfermedades endocrinas, como hipotiroidismo o diabetes.

h TRATAMIENTO.

Desde que se establece en la infancia

el diagnstico, es conveniente el tratamiento de las anomalas somticas y la consideracin de practicar ciruga
plstica del pterigium colli. En cuanto a la estatura, hoy da
se aconseja el empleo de GH a partir de los 7 u 8 aos, asociado a oxandrolona. Ms tarde, a los 12-13 aos, se administrarn estrgenos y posteriormente estrgenos ms progesterona para conseguir el desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios y evitar las complicaciones de la
estrogenoterapia pura.
En cuanto a la esterilidad, en los ltimos aos se ha
conseguido el trasplante del embrin en la trompa despus
de fertilizacin in vitro del oocito de otra mujer con esperma de donante.
En el caso de mosaico con cromosoma Y, resulta aconsejable extirpar las cintillas ovricas para evitar una posible
evolucin hacia gonadoblastoma.

j DISGENESIA GONADAL PURA

Presentan un fenotipo femenino con cariotipo 46XX o
46XY y gnadas rudimentarias como cintillas, pero su
estatura es normal y carecen de las anomalas somticas
del Turner. Los genitales internos son tambin femeninos.
No desarrollan pubertad y persisten el infantilismo sexual
y amenorrea junto a la disminucin de estradiol y el
aumento de FSH y LH.
Se han descrito casos familiares, tanto 46XX como
46XY, e incluso ambos en una misma familia.
A veces pueden presentar hipertrofia de cltoris o
aumento de testosterona con hirsutismo. En algunos casos
46XY se ha descrito ambigedad en los genitales externos.
La disgenesia 46XY se considera un trastorno autosmico recesivo. En ocasiones se asocia a sordera neural, microcefalia o aracnodactilia, lo cual indica su heterogeneidad.
Algunos casos espordicos se han relacionado con trisoma
13 o 18. En la disgenesia 46XY se han descrito deleciones
submicroscpicas en el brazo corto del cromosoma Y, y
asociacin con enanismo camptomlico.
En la disgenesia 46XY pueden surgir neoplasias gonadales, por lo que deben extirparse las cintillas.
2652

En general, son considerados mujeres y el tratamiento

hormonal es similar al apuntado para la disgenesia 45X
(sndrome de Turner).

j SNDROME DE NOONAN O SEUDO-TURNER

El sndrome de Noonam, denominado sndrome de
Turner del varn en funcin de la existencia de talla corta,
pterigium colli y otras anomalas somticas del Turner en
individuos que muestran fenotipo masculino, con cariotipo 46XY, no es una denominacin acertada, pues se presenta tambin en mujeres 46XX.
En los varones suele haber criptorquidia y testes hipoplsicos, con deficiencia andrognica en la pubertad.
Todos ellos, varones o mujeres, presentan malformaciones cardacas, como la estenosis pulmonar (50 %) o el
defecto auricular. Al contrario de lo que sucede en el sndrome de Turner, es rara la coartacin de aorta. Con frecuencia se observa retraso mental.
La mayora son espordicos, pero se han descrito formas familiares de herencia autosmica dominante.
Las mujeres suelen presentar ovarios funcionantes y
pubertad normal.
En los varones es frecuente el hipogonadismo primario y pueden necesitar terapia andrognica en la pubertad.
En todos ellos se valorar la conveniencia de la correccin quirrgica de la malformacin cardaca y de los trastornos somticos.

j OTRAS ALTERACIONES
DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL
Agonadismo
El agonadismo consiste en la ausencia de gnadas en
una persona con fenotipo mujer, pero sin desarrollo de
caracteres sexuales secundarios ni menstruaciones.
El cariotipo puede ser XY o XX, es decir, masculino normal o femenino normal.
La ausencia de restos gonadales lo diferencia de la disgenesia gonadal pura XX o XY.
La patogenia consiste en una falta de desarrollo de la
gnada (ni masculina ni femenina) o su atrofia en el estadio de gnada primordial indiferenciada.
En consecuencia, no habr testculo ni ovario y ausencia de MIH, testosterona y dihidrotestosterona, por lo que
los genitales internos y externos se desarrollarn con
carcter femenino.
En la pubertad no existir desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios, y las concentraciones de testosterona y estradiol sern bajas, y altas las de FSH y LH.
La normalidad del cariotipo y genitales externos, junto
a la ausencia de alteraciones en la biosintesis de los esteroides, excluye los seudohermafroditismos y las cromosomopatas tipo Turner o Klinefelter.
Tambin habr que descartar otras causas de hipofuncin ovrica. En la anorquia ha habido testculos en la fase
fetal, lo que explica que los genitales internos y externos
sean masculinos, al contrario del agonadismo en los casos

Enfermedades endocrinas mltiples

Captulo 13

Tambin puede formar parte de una serie de sndromes

que cursan con diversas malformaciones congnitas.
Las formas ms graves deben ser estudiadas con mayor
profundidad para tratar de establecer su etiologa.
La ciruga plstica de este trastorno es delicada y en ocasiones exige la prctica de varias intervenciones.

de cariotipo 46XY. En ninguno de estos casos hay respuesta de la testosterona al estmulo con HCG.
El tratamiento del agonadismo consistir en la consideracin femenina de todos los casos (aunque sean 46XY), y
la administracin de estrgenos-progestgenos para el
desarrollo mamario y aparicin y permanencia de las
menstruaciones. La esterilidad puede corregirse mediante
fecundacin in vitro.

Bibliografa
CONTE FA, GRUMBACH MM. Pathogenesis, classification, diagnosis and
treatment of anomalies of sex. En: DeGroot et al., eds.
Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders, 1989.
GRUMBACH MM, CONTE FA. Disorders of sex differentiation. En: Wilson
ID, Foster DW, eds. Williams Textbook of endocrinology, 8.a ed.
Philadelphia: WB Saunders, 1992.
GRUMBACH MM, STYNE DM. Puberty: Ontogeny neuroendocrinology, physiology and disorders. En: Wilson JD, Foster DW, eds.
Williams Textbook of endocrinology, 8.a ed. Philadelphia: WB
Saunders, 1992.
JARA A. Endocrinologa (Programa informtico). Madrid: Mdica
Panamericana, 1992.
MCPHAUL MJ, et al. Genetic basis of endocrine disease 4. The spectrum
of mutations in the androgen receptor gene that causes androgen
resistance. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 17-23.
RABINOVICI J, JAFFE RB. Development and regulation of growth and differentiated function in human and subhuman primate fetal gonads.
Endocr Rev 1990; 11: 532-554.

Hipospadias
El hipospadias consiste en la fusin incompleta de la
uretra al nivel del pene, con el meato inferior. En la forma
ms leve, el meato se sita cerca del extremo del glande
(tipo coronal).
Su incidencia es de 1-8/1.000 nacidos. En el 10 % su
presentacin es familiar. En la mayora de los casos no
existen otras alteraciones clnicas, aunque algunos autores
han descrito leves trastornos en el tracto urogenital hasta
en el 40 % de los casos.
En teora, el origen sera una virilizacin insuficiente,
leve, por dficit hormonal o falta de respuesta tisular. En
los ltimos aos se han descrito casos con anomalas en el
receptor andrognico o en su localizacin nuclear.

13

Enfermedades endocrinas mltiples

F. E s c o b a r- J i m n e z y M . L . F e r n n d e z - S o t o

j NEOPLASIAS ENDOCRINAS MLTIPLES

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

h INTRODUCCIN.

El sndrome de neoplasia endocrina mltiple (MEN) es, posiblemente, la expresin ms significativa de la evolucin del conocimiento mdico.
Hemos podido presenciar el salto desde la descripcin clnica inicial de Sipple hasta la posibilidad actual de utilizar
marcadores genticos para la deteccin de portadores que
an no han desarrollado manifestaciones clnicas hormonales.
Clsicamente, un mdico debe reconocer la presencia
de un MEN ante dos circunstancias: a) asociacin de lesiones hiperplsicas o tumorales de varias glndulas endocrinas (tiroides, paratiroides, hipfisis, adrenales, pncreas
endocrino), y b) familiares de pacientes con la mencionada enfermedad, que mediante diferentes mtodos bioqumicos o genticos de deteccin sistemtica muestran
ser portadores de una lesin glandular tumoral o hiperplsica, cuando stas an no se han desarrollado clnicamente.

Los tipos celulares de estos tumores parecen tener un

precursor embriolgico en el neuroectodermo y una va
comn de tipo bioqumico (amine precursor uptake decarboxilation), por lo que se agrupan genricamente en el sistema APUD.
La pregunta de por qu se afectan de forma simultnea
varias glndulas endocrinas es una cuestin debatida y que
se investiga en la actualidad. Se cree que la transformacin
neoplsica de las clulas APUD puede deberse a la prdida
heredable de un gen supresor tumoral y/o a la mutacin de
un protooncogn antes de que las clulas del neuroectodermo emigren hacia sus respectivos tejidos; es lo que hoy
en da se conoce como teora APUD, y se encuentra
ampliamente aceptada.

h CLASIFICACIN Y LOCALIZACIN. En la tabla 13-1

se detalla la clasificacin de los tipos MEN, clasificacin
que en la actualidad permanece todava inconclusa y
abierta a la incorporacin de nuevas entidades. En ella se
observa la creciente tendencia a separar el MEN-IIB en un
tipo III o admitir un tipo IV.
2653