VITAMINAS y MINERALES:

SU FUNCIN ANTIOXIDANTE
Lucinda Villaescusa y Teresa Martn
Profesoras titulares de Farmacologa. Universidad de Alcal de Henares.
(Madrid)

INTRODUCCIN
Hoy en da est demostrada la implicacin de los radicales libres de oxgeno en
numerosos procesos metablicos relevantes y se sabe que son los principales
responsables de la toxicidad del oxgeno en los seres vivos, participando en la
patognesis de distintas enfermedades, tales como el cncer y las enfermedades
cardiovasculares, as como en numerosas situaciones de estrs.
En la actualidad, la exposicin del hombre a los radicales libres es mayor que nunca,
debido, entre otras cosas, al aumento de la contaminacin. sta es la razn por la cual,
a partir de la dcada de los setenta del pasado siglo, se ha producido un desarrollo
espectacular en las reas de investigacin y clnica relativas a los radicales libres y a
los antioxidantes.
Todos los seres vivos que utilizan el oxgeno para la generacin de energa liberan
radicales libres, hecho que sera incompatible con la vida si no existieran mecanismos
de defensa contra estas especies. Esta defensa se realiza a travs de sustancias
antioxidantes. En condiciones normales existe un equilibrio entre la generacin de
radicales libres y su neutralizacin por los sistemas de defensa antioxidantes. Cuando
este equilibrio se altera y la generacin de molculas prooxidantes supera la capacidad
de los sistemas antioxidantes, se produce el denominado dao oxidativo, con la
consiguiente alteracin en el funcionamiento celular, que puede llevar a la muerte
celular.
Por esta razn, resulta imprescindible disponer de fuentes externas de antioxidantes
que ayuden a conseguir el equilibrio necesario para mantener una situacin fisiolgica
normal.

RADICALES LIBRES
Qu son?
Los radicales libres son especies qumicas que poseen uno o ms electrones
desapareados en su orbital ms externo, lo que les confiere una gran inestabilidad
energtica y, en consecuencia, una alta reactividad qumica. Debido a esto, son
capaces de actuar en los sistemas biolgicos provocando cambios en la composicin
qumica o en la estructura de los elementos celulares.

Por otra parte, los radicales libres cumplen una importante funcin en varios procesos
homeostticos, como intermediarios en reacciones de oxidacin-reduccin esenciales
para la vida. Algunos ejemplos relevantes son la destruccin de microorganismos por
fagocitosis o la sntesis de mediadores inflamatorios. Es decir, que concentraciones
bajas de radicales libres son beneficiosas e incluso indispensables; sin embargo, en
cantidades excesivas son altamente txicos, ya que, al oxidar molculas biolgicas,
desencadenan alteraciones en el metabolismo celular.
Afortunadamente, los organismos aerbicos poseen un sistema antioxidante protector
que limita la accin nociva de los radicales libres, del cual hablaremos ms adelante.
Este sistema se compone de enzimas y nutrientes esenciales cuya funcin es evitar la
formacin de radicales libres, capturar aquellos que ya se han formado o reparar las
molculas biolgicas daadas.
En condiciones metablicas normales, existe un equilibrio entre los sistemas oxidantes
y los sistemas de defensa antioxidantes, mantenindose as la homeostasis celular.
Cuando este equilibrio no se mantiene (Figura 1), ya sea por una prdida o disminucin
del sistema protector o por el aumento en la produccin de radicales libres, o por ambas
situaciones a la vez, se crea una situacin conocida como estrs oxidativo o dao
oxidativo. Esto trae como consecuencia alteraciones de la relacin estructura-funcin
en cualquier rgano, sistema o grupo celular especializado; por lo tanto, se reconoce
como mecanismo general de dao celular. Si esta situacin se mantiene, puede llegar a
desencadenar trastornos fisiolgicos importantes y a favorecer la aparicin de diversos
procesos patolgicos.
Cmo actan?
Los radicales libres pueden producir alteraciones en la mayora de las molculas
orgnicas: lpidos, protenas, cidos nucleicos, etc. (Figura 2), contribuyendo al
desarrollo de enfermedades degenerativas como la aterosclerosis, cardiopatas,
enfermedades neurolgicas, cncer etc.
A continuacin, hablemos de las molculas orgnicas susceptibles de ser alteradas
como consecuencia de una situacin de estrs oxidativo.
Los lpidos, presentes en las membranas celulares y en las lipoprotenas, son
especialmente susceptibles a la oxidacin. Los radicales libres reaccionan con los
dobles enlaces del colesterol y de los cidos grasos mediante un proceso denominado
peroxidacin, en el cual se origina un radical lipdico que propaga y perpeta el proceso
oxidativo. La peroxidacin de los lpidos disminuye la fluidez de la membrana celular,
incrementando su permeabilidad inespecfica a los iones. Adems, puede producirse la
inactivacin de enzmas ligadas a la membrana.
En cuanto a las protenas, su susceptibilidad a la agresin por radicales libres depende
de la localizacin e importancia funcional de los aminocidos sensibles a la oxidacin.
Los aminocidos ms sensibles son triptfano, tirosina, fenilalanina, histidina, metionina
y cistina. En ocasiones, se puede llegar a producir la fragmentacin de la molcula,

especialmente cuando se oxida prolina o histidina. Adems, ciertas protenas poseen

regiones de unin a metales, que son especialmente susceptibles a la oxidacin.
Por otra parte, la oxidacin de los cidos nucleicos, ADN y ARN, puede dar lugar a
alteraciones en los procesos de replicacin y transcripcin gentica, que se han
relacionado con fenmenos de carcinognesis.
El ADN mitocondrial es especialmente sensible al dao oxidativo, ya que la cadena
respiratoria y otras vas metablicas constituyen una fuente importante de radicales
libres. Adems, a diferencia del ADN nuclear, carece de la proteccin de las histonas, y
los mecanismos de reparacin del ADN daado son menos eficaces.
Por otra parte, se ha comprobado experimentalmente que radicales hidroxilo o aniones
superxido pueden reaccionar con polisacridos como el cido hialurnico, provocando
su despolimerizacin.
En definitiva, la alteracin de todas estas molculas como consecuencia del dao
oxidativo conduce a una disfuncin celular que puede llegar a provocar la muerte
celular.
Qu molculas pueden actuar como radicales libres?
Existen muchas molculas capaces de actuar como radicales libres. En el organismo
humano y en la naturaleza en general, las ms importantes son las especies qumicas
derivadas del oxgeno, y tambin, aunque en menor proporcin, las de nitrgeno,
carbono y azufre.
Especies reactivas de oxgeno (ERO)
De todas las especies reducidas del oxgeno (Tabla 1), sin duda, la ms daina es el
radical hidroxilo. Su alta toxicidad se debe a que posee una vida media muy corta y una
alta reactividad que le permite interactuar con todo tipo de molculas biolgicas. En
cambio, otras especies como el perxido de hidrgeno son ms estables, por que
pueden difundir grandes distancias y elegir la molcula sobre la que actan. El radical
hidroxilo, por tanto, acta sobre todo tipo de biomolculas. As, provoca la peroxidacin
lipdica de las membranas; la inactivacin de determinadas enzimas, y mutaciones en el
ADN; con relacin a los glcidos puede provocar alteraciones en los componentes de
los receptores celulares.
Tabla 1: especies reactivas de oxgeno (ERO)
Radicales superxido (O2-) (*)
Perxido de hidrgeno (H2O2)
Radical hidroxilo (OH) (*)
(*) radical libre
El radical superxido (O2-) se origina principalmente en la cadena de transporte
electrnico mitocondrial. Se caracteriza por poseer muy baja solubilidad, por lo que no
difunde lejos del lugar donde se produce.

El perxido de hidrgeno no es un radical libre, pero al ser un oxidante dbil puede

formar radicales libres por interaccin con metales. Es producido por numerosas
enzimas presentes en peroxisomas, mitocondrias y retculo endoplsmico, pudiendo
difundir fcilmente a travs de membranas biolgicas, al contrario que el radical
superxido.
Especies reactivas de oxgeno y nitrgeno (ERON)
Las especies de oxgeno y nitrgeno son tambin muy reactivas y muchas de ellas son
radicales libres (Tabla 2).
Tabla 2: especies reactivas de oxgeno y nitrgeno (ERON)
xido ntrico (NO) (*)
Trixido de nitrgeno (N2O3)
Peroxinitrito (ONOO-)
Nitrito (NO2-)
cido peroxinitroso (HONO2)
Dixido e nitrgeno (NO2) (*)
(*) radical libre
Se forman por causas muy diversas, aunque todas ellas tienen su origen en el xido
ntrico, un radical tan necesario como txico a determinadas concentraciones. A bajas
concentraciones es un agente neurotransmisor con accin vasodilatadora, mientras que
a altas concentraciones da lugar a la formacin de ERON txicas para las clulas. Se
trata de un gas y, como tal, difunde fcilmente.
Cmo se generan?
Los agentes oxidantes, aunque son qumicamente muy inestables y altamente txicos
para las clulas, se producen en condiciones normales en el interior de stas. Varios de
los metabolitos intermedios que se generan son radicales libres; por tanto, el
metabolismo normal es una fuente importante de radicales libres.
En la Tabla 3 se muestran algunos ejemplos de procesos biolgicos en los que se
generan radicales libres.

Tabla 3
Principales procesos biolgicos en los que se generan radicales libres
A) Reacciones enzimticas
Cadena respiratoria
Fagocitosis
Reacciones catalizadas por la oxidasa de NADPH
Proceso inflamatorio
Reacciones catalizadas por el sistema enzimtico citocromo P-450

B) Procesos biolgicos no enzimticos

Procesos en los que intervienen metales de transicin (Fe, Cu)
Glucosilacin de protenas
Catabolismo de catecolaminas
Procesos en los que intervienen grupos sulfhidrilo
Adems, existen numerosos agentes y factores externos que favorecen la generacin
de radicales libres y el consiguiente dao oxidativo. Entre estos agentes, podemos
destacar las radiaciones ionizantes, subproductos de combustin (humos industriales y
de los coches, humo del tabaco), productos de limpieza (leja, amoniaco), pesticidas,
ciertos frmacos como el paracetamol, as como la realizacin de ejercicio fsico
excesivo o dietas ricas en grasas (Figura 3).
Implicacin de los radicales libres en distintas patologas
En la actualidad est demostrada la implicacin de los radicales libres en la patognesis
de distintas enfermedades y situaciones. Debido a su potencial para daar los sistemas
biolgicos principales, se considera que los radicales libres son factores importantes en
procesos metablicos relevantes y en el desarrollo de enfermedades crnicas en las
que el estrs oxidativo se presenta como la causa primaria, o bien como un fenmeno
secundario que puede agravar el curso de las mismas.
Cncer
La interaccin de los radicales libres con el ADN produce cambios conformacionales,
alteracin de bases y ruptura de una cadena o de la cadena doble, as como prdida de
nucletidos, eludiendo el sistema de reparacin al presentar una mutacin antes de la
replicacin. Esto conduce a la formacin de genes mutados y por consiguiente, de
protenas disfuncionales.
El estrs oxidativo induce un desequilibrio redox que se ha puesto de manifiesto en
numerosas clulas cancerosas, mientras que no se ha observado en clulas normales;
por lo tanto, dicho desequilibrio podra estar relacionado con la estimulacin
oncognica. La mutacin del ADN es un paso crtico en la carcinognesis y se han
encontrado niveles elevados de lesiones oxidativas en el ADN en diversos procesos
tumorales. En definitiva, parece estar clara la implicacin del estrs oxidativo en los
procesos de carcinognesis.
Numerosos estudios han establecido una relacin directa entre los efectos txicos
inducidos por metales y los procesos neoplsicos, poniendo nfasis en el papel que
juegan dichos metales en la generacin de ERON en los sistemas biolgicos y su
implicacin en este sentido. La formacin de radicales libres mediada por metales
puede originar modificaciones en las bases del ADN, aumento de la peroxidacin
lipdica y tambin cambios en la homeostasis del calcio.
Las lesiones del ADN provocadas por radicales libres inducidos por hierro parecen ser
importantes en el desarrollo del cncer y se ha comprobado que las clulas cancerosas
crecen rpidamente en respuesta a este metal. En mujeres premenopusicas y en

nios se ha comprobado que existe un menor riesgo de estas alteraciones, debido a

que en estas situaciones los niveles de hierro alcanzan valores mucho ms bajos.
De manera similar al hierro, el cobre y el cromo actan como sustancias prooxidantes y
pueden participar en la peroxidacin lipdica catalizada por metales.
Enfermedades cardiovasculares
Las enfermedades cardiovasculares son actualmente la principal causa de mortalidad
en la poblacin adulta de los pases desarrollados. En los ltimos aos se han realizado
avances cruciales en el conocimiento de la patogenia de la aterosclerosis. Se considera
que la enfermedad arteriosclertica tiene un origen multifactorial y que son muchos los
determinantes ambientales y gen ticos implicados. Actualmente, la hiptesis ms
aceptada considera que la arteriosclerosis es una respuesta inflamatoria y
linfoproliferativa excesiva, crnica y no protectora que conduce a una serie de
agresiones en la ntima arterial que favorecen el depsito de lpidos y su oxidacin. Es,
por lo tanto, un proceso inflamatorio crnico cuya manifestacin inicial es la disfuncin
del endotelio.
Esta patologa es la responsable de enfermedades cardiovasculares como la angina de
pecho, el infarto de miocardio, la enfermedad cerebrovascular y la arteriopata
perifrica, que causan cerca de! 40% del total de las muertes en los pases
occidentales.
Existen dos mecanismos fundamentales que se asocian con el inicio y la perpetuacin
el desarrollo de la aterosclerosis: la disfuncin endotelial y el dao oxidativo de las
lipoprotenas de baja densidad (LDL).
La hiptesis de que la oxidacin de las LDL es un factor patognico esencial en la
arteriosclerosis est ampliamente aceptada. Cada vez son ms numerosas las pruebas
que demuestran que e! aumento de! estrs oxidativo originado por la actuacin de los
radicales libres est implicado en la disfuncin endotelial y, por tanto, en la morbilidad
cardiovascular.
La hipertensin arterial (HTA) es el principal factor de riesgo de los accidentes
cerebrovasculares, tanto hemorrgicos como trombticos, y se asocia a un mayor
riesgo de insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal, siendo uno de los principales
factores de riesgo en los pacientes con enfermedad coronaria. Algunos estudios
realizados en modelos animales de hipertensin y tambin en hipertensin humana han
puesto de manifiesto el deterioro de la relajacin vascular dependiente del endotelio. La
reduccin de la produccin de xido ntrico o el aumento de la produccin de anin
superxido pueden contribuir al desarrollo de espasmos arteriales en animales
hipertensos. De forma similar, en humanos, se ha comprobado que el anin superxido
puede contrarrestar la accin vasodilatadora del xido ntrico.
En definitiva, las anomalas en el sistema xido ntrico/anin superxido han quedado
demosrradas en casos de hipertensin, hiperlipidemia y diabetes, pudiendo, por tanto,

constituir la base de las complicaciones vasculares crnicas asociadas a estos

episodios.
Por otra parte, los procesos de revascularizacin (bypass, angioplastia, implante de
stents, etc.), al reoxigenar tejidos previamente isqumicos, ocasionan una serie de
alteraciones no tan beneficiosas como se esperaba en un principio, tales como
disminucin de la relajacin del miocardio o arritmias por reperfusin. Estas anomalas
estn mediadas de manera importante por radicales libres. Al parecer, el fenmeno de
remodelado miocrdico estara tambin mediado por la presencia de radicales libres.
En la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) se produce una alteracin en la
contractilidad del msculo cardiaco, bien sea por prdida de la masa muscular, o por
sobrecarga de presin y/o volumen. En la ICC en humanos se ha documentado un
aumento de prostaglandinas, y la formacin de estas prostaglandinas genera radicales
libres. Adems, est ampliamente demostrado que en la ICC hay una hiperproduccin
de norepinefrina circulante, y su autooxidacin tambin da lugar a la formacin de
radicales libres. Igualmente, se ha observado que en la ICC avanzada se produce una
activacin de la xido ntrico sintetasa inducible (iNOS). Esta enzima (no Ca2+ ni ATP
dependiente) genera cantidades muy importantes de xido ntrico, ejerciendo un efecto
inotrpico negativo y una vasodilatacin irreversible, fenmeno observado tambin en el
shock sptico.
Enfermedades pulmonares
Mltiples evidencias apoyan la participacin de especies reactivas derivadas del
oxgeno en diversas enfermedades pulmonares. Debido a la gran superficie, el aparato
respiratorio est expuesto al efecto de oxidantes que llegan por la va area, como el
dixido de nitrgeno y el ozono, entre otros. Entre las enfermedades pulmonares en las
que se ha documentado la participacin de especies reactivas derivadas del oxgeno se
incluyen el sndrome de distrs respiratorio agudo del adulto, el asma, la fibrosis
qustica y el dao pulmonar producido por hiperoxia y por el tabaco. Si bien la
investigacin sobre mecanismos de dao por oxidantes en el pulmn lleva varios aos
realizndose, el inters por evaluar la participacin de especies oxidantes en la
disfuncin de los msculos respiratorios es ms reciente.
Se sabe que la fatiga de los msculos respiratorios, y en especial del diafragma,
contribuye al desarrollo de insuficiencia ventilatoria en pacientes con enfermedades
respiratorias crnicas. Las evidencias directas e indirectas de participacin de radicales
libres en el msculo esqueltico de las extremidades sometido a ejercicio extenuante ya
fenmenos de isquemia/reperfusin han motivado recientemente un notable inters por
el estudio del papel que podran tener los radicales libres derivados del oxgeno en la
fatiga de los msculos respiratorios sometidos a sobrecarga de trabajo.
Se ha postulado que con un ejercicio extenuante el aumento en la produccin de
radicales libres tiene la potencialidad de daar el tejido muscular y que el entrenamiento
y/o la suplementacin con antioxidantes podra proteger contra este dao.

Patologas oculares
En el campo de la oftalmologa existen diferentes patologas en las que parece estar
implicado el estrs oxidativo. Entre ellas destacan la degeneracin macular asociada a
la edad (DMAE), las cataratas y la fibroplasia retrolental.
La DMAE es la causa ms importante de ceguera bilateral en los pases occidentales.
Como su nombre indica, se relaciona con la edad. El cuadro se debe a un proceso
degenerativo que afecta a la retina o a la mcula, conduciendo invariablemente a la
disminucin progresiva de la visin como sntoma fundamental del trastorno, aunque se
acompaa tambin de otras alteraciones de la misma, que, en conjunto, se agrupan
bajo la denominacin de sndrome o enfermedad macular. Las alteraciones ms tpicas
de la DMAE son las de los fotorreceptores y los pigmentos de la mcula. Muchos
autores explican la DMAE y las maculopatas como el resultado de un ataque
fotooxidativo.
Los estudios epidemiolgicos sealan como posibles factores que influyen en el
desarrollo de la DMAE, la alimentacin y el estilo de vida.
En cuanto a la fibroplasia retrolental, sta fue una de las primeras patologas en las que
se sugiri que el dao por radicales libres derivados del oxgeno podra ser el principal
responsable. Se ha demostrado tambin que tanto el humo del tabaco como las
radiaciones son las principales causas de aparicin de cataratas. En esta patologa, las
protenas de los ojos presentan ms de un 60% de sus residuos de metionina oxidados.
Enfermedades del sistema nervioso central
Otro hecho de importancia en patologa humana en relacin con los radicales libres es
la gran vulnerabilidad del sistema nervioso central, ya que el cerebro es un tejido muy
rico en lpidos poliinsaturados y, adems, posee niveles bajos de enzimas
antioxidantes, superxido dismutasa (SOD), catalasa y peroxidasa.
Enfermedades del sistema inmunitario
Mediante estudios in vitro se ha comprobado que los leucocitos polimorfonucleares y
los macrfagos pueden inhibir la proliferacin de linfocitos a travs de la produccin de
radicales libres, prostaglandina E2 y xido ntrico, por lo que podran actuar
disminuyendo las defensas del individuo.
Implicacin de los radicales libres en otras situaciones: envejecimiento celular
El envejecimiento celular no es una patologa, sino un proceso biolgico multifactorial e
inevitable que se caracteriza por una disminucin general en las funciones fisiolgicas
que conducen a la morbilidad y a la muerte.
En 1956, Harman propuso la teora de los radicales libres en el envejecimiento. Esta
teora sugiere que los radicales producidos durante la respiracin aerobia causan un
dao oxidativo que conlleva una prdida gradual de los mecanismos celulares, lo que
conduce al envejecimiento y, finalmente, a la muerte celular. Actualmente, esta teora
est bastante aceptada, puesto que existen muchos datos experimentales que la
apoyan.

El envejecimiento celular, por tanto, es un proceso biolgico de etiologa compleja que

guarda relacin con el dao producido al ADN por los radicales libres. A medida que un
individuo avanza en edad, aumenta la produccin de radicales libres en su organismo,
llevndolo a un deterioro progresivo, lo que se traduce en el envejecimiento. Asimismo,
a pesar de los procesos de reparacin, el continuo dao al ADN altera progresivamente
la secuencia del genoma.

ANTIOXIDANTES
Dada la alta reactividad de los radicales libres, si stos actuaran de forma incontrolada,
reaccionaran con diferentes molculas en cadena, alterando su estructura y su funcin.
Para evitar esto, los sistemas biolgicos han desarrollado toda una serie de
mecanismos de defensa capaces de contrarrestar los efectos nocivos de los radicales
libres.
Halliwell define antioxidante como toda sustancia que, hallndose presente a bajas
concentraciones, con respecto a las de un sustrato oxidable, retarda o previene la
oxidacin de dicho sustrato. Sustrato oxidable se pueden considerar casi todas las
molculas orgnicas o inorgnicas que se encuentran en las clulas vivas, como
protenas, lpidos e hidrato s de carbono, as como las molculas de ADN.
Los antioxidantes impiden que otras molculas se unan al oxgeno, al
reaccionar/interactuar ms rpido con los radicales libres de oxgeno y las ERO que con
el resto de las molculas presentes en un determinado lugar, membrana plasmtica,
citosol, ncleo o lquido extracelular. Podramos decir que la accin del antioxidante es
un sacrificio de su propia integridad molecular para evitar alteraciones en otras
molculas (lpidos, protenas, ADN, etc.) funcionalmente vitales. Su accin la llevan a
cabo tanto en medios hidroflicos como hidrofbicos y actan como captado res
(scavengers), con el objetivo de mantener el equilibrio prooxidante/antioxidante a favor
de estos ltimos.
Durante el proceso de neutralizacin de radicales libres (Figura 4), los antioxidantes se
pueden transformar a su vez en radicales libres, si bien stos seran muy dbiles, es
decir, con poca capacidad de reaccin y, por lo tanto, con escasos o nulos efectos
txicos. Adems, en muchos casos existen sistemas alternativos que permiten la
regeneracin de estas molculas. Estos mecanismos de defensa que han desarrollado
los organismos vivos se engloban bajo la denominacin de sistemas antioxidantes
endgenos.
Pero, adems, existen otras sustancias antioxidantes que son administradas de forma
exgena, a travs de la dieta o mediante la suplementacin con formulaciones
antioxidantes (Figura 5).
En general, estos sistemas intentan prevenir la produccin de radicales libres altamente
reactivos. En otras ocasiones, el antioxidante tiende a detener o a hacer ms lenta la

reaccin en cadena que originan los radicales libres. Los distintos sistemas
antioxidantes suelen actuar de forma coordinada y ejercen su funcin en localizaciones
subcelulares concretas, es decir, cada sustancia antioxidante posee afinidad por uno o
por varios radicales libres.
Sistemas antioxidantes endgenos
Entre los sistemas antioxidantes endgenos destacan los antioxidantes enzimticos
(Figura 6), que catalizan la transferencia de electrones desde un sus trato hacia los
radicales libres. Posteriormente, los sustratos o agentes reductores empleados en estas
reacciones se regeneran para ser nuevamente activos y lo hacen a expensas del
NADPH producido en las diferentes vas metablicas. Frente a una situacin de
exposicin prolongada a ERO, puede producirse una disminucin en las
concentraciones del NADPH necesario en otros importantes procesos fisiolgicos, a
pesar de que algunos antioxidantes enzimticos no consumen cofactores.
A continuacin describimos los siguientes sistemas antioxidantes endgenos: SOD,
catalasa y glutatin peroxidasa.
La SOD es una enzima que cataliza la conversin del anin superxido a perxido de
hidrgeno.
Es una metaloprotena que se localiza predominantemente en el citoplasma y en menor
cantidad en los lisosomas de todas las clulas del organismo. Su concentracin difiere
considerablemente entre los distintos tejidos, siendo, por regla general, proporcional a
la actividad metablica de las clulas. La S9D presenta tres isoformas, dependiendo del
metal que contenga: la isoforma SOD-l acta en el citosol y requiere cobre y zinc; la
SOD-2 acta en la mitocondria y precisa de manganeso, y la SOD-3 acta en el
espacio extrace!ular y requiere cobre y zinc. Las isoformas predominantes son la SOD-l
y la SOD-3. La biosntesis de este sistema enzimtico se encuentra fuertemente
regulada por la concentracin del sus trato sobre el que acta.
La catalasa es una hemoprotena que contiene cuatro grupos hemo y que cataliza la
metabolizacin del perxido de hidrgeno a agua y oxgeno, segn la siguiente
reaccin:
Esta funcin la comparte con la enzima glutatin peroxidasa, que no requiere la
presencia de cofactores. En general, bajas concentraciones de perxido de hidrgeno
estimulan la actividad de las peroxidasas, mientras que altas concentraciones de
perxido son preferentemente catalizadas por la catalasa.
Este sistema enzimtico posee una amplia distribucin intracelular, concentrndose
principalmente en los peroxisomas y en las mitocondrias. Adems de su accin sobre el
perxido de hidrgeno, es capaz de utilizar otros perxidos como sus tratos, como los
perxidos lipdicos, convirtindolos en alcoholes inertes.
Finalmente, el sistema enzimtico glutatin peroxidasa cataliza la reduccin del
perxido de hidrgeno y otros hidroperxidos orgnicos a agua y alcohol,

respectivamente; para ello, utilizan electrones procedentes de la oxidacin del glutatin,

que actuara como coenzima. Estas enzimas contienen selenio en su molcula por lo
que en casos de dficit de dicho metal no podrn llevar a cabo su funcin. Se han
descrito cuatro isoformas de glutatin peroxidasa que difieren tanto en su ubicacin
como en la especificidad de sustrato, tres de las cuales presentan estructura
tetramrica. La primera de ellas, glutatin peroxidasa celular o clsica, est
prcticamente en todas las clulas, puede reducir el perxido de hidrgeno e
hidroperxidos orgnicos libres y convertidos en agua y alcoholes. La alta correlacin
existente entre su actividad sangunea y la concentracin plasmtica de setenio ha
permitido empleada como indicador para evaluar el balance metablico nutrimental de
este mineral en diferentes especies, principalmente bovinos lecheros y ovinos. La
segunda isoforma es la glutatin peroxidasa plasmtica o extracelular, es una
glicoprotena purificada caracterizada a partir de plasma humano que se sintetiza en las
clulas tubulares proximales del rin. El tercer tipo es la glutatin peroxidasa
fosfolpido hidroperxido, cuya funcin biolgica primaria es proteger contra la
peroxidacin lipdica reduciendo hidroperxidos de cidos graso s en las membranas
celulares y previniendo la oxidacin de LDL. Es la nica isoforma cuya estructura es
monomrica, es decir, contiene un solo residuo de selenocistena. El ltimo tipo se
denomina glutatin peroxidasa gastrointestinal y representa la principal peroxidasa
dependiente de glutatin en el tracto gastrointestinal.
La actividad de los sistemas enzimticos que acabamos de comentar depende, por
tanto, de la disponibilidad de los oligoelementos antioxidantes: manganeso, cobre, zinc
y selenio. Por esta razn, estos metales merecen una atencin especial en este
apartado, ya que estn ligados ntimamente a la proteccin contra el dao oxidativo.
Aunque su mecanismo general de accin se lleva a cabo a travs de la participacin en
sistemas enzimticos, ya sea como componentes estructurales o como activadores,
tambin son capaces de ejercer funciones antioxidantes de forma independiente.
En este sentido, el zinc (Zn) puede ejercer sus efectos en forma mediata o inmediata.
La primera requiere una prolongada exposicin al zinc, lo que desencadena la
induccin de metalotionenas (protenas de bajo peso molecular con capacidad para
ligar metales pesados), las cuales, en ltimo trmino, cumplen la accin antioxidante.
La mecnica del efecto inmediato se desarrolla a travs de dos vas: reduciendo la
formacin de radicales hidroxilo a partir de perxido de hidrgeno, o bien disminuyendo
la susceptibilidad de los grupos sulfhidrilos de las protenas a la oxidacin.
La funcin que el selenio (Se) desempea en el organismo tiene lugar bajo la forma de
selenoenzimas. En sus inicios, el selenio fue estudiado como un elemento txico, pero
en la actualidad es de sobra conocida su importancia en la salud humana y en la
produccin de ganado, cuando se demostr que prevena la distrofia muscular de
origen nutricional, enfermedad asociada con una deficiencia de la metaloenzima
glutatin peroxidasa. La deficiencia de selenio se traduce en la disminucin de la
actividad de glutatin peroxidasa y otras selenoenzimas, dejando a la clula expuesta al
ataque oxidativo de las ERO. En la actualidad, se han caracterizado 11
selenoprotenas.

Estudios recientes realizados en ratas sealan que el manganeso (Mn) manifiesta

propiedades protectoras contra la peroxidacin lipdica en algunos tejidos; aunque los
mecanismos involucrados no estn del todo dilucidados, se presume que el manganeso
puede incrementar la actividad de la SOD, actuar como un captador de radicales
hidroxilo y superxido, actuar como promotor de la sntesis de metalotionenas e
interferir por competencia con los iones Fe.
Si bien los metales de transicin hierro (Fe+2/+3) y cobre (Cu+/+2) desarrollan importantes
funciones antioxidantes como constituyentes de enzimas y protenas, tambin pueden
actuar como poderosos generadores de radicales libres cuando estos iones se
encuentran libres a altas concentraciones. La forma reducida de estos iones (Fe2 y
Cu+) es mucho ms reactiva que su forma oxidada (Fe3 y Cu+2). Los iones Fe2 y Cu+
promueven la descomposicin del perxido de hidrgeno, cuyo producto final ms
importante es el radical hidroxilo. Como ya dijimos anteriormente, sta es una de las
principales vas de produccin del radical hidroxilo en el medio celular. Por otra parte, la
autooxidacin de estos iones puede llevar a la formacin de radicales superxido que
facilitan la transferencia de electrones a macromolculas biolgicas tales como lpidos,
protenas y ADN. Se confirma as la importancia de las protenas sricas encargadas de
transportar y quelar estos metales.
A pesar de los numerosos sistemas antioxidantes existentes en nuestro organismo, los
radicales libres acaban daando muchas molculas, afectando a su estructura y
funcin. Por ejemplo, se estima que en el organismo humano los radicales libres daan
1.000 pares de bases de ADN diariamente. En caso de no poner control a estos
mecanismos, podran producirse mutaciones con graves repercusiones para el
organismo.
Teraputica antioxidante
Desde un punto de vista molecular, fisiopatolgico, epidemiolgico y, por supuesto,
lgico, con la informacin disponible en la actualidad sobre el papel de los radicales
libres y concretamente del estrs oxidativo y su impacto en la disfuncin endotelial, as
como de otros rganos, podra pensarse en la utilidad del uso preventivo de los
antioxidantes, y tambin de su empleo como terapia coadyuvante.
Se han publicado numerosos estudios clnicos con resultados positivos en este sentido;
sin embargo, tambin se han realizado ensayos en los que la intervencin a base de
antioxidantes no ha resultado eficaz. Estos resultados no concluyentes o contradictorios
se pueden deber a mltiples causas: inicio precoz o tardo de la intervencin,
intervenciones poblacionales o en grupos reducidos con riesgo aumentado, mezcla de
intervenciones profilcticas con curativas, as como prevencin primaria y secundaria
de diversas enfermedades, dosis insuficientes, utilizacin de un solo antioxidante o una
combinacin de dos o ms, evaluacin con parmetros concretos de laboratorio, con
variables biolgicas o clnicas, estudios experimentales sobre tejidos concretos,
animales o humanos, etc.
Todos los autores coinciden en destacar la necesidad de grandes estudios clnicos
doble ciego, aleatorizados, que incluyan un elevado nmero de individuos, para poder

obtener conclusiones basadas en la evidencia y poder combatir o afrontar el estrs

oxidativo en pacientes con riesgo (diabetes, tabaquismo, enfermedad coronaria, etc.).
Pero, mientras tanto, no deben ignorarse las repercusiones clnicas del desequilibrio
entre los radicales libres y las sustancias antioxidantes.
Existen estudios epidemiolgicos que demuestran que las personas que consumen
dietas ricas en frutas y verduras presentan un menor riesgo de desarrollar cncer,
enfermedades cardiovasculares y otras patologas crnicas. Los componentes
responsables de los efectos positivos de la dieta son los nutrientes antioxidantes, entre
los que se encuentran la vitamina C, la vitamina E, los carotenoides, los flavonoides, el
selenio, etc. Pero, desgraciadamente, la mayora de las dietas carecen de cantidades
significativas de estos nutrientes.
La deficiencia de antioxidantes en el organismo puede obedecer a distintas razones,
entre las que se encuentran: dieta deficiente en antioxidantes, enfermedades que
reducen la absorcin de los mismos a partir de la dieta (enfermedad de Crohn), la
nutricin estrictamente parenteral, o la dilisis renal.
Diversos estudios han puesto de manifiesto que una ingesta inadecuada de estos
nutrientes inhibe la accin de algunas enzimas antioxidantes, lo que favorece el estrs
oxidativo. Es interesante precisar que tambin se han observado situaciones de estrs
oxidativo en las cuales la ingesta de oligoelementos no mejora el estatus antioxidante,
hecho que se atribuye a la influencia que ejercen otros factores sobre la expresin de la
capacidad antioxidante. Por ejemplo, el xido ntrico es un inhibidor endgeno de la
glutatin peroxidasa y de la catalasa. Por medio de este mecanismo, la induccin de la
enzima xido ntrico sintetasa puede tener incidencia sobre la capacidad antioxidante.
As como una dieta inadecuada puede no incorporar los nutrientes necesarios para
mantener una adecuada defensa antioxidante, eventualmente puede contener agentes
que promuevan la generacin de radicales libres, tales como toxinas o exceso de
grasas poliinsaturadas.
Para compensar estas deficiencias es til la administracin de suplementos que
constituyan un aporte apropiado de todos los nutrientes antioxidantes necesarios.
Cuando nos planteamos llevar a cabo un tratamiento preventivo frente al estrs
oxidativo, es difcil elegir la sustancia antioxidante ms apropiada. Adems, es difcil
determinar en qu estado de oxidacin se encuentran los diferentes sistemas del
organismo. No hay mtodos estandarizados para llevar a cabo una valoracin precisa y
definitiva del estrs oxidativo, que pueda ser directamente aplicado a la clnica humana.
Debido a esto, habr que administrar, de manera mantenida y en el momento oportuno,
no slo un tipo de antioxidante, sino un aporte plural de compuestos de funcionalidad
mltiple, aditiva, complementaria y sobre todo sinrgica.