Aplicada Biofarmacia y Farmacocintica> Captulo 1.

Introduccin a la
Biofarmacia y Farmacocintica>
Biofarmacia
Todos los productos farmacuticos, de la tableta de analgsico genrico en la farmacia
comunitaria para la inmunoterapia del estado de la tcnica en los hospitales
especializados, se someten a una extensa investigacin y desarrollo antes de su
aprobacin por la Food and Drug Administration (FDA). Las caractersticas
fisicoqumicas del ingrediente activo farmacutico (API, o sustancia de frmaco), la
forma de dosificacin o el frmaco, y la va de administracin son determinantes
crticos de la actuacin, la seguridad in vivo y la eficacia del medicamento. Las
propiedades de la droga y de su forma de dosificacin se disean y prueban para
producir un producto estable despus de la administracin de drogas que proporciona la
respuesta teraputica deseada en el paciente con cuidado. Tanto el farmacutico y el
cientfico farmacutico deben entender estas relaciones complejas de comprender el uso
y desarrollo de productos farmacuticos.
Para ilustrar la importancia de la sustancia de frmaco y la formulacin del frmaco en
la absorcin y distribucin del frmaco al sitio de accin, uno debe considerar en primer
lugar la secuencia de acontecimientos que preceden a la elicitacin del efecto
teraputico de un frmaco. En primer lugar, el frmaco en su forma de dosificacin es
tomada por el paciente, ya sea por una va oral, intravenosa, subcutnea, transdrmica,
etc., va de administracin. A continuacin, el frmaco se libera desde la forma de
dosificacin de una manera predecible y caracterizable. Entonces, alguna fraccin del
frmaco se absorbe en el sitio de administracin en cualquiera de los tejidos

circundantes, en el cuerpo (como en formas de dosificacin oral), o ambos. Por ltimo,

el frmaco alcanza el sitio de accin. Si la concentracin de frmaco en el sitio de
accin es superior a la concentracin mnima eficaz(MEC), se produce una respuesta
farmacolgica. El rgimen real de dosificacin (dosis, forma de dosificacin, intervalo
de dosificacin) se determin cuidadosamente en ensayos clnicos para proporcionar las
concentraciones de frmaco correcta en el sitio de accin. Esta secuencia de eventos es
profundamente affected ", de hecho, a veces orchestrated " por el diseo de la
forma de dosificacin, la propia, o ambas drogas.
Histricamente, los cientficos farmacuticos han evaluado la disponibilidad del
frmaco con respecto al cuerpo in vivo despus de dar un producto farmacutico a un
animal o humano, y luego comparar farmacolgica especfica, clnica, o posibles
respuestas txicas. Por ejemplo, un frmaco tal como isoproterenol causa un aumento
en la frecuencia cardiaca cuando se administra por va intravenosa, pero no tiene ningn
efecto observable sobre el corazn cuando se administra por va oral al mismo nivel de
dosis.Adems, la biodisponibilidad (una medida de la disponibilidad sistmica de un
frmaco) puede variar de un producto a otro frmaco que contiene el mismo frmaco,
incluso para la misma va de administracin. Esta diferencia en la biodisponibilidad del
frmaco puede manifestarse mediante la observacin de la diferencia en la eficacia
teraputica de los productos farmacuticos. En otras palabras, la naturaleza de la
molcula de frmaco, la va de administracin, y la formulacin de la forma de
dosificacin puede determinar si un frmaco administrado es teraputicamente eficaz,
txicos, o no tiene ningn efecto aparente en absoluto.
Biofarmacia es la ciencia que estudia esta interrelacin de las propiedades fsicoqumicas de la droga, la forma de dosificacin en la que se da la droga, y la va de

administracin de la velocidad y grado de absorcin del frmaco sistmico. Por lo tanto,

Biofarmacutica implica factores que influyen (1) la estabilidad de la droga dentro del
producto de frmaco, (2) la liberacin del frmaco desde el producto del frmaco, (3) la
velocidad de disolucin / liberacin del frmaco en el sitio de absorcin, y (4) la
absorcin sistmica del frmaco. Un esquema general que describe esta relacin
dinmica se describe en.

El estudio de la biofarmacia se basa en principios cientficos fundamentales y la

metodologa experimental. Los estudios en Biofarmacutica utilizan tanto in vitro e in
vivo mtodos. In-vitro mtodos son procedimientos que emplean aparatos y equipos de
prueba sin la participacin de los animales de laboratorio o seres humanos. En vivo
mtodos son estudios ms complejos en seres humanos o en animales de
laboratorio. Algunos de estos mtodos se discutirn en. Estos mtodos deben ser
capaces de evaluar el impacto de las propiedades fsicas y qumicas de la droga, la
estabilidad del frmaco, y la produccin a gran escala del medicamento y de drogas en
el comportamiento biolgico de la droga. Por otra parte, Biofarmacutica considera las
propiedades de la forma de frmaco y la dosis en un entorno fisiolgico, el uso
teraputico previsto de la droga, y la va de administracin.
FARMACOCINTICA
Despus de un frmaco se libera de su forma de dosificacin, el frmaco se absorbe en
el tejido circundante, el cuerpo, o ambos. La distribucin a travs de y la eliminacin
del frmaco en el cuerpo vara para cada paciente, pero pueden ser caracterizados
utilizando modelos matemticos y estadsticas. Farmacocintica es la ciencia de la

cintica de la absorcin del frmaco, distribucin y eliminacin (es decir, excrecin y

metabolismo). La descripcin de la distribucin de drogas y la eliminacin a menudo se
denomina la disposicin de frmacos. Caracterizacin de la disposicin de frmacos es
un requisito previo importante para la determinacin o modificacin de regmenes de
dosificacin para los individuos y grupos de pacientes.
El estudio de farmacocintica involucra ambos enfoques experimentales y tericos. El
aspecto experimental de farmacocintica implica el desarrollo de tcnicas de biologa de
muestreo, mtodos analticos para la medicin de los frmacos y metabolitos, y
procedimientos que faciliten la recoleccin y manipulacin de datos. El aspecto terico
de la farmacocintica implica el desarrollo de modelos farmacocinticos que predicen
disposicin del frmaco despus de la administracin del frmaco. La aplicacin de la
estadstica es una parte integral de los estudios farmacocinticos. Mtodos estadsticos
se utilizan para la estimacin de parmetros y la interpretacin de datos
farmacocinticos en ltima instancia, para el propsito de disear y predecir los
regmenes de dosificacin ptimos para individuos o grupos de pacientes. Los mtodos
estadsticos se aplican a los modelos farmacocinticos para determinar el error de los
datos y las desviaciones modelo estructural. Matemticas y tcnicas informticas
constituyen la base terica de los muchos mtodos farmacocinticos. Farmacocintica
clsica es un estudio de los modelos tericos se centran principalmente en el desarrollo
del modelo y la parametrizacin.
Farmacocintica Clnica
Durante el proceso de desarrollo de frmacos, un gran nmero de pacientes son
evaluados para determinar los regmenes de dosificacin ptimos, que luego son
recomendados por el fabricante para producir la respuesta farmacolgica deseada en la

mayora de la poblacin de pacientes previsto. Sin embargo, las variaciones intra e

interindividuales sern con frecuencia resultar en un (concentracin de frmaco por
debajo de la MEC) subteraputicos o respuesta txica (concentraciones de frmaco por
encima de la concentracin txica mnima, MTC), que luego puede requerir el ajuste
para el rgimen de dosificacin. Farmacocintica clnica es la aplicacin de mtodos
farmacocinticos a la terapia de drogas. Farmacocintica clnica implica un enfoque
multidisciplinar para optimizar individualmente estrategias de dosificacin basados en
consideraciones del estado de la enfermedad y especficos del paciente del paciente.
El estudio de farmacocintica clnica de las drogas en los estados de enfermedad
requiere el aporte de la investigacin mdica y farmacutica. es una lista de 10 tasas
ajustadas por edad de la muerte de 10 principales causas de muerte en los Estados
Unidos, 2003. La influencia de muchas enfermedades en la disposicin de frmacos no
est suficientemente estudiado. Edad, sexo, genticos y tnicos diferencias tambin
pueden dar lugar a diferencias farmacocinticas que pueden afectar el resultado de la
terapia con medicamentos. El estudio de las diferencias farmacocinticas de los
medicamentos en diversos grupos de poblacin se denomina farmacocintica
poblacional ().
Tabla 1.1 Relacin entre ajustadas por edad Tasas de muerte, por razn hombre / mujer
de las 10 causas principales de muerte en los EE.UU., 2003
Enfermedad del corazn
1
1.5

Las neoplasias malignas

2
1.5
Las enfermedades cerebrovasculares
3
4.0
Enfermedades respiratorias inferiores crnicas
4
1.4
Accidentes y otros *
5
2.2
Diabetes mellitus
6
1.2
La neumona y la influenza
7

1.4
Alzheimer
8
0.8
Nephrotis, sndrome nefrtico y nefrosis
9
1.5
Septicemia
10
1.2
Enfermedades. Rango. Hombre: Mujer
* La muerte debido a los efectos adversos sufridos como se define por los CDC.
Fuente: National Vital Statistics Report Vol 52, No. 3, 2003
Farmacocintica tambin se aplica a la supervisin frmaco teraputico (TDM) para los
medicamentos muy potentes tales como aquellos con un rango teraputico estrecho, con
el fin de optimizar la eficacia y para evitar cualquier toxicidad adversa. Para estos
medicamentos, es necesario vigilar al paciente, ya sea mediante el control de las
concentraciones plasmticas del frmaco (por ejemplo, teofilina) o mediante el control
de un criterio de valoracin farmacodinmico especfica tal como tiempo de

coagulacin de protrombina (por ejemplo, warfarina). Servicios necesarios para el

seguimiento frmaco seguro farmacocinticas y de anlisis de drogas en general, son
proporcionados por el servicio de farmacocintica clnica (CPKS). Algunos
medicamentos

controlados

con

frecuencia

son

los

aminoglucsidos

anticonvulsivos. Otros frmacos estrechamente monitorizados son los usados en la

quimioterapia del cncer, con el fin de minimizar los efectos secundarios adversos ().
FARMACODINAMIA
Farmacodinmica refiere a la relacin entre la concentracin de frmaco en el sitio de
accin (receptor) y la respuesta farmacolgica, incluyendo los efectos bioqumicos y
fisiolgicos que influyen en la interaccin del frmaco con el receptor. La interaccin de
una molcula de frmaco con un receptor provoca la iniciacin de una secuencia de
eventos moleculares que resultan en una respuesta farmacolgica o txica. Modelos
farmacocinticos-farmacodinmicos se construyen para relacionar el nivel de frmaco
en plasma a concentracin del frmaco en el sitio de accin y establecer el curso
intensidad y el tiempo de la droga. Farmacodinamia y modelos farmacocinticosfarmacodinmicos se discuten con ms detalle en.
Toxicocintica y toxicologa clnica
Toxicocintica es la aplicacin de los principios farmacocinticos para el diseo, la
realizacin e interpretacin de estudios de evaluacin de seguridad de los medicamentos
() y en la validacin de la exposicin relacionada con la dosis en los animales. Ayudas
datos toxicocinticos en la interpretacin de los hallazgos toxicolgicos en animales y la
extrapolacin de los datos resultantes para los seres humanos. Los estudios

toxicocinticos se realizan en los animales durante el desarrollo de frmacos preclnicos

y pueden continuar despus de la droga ha sido probado en ensayos clnicos.
Toxicologa clnica es el estudio de los efectos adversos de los frmacos y sustancias
txicas (venenos) en el cuerpo. La farmacocintica de un frmaco en un (intoxicado)
paciente medicamentos en exceso pueden ser muy diferente de la farmacocintica del
mismo frmaco se administra en dosis teraputicas ms bajas. A dosis muy elevadas, la
concentracin de frmaco en el cuerpo puede saturar enzimas implicadas en la
absorcin, biotransformacin, o mecanismos activos secrecin renal, cambiando as la
farmacocintica de lineal a una farmacocintica no lineal. Farmacocintica no lineal se
discuten en. Las drogas que participan con frecuencia en casos de toxicidad incluyen
acetaminofeno, salicilatos, la morfina y los antidepresivos tricclicos (ATC). Muchos de
estos medicamentos puede ensayarse convenientemente por inmunoensayo de
fluorescencia kits (FIA).
MEDICIN DE LAS CONCENTRACIONES DE DROGAS
Debido a que las concentraciones de frmaco son un elemento importante en la
determinacin de farmacocintica individuo o poblacin, las concentraciones de
frmaco se miden en muestras biolgicas, tales como leche, saliva, plasma, y
orina. Mtodos analticos sensibles, exactos, precisos y estn disponibles para la
medicin directa de las drogas en matrices biolgicas. Tales mediciones son
generalmente validados por lo que se genera informacin precisa para la
farmacocintica y la monitorizacin clnica.En general, los mtodos cromatogrficos se
emplean con mayor frecuencia para la medicin de la concentracin del frmaco,
debido a cromatografa separa el frmaco a partir de otros materiales relacionados que
pueden causar interferencia en el ensayo.

Toma de muestras de especmenes biolgicos

Slo unas pocas muestras biolgicas pueden obtenerse de forma segura del paciente
para obtener informacin en cuanto a la concentracin de frmaco en el cuerpo. Los
mtodos invasivos incluyen sangre de muestreo, lquido cefalorraqudeo, lquido
sinovial, biopsia de tejido, o cualquier material biolgico que requiere la intervencin
parenteral o quirrgico en el paciente. En contraste, los mtodos no invasivos incluyen
el muestreo de la orina, saliva, heces, aire expirado, o cualquier material biolgico que
se puede obtener sin la intervencin parenteral o quirrgico. La medicin de la
concentracin de frmaco y metabolito en cada uno de estos materiales biolgicos se
obtiene informacin importante, tal como la cantidad de frmaco retenido en o
transportado a, esa regin del tejido o lquido, el farmacolgico probable o resultado
toxicolgico de la dosificacin del frmaco, y el frmaco formacin de metabolitos o
transporte.
Las concentraciones de frmaco en sangre, plasma o suero
Medicin de la concentracin de frmaco (niveles) en la sangre, suero, o plasma es el
enfoque ms directo para evaluar la farmacocintica del frmaco en el cuerpo. La
sangre entera contiene elementos celulares incluyendo glbulos rojos, glbulos blancos,
plaquetas, y varias otras protenas, tales como albmina y globulinas. En general, el
suero o plasma es ms comnmente utilizado para la medicin de drogas. Para obtener
el suero, se permite que la sangre entera para coagular y el suero se recogi a partir del
sobrenadante despus de la centrifugacin. El plasma se obtiene a partir del
sobrenadante de la sangre entera centrifugada a la que tal como la heparina, se ha
aadido un anticoagulante,. Por lo tanto, el contenido de protena de suero y plasma no
es el mismo. Plasma perfunde todos los tejidos del cuerpo, incluyendo los elementos

celulares en la sangre. Suponiendo que un frmaco en el plasma est en equilibrio

dinmico con los tejidos, a continuacin, los cambios en la concentracin de frmaco en
plasma se reflejar los cambios en las concentraciones de frmaco tejido.
Plasma Levela "Curva Tiempo
El Levela "curva de tiempo de plasma se genera mediante la obtencin de la
concentracin de frmaco en muestras de plasma tomadas a diversos intervalos de
tiempo despus de administrar un producto farmacutico. La concentracin de frmaco
en cada muestra de plasma se traza en coordenada rectangular grfico de papel contra el
tiempo correspondiente a la que se extrajo la muestra de plasma. A medida que la droga
llega a la circulacin general (sistmico), las concentraciones plasmticas del frmaco
se elevarn hasta un mximo. Por lo general, la absorcin de un frmaco es ms rpida
que la eliminacin. Como el frmaco se absorbe en la circulacin sistmica, el frmaco
se distribuye a todos los tejidos en el cuerpo y es tambin simultneamente siendo
eliminado.Eliminacin de un frmaco puede proceder por excrecin, biotransformacin,
o una combinacin de ambos.
La relacin de la droga Levela "curva de tiempo y varios parmetros farmacolgicos
para el frmaco se muestra en. MEC y MTC representa la concentracin efectiva
mnima y concentracin txica mnima de frmaco, respectivamente. Para algunos
medicamentos, tales como aquellos que actan sobre el sistema nervioso autnomo, es
til saber la concentracin de frmaco que apenas producir un efecto farmacolgico (es
decir, MEC). Suponiendo que la concentracin de frmaco en el plasma est en
equilibrio con los tejidos, el MEC refleja la concentracin mnima de frmaco necesaria
en los receptores para producir el efecto farmacolgico deseado. Del mismo modo, el
MTC representa la concentracin de frmaco necesaria para apenas producir un efecto

txico. El tiempo de inicio corresponde al tiempo requerido para que el frmaco

alcanzar la MEC. La intensidad del efecto farmacolgico es proporcional al nmero de
receptores de frmacos ocupada, que se refleja en la observacin de que altas
concentraciones del frmaco en plasma producen una mayor respuesta farmacolgica,
hasta un mximo. La duracin de accin del frmaco es la diferencia entre el tiempo de
inicio y el tiempo para el frmaco a disminuir de nuevo a la MEC.
Figura 1-2.
En contraste, el pharmacokineticist tambin puede describir la curva de tiempo
"Levela plasma en trminos de trminos tales como farmacocinticos nivel de pico de
plasma, el tiempo para el nivel de pico de plasma, y el rea bajo la curva, o AUC (). El
tiempo de la concentracin plasmtica de pico es el tiempo de concentracin mxima de
frmaco en el plasma y es un marcador aproximada de tasa media de absorcin del
frmaco. El nivel de pico de plasma o de la concentracin de frmaco mxima est
relacionada con la dosis, la constante de velocidad para la absorcin, y la constante de
eliminacin del frmaco. El AUC se relaciona con la cantidad de frmaco absorbido
sistmicamente. Estos y otros parmetros farmacocinticos se discuten en los captulos
siguientes.
Figura 1-3.
Las concentraciones de frmaco en los tejidos
Biopsias de tejido se eliminan de vez en cuando para fines de diagnstico, tales como la
verificacin de una malignidad. Por lo general, slo se extrae una pequea muestra de
tejido, por lo que la medicin concentracin de frmaco difcil. Las concentraciones de
frmaco en biopsias de tejido pueden no reflejar la concentracin de frmaco en otros

tejidos ni la concentracin del frmaco en todas las partes del tejido del que se retir el
material de biopsia. Por ejemplo, si la biopsia de tejido fue para el diagnstico de un
tumor dentro del tejido, el flujo de sangre a las clulas tumorales puede no ser el mismo
que el flujo de sangre a otras clulas en este tejido. De hecho, para muchos tejidos, el
flujo sanguneo a una parte de los tejidos no necesita ser el mismo que el flujo de sangre
a otra parte del mismo tejido. La medicin de la concentracin del frmaco en el
material de biopsia de tejido puede ser usado para determinar si el frmaco alcanza los
tejidos y lleg a la concentracin apropiada dentro del tejido.
Las concentraciones de drogas en orina y heces
Medicin de la droga en la orina es un mtodo indirecto para determinar la
biodisponibilidad de un frmaco. La velocidad y extensin de frmaco se excreta en la
orina refleja la tasa y grado de absorcin sistmica del frmaco. El uso de mediciones
de excrecin urinaria de drogas para establecer diversos parmetros farmacocinticos se
discute en.
Medicin de frmaco en las heces puede reflejar medicamento que no ha sido absorbida
despus de una dosis oral o puede reflejar frmaco que ha sido expulsado por la
secrecin biliar despus de la absorcin sistmica. La excrecin fecal de drogas se
realiza a menudo en los estudios de balance de masa, en el que el investigador intenta
dar cuenta de toda la dosis administrada al paciente.Para un estudio de balance de
masas, tanto en la orina y las heces se recogen y se midi su contenido de frmaco. Para
ciertas formas de dosificacin orales slidas que no se disuelven en el tracto
gastrointestinal, pero lentamente lixiviar de drogas, se realiza la recoleccin de heces
para recuperar la forma de dosificacin. La forma de dosificacin no disuelto se ensaya
entonces para el frmaco residual.

Las concentraciones de drogas en saliva

Concentraciones de droga de la saliva se han revisado para muchos medicamentos para
la monitorizacin teraputica (). Debido a que slo frmaco libre se difunde en la saliva,
los niveles de saliva de drogas tienden a aproximar el frmaco libre en lugar de la
concentracin total de frmaco en plasma. La relacin de concentracin de droga de la
saliva / plasma es menor que 1 para muchos medicamentos. La relacin de
concentracin de droga de la saliva / plasma est principalmente influenciado por el
pKa del frmaco y el pH de la saliva. Frmacos de cidos dbiles y bases dbiles con
drogas pKa significativamente diferentes de pH 7,4 (pH plasma) en general tienen una
mejor correlacin con los niveles plasmticos del frmaco. Las concentraciones de
saliva de drogas tomadas despus de equilibrio con la concentracin de frmaco en
plasma generalmente proporcionan indicacin ms estable de los niveles de frmaco en
el cuerpo. El uso de las concentraciones de drogas salivales como un indicador
teraputica se debe utilizar con precaucin y preferiblemente como un indicador
secundario.
Las mediciones de la droga Forenses
La ciencia forense es la aplicacin de la ciencia a lesiones personales, homicidio, y otros
procedimientos legales. Mediciones de la droga en los tejidos obtenidos en la autopsia o
en otros fluidos corporales como la saliva, la orina y la sangre puede ser til si un
sospechoso o de la vctima ha tomado una sobredosis de un medicamento legal, ha sido
envenenado, o ha sido el uso de drogas de abuso, como opiceos (por ejemplo, la
herona), la cocana o la marihuana. La aparicin de drogas sociales en sangre, orina,
saliva y anlisis de drogas muestra el abuso de drogas a corto plazo. Estos
medicamentos pueden ser eliminados rpidamente, lo que hace ms difcil demostrar

que el sujeto ha estado usando drogas de abuso. El anlisis de drogas de abuso en

muestras de cabello por mtodos de ensayo muy sensibles, como la cromatografa de
gases acoplada a espectrometra de masas, proporciona informacin sobre la exposicin
al frmaco pasado. Un estudio realizado por mostr que las muestras de cabello de los
sujetos que eran conocidos drogadictos contenan cocana y 6-acetil morfina, un
metabolito de la herona (diacetilmorfina).
Importancia de la medicin de plasma Drogas Concentraciones
La intensidad del efecto farmacolgico o txicos de un frmaco es a menudo
relacionada con la concentracin del frmaco en el sitio receptor, que normalmente se
encuentra en las clulas del tejido. Debido a que la mayora de las clulas del tejido
estn ricamente preservados con los fluidos del tejido o plasma, la medicin del nivel de
frmaco en plasma es un mtodo sensible de seguimiento del curso de la terapia.
Clnicamente, las variaciones individuales en la farmacocintica de los frmacos son
bastante comunes. Control de la concentracin de frmacos en la sangre o plasma
compruebe que la dosis calculada realmente ofrece el nivel plasmtico requerida para el
efecto teraputico. Con algunas drogas, la expresin del receptor y / o sensibilidad en
individuos vara, por lo que es necesario monitorizar los niveles plasmticos de
distinguir el paciente que est recibiendo demasiada cantidad de un medicamento de la
paciente que es hipersensible a la droga. Adems, las funciones fisiolgicas del paciente
pueden verse afectados por la enfermedad, la nutricin, el medio ambiente, el
tratamiento farmacolgico concurrente y otros factores. Modelos farmacocinticos
permiten la interpretacin ms precisa de la relacin entre los niveles plasmticos del
frmaco y la respuesta farmacolgica.

En ausencia de informacin farmacocintica, los niveles plasmticos del frmaco son

relativamente intiles para ajustar la dosis. Por ejemplo, supongamos que una sola
muestra de sangre de un paciente se ensay y se encontr que contena 10 mg / mL. De
acuerdo con la literatura, la concentracin mxima de seguridad de este frmaco es de
15 mg / ml. Con el fin de aplicar esta informacin correctamente, es importante saber
cundo se tom la muestra de sangre, lo que la dosis de la droga fue dada, y la va de
administracin. Si la informacin adecuada est disponible, el uso de las ecuaciones y
los modelos farmacocinticos puede describir la sangre Levela "curva de tiempo con
precisin.
Monitorizacin de las concentraciones plasmticas del frmaco permite el ajuste de la
dosis del frmaco a fin de individualizar y optimizar los regmenes de medicamentos
teraputicos. En la presencia de alteracin de las funciones fisiolgicas debido a la
enfermedad, controlando las concentraciones plasmticas del frmaco puede
proporcionar una gua para el progreso del estado de enfermedad y permitir que el
investigador para modificar la dosis del frmaco en consecuencia. Clnicamente, juicio
mdico y de observacin son los ms importantes. Las decisiones teraputicas no deben
basarse exclusivamente en las concentraciones plasmticas del frmaco.
En muchos casos, la respuesta farmacodinmica de la droga puede ser ms importante
para medir no slo la concentracin de frmaco en plasma. Por ejemplo, la
electrofisiologa del corazn, incluyendo un electrocardiograma (ECG), es importante
evaluar en pacientes medicados con frmacos cardiotnicos tales como digoxina. Para
un medicamento anticoagulante, tal como dicumarol, tiempo de coagulacin de
protrombina puede indicar si se alcanz la dosis adecuada. La mayora de los pacientes

diabticos tratados con insulina supervisarn su propia sangre o glucosa en la orina los
niveles.
Para frmacos que actan de manera irreversible en el sitio receptor, las concentraciones
de

frmaco

en

plasma

no

pueden

predecir

con

exactitud

la

respuesta

farmacodinmica. Los frmacos utilizados en la quimioterapia del cncer a menudo

interfieren con la biosntesis de cido nucleico o protena para destruir las clulas
tumorales. Para estos medicamentos, la concentracin plasmtica del frmaco no se
refiere directamente a la respuesta farmacodinmica. En este caso, otros parmetros
fisiopatolgicos y los efectos secundarios son monitoreados en el paciente para prevenir
la toxicidad adversa.
Farmacocintica y FARMACOCINTICAS MODELOS BSICOS
Las drogas estn en un estado dinmico dentro del cuerpo mientras se mueven entre los
tejidos y fluidos, se unen con los componentes del plasma o celulares, o son
metabolizados. La naturaleza biolgica de la distribucin de drogas y la disposicin es
compleja, y los eventos de medicamentos ocurren a menudo simultneamente. Sin
embargo, esos factores deben ser considerados en el diseo de los regmenes de
tratamiento de drogas. La complejidad inherente e infinito de estos eventos requiere el
uso de modelos matemticos y estadsticos para estimar la dosificacin del frmaco y
para predecir el curso temporal de la eficacia del frmaco para una dosis dada.
Un modelo es una hiptesis utilizando trminos matemticos para describir las
relaciones cuantitativas de forma concisa. La capacidad de prediccin de un modelo
radica en la seleccin adecuada y el desarrollo de la funcin matemtica (s) que se
parametrizan los factores esenciales que rigen el proceso cintico. Los parmetros clave

en un proceso comnmente se estimaron mediante el ajuste del modelo a los datos

experimentales, conocidas como variables. Un parmetro farmacocintico es una
constante para el medicamento que se estima a partir de los datos experimentales. Por
ejemplo, los parmetros farmacocinticos estimados como k dependen del mtodo de
muestreo de tejido, la temporizacin de la muestra, el anlisis de drogas, y el modelo
predictivo seleccionado.
Una funcin farmacocintico se refiere una variable independiente a una variable
dependiente, a menudo mediante el uso de parmetros. Por ejemplo, un modelo
farmacocintico puede predecir la concentracin de frmaco en el hgado 1 hora
despus de una administracin oral de una dosis de 20 mg. La variable independiente es
el tiempo y la variable dependiente es la concentracin de frmaco en el hgado. Sobre
la base de un conjunto de datos de concentracin tiempo-contra-droga, una ecuacin del
modelo se deriva de predecir la concentracin de frmaco hgado con respecto al
tiempo. En este caso, la concentracin del frmaco depende del tiempo despus de la
administracin de la dosis, donde el tiempo: relacin concentracin est definido por un
parmetro farmacocintico, k, la constante de velocidad de eliminacin.
Tales modelos matemticos se pueden idear para simular los procesos de velocidad de
absorcin del frmaco, la distribucin, y la eliminacin de describir y predecir las
concentraciones de frmaco en el cuerpo como una funcin del tiempo. Modelos
farmacocinticos se utilizan para:
1. Predecir plasma, tejido, y los niveles de frmaco de orina con cualquier rgimen de
dosificacin
2. Calcular el rgimen de dosificacin ptimo para cada paciente de forma individual

3. Estimar la posible acumulacin de drogas y / o metabolitos

4. concentraciones de frmaco correlacionan con la actividad farmacolgica o
toxicolgica
5. Evaluar las diferencias en la velocidad y el grado de disponibilidad entre las
formulaciones (bioequivalencia)
6. Describir cmo los cambios en la fisiologa o la enfermedad afectan a la absorcin,
distribucin, o la eliminacin de la droga
7. Explicar las interacciones entre medicamentos
Supuestos simplificadores se hacen en los modelos farmacocinticos para describir un
sistema biolgico complejo en relacin con el movimiento de drogas en el cuerpo. Por
ejemplo, la mayora de los modelos farmacocinticos asumen que la concentracin de
frmaco en plasma refleja las concentraciones de drogas a nivel mundial dentro del
cuerpo.
Un modelo puede estar basada empricamente, fisiolgicamente, o compartmentally. El
modelo que simplemente interpola los datos y permite una frmula emprica para
estimar el nivel de drogas con el tiempo se justifica cuando la informacin disponible es
limitado. Los modelos empricos son prcticos pero no muy til para explicar el
mecanismo del proceso real por el que el frmaco se absorbe, distribuye, y se elimina en
el cuerpo. Ejemplos de modelos empricos utilizados en la farmacocintica se describen
en.
Modelos basados Fisiolgicamente tambin tienen limitaciones. Utilizando el ejemplo
anterior, y aparte de la necesidad de muestra de tejido y controlar el flujo de sangre al

hgado in vivo, el investigador debe comprender las siguientes preguntas. Qu

significa la concentracin del frmaco de hgado? En caso de que la concentracin de
frmaco en la sangre dentro del tejido se determina y se resta de la droga en el tejido
heptico? Qu tipo de clula es representante del hgado si una muestra selectiva de
tejido heptico biopsia puede ser recogida sin la contaminacin de su entorno? De
hecho, dependiendo de la localizacin espacial del tejido heptico de los vasos
sanguneos hepticos, las concentraciones de frmaco de tejido pueden diferir
dependiendo de la distancia al vaso sanguneo o incluso en el tipo de clula en el
hgado. Por otra parte, los cambios en la perfusin de la sangre del hgado alterarn la
concentracin de frmaco tejido. Si el tejido heptico heterognea se homogeneiza y se
ensay, el tejido se homogeneiz representa slo una concentracin hipottica que es un
promedio de todas las clulas y la sangre en el hgado en el momento de la
recogida.Dado que la homogeneizacin del tejido no es prctico para los sujetos
humanos, la concentracin de frmaco en el hgado puede ser estimado por conocer la
relacin de extraccin de hgado para el medicamento basndose en el conocimiento de
la composicin fisiolgica y bioqumica de los rganos del cuerpo.
Un gran nmero de modelos se han desarrollado para estimar la informacin regional y
global

sobre

la

disposicin

de

frmacos

en

el

cuerpo. Algunos

modelos

farmacocinticos fisiolgicos tambin se discuten en. Procesos farmacocinticos

individuales se discuten en captulos separados bajo los temas de la absorcin del
frmaco, la distribucin de drogas, eliminacin de la droga, y las interacciones
farmacocinticas que implican uno o todos los procesos anteriores. En teora, un
nmero ilimitado de modelos puede ser construido para describir los procesos cinticos
de la absorcin del frmaco, la distribucin, y la eliminacin en el cuerpo, dependiendo

del grado de informacin detallada considerada. Consideraciones prcticas han limitado

el crecimiento de nuevos modelos farmacocinticos.
Una herramienta muy simple y til en la farmacocintica se basa compartmentally
modelos. Por ejemplo, supongamos que un frmaco se administra por inyeccin
intravenosa y que se disuelve la droga (distribuye) rpidamente en los fluidos
corporales. Un modelo farmacocintico que puede describir esta situacin es un tanque
que contiene un volumen de fluido que se equilibra rpidamente con la droga. La
concentracin de la droga en el tanque despus de una dosis dada se rige por dos
parmetros: (1) el volumen de lquido del tanque que va a diluir el frmaco, y (2) la tasa
de eliminacin de frmaco por unidad de tiempo. Aunque este modelo es tal vez una
visin demasiado simplista de la disposicin de frmacos en el cuerpo humano, las
propiedades farmacocinticas de un medicamento con frecuencia pueden describirse
mediante un modelo de tanque lleno de lquido llamado el modelo abierto
onecompartment (ver ms abajo). En tanto el tanque y el modelo del cuerpo de un
compartimiento, una fraccin del frmaco sera eliminado continuamente como una
funcin del tiempo (). En farmacocintica, estos parmetros se asumen constantes para
un medicamento dado. Si se determinan las concentraciones de frmaco en el tanque en
diversos intervalos de tiempo tras la administracin de una dosis conocida, entonces el
volumen de fluido en el depsito o compartimiento (VD, volumen de distribucin) y la
tasa de eliminacin del frmaco puede ser estimado.
Figura 1-4.
En la prctica, los parmetros farmacocinticos tales como k y VD se determinan
experimentalmente a partir de un conjunto de concentraciones de frmaco recogidos
durante las varias horas y se conocen como datos. El nmero de parmetros necesarios

para describir el modelo depende de la complejidad del proceso y de la va de

administracin del frmaco. En general, como el nmero de parmetros requeridos para
modelar los datos aumenta, la estimacin precisa de estos parmetros se hace cada vez
ms difcil. Con los modelos farmacocinticos complejas, se utilizan programas
informticos para facilitar la estimacin de parmetros. Sin embargo, para los
parmetros sean vlidos, el nmero de puntos de datos debe siempre mayor que el
nmero de parmetros en el modelo.
Debido a que un modelo se basa en una hiptesis y supuestos simplificadores, es
necesario un cierto grado de precaucin cuando se basa totalmente en el modelo
farmacocintico de predecir la accin del frmaco. Para algunos medicamentos, las
concentraciones plasmticas del frmaco no son tiles en la prediccin de la actividad
del frmaco. Para otros frmacos, las diferencias genticas de un individuo, estado de la
enfermedad, y la respuesta compensatoria del cuerpo puede modificar la respuesta de un
medicamento. Si un simple modelo no sirve para todas las observaciones
experimentales con precisin, un nuevo modelo, ms elaborado puede ser propuesto y
posteriormente probado. Desde generalmente estn disponibles en la mayora de
situaciones clnicas datos limitados, los datos farmacocinticos deben interpretarse junto
con las observaciones clnicas en lugar de sustituir el buen juicio por el
clnico.Desarrollo de modelos estadsticos pharmacometric puede ayudar a mejorar la
prediccin de los niveles de drogas entre pacientes de la poblacin (;). Sin embargo,
pasar algn tiempo antes de que estos mtodos sean ampliamente aceptadas.
Modelos de compartimentos
Si se sabe que la unin de las concentraciones y de drogas de tejidos, modelos
farmacocinticos fisiolgicos, que se basan en los tejidos reales y su respectivo flujo

sanguneo, describen los datos de forma realista. Modelos farmacocinticos fisiolgicos

se utilizan con frecuencia en la descripcin de la distribucin de drogas en los animales,
ya que las muestras de tejido estn fcilmente disponibles para el ensayo. Por otro lado,
las muestras de tejido son a menudo no est disponible para los sujetos humanos, por lo
que la mayora de los modelos fisiolgicos asumen un conjunto promedio de flujo de
sangre para los sujetos individuales.
En contraste, debido a la gran complejidad del cuerpo, la cintica de frmaco en el
cuerpo se simplifican con frecuencia a ser representado por uno o ms tanques, o
compartimentos, que se comunican de forma reversible entre s. Un compartimento no
es una regin anatmica o fisiolgica real, pero se considera como un tejido o grupo de
tejidos que tienen el flujo de sangre similar y afinidad de drogas. Dentro de cada
compartimento, el frmaco se considera para ser distribuida de manera uniforme. La
mezcla de la droga dentro de un compartimiento es rpida y homognea y se considera
que es "bien agitada," de modo que la concentracin de frmaco representa una
concentracin media, y cada molcula de frmaco tiene la misma probabilidad de salir
del compartimiento.Las constantes de velocidad se utilizan para representar los procesos
tasa general de entrada de drogas en y salida de su habitculo.El modelo es un sistema
abierto debido a frmaco puede ser eliminado del sistema. Modelos de compartimentos
se basan en supuestos lineales usando ecuaciones diferenciales lineales.
Mamilar Modelo
Un modelo de celdas proporciona una forma sencilla de agrupar todos los tejidos en uno
o ms compartimentos donde las drogas se mueven hacia y desde el compartimiento
central o plasma. El modelo mamilar es el modelo de compartimentos ms comn usado
en la farmacocintica. El modelo mamilar es un sistema fuertemente conectada, porque

se puede estimar la cantidad de frmaco en cualquier compartimiento del sistema

despus de la droga se introduce en un compartimento dado. En el modelo de un
compartimiento, tanto frmaco se aade a y se elimina desde un compartimento
central. El compartimiento central se asigna para representar plasma y los tejidos
altamente perfundidos que equilibre rpidamente con la droga. Cuando se administra
una dosis intravenosa de drogas, el medicamento se introduce directamente en el
compartimiento central. Eliminacin de la droga se produce desde el compartimiento
central porque los rganos que intervienen en la eliminacin del frmaco,
principalmente los riones y el hgado, son tejidos bien perfundidos.
En un modelo de dos compartimentos, el frmaco se puede mover entre el
compartimiento central o plasma hacia y desde el compartimento de tejido. Aunque el
compartimento de tejido no representa un tejido especfico, el balance de masa
representa el frmaco presente en todos los tejidos. En este modelo, la cantidad total de
frmaco en el cuerpo es simplemente la suma de frmaco presente en el compartimiento
central ms el frmaco presente en el compartimento de tejido. El conocimiento de los
parmetros de ya sea el modelo de uno o de dos compartimentos, se puede estimar la
cantidad de frmaco que queda en el cuerpo y la cantidad de frmaco eliminado del
cuerpo en cualquier momento. Los modelos compartimentales son particularmente
tiles cuando existe poca informacin acerca de los tejidos.
Varios tipos de modelos de compartimentos se describen en. Las constantes de
velocidad farmacocinticos estn representadas por la letra k. Compartimiento 1
representa el plasma o el compartimento central, y el compartimiento 2 representa el
compartimento tisular. El dibujo de los modelos tiene tres funciones. El modelo (1)
permite a la pharmacokineticist para escribir las ecuaciones diferenciales para describir

los cambios de concentracin del frmaco en cada compartimiento, (2) da una

representacin visual de los procesos de tarifa, y (3) muestra cmo son necesarios para
describir adecuadamente el proceso muchas constantes farmacocinticas.
Figura 1-5.

Ejemplo
Se necesitan dos parmetros para describir el modelo 1 (): el volumen del
compartimento y la constante de velocidad de eliminacin, k. En el caso del modelo 4,
los parmetros farmacocinticos consisten en los volmenes de los compartimentos 1 y
2 y la tasa de Constanta "ka, k, k 12, k y 21 " para un total de seis parmetros.
En el estudio de estos modelos, es importante saber si los datos de concentracin del
frmaco pueden ser muestreadas directamente desde cada compartimiento. Para los
modelos 3 y 4 (), los datos relativos compartimento 2 no se puede obtener fcilmente
porque los tejidos no se muestrean fcilmente y no puede contener concentraciones
homogneas de drogas. Si la cantidad de frmaco absorbido y eliminado por unidad de
tiempo se obtiene mediante el muestreo de compartimento 1, entonces la cantidad de
frmaco

contenido

en

el

compartimento

de

tejido

se

puede

estimar

matemticamente. Las ecuaciones matemticas adecuadas para la descripcin de estos

modelos y la evaluacin de los diferentes parmetros farmacocinticos se dan en los
captulos siguientes.
Modelo Catenaria
En farmacocintica, el modelo mamilar debe distinguirse de otro tipo de modelo de
celdas llama el modelo catenaria. El modelo de catenaria consta de compartimientos

unidos entre s como los compartimentos de un tren (). En contraste, el modelo mamilar
consiste en uno o ms compartimentos alrededor de un compartimento central como
satlites. Debido a que el modelo de catenaria no se aplica a la forma en rganos ms
funcionales en el cuerpo estn conectados directamente al plasma, no se utiliza tan a
menudo como el modelo mamilar.
Figura 1-6.
Fisiolgica farmacocinticas Model (Modelo de flujo)
Modelos farmacocinticos fisiolgicos, tambin conocidos como modelos de flujo de
sangre o perfusin, son modelos farmacocinticos basados en datos anatmicos y
fisiolgicos conocidos. Los modelos describen los datos cinticamente, con la
consideracin de que el flujo de sangre es responsable de la distribucin de drogas a
varias partes del cuerpo. La captacin de frmaco en los rganos se determina por la
unin del frmaco en estos tejidos. En contraste con un volumen de tejido estimado de
distribucin, se utiliza el volumen de tejido real. Debido a que hay muchos rganos de
tejidos en el cuerpo, se debe obtener cada volumen de tejido y su concentracin de
frmaco descrito. El modelo sera potencialmente predecir las concentraciones de
drogas

tejido

realistas,

que

el

modelo

de

dos

compartimentos

no

lo

hace. Desafortunadamente, mucha de la informacin necesaria para describir

adecuadamente un modelo farmacocintico fisiolgica son experimentalmente difcil de
obtener. A pesar de esta limitacin, el modelo farmacocintico fisiolgica proporciona
mucho mejor comprensin de cmo los factores fisiolgicos pueden cambiar la
distribucin de drogas de una especie animal a otra. Otras diferencias principales se
describen a continuacin.

En primer lugar, no se requiere ningn ajuste de datos en el modelo de perfusin. Las

concentraciones de frmaco en los diversos tejidos se predicen por tamao de los
rganos de tejidos, el flujo de sangre, y determinado experimentalmente tissue drogas
"coeficientes de la sangre (es decir, la particin del frmaco entre el tejido y la
sangre).
En segundo lugar, el flujo de sangre, el tamao de los tejidos, y la droga tissue
"relaciones de sangre pueden variar debido a ciertas condiciones fisiopatolgicas. Por lo
tanto, el efecto de estas variaciones en la distribucin de medicamentos debe tenerse en
cuenta en los modelos farmacocinticos fisiolgicos.
En tercer lugar, y lo ms importante de todo, los modelos farmacocinticos basados
fisiolgicamente pueden aplicarse a varias especies, y, para algunos frmacos, los datos
humanos pueden ser extrapolados. La extrapolacin a partir de datos de animales no es
posible con los modelos de compartimentos, debido a que el volumen de distribucin en
tales modelos es un concepto matemtico que no se refiere simplemente a volumen de
sangre y el flujo sanguneo. Hasta la fecha, numerosos frmacos (incluyendo la
digoxina, lidocana, metotrexato, y tiopental) se han descrito con modelos de
perfusin. Los niveles tisulares de algunos de estos frmacos no se pueden predecir con
xito con los modelos de compartimentos, aunque generalmente describen as los
niveles en sangre. Un ejemplo de un modelo de perfusin se muestra en.
Figura 1-7.
El nmero de compartimentos de tejido en un modelo de perfusin vara con el
frmaco. Por lo general, los tejidos u rganos que no tienen la penetracin del frmaco
se excluyen de la consideracin. De este modo, los rganos tales como el cerebro, los

huesos y otras partes del sistema nervioso central son a menudo excluidos, como la
mayora de los medicamentos tienen poca penetracin en estos rganos. Para describir
cada rgano separado con una ecuacin diferencial hara que el modelo muy complejo y
difcil matemticamente. Un enfoque ms sencillo pero igual de bueno es agrupar todos
los tejidos con propiedades de perfusin sangunea similares en un solo compartimiento.
Un modelo de perfusin se ha utilizado con xito para describir la distribucin de la
lidocana en la sangre y varios rganos. En este caso, los rganos tales como pulmn,
hgado, cerebro y el msculo se describen de forma individual por ecuaciones
diferenciales, mientras que otros tejidos se agruparon como RET (tejido equilibrar
rpidamente) y SET (tejido equilibrar lentamente), como se muestra en. muestra que la
concentracin en sangre de lidocana declina biexponentially y fue bien predicho por el
modelo fisiolgico basado en el flujo sanguneo. El nivel de lidocana en el tejido
pulmonar, muscular y adiposo y otros rganos se muestra en. El modelo muestra que el
tejido adiposo se acumula drogas lentamente debido a la irrigacin sangunea baja. En
contraste, los tejidos vasculares, como el de pulmn, se equilibran rpidamente con la
sangre y comienzan a declinar tan pronto como el nivel de frmaco en la sangre
comienza a caer. El modelo farmacocintico fisiolgica proporciona un medio realista
de los niveles del frmaco tejido modelado. Por desgracia, los niveles de tejidos
simulados en no pueden ser verificados en los seres humanos, porque los niveles de
frmaco en los tejidos no estn disponibles. Una crtica de los modelos farmacocinticos
fisiolgicos en general ha sido que hay menos puntos de datos que los parmetros que
se trata de encajar. En consecuencia, los datos proyectados no estn bien constreidos.
Figura 1-8.
Figura 1-9

El significado real del modelo basado fisiolgicamente es la aplicacin potencial de este

modelo en la prediccin de la farmacocintica en el hombre a partir de datos de
animales (). La masa de diversos rganos o tejidos corporales, grado de unin a
protenas, la capacidad de metabolismo de frmacos, y el flujo de sangre en los seres
humanos y otras especies a menudo se conoce o se puede determinar. Por lo tanto, los
parmetros fisiolgicos y anatmicos pueden ser utilizados para predecir los efectos de
las drogas en los seres humanos de los efectos sobre los animales en los casos en que la
experimentacin humana es difcil o restringido.
PREGUNTAS MS FRECUENTES
1. Por qu es la concentracin en plasma o suero de drogas, en lugar de la
concentracin en sangre, que se utiliza para controlar la concentracin de frmaco en el
cuerpo?
2. Cules son las razones para utilizar un modelo de compartimentos mltiples en lugar
de un modelo fisiolgico?
3. En qu momento se debe tomar la concentracin plasmtica del frmaco con el fin
de predecir mejor la respuesta al frmaco y los efectos secundarios?
PREGUNTAS DE APRENDIZAJE
1. Cul es la importancia del plasma Levela "curva de tiempo? Cmo afecta la
curva se relacionan con la actividad farmacolgica de un frmaco?
2. Cul es el propsito de los modelos farmacocinticos?

3. Dibuje un diagrama que describe un modelo de tres compartimientos con la absorcin

de primer orden y la eliminacin del frmaco desde el compartimiento 1.
4. El modelo farmacocintico presentado en representa un frmaco que se elimina por
excrecin renal, la excrecin biliar, y el metabolismo de drogas. La distribucin
metabolito se describe mediante un modelo abierto de un compartimiento.
Las siguientes preguntas se refieren a.
a. Cuntos parmetros son necesarios para describir el modelo si el medicamento se
inyecta por va intravenosa (es decir, la tasa de absorcin del frmaco puede ser
despreciado)?
b. Qu compartimiento (s) se puede muestrear?
c. Cul sera la velocidad de eliminacin global constante para la eliminacin del
frmaco desde el compartimiento 1?
d. Escribe una expresin que describe la tasa de cambio de la concentracin de frmaco
en el compartimiento 1 (dC 1 / dt).
Figura 1-10.
5. Da dos razones para la medicin de la concentracin de frmaco en plasma, C p
suponiendo (a) el C p se relaciona directamente con la actividad farmacodinmica del
frmaco y (b) la C p no se refiere a la actividad farmacodinmica del frmaco.
6. Consideremos dos compartimentos biolgicos separadas por una membrana
biolgica. Drogas A se encuentra en el compartimento 1 y en el compartimiento 2 en
una concentracin de c 1 y c 2, respectivamente.

a. Qu posibles condiciones o situaciones que resultara de la concentracin de c 1> c 2

en el equilibrio?
b. Cmo demostrar experimentalmente estas condiciones dado anteriormente?
c. En qu condiciones c1 = c 2 en el equilibrio?
d. La cantidad total de medicamento A en cada compartimento biolgico es A 1 y A 2,
respectivamente. Describir una condicin en la que A 1> A 2, pero c = 1 c 2 en el
equilibrio.
Incluye en tu discusin, cmo las propiedades fisicoqumicas del medicamento A o las
propiedades biolgicas de cada unocompartimento podra influir en las condiciones de
equilibrio.
Referencias