Lourdes Hidalgo Muoz A83135

Ensayo: Habilidad de la inmortalidad replicativa en las clulas cancerosas

El proceso de formacin del cncer se debe a mltiples eventos celulares que ocurren
diariamente en los organismos, pero cuando todos o la mayora ocurren en un mismo lapso
se desarrolla la enfermedad. Uno de estos fenmenos es la habilidad celular de la
transformarse en clulas inmortales y reproducirse indefinidamente.
Esta caracterstica llam mi atencin ya que en la era moderna la ciencia busca de cierta
forma la inmortalizacin del cuerpo, y atrasar cada vez ms el envejecimiento, por lo que la
inmortalizacin de las clulas parecera un buen accidente, pero qu pasa cuando las
clulas que no mueren son aquellas que nos destruyen.
En raras ocasiones, las clulas emergen de una poblacin en crisis y exhiben un poder
replicativo ilimitado. Esta transicin se ha denominado la inmortalizacin, un rasgo que las
lneas celulares ms estableci poseen en virtud de sucapacidad para proliferar en cultivo
sin evidencia de cualquiera de senescencia o crisis. (3)
Varias lneas de evidencia indican que los telmeros estn involucrados en el centro de la
capacidad para la proliferacin ilimitada. (3) Los telmeros son unas estructuras celulares
compuestas por repeticiones de secuencias de ADN localizadas en los extremos de los
cromosomas, cuya funcin es proteger a stos frente a la degradacin que tiene lugar, de
forma natural, durante la replicacin de las molculas lineales de ADN tras completarse
cada ciclo de replicacin1. A dichas repeticiones se une un grupo de protenas conocidas
como shelterinas. Las shelterinas se encargan de proporcionar estabilidad y proteccin a los
telmeros, (2)
El ADN telomrico de los mamferos se encuentra asociado a un complejo de seis protenas
denominadas shelterinas (del ingls shelter, refugio), compuesto por TRF1, TRF2, TIN2,
RAP1, TPP1 y POT1 (2) . La shelterina capacita a las clulas para diferenciar los extremos
naturales de sus cromosomas de las roturas en el DNA, reprime las reacciones de
reparacin del DNA, y regula el mantenimiento telomrico basado en telomerasa. (1) Entre
las funciones adicionales de las shelterinas, cabe mencionar las del reclutamiento de la
telomerasa, la replicacin de los telmeros, la cohesin entre las distintas shelterinas y la
formacin de estructuras terciarias de ADN que favorecen la estabilidad de los telmeros.
(2)

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La telomerasa, la ADN polimerasa especializada que aade los telmeros segmentos

repetidos a los extremos de ADN telomrico, es casi ausente en las clulas inmortalizadas
pero expresado en niveles significativos en la gran mayora (90%) de forma espontnea,
incluyendo las clulas cancerosas humanas. (3) La activacin de la telomerasa es suficiente
para conferir un potencial replicativo ilimitado a las clulas, y, de hecho, es un evento
frecuente durante la transformacin tumoral. (2)
La presencia de actividad de la telomerasa, ya sea en forma espontnea o en el contexto de
las clulas por ingeniera gentica para expresar la enzima, se correlaciona con una
resistencia a la induccin tanto de la senescencia y la crisis/apoptosis. (3) Las clulas
tumorales y pluripotentes comparten numerosas caractersticas comunes, entre ellas la
prdida de diferenciacin celular y la reactivacin de la telomerasa. (2)
Las dos barreras a la proliferacin de la senescencia y la crisis/apoptosis se han
racionalizado como anticancergeno cruciales defensas. (3) La adquisicin de mutaciones
que reactivan la telomerasa en combinacin con mutaciones en supresores tumorales y/o
oncognicas resultan en la aparicin de tumores. As, en estas condiciones, los telmeros de
las clulas madre no se acortan y se instaurara un rgimen de movilizacin constante
provocando la aparicin y crecimiento de tumores. (1)
El equilibrio entre erosin y alargamiento, para evitar un acortamiento excesivo que dara
lugar a la aparicin de sntomas asociados al envejecimiento prematuro, o una actividad
telomerasa aberrante que podra favorecer la inmortalidad de clulas malignas. (2)
La funcin protectora de los telmeros fue descrita en el final de la dcada de los aos 1930
de forma independiente y simultnea por los cientficos Brbara McClintock y Hermann
Mller gracias a observaciones realizadas en sus diferentes modelos genticos de estudio
(Zeamays y Drosophila melanogaster, respectivamente), en los que detectaron que los
extremos de los cromosomas era cruciales para asegurar una transmisin correcta y
equitativa de la informacin gentica a las clulas hijas durante el proceso de divisin
celular. Los estudios posteriores de Hayflick y Harley demostraron que durante la divisin
celular los telmeros se acortan progresivamente en ausencia de expresin de telomerasa
hasta alcanzar una longitud crticamente corta que desencadenaba respuestas de parada del
ciclo celular y senescencia. (2)

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Como parte de las investigaciones sobre la telomerasa se experiment con ratones

manipulados genticamente en donde se crearon tres tipos de ratones: los Terc-/-, los Super
M y los K5- TERT. (2)
La caracterizacin de los ratones Terc-/- sugiere que la actividad telomerasa es uno de los
principales determinantes de la longevidad de un organismo. Para poder comprobar en un
organismo vivo cules eran los posibles efectos de una actividad telomerasa incrementada,
se gener el ratn K5-TERT, en el que se sobreexpresa en el epitelio estratitificado el
componente cataltico de la telomerasa. Dichos ratones presentaban el inconveniente de
haber adquirido una mayor susceptibilidad al desarrollo de tumores, inducidos por
carcingenos qumicos o en presencia de mutaciones en los genes supresores de tumores.
Se puede confirmar la hiptesis de que la telomerasa per se no acta a modo de oncogn, si
bien favorece la seleccin de clulas malignas en presencia de mutaciones adicionales
(especialmente en genes supresores tumorales), y, sin embargo, la longitud telomrica s
constituye una firme barrera para la progresin tumoral. (2)
La longitud telomrica es una de las principales barreras contra la proliferacin
incontrolada, y, de hecho, el 90% de los procesos tumorales cursan en algn momento con
una reactivacin anmala de la actividad telomerasa. (2)
En los experimentos se muestran que la desproteccin del telmero y una fragilidad
telomrica incrementada tienen un impacto en cncer y envejecimiento en ausencia de
acortamiento telomrico. Sugiere tambin una nueva clase de telopatas inducidas por la
disfuncionalidad telomrica en presencia de telmeros largos. (1)
Bibliografa
1) Blasco, M. (2010) El Ying y el Yang de los telmeros: cncer y envejecimiento. An.
R. Acad. Nac. Farm. 76 (1): 105-118
2) Foronda, M; Donate, L; Blasco, M. (S.F) Importancia de los telomeros y la
telomerasa en cncer, envejecimiento y medicina regenerativa. Centro Nacional de
Investigaciones Oncolgicas. Madrid
3) Hanahan, D; Weinberg, R. (2011) Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell.