Regulacin del Ciclo

Regulacin | Reloj molecular |Activacin de la divisin celular |El punto R

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Conocer la existencia de seales que influyen en la progresin del ciclo

Conocer la existencia de un "reloj molecular" y comprender los "engranajes" que lo
mueven
Observar y seguir el diagrama de interacciones moleculares
Conocer el fenmeno de apoptosis
Presentar direcciones de la WWW donde se puede ampliar los temas u obtener otro
punto

Regulacin del ciclo celular

Las clulas proliferan aumentando su contenido de molculas y orgnulos (crecimiento en
masa o tamao) y duplicando y segregando sus cromosomas, para posteriormente
dividirse en dos clulas hijas que son genticamente iguales. La proliferacin celular tiene
lugar de un modo controlado de acuerdo a las necesidades generales del organismo.
La regulacin del ciclo celular ocurre de diferentes formas. Algunas se dividen
rpidamente, otras como las clulas nerviosas pierden la capacidad de dividirse una vez
que llegan a la madurez. Algunas, como las clulas hepticas, conservan, aunque no la
utilizan, su capacidad de divisin. Las clulas del hgado se dividen si se remueve parte
del hgado y su divisin contina hasta que el hgado retorna a su tamao normal.
Factores ambientales tales como cambios en la temperatura y el pH, disminucin de los
niveles de nutrientes llevan a la disminucin de la velocidad de divisin celular.

Reloj molecular
Basados en las investigaciones realizadas en huevos de anfibios los investigadores
imaginaron la existencia de un "reloj central bioqumico" u oscilador que "instruye" a los
ncleos acerca de las funciones a cumplir para controlar las fases de la divisin.
Todas la clulas eucariotas tienen un "reloj molecular" que determina cuando debe
dividirse. Para programar estos sucesos el "reloj del ciclo celular" se vale de diversas
molculas proteicas. Los dos " engranajes" moleculares de este reloj son:
las ciclinas
las quinasas (las CDK)
En el control de la divisin celular intervienen dos tipos de molculas:
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CICLINAS: llamadas as porque alternan perodos de sntesis con perodos de

degradacin. Se reconocen dos:
QUINASAS (CDK) dependientes de las ciclinas: actan cuando son activadas por la
ciclinas fosforilando molculas cruciales para la divisin celular. En los seres
superiores se identificaron dos principales:
cdc2 (cell division cicle)
cdk2 (quinasa dependiente de la ciclina)
Estos "engranajes" se asocian entre s e inician los "movimientos" que llevan a iniciar los
diferentes estadios del ciclo celular. Por ejemplo en la G1 temprana las ciclinas del tipo D
se unen a la CDK4 o CDK6 y el complejo resultante "libera" el freno que impeda la
progresin hacia la G1 tarda y, por lo tanto, el pase a la fase S (el complejo ciclina DCDK4/6 desarma un potente inhibidor de la progresin del ciclo: el formado por la
protena pRB y los factores de transcripcin inactivos). La progresin del ciclo depende en
gran medida de que se alcancen niveles elevados de ciclinas, a saber en la siguiente
secuencia:
1. Ciclina D
2. Ciclina E
3. Ciclina A
4. Ciclina B

Activacin de la divisin celular

Para que la clula abandone la fase G1 e ingrese a la fase S, es decir inicie la replicacin del
ADN, la ciclina G1 aumenta su concentracin a partir del punto R y activa la quinasa cdk2.
A partir de este momento ambas molculas proteicas conforman un FACTOR
PROMOTOR DE LA REPLICACIN (FPR) que activa la sntesis del ADN. Cuando la
concentracin de ciclina decrece la cdk2 se libera y el complejo FPR se desactiva. Los
niveles de cdk2 son constantes todo el ciclo.
Superada la fase G2, se activa el inicio de la mitosis. Al final de la G2 aumenta la
concentracin de ciclina mittica y al alcanzar una determinada concentracin se une a la
cdc2 componiendo el FACTOR PROMOTOR DE LA (FPM) que se encarga de fosforilar
protenas con funciones esenciales durante la mitosis. Cuando todos los cinetocoros se han
ligado a las fibras del huso se desactiva este complejo.

El punto R
Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto R (por restrictivo) de la fase G1
momento en el cual la clula decide si debe o no avanzar en la prosecucin del ciclo. La
"llave" de este paso es un conmutador molecular que pasa de "apagado" a "encendido".

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El esquema muestra la forma en que ocurre esta conmutacin:

Las ciclinas D y E aumentan su nivel
A medida que sube el nivel de las ciclinas, las mismas se combinan con quinasas
dependientes de ciclinas (es decir enzimas fosforilantes cuya actividad depende de
los niveles de ciclinas).
Las quinasas activas transfieren fosfatos del ATP a la protena pRB (el "freno" del
ciclo celular)
Si la pRB no esta fosforilada "secuestra" (es decir permanece unida) a otras protenas
claves para la prosecucin del ciclo: los factores de transcripcin, en otras palabras,
mantiene la llave en "apagado".
Cuando el complejo ciclina-quinasa aade suficientes fosfatos a la pRB, la misma
libera los factores de transcripcin que actan sobre los genes
Los genes estimulados producen protenas necesarias para que avance el ciclo celular
En los vertebrados el franqueo del punto R esta regulado por los factores de crecimiento
que se unen a los receptores de la superficie celular. Esto produce una "cascada" de
reacciones destinadas a activar quinasas mitognicas que migran al ncleo y fosforilan las
protenas. Estas ltimas, que controlan los genes de protenas (valga la redundancia)
implicadas en la divisin celular (ciclinas), son las que desencadenan la mitosis.

Estmulos externos

Las clulas normales se reproducen en respuesta a una "cascada" de seales que les envan
los factores de crecimiento externos y detienen su divisin en respuesta a factores
inhibidores que, obviamente, actan tambin por medio de una cascada de seales.
Las sustancias inductoras externas pueden provenir de clulas vecinas: secrecin paracrina,
o de grupos celulares distantes (secrecin endcrina). Estas sustancias actan a nivel del
punto de control G1, activan la sntesis de ciclinas y esta la de la fase S.
Sustancias inductoras de la proliferacin celular:

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Factores de crecimiento: en su mayora son de secrecin paracrina, algunos son los

factores de crecimiento fibrobsticos FGF, plaquetarios PDGF y epidrmico EGF, que
estimulan la proliferacin de muchos tipos celulares.
SOMATOMEDINA: estimula la proliferacin de clulas cartilaginosas durante el
crecimiento seo. Esta sustancia se sintetiza en el hgado en respuesta a la hormona
de crecimiento hipofisiaria.
ERITROPOYETINA: originada por secrecin endcrina en los riones, estimula la
proliferacin de glbulos rojos en la mdula sea.

Frenos a la divisin celular

Un importante regulador del ciclo celular lo constituye una protena denominado p53, la
cual por un lado ejerce un control de tipo negativo frenando la divisin a nivel de G1, antes
de punto R. Esta protena es sintetizada por la propia clula en respuesta a la aparicin de
alteraciones del ADN, se origina en el gen p53 perteneciente a la categora de genes
supresores de tumores.
La p53 hace que se expresen otros genes de protenas reguladoras como los p21 y p16 que
bloquean la actividad de la cdk2. Las clulas, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase
G1. Si el ADN replicado tiene un dao peligroso para las clulas hijas, la protena p53 se
encarga de la muerte celular o apoptosis (muerte celular programada).
Resulta interesante sealar que aquellos frmacos anticancergenos que actan alterando,
de alguna manera, la replicacin correcta del ADN requieren, para su completa
efectividad, una p53 funcionante. Pueden, si esto se cumple, desencadenar la apoptosis
de las clulas cancerosas alteradas por el frmaco.
Existen otras importantes protenas reguladoras de la proliferacin celular, una de ellas es
la Rb (por el tumor de retina denominado retinoblastoma) deriva del gen Rb, que tambin
es supresor de tumores.
Por otra parte, diversas protenas reprimen el ciclo al actuar como inhibidores.
Las protenas p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D (recuerde
que esta quinasa en su forma activa activa la pRB) e impiden que el ciclo progrese de
G1 a S.
Otro inhibidor de CDK, la protena p21 acta a lo largo de todo el ciclo celular
La p21 esta bajo el control de la denominada:
"protena supresora de tumores", la hoy famosa p53, que entre sus mltiples efectos
pueden mencionarse:
Control de la integridad del ADN
Terminacin correcta de las diferentes fase del ciclo
Detencin del "crecimiento celular" (duplicacin celular) o senescencia
Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe dao en el
ADN o los sistemas de control se desregulan.

Telmeros
Es necesario sealar que existe un mecanismo destinado a "contar" el nmero de
duplicaciones de una poblacin celular, el mismo se encuentra presente en los extremos de
los cromosomas en los segmentos denominados telmeros, estos telmeros se acortan un
poquito cada vez que el cromosoma se replica. Cuando la disminucin sobrepasa cierto
lmite suena una "alarma" que hace que las clulas entren en senescencia.
Durante cada ciclo de divisin celular se produce un acortamiento (se pierden unos 50-200
nucletidos) de los extremos de los cromosomas, llamados telmeros. Ello se debe a la
incapacidad de la DNA polimerasa de replicar los extremos de las molculas de DNA. Hoy
se cree que este mecanismo es parte del "reloj" celular que cuenta el nmero de divisiones
y es responsable de la limitacin de la vida de las clulas. Al llegar a un punto crtico de
acortamiento de los telmeros las clulas entran en un proceso de senescencia y pierden la
capacidad de dividirse.
La telomerasa es un complejo constituido por un RNA y varias protenas que evita el
acortamiento de los telmeros. No es el nico mecanismo, pero posiblemente s el ms
importante. La telomerasa es muy activa en clulas fetales, que mantienen un alto nivel de
proliferacin, pero muy poco en clulas de los tejidos en adultos. La observacin de que
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las clulas tumorales expresan niveles elevados de telomerasa ha llevado a especular que
su reactivacin puede ser necesaria para el crecimiento tumoral, y que su inhibicin podra
suponer un nuevo tipo de terapia contra el cncer. El mantenimiento de los telmeros
juega un papel importante en la inmortalizacin de las clulas, como se deduce de la
observacin de que ratones que carecen de telomerasa muestran un acortamiento de su
vida, algunos sntomas de envejecimiento prematuro, una menor capacidad de
cicatrizacin de heridas, y una mayor incidencia de cnceres. Aunque por s sola no causa
transformacin de clulas normales en cancerosas, la reactivacin de la telomerasa coopera
durante tumorognesis con mutaciones en oncogenes como ras y genes supresores como
p53 y Rb.
La eliminacin de la telomerasa, y por tanto el acortamiento de los telmeros, causa
inestabilidad cromosmica, errores en la segregacin y aparicin de anomalas y diversos
tipos de mutaciones. En esta situacin, la induccin del gen supresor p53 parece ser
importante para provocar la muerte celular y evitar as la acumulacin de mutaciones y
malignizacin de las clulas. Si la expresin de p53 se anula por mutacin se produce lo
que se ha denominado la catstrofe gentica, con masiva acumulacin de mutaciones.

Apoptosis
La muerte de las clulas puede producirse por mltiples causas, como dao mecnico,
infeccin por virus u otros microorganismos, accin de agentes qumicos txicos o por
acumulacin de sustancias de desecho.
La muerte puede darse por dos mecanismos:
1. Necrosis: las clulas se hinchan y sufren un deterioro de su estructura y
organizacin, as como el progresivo cese de sus funciones (sntesis de protenas y
cidos nuclicos, respiracin...) que acaba por impedir su viabilidad y conduce a la
rotura de la membrana externa y la lisis. Ello ocasiona la liberacin de material
celular al medio, que suele provocar a su vez reacciones inflamatorias.
2. Apoptosis o muerte celular programada: este segundo tipo de muerte celular implica
la activacin de mecanismos especficos que conducen a la muerte de las clulas,
siendo un fenmeno mucho ms comn de lo que puede pensarse. Se produce de
modo natural durante el desarrollo embrionario y postnatal temprano en mltiples
tejidos. Su funcin puede ser la eliminacin de clulas superfluas en un lugar
determinado. Durante el ciclo celular, se produce apoptosis mediada por el gen
supresor p53 u otros mecanismos cuando el DNA que va a ser o est siendo
replicado presenta alteraciones, evitndose as la generacin de clulas anormales.
Cuando una clula normal completa su funcin fisiolgica o percibe un dao gentico o
celular pone en funcionamiento un proceso fisiolgico denominado apoptosis que induce
su propia muerte. En este proceso parece intervenir (entre otros) un
(Apoptosis Inducing
Factor) factor inductor de la apoptosis que se encuentra en las mitocondrias y que al
desencadenarse el proceso migra hacia el ncleo provocando la destruccin del ADN.

Este esquema sintetiza los cambios morfolgicos que acontecen en una clula que sufre apoptosis

A. Clula normal con orgnulos en su citoplasma y un ncleo con su cromatina

heterognea
B. Comienzo de la compactacin de la cromatina
C. Gran condensacin de la cromatina, protuberancias en la superficie celular.
D. Desaparece la membrana nuclear y se observan formas esfricas u ovoides de cromatina
condensada.
E. La clula comienza a fraccionarse en los denominados cuerpos apoptticos
(componentes citoplasmticos y nucleares rodeados por membrana plasmtica). Clula
fragmentada en cuerpos apoptticos, estos cuerpos son eliminados por las clulas
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fagocitarias (que en realidad comienza en una etapa mas temprana.

Resulta interesante sealar que algunos autores consideran como clulas tumorales a
aquellas que "pueden soportar ciertos daos genticos que en una clula normal induciran su propia
muerte celular por un proceso fisiolgico denominado apoptosis", a diferencia de quienes las
consideran nicamente como clulas de proliferacin incontrolada y esto puede resultar de
gran importancia para el diseo de agentes quimioterpicos.
La mayor parte de los agentes empleados en quimioterapia anticancerosa basan su accin
en la produccin de roturas y/o alteraciones en el DNA de las clulas. De este modo,
inducen el fenmeno de apoptosis y la muerte de las clulas tumorales. Desgraciadamente,
una de las causas de fallo de los tratamientos quimioterpicos es la aparicin de
resistencias a la muerte apopttica de las clulas tumorales como consecuencia de la
mutacin de genes como p53.

Bases moleculares de la apoptosis:

http://www.raf.es/pdf/anales/2003/vol1/M.%20Cascales.pdf
Apoptosis: http://www.cnio.es/es/cancer/cap802.htm

Regulacin y Cncer
El Cncer consiste en el crecimiento descontrolado y diseminacin de clulas anormales en
el organismo, que invaden y daan tejidos y rganos. El cncer es la segunda causa de
muerte en los pases desarrollados, en los que una de cada cuatro personas fallece debido a
esta enfermedad.
Todos los cnceres se originan como consecuencia de cambios llamados mutaciones en los
genes de nuestras clulas. El cncer es, por tanto, una enfermedad gentica. Sin embargo,
generalmente no es hereditaria. Es decir, que salvo un pequeo porcentaje, el cncer no se
transmite de padres a hijos.
El cncer se inicia cuando una clula escapa a los controles de divisin y muerte celular y
comienza a proliferar descontroladamente. Todas las clulas de un tumor, benigno o
maligno, derivan de una sla clula: es decir, los tumores son monoclonales.
La carcinognesis o aparicin de un cncer es el resultado de dos procesos sucesivos:
el aumento descontrolado de la proliferacin de un grupo de clulas que da lugar a
un tumor o neoplasia, y
la posterior adquisicin por estas clulas de capacidad invasiva, que les permite
diseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y proliferar en otros
tejidos u rganos (proceso conocido como metstasis).
Si slo tiene lugar un aumento del crecimiento de un grupo de clulas en el lugar donde
normalmente se hallan, se habla de un tumor benigno, que generalmente es eliminable
completamente por ciruga. Por el contrario, cuando las clulas de un tumor son capaces de
invadir los tejidos circundantes o distantes, tras penetrar en el torrente circulatorio
sanguneo o linftico, y formar metstasis se habla de un tumor maligno o cncer.
Existen genes que en sus versiones "sanas" estn relacionados con el control de crecimiento
y supervivencia celular, que en otras circunstancias estn relacionados con la aparicin de
ciertos tipos de cnceres. Entre ellos se encuentran:
Protooncogenes: genes normales que estimulan la proliferacin celular. Su versin
alterada se denomina Oncogen que dan lugar a la excesiva y descontrolada
proliferacin celular
Genes supresores de tumores: inhiben la produccin anormal de clulas. Un defecto
en estos genes al eliminar los frenos naturales generan cuadros cancerosos.

Interacciones moleculares

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El esquema muestra las mltiples interacciones moleculares en el curso del ciclo celular.
Mas all del punto R se observa los cambios que ocurren para mantener el conmutador en
"encendido".

El Genoma Humano Plantas y Animales Transgnicos Terapia Gnica

http://www.semillasmilenio.cl/reproduccion/ciclo_celular/1ciclo_celular.htm La
P21 y p53
Gua sobre el Ciclo Celular y Mitosis
http://www.biologia.arizona.edu/cell/tutor/mitosis/09q.html
O Ciclo Celular, uma Breve Introduo
http://www.icb.ufmg.br/~lbcd/grupo1/ciclo.html
Actualizado: mircoles, 20 de febrero de 2008

Muoz, Cncer. Genes y nuevas terapias", Editorial Hlice; Madrid, 1997.

Qu es el cncer? http://www.cnio.es/es/cancer/cancer.htm
HIPERTEXTOS DEL REA DE LA BIOLOGA
Universidad Nacional del Nordeste Fac. Ciencias Agrarias, Corrientes
Repblica Argentina 1998-2013. http://www.biologia.edu.ar
Consultas y sugerencias a los autores Dr. Jorge Raism an y Dra. Ana Maria Gonzalez
em ail: hipertex tosbiologia@gm ail.com

Reproduccin autorizada nicamente con fines educativos citando su origen.

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