BOVINA MASTITIS: FRONTERAS EN

INMUNOGENTICA
Publicado el: 09/26/2014
Autor / s: Kathleen Thompson-Crispi 1 1,2, Heba Atalla2 1,2,3,4, Filippo
Miglior 2,5, Bonnie Mallard 3 1,2 3 * (Departamento de Patologa de la
Universidad de Guelph, Guelph, Ontario 1 , Canad, 2 Centro de
Mejoramiento Gentico de Ganado, Universidad de Guelph, Guelph, Ontario,
Canad, Departamento de Ciencias Biomdicas 3, de la Universidad de
Guelph, Guelph, Ontario, Canad, Departamento de Animal 4 y Aves de
Ciencias de la Universidad de Guelph, Ontario , Canad, 5 Red de Productos
Lcteos del Canad, Ontario, Canad)
Resumen
La mastitis es una de las enfermedades ms prevalentes y costosas en la
industria lctea con prdidas atribuibles a la reduccin de la produccin de
leche, la leche descartada, sacrificio temprano, servicios veterinarios, y los
costes laborales. Tpicamente, la mastitis es una inflamacin de la glndula
mamaria ms a menudo, pero no limitado a, la infeccin bacteriana, y se
caracteriza por el movimiento de los leucocitos y protenas de suero de la
sangre al sitio de la infeccin. Contribuye a la calidad de la leche en peligro y
la posible propagacin de la resistencia a los antimicrobianos, si no se aplica
astutamente tratamiento antibitico. A pesar de la aplicacin de las prcticas
de gestin y mtodos de seleccin gentica, el control de la mastitis bovina
sigue siendo insuficiente. Sin embargo, algunas estrategias genticas
novedosas recientemente se han demostrado para reducir la incidencia de la
mastitis mediante el aprovechamiento de la capacidad natural de una vaca para
hacer respuestas inmunes apropiadas contra los patgenos invasores.En
concreto, el ganado lechero con respuestas inmunes mejoradas y equilibradas
tienen una menor incidencia de la enfermedad, incluyendo la mastitis, y
pueden ser identificados y seleccionados para el uso de la tecnologa de alta
respuesta inmune (HIR). La capacidad de respuesta inmune mejorada tambin

se asocia con la mejora de la respuesta a la vacunacin, el aumento de la

calidad de la leche y el calostro. Desde la inmunidad es un importante rasgo
de la aptitud, asociaciones beneficiosas con la longevidad y la reproduccin
tambin se observan a menudo. Esta revisin destaca la regulacin gentica
del sistema inmunolgico bovina y sus contribuciones vitales a la resistencia a
enfermedades. Enfoques de seleccin gentica que actualmente se utilizan en
la industria lechera para reducir la incidencia de la enfermedad son revisados,
incluida la tecnologa HIR, la genmica para mejorar la resistencia a las
enfermedades o la respuesta inmune, as como la inmunidad + TM lnea
paterna. Se espera Mejorar la capacidad de respuesta inmune total del ganado
para proporcionar resistencia a la enfermedad superior, aumentando el
bienestar animal y calidad de los alimentos, mientras que el mantenimiento de
los niveles de produccin favorables para alimentar a una poblacin creciente.
1. Introduccin
Mastitis, generalmente se define como la inflamacin de la glndula mamaria,
es una enfermedad costosa y compleja asociada con la variable de origen, la
gravedad y la evolucin en funcin del entorno, patgeno y anfitrin (De
Vliegher et al, 2012;. Schukken et al, 2011). . La mastitis es causada cuando
las bacterias patgenas entran en el ambiente estril de la glndula mamaria, a
menudo como resultado de la interrupcin de las barreras fsicas como la teta,
requiriendo las defensas del husped prontas y adecuadas para evitar la
colonizacin y la enfermedad posterior patologa (Aitken et al., 2011; Sordillo
et al., 1997). Mastitis causando patgenos se clasifican comnmente como el
medio ambiente o contagiosa, aunque esta distincin recientemente se ha
disputado (Zadoks, 2014). No obstante, en los patgenos ambientales
generales se han agrupado para incluir coliformes como Klebsiella o
Escherichia coli (E. coli) y estreptococos y son una de las principales causas
de la mastitis clnica. Por otro lado, las clasificadas como patgenos
contagiosos fcilmente puede propagarse de los cuartos infectados a otros
barrios de la misma vaca, u otras vacas e incluyen Staphylococcus aureus (S.
aureus) y Streptococcus agalactiae (Atalla et al, 2010b;. Bradley , 2002;
Contreras y Rodrguez, 2011). Factores como la edad de la vaca, etapa de
lactancia y de la historia puntaje de clulas somticas se sabe que influyen en
la aparicin de la infeccin de mastitis (Kehrli, Jr. y Shuster, 1994; Steeneveld

et al., 2008). Los diversos agentes patgenos que pueden causar mastitis
inducir diferentes respuestas inmunes en la glndula mamaria, y por lo tanto el
anfitrin requiere respuestas a patgenos depende altamente especficos para
la proteccin (Bannerman, 2009;. Wellnitz et al, 2011).
Infecciones de mastitis se describen como subclnica o clnica. Mastitis
subclnica es la presencia de infeccin sin inflamacin local que resulta en una
ausencia de signos visuales (De Vliegher et al., 2012). Puede tratarse de casos
transitorios de la inflamacin y la leche anormal, y si esto persiste durante ms
de dos meses se denomina crnica. Mastitis clnica, por otro lado, es una
respuesta inflamatoria que causa la leche visiblemente anormal. En el caso de
mastitis clnica leve o moderada, los cambios en la ubre pueden incluir
hinchazn, calor, dolor y enrojecimiento. Se denomina severa si la respuesta
incluye afectacin sistmica como fiebre, anorexia y shock (Ballou, 2011;
Zhao y Lacasse, 2008). La diversidad, as como la variacin en la prevalencia
y abundancia de los organismos de mastitis causa, as como la variacin en las
respuestas de acogida hacen mastitis una enfermedad compleja que sigue
siendo una carga para la industria lctea.
La glndula mamaria bovina est equipado con una barrera anatmica no
inmune, y una pltora de mecanismos de defensa inmune mediada que
incluyen las respuestas inmunes innatas y adaptativas. La inmunidad innata es
relativamente no especfico con cintica rpida mientras que la inmunidad
adaptativa ofrece una respuesta muy especfica con una cintica relativamente
retardada (Borghesi y Milcarek, 2007).Las defensas del husped innatas
dependen de los receptores de la lnea germinal codificada que reconocen
estructuras conservadas expresadas por una amplia gama de microbios, y las
defensas celulares y solubles temprano inducidas. Estas defensas naturales
responden rpidamente a los microbios durante las primeras etapas de la
infeccin y estn estrechamente integradas con el sistema inmune
adaptativo. Las defensas del husped innatas de la glndula mamaria se han
revisado extensamente en otro lugar (Sordillo y Streicher, 2002; Rainard y
Riollet, 2006; Wellnitz y Bruckmaier, 2012). El sistema inmune adaptativo
utiliza un repertorio diverso de receptores de antgeno especfico expresadas
por B clonal ampliado y linfocitos T para regular o eliminar la seal
provocada por eventos de reconocimiento. Adems, la respuesta inmune

adaptativa inducida tiene la capacidad de establecer la memoria especfica de

antgeno para una respuesta rpida y aumentada con la exposicin posterior al
mismo antgeno (Iwasak y Medzhitov, 2010). Por ejemplo, estos diversos
componentes del sistema inmunolgico funcione en colaboracin tanto a nivel
local y sistmicamente en un intento de controlar patgenos de mastitis
especficos que invaden la glndula mamaria, pero los detalles de la respuesta
es contingente sobre la etapa de la infeccin y la naturaleza del patgeno,
como as como su interaccin con la gentica del husped.
La interaccin entre los patgenos de mastitis y el sistema inmune del husped
es complejo, ya que ambos tienen la capacidad de co-evolucionar para
reconocer, responder y adaptarse a la otra. Como tal, los patgenos
microbianos han desarrollado diversas estrategias para alterar y evadir las
defensas del husped para poder sobrevivir. Es importante destacar que el
sistema inmune del husped tambin es adaptativo y tiene un gran arsenal para
controlar o eliminar la amenaza microbiana. Aun as, es ampliamente aceptado
que la susceptibilidad de los individuos dentro de una especie dada difiere al
mismo patgeno microbiano.Esta variabilidad en la interaccin huspedpatgeno se controla por la inherente gentica del husped, incluyendo las
respuestas inmunes innatas y adaptativas, en particular la memoria
inmunolgica adquirida, as como la naturaleza del patgeno microbiano
(Hermann, 2007).
Mastitis causando-bacterianos patgenos a menudo se adapta bien al host
bovina resulta en sntomas clnicos y, en ocasiones, la infeccin subclnica
antes de que conduzcan a la cronicidad y persistencia en la glndula
mamaria. Infecciones intramamarias persistentes se asocian frecuentemente
con episodios clnicos recurrentes y aumentos a largo plazo en las clulas
somticas de la leche recuentos. Cepas persistentes a menudo expresan
conjuntos de genes que se relacionan con su adaptacin al medio intramamaria
y permiten la supervivencia intracelular y la posterior modulacin de los
mecanismos de defensa del husped (Atalla et al 2010a yb). Staphylococcus
aureus y E. coli estn bien estudiados patgenos de mastitis en el contexto de
la interaccin husped-patgeno y la elucidacin de sus genes, junto con genes
de respuesta inmune de acogida, est lanzando nuevos estudios en genmica
funcional (Hermann, 2007). Se espera Comprender datos de la secuencia y la

localizacin de los SNP funcionales tanto en el husped y patgeno para

revelar las relaciones entre la funcin inmune y los genes relevantes que
tienen el potencial para avanzar resistencia a patgenos especficos.
El tratamiento de la mastitis se da en la premisa de que los costos de
tratamiento sern compensados por aumentos de la produccin resultantes de
la eliminacin de la infeccin. La mayora de las granjas han establecido
programas de manejo de la mastitis e incluir estrategias como la terapia con
antibiticos manada entera de rutina, el sacrificio de vacas afectadas
crnicamente, despus del ordeo de pezones desinfeccin, as como
garantizar el mantenimiento rutinario de las mquinas de ordeo (Bradley,
2002; Zhao y Lacasse, 2008). Debido a los altos costos de tratamiento, prdida
de ingresos debido a la leche descartada, la salud pblica y la preocupacin
por el bienestar animal, sera ventajoso para el ganado lechero para resistir o
montar respuestas inmunitarias eficaces para borrar la amplia variedad de
patgenos causantes de mastitis.En el caso de la mastitis la capacidad de
controlar o tolerar la infeccin sin llegar a despejar el patgeno, un fenmeno
conocido como la resistencia o tolerancia (Bishop y Woolliam, 2014), no es
suficiente teniendo en cuenta que los productos lcteos son consumidos por
los seres humanos y se espera que sean libre de todos los agentes patgenos
potencialmente dainos. El tratamiento antimicrobiano tiene el potencial de
aumentar el riesgo de cepas resistentes a los antibiticos de las bacterias
emergentes en el medio ambiente (Walsh y Fanning, 2008), aunque se ha
sugerido que la evidencia cientfica no apoya la resistencia emergente en
patgenos aislados de vacas lecheras (Oliver et al ., 2011). Sin embargo, otras
estrategias
de
tratamiento
no
antibiticos
estn
claramente
justificadas. Adems, la disminucin de la incidencia de mastitis contribuira a
un mayor bienestar de los animales como signos severos se asocian con el
dolor y el malestar de la vaca (Fitzpatrick et al., 2013).
La mastitis es un problema que afecta a las vacas lecheras en todo el
mundo; sin embargo, esta revisin se centrar en la situacin de la mastitis en
los pases ms desarrollados econmicamente. Destacamos la regulacin
gentica del sistema inmunolgico bovina y sus contribuciones vitales a la
resistencia a enfermedades, en particular, la mastitis. Criterios de seleccin
gentica actuales utilizados en la industria lechera para reducir la incidencia

de la enfermedad son revisados, incluida la tecnologa HIR; la Inmunidad

+TM lnea paterna, as como la genmica para mejorar la resistencia a las
enfermedades o la respuesta inmune.Mientras que las complejas interacciones
del husped y el patgeno estn totalmente reconocidos son slo brevemente
discutido aqu.
2. Regulacin Gentica del Sistema Inmune
Mecanismos de defensa del husped robustos, adecuados y oportunos son
fundamentales para la eliminacin de bacterias pronta y prevencin de la
mastitis y dao epitelial mamaria (Zhao y Lacasse, 2008).Las bacterias tienen
un gran repertorio de factores de virulencia que se producen a concentraciones
variables en funcin de la etapa de la infeccin (Bharathan y Mullarky, 2011),
y estos factores de virulencia en parte determinan diferencias en la magnitud y
duracin de las respuestas inmunes del husped. Adems, dada la diversidad
de patgenos causantes de mastitis, es esencial para el host para tener una
amplia gama de mecanismos de acogida de defensa personal como parte de su
arsenal inmunolgico. Ambos se requieren las defensas del husped innata y
adaptativa para proteger al husped de la infeccin. Defensas innata contra
patgenos de mastitis son rpidos e incluyen el reclutamiento de neutrfilos a
la glndula mamaria para facilitar la eliminacin de bacterias a travs de la
fagocitosis, produccin de especies reactivas de oxgeno, pptidos
antibacterianos, tales como la lactoferrina y la lactoglobulina -, y defensinas,
lo que resulta en aumentos en el recuento de clulas somticas (Oviedo-Boyso
et al, 2007;. Wellnitz y Bruckmaier, 2012).Clulas epiteliales mamarias se
sabe que juegan un papel en la respuesta temprana a travs de la produccin
de citocinas como la IL-8 y otros factores con actividad antimicrobiana
(Strandberg et al., 2005, Brenaut et al., 2014). Si las bacterias sobreviven estas
defensas innata del husped, se requieren respuestas inmunitarias adaptativas
mediadas por clulas T y B para eliminar la infeccin (Schwarz et al.,
2013). La respuesta inmune de ser un ideal que reconoce adecuadamente
eptopos en el patgeno invasor para iniciar los mecanismos de limpieza
rpidos y precisos, manteniendo consecuencias patolgicas mnimos. En
algunas situaciones, tales como el uso de experimentos in vitro o in vivo
lipopolisacrido desafo para medir las respuestas inflamatorias de la especie
bovina, en particular IL-8, han sealado que las vacas con ms bajos de IL-8

respuestas tuvieron una recuperacin ms rpida en trminos de recuento de

clulas somticas y la produccin de leche que las que con alta produccin de
IL-8 (Kandasamy et al., 2011). Esto puede relacionarse con una respuesta
inflamatoria ms moderado generada en estos bajos IL-8 respondedores. Sin
embargo, es importante sealar que esto no significa que las vacas clasificados
como respondedores bajas para otros mecanismos de respuesta inmune, las
respuestas inmunes adaptativas son particularmente ventajosa. De hecho, las
vacas lecheras clasificados como de alta respuesta (respuestas slidas y
equilibradas) para los rasgos de la respuesta inmune adaptativa se ha
demostrado que han reducido la incidencia de enfermedades (Mallard et al.,
2014). La otra cosa a destacar en estos experimentos fue la observacin de que
las diferencias entre las altas y bajas de IL-8 respuestas parecan estar
controlado por los efectos epigenticos (verde y Kerr, 2014). Influencias
epigenticas en bovino de tipo 1 (interfern-) y tipo 2 (IL-4) la produccin de
citoquinas tambin han sido reportados en vacas clasificados como
respondedores altos o bajos en funcin de su anticuerpo y la respuesta inmune
mediada por clulas (Paibomesai et al., 2013 ). Los investigadores estn
empezando a diseccionar tanto los mecanismos genticos y epigenticos que
controlan la inmunidad.
Iniciacin y la regulacin de la respuesta inmune adaptativa son
fundamentales para la resolucin de la infeccin. Las clulas del sistema
inmune innato reconocen patgeno conservada patrones moleculares
asociados de las bacterias por los receptores de reconocimiento de patrones de
unin en las clulas presentadoras de antgeno (APC) tales como macrfagos
y clulas dendrticas (Werling et al., 2006). Tales receptores de
reconocimiento de patrones incluyen los receptores tipo toll (TLR) que se
encuentran en las membranas celulares y endosomal (Akira, 2003;. OviedoBoyso et al, 2007). La asociacin de un TLR con un patgeno asociado patrn
molecular inicia una cascada de sealizacin corriente abajo que conduce a la
activacin de factores de transcripcin, como NF-, que entran en el ncleo,
promotores diana se unen y puede inducir la produccin de citoquinas y otros
mediadores endgenos. Los TLRs 10 de mamferos son conocidos por
provocar respuestas nicas a travs de las vas de sealizacin intracelulares
que inician procesos inflamatorios y antimicrobianas para eliminar el

patgeno (Akira, 2003, Reuven et al., 2014). Por ejemplo, el reconocimiento

de lipopolisacrido (LPS) de Escherichia coli por TLR4, facilitado por
protenas adicionales, incluyendo CD14, LPS protena y protena de unin a la
diferenciacin mieloide, se asocia con la produccin de TNF-, IL-1, IL-6 e
IL- 8. El cido lipoteicoico de bacterias Gram positivas como Staphylococcus
aureus reconocido por TLR2 se asocia con slo aumentos transitorios de TNF e IL-1, as como IgG2 (Oviedo-Boyso et al., 2007). Es bien reconocido que
E coli induce un aumento ms fuerte en el pro- citoquinas inflamatorias TNF e IL-1 en comparacin con S. aureus, (Oviedo-Boyso et al., 2007; Petzl et
al, 2008;. Wellnitz et al ., 2011) que contribuyen a los graves signos clnicos
tpicamente asociados con E. coli mastitis en comparacin con S. aureus,
donde la mayora de los casos pasan desapercibidos. Esto llama la atencin
sobre el hecho de que a pesar de la respuesta inmune innata proporcionan una
primera lnea de defensa contra la invasin de patgenos microbianos,
incluyendo los que causan mastitis, y los contornos que sigui la respuesta
inmune adaptativa; respuestas innatas tienen el potencial de generar patologa
nocivo por conduccin inadecuada o alza cascadas inflamatorias (Kandasamy
et al., 2011). Estos deben ser cuidadosamente considerado y estrechamente
vigilado al considerar las intervenciones inmunolgicas.
El complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) juega un papel esencial en
la induccin y regulacin de las respuestas inmunes (Ellis y Codner, 2012). El
MHC bovina, antgeno de linfocitos bovina (Bola), se ha asociado con la
resistencia o susceptibilidad a la mastitis (Mallard et al., 1995; Rupp et al.,
2007; Sharif et al., 1998; Yoshida et al, 2012.), recuento de clulas somticas
(Chu et al, 2012;. Pashmi et al, 2009;.. Sharif y otros, 1998) y de la respuesta
inmune (Mallard et al., 1995;. Rupp et al., 2007; Thompson-Crispi et al,
2014).La variacin gentica, tales como polimorfismos de nucletido nico
(SNP) en otros genes candidatos asociados con la resistencia o susceptibilidad
a la mastitis han sido identificados, incluyendo TLR4 (de Mesquita et al,
2012;.. Sharma et al, 2008), TLR2 y la caspasa-reclutamiento (. Pant et al,
2008) Dominio 15; (. Verschoor et al, 2009) (. Alain et al, 2009) de IL-10, la
osteopontina, IL-8 y su receptor CXCR1 (Galvao et al, 2011;. Leyva-Baca et
al, 2008;. Verbeke et al. , 2012), CCL2 y su receptor (Leyva-Baca et al,.,
2007), as como una variedad de otros genes (Pighetti y Elliott, 2011). Otras

molculas importantes en la defensa del husped contra la mastitis causando

patgenos como defensinas - han sido identificados y su regulacin gentica
compleja est empezando a entenderse (Meade et al., 2014). La viabilidad de
mejoramiento de la resistencia basada en un SNP o una combinacin de SNP
depende del grado de variacin de cada SNP se explica en la resistencia a la
mastitis. Desde la mastitis es un rasgo gentico complejo una combinacin de
muchos genes en ltima instancia, ser responsable de la resistencia a la
mastitis; Sin embargo, ciertos genes importantes pueden contribuir ms
beneficios que otros y es importante que estos genes se ha dilucidado.
Estudios recientes estn comenzando a descubrir informacin acerca de las
influencias epigenticas en los genes de respuesta inmune de la especie bovina
(Karrow et al., 2011). Algunos estudios estn indicando que los cambios
epigenticos estn implicados en la regulacin de tipo I y II la respuesta
inmune de los mamferos (Wilson et al, 2009;.. Zhu et al, 2010), incluyendo
perfiles de citoquinas de las vacas lecheras durante el perodo periparto
cuando el riesgo de mastitis es la mayor (Paibomesai et al.,
2013). Modificaciones epigenticas tambin se ha demostrado que
desempean un papel en la respuesta inmune innata de la especie bovina a la
estimulacin LPS (Doherty et al, 2013;. Verde y Kerr, 2014). Adems,
microARN se han encontrado para ser expresadas diferencialmente al reto con
mastitis causando patgenos, lo que sugiere un papel para microARN en la
regulacin de las respuestas del husped a la mastitis (Jin et al, 2014;. Lawless
et al, 2013).. De hecho, muchos estudios han demostrado la respuesta inmune
bovina estar bajo control gentico y epigentico, y est previsto hacer uso de
esta informacin en las estrategias de mejoramiento para ayudar a mejorar la
salud de la ubre.
La pregunta importante es cmo utilizar esta informacin con respecto a las
asociaciones genticas con mastitis y el sistema inmune para mejorar
realmente la resistencia a enfermedades. Esto no es necesariamente una
pregunta hacia adelante recta dada la gran cantidad de genes, incluyendo su
aditivo, dominante, episttico e interacciones epigenticas. A veces es posible
hacer ganancias genticas en la salud del ganado a una enfermedad particular
mediante la seleccin a favor o en contra de un gen especfico.Algunos
ejemplos de esto incluyen la seleccin contra la enfermedad de Marek de aves

de corral basado en haplotipos MHC (Schat et al., 1994), bovino

dermatopholosis utilizando informacin sobre Bola (Maillard et al., 2003),
brachyspina en el ganado (Charlier et al., 2012) entre otros (Charlier et al.,
2008). En general, es fcil de hacer ganancias genticas para las enfermedades
causadas por trastornos recesivos individuales, mientras que la informacin
sobre genes individuales o grupos de genes puede ser menos informativo
cuando se trata de mejorar la resistencia a los rasgos complejos, tales como
resistencia a la mastitis, que es causada por un conjunto diverso de patgenos
controlados por una gran variedad de genes y las interacciones de genes (Rupp
y Boichard, 2003).
Tambin vale la pena sealar que el sistema inmune, que es el sistema de
defensa del husped principal del cuerpo, est regulada por miles de genes
(Breuer et al., 2013). Esto apunta a la importancia crtica y la naturaleza
compleja de la resistencia a la enfermedad como un rasgo general de la aptitud
(Berry et al, 2011;. Gibson y Bishop, 2005). De hecho, la informacin reciente
de una base de datos de la biologa de sistemas humana sobre la inmunidad
conocida como la informacin relacionada con Inmunogentica Fuente - IRIS
proporciona evidencia de 1.535 genes de respuesta inmune a partir de abril de
2013 (http://www.innatedb.com/curatedGenes). Esta lista de genes fue curada
por IRIS con la siguiente definicin estricta de un gen bona fide respuesta
inmune ", un gen completo que produce una transcripcin funcional y
demuestra al menos una de las siguientes caractersticas de defensa: (i)
Conocido o supuesta funcin en innata o la inmunidad adaptativa, (ii)
participa en el desarrollo o maduracin de los componentes del sistema
inmune, (iii) inducida por inmunomoduladores, (iv) codifica una protena
expresada principalmente en tejidos inmunes, (v) participa en una va inmune
que resulta en la expresin de molculas de defensa, (vi) Produce una protena
que interacta directamente con agentes patgenos o sus productos
"(http://www.innatedb.com/redirect.do?go=resourcesGeneLists). Cuando una
definicin ms amplia de genes de respuesta inmune se dan que busca
recuperar todos los genes que tienen algn sistema inmune o funciones
relacionadas, tales como la proporcionada por la base de datos Inmunologa y
Anlisis Portal (ImmPort), la lista de genes es en el rango de 6000
(www.immport.org). Aunque estas bases de datos se basan en los genes

humanos la nueva versin de la base de datos de la inmunidad innata,

InnateDB, no incorporar una lista de genes de las especies bovina, incluyendo
va e interacciones moleculares (www.innatedb.com). Como seala Karin
Breuer y colegas, ya que los datos experimentales de ganado investigacin
valida interacciones genticas y las vas inmunolgicas Esto permitir una
comprensin ms profunda de las enfermedades bovinas importantes, como la
mastitis y la tuberculosis (Breuer et al., 2013). Por el momento, estas bases de
datos inmunolgicos dependen en gran medida de enfoque basado
orthological predecir vas. A septiembre de 2012, el InnateDB contena ms
de 70.000 interacciones de las especies bovina basado en orthology y anlisis
va podra asignar a ms de 7.000 genes de la especie bovina (Breuer et al.,
2013). Sin embargo, ya que el sistema inmune bovino contiene algunas de las
caractersticas genticas nicas, tales como una novela bovino de tipo 1
familia interfern conocido como IFNX, no va a ser suficiente siempre que
confiar en orthogues de otras especies. No obstante, es interesante especular
sobre vas genticas similares. Por ejemplo, el trabajo en los seres humanos ha
demostrado que despus de la exposicin a la endotoxina bacteriana un
conjunto de 3714 genes nicos se expresaron diferencialmente.Estos cambios
en los genes de inters fueron confirmados en seguimiento experimentos de
microarrays (Calvano et al., 2005). Transcripcional cambios similares podran
ser predichos en el ganado expuestos a endotoxina de E. coli despus de la
exposicin intramamaria (Buitenhuis et al., 2011), como el complejo pltora
de genes implicados en la respuesta a la mastitis, tales como la causada por E.
coli es bien conocida (Gunther et al, 2009;. Mitterhuemer et al, 2010;.. Jensen
et al, 2013). El objetivo de este tipo de investigacin en biologa de sistemas
es proporcionar un retrato de toda la interactome "entre el sistema inmune
innato y adaptativo, as como su interconexin con otros sistemas del cuerpo
con la esperanza de mejorar las estrategias de prevencin y tratamiento de
enfermedades.
3. Seleccin gentica para resistencia a las enfermedades
Seleccin gentica actual se acerca a mejorar la resistencia a la mastitis
incluyen tanto mtodos directos e indirectos. Con la excepcin de los pases
nrdicos que se han seleccionando para la resistencia a la enfermedad desde
hace ms de 35 aos (Osteras et al., 2007), la mayora de los pases se cran

para la resistencia a la mastitis indirectamente a travs de la puntuacin de

clulas somticas (SCS) (Miglior et al., 2005). Ms recientemente, Francia
(Govignon-Gion et al., 2012) y Canad (Jamrozik et al., 2013) han puesto en
marcha las evaluaciones genticas y genmicas nacionales de rutina para la
mastitis clnica. Los problemas asociados con la cra directamente para
resistencia a mastitis incluyen baja heredabilidad, la necesidad de que la
grabacin de salud precisa, y quizs lo ms importante, el potencial de sesgar
el sistema inmunolgico causando individuos sean susceptibles a otros
patgenos dainos. Este sesgo se cree que ocurre desde anticuerpos y mediada
por clulas respuestas inmunes son independientes o ligeramente
correlacionado negativamente rasgos (Mouton et al, 1984;. Mallard et al.,
1992; Thompson-Crispi et al, 2012b;.. Heriazon et al, 2013). Esto significa
que la mejora de uno de estos rasgos no se traduce en una mejora de la otra
rasgo respuesta inmune adaptativa. Este concepto se discute en ms detalle.
La heredabilidad de la resistencia a la mastitis es baja, con estimaciones que
van desde aproximadamente desde 0,02 hasta 0,10 (Koeck et al, 2012c;.
Gaddis Parker et al, 2014).. SCS est correlacionado genticamente (0.7) con
la mastitis y tiene una mayor heredabilidad de alrededor de 0,17 por lo que se
utiliza como un rasgo alternativa a criar para la resistencia a la mastitis
(Bloemhof et al, 2008;. Jamrozik y Schaeffer, 2012; Koeck et al .,
2012b). Experimentos de seleccin divergentes sobre la base de SCS en ovejas
y el ganado se han realizado con el objetivo de crear lneas de animales con
una capacidad de resistir la infeccin intramamaria (Brand et al, 2011;. Rupp
et al., 2009). Aunque estos estudios han demostrado una disminucin de la
mastitis en la lnea SCS baja, se debe tener cuidado en este enfoque para
mejorar la salud de la ubre.SCS tiende a supervisar los casos subclnicos
(Barkema et al., 1998) y, aunque la disminucin de los recuentos de tanques a
granel se ha asociado con una disminucin de la mastitis subclnica, mastitis
clnica contina siendo un problema (Olde Riekerink et al., 2008). Adems,
puesto que las clulas que constituyen el SCS son clulas del sistema inmune,
tambin bajo un SCS se ha asociado con un mayor riesgo de mastitis clnica
(Suriyasathaporn et al., 2000). En Canad, el enfoque ser igualmente a
mastitis clnica peso y SCS en el arranque LPI en agosto de 2014. Otros
rasgos de respuesta inmune conocidos asociar con resistencia a varias

enfermedades, incluyendo la mastitis, pueden aadirse posteriormente, aunque

toros con la mejora de la respuesta inmune son ya est disponible a travs de
la empresa de cra de Canad, la Alianza Semex desde diciembre de 2012
(Mallard et al., 2014).
Para seleccionar directamente la resistencia a la mastitis, registros de
enfermedades precisos son esenciales.Muchos pases de la enfermedad
registro de forma voluntaria, como es la situacin actual en los Estados
Unidos (Parker Gaddis et al, 2014;.. Zwald et al, 2004) y Canad (Koeck et al,
2012a;.. Neuenschwander et al, 2012 ). El uso de registros voluntarios de
productores ha puesto en duda la fiabilidad de las estimaciones para la
resistencia a enfermedades. Mediante la aplicacin de tipos mnimos de
incidencia de lactancia a los datos de produccin registrados para incluir slo
los rebaos con la grabacin normal, se ha encontrado que aunque la
heredabilidad de la resistencia a la enfermedad tiende a ser baja existe (0,01 a
0,20) la variacin gentica significativa para seleccionar por resistencia a
enfermedades (Zwald et al, 2004;.. Heringstad et al, 2005a; Neuenschwander
et al, 2012;. Koeck et al, 2012a).. Algunas investigaciones han demostrado el
uso de la genmica para mejorar la fiabilidad de las estimaciones genticas
para caractersticas de resistencia a las enfermedades (Parker Gaddis et al.,
2014).
Seleccin contra la mastitis clnica tiene el potencial para salir de ganado
susceptible a la infeccin con otros patgenos causantes de mastitis, ya que las
bacterias requieren respuestas inmunolgicas nicas para la proteccin del
husped (Schukken et al., 2011), y los patgenos de mastitis se ha demostrado
que cambiar con el tiempo y geogrficamente (Bradley , 2002). Adems,
producen mastitis patgenos tienden a ser extracelular en la naturaleza, que
requieren respuestas de anticuerpos robustos (Thompson-Crispi et al.,
2013). Dado que las respuestas inmunitarias por anticuerpos y mediada por
clulas tienden a ser correlacionado negativamente genticamente (Heriazon
et al, 2013;.. Thompson- Crispi et al, 2012b) la seleccin para la resistencia a
la mastitis puede potencialmente dejar individuos con capacidad disminuida
para responder a los patgenos intracelulares generalmente controlados por la
respuesta inmune mediada por clulas. Respuestas mediadas por clulas han
demostrado ser crtico en el control de Mycobacterium avium spp

tuberculosis, el patgeno causante asociado con la enfermedad de Johne en

ganado (Begg et al., 2011). El mantenimiento de la capacidad de respuesta
inmune equilibrada es una consideracin esencial en cualquier programa de
cra para mejorar la salud animal. El otro factor que contribuye es que
diferentes alelos BoLA han demostrado asociarse con el anticuerpo frente a
respuestas inmunes mediadas por clulas, as como resistencia a la mastitis
(Rupp et al., 2007). Sin embargo, estos no son los mismos alelos que se
asocian con resistencia a otros patgenos virales o parasitarias (Stear et al,
2001;.. Zanotti et al, 1996). Por lo tanto se debe tener precaucin cuando se
selecciona para la resistencia a una enfermedad especfica, particularmente
cuando puede ser causada por mltiples patgenos, como es el caso de
mastitis. Sin embargo, la mastitis es una enfermedad tan costoso que es
probable que se incluya en los ndices de seleccin en conjunto con otros
rasgos de salud, como SCS, hasta enfoques alternativos basados en la
optimizacin de los mecanismos de defensa del husped son ms ampliamente
disponibles. Por ejemplo, en Canad se desarroll un ndice para resistencia a
mastitis, que incluye tanto la mastitis y SCS rasgos clnicos y se aadir el
ndice de Rentabilidad por vida (LPI) en 2014 agosto (Miglior et al, 2014;.
Van Doormaal y castores, 2014) .
Una combinacin de enfoques es probable necesario para disminuir la
ocurrencia mastitis, tales como el mejoramiento por resistencia a las
enfermedades de base amplia sobre la base de los rasgos de la respuesta
inmune. El mejoramiento para la capacidad de respuesta inmune mejorada es
una solucin para proporcionar vacas con una capacidad global superior para
responder a una variedad de tipos de patgenos que requieren respuestas
nicas para proporcionar resistencia a las enfermedades de base amplia. Los
individuos con mayor y ptimamente equilibrada de anticuerpos y las
respuestas inmunes mediadas por clulas valores genticos se denominan de
alta Inmune respondedores (HIR) (Figura 1) y el mtodo para la identificacin
de tales individuos se conoce como la tecnologa HIR (Mallard et al., 2014 ;
Wagter-Lesperance et al, 2012)..
La tecnologa HIR se ha utilizado para identificar la capacidad de las vacas,
terneros y toros para montar de anticuerpos y de clulas mediada por la
respuesta inmune adaptativa (Cartwright et al, 2011;. Thompson-Crispi y

Mallard, 2012). Estos rasgos de la respuesta inmune adaptativa son

heredables, en promedio, desde 0,25 hasta 0,35 (Heriazon et al, 2013;.
Thompson-Crispi et al, 2012b.), Considerablemente ms alta que las
estimaciones para la resistencia de la enfermedad clnica o subclnica
especfica (Tabla 1). La heredabilidad de la respuesta inmune es similar a lo
que se ha encontrado para los rasgos de produccin de leche, lo que indica que
sera posible hacer la ganancia gentica significativa segn el peso de la salud
se pondera en el ndice de seleccin. Las vacas con la respuesta inmune
adaptativa superiores han demostrado tener sustancialmente menor incidencia
de enfermedades, incluyendo la mastitis, metritis, desplazamiento de abomaso,
retenidas las membranas fetales (Thompson-Crispi et al., 2012a) y son menos
propensos a ser seropositivos para Mycobacterium avium paratuberculosis spp
(Pinedo et al., 2009). Por tanto, sera factible y deseable para criar vacas
lecheras para las respuestas inmunes mejoradas para disminuir la aparicin de
enfermedades como la mastitis (Mallard et al, 2011;. Stear et al.,
2001). Anteriormente, este enfoque ha demostrado mejorar la resistencia a las
enfermedades de los cerdos (Wilkie y Mallard, 1999). Tambin hay que
sealar que la produccin de respuestas inmunitarias adaptativas robustas
requiere cebado apropiado a travs de determinadas vas innatas de acogida de
defensa, tales como la sealizacin de TLR (Reuven et al., 2014). El cebado
del sistema inmune con LPS en la ubre se ha demostrado para reducir la carga
bacteriana en mastitis inducida experimentalmente a travs de la sealizacin
de TLR (Gunther et al, 2012;.. Petzl et al, 2012).
Alta inmune de responder vacas tambin se han encontrado para tener un
aumento de la respuesta a la vacunacin mastitis J5 coli comercial E.
mejorado la calidad del calostro (Wagter et al., 2000), as como segn lo
medido por el anticuerpo especfico (Wagter et al., 2000), el total de
inmunoglobulina, la lactoferrina y la -lactoglobulina (Fleming et al.,
2014). Las diferencias en poblaciones de leucocitos entre los respondedores
inmunes altas y bajas tambin se han descrito, de manera que las vacas con las
respuestas de anticuerpos superiores tienen una mayor proporcin de clulas B
en sangre perifrica en respuesta a la inmunizacin, mientras que las vacas
con respuestas de alta mediada por clulas tienen una proporcin ms alta de
lnea de base del delta gamma () las clulas T (Hine et al., 2012). Estas

diferencias en los diversos fenotipos identificados utilizando la tecnologa

HIR sugieren posibles mecanismos que contribuyen a la disminucin de la
aparicin de enfermedades entre los individuos de alto respondieron inmunes.
Mltiples estudios durante muchos aos han encontrado asociaciones
beneficiosas entre las respuestas de anticuerpos y una menor incidencia de la
mastitis. Un estudio que evalu las respuestas inmunes mediadas por
anticuerpos a un antgeno de ensayo especificado encontrado vacas con las
respuestas de anticuerpos superiores tuvieron una menor incidencia de la
mastitis en 2 de cada 3 rebaos analizados (Wagter et al.,
2000). Posteriormente, se encontr que las vacas con mayores respuestas de
anticuerpos en un rebao comercial en Florida para ser 1.6 a 2.5 veces menos
probabilidades de obtener la mastitis clnica en comparacin con otras vacas
en el hato (Delapaz, 2008; Thompson-Crispi et al, 2012a.). Ms
recientemente, un estudio a nivel nacional en Canad la evaluacin de la tasa
de incidencia de mastitis clnica durante un periodo de estudio de 2 aos se
encuentran las vacas con las respuestas de anticuerpos superiores a tener una
tasa de incidencia de 17,1 casos de mastitis clnica / 100 aos de vacas en
comparacin con la media y baja respuesta vacas con 27,9 y 30,7 casos,
respectivamente. Tambin se encontr que las vacas que responden bajos para
tener ms mastitis grave en comparacin con las vacas con respuestas inmunes
mejor (Thompson-Crispi et al., 2013). Las respuestas inmunes mediadas por
anticuerpos tambin se han correlacionado beneficiosamente genticamente
con algunos rasgos reproductivos, as como la longevidad, lo que sugiere que
las vacas con la capacidad de respuesta inmune mejor y por lo tanto menos
enfermedades permanecen en el rebao ms largo (Thompson-Crispi et al.,
2012b).
Por el contrario, las vacas con mayores respuestas inmunes mediadas por
clulas se han encontrado para ser menos propensos a ser sero-positivo para
Micobacterias avium paratuberculosis (Pinedo et al 2009).Respuestas inmunes
mediadas por clulas tambin son crticos para proporcionar proteccin contra
Staphylococcus aureus variantes pequea colonia que puede causar mastitis y
tienen la capacidad de sobrevivir dentro de las clulas husped (Atalla et al,
2010b;.. Atalla et al, 2010a). Anticuerpo y las respuestas inmunes mediadas
por clulas se han encontrado para ser negativamente correlacionado

genticamente (Heriazon et al, 2013;. Thompson-Crispi et al, 2012b.). En

consecuencia, con el fin de garantizar la proteccin a una amplia gama de
patgenos es esencial para identificar y seleccionar los individuos con la
capacidad de generar tanto anticuerpos eficaces y las respuestas inmunes
mediadas por clulas (Mallard et al., 2014).
La Alianza Semex utiliza la Tecnologa HIR para identificar toros lecheros
con la respuesta inmune superior, denominada inmunidad + TM .. Hijas de
Inmunidad + TM han encontrado toros a tener menor incidencia de la
enfermedad y una mayor rentabilidad en comparacin con las hijas de los
toros, ya sea con un desconocido o un promedio o bajo tipo de respuesta
inmune. En concreto, hijas de Inmunidad + TM toros en una gran manada en
los EE.UU. tenan una reduccin del 44% en la mastitis, 25% menos de la
neumona de ternero y una reduccin del 8,5% en todas las enfermedades en
novillas primera lactancia (Mallard et al., 2014). Estos resultados ponen de
manifiesto el beneficio y el potencial de mejorar la resistencia a las
enfermedades, en particular la resistencia a la mastitis, mediante la mejora de
la capacidad de respuesta global inmunolgico.
La seleccin genmica ha permitido la oportunidad de incluir nuevos
fenotipos en objetivos de mejoramiento, en particular los que pueden ser
relativamente caros de medir (Boichard y Brochard, 2012). La seleccin
genmica se refiere a las decisiones de reproduccin basadas en valores
estimados genmicos de cra (GEBV) que se calculan utilizando los efectos
conjuntos de marcadores SNP en todo el genoma completo (Schaeffer, 2006;
Goddard y Hayes, 2009; Schefers y Weigel, 2012). El uso de una gran
poblacin de referencia con informacin precisa fenotipo, se estima que los
SNP o haplotipos efectos de un rasgo determinado. En generaciones
posteriores, slo informacin sobre el SNP o haplotipos son necesarios para
calcular el GEBV (Goddard y Hayes, 2009). La seleccin genmica ha
proporcionado muchos beneficios sustanciales para la industria lctea. Tal vez
el beneficio ms destacado es en el aumento significativo de la tasa de
ganancia gentica disminuyendo intervalo generacional, el aumento y la
intensidad de seleccin la exactitud de las estimaciones (Schaeffer, 2006).

La secuenciacin del genoma bovino y liberacin de SNP arrays utilizados

para la seleccin genmica ha dado lugar a incrementos en los estudios de
asociacin de genoma completo (GWAS). Muchos GWAS se han realizado
que ha llevado a la identificacin de loci de rasgos cuantitativos o perfiles de
SNP asociado con la resistencia o susceptibilidad a la mastitis (Sodeland et al.,
2011), o la puntuacin de clulas somticas como un indicador de mastitis
(Meredith et al., 2013 ; Minozzi et al, 2011;.. Wijga et al, 2012). Utilizando el
enfoque, muchos genes implicados en la respuesta inmune se han encontrado,
incluyendo citoquinas IL-4 y IL-13, as como IL-17 (Lewandowska-Sabat et
al., 2012). Recientemente, se han realizado una serie de GWAS de la respuesta
inmune en general en el ganado lechero y los resultados han sido validados en
toros lcteos (Thompson-Crispi et al., 2014). Los resultados de este trabajo
han identificado muchos genes asociados con la respuesta inmune, incluyendo
el complejo de histocompatibilidad principal bovina, los sistemas de
complemento, as como citoquinas incluyendo IL-17 y TNF en la regulacin
gentica de sistema inmune bovina. Los resultados de estos GWAS sobre la
resistencia a la mastitis y la respuesta inmune sugieren que es posible calcular
GEBV para la mastitis o de respuesta inmune rasgos aumentar la precisin de
las estimaciones para la seleccin gentica. Los prximos pasos crticos son
para crear grandes poblaciones de referencia con genotipos y fenotipos precisa
de la enfermedad y rasgos de la respuesta inmune a fin de mejorar la salud de
productos lcteos bovinos.
4. Conclusin
Las soluciones ideales para mejorar la resistencia a la mastitis es probable que
sean los que se centran en un gran nmero de genes, mediante el uso de
informacin de los estudios de asociacin del genoma, o la seleccin sobre la
base de los valores genticos de la respuesta inmune que se tenga en cuenta las
interacciones genticas complejas entre el mecanismos de defensa del husped
innata y adaptativa sin la necesidad de conocer todo acerca de cada gen
individual. El uso de ndices de seleccin tambin ofrece la ventaja de ser
capaz de ajustar fcilmente los pesos dados a los diversos rasgos en el ndice
como el producto de seleccin. Estos dos enfoques pueden ser los ms
adecuados para ayudar a aliviar la mastitis, al menos hasta que obtenemos un

mayor conocimiento sobre la regulacin gentica y epigentica de los

mecanismos de defensa del husped.
5. Reconocimiento
Los autores agradecen a los organismos que han proporcionado becas de
investigacin a BA Mallard incluyendo la Alianza Semex, las Ciencias
Naturales e Ingeniera de Investigacin del Consejo (NSERC), el Consejo
DairyGen de la Red de Productos Lcteos del Canad (CDN) y el Ministerio
de Agricultura, Alimentos y Ontario Asuntos Rurales (OMAFRA).

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Tabla 1. Las estimaciones de heredabilidad de la respuesta inmune,
resistencia a la mastitis y la produccin de leche y en el ganado lechero
Holstein

Figura 1. Descripcin general de la respuesta inmune adaptada de Wilkie y

Mallard, 1999. El fenotipo de respuesta inmune del husped se determina en
ltima instancia por la interaccin del genotipo de respuesta inmune con el
medio ambiente. La expresin del genotipo de respuesta inmune tambin est
regulada por los efectos epigenticos. La respuesta inmune innata es
relativamente de accin rpida y no especfica, pero es crtico para sealar las
respuestas inmunes adaptativas adecuadas mediadas por anticuerpos y
mediada por clulas. El ganado lechero con celular mejorada y equilibrada y
respuestas inmunes mediadas por anticuerpos son conocidos como de alta
Inmune respondedores.

Este artculo apareci por primera vez publicado en Frontiers a

Inmunologa, Septiembre de 2014.