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Antidiabticos orales

Cules son las novedades?

Laura Castelo Corral (MIR 4 Medicina Interna)

y
y
y

y
y

Generalidades
Tiazolinedionas (glitazonas)
Terapia efecto incretina:
Agonistas del GLP-1
Inhibidores de DPP-4
Meglitinidas (glinidas)
Conclusiones

Contenidos

Por qu necesitamos nuevas drogas?

OMS,
Noviembre/2008

o Ms de 180 millones de personas; es probable que la cifra se duplique en 2030


o Ms del 90% son DM2
o Complicaciones microvasculares
o Complicaciones macrovasculares (edad precoz). Muertes prematuras
o Importante morbimortalidad (1.1 millones
o Elevado gasto sanitario

de muertes en 2005 que aumentarn en un 50% en 10 aos).

UKPDS:
El mejor control de la HbA1c redujo las complicaciones relacionadas con la diabetes
Riesgo relativo
N=3642

HbA1c
1%

Riesgo reducido
(P < 0,0001)

Muertes
relacionadas
con la diabetes

21%

Infartos de
miocardio

14%

Complicaciones
microvasculares

37%

Cualquier evento o
muerte relacionada
con la diabetes

21%

UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405412.
Datos ajustados por edad, sexo y grupo tnico, expresados para varones blancos de 5054 aos al establecer el diagnstico y una duracin media de la diabetes de
10 aos.

Directrices de la ADA y la IDF:

Objetivos teraputicos para la HbA1c, la GA y la GPP

Parmetro

Valor normal

ADA

IDF

GA, mg/dl
(mmol/l)

<110
(<6,1)

90130
(5,07,2)

<100
(<5,5)

GPP, mg/dl
(mmol/l)

<140
(<7,8)

<180
(<10,0)

<140
(<7,8)

4%6%

<7%*

<6,5%

HbA1c

*Referencia a un intervalo no diabtico del 4,0% al 6,0% mediante un anlisis de DCCT. ADA = American Diabetes Association; IDF = International Diabetes
Federation. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1):S4S41; International Diabetes Federation. 2007:132. Buse JB et al. In Williams
Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.

Menos del 50% de los adultos con DM2 han conseguido


los objetivos de HbA1c
Poblacin de EEUU
NHANES III (19881994) (n=1204)

60

Adultos, %

50
40

NHANES 19992000 (n=370)

48,2

44,3
37,0

35,8

33,9

29,0

30
20
10
0

5,2
HbA1c < 7%

Presin arterial
< 130/80 mm Hg

Colesterol total
< 200 mg/dl

7,3

Lograron los 3
objetivos

NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey of a US population.


Adaptado de Saydah SH et al. JAMA. 2004;291:335342. Copyright 2004, American Medical Association. Reservados todos los derechos reservados.

DETERIORO CLULA BETA

Edad
Comorbilidad

EFECTOS SECUNDARIOS
Mal cumplimiento teraputico
Hipoglucemia
Incremento de peso ( RI, RCV)

PRESERVACIN ISLOTE PANCRETICO

TZD
Incretinas

Produccin heptica
excesiva de glucosa

Absorcin
de glucosa

Biguanidas
TZD
Inhibidores DDP4

Inhibidores de la -glucosidasa
Biguanidas

Glucemia
Secrecin insuficiente
de insulina

Resistencia
a la insulina

Sulfonilureas
Meglitinidas
Inhibidores DDP-4
DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4; TZD=tiazolidindionas

TZD
Biguanidas

Lugares de actuacin de los ADO

Beneficios, efectos adversos y otros

Tiazolinedionas (TZD)
Troglitazona
Rosiglitazona
Pioglitazona

Insulnsensibilizadores
Preservadores de la clula ?

34%

21%
15%

Tratamiento inicial en monoterapia


DM2 de reciente diagnstico (N=4360)
Tiempo medio : 4 aos

HbA1c
0.5-1.4%

Eficacia: glucemia
N Engl J Med 2006;355:2427-43

(ADOPT Study Group)

Eficacia: lpidos
N Engl J Med 2004;351:1106-18.

Monoterapia
+ Metformina
+ SU
+ Insulina

Eventos cardiovasculares
.

N Engl J Med 2007;356:2457-71

Death from any cause, non-fatal myocardial


infarction (including silent myocardial infarction),
stroke, acute coronary syndrome, leg amputation,
coronary revascularisation, or revascularisation of the
leg.

*Death

from any cause, non-fatal myocardial infarction


(excluding silent myocardial infarction), or stroke.

Eventos cardiovasculares
Lancet 2005; 366: 127989

Eventos cardiovasculares
.

N Engl J Med 2007;357:28-38

JAMA. 2008;299(13):1561-1573

Aumento de peso (1.9-4.5 kg)


Tiempo y dosis dependiente
Retencin de lquidos
Proliferacin de adipocitos (grasa subcutnea)
Igual ,o incluso mayor, que SU

Retencin de lquidos/ Edema perifrico (4-6%)


Insulinoterapia concomitante (5-15%)

Historia de insuficiencia cardaca o renal


3 veces ms riesgo con Rosiglitazona

Duplican el riesgo de insuficiencia cardaca congestiva*

Seguridad

N Engl J Med 2007;357:28-38 (Record Study Group) *


Diabetes Care 30:2248-2254,2007

Disminuyen la densidad mineral sea


(lumbar, cadera)
y aumentan el riesgo de fracturas
en mujeres
Fracturas distales en miembros

Edema macular
Hepatotoxicidad?
Eczema

Seguridad
CMAJ 2009;180(1):32-9

Anemia

Rosiglitazone is now licensed for use as monotherapy, combination


therapy with metformin or a sulfonylurea, or as part of triple therapy with
metformin and a sulfonylurea in the UK.
Combination therapy with insulin is not licensed at present.
January, 2008
Pioglitazone is now licensed for use as monotherapy, combination
therapy with metformin or a sulfonylurea, as part of triple therapy with
metformin and a sulfonylurea, or in combination therapy with insulin.
September, 2007

Contraindication:
Cardiac failure (NYHA I-IV)
Hepatic failure
European Medicines Agency
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2008

Sistema incretina
Exenatide
Sitagliptina
Vildagliptina

Insulina

Captacin
glucosa

Clulas
Clulas
Incretinas:
GLP-1 (celulas L)
GIP (celulas K)
Glucagn

Glucemia
en ayunas y
posprandial

Produccin
heptica de
glucosa

DPP-4
GLP-1
inactivo

Mecanismo
glucosa dependiente

GIP
inactivo

GLP-1

Inhibicin secrecin glucagn


Enlentecimiento vaciado gstrico
Efecto central anorexgeno
Efecto citoprotector clula ( masa )
Efecto cardioprotector

GLP-1 = pptido glucagonoide 1; GIP = polipptido insulintropo dependiente de la glucosa. DDP-4: dipeptidil peptidasa -4

Indicado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en


combinacin con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no
hayan alcanzado un control glucmico adecuado con las dosis
mximas toleradas
Abril 2007
Dosis inicial de 5 g/ 2veces/da (al menos 1 mes). Aumentar hasta 10g/2v/da

Inyeccion subcutnea dentro de un perodo de 60 minutos antes del desayuno y cena. No requiere
ajuste de dosis.
Insuficiencia renal:
Moderada (ClCr: 30-50 ml/min): proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 g a 10
g. Experiencia clnica limitda.
Terminal o grave (ClCr< 30 ml/min): no recomendado.
No debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que requieran tratamiento con insulina
debido a un fallo de las clulas beta pancreticas.
La experiencia clnica en pacientes mayores de 75 aos es muy limitada.
No ha sido estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia.
La experiencia en pacientes con MC 25 es limitada
La utilizacin concomitante con insulina e inhibidores glucosidasa no ha sido estudiado. Experiencia
limitada respecto a la combinacin con TZD.

Exenatida (Exendina-4 sinttico)


Agonista del receptor de GLP-1 resistente a DPP-4

Gila monster

30 semanas
Fase de extensin
HbA1c
A1c<7%
Peso
Otros

82 semanas (314p)

-1.1%%
48%
-4.4Kg
HDL-c, Tg, PAD (impacto CV???)

Exenatida: eficacia
Diabetes Care 28; 1092-1100, 2005
Diabetes Care 28: 1083-1091, 2005
Diabetes Care 27: 2628-2635, 2004

104 semanas (283p)


-1.1%
50%
Glucemia
-4.7Kg
posprandial
Normalizacin perfil
heptico ( ALT)
Mejor funcin clula (Homa-B)

HbA1c
0.5-1%

Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes

Exenatida: eficacia
Ann Intern Med. 2005;143:559-569

Glu < 100 mg/dl:


Glargina: 21.6%
Exenatide: 8.6%
Dosis subptima de insulina?

Pancreatitis aguda? (36 casos postcomercializacin)


Anticuerpos antiexenatida? (40%)

Exenatida: seguridad

Exenatida de liberacin retardada (1 D semanal): Fase II-III


Liraglutida : Anlogo de GLP-1 (1 D diaria):
Cadena palmitoil: afinidad a la albmina plasmtica
Fase III
Victoza (Novo Nordisk)
Advisory Committee FDA (Abril/2009): No aprovada su comercializacin
Riesgo de Cncer de tiroides?

Mantenimiento de la masa de clulas beta y su funcin

En un futuro

Atenuacin de efectos secundarios GI


Mayor comodidad de administracin
Modificacin historia natural DM2

Glucemia
posprandial

HbA1c
0.6-0.9%

18s

24s

Efecto tiempo dependiente

Plasma glucose response during


a meal tolerance test

Sitagliptina: eficacia
Inhibidor de DDP-4

Drugs 2007; 67(4): 587-597


Diabetes Care 29:26322637, 2006

Sitagliptina: eficacia
Diabetes Care 29:26322637, 2006

*p<0,001 frente a placebo


40

35

PL

30
25
20
15

SIT100
MET500bid

10
5

MET1000bid

SIT50 +
MET500bid

GLP-1 activo (posprandial)

SIT50 +
MET1000bid

Sitagliptina 100 mg una vez al da


Placebo
Metformina 500 mg dos veces al da

Sitagliptina 100 mg/da


+ Metformina 500 mg/2v/da

Distinto mecanismo de accin


Efecto aditivo
24s

24s

52s

Sitagliptina: combinacin
Drugs 2007; 67(4): 587-597
Diabetes Care 30:19791987, 2007

Efecto adverso

Monoterapia

Combinacin

Dolor abdominal

NS (2.3% )

NS

Nauseas

NS (1.4%)

NS

Diarrea

NS(3%)

NS

Peso

NS (neutro)

SIT+GLP: + 1.1 kg
SIT + MET: -1.5 kg

Hipoglucemia

NS (1.2%)

SIT + MET (4.9%) < SIT + GLP (32%)

Abandonos

NS

NS

Nasofaringitis

RR 1.2
(5.2% vs 3.3%)

------

Infeccin TRS

------

SIT + PIO: 6.3% vs 3.4%

Cefalea

------

SIT + PIO: 5.1% vs 3.9%

Son realmente seguros?

No hay estudios a largo plazo

Sitagliptina: seguridad

Indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el


control glucmico:
en combinacin con metformina
en combinacin con una sulfonilurea
en combinacin con una sulfonilurea y metformina
en combinacin con un agonista PPAR
Marzo, 2007

Dosis: 100 mg/ da


En insuficiencia renal leve (CrCl 50 ml/min), no se requiere un ajuste de dosis .La experiencia en
pacientes con insuficiencia renal moderada o grave es limitada por lo que no se recomienda.
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia heptica leve o moderada. No se ha
estudiado en insuficiencia heptica grave.
Los datos de seguridad disponibles en 75 aos son limitados y debe actuarse con precaucin
Se han descrito reacciones de hipersensibilidad
No se ha estudiado en combinacin con insulina

Sitagliptina

Meglitinidas (glinidas)
Repaglinida
Nateglinida

Glucemia
posprandial

Secretagogos de insulina de accin corta


Rpido inicio de accin
Vida media corta

Hipoglucemias
Peso (+ 1.8 kg vs + 0.7 kg)

HbA1c
0.8-1.5%

Control glucemia
postprandial
Diabetes Metab 2006;32:113-120

Comparando con SU

Efecto protector cardiovascular?


Efecto protector de la clula ?

Repaglinida est indicada en DM2 cuya hiperglucemia no puede seguir siendo controlada
satisfactoriamente por medio de dieta, reduccin de peso y ejercicio. Tambin est indicada
en combinacin con metformina en DM2 que no se controla satisfactoriamente con
metformina sola.
Nateglinida est indicada en la terapia combinada con metformina en DM2
inadecuadamente controlados con una dosis mxima tolerada de metformina en
monoterapia

Administracin 15-30 minutos antes de cada comida (Repa: 0.5-4 mg/3v/d; Nate: 60 - 120 mg/3v/d)
Utilidad:
Insuficiencia renal ( metabolismo heptico): no precisa ajuste de dosis
Patrn irregular de ingesta
Contraindicacin:
Insuficiencia heptica grave
Uso concomitante de gemfibrocilo (repaglinida)
No se han realizado ensayos clnicos en pacientes mayores de 75 aos o en pacientes
con insuficiencia heptica

No hay datos a largo plazo en


seguridad
mortalidad
dao de rgano
calidad de vida

Hipoglucemia
Obesidad
(HbA1c < 8%)

Prudencia
Tratamiento individualizado
Diabetes Care 32:193203

Gracias

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