RESUMEN

El melanoma es la transformacin maligna del melanocito. Es un tumor con una gran capacidad de invasin y, con
frecuencia, puede producir la muerte del paciente. Es responsable de 80% de las muertes por cncer de la piel. En sus estadios
tempranos es una enfermedad curable. Por esta razn, todos los mdicos debemos aumentar nuestra sospecha de melanoma
en su fase inicial. El objetivo de esta revisin es abordar los aspectos de epidemiologa, etiologa, caractersticas clnicas e
histopatolgicas, mtodos de biopsia, factores pronsticos y ayudas diagnsticas en el melanoma. Esta es una revisin no
sistemtica de melanoma, basada en los artculos cientficos que fueron presentados para discusin, con los residentes de
Dermatologa y los especialistas en entrenamiento de Dermatologa Oncolgica, en el Grupo de Dermatologa del Instituto
Nacional de Cancerologa, en los ltimos tres aos. La mayora de los artculos fueron escogidos de internet por Eduardo
Fierro. Los conceptos mdicos aqu emitidos son responsabilidad exclusiva de los autores y no constituyen la posicin oficial
del Instituto Nacional de Cancerologa

Etiologa
En el desarrollo de melanoma existen factores genticos, familiares y ambientales. Los factores familiares y
genticos incluyen el fototipo de piel, el nmero de nevus melanociticos, la presencia de nevus atpicos y la
historia familar de cncer cutneo. Dentro de los factores ambientales y tambin relacionados con los factores
familiares estn la exposicin a radiacin ultravioleta, la disminucin de la capa de ozono, enfermedades o
medicaciones que asocien inmunosupresin y el estatus econmico.
La radiacin solar -ultravioleta- es el factor etiopatognico ms importante en el desarrollo del melanoma
maligno. El papel de la radiacin ultravioleta en el desarrollo del melanoma viene apoyado por diversas
observaciones como, por ejemplo, su mayor frecuencia en personas con fototipos de piel claros,
especialmente si han emigrado hacia zonas de clima soleado, y tambin su mayor prevalencia entre aquellas
personas que tienen exposiciones solares intermitentes e intensas.
Aumentan mucho

Moderadamente
aumentado
discretamente
aumentado

Factores que aumentan el riesgo de desarrollar melanoma

Nmero elevado de nevus
Presencia de nevus atpicos en pacientes con antecedentes
familiares de melanoma (2)
Lesiones pigmentadas con cambios clnicos
Historia previa de melanoma
Historia familiar de melanoma
Nevus atpicos sin historia familiar de melanoma
fototipo de piel clara
Quemadura solar fcil, sin pigmentacin
Lentgines mltiples
Inmunosupresin por trasplante

Los factores de riesgo ms importante son la presencia de antecedentes de melanoma familar, un nmero
elevado de nevus y la historia de melanoma previo. La existencia de casos de melanoma familar representa
un factor de riesgo de desarrollo de melanoma y puede ser debida a diversos factores. Existe un porcentaje de
casos en los cuales el melanoma es hereditario y se relaciona con mutaciones del gen CDKN2A y menos
frecuentemente del gen CDK4. El gen CDKN2A codifica 2 protenas de supresin tumoral p16 (P16 o
INK4A) y p14 (P14 o ARF). El desarrollo de melanoma familiar asociado a estas mutaciones probablemente
representa menos del 1% de los casos de melanoma. El screning de esta mutacin solo est justificado en
trabajos de investigacin ya que la prevalencia es muy baja y no cambia el tratamiento y seguimiento de estos
pacientes. La existencia previa de un melanoma es otro factor de riesgo importante, el riesgo relativo de
desarrollar un segundo melanoma es 70 veces superior al de desarrollar un primer melanoma. La existencia de
nevus melanocticos congnitos o de mltiples nevus adquiridos representa tambin un factor de riesgo
importante de desarrollo de melanoma maligno. Las personas que presentan ms de 50 nevus melanocticos
comunes tienen un factor de riesgo 3 veces superior al de la poblacin normal, y las personas que tienen ms
de 100 nevus tienen 7,6 veces ms riesgo de desarrollar un melanoma. Los nevus melanocticos congnitos

gigantes tienen un riesgo de transformacin maligna del 6% al 8%, y generalmente desarrollan melanoma
antes de los 10 aos de edad del paciente. Los nevus melanocticos congnitos pequeos no parecen presentar
un riesgo aumentado. La existencia de nevus melanocticos atpicos son un marcador de riesgo de desarrollar
melanoma.
La fotosensibilidad con desarrollo de quemaduras solares fciles sin desarrollo de pigmentacin, se observa
en personas de fototipo claro, est determinada por polimorfismos en el receptor de la melanocortina 1
(MCR1) que se observan en personas de piel clara o pelirrojas, la presencia de eumelanina (pigmento
marrn) o feomelanina (pigmento rojo o amarillo) viene determinada por variantes del gen receptor de la
melanocortina en los melanocitos. La feomelanina puede tener un efecto amplificador del dao mutagnico de
la radiacin ultravioleta, contribuyendo al aumento del riesgo del cancer cutneo observado en los individuos
pelirrojos.
Otros factores de riesgo identificados incluyen agentes qumicos, fsicos e inmunolgicos.
El desarrollo de melanoma es ms frecuente y ms agresivo en los pacientes con inmunosupresin. La causa
de la inmunosupresin es variable y puede incluir inmunodeficiencias primarias, linfomas, tratamientos
inmunosupresores o la infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana.

Histognesis
Los melanocitos derivan de la cresta neural y durante el desarrollo embriolgico se diferencian hacia
melanoblastos y migran hacia la piel. Tras alcanzar la dermis migran a la epidermis o el folculo piloso y se
diferencian hacia melanocitos epidrmicos o foliculares, o se quedan en la dermis y se diferencian hacia
Nevomelanocitos. Las funciones de los melanocitos epidrmicos es la de producir melanina y transferirla a
los queratinocitos que los rodean. Adems de la funcin de producir melanina los melanocitos dan lugar a uno
de los tumores ms frecuentes del organismo: los nevus melanocticos. Segn diversos en estudios clnicos,
histopatolgicos, inmunolgicos y genticos, existen 5 niveles de progresin de los tumores melanocticos
desde el nevus melanocitico que pueden ir progresando hasta llegar al melanoma (tabla II). El melanoma
resultara de la acumulacin de mutaciones en genes involucrados en la regulacin, proliferacin,
diferenciacin y apoptosis celular. La teora de la progresin de lesiones melanocticas se basa en el acmulo
de defectos genticos que se relacionan con los diferentes niveles de diferenciacin.
Estadio de
progresin
1.Nevus melanocitico
benigno
2.Nevus atpico
3.Melanoma de
crecimiento radial
4.Melanoma de
crecimiento vertical
5.Melanoma
metastsico

Cambios histolgicos, biolgicos y moleculares en la progesin del melanoma maligno

Hallazgo histolgico
Comportamiento
Lesin molecular
biolgico
aumento del nmero de lesin benigna
Mutacin BRAF
melanocitos
basales
dispuestos en nidos en la
unin
Clulas nvicas atipicas de Lesin premaligna
Mutacin
distribucin irregular
CDKN2A/PTEN
Marcada atipia, crecimiento Disminucin
Aumento Ciclina D1
intraepidrmico
diferenciacin,
proliferacin clonal
Invasin drmica de clulas Ruptura de membrana Prdida de E-Cadherina
tumorales
basal
Expresin
de
NProliferacin tumoral a Crecimiento
disociado cadherina Expresin de
distancia
del
tumor del
tumor
primario. integrinas
primario y en tros rganos
Crecimiento a distancia
Expresin de MMP-2
Survivina
Reduccin y auencia de
TRMP1

El melanoma tiene un comportamiento biolgico que determina el pronstico ya que presenta dos fases de
crecimiento, una radial (intaepidrmica) y otra vertical (intradrmica). En la fase de crecimiento radial, que
puede durar meses o aos, la tumoracin est limitada a la epidermis sin presentar capacidad de producir
metstasis, en esta situacin la extirpacin quirrgica es curativa. En la fase de crecimiento vertical, la
tumoracin invade la dermis con la capacidad de producir metstasis linfticas o sanguneas. Este crecimiento

del melanoma maligno hace necesario que una vez se establece el diagnstico, tenga que establecerse en qu
fase de crecimiento se encuentra, con la finalidad de establecer el pronstico y el tratamiento

Formas de melanoma
Clsicamente se describen 4 formas clnico-patolgicas de melanoma cutneo
en relacin a la localizacin anatomica y a su evolucin. Las tres formas
clnicas: melanoma de extensin superficial, el lntigo melanoma maligno y el
melanoma acrolentiginoso, tienen una fase de crecimiento intraepidermica
larga, en la cual el tumor est completamente limitado a la epidermis. El cuarto
tipo de melanoma, el melanoma nodular, tiene una fase de crecimiento
intraepidermica muy corta con el paso al crecimiento vertical (drmico) rpido.
En la actualidad se considera el melanoma como una sola entidad que puede
evolucionar hacia una forma clnico-patolgica u otra dependiendo de varios
factores no bien establecidos como la localizacin anatmica, y/o el dao solar
asociado.

Formas clnicas de melanoma maligno

Tipo
Extensin
superficia
l (SSMM)
Nodular
Lentigo
melanoma
maligno
Acral

Edad
media
44

Duracin de la
fase radial
1-7 aos

Localizacin

1015%
5%

53

meses-2 aos

Cualquier localizacin

65

5-20 aos

reas expuestas especialmente en la regin malar y pretemporal

2-8%

65

1-3 aos

Palmas, plantas, lecho ungueal, superficies mucosas

70%

Cualquier localizacin, especialmente en el torso de varones y en las piernas de

mujeres

1.

Melanoma de extensin superficial: El melanoma

de extensin superficial es la forma ms frecuente de
melanoma ya que representa el 70% de los casos de
melanoma. Puede localizarse en cualquier zona del
cuerpo, siendo ms frecuente en el torso de los
varones y en las extremidades inferiores de las
mujeres. La edad media en el momento del
diagnstico es de 44 aos, y generalmente la lesin
tiene una evolucin de entre 1 y 5 aos. La lesin
clnica suele ser una placa pigmentada, palpable, de 1
a 2,5 cm de dimetro, de color marrn oscura, negra o
parduzca, que puede presentar reas claras que
reflejan regresin tumoral.

2.

3.

Melanoma nodular: El melanoma nodular es la

segunda forma de melanoma en frecuencia,
representando un 10-15% de los casos de melanoma.
Puede desarrollarse en cualquier localizacin, siendo
discretamente ms frecuente en torso de los varones y en
las piernas de las mujeres. El melanoma nodular tiene
una fase de crecimiento corto, entre 6 y 18 meses.
Clnicamente la lesin suele tener entre 1 y 2 cm de
dimetro y aparece como una lesin papulo-nodular,
pigmentada, de coloracin marrn oscura, negra con
reas sonrosadas.

Lentigo Melanoma: El lentigo melanoma consiste en una lesin pigmentada que se observa en reas
expuestas (con dao solar intenso), especialmente en cara y el cuello de personas mayores. Esta
lesin fue descrita en 1890 por Hutchinson y
posteriormente por Dubreuilh. En la actualidad se
habla de lentigo maligno cuando la lesin est
limitada a la epidermis y de lentigo melanoma
maligno cuando la lesin se hace invasiva. La
incidencia anual de lentigo maligno se sita entre 1 y
1,5 por cada 100.000 habitantes, con un porcentaje en
aumento, que lo sita entre el 4 y el 15% de los casos
de melanoma.
4.

Melanoma
lentiginoso
acral: El
melanoma
lentiginoso acral es el menos frecuente, representando
un 2-8% de los melanomas, pero es la forma ms
frecuente de melanoma en personas de raza negra y
asiticos. Esta forma de melanoma se localiza
especialmente en palmas, plantas, y regin periungueal. Generalmente se observa en personas
mayores, con una edad media de 65 aos, y un perodo de evolucin de 2,5 aos.
5.

Formas menos frecuentes de melanoma

1.

Melanoma de mucosas los melanomas en mucosas pueden localizarse a nivel de la mucosa

genital, oral o conjuntival. Suelen tener una fase de crecimiento radial o pagetoide
semejante a la del melanoma de crecimiento superficial.

2.

Melanoma desmoplsico Es una variante clnico-patolgica poco frecuente, que se

presenta clnicamente como una lesin banal, que posteriormente desarrolla un tumor
profundo, fibroso, con predominio de clulas fusiformes, caracterizado por una tendencia a
las recidivas locales mltiples y con gran capacidad de infiltracin local mientras que el
riesgo desarrollo de metstasis es similar o ms bajo que las formas de melanoma.

Diagnstico de
melanoma:
El diagnstico clnico de melanoma se basa en el
reconocimiento de las caractersticas clnicas de las
formas de melanoma, es decir la observacin de una
lesin inicialmente macular
pigmentada, de
crecimiento asimtrico, de bordes imprecisos y
coloracin abigarrada con reas negras y reas menos
pigmentadas y azuladas que representan reas de
regresin. La utilizacin sistemtica de los criterios
clnicos resumidos en el acrnimo ABCD (A:
Asimetra; B: bordes irregulares; C: coloracin
heterognea; D: dimetro mayor de 6mm), es til
para discriminar entre las lesiones benignas y
aquellas en las que existe un grado de sospecha.
Cuando existen nevus previos la observacin de
cambios en los mismos tambin ha de alertar sobre la
existencia de melanoma. Los cambios ms iniciales
son la presencia de cambios en su coloracin, prurito,
aumento de tamao y desarrollo de satlites. En
lesiones ms evolucionadas pueden observarse la
aparicin de hemorragia y/o ulceracin. Adems del
examen clnico, la realizacin de fotografas
estandarizadas de toda la superficie corporal y la
realizacin
de dermatoscopia bien
mediante
dispositivos de aumento o mediante el anlisis digital
computerizado de las lesiones pigmentadas, han
aumentado la sensibilidad en el diagnstico de las
lesiones sospechosas de melanoma, siendo en la
actualidad una ayuda diagnstica esencial. Cuando
existe la sospecha clnica de que una lesin cutnea
puede ser un melanoma, la tcnica de diagnstico
recomendada es la realizacin del estudio histolgico

mediante la prctica de una extirpacin-biopsia incluyendo toda la lesin, con un estrecho margen de piel
sana.

Diagnstico Diferencial
Varias lesiones melanocticas y no melanocticas pueden simular un melanoma tanto clnica como
histolgicamente. Las lesiones que pueden simular melanomas pueden ser: melanociticas (nevus azul, lntigo
simple, nevus de vulva), epidrmicas (queratosis seborreica, carcinoma basocelular pigmentado) y vasculares
(granuloma piognico, hemangiomas).
Tratamiento
El diagnstico precoz es esencial para la curacin del melanoma. La extirpacin del melanoma cuando ste
est limitado a la epidermis y no sobrepasa la membrana basal supone una supervivencia del 100%. Cuando el
melanoma rompe la membrana basal e inicia su fase de crecimiento vertical el pronstico empeora y debe
realizarse un tratamiento del tumor primitivo, de la afectacin ganglionar y de las metstasis si existen. El
pronostico del melanoma en las fases ms precoces es excelente a diferencia de los pacientes con melanoma
metastsico que muestra resistencia a todas las formas de tratamiento. .
El tratamiento del melanoma primario consiste en la extirpacin quirrgica amplia hasta la fascia muscular,
con un margen de 1-2 mm de piel normal. Una vez se han realizado esta extirpacin se puede realizar el
estadiaje microscpico de la lesin y segn el nivel de invasin (Espesor de Breslow), el tamao del tumor y
la localizacin se ha de proceder a una ampliacin de la extirpacin de entre 1 y 2 cm de margen. El objetivo
de esta ampliacin es reducir la posibilidad de recidiva tumoral y de enfermedad residual.
Mrgenes quirrgicos para la extirpacin del melanoma primario en relacin al
espesor tumoral
Espesor tumoral

Margen de extirpacin en cm

In situ

5 mm, para conseguir la extirpacin

completa

1 mm

1 cm

1-2 mm

1-2 cm

2-4 mm

2 cm

>4 mm

2-3cm

Afectacin ganglionar
La presencia o no de metstasis linfticas regionales en los pacientes con melanoma tiene un valor pronstico
en relacin a la supervivencia. Si existen metstasis linfticas, la supervivencia a los 5 aos se reduce a un 3050%. El riesgo de desarrollar metstasis linfticas est en relacin con el espesor del tumor primario. Los
tumores in situ no presentan riesgo, los tumores delgados ( 1 mm) tienen un riesgo bajo (<5%) y los tumores
de espesor medio (>1-4 mm) tienen un riesgo de entre un 20-25% de tener metstasis. En los pacientes en
los que clnicamente se detecte la presencia de afectacin ganglionar puede realizarse la extirpacin
ganglionar realizndose una diseccin ganglionar teraputica. En los pacientes con riesgo de desarrollar
metstasis linfticas pero sin evidencias clnicas de afectacin ganglionar puede realizarse un vaciamiento
ganglionar de la cadena linftica regional con el objetivo de extirpar las metstasis ganglionares presentes
pero clnicamente ocultas, lo que se conoce como diseccin linftica electiva. La utilidad de la diseccin

linftica electiva ha sido objeto de muchos debates. Los trabajos que defienden la diseccin electiva sugieren
que la extirpacin frenara el proceso metastsico, mientras que los que se oponen sugieren que su extirpacin
alterara la respuesta inmune frente al melanoma. Los estudios prospectivos amplios en pacientes con
diseccin electiva o sin ella no demuestran diferencias en la supervivencia a largo plazo, por lo que es una
tcnica que en la actualidad est prcticamente abandonada. Los pacientes con melanoma deben tener un
cuidadoso seguimiento, educndolos para la peridica realizacin de un auto examen de ganglios linfticos.
Para poder diferenciar entre los pacientes con afectacin ganglionar clnicamente oculta y los pacientes sin
metstasis linftica, se ha desarrollado una tcnica que se conoce como el estudio del ganglio centinela, (Video
Dr. Morton NEJM., video Nejm 2011).Esta tcnica se basa en el concepto de que la progresin del cncer se
realizara de una forma ordenada y que en un primer estadio las metstasis se localizaran en los ganglios
linfticos. El primer ganglio al cual las clulas neoplsicas metastatizan se denomina ganglio linftico
centinela.

TRATAMIENTO
Ante la mera sospecha de la existencia de un melanoma, el primer paso del tratamiento consiste en la
reseccin total de la lesin pigmentada. Esta operacin se lleva a cabo bajo anestesia local y con una distancia
de seguridad suficiente alrededor del melanoma. En funcin del grosor de la lesin, el dermatlogo elimina
tambin una seccin de piel aparentemente sana en forma circular en torno al melanoma (aproximadamente,
de 1-3 centmetros). Este tejido es posteriormente analizado al microscopio. El grosor del tumor cutneo y la
profundidad a la que ha penetrado son factores importantes a la hora de predecir las perspectivas de curacin.
Si se halla un melanoma maligno en un estadio temprano (estadio0- I), resulta suficiente eliminar la piel
afectada incluyendo la hipodermis y manteniendo un margen de seguridad cuando el melanoma tiene un
grosor mximo de 1,5 milmetros. Adems de la ciruga, cuando el tumor cutneo posee un mayor grosor es
recomendable la inmunoterapia con determinadas citocinas (interfern alfa).
Un melanoma en estadio II, en el que estn afectados los ganglios linfticos adyacentes, requiere medidas
teraputicas adicionales: el mdico no solo practica la reseccin del melanoma, sino tambin de los ganglios
linfticos comprometidos. Si en los ganglios extrados se hallan clulas cancerosas, ser necesario extirpar
todos los ganglios de la zona correspondiente.
En caso de que el melanoma haya alcanzado el estadio III y haya producido metstasis en otros rganos, en
determinadas circunstancias una intervencin quirrgica permite reducir la masa tumoral y aliviar
las molestias locales. Adems pueden aplicarse radioterapia, quimioterapia y/o inmunoterapia con fines
paliativos. Sin embargo, este tratamiento no permite la curacin de un melanoma maligno en una fase tan
avanzada. Para combatir la metstasis que no permite tratamiento quirrgico (por ejemplo, en el cerebro) se
administra radioterapia.

Tratamiento coadyuvante y
tratamiento de la enfermedad
metastsica
El tratamiento de los pacientes con metstasis linftica consiste en la extirpacin del tumor primario y en la
diseccin ganglionar teraputica. Tras la realizacin del tratamiento quirrgico, estos pacientes precisan
tratamiento coadyuvante para aumentar el perodo libre de enfermedad. Se han utilizado muchos tipos de
tratamientos: quimioterapia, inmunoterapia inespecfica (tratamiento con el Bacilo de Calmette-Guerin,
levamisol), inmunoterapia activa especfica, inmunoquimioterpia, perfusin quimioterpica aislada en un
miembro para melanomas de extremidades y radioterapia. Sin embargo, ninguna de estas
modalidades teraputicas ha mejorado la supervivencia de los pacientes afectos.
Dado que el melanoma metastsico es, por lo general, incurable, la finalidad de los tratamientos es paliativa.
Las tcnicas utilizadas incluyen la quimioterapia, la radioterapia y la ciruga. La quimioterapia ms utilizada
consiste en la administracin de un solo agente quimioterpico -la dacarbazina- que consigue unas respuestas
parciales en el 15-25% de los pacientes, pero que generalmente suelen ser de corta duracin.
La utilizacin de poliquimioterpia no mejora los porcentajes de remisin y supervivencia. La perfusin
aislada de un miembro con melfalan e hipertermia, mejora los casos de enfermedad localizada en una
extremidad, pero no mejora la supervivencia de esos enfermos y puede asociar complicaciones graves. La
aplicacin de radioterapia est indicada en el tratamiento local de recidivas tumorales y de las metstasis,
especialmente de las localizadas en el sistema nervioso central. En algunos pacientes con enfermedad
metastsica localizada, la extirpacin quirrgica de las metstasis puede prolongar su supervivencia.
Modificadores de la respuesta biolgica al melanoma: El melanoma metasttico es un tumor con mala
respuesta a la quimioterapia, pero es adems un tumor inmunognico, en el cual es posible observar
remisiones espontneas y existen muchos indicios de respuestas inmunes anti-tumor. Estos datos hacen
sugerente que la inmunoterapia pueda tener un papel en el tratamiento de los casos de melanoma metasttico.
En pacientes con metstasis linftica regional se administra inmunoterapia con interfern que a dosis altas ha
demostrado beneficio en los perodos libres de enfermedad pero no en la supervivencia, siendo mal tolerado,
existiendo varios protocolos de estudio de la respuesta a dosis ms bajas.
Nuevas dianas teraputicas: El tratamiento de la enfermedad metastsica diseminada es casi siempre incurable
con una supervivencia media de 6-9 meses, una supervicencia al ao del 25% y a los 3 aos del 15%, siendo
hasta hace poco la dacarbacina la nica medicacin aprobada. Esta situacin ha cambiado de forma radical ya
que se ha demostrado una supervivencia mucho mayor con la utilizacin de dos aproximaciones teraputicas,
la inmunomodulacin y la utilizacin de medicaciones contra las mutaciones diana en las clulas tumorales.

Inmunomodulacin: La utilizacin del sistema inmune en el tratamiento del melanoma fue siempre
un objetivo que se fundamenteaba en la frecuente observacin de fenmenos inmunes asociados al
melanoma y otras proliferaciones melnicas. El objetivo que se plante fue el bloqueo de la molcula
CTLA-4 que normalmente tiene un efecto beneficioso por medio de bloquear las reacciones inmunes
frente a tejidos normales, limitando tambin la respuesta inmune frente a clulas tumorales. Estudios
de laboratorio demostraron que inhibiendo bloqueando esta molcula, se inhibia la prolieracin
tumoral. Esto llev a desarrollar una molcula -Ipilimumab- que inhibe la inmunotolerancia frente al
melanoma. Esta fue la primera medicacin que demostr prolongar la vida de los pacientes con
melanoma. Dado el mecanismo de accin los pacientes tratados con ipililumab muestran toxicidades
sistemicas en varios rganos. Posteriormente se han demostrado varias molculas involucradas en la
regulacin de la respuesta inmune antitumoral. Se ha demostrado que los pacientes con melanoma
metasttico tienen niveles altos de una proteina denominada PD-L1, que se une a una protena PD-1
presente en los linfocitos T, lo que permite a las clulas tumorales escapar de la respuesta inmune. Se
ha desarrollado un anticuerpo monoclonal (MK-3475 -Prembrolizumab-) dirigido contra la PD-1
obteniendo respuestas muy esperanzadoras en el melanoma metastsico, habiendo sido aprobado por
la FDA en septiembre de 2014.

Medicaciones dirigidas a las mutaciones presentes en el melanoma: El descubrimiento de varias mutaciones

en los diversos tipos de melanoma han impulsado el desarrollo de inhibidores farmacolgicos dirigidos contra
las molculas mutadas.
Recientemente se han desarrollado tratamientos dirigidos contra dianas teraputicas que actan
inhibiendo de forma selectiva molculas de cuya expresin o sobreexpresin depende de forma
especfica el crecimiento de la neoplasia. El nmero de posibles dianas teraputicas en el melanoma
ha ido aumentando a medida que se va conociendo mejor la biologa de este tumor, as se han
desarrollado frmacos contra dianas localizadas en las propias clulas tumorales dirigidas contra
molculas responsables de estimular el crecimiento y/o impedir la muerte celular, frmacos frente a
molculas responsables de facilitar la invasin y/o las metstasis y frmacos frente a dianas
localizadas en estructuras ajenas a las clulas neoplsicas como pueden ser frmacos
antiangiognicos y frmacos inhibidores de los mecanismos de inmunotolerancia. Los avances en el
conocimiento de las alteraciones genticas del melanoma han demostrado que este es un tumor
genticamente heterogneo en el que pueden encontrarse modificadas varias vas de sealizacin
intracelular con efecto proliferativo o antiapopttico. El anlisis molecular del melanoma ha
permitido determinar patrones genticos diferentes en los tipos de melanoma. El 50-60% de la
forma ms comn de melanoma (melanoma de extensin superficial) muestran una mutacin en
BRAF, mientras que el 15-30% de esta forma de melanoma muestra mutacin en NRAS que son
mutuamente excluyentes. En el melanoma tambin se ha encontrado prdida de genes de supresin
tumoral, frecuentemente acompaando a oncogenes mutados en el mismo tumor. Estudios
experimentales han mostrado que los reguladores del ciclo celular p16 y p14ARF (ambos productos
derivados del locus CDKN2) estn frecuentemente inactivados en melanomas que aparecen en piel
con dao actnico crnico. Las mutaciones en el gen KIT se encuentran frecuentemente en
melanomas acrales, mucosos y con dao solar crnico mientras que los melanomas uveales
presentan mutaciones en protenas GNAQ y GNA11, pudiendo dividerse los melanomas en 4
grupos: 1)melanomas relacionados sobre piel sin dao solar crnico (o melanoma relacionado con
dao solar intermitente); 2)melanomas sobre piel con dao solar crnico (que correspondera
fundamentalmente al melanoma sobre lentigo maligno); 3)melanomas acrales y 4) Melanomas
mucosos. El 81% de los melanomas en piel sin dao solar crnico tenan mutaciones del BRAF o
NRAS(que eran mutuamente excluyentes), La mayora de los melanomas de los otros tres grupos,
no presentaban mutaciones en esto genes, pero s amplificaciones de los genes CDK4 y ciclina D1
y/o aberraciones genticas de c-Kit. En la actualidad se conoce que entre el 50-60% de melanomas
de crecimiento superficial presentan mutaciones en el gen BRAF que es miembro de la familia de
las Raf quinasas que conducen la seal de los factores de crecimiento desde la superficie celular al
ncleo. La mutacin en BRAF ms frecuente (90%) se localiza en un punto especfico consistiendo
en la sustitucin de cido glutmico por valina, denominndose V600E. La presencia del BRAF
V600E activa la seal MAPK-ERK que estimula el potencial proliferativo y metastsico de las
clulas tumorales. Se ha desarrollado una molcula (vemurafenib) dirigida especficamente contra

esta mutacin que a la dosis de 960mg por va oral dos veces al da produce una respuesta en ms del
50% de pacientes con melanoma metastsico. Esta medicacin -Vemurafenib (Zelboraf)- mostr una
alta eficaca en el tratamiento del melanoma metasttico con una supervivencia media en ms del
50% de pacientes por encima de los 16 meses y fue aprobada en 2011, posteriormente se aprob otra
molecula tambin inhibidora del BRAF (Dabrafenib) en 2013. Sin embargo, muchos pacientes
tratados con inhibidores Braf desarrollaban resistencia ms all de los 6 meses de tratamiento. La
mayoria de las resistencias son debidas a la reactivacin de otras vas genticas, especialmente la via
MEK, lo que ha llevado a desarrollar medicaciones inhibitorias de estas vias alternativas. La
utilizacin combinada de medicaciones anti-Braf y anti-MEK, obteniendose respuestas
significativamente mejores en pacientes que no haban recibido ningn tratamiento

Prevencin y control del

melanoma
La diferencia pronostica entre los melanomas delgados (Nivel I, y II) y los gruesos (III, IV y V), hace que en
esta enfermedad la prevencin y el diagnstico precoz sean sumamente importantes. La prevencin debe
incluir medidas para preservar la capa de ozono, regular la utilizacin y publicidad de cabinas de UVA con
fines cosmticos e insistir en la educacin pblica sobre proteccin solar y uso de filtros solares
especialmente en nios y adolescentes.
La utilizacin de filtros solares parece prevenir el desarrollo de cncer cutneo no melanoma, sin embargo
diversos estudios han relacionado el uso de filtros solares de bajo ndice de proteccin (menor de 10) con un
riesgo mayor de desarrollo de melanoma, relacionndose con una mayor tolerancia de los pacientes a la
radiacin con un aumento de las horas de exposicin. Los profesionales sanitarios y, especialmente, los
mdicos generales, deben tener el hbito de diagnstico del melanoma y sus lesiones precursoras durante un
examen fsico rutinario. Una vez se diagnostica a un enfermo de melanoma, este debe seguir
controles mdicos peridicos con los objetivos principales de detectar precozmente una recidiva de la
enfermedad y detectar un posible segundo melanoma. La recidiva de la enfermedad puede presentarse en
forma localizada o en trnsito (25% de casos), en forma de enfermedad regional (26-60% de casos) o a
distancia (15-20% de casos).
Los mtodos ms eficaces para detectar la enfermedad recurrente son la realizacin de la historia clnica y el
examen fsico, estando en estudio el valor que puede tener la realizacin de ecografa linftica. Asimismo,
debe ensearse a los enfermos a realizarse controles ya que en un porcentaje elevado son ellos mismos los que
van a detectar la presencia de recidiva de la enfermedad.