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Faro
2008
Jri:
Presidente: Doutor Wenli Wang
Vogais: Doutor Anthony Joseph Burke
Doutora Maria de Lurdes Cristiano
ii
Dedicado:
Aos meus pais
iii
Agradecimentos
Aos meus pais, a quem devo tudo o que sou, agradeo o apoio, o carinho, o
esforo, as palavras de encorajamento e o amor que sempre me deram durante todos
estes anos.
iv
Resumo
vi
Abstract
Compounds bearing an allylic alcohol function are often vital structural units of
biologically active systems, and have attracted widespread attention as key
intermediates for the synthesis of various types of compounds with a variety of
important applications.
In the present investigation, the natural allylic alcohol nerol was converted to the
corresponding tetrazolyl and saccharyl ethers by direct reaction with 5-chloro-1phenyltetrazole and 3-chloro-1,2-benzisothiazole. The aim was to elucidate the
mechanism of the thermal isomerisation of this ethers, which include an allyl vinyl
system prone to Claisen type isomerisation and a 1,5-diene prone to Cope type
rearrangement.
During the course of this work the fragmentation pathways for allyloxytetrazoles
and allyloxy and benziloxy-benzisothiazoles obtain by mass spectrometry were studied.
Previous studies related with the photochemical pathways for degradation of 4allyltetrazolones and the knowledge of the application of allyloxipseudosacharins in rice
blast control in Japan, China and South Chorea, motivate the study of photochemistry of
allylic derivates of benzisothiazole.
vii
ndice
Resumo
vi
Abstract
vii
1. Introduo
10
14
18
24
1.7.1.- Slica
26
1.7.2.- Celulose
28
31
39
40
55
viii
55
55
62
71
75
81
87
87
99
109
112
113
115
115
119
ix
3. Concluses
126
4. Parte experimental
128
130
130
130
132
133
133
134
135
136
136
136
137
138
138
138
139
5. Bibliografia
140
6. Anexos
7. Glossrio
xi
Introduo
Introduo
1. Introduo
*Barry Sharpless foi premiado com o Prmio Nobel da Qumica em 2001, prmio este repartido com
Willian S. Kowles e Ryoji Noyori pelos seus avanos e desenvolvimentos de processos catalticos para aplicao em
estratgias de sntese assimtrica. As descobertas destes trs qumicos tiveram um grande impacto, tanto ao nvel da
investigao cientfica como na aplicao das novas metodologias na indstria farmacutica, pois possibilitaram o
desenvolvimento de frmacos e outras substncias biologicamente activas com pureza enanteomrica.
Introduo
OH
t-BuOOH
CO2Et
Ti(Oi-Pr)4
OH
EtO2C
O
OH
L-(+)-DET
85% rendimento
94% ee
OH
L-(+)-dietil tartrato
Esquema 1
CH2OH
Linalol
Nerol
Introduo
Pravastina
Calcipotriol
lcool allico.
Introduo
1.1-
Introduo
Cl
Cl
N
OH
OH
N
N
N
NH
OH
(1)
(2)
O
N
HN
N
n
COOH
(4)
(3)
Introduo
momento a decorrer uma investigao que tem como principal objectivo, a substituio
de outros grupos acdicos em molculas com actividade antimalrica por grupos
tetrazollicos. De entre os substratos que se pretende modificar encontram-se as
fluorometilcetonas (5, Figura 5) e as vinil sulfonas peptdicas (6, Figura 5), que so
potentes inibidores da enzima falcipain-2, uma enzima do Plasmodium pertencente
classe das proteases cistenicas e que assume um papel fundamental para a
sobrevivncia do parasita, uma vez que actua numa estapa crucial da degradao da
hemoglobina. As fluorometilcetonas e as vinilsulfonas 8 e 9 conduziram a excelentes
resultados in vivo contra o parasita da malria10,11.
H
N
O
N
N
H
H
N
N
F
N
H
O
S O
R
R=Ph
R=Naftil
(5)
(6)
Introduo
21
20
e ainda actividade
Introduo
R
R
O
S
O2
N
N
(8)
(7)
R-OH + R-Cl
N
Ph
R-O-R
N
N
S
O2
tetrazol e de benzisotiazol.
Introduo
Processo trmico
Ar
Ar
O
Hidrogenlise
Pd / dador de hidrognio
N
No ocorre
hidrogenlise
R
NH
Ar
O
Introduo
O
N
N
O
N
N
N
N
N
10
Introduo
positiva no grupo allico, que migra do tomo de oxignio para o tomo de nitrognio
(9). A formao de um estado de transio concertado justifica os valores negativos
(9)
R
S
S
O2
(11) O2
O
O
S
O2
Figura
10.
(10)
Compostos
obtidos
por
S
O2
isomerizao
trmica
de
3-
11
Introduo
12
Introduo
OH
12
13
14
Outras migraes de O- para N- em teres alqulicos e arlicos de pseudosacarina, originando os respectivos ismeros N-alqulicos e N-arlicos, esto descritas
em vrios trabalhos. Estas isomerizaes do tipo [1,3] denominam-se por rearranjos de
Mumm-Chapmann, no sendo concertados39.
13
Introduo
O
O
14
Introduo
O
200oC
Rearranjo de Claisen
OH
Tautomerizao
o-alil fenol
15
Introduo
H3CO
Rearranjo de
Claisen
(15)
um rearranjo de Claisen.
16
Introduo
(Rearranjo de Claisen)
(Rearranjo de Cope)
- sinesal
17
Introduo
18
Introduo
O
X = OMe
Me
H
Cl
CN
O
O
NH
N
transferncia
S
1,7-hidrognio
S
H
X
X
3(2H)-onas substitudas.
19
Introduo
R1
R1
R1
CH2R2
R1
R1
CH2R2
[1,2]H
SO2
(17)
(16)
CHR2
HN
SO2
S
O2
R1
(18)
1
R =CH3, R =Ph
R1
R1
R1
R1
R1
R1
NH
NOCH2Ph
NCH2Ph
(21)
S
O2
S
O
S
O2
(20)
R1
CH3
CH3
CH3
CH3
Ph
R2
(19)
R2
Ph
CO2CH3
CN
COCH3
Ph
benzisotiazol-1,1-dixidos 3,3-disubstitudos.
20
Introduo
21
Introduo
O
N
N
N
N
N
R
N
N
(23)
R
(22)
Soluo no
alcolica
H2N
N
N
N
Soluo
alcolica
(26)
NH
Ph N C
(24)
a: R=H
b: R= CH3
c: R=Ph
N
O
R
Ph-NH2
(25)
C
O (27)
O enorme interesse dos resultados obtidos no estudo da fotoqumica de 4aliltetrazolonas, do ponto de vista sinttico e acadmico, esteve na base da investigao
da fotoqumica de derivados allicos de 1,2-benzisotiazol-1,1-dixido. H tambm a
considerar o elevado interesse econmico e ambiental do estudo proposto, uma vez que
se conhecem as aplicaes de derivados de benzisotiazol, nomeadamente o 3-aliloxi1,2-benzisotiazole-1,1-xido (Probenazol, figura 20), no controlo de pragas nas
plantaes de arroz no Japo, China e Coreia do Sul, desde 197526.
22
Introduo
O2
S
N
Estudos efectuados demonstraram que o Probenazol absorvido pela raiz e transportado para toda a planta, activando
o seu sistema de defesa. Este um modo pouco usual de aco para um qumico utilizado no controlo de pragas no
sector agrcola. Atravs da activao do sistema de defesa da planta, o Probenazol altera o equilbrio da relao planta
- parasita no sentido do favorecimento da planta26.
23
Introduo
24
Introduo
e
A
suporte
slido
A
suporte
slido
e
B
a)
A
suporte
slido
suporte
slido e
e
b)
Figura 21. Funo dos materiais de suporte na promoo dos processos
Neste
trabalho,
para
alm
de
estudos
fotoqumicos
de
teres
25
Introduo
1.7.1- Slica
A slica porosa uma forma amorfa e granular da slica sinttica, tendo uma
estrutura esponjosa da qual resultam grandes reas de superfcie (20-750 m2g-1), que
motivam em grande parte a sua utilizao como adsorvente. A superfcie da slica
formada por uma rede de grupos silanol (Si-OH) e siloxano (Si-O-Si) que adsorvem
fisicamente a gua. As funes silanol podem ser isoladas, geminais ou vicinais (ligadas
por pontes de hidrognio gua ou umas s outras), como se encontra ilustrado na
figura 22.
A
OH
Si
O
OH
O
Si
Si
O
A
Si
Si
O
OH
HO
O
C
H
H
Si
Si
O
D
Si
Si
O
H
O
isolados; (B) ligaes siloxano; (C) silanis geminais; (D) silanis vicinais ligados por
pontes de hidrognio; (E) gua ligada superfcie por pontes de hidrognio.
Introduo
SiOH adjacentes para formar ligaes siloxanoB, produzindo deste modo uma superfcie
relativamente mais hidrofbica59.
A adsoro da maioria das molculas polares e de hidrocarbonetos aromticos,
envolve a interaco com os grupos hidroxilo da superfcie60,61,62,63 tendo-se proposto
que quanto menores os poros da slica, maior a percentagem de silanis activos
relativamente ao nmero total de silanis por unidade da rea superficial64.
27
Introduo
1.7.2.- Celulose
ligaes
O-glicosdicas65
(Figura
23).
Figura 23. Estrutura da celulose com ligaes (14) entre unidades de D- glucose.
Estudos de raio-X da celulose nativa ou fibrosa revelaram que este meio actua
como um sistema de duas fases, consistindo numa regio amorfa, menos ordenada e
menos compacta, localizada na sua grande maioria na superfcie das fibras elementares,
e numa regio ordenada (cristalina), onde a celulose apresenta um padro cristalino bem
definido. Neste ltimo caso, as cadeias de celulose encontram-se alinhadas
paralelamente e proximamente empacotadas, permitindo a formao de fortes ligaes
de hidrognio intermoleculares entre cadeias de celulose adjacentes66.
Este polmero natural tem recebido particular ateno nos ltimos anos por parte
dos fotoqumicos uma vez que permite obter fosforescncia temperatura ambiente
28
Introduo
29
Introduo
30
Introduo
31
Introduo
temos C=C, C
32
Introduo
tripleto correspondente. A regra de Hund prev que o estado tripleto possua uma energia
inferior do correspondente estado singuleto72.
Em princpio, a promoo de determinado electro numa molcula, poderia
resultar num estado excitado singuleto ou num estado excitado tripleto, dependendo da
quantidade de energia fornecida. Porm as transies entre nveis energticos so
governadas por regras de seleco, que estipulam que determinadas transies so
proibidas ou bastante improvveis. As transies proibidas so de dois tipos:
33
Introduo
mais elevada tambm podem ocorrer72. Para a maioria das molculas orgnicas existem
quatro tipos de excitao electrnica73, apresentados esquematicamente na figura 24.
_____________________________________________
Energia
_____________________________________________
____
_________
___________________________
___________________________
Orbital antiligante *
Orbital antiligante *
Orbital no ligante n
e ________________
Orbital ligante
____________________________________ e _______
Orbital ligante
34
Introduo
35
Introduo
Deste modo, na maioria dos casos, o nvel vibracional de mais baixa energia de S1
o nico estado excitado singuleto de relevante importncia. A libertao de energia a
partir deste estado pode ocorrer atravs de vrios processos fsicos, que so descritos em
seguida, estando representados no diagrama de Jablonski (Figura 25).
36
Introduo
molcula
fotoexcitada
(D),
tambm
designada
por
37
Introduo
D* + A A* + D
38
39
preparados
revelaram
ser
intermedirios
fundamentais
em
algumas
40
Cl
NH
PCl5
180 o C
N
S
O2
POCl3
HCl
S
O2
Esquema 2
41
Cl
HO
Cl
Tolueno
O O
Cl
N
S
S
O O
N(CH 2 CH 3 )3
O O
Cl NH(CH 3 CH 4 )3
O O
Esquema 3
42
O
+-
Na H
THF
Na+
H2(g)
Esquema 4
43
Cl
Cl
N
THF
N
N
N
O
N
N
Cl
Esquema 5
44
45
Estrutura do ter
Rendimento (%)
leo
72
leo
43
139-140
49
132-133
62
125-127
29
O
N
N
N
N
S
O2
N
S
O2
N
S
O2
N
S
O2
46
47
OH
BrCN, Et3N
CN
O
Acetona, 0 C
Acetona/H2O
Refluxo
NaN3
N
N
N H
Esquema 6
48
N
N
N H
acetona
temperatura ambiente
N
O
N Ph
Esquema 7
49
50
mesmo lcool e verificar que alteraes podem ocorrer na relao estrutura reactividade
destes teres introduzindo substituintes alqulicos no anel heteroaromtico de tetrazol.
Fica ento aqui uma nova ideia a desenvolver em futuras investigaes.
Na sntese do ter allico de benzisotiazol derivado do nerol recorreu-se
estratgia sinttica descrita no esquema 3. Nesta reaco, a uma mistura de nerol e
cloreto de pseudo-sacarina em tolueno foi adicionada trietilamina gota a gota, tendo-se
verificado a formao de um precipitado correspondente ao cloreto de trietilamnia. De
salientar, e tal como no caso do ter allico de tetrazol, que a reaco de eterificao foi
efectuada temperatura ambiente devido prevista susceptibilidade destes teres para
sofrerem isomerizaes trmicas. O work-up da reaco originou um leo amerelo. A
anlise deste leo por espectrometria de massa (Ionizao Qumica usando NH3)
permitiu identificar a presena do io [M+NH4]+ com m/z = 320, relativo ao ter
desejado, embora tenha revelado igualmente a presena de algumas impurezas. A
anlise da mesma amostra por 1H-RMN, revelou no s a presena do ter pretendido,
mas tambm dos produtos resultantes da sua isomerizao trmica, com migrao do
sistema allico de O para N. A anlise cuidada do espectro mostrou a presena dos
51
N
S
O2
Cl
To luen o
N
S
N (C H 2 C H 3 ) 3
N (C H 2 C H 3 ) 4
Cl
N
N
N
S
S
O
O
C l N (C H 3 C H 4 ) 4
Esquema 8
53
54
55
56
57
58
Concluses
126
60
Hh
R1
R [3,3']-sigmatrpico
R1
N
R2
Hh
Hh
26
25
Esquema 9
R1
R2
7.80
8.00
CH3
7.75
7.95
C6H5
7.75
7.95
4-NO2 C6H5
7.85
8.05
(CH3)2CCHCH2CH2
CH3
7.75
7.95
C6H6
NH2
7.30
7.60
C6H6
NO2
8.10
8.40
C6H6
7.80
8.00
25
26
61
benzisotiazol.
1.4
H 3C
3.2
H2
C
3.4
H2
C
1.4
CH3
N
S
O2
62
1.70
H 3C
2.10
H2
C
5.10
H
C
CH3
1.60
C
H2
2.10
5.40
H
C
CH3
1.80
OH
C
H2
4.10
63
64
a
H2
C
O
CH
HC
c
a'
H2
C
N
S
O2
S
O2
CH b'
HC
c'
Ismero [1,3']-sigmatrpico
a''
O H 2C
CH b''
N
S
O2
CH c''
R
Ismero [3,3']-sigmatrpico
65
CH 2
a
C
e
CH 2
N
S
O2
H 3C
h
a'
CH 2
H 2C
f
CH g
g
HC
C
CH 3 h'
H 3C
h'
S
O2
e H 2C
CH b'
C
CH 3
d
CH 2
f
C
CH 3 h
Ismero [1,3']-sigmatrpico
h
H 3C
C
O
N
S
O2
d
H 3C
C
HC
b''
f
H 2C
CH 3 h'
CH g
CH 2 e
CH 2
a''
Ismero [3,3']-sigmatrpico
66
c
4.80/
4.90
5.80
-
Tabela 3: Sinais de 1H-RMN para os protes do sistema allico em 3aliloxibenzisotiazois (a, b, c) e correspondentes produtos de isomerizao trmica, [1,3]
e [3,3] sigmatrpicos (a, b, c e a, b, c, respectivamente).
67
68
69
70
II
II
O
I
N
N
N
N
O
N
S
O2
71
II
I
N
N
R
N
Fragmento A
m/z=161
Io Molecular
O
R
Fragmento B
m/z=145
Fragmento C
m/z=137
Fragmento D
m/z=153
Figura 31. Fragmentos resultantes da quebra das ligaes C-O (I e II) nos teres
de tetrazol.
72
O
I
R
N
N
S
O2
S
O2
Io M olecular
Fragmento A
m/z=182
O
N
R
S
O2
Fragmento B
m/z=166
Fragmento C
m/z=137
R
Fragmento D
m/z=156
Com R= CH 2 CH 2 CH C(CH 3 ) 2
73
74
Como mtodo de ionizao foi utilizado a ionizao qumica (CI) com amnia.
Neste caso, em que existe uma ionizao qumica de io positivo (PICI), o amonaco
75
76
N
Canal de degradao I
N
[M + H]+
HN3
(A)
VIII HN
O VI
O
Ph
N
H
(G)
Ph
m/z = 199
(F 1)
X
m/z = 106
IX
NH2
(D)
m/z = 136
N2
CO
N2
II
N3
m/z = 137
(C)
m/z = 163
(B)
m/z = 299
NH
HN
VII
NH3
O
IV
III
O
Ph
NH 2 + H
NH 2 + H
Ph
m/z = 94
(E3)
C
Ph
NH2 + H
m/z = 94
m/z = 94
(E2)
(E1)
(F)
N
Ph
m/z = 199
CO
Ph
NH2 + H
(E) m/z = 94
O
Ph
Canal de degradao XI
[M + H]
m/z = 299
NH
(I)
N2
(H)
m/z = 271
XIII
XII
O
Ph
(E 5)
NH 2 + H
m/z = 94
Ph
XIV
N
Ph
(F 2)
NH 2 + H
m/z = 94
(E4)
m/z = 199
CO
O
H 2N
C
H
B + C
H
(J)
m/z = 154
(K)
m/z = 180
XV
...
CO
77
Fragmento
Intensidade relativa %
m/z
[ M + NH4+]
28.65
316
[ M + H+]
100
299
2.17
163
25.69
137
2.79
136
9.59
94
4.12
119
0.44
106
100
299
1.75
271
7.29
154
5.80
180
78
O
NH
Isoproturon
O
N
CH 3
NH
H 3C
Fenuron
Cl
Cl
CH 3
H 3C
O
NH
Linuron
CH 3
H 3 CO
79
80
81
82
(B)
SO2
[M + H]+
m/z = 320
m/z = 183
SO2
(A)
S
O2
(C)
m/z = 137
II
O
SO2
NH2
III
NH4
(D)
m/z = 122
IV
[D + NH4]+
m/z = 139
(E)
HO
m/z = 154
(F)
m/z = 103
O
O
N
ou
N
SO2
SO2
(G)
(H)
83
ou
N
SO2
(G)
SO2
(H)
VIII
SO2
SO2
O
N
H
N
H
(I)
(J)
m/z = 258
VI
VII
m/z = 258
IX
(D)
H
(K)
m/z = 137
(C)
H2N
(C)
m/z = 106
m/z = 154
(L)
(K)
(D)
H
H2N
m/z = 154
(M)
84
Fragmento
Intensidade relativa %
m/z
[ M + NH4+]
34.14
337
[ M + H+]
100.0
320
0.55
183
45.52
137
7.54
122
[D+NH4]+
36.72
139
9.27
102
15.34
154
100.00
320
100.00
320
11.03
258
11.03
258
1.30
106
15.34
154
15.34
154
85
86
28
m/z
a.
223
b.
CH3
237
c.
Ph
299
N
S
O2
87
88
R
I
NH
m/z
223
CH3
237
299
Ph
S
O2
S (A)
O2
R
(C)
(B)
m/z
41
CH3
55
117
m/z = 183
II
Ph
SO2
O
(D)
SO2
NH2
III
m/z = 122
N
IV
HO
R
(F)
(E)
m/z
58
CH3
72
134
Ph
m/z = 103
R
H
CH3
Ph
m/z
S
O2
N
S
O2
(G)
223
237
299
m/z
H
CH3
223
Ph
(H)
237
299
89
N
S
O2
N
S
O2
(G)
S
O2
(I)
Ph
Ph
237
299
(H)
NH
R
(C)
(B)
m/z=183
CH3
223
m/z
R
H
m/z
H
CH3
VI
SO2
N
H
VII
SO2
161
m/z
41
CH3
55
117
Ph
O
175
236
HN
(D)
(J)
NH2
m/z = 122
VIII
IX
O
O
H
NH2
(K)
(D)
m/z = 106
m/z = 122
H2N
R
(L)
R
(C)
R
H
CH3
Ph
m/z
41
55
117
H2N
R m/z
H 57
CH3 71
Ph 134
R
(M)
90
91
Fragmentos
[A+H]+; [G+H]+; [H+H]+
[A+NH4]+; [G+NH4]+; [H+NH4]+
[B+2H]+
m/z
28a. 224
28b. 238
28c. 300
28a. 241
28b. 255
28c. 317
185
201
[B+H+NH4]
28a. 41
28b. 55
28c. 117
28a. 42
28b. 56
28c. 118
C
[C+H]+
122
[D+NH4]+
139
103
28a. 58
28b. 72
28c. 134
28a. 162
28b. 176
28c. 238
106
92
93
Indeno
Esquema 10
94
95
96
N
SO 2
[M +H ] +
(A)
m /z = 224
II
SO2
O
O
N
H
NH
(B)
m/z = 183
m/z = 161
m/z = 41
SO2
IV
III
O
NH2
NH2
(E)
(D)
(E)
(F)
m/z = 122
m/z = 102
m/z = 41
S
O2 (C)
(D)
m/z = 106
H2N
(G)
m/z = 57
97
Fragmento
Intensidade relativa %
m/z
[ M + NH4+]
100.00
241
[ M + H+]
2.49
224
[B+H]+
5.74
162
[B+NH4]+
6.29
179
0.14
183
41
[E+NH4]+
6.65
139
0.53
122
0.90
106
[G+H]+
0.99
58
98
99
29
R1
m/z
a.
273
b.
Cl
307
c.
OMe
303
N
S
O2
R1
100
R1
(A)
S
O2
m/z
273
Cl
OMe
307
303
R1
S
O2
I
m/z = 183
R1
(C)
(B)
R1
m/z
91
125
121
Cl
OMe
SO2
N
II
m/z = 103
(D)
R1
(E)
IV
III
R1
m/z
Cl
77
141
OMe
137
m/z
-CO
-CN
N
S
O2
R1
R
m/z = 77
(F)
R
H
R1
Cl
OMe
(H)
(G)
R1
101
77
111
109
R1
S
O2
m/z
273
Cl
OMe
307
303
VIII
NH
SO2
R
(F)
R1
Cl
OMe
m/z
209
243
238
R1
R
(I)
SO2
R1
-Cl no caso de termos b.
-OMe no caso de termos c.
VII
O
NH
(K)
m/z = 119
R1
Cl
OMe
m/z
91
125
121
NH
R1
m/z = 208
-Cl no caso de termos b.
-OMe no caso de termos c.
(J)
m/z = 91
(L)
102
m/z
29a. 273
29b. 307
29c. 303
183
29a. 91
29b. 125
29c. 121
29a. 104
29b.103
29c.103
29a. 77
29b. 141
29c. 137
29a. 273
29b. 307
29c. 303
77
29a. 77
29b. 111
29c. 109
29a. 209
29b. 243
29c. 238
208
119
91
103
104
105
Cl
ter a.
32.35%
ter b.
100.00%
ter c.
1.62%
Figura 46. Estruturas dos fragmentos C para os teres 29a; 29b e 29c e
respectivas intensidades relativas.
106
107
O
-SO 2
N
S
O2
NH
NH
Esquema 11
Por sua vez, a espcie (I) por libertao dos grupos substituintes (canal VII), no
caso dos teres 29b e 29c, origina a formao do fragmento (J). Este ltimo fragmento
dos mais abundantes dos espectros dos teres benzlicos, sendo mesmo o pico base no
caso do composto no substitudo, 29a. Esta estrutura poder ainda estar na origem da
108
109
110
111
112
mas
tambm
por
darem
algumas
indicaes
relativamente
ao
comportamento dos substratos em estudo, por exemplo nos sistemas aquticos. Por
outro lado, reconhecida em trabalhos de investigao nesta rea a conformidade dos
resultados obtidos em soluo com os obtidos em suportes slidos89.
113
0,5
0,4
abs
0,3
0,2
0,1
0
200
220
240
260
280
300
320
340
360
380
400
-0,1
nm
114
115
700000
600000
volts
500000
400000
300000
200000
100000
0
0
0,5
1,5
2,5
min
116
350000
300000
250000
volts
200000
150000
100000
50000
0
0
0,5
1,5
2,5
-50000
min
117
volts
20000
15000
10000
5000
0
0
10
15
20
-5000
min
119
160000
140000
120000
volts
100000
80000
60000
40000
20000
0
0
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
-20000
min
N
S
O2
Figura 52. Representao da estrutura do composto 3-metoxibenzisotiazol-1,1dixido, obtido por metanlise dos teres allicos de benzisotiazol.
121
350000
300000
volts
250000
200000
150000
100000
50000
0
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
min
122
Com
base
no
cromatograma
anterior,
verificamos
que
sistema
60000
50000
volts
40000
30000
20000
10000
0
0
10
15
20
-10000
min
123
124
125
Concluses
3. Concluses
126
Concluses
127
Parte experimental
4. Parte experimental
128
Parte experimental
129
Parte experimental
130
Parte experimental
A reaco foi acompanhada por TLC utilizando como eluente tolueno/acetona [5:1]. O
produto foi extrado com diclorometano (350 ml) e lavado com uma soluo saturada
de NaCl (3100ml). Secou-se a fase orgnica com sulfato de sdio anidro, filtrou-se e
evaporou-se o solvente, tendo-se obtido 72% de um leo amarelo. Provavelmente no
final da sntese, o leo amarelo obtido seria o ter pretendido. Contudo, devido ao facto
de o espectrmetro de infravermelho se encontrar danificado, no foi possvel efectuar o
espectro de imediato. Os espectros de RMN tambm s foram obtidos aps um perodo
relativamente longo, pois as amostras foram enviadas para Liverpool, em virtude no
termos acesso a este mtodo de anlise nas nossas infra-estruturas. Deste modo, quando
as anlises foram efectuadas, grande parte do nosso composto j se encontrava
rearranjado. Infravermelho max: 1725 (C=O), 1598 (C=C), 1560 (ROC=N-), 1502
(N=N), 1376 e 757 cm-1. 1H-RMN, (CDCl3): 1.58 (3H, s, -CH3), 1.63 (3H, s, -CH3),
1.8 (3H, s, -CH3), 2.3-2.4 (2H, m, -CH2), 1.95-2.1 (2H, m, -CH2), 5.05-5.13 (H, m, CH), 5.2-5.3 (2H, m, -CH2), 6.22-6.32 (H, dd, -CH), 7.4-7.55 (3H, m, ArH), 7.95 (2H,
d; ArH).
Espectrometria de massa (CI, NH3): m/z = 299 [M+H]+; m/z = 316 [M+NH4]+.
Percentagem determinada na anlise elemental: C: 68,22%; H: 7,75%; N: 18,30%;
percentagem teoricamente esperada para C17H22N4O: C: 68,43%; 7,43%; 18,78%.
Foi feita uma tentativa de sntese de 5-(3,7-dimetil-octa-2,6-dienoxi)-1-fenil-1Htetrazol seguindo uma nova estratgia sinttica que envolve a construo do anel de
tetrazol, partindo do lcool. O objectivo seria possibilitar a introduo de diversidade
qumica no anel em posteriores estudos.
131
Parte experimental
A uma soluo de nerol (0.77g; 5,0mmol) em acetona, num banho de gelo, foi
adicionado brometo de cianognio, BrCN (1,75g; 15mmol). Quando a temperatura
estabilizou abaixo dos 5oC, adicionou-se trietilamina (2,75ml; 20mmol). Aps alguns
minutos de agitao, houve a formao de um slido branco. O progresso da reaco foi
acompanhado por TLC, no se tendo verificado o completo desaparecimento do lcool.
De seguida adicionou-se gota a gota, com agitao e temperatura ambiente, a azida
sdica (0.13g; 20mmol), dissolvida numa mistura 1:1 de gua e acetona. Aps a adio
estar
completa,
manteve-se
reaco
temperatura
de
refluxo
durante
A uma mistura de prop-2-en-1-ol (lcool allico; 1,2ml; 17 mmol) e 3-cloro-1,2benzisotiazol-1,1-dixido (cloreto de pseudo-sacarina; 2,0g; 14 mmol) em tolueno seco
(40 ml) adicionou-se trietilamina (5 ml; 36 mmol). Manteve-se a mistura reaccional sob
forte agitao temperatura ambiente durante 3 horas, sendo o progresso da reaco
acompanhado por TLC, utilizando como eluente tolueno/acetona [5:1]. Aps o workup da reaco e recristalizao em etanol obteve-se o composto pretendido sob a forma
132
Parte experimental
de agulhas (1,53g; 6.86mmol, 49%). Intervalo de fuso: 139-140C. Infravermelho max:
1614, 1557 (ROC=N-), 1175 (C-O), 773 cm-1. Espectrometria de massa (CI, NH3): m/z
= 224 [M+H]+; m/z = 241 [M+NH4]+.
. Espectrometria de massa (CI, NH3): m/z = 238 [M+H]+; m/z = 255 [M+NH4]+.
4.1.5.-
Sntese
de
3-(E-3-fenil-2-propenil-1-oxi)-1,2-benzisotiazol-1,1-
dixido.
133
Parte experimental
reaccional foi mantida sob vigorosa agitao temperatura ambiente durante
aproximadamente 3 horas. O progresso da reaco foi controlado por TLC
(tolueno/acetona [5:1]) at ao desaparecimento do cloreto de pseudo-sacarina. Aps
work-up obteve-se o composto pretendido sob a forma de agulhas cor amarelo plido
(1,2g; 4mmol, 29%). Intervalo de fuso: 125-127C. Infravermelho max: 1612, 1552
(ROC=N-), 1171 (C-O), 773 cm-1. Espectrometria de massa (CI, NH3): m/z=300
[M+H]+; m/z=317 [M+NH4]+.
134
Parte experimental
(C-O), 773 cm-1. Espectrometria de massa (CI, NH3): m/z = 320 [M+H]+; m/z = 337
[M+NH4]+. Percentagem determinada na anlise elemental: C: 64.50%; H: 7,77%; N:
4,14%; percentagem teoricamente esperada para C17H21NO3S: C: 63,92%; H: 6,63%; N:
4,39%.
Foi feita uma nova tentativa de sntese deste composto alterando o
procedimento.
135
Parte experimental
solvente, tendo-se obtido por recristalizao em acetato de etilo/DCM, o composto
pretendido sob a forma de cristais brancos com um rendimento de 68%. Intervalo de
fuso: 184-1850C. Infravermelho max: 1619, 1563 (ROC=N-), 1174 (C-O), 771 cm-1.
Uma vez que na anlise dos produtos obtidos na tentativa de preparao dos
teres nerollicos de tetrazol e de benzisotiazol se verificou que ocorreu em grande parte
isomerizao dos teres aos correspondentes derivados N-allicos, foi efectuado o
aquecimento de ambas as amostras, no sentido de converter todo o ter ainda presente
nos seus correspondentes ismeros.
Assim, pequenas amostras das misturas de derivados O- e N- nerollicos de
tetrazol e de benzisotiazol, foram aquecidas na ausncia de solvente, durante
aproximadamente 12 horas a 90 C. Aguardam-se os resultados das anlises de RMN.
136
Parte experimental
espectros permite-nos determinar o comprimento de onda correspondente ao mximo de
absoro para cada composto, que ser o comprimento de onda de excitao utilizado
para o estudo de fotodegradao. Para estudar a influncia do solvente na
fotodegradao, as solues foram preparadas em dois solventes polares, o metanol e o
acetonitrilo, em que o primeiro polar prtico e o segundo polar aprtico.
137
Parte experimental
138
Parte experimental
Retiraram-se com intervalos de tempo variveis, pores de 100mg de cada uma das
amostras irradiadas, s quais se adicionou 1ml de acetonitrilo. A mistura foi
devidamente agitada de modo a permitir a extraco dos fotoprodutos, e deixada em
repouso at que todo o slido depositasse. Da soluo sobrenadante foram retirados
volumes de 20 L e injectados no HPLC. As condies de anlise em cromatografia
foram idnticas s referidas em 3.2.2..
139
5. Bibliografia
[1] Chen, Y. K.; Walsh, P. J.; J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 3702.
[2] Bourland, T. C.; Carter, R. G.; Yokochi, A. F. T.; Org. Biomol. Chem., 2004,
2, 1315.
[3] Clayden, J.; Greeves, N.; Warren.; Wothers, P.; Org. Chem., Oxford
University Press, 2001.
[4] Silva, D.; Chierice, G.; Galhiane, M.; Chaar, J.; Mouchrek, V.; Qumica
Nova, 2003, 26, 4, 126.
[5] Bianchi, G.; Nuzzi, M.; Leva A. A.; Rizzolo, A.; J. of Chrom. A; 2007, 1150,
190.
[6] Hardman, J. G.; Limbird, L. E.; The Pharmacological Basis of
Therapeutics, The McGraw-Hill Companies, 1996.
[7] Noda, K.; Saad, Y.; Kinoshita, A.; Boyle, T. P.; Graham, R. M.; Husain, A.;
Karnik, S. S.; J. Biol. Chem., 1995, 270, 2284.
[8] Mavromoustakos, T.; Kolocouris, A.; Zervou, M.; Roumelioti, P.;
Matsoukas, J.; Weisemann, R.; J. Med. Chem., 1999, 42, 1714.
[9] Biot, C.; Bauer, H.; Schirmer, R. H.; Charvet, E. D.; J. Med. Chem., 2004,
47, 5972.
[10] Olson, J. E.; Lee, G. K.; Semenan, A.; Rosenthal, P. J.; Bioorg. Med.
Chem., 1999, 7, 633.
[11] Engel, J. C.; Doyle, P. S.; Hseih, I.; Mckorraw, J. H.; J. Exp. Med., 1998,
188, 725.
140
[12] Tamura, Y.; Watanabe, F.; Nakatani, T.; Yasui, K.; Fuji, M.; Komurasaki,
T.; Tsuzuki, H.; Maekawa, R.; Yoshioka, T.; Kawada, K.; Sugita, K.; Ohtani,
M.; J. Med. Chem., 1998, 41, 640.
[13] Abell, A. D.; Foulds, G. J.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1997, 17, 2475.
[14] Kozikowski, A. P.; Zhang, J.; Nan, F.; Petukhou, P. A.; Grajkowska, E.;
Wroblewski, J. T.; Yamamoto, T.; Bzdega, T.; Wroblewska, B.; Neale, J. H.; J.
Med. Chem., 2004, 47, 1729.
[15] Wachter, G. A.; Davis, M. C.; Martin, A. R.; Franzblau, S. G.; J. Med.
Chem., 1998, 41, 2436.
[16] Sandmann, G.; Schneider, C.; Boger, P. Z.; C: Biosci., 1996, 51, 534.
[17] Koldobskii, G. I.; Ostrovskii, V. A.; Poplavskii, V. S.; Khim. Geterotsikl.
Soedin, 1981, 10, 1299.
[18] Zhao-Xu, C.; Heming, X.; Int. J. Quantum Chem., 2000, 79, 350.
[19] Ahn, K. H.; Baek, H. H.; Lee, S. J.; Cho, C. W.; J. Org. Chem., 2000, 65,
7690.
[20] Sunkel, C. E.; Casa-Juana, M. F.; Cillero, F. J.; Priego, J. G.; Ortega, M. P.;
J. Med. Chem., 1988, 31,1886.
[21] Yamamoto, K.; Fujita, M.; Tabask, K.; Kawashima , Y.; Kato, E.; Oya, M.;
Iso, T.; Iwao, J.; J. Med. Chem., 1988, vol. 31, n 5.
[22] Vicini, P.; Zani, F.; Cozzini, P.; Doytchinova, I.; J. Med. Chem., 2002, 37,
553.
[23] Shimizu, M.; Sugano, Y.; Kanakahara, T.; Gama, Y.; Shibuya, I.;
Tetraedron, 2002, 58, 3779.
[24] Sawhney, S. N.; Sharma, P. K.; Bioor. & Med. Chem. Lett., 1993, vol. 3, n
8, 1551.
141
[25] Sharma, P. K.; Sawhney, S. N.; Bioor. & Med. Chem. Lett., 1997, vol. 7, n
18, 2427.
[26] Iwata, M.; Royal Society of Chem., 2001, 28.
[27] Arajo, N. C. P.; Barroca, P. M. M.; Bickley, J. F.; Brigas, A. F.; Cristiano,
M. L. S.; Johnstone, R. A. W.; Loureiro, R. M. S.; Pena, P. C. A.; J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1, 2002, 1213.
[28] Arajo, N. C. P.; Brigas, A. F.; Cristiano, M. L. S.; Frija, L. M. T.;
Guimares, E. M. O.; Loureiro, R. M. S.; J. Mol. Cat. A, 2004, 215, 113.
[29] Alves, J. A. C.; Barkley, J. V.; Brigas, A. F.; Johnstone, R. A. W.; J. Chem.
Soc., Perkin Trans 2, 1997, 669.
[30] Brigas, A. F.; Johnstone, R. A. W.; J. Chem. Soc., Perkin trans. 1, 2000,
1735.
[31] Cristiano, M. L. S.; Johnstone, R. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 2, 1997,
489.
[32] Cristiano, M. L. S., PhD Thesis, University of Liverpool, 1994.
[33] Brigas, A. F.; Johnstone, R. A. W.; Acta Cryst, 1996, C 52, 1293.
[34] Cristiano, M. L. S.; Johnstone, R. W.; J. Chem. Research, 1997, 164.
[35] Lewis, E. S.; Hill, J. T.; Newman, E. R.; J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 662.
[36] Cristiano, M. L. S.; Brigas, A. F.; Johnstone, R. A. W.; Loureiro, R. M. S.;
Pena, P. C. A.; J. Chem. Res., 1999, 12, 704.
[37] Minnemeyer, H. J.; Egger, J. A.; Holland, J. F.; Tieckelmann, H.; J. Org.
Chem.; 1961, 26, 4425.
[38] Dinan, F.J.; Minnemeyer, H. J.; Holland, Tieckelmann, H.; J. Org. Chem.,
1963, 28,1015.
[39] Hettler, H.; Tetrahedron Lett., 1968, 15, 1793.
142
[40] Smith, M. B.; March, J.; Advanced Organic Chemistry, 5 edio, John
Wiley & Sons inc, 2001.
[41] Fleming, I.; Pericyclic Reactions, Oxford Science Publications, 1999.
[42] Gajewski, J. J.; Conrad, N. D.; J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 6268.
[43] Vance, R. L.; Rondom, N. G.; Hook, K. N.; Jensen, F.; Berden, W. T.;
Komornicik, A.; Wimmer, E.; J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 2314.
[44] Yoon, T. P.; Dong, V. M.; Macmillan, D. W. C.; J. Am. Chem. Soc., 1999,
121, 9726.
[45] Nawicki, J.; Molecules, 2000, 5, 1033.
[46] Nakamura, H.; Iwana, H.; Ito, M.; Yamamoto, Y.; J. Am. Chem. Soc., 1999,
121, 10850.
[47] Lutz, R. P.; Chem. Rev., 1984, 84, 205.
[48] Tiefethader, H.; Dorschelen, W.; Goth, H.; Schmid, H.; Helv. Chim. Acta,
1967, 50, 2244.
[49] Wynberg, H.; Kellog, R. M.; Van Driel, H.; Beekhuis, G. E.; J. Am. Chem.
Soc., 1967, 89, 3501.
[50] Ullman, E. F.; Singh, B.; J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 6911.
[51] Van Temelen, E. E.; Whitesides, H.; J. Am. Chem. Soc., 1968, 90,3894.
[52] Rokach, J.; Hamel, P.; J.C. S. Chem. Comm, 1979, 786.
[53] Grivas, J. C.; J. Org. Chem., vol. 40, n 14, 1975, 2029.
[54] Kamigata, N.; Hashimoto, S.; Fujie, S.; Kobayashi, M.; J. Chem. Soc.
Chem. Comm., 1983, 765.
[55] Elghamry, I.; Dopp, D.; Tetraedron Lett., 42, 2001, 5651.
[56] Frija, L. M. T.; Khmelinskii, I. V.; Cristiano, M. L. S.; J. Org. Chem., 2006,
71, 3583.
143
inc; 2001.
144
13
145
[84] Lopez, M. C.; Fernandez, M. I.; Rodriguez, S.; Santaballa, J. A.; Steenken,
S.; Vulliet, E.; Chem. Phys. Chem., 2005, 6, 2064.
[85] Bach, F. L.; Karliner, J.; Van Lear, G. E.; Chem. Comm., 1969, 1110.
[86] Frija, L. M. T.; Reva, I. D.; Zavaglia A. G.; Cristiano, M. L. S.; Fausto, R.;
Photochem. & Photobiol. Scien., 2007, (em impresso).
[87] Kamatsu, S.; Yang, G.; Hayashi, N.; Kaku, H.; Umemura, K.; Iwasaki, Y.;
Plant, Cell and Environment, 2004, 27, 947.
[88] Xiongha, Y.; Yitong, L.; Chemosphere, 2006, 639.
[89] Pirisi,, F. M.; Cabras, P.; Garau, V. L.; Melis, M.; Sacchi, E.;J. Agric.
Food Chem., 1996, 44, 2417.
[90] Almeida, R.; Zavaglia, A. G.; Cristiano, M. L. S.; Eusbio, M. E. S.; Maria,
T. M. R.; Fausto, R.; Tetrahedron, 2007 (submetido).
[91] Kaczor, A.; Almeida, R.; Zavaglia, A. G.; Cristiano, M. L. S.; Fausto, R.; J.
of Mol. Struture, 2007, (em impresso).
[92] Bhattacharjee, A. K.; Dureja, P.; Chemosphere, 1999, vol. 38, n 4, 741.
[93] Kamigata, N.; Saegusa, T.; Fujie, S.; Kobayashi, M.; Chem. Lett., 1979, 9.
[94] Katohgi, M.; Togo, H.; Yamaguchi, K.; Yokoyama, M.; Tetrahedron, 1999,
55, 14885.
[95] Yoon, U. C.; Koh, Y. S.; Kim, H. J.; Jung, D. Y.; Kim, D.U.; Cho, S. J.;
Lee, S. J.; Bull. Korean Chem. Soc., 1994, vol. 15, n 9, 743.
[96] Zavaglia, A. G.; Kaczor, A.; Almeida, R.; Cristiano, M. L. S.; Fausto R.; J.
of Phy. Chem. A, 2007 (submetido).
146
6. Anexos
Anexo I
Anexo II
Anexo III
Anexo IV
Anexo V
Anexo VI
Anexo VII
Anexo VIII
Anexo IX
7. Glossrio
CI
Ionizao Qumica
DBU
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-4-eno
DCM
Diclorometano
DSC
EI
FVP
RMN
TLC