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1. INTRODUCCIN
El testculo es no slo la principal fuente de los andrgenos, sino que tambin es un
objetivo clave para la accin de andrgenos. Los andrgenos desempean un papel
vital en el control de la espermatognesis. Los mecanismos por los que ejercen este
control, sin embargo, siguen siendo poco conocidos. El desenlace de estos
mecanismos representa uno de los principales retos en la androloga. Aqu, vamos a
presentar una visin general de nuestra actual comprensin de los mecanismos
celulares y moleculares por los que los andrgenos afectan el desarrollo de las
clulas germinales con especial nfasis en la contribucin de una serie de modelos
transgnicos se han desarrollado recientemente en la que se altera la sealizacin
de andrgenos en los testculos.
La espermatognesis se controla por una red jerrquica de los sistemas de
regulacin.Como bien lo demuestran los recientes experimentos de xenotrasplante
de clulas germinales, clulas germinales s tener un programa de construccin, en
particular de una especie que los gua a travs de una secuencia nica y
estrictamente cronometrada de pasos de la proliferacin y la diferenciacin ( de
Frana et al 1998. un; Brinster 2002 ) . La aprobacin de este programa, sin
embargo, depende de una serie de seales y seales proporcionadas por el entorno
local ( Skinner 1991 ; Verhoeven 1992 ; Jegou 1993 ; Mruk y Cheng 2004 ). Esta red
local de factores de regulacin es controlada en ltima instancia por el sistema
endocrino y en particular por la gonadotropinas hormona folculo estimulante
(FSH) y la hormona luteinizante (LH) que actan como los interruptores maestros
que a su vez todo el sistema o apague (Weinbauer y Nieschlag 1993 ; Coeficiente de
1994 ; McLachlan et al . 2002 ).
Las clulas somticas juegan un papel clave en el control del desarrollo de clulas
germinales. Esto es particularmente cierto para las clulas de Sertoli (SC), las
clulas epiteliales que apoyan el desarrollo de clulas de grmenes estructural y
funcionalmente a lo largo de su viaje desde la periferia hacia el centro de los tbulos
seminferos en el que se liberan en ltima instancia como espermatozoides
( JEGOU 1993 ). En la pubertad y concordantes con el inicio de la
espermatognesis, adyacente SC convirtase basalmente situado uniones estrechas
especializados que dividen los tbulos en un compartimiento basal que contiene
principalmente espermatogonias y un compartimiento adluminal que contiene
espermatocitos y etapas posteriores de desarrollo de clulas germinales. De esta
manera, no slo SC de proteger el desarrollo de las clulas germinales del sistema
inmune, sino tambin obtener el control completo del medio ambiente humoral y
nutricional especfica, esencial para el desarrollo de clulas germinales, en el
pena mencionar que los altos niveles intratesticulares T tambin pueden impedir el
desarrollo de las clulas madre de espermatogonias trasplantados. De hecho, la
supresin de intratesticular T por el tratamiento previo de los ratones receptores
con un agonista de GnRH aumenta notablemente la colonizacin por clulas del
donante ( Ogawa et al . 1998 ).
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Tericamente, los andrgenos pueden actuar ya sea directamente sobre las clulas
germinales o pueden afectar el desarrollo de clulas germinales indirectamente al
actuar sobre las clulas somticas testiculares tales como el SC y las clulas mioides
peritubulares. Una accin directa sobre las clulas germinales a travs de la AR
clsica parece poco probable ya que la mayora de la evidencia sugiere que, al
menos en roedores, las clulas germinales postnatales no expresan la AR
( Grootegoed et al 1977.; Bremner et al . 1994 ). Por otra parte, tanto en ratones
quimricos que llevan una lnea de clulas-AR deficiente ( Lyon et al . 1975 ) y de
SCARKO ratones fueron generados por Cre / loxP tecnologa. En esta tecnologa, un
papel clave est desempeado por la recombinasa Cre, una enzima derivada del
bacterifago P1 que media eficaz la recombinacin especfica de sitio entre
secuencias de reconocimiento de 34 pb conocida como loxP sitios. Si los
pertinentes loxP sitios estn orientados en la misma direccin, resultados de
recombinacin en la eliminacin del ADN que interviene ('floxed'). Si los loxP sitios
estn orientados en direcciones opuestas, la recombinacin causa la inversin
reversible ( Nagy 2000 ). Para producir un golpe de gracia-celular selectiva de la
AR, dos cepas de ratones transgnicos que tienen que cruzar. La primera cepa debe
llevar un alelo mutado-AR en el que se floxed una regin crtica de la AR. Es
importante destacar que este floxing no debe perturbar la produccin o la actividad
de la AR en ratones portadores del alelo. La segunda cepa de ratn debe expresar la
recombinasa Cre en una manera selectiva de clulas. Cruce de las dos cepas
resultados en la eliminacin de clulas selectiva de la regin crtica, y en
consecuencia en la inactivacin de la AR.
Para la generacin de ratones SCARKO, hemos desarrollado una cepa de ratones en
los que el exn 2 de la AR se floxed (AR flox ). Este exn codifica el primer dedo de
zinc del dominio de unin a ADN de la AR que es crucial para el reconocimiento de
la ARE ( Quigley et al 1995. ; Claessens et al . 2008 ). Por otra parte, la eliminacin
del exn 2 interrumpe el marco de lectura de la AR. La parte aminoterminal de la
AR todava se puede producir, pero es aparentemente inestables y se degradan
rpidamente (Hellwinkel et al . 1999 ). La segunda cepa de ratn que expresan la
recombinasa Cre especficamente en SC fue desarrollado por el Dr. F. Guillou
(Tours, Francia; Lecureuilet al 2002. ). Esta cepa expresa la recombinasa Cre bajo
el control de un promotor derivado del gen de la hormona anti-Mlleriana
( AMH ). Los ratones machos que llevan este AMH - Cre expresan la recombinasa
Cre selectivamente y de manera uniforme en toda la SC y la expresin comienza ya
en el da 15 postcoital. Esto implica que los espacios en el modelo gen AR SCARKO
se inactiva en SC ms de una semana antes del inicio de su expresin fisiolgica
esperada. Ratones SCARKO fueron producidos por el cruce de las hembras
heterocigticas para el mutante AR flox alelo con machos expresar AMH - Cre ( figura
1 ). Como un control adicional, los ratones con un nocaut AR general (ARKO)
tambin fueron generados por el cruce AR floxratones con PGK - Cre ratones que
expresan la recombinasa Cre de manera ubicua bajo el control del promotor de
fosfoglicerato quinasa ( Lallemand et al 1998. ).
Figura 1.
Generacin y el fenotipo de los ratones con un general (ARKO) o de clulas de
Sertoli-selectivo (SCARKO) knockout del receptor de andrgenos. ( a ) Los ratones
hembra, heterocigotos para un alelo AR con un exn floxed 2 (AR flox / + ; loxP sitios
se indican como puntas de flechas rojas) fueron ...
Ratones SCARKO mostrar un fenotipo nico y novedoso ( De Gendt et al .
2004 ). En contraste con los machos ARKO o ratones con inactivacin un AR en
general espontnea ( Tfm ), su fenotipo externa es de sexo masculino y su curva de
crecimiento sigue el de compaeros de camada de sexo masculino ( tabla 1 ). Por
otra parte, los tpicos masculinos rganos sexuales accesorios (prstata, epiddimo,
conducto deferente, vesculas seminales) que estn ausentes en ARKO
y Tfm ratones se desarrollaron normalmente en el SCARKO. Es importante
destacar que, a diferencia de ARKO y Tfm ratones que muestran la criptorquidia,
los ratones SCARKO han descendido normalmente testculos. Sin embargo, a pesar
de su localizacin escrotal, estos testculos se reducen al 28 por ciento del tamao
de la camada se observa en adultos normales, lo que sugiere un grave deterioro de
la espermatognesis.
Tabla 1.
Seleccionado modelos de ratn con la accin de andrgenos defectuosos. Los
valores cuantitativos se expresan como un porcentaje del control. Los valores que
difieren significativamente ( p <0.05) se indican con un asterisco. ND, no
determinado.
La inmunohistoqumica se confirma la ausencia total de AR expresin en el SC de
los ratones SCARKO y la preservacin de esta tincin en las clulas peritubulares
mioides y clulas intersticiales. La inactivacin funcional de la AR se confirma por
la prdida de la expresin de Rhox5 , un gen prototpico conocido ser regulada
directamente por el AR en SC. Curiosamente, el nmero de SC (tal como se mide
por la evaluacin estereolgicos del volumen nuclear) no se ve afectada en el
SCARKO pero drsticamente reducida en el ARKO ( Tan et al . 2005 ). A pesar del
hecho de que algunos parmetros bioqumicos (que desaparecen expresin de AMH
y el aumento de p27 Kip1 , GATA-1, sulfatadas expresin glicoprotena-2) sugieren
maduracin normal de SC, tambin hay signos de maduracin incompleta
(migracin defectuosa de ncleos SC a la periferia de la tbulos; formacin
expresar Cre en las clulas musculares lisas vasculares ( Holtwick et al . 2002 ), una
contribucin de las ltimas clulas con el fenotipo testicular puede no ser excluido
por completo.
Los ratones con una ablacin de la AR en las clulas de Leydig (L-AR - / y ) se
generaron utilizando una cepa de ratones que expresan Cre bajo el control del tipo
de AMH 2 del receptor ( Amhr2 - Cre ) ( Xu et al 2007. ). L-AR / y - muestran los
ratones un 67 por ciento de reduccin en el tamao de los testculos, a una cuadra
de la espermatognesis en la fase RST en los tbulos testiculares ms e
infertilidad. L-AR - / y ratones muestran alteraciones en la expresin de varios genes
andrognica, y una marcada reduccin en la secrecin de T, lo que confirma la
necesidad de un AR activa para el desarrollo normal de las clulas de Leydig. La
disminucin en la produccin de andrgenos puede explicar en gran parte por las
perturbaciones observadas en la espermatognesis. Como Amhr2 tambin se puede
expresar en SC ( Jeyasuria et al . 2004 ), una contribucin de las ltimas clulas de
la detencin de la espermatognesis, sin embargo, no puede excluirse
completamente.
(D) Un papel clave para el SC-AR
Figura 2.
Patrn de expresin (de 8 a 20 das) para un subconjunto de los genes
originalmente identificado como diferencialmente expresado en SCARKO y de
control de los ratones en el da 10. Los genes estudiados
son Rhox5 ( Pem ), Eppin , Galgt1 (-1 ,4-acetilgalactosaminiltransferasa), Drd4 ...
Un enfoque de microarrays similar se aplic a otro modelo ARKO-SC selectivo, el
ArFlox (EX1-neo) / Y ; AMH - Cre ratn y para el Ar hypomorphic floxed Flox (EX1-neo) / Y ratones
utilizados para la generacin de este golpe de gracia (vase 5 b ) ( Eackeret al .
2007 ). Como hemos comentado, Ar flox (ex1-neo) / Y ; AMH - Cre combinan una forma
ubicua de insensibilidad parcial a los andrgenos con un nocaut-SC selectiva de la
AR que se ve menos completa que en el SCARKO. En este caso, la expresin
diferencial de genes se estudi a una edad (8 semanas), donde es evidente que hay
diferencias en la composicin de clulas de testculo entre los controles y los
mutantes que pueden complicar la interpretacin de los datos. Por otra parte, el
aumento marcadamente los niveles de LH observaron en estos mutantes Ar puede
Figura 3.
Mediadores moleculares de la accin de los andrgenos sobre la
espermatognesis. ( b ) Indica las principales fases de la espermatognesis
afectadas por los andrgenos. En ( una ), un nmero de procesos y dianas
moleculares se ha resumido que se identifican como posibles objetivos de
mediado-SC ...
8. CONCLUSIONES GENERALES
El desarrollo de modelos de ratones transgnicos que presentan varios defectos en
la sealizacin de andrgenos y la aplicacin de potentes tcnicas de generacin de
perfiles de transcripcin han contribuido sustancialmente a la comprensin de los
mecanismos celulares y moleculares por los que los andrgenos controlan la
espermatognesis.
Una comparacin de desarrollo de clulas germinales en agujeros ciegos de clulas
selectiva de la AR en las clulas somticas (SC, clulas mioides peritubulares,
clulas de Leydig), as como las clulas germinales de los testculos sin ambigedad
apunta a la SC como el principal mediador de la accin de los andrgenos en el
control de la espermatognesis. Sin embargo, es obvio que SC son las clulas diana
de andrgenos muy peculiares. Los cambios cclicos en la expresin SC-AR durante
el ciclo de la espermatognesis y la constatacin de que SC aisladas muestran una
prdida en la expresin de los genes diana de andrgenos prototpicos
como Rhox5 y una prdida de la capacidad de respuesta de andrgenos subrayan
que la capacidad de respuesta de andrgenos de SC depende fundamentalmente de
una especfica microambiente incluyendo las interacciones de SC con clulas
germinales. Los mecanismos por los que este entorno controla la respuesta de SC a
los andrgenos, sin duda merecen una mayor investigacin. La accin de
andrgenos en las clulas peritubulares mioides puede contribuir a algunos efectos
especficos, como la proliferacin perinatal del SC y puede modular la expresin de
algunos genes SC, pero estos efectos, aparentemente, no son cruciales para la
fertilidad masculina.
El hallazgo de que la ablacin selectiva y total de la AR en SC hace que un bloque
completo en la meiosis confirma el papel clave de los andrgenos en la culminacin
de la progresin meitica y se presta ms apoyo a la afirmacin de que la meiosis
William H. Walker 1 , 2 , *
+Afiliaciones
1.
2.
1.
de los autores
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Abstracto
La testosterona es esencial para mantener la espermatognesis y la fertilidad masculina. En
ausencia de estimulacin de la testosterona, la espermatognesis no avanza ms all de la
etapa de la meiosis. Despus de la retirada de la testosterona, las clulas germinales que
han progresado ms all de la meiosis se desprenden de apoyo a las clulas de Sertoli y
mueren, mientras que los espermatozoides maduros no puede ser liberado de las clulas de
Sertoli como resultado la infertilidad. El mecanismo clsico de accin de la testosterona en la
que la testosterona activa la transcripcin de genes haciendo que el receptor de andrgenos
a trasladar y se unen a elementos reguladores especficos de ADN no parece explicar por
completo la regulacin de testosterona de la espermatognesis. Esta revisin describe dos
vas de sealizacin de la testosterona no clsicos en las clulas de Sertoli y sus posibles
efectos sobre la espermatognesis.Especficamente, se describe la activacin de testosterona
mediada por la fosfolipasa C y la entrada de calcio en las clulas de Sertoli. Adems, se
revisa la activacin de Src testosterona, receptor de EGF y ERK quinasas, as como la
activacin del factor de transcripcin CREB y la transcripcin de CREB mediada. Se discute el
Reglamento de la adhesin de clulas germinales de las clulas de Sertoli y la liberacin de
los espermatozoides maduros a partir de clulas de Sertoli por las quinasas reguladas por la
va de la testosterona no-clsica. La evidencia acumulada sugiere que la sealizacin de la
testosterona clsica y no clsica contribuir al mantenimiento de la espermatognesis y la
fertilidad masculina.
vas de sealizacin
testculo
Sertoli
no genmica
fertilidad
1. La espermatognesis
La espermatognesis es un proceso de mltiples pasos de la expansin de clulas germinales
y el desarrollo que se produce dentro de los tbulos seminferos de los testculos que
determina la fertilidad masculina. La espermatognesis se compone de tres fases: tallo la
renovacin celular y la proliferacin de las clulas germinales, la meiosis y diferenciacin, y la
espermatognesis ( figura 1 una ). Las clulas madre localizadas a lo largo de la membrana
basal de los tbulos seminferos se dividen, lo que resulta en otra clula madre y una clula
comprometida llamado un espermatogonia. Las espermatogonias se someten a un nmero
especfico de la especie de divisiones mitticas, con la divisin final resultante en
diferenciada espermatogonias tipo B. El espermatogonias tipo B a continuacin, se dividen
para formar espermatocitos preleptotene que se desprenden de la membrana basal que sean
sometidos a la meiosis para formar ronda espermtidas. Despus de someterse a una amplia
diferenciacin (espermiognesis) las espermtidas alargadas diferenciados (ahora
espermatozoides) son liberados en el lumen de los tbulos (espermiacin; crtica de Sharpe
1994 ).
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Figura 1.
apical a las uniones estrechas entre las clulas de Sertoli que componen la barrera de sangre
testculo. Clulas de Sertoli se extienden desde la membrana basal al lumen del tbulo.
Dentro de una regin de la rata de los tbulos seminferos, las espermatogonias divisiones
mitticas iniciales ocurren una vez cada 12,9 das. Las divisiones se producen
progresivamente ms temprano o ms tarde en las posiciones aguas arriba y aguas abajo,
dando como resultado una ola de desarrollo de clulas germinales por el tbulo
seminfero. Como resultado, no son regulares, asociaciones morfolgicamente definidas de
clulas germinales que se desarrollan y se reponen juntos en cualquier regin del
tbulo. Cada paso del desarrollo de las clulas germinales asociados se puede dividir en
etapas que han definido las caractersticas fisiolgicas y asociaciones de clulas (asociacin
de clulas estadios I-XIV en ratas). Las etapas se producen en ciclos repetitivos con ciclos de
cuatro y una media de 12,9 das se requieren para producir esperma maduro en la rata
( Oakberg 1956 ; Clermont y Trott 1969 ).
El desarrollo de clulas germinales estn rodeadas por las clulas de Sertoli somticas que se
extienden desde la membrana basal del tbulo seminfero a la luz abierta. Clulas de Sertoli
adyacentes forman uniones estrechas entre s de tal manera que nada ms grande que 1.000
Da puede pasar desde el exterior hacia el interior del tbulo. Juntos, las uniones estrechas
entre todas las clulas de Sertoli dentro del tbulo forman la barrera sangre-testculo (BTB). A
principios de los espermatocitos preleptoteno meiosis 'atravesar' la BTB. Una vez que las
clulas germinales se mueven ms all de la BTB y las reformas CEL detrs de ellos, las
clulas germinales ya no tienen acceso a los factores de suero y se vuelven totalmente
dependientes de las clulas de Sertoli para suministrar nutrientes y factores de crecimiento
( figura 1 b ).
Las clulas de Sertoli apoyo del desarrollo de las clulas germinales depende de una
compleja interaccin de insumos endocrinos y paracrinos.La hormona folculo-estimulante
(FSH) y la testosterona son los dos principales seales endocrinas que actan en los
testculos para regular la eficiencia de la espermatognesis. La FSH acta por la unin al
receptor de FSH (FSHR), un receptor transmembrana acoplado a G en la superficie de las
clulas de Sertoli que es capaz de activar numerosas vas de sealizacin (revisado
en Walker & Cheng 2005 ). La FSH acta de forma sinrgica con la testosterona para
aumentar la eficiencia de la espermatognesis y la fertilidad ( Coeficiente de
1994 ; McLachlan et al . 1996 ). La testosterona es esencial para mantener spermatogenensis
en numerosos niveles. En la ausencia de testosterona o el receptor de andrgenos (AR), la
formacin de la BTB se ve comprometida, clulas germinales no son capaces de progresar
ms all de la meiosis, las clulas germinales inmaduras son desplazadas prematuramente a
partir de clulas de Sertoli y esperma maduro no pueden ser liberados a partir de clulas de
Sertoli. La interrupcin de cualquiera de estos pasos de testosterona dependiente resulta en
el fracaso de la espermatognesis y la infertilidad.
La testosterona se produce por las clulas de Leydig presentes en el espacio intersticial del
testculo entre los tbulos seminferos y luego se difunde en los tbulos. Debido a que la
testosterona es producida localmente por las clulas de Leydig, los niveles de testosterona
en los hombres son 25 a 125 veces ms alta en el testculo (340 a 2000 nM) en comparacin
con el suero (8,7 a 35 nM). Los niveles de testosterona son elevados de manera similar en el
testculo de rata. Numerosos ensayos de fluido de testculo de rata detectan la testosterona a
niveles que oscilan de 200 a 300 nM ( Comhaire y Vermeulen 1976 ; Turner et al .
1984 ; Awoniyi et al . 1989 ; Maddocks et al . 1993 ; Jarow et al . 2001 ). Dos tercios de la
testosterona intratesticular es biodisponible en que se encuentra libre o ligado a la
albmina. El resto de la testosterona testicular est ms estrechamente ligada a la hormona
esteroide andrgeno protena o protena de unin vinculante y no est fcilmente disponible
( Hammond et al 1977. ; Jarow et al . 2005 ). Hasta ahora, la necesidad fisiolgica para altos
niveles de testosterona en los testculos no se entiende bien. Se sabe que la
espermatognesis no procede en ausencia de niveles relativamente altos de testosterona
(ms de 70 nM en el roedor; Zirkin et al 1989. ).Adems, los niveles de testosterona
necesarios para mantener la espermatognesis son mucho mayores que el 1-10 nM que se
requiere para la regulacin de la expresin gnica a travs de la unin a AR promotores de
genes ( Tsai y O'Malley 1994 ), lo que sugiere que mecanismos de accin alternativos
testosterona son posible.
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Figura 2.
estn regulados directamente a travs de Ares-AR especfica, mientras que otros genes estn
regulados a travs de Ares-AR no especfica o por otro mecanismo.
(B) las vas de testosterona no clsicos en las clulas de Sertoli
Una serie de hallazgos sostienen que la testosterona puede actuar a travs de mecanismos
distintos de la va clsica para apoyar la espermatognesis.Estos resultados incluyen: (i) la
testosterona est presente en el testculo en niveles mucho mayor que la necesaria para
regular la transcripcin a travs de Ares, (ii) relativamente pocos genes en las clulas de
Sertoli estn regulados por la testosterona y menos an se sabe que estn regulados a
travs de Ares y , (iii) un gran porcentaje de los genes regulados de testosterona son
inhibidas en presencia de AR. Los estudios realizados en clulas de Sertoli y en otros tipos de
clulas han confirmado que la testosterona puede actuar a travs de mecanismos no clsicos
para activar rpidamente quinasa vas de sealizacin y modificar eventualmente la
expresin de genes que no tienen conocidos AREs o no son dependientes de AR-promotor
interacciones (revisado en Walker 2003 ; Rahman & Christian 2007 ). Hasta el momento, la
testosterona se ha encontrado para actuar a travs de dos vas no clsicas en clulas de
Sertoli. Estimulacin de testosterona puede despolarizar las clulas de Sertoli y provocar la
entrada de calcio ([Ca 2 + ]) i en las clulas de Sertoli. La testosterona tambin puede activar
una serie de quinasas que resulta en la activacin de la cascada de la MAP quinasa y la
fosforilacin del factor de transcripcin CREB.En la actualidad, todava no se sabe en qu
medida estn relacionadas entre s las dos vas.
(I) La testosterona mediada por Ca 2 + afluencia
y Grosse 1994 ; Benten et al. 1999 ; Estrada et al . 2003 ; dom et al . 2006 ). Curiosamente,
el estradiol se ha encontrado para trabajar a travs de una membrana no identificado todava
como receptor asociado que tiene las caractersticas de un G Q del receptor. El estradiol
tambin provoca la activacin de la fosfolipasa C (PLC) y elevada [Ca 2 + ] i ( Kelly &
Ronnekleiv 2008 ). Por lo tanto, el estradiol y la testosterona pueden actuar a travs de los
mismos o similares de membrana receptores asociados para provocar Ca 2 + afluencia. En las
clulas de Sertoli in vivo , la regulacin de testosterona mediada por PLC, PIP2, IP3, DAG y
Ca 2 + niveles pueden tener efectos importantes en la transcripcin de genes, la secrecin de
productos requeridos por las clulas germinales y la estabilidad del citoesqueleto, incluyendo
la reestructuracin de uniones adherentes entre las clulas de Sertoli y las clulas
germinales, as como permitiendo la movilidad y el desarrollo de las clulas germinales
(Prdida et al . 2004 ).
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Figura 3.
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Figura 4.
La regulacin de los procesos de espermatognesis por la sealizacin de la testosterona noclsica. La va de sealizacin no clsica que resulta en Src, ERK y la activacin de CREB se
muestra un corte transversal de los tbulos seminferos VII-VIII etapa.(1) aumento de FSH
mediadas por cAMP y PKA actividad resultado en el bloqueo de la va de sealizacin de la
testosterona no clsico en el paso de la quinasa Raf para que los niveles de p-ERK se limitara
a excepcin de las etapas VII-VIII, cuando los niveles son ms bajos y FSHR AR expresin es
mayor en las clulas de Sertoli.(2) la activacin de ERK contribuye a la testosterona mediada
por la adhesin de clulas de Sertoli-germen y la activacin de ERK puede ser
particularmente importante durante las etapas VII-VIII para remodelar las conexiones entre
las clulas de Sertoli y espermtidas a medida que comienzan a alargarse. (3) La
testosterona entrar en la clula de Sertoli desde el espacio intersticial o la luz del tbulo
acta a travs de Src quinasa para promover la liberacin de espermatozoides maduros de la
ES de Sertoli, muy probablemente por Src fosforilacin de protenas adaptadoras (crculos
redondos lleno) que ancla la clula- protenas de adhesin celular (representadas por lneas
que se extienden a partir de clulas de Sertoli para madurar los espermatozoides) a los
filamentos de actina.
Aunque los niveles de FSH en suero constantemente aumentan y disminuyen con una
periodicidad de 1-3 h, los niveles de FSH presente en el testculo durante el 12,9 das, 14
etapa (I-XIV) ciclo del epitelio seminfero en la rata son relativamente constantes. Por lo
tanto, se podra esperar que la estimulacin de FSH sera bloquear continuamente la
activacin de ERK.Sin embargo, la sealizacin iniciada por la FSH en las clulas de Sertoli
vara en gran medida durante el ciclo del epitelio seminfero porque la expresin del receptor
de la FSH en la superficie de las clulas de Sertoli es cclico (revisado en Walker & Cheng
2005 ). FSH picos de expresin de receptores durante las fases III-IV y es ms bajo durante
las fases VII-X del ciclo del epitelio seminfero ( Kangasniemi et al . 1990 ). Los niveles de
testosterona en suero tambin se elevan y caen en un patrn similar a la FSH, pero los
niveles de testosterona en los testculos permanecen uniformemente alta. En contraste, los
niveles de AR en las clulas de Sertoli son extremadamente bajos y acciones de testosterona
dependiente son mnimas durante la mayor parte del ciclo de 12,9 das, excepto cuando los
niveles pico de AR durante las etapas VII-VIII ( Bremner et al . 1994 ). Por lo tanto, durante las
etapas VII-VIII, cuando los niveles FSHR y eficiencia sealizacin FSH es ms bajo y los
niveles de AR son ms altas, un aumento transitorio de la fosforilacin de la testosterona
mediada por ERK es posible.De acuerdo con esta hiptesis, los niveles de ERK fosforiladas en
las clulas de Sertoli in vivo slo estn elevados en la etapa VIII tbulos adyacentes a las
cabezas de espermatozoides en el proceso de ser liberado y en las regiones adluminal
adyacentes a las clulas germinales en desarrollo. El aumento de la tincin para ERK
fosforilada est ausente por portaobjetos de las X ( Chapin et al . 2001 ). Debido a que la FSH
y testosterona actan sinrgicamente, es posible que la inhibicin de la actividad de ERK en
clulas de Sertoli durante gran parte del ciclo del epitelio seminfero y aumento transitorio de
la activacin de ERK durante las etapas VI-VIII FSH-mediada puede ser necesaria para apoyar
los procesos de clulas germinales en etapas de desarrollo especficas.
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La BTB es una serie de uniones estrechas y adherentes entre las clulas de Sertoli
adyacentes en que se divide la basal y compartimentos adluminal del epitelio seminfero y
separa las clulas germinales post-meiticas desde el ambiente exterior y el suministro de
sangre ( Dym y Fawcett 1970 ). Las clulas de Sertoli deben suministrar las clulas
germinales ms all de la barrera con los nutrientes necesarios, minerales y factores de
crecimiento (revisado en Mruk y Cheng 2004 ; Skinner 2005 ). Durante las etapas VII y VIII de
la BTB se interrumpe y reform como espermatocitos preleptotene pasan a travs de la
barrera ( Dym y Fawcett 1970 ; Bremner et al . 1994 ).Los hallazgos de que la testosterona
hasta regula tres componentes ajustados unin (occludin, Claudn 11 y Claudn 3; Meng et
al . 2005 ; Wanget al 2006. una ) es compatible con el requisito de AR para reformar las
uniones estrechas en la etapa VIII despus de la pre- clulas meiticas pasan a travs de la
BTB. Actualmente, no se sabe si los mecanismos clsicos o no clsicos se utilizan para
regular la produccin de protenas de unin estrecha. Queda por determinar si la activacin
de testosterona mediada por quinasas de regula la estabilidad o la localizacin de las
protenas en el BTB.
(B) La testosterona es necesaria para la adhesin de Sertoli-espermtide
en co- estudios de la cultura. Una hiptesis para unificar los resultados dispares es que se
requiere la actividad quinasa ERK para iniciar el proceso de formacin de ES y de Sertolialargndose conexiones spermatid, sino que se extendi resultados de la activacin de ERK
en la formacin de ES interrumpido o no permite que el proceso de adhesin para ser
completado. Esta hiptesis es consistente con la idea de que la FSH acta para limitar la
actividad de ERK excepto durante las etapas VII-VIII cuando el ES se est formando. Otra
posibilidad es que Src quinasa se activa de forma inapropiada en los in vivomodelos y actos
para interrumpir el ES como se describe en el 3 c abajo.Claramente, se necesitan estudios
adicionales para determinar cmo ERK y / o Src regulan la creacin y el desmantelamiento de
la ES en vivo .
(C) La testosterona es necesaria regulada quinasa Src para liberar los espermatozoides
maduros
En la rata, los espermatozoides maduros se liberan de las clulas de Sertoli durante la etapa
VIII. Ante la falta de testosterona, el esperma no se liberan, pero en cambio son fagocitados
por las clulas de Sertoli ( Holdcraft y Braun 2004 ). Para determinar si la va no clsica puede
contribuir a la interrupcin de testosterona mediada de la ES y la liberacin de
espermatozoides, secciones de los tbulos seminferos de ratas que contienen esperma
maduro justo antes de su liberacin se cultivaron.Tratamiento de las secciones de los tbulos
seminferos cultivadas con testosterona o testosterona + diversos inhibidores de la va de
sealizacin revel que la co-estimulacin con PP2 disminuy la liberacin de esperma en un
42 por ciento. La inhibicin de la liberacin de espermatozoides por PP2 super que por la
flutamida antagonista de AR en ausencia de estimulacin de testosterona (30% por debajo
de los niveles de control; WH Walker 2009, observaciones no publicadas). Estos resultados
sugieren que la quinasa Src, que es inducida por la va de sealizacin de testosterona no
clsico, es un importante regulador de la liberacin de espermatozoides y la fertilidad ( figura
4 , zona 3).
El hallazgo de que se requiere la actividad de Src para la liberacin de esperma no es
inesperado, porque se ha demostrado que la fosforilacin de Src se transitoriamente indujo
inmediatamente antes de la liberacin de los espermatozoides durante la etapas VII-VIII de la
ciclo seminfero. Src est asociado estructuralmente con la adhesin celular de protenas
reguladoras de la ES que une las clulas de Sertoli con espermtidas alargadas y maduracin
de espermatozoides ( Lee & Cheng 2005 ), los niveles de fosforilados Src y Erk aumento
dramticamente y la activacin de Src es necesaria para la liberacin de los espermatozoides
( Wang et al 2000. ;Chapin et al 2001. ; Zhang et al . 2005 ). Src se ha mostrado para
fosforilar protenas -catenina y N-cadherina que contribuyen al puente extracelular a la
espermtide maduracin. Como resultado de la fosforilacin dependiente de Src, N-cadherina
se difunde lejos de -catenina y la vinculacin con el citoesqueleto de actina se rompe de
manera que el esperma maduro puede ser liberado ( Kinch et al 1995. ; Roura et al .
1999 ; Xia y Cheng 2005 ). En conjunto, estas observaciones sugieren que, la activacin de
testosterona mediada por la etapa especfica de Src situado en el ES puede ser responsable
de la desmontaje de uniones adherentes en la ES y la liberacin de espermatozoides
maduros.
(I) Src y la adhesin de clulas de Sertoli-germen
Ratones knockout Src normalmente slo sobreviven tres a cinco semanas despus del
nacimiento, pero pueden sobrevivir por 1 ao ( Soriano et al 1991. ; Lowell y Soriano
1996 ). No existen estudios detallados de los efectos sobre la espermatognesis Src en los
ratones knock-out, excepto para el informe que "en raras ocasiones ratones knockout Src
pueden reproducirse" (Lowell y Soriano 1996 ). Estudios de los efectos sobre la inhibicin de
la actividad de Src in vivo sugieren que Src tiene diferentes efectos sobre las conexiones de
4. Conclusin
A pesar de que se conoce desde hace ms de 50 aos que no se requiere la testosterona
para mantener la espermatognesis y la fertilidad, los mecanismos por los que acta la
testosterona son slo ahora estn siendo caracterizados. La escasez de los genes de la
espermatognesis de mejora conocidos por ser regulados por la testosterona a travs de la
va no clsica y la necesidad de altos niveles de testosterona en los tbulos seminferos ha
sido una paradoja que ahora puede ser explicado por la caracterizacin de la va no
clsica. La evidencia disponible sugiere que las vas clsica y no clsica de testosterona
ambas contribuyen al mantenimiento de la espermatognesis y la fertilidad. La nueva
informacin que muestra que las acciones de testosterona no clsicos aumentan germen de
la unin celular a las clulas de Sertoli y permiten la liberacin de espermatozoides maduros
sugiere que la va no clsica puede apoyar estos procesos y tal vez otros que se requieren
para la fertilidad. Adems in vivo estudios sern necesarios para confirmar la importancia de
la va no clsica. Los ratones transgnicos en los que las clulas de Sertoli carecen de tipo
salvaje AR pero slo expresan mutantes AR que son capaces de activar una de las vas
proporcionara informacin importante con respecto a los genes y las protenas que son
regulados por cada va, as como los procesos que se apoyan en cada va. El conocimiento de
los mecanismos de regulacin especficos y factores utilizados por la testosterona para
mantener la espermatognesis permitir el diseo de nuevos enfoques para limitar o
aumentar la fertilidad masculina.
Abstracto
Ir a:
Contexto histrico
Durante la dcada de 1950, Phoenix, Goy, y Gerall de trabajo en el laboratorio de
WC joven en la Universidad de Kansas testosterona administrada, un andrgeno
testicular, a cobayas embarazadas. Descendencia femenina de la presa tena ovarios
y genitales masculinizados y por lo tanto fueron llamados hermafroditas ( Phoenix
et al., 1959 ).En la edad adulta, las mujeres tratadas con testosterona antes del
nacimiento se comportaron ms como los hombres y las mujeres como menos
control. Se les dice que tienen un comportamiento "masculinizado" porque
mostraron comportamientos de montaje ms masculinos, como en respuesta a la
testosterona, y mostraron un comportamiento menos lordosis en respuesta al
estradiol hormonas ovricas y la progesterona. Los "hermafroditas" tambin
mostraron un comportamiento de montaje con una latencia ms corta y en
respuesta a los niveles ms bajos de testosterona que la requerida para ver los
efectos en las mujeres de control. Adems, pareca que el sustrato neural
subyacente "masculinizacin" de comportamiento era incluso ms sensibles a la
testosterona prenatal que era los genitales externos (por ejemplo, algunas mujeres
todava mostraron masculinizacin de comportamiento cuando la dosis de la
testosterona era baja y no suficiente para modificar los genitales de la
hembra) . Ms importante an, estos datos indican que las diferencias sexuales en
el comportamiento no se deban slo a la masculinizacin de los genitales. En su
artculo, Young y sus colegas ( Phoenix et al., 1959 ) tambin presentaron evidencia
de que este efecto de la testosterona era a la vez especfica para el perodo prenatal y
permanente.
A partir de estos datos de Phoenix et al. (1959) la hiptesis de que durante el
perodo prenatal, andrgeno es una sustancia morfogentica que tiene "la
organizacin" o diferenciar las acciones que afectan permanentemente los tejidos
neurales que median la conducta de apareamiento. Estos efectos "de organizacin"
de conejillo de indias en una "sala de juegos" mono y un rea para albergar a cerca
de 16 monos rhesus. Cuando las mujeres embarazadas daban a luz, las mujeres
(llamada seudohermafroditas) y sus homlogos masculinos fueron enviados a
Lawrence, Kansas para el estudio ( Phoenix, 2008 ).
En 1963 William Montagna convirti en director del Centro de Primates de Oregon
y ofreci Phoenix, Goy, y los nombramientos jvenes para el personal
cientfico. Young fue establecer y dirigir la Divisin de Biologa de la Reproduccin
y Goy y Phoenix fueron contratados como cientficos. Esto fue visto como "una
oportunidad para los tres de nosotros que haba conceptualizado este esfuerzo de
investigacin para permanecer juntos y continuar como un equipo hasta que el
trabajo se llev a trmino" ( Goy, 1988 ). Los seudohermafroditas fueron enviados a
Oregon, y Young tambin insistieron en tomar cobayas de tres cepas alojadas en el
laboratorio de Kansas: dos eran cepas puras y uno, llamado Topeka, era una cepa
no consangunea que Young encontr en una granja cerca de Topeka Kansas. Para
agosto de 1963, Phoenix, Goy, y Young se traslad a Oregon a trabajar juntos para
explorar las acciones organizativas de los andrgenos en los monos rhesus
( Phoenix, 2008 ).
Con una longitud de gestacin de 6 meses y 3 aos para llegar a la pubertad en los
monos rhesus, los estudios sobre los efectos de los andrgenos prenatales en los
comportamientos juveniles y adultos requieren una gran inversin de tiempo y
recursos. Pero en 1964, Young et al. inform sobre los primeros comportamientos
juveniles de 2 monos rhesus hembra tratadas prenatalmente con testosterona. De
acuerdo con su hiptesis de la organizacin, los monos rhesus hembra
androgenizada mostraron masculinizacin de los comportamientos sociales de
dimorfismo sexual en 2-5mo de edad. Curiosamente, Young et al., (1964) seal
que era una poca voltil estar estudiando el sexo y que se haba recomendado que
muestren moderacin en el uso de la palabra, incluso en los registros
institucionales y propuestas de investigacin.
Aunque el trabajo en probar la hiptesis de la organizacin en los monos fue bien
iniciado, el "equipo" de la joven, Phoenix, y Goy no pudo completar su trabajo
juntos.Como dijo Goy, "el destino impidi cualquier tipo de celebracin conjunta de
la final" (Goy, 1988 ), ya que poco tiempo despus, en abril de 1966, WCYoung
muri.
Obviamente, trabajar con monos prenatal androgenized continuos despus de la
muerte prematura de Young, y ahora se ha incluido cinco cohortes de monos rhesus
con manipulaciones prenatales. El primer conjunto completo de
seudohermafroditas tratados con testosterona antes del nacimiento fue reportado
por Phoenix et al. (1968)y Goy (1968) . En 1971 Goy traslado al Centro de
Investigacin de Primates de Wisconsin Regional, sucediendo a Harlow como
Tabla 1
Mltiples estudios y experimentos se han realizado con los cinco cohortes
principales de animales con manipulaciones de andrgenos prenatales. Esta tabla
muestra el primer informe para cada cohorte experimental y vincula las
publicaciones posteriores a esa cohorte. Enlaces determinado ...
En lo que sigue vamos a mirar ms de cerca lo que se ha descubierto acerca de los
efectos de los andrgenos prenatales en monos rhesus. El original de Phoenix et al.
(1959) de papel utiliz el trmino 'masculinizacin' para todos los efectos de
organizacin observados en respuesta a los andrgenos prenatales. La investigacin
posterior ha indicado que la diferenciacin procede en una direccin
inherentemente hembra a menos que los andrgenos estn presentes durante el
desarrollo y se ha propuesto que estos andrgenos actan para tanto masculinize y
defeminize ( Whalen, 1974 ). Masculinizacin refiere a un aumento en las
estructuras-masculinos como y comportamientos, y desfeminizacin refiere a una
disminucin en las estructuras y comportamientos-hembra similares. Nos
centraremos en los puntos finales de los genitales externos, los comportamientos
externos, sin duda no es obligatorio para los efectos de los andrgenos prenatales
sobre diferencias sexuales en el comportamiento.
Ir a:
mujeres son atractivas para los hombres y viceversa. En los monos rhesus, la
identidad precisa de las caractersticas atractivas es desconocida, aunque las
seales olfativas, coloracin de la piel del sexo, y otros se han implicado
fuertemente (ver Czaja et al., 1977 , Goldfoot, 1981 ). A menudo, el atractivo de un
individuo se ha medido indirectamente por la cantidad de noviazgo o
comportamiento proceptive dirigido hacia el individuo.
Efectos de las hormonas activacional Gondal en la edad adulta
pareja y tros. Los animales haban sido alojados en grupos de madres e hijos
durante el primer ao de vida, destetados a aproximadamente 1 ao de edad y luego
alojados con grupos de pares para la mayor parte de los prximos 3 aos (ver Goy y
Wallen, 1979 ). Ellos compararon su comportamiento adulto a la de los varones y
las hembras gonadectomizados que tambin fueron tratados con testosterona en la
edad adulta y emparejados con parejas femeninas de estradiol-priming. Ellos
encontraron que los machos adultos gonadectomized y pseudohermafroditas
mostraron tanto ms el comportamiento de montaje que en las mujeres antes de la
administracin de testosterona en la edad adulta, y mostraron una mayor
sensibilidad a los efectos de la testosterona sobre activacional comportamientos de
montaje ( Pomerantz et al., 1986 ). Aunque la administracin de testosterona adulta
tena relativamente poco efecto en las mujeres de control, aumento de una serie de
comportamientos tpicamente masculinos en las hembras prenatal androgenized,
incluyendo purselip, acercamiento, contacto sexual, y la velocidad de montaje. Para
la mayora de los criterios de valoracin del comportamiento, los
seudohermafroditas tratados con testosterona parecan a los hombres tratados con
testosterona (aunque ambos tendan a mostrar menos conductas sexuales
tpicamente masculinos que en los hombres gonadally intactas).Andrgenos
prenatales tambin parece aumentar el atractivo de los animales tratados antes de
nacer para las mujeres. Hembras de estmulo mostraron respuestas ms proceptive
y receptiva hacia las hembras prenatal androgenized que a las mujeres que no
recibieron los andrgenos antes de nacer, aunque el atractivo de los
seudohermafroditas a las hembras no alcanz el nivel de inters demostrado para
hombres ( Pomerantz et al, 1986. ; 1988) .
Efectos de organizacin de las hormonas gonadales: desfeminizacin
gonadectomizados tanto como los machos enteros ( Phoenix et al., 1973 ).Hembras
control no mostrar ningn solicita sexuales y tuvo pocas respuestas de proximidad
( Phoenix et al., 1983 ), lo que sugiere que los machos utilizados no eran lo
suficientemente atractiva para provocar niveles tpicos de la conducta sexual
femenina. En segundo lugar, las hembras de control producen comportamientos
"amenazar-away" a un ritmo mucho ms alto que los seudohermafroditas. Este es
un comportamiento que ha sido considerado por otros como una incitacin sexual
(por ejemplo, Ball y Hartman, 1935 ; Michael y Zumpe, 1970 ; . Wallen y otros,
1984 ). Si estas amenazas eran, de hecho, los comportamientos de solicitacin a
continuacin, este experimento podra interpretarse como que muestra
desfeminizacin de la conducta sexual de los adultos. Labor futura de Phoenix et
al., (1984) hizo hincapi en que la testosterona prenatal puede masculinize
conductualmente, sin eliminar por completo la capacidad de responder como una
mujer en determinadas condiciones.Construyeron quirrgicamente una vagina en
una mujer prenatalmente androgenizada que haban mostrado previamente
comportamiento eyaculatorio con una pareja femenina (la seudohermafrodita haba
gonadectomizados y tratado con propionato de testosterona). Cuando se trata con
el estradiol, el seudohermafrodita permite la intromisin del pene de su pareja
masculina. Aunque esto demuestra que los andrgenos prenatales en los monos
rhesus no eliminan la capacidad de mostrar comportamientos femeninos tpico,
todava es posible que los andrgenos prenatales defeminize al disminuir
la probabilidad de que se mostrarn los comportamientos femeninos tpico.
Estudios posteriores mostraron ms claramente que los andrgenos prenatales
defeminize comportamiento sexual adulto rhesus ( Thornton 1983 ; Thornton y
Goy, 1986 ). Prenatal androgenized y hembras nonadrogenized se
gonadectomizados, tratado con estradiol en la edad adulta, y se prueban con los
varones gonadally intactas en las pruebas de par. Todos los animales haban sido
criados en ambientes sociales ms complejas y eran menos agresivos que los
seudohermafroditas utilizados por Phoenix et al. (1983) , lo que permiti las
pruebas con machos normales (en lugar de gonadectomizados). Andrgenos
prenatales tenan efectos organizativos sobre la proceptividad, ilustrada por una
disminucin en solicitaciones sexuales por pseudohermafroditas comparacin con
el control hembras. Aunque otros comportamientos femeninos tpica tambin
tendan a ser menores en las hembras prenatal androgenized, no hubo diferencias
estadsticamente significativas en los comportamientos como sentarse cerca o el
novio. No claro efecto de los andrgenos prenatales en la receptividad fueron vistos
como medidas tales como la frecuencia de la memoria o de la proporcin de los
contactos sexuales que se presentan para no difiri significativamente entre las
mujeres prenatal androgenized y nonadrogenized.Aunque no hubo diferencias en la
receptividad, los andrgenos prenatales pueden haber disminuido ligeramente
atractividad. Los machos adultos montados los seudohermafroditas menos, y
diferencias entre ellos cuando fueron inyectados con testosterona en la edad adulta
y se probaron con una hembra para comportamientos de tipo
macho. Anlogamente, cuando las hembras se prenatal androgenized con
testosterona o dihidrotestosterona, dado estradiol en la edad adulta, y probado con
un macho de estmulo para las conductas sexuales de tipo femenino (Thornton,
1983 ; Pomerantz et al, 1985. ; Thornton y Goy, 1986 ), el dos grupos de hembras
prenatal androgenized fueron tanto defeminized en una medida comparable.
Resumen
Tabla 2
Resumen de los efectos de los andrgenos prenatales en los puntos finales de
comportamiento y estructurales seleccionados que incorporan el papel de
aromatizacin y el momento del tratamiento prenatal.
El mono rhesus ha demostrado de hecho ser un modelo atractivo, informativo que
se ha proporcionado una gran cantidad de informacin. Aunque el mono rhesus es
un buen modelo de primate no humano, se debe enfatizar que es slo un
modelo. Los monos rhesus son parte de una superfamilia que tiene una amplia
variabilidad. Hay seis superfamilias de primates que comprende aproximadamente
58 gneros con unas 250 especies (vase Dixson 1998 ). Entre estas especies, los
sistemas de apareamiento y las conductas son diversas y complejas. Los sistemas de
apareamiento incluyen la monogamia, la poligamia, la poliandria y la
promiscuidad. En muchas especies, los machos y las hembras de una especie han
apareamiento temporadas. A menudo, las mujeres pueden ser sexualmente
receptivas slo durante un breve perodo. Aunque las diferencias de sexo en los
comportamientos se han observado ampliamente ( Dixson, 1998 ), muy poco se ha
hecho mirando a los efectos de los andrgenos prenatales en los comportamientos
de dimorfismo sexual de los primates no humanos que no sean el mono rhesus. Sin
embargo, la pequea cantidad que se ha hecho es consistente con el modelo rhesus
(por ejemplo, efectos de los andrgenos prenatales en los patrones de juego de
dimorfismo sexual en el macaco japons, Eaton et al., 1990 ).
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Comentarios finales
Young y sus estudiantes de primer extendieron sus estudios sobre los efectos de los
andrgenos prenatales a los monos rhesus, porque estaban interesados en una
especie que es ms similar a los seres humanos que son los roedores. Los resultados
de su trabajo temprano primate fueron consistentes con su hiptesis de la
organizacin.Cuando Young et al. publicaron sus primeros resultados en el
comportamiento juvenil en monos rhesus prenatal androgenized (1964), sugirieron
que una de las implicaciones de sus estudios fue que las acciones hormonales en el
cerebro en desarrollo podran "servir de modelo a la que podemos buscar un nuevo
examen de las incongruencias psicosexuales" que se informa sobre los ltimos
veinte aos en los seres humanos ( Ellis, 1945 ; Money et al, 1955. , 1957 ). Aunque
reconoce la importancia de la experiencia, argumentaron que esto "no tiene por qu
conducir a un rechazo de un psicosexualidad predeterminado para el concepto de la
neutralidad sexual psicolgica al nacer."
Desde entonces, la evidencia acumulada ha argumentado a favor de un papel
importante para efectos de organizacin, tanto en menores y la conducta de los
adultos en los seres humanos (vase Hines, 2004 para una revisin). Por ejemplo,
hay numerosos comportamientos de dimorfismo sexual en los nios humanos, que
son similares a las conductas organizadas por los andrgenos en los monos rhesus
jvenes, incluyendo el juego brusco ( Harlow, 1965 ; DiPietro, 1981 ; Humphreys y
Smith, 1984), la eleccin de compaero de juegos ( Hines, 2004 ), y el inters en los
nios pequeos ( Herman et al, 2003. ; Leveroni y Berenbaum, 1998 ). Y varios de
estos tipos de comportamientos se han notificado a ser alterado en la direccin de
los patrones masculinos en las hembras humanas expuestas a altos niveles de
andrgenos prenatalmente (Ehrhart y Mayer-Bahlburg, 1981, Dittman et al.,
1990 , Hines, 2004 ,Pasterski et al., 2008 ).
Direcciones futuras
Todava hay muchos caminos interesantes para explorar relacionados con el papel
de la organizacin de los andrgenos prenatales en el comportamiento. No es
sorprendente que la investigacin en las especies no primates como los roedores ha
progresado mucho ms all de la investigacin en monos rhesus. Para roedores,
sabemos mucho ms sobre las reas del cerebro, as como los neurotransmisores y
vas neurales implicados en la diferenciacin sexual de lo que sabemos de los
monos rhesus.Estamos empezando a entender el papel de los factores de
crecimiento, la apoptosis, el crecimiento de axones y patrones sinptica. La
capacidad de utilizar tcnicas de roedores tales como la tecnologa antisentido,
knockouts condicionales, y otras tcnicas de gentica molecular ha ayudado a
avanzar en este conocimiento. Todava hay mucho que aprender. Los cientficos
continan para obtener informacin importante de roedores y otras especies no
primates acerca de los mecanismos celulares y moleculares a travs de los cuales las
hormonas perinatales inducen la diferenciacin sexual del cerebro en desarrollo.
Y, sin embargo, a pesar de las limitaciones en lo que se puede hacer, el primate no
humano sigue siendo un modelo importante para la traduccin de la investigacin
bsica en los roedores a una comprensin de los procesos de desarrollo normales y
atpicos en los seres humanos. Al igual que en los seres humanos, en los monos
rhesus machos y hembras pueden y mostrar el panorama completo de las conductas
sexuales y sociales. Aun as, hay diferencias entre los sexos en la frecuencia con que
muestran comportamientos particulares. Hay preguntas potencialmente
interesantes por responder: Qu reas del cerebro y de los sistemas de
neurotransmisores son sensibles a las acciones de los andrgenos prenatales en los
primates? Los andrgenos prenatales alterar la plasticidad cerebral ms tarde en
la vida, y si es as cmo? A travs de qu mecanismos hacen las hormonas
prenatales sesgan las opciones hacia la que muestra un conjunto de
comportamientos ms que otro? Afectan las diferencias sexuales en los procesos
cognitivos y / o afectivos? Se puede utilizar los estudios de imagen para identificar
una estructura anatmica o respuesta funcional que rastrea la aparicin evolutiva
de las diferencias sexuales en el comportamiento? Durante el desarrollo, no alteran
las hormonas gonadales metilacin del ADN especfico o patrones de acetilacin de
histonas en los cerebros de los primates? Cmo podra experimentar o factores
sociales interactan con los efectos de la organizacin de las hormonas
gonadales? Las respuestas a estas preguntas nos ayudarn a comprender mejor la
base biolgica y el desarrollo de las diferencias sexuales. Una vez que
comprendemos ms plenamente la diferenciacin sexual del cerebro y el
comportamiento, esto tambin puede conducir a importantes conocimientos sobre
las reas relacionadas tales como la susceptibilidad sesgo de gnero a ciertos
trastornos mentales del desarrollo neurolgico (por ejemplo, autismo,
esquizofrenia, etc.) Por otra parte, la investigacin clnica en la etiologa de la
psicopatologa sexual sesgada puede proporcionar nuevas hiptesis de desarrollo
que deben abordarse en los roedores y los modelos de primates.
Cuando se habla de las reclamaciones en materia de ciencia, Wilson (1998) afirma
que ascienden a escala de la credibilidad de "interesante" a "sugerente" a
"persuasiva" y finalmente "convincente", y, que, dado el tiempo suficiente a partir
de entonces, las reclamaciones se hacen "evidente" . El trabajo que se pone en
movimiento por Phoenix y sus colegas en 1959 con el nacimiento de la hiptesis de
la organizacin ha tenido un impacto tremendamente grande y amplia sobre cmo
vemos la sexualidad y las conductas de dimorfismo sexual de los no humanos y
humanos. Los libros de texto ya no afirman que la sexualidad humana es
completamente maleable. Se ha convertido en estndar para los libros de texto
universitarios sobre el cerebro y el comportamiento de presentar el trabajo no
Abstracto
Hormonas esteroides gonadales actan como factores trficos crticos necesarios
para el normal desarrollo de muchos sistemas biolgicos. Esta revisin resume los
datos presentados durante la programacin hormonal en sesin de Desarrollo en el
Taller de Estados Unidos y Amrica del Sur en Neuroendocrinologa que ilustran la
necesidad de hormonas, y los plazos crticos para la exposicin hormonal en el
desarrollo del cerebro y gnadas. Se describen los mecanismos por los cuales las
hormonas, neurotransmisores y otros factores influyen en la sealizacin de la
diferenciacin sexual del cerebro, as como un desarrollo anormal del sistema
reproductivo masculino y ovario. Tambin describe cmo las alteraciones en la
actividad de los nervios simpticos son fundamentales en el desarrollo del
sndrome de ovario poliqustico (SOP), y cmo la sealizacin del factor de
crecimiento contribuye a la senescencia reproductiva.
Ir a:
Figura 1
Representacin esquemtica de eventos de desarrollo que se producen durante la
programacin hormonal del cerebro. Los procesos de neurognesis, la migracin, la
muerte celular, y seleccin fenotpica se producen durante todo el desarrollo
gestacional y, la mayora de estos procesos continan ...
La mayora de las diferencias sexuales que se presentan en el desarrollo son la
consecuencia directa de las acciones de la hormona. La mayor parte de nuestro
conocimiento de cmo se diferencia sexual del cerebro ha sido el resultado de un
trabajo en los roedores. Desde unos das antes del nacimiento (~ da embrionario
18 (E18)) a unos pocos das despus del nacimiento (~ da postnatal 10 (PN10)) el
cerebro de la rata es vulnerable a ambos desfeminizacin y masculinizacin de las
hormonas esteroides gonadales [ 2 , 3 ] . Esta ventana temporal corto coincide con
elegancia con la liberacin de altos niveles circulantes de testosterona de los
testculos en desarrollo, que defeminizes permanente y masculiniza el cerebro
masculino. El cerebro femenino, a menudo referido como el "default" fenotipo
sexual, est protegido de desfeminizacin y masculinizacin mediante la circulacin
de estrgenos de origen materno por la hormona vinculante protena alfafetoprotena [ 4 ]. La testosterona, que circula en niveles ms altos en los hombres,
es aromatizada a estradiol dentro de las neuronas en varias regiones especficas del
cerebro en desarrollo [ 5 ]. El estradiol es un factor trfico esencial en ambos sexos,
pero en niveles ms altos masculiniza el sustrato neural a travs de las dos rpidas
acciones no genmicas genmicas y clsicos que alteran neuronal y glial, los
patrones de la estructura, la funcin, la expresin de genes, entre otros parmetros
anatmicos y fisiolgicos crticos (revisado en [ 6 ]). Aunque los estrgenos son los
principales organizadores del cerebro de roedores, los andrgenos juegan un papel
clave en la diferenciacin sexual del cerebro de los primates y son importantes en
otras especies [ 7 , 8 ]. El rpido establecimiento de las diferencias sexuales en el
cerebro permite que los niveles circulantes de hormonas adultas para activar la
expresin de la fisiologa y conductas propias de cada sexo.
Los efectos fisiolgicos de estradiol en los tejidos diana estn mediadas en gran
parte por los receptores intracelulares y receptores de membrana. Los dos
Mientras que la vista de las neuronas cntrica del desarrollo del cerebro se expande
para abrazar el papel (s) de la gla, las interacciones con vasculatura del cerebro
pueden ser igualmente importantes para la comprensin de la diferenciacin final
de la capacidad funcional. En el curso de los estudios de la PVN en desarrollo, se
hizo evidente que la vasculatura era, ante todo, ms denso varias veces dentro del
PVN que fuera de ella. Si bien esto se conoce desde hace ms de 70 aos [ 50 ],
existen pocos estudios sobre su desarrollo y ninguno en su regulacin
potencial. Uso de la GABA Bdel receptor de subunidad ratn knockout se seal
anteriormente, es evidente que la sealizacin de GABA puede alterar PVN
vascularizacin [ 51 ] y es probable que varios otros factores pueden tambin. En
general, la densidad vascular parece ms a menudo ser mayor en las mujeres,
aunque hay variabilidad significativa.
El resultado de estos estudios es la capacidad de ver mltiples tejidos in
vitro. Mientras que el trabajo comenz en ex vivo cortes de tejido que buscan en el
rea preptica de ratas embrionarias [ 42 ], y luego se traslad a ratones [ 43 ],
tambin se traslad a otras regiones del cerebro, como el ncleo ventromedial [ 52 ]
y ms recientemente a la PVN ( Stratton y Tobet, sin publicar). Al mismo tiempo,
visualizacin de eventos en directo en ubicaciones fuera del cerebro se hicieron
cada vez ms factible comenzar con liberadora de gonadotropina neuronas que
contienen hormonas migrar desde el sistema olfativo en el cerebro [ 53 ], a los
movimientos celulares ex vivo en rebanadas de pituitarias murinos adultos [ 54 ] y
los ovarios prepuberales [ 55 ]. La gama de tejidos para un examen ex vivo ahora
est proporcionando una plataforma para examinar las interacciones clave del
tejido a lo largo de la vida ya travs de los tejidos diana clave, como todo el eje
hipotlamo-hipfisis-gonadal. El aumento de los avances en la ingeniera
biomdica hacen que la visualizacin de eventos de sealizacin qumica en el
tejido vivo ms accesible [ 54 , 56 , 57 ]. Poner estos nuevos dispositivos para
trabajar en contextos biolgicos promete desbloquear los aspectos de las
comunicaciones celulares que conducen a los tejidos para organizar en el desarrollo
o funcin en la edad adulta.
Programacin epigentica en el desarrollo del cerebro
Figura 2
Proponemos que el aumento normal de la actividad del nervio simptico de ovario
que se produce con la edad, principalmente en el perodo de subfertilidad, antes de
cese de las funciones ovricas participa en la formacin de folculos qusticos,
alterar el desarrollo del folculo ...
Ir a:
Conclusiones
Los datos presentados durante la programacin hormonal en sesin de Desarrollo
en el Taller de Estados Unidos y Amrica del Sur en Neuroendocrinologa revisado
anteriormente proporciona slo un pequeo resumen de las vastas acciones de las
hormonas durante la organizacin neural y gonadal y durante toda la vida. El hilo
conductor entre estas presentaciones es que la exposicin hormonal durante varios
perodos crticos puede tener profundas consecuencias para toda la vida. Estos
estudios muestran claramente que la exposicin hormonal durante perodos
crticos en el desarrollo es importante para los procesos de desarrollo normales,
tales como la masculinizacin y desfeminizacin del cerebro. Organizacin
hormonal del cerebro se ha demostrado que se producen en numerosos niveles de
anlisis: desde el nivel genmico / epigenmico, a diferencias en los factores de
sealizacin celular, a alteraciones en la morfologa celular y la migracin, y
finalmente las diferencias cualitativas en la estructura y la vasculatura dentro de los
ncleos cerebrales . Al mismo tiempo, la exposicin a la hormona en exceso y la
actividad nerviosa simptica durante los perodos crticos del desarrollo pueden
tener consecuencias negativas a largo plazo para el desarrollo gonadal, lo que
resulta en la desregulacin de los neurotransmisores y factores trficos sealizacin
y fenotipos de SOP en mujeres y reduccin de la fertilidad en los hombres.
Abstracto
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Introduccin
Los andrgenos son una familia de hormonas que incluye la testosterona, el
andrgeno natural de prototipo, junto con sus parientes de origen natural, adems
de numerosos derivados sintticos de la testosterona, creadas en los ltimos 70
aos [ 1 ].Estas hormonas tambin son a menudo llamados "esteroides anablicoandrognicos", pero en esta revisin se utilizar el trmino ms adecuado
"andrgenos" [ 2 ]. Los andrgenos son ampliamente utilizados en condiciones no
mdicas por las personas que quieren ganar msculo o perder grasa corporal. Esta
prctica es ilegal en gran parte del mundo industrializado, aunque en algunos
pases los andrgenos estn disponibles en el mostrador sin receta mdica. Por
simplicidad aqu, nos referiremos a la utilizacin de andrgenos no mdico como
"el uso de andrgenos ilcito", aunque reconoce que en algunas localidades esta
prctica no es realmente ilcito.
En dcadas anteriores, la utilizacin de andrgenos se limitaba en gran medida a
los deportistas de lite, pero desde la dcada de 1980, esta forma de consumo de
sustancias se ha extendido fuera de la comunidad atltica de elite y en la poblacin
general [ 3 ].Hoy en da, los usuarios de la mayora de andrgenos no son atletas
competitivos en absoluto, sino simplemente personas que quieren verse ms
delgado y ms musculoso [ 4 - 7 ]. La gran mayora de los usuarios son hombres, ya
que las mujeres rara vez aspiran a ser muy musculoso, y tambin son vulnerables a
los efectos masculinizantes de los andrgenos, como el crecimiento de la barba y la
masculinizacin de las caractersticas sexuales secundarias. Aunque algunas
encuestas estudiantiles annimos han informado aparentemente altas tasas de uso
de andrgenos entre las nias, estas estimaciones son probablemente exageraron
mucho por las respuestas positivas falsas debido a la mala interpretacin de las
preguntas "esteroides", como hemos explicado anteriormente [ 8 ]. Un reciente
estudio epidemiolgico en Suecia [ 9 ] ha reforzado la conclusin de que la
utilizacin de andrgenos es muy poco frecuente entre las mujeres, incluso cuando
se mira especficamente a las mujeres que acuden a los gimnasios [ 10 ]. Del mismo
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La polifarmacia
Estudios recientes han demostrado consistentemente que los usuarios de
andrgenos ingieren tpicamente una amplia variedad de frmacos
adicionales. Estos incluyen otros o de desempeo-frmacos que mejoran la
apariencia y tambin medicamentos "clsicos" de los abusos. Por ejemplo, en una
serie de trabajos recientes [ 34 - 37 ], Hildebrandt y sus colegas han sugerido que
los usuarios de andrgenos pueden ser mejor caracterizados de manera ms general
como usuarios de apariencia-y drogas para mejorar el rendimiento (APED), donde
los andrgenos se complementan con el uso de no esteroideo hormonas anablicas
(por ejemplo, la hormona del crecimiento humano e insulina) y por ergo / frmacos
termognicos (hormonas por ejemplo, la cafena, la efedrina, clenbuterol, y de la
tiroides). El consumo de drogas auxiliares tpicamente influenciado por el
desempeo y la imagen corporal preocupaciones particulares de los usuarios
individuales. En concreto, en una encuesta en Internet de 1000 los usuarios de
Internet Aped masculinos, estos autores clasifican los encuestados en cuatro
grupos, centrado, respectivamente, sobre "hypermuscularity magra, sobre todo la
delgadez, basndose sobre todo en masa, o una musculatura especfica comn"
[ 35 ]. La primera clase, compuesta principalmente por los culturistas, exhibe los
ms altos niveles de uso general APED y probables el mayor riesgo de efectos
adversos, la segunda clase apareci principalmente centrado en la delgadez, y el
tercero pareca estar compuesto principalmente por los levantadores de pesas, con
menos nfasis en la delgadez; y el cuarto exhibi la patologa menos general de la
imagen corporal. En una revisin posterior [ 36 ], los autores construyeron en estos
hallazgos a postular tres elementos bsicos para el uso APED: polifarmacia, la
imagen corporal perturbaciones y alteraciones en la dieta y el ejercicio.
Varios otros estudios recientes han descrito el uso de otras APEDs entre los
usuarios de andrgenos. Por ejemplo, nuestro grupo [ 38 ] examin 100 usuarios de
andrgenos americano 18-40 aos y encontr que 27 (27%) informaron de un cierto
uso de la hormona de crecimiento humano (HGH), dentro del subgrupo de 31
usuarios de andrgenos con diagnstico de dependencia a los andrgenos [ 39 ] , 22
(70%) haba usado HGH y / o su compuesto hija, similar a la insulina factor de
crecimiento 1 (IGF-1). Hemos tomado nota de que la prevalencia de uso de HGH
entre los usuarios de andrgenos estadounidenses ha aumentado de manera
constante durante las ltimas dos dcadas en los sucesivos estudios de nuestro
laboratorio - una tendencia que probablemente debido en parte a la drstica
disminucin de los precios de la calle para HGH ilcito. De hecho, en constantes de
2011 dlares de los Estados Unidos, el precio de venta de HGH se ha reducido de
alrededor de $ 50 por unidad internacional en 1980 [ 40 ] a slo unos 3 dlares por
Cabe sealar que los estudios anteriores, como la mayora de los estudios revisados
este trabajo, se centraron principalmente en los usuarios de andrgenos ilcitas tpicamente los individuos ms jvenes que toman dosis suprafisiolgicas de
andrgenos para mejorar el rendimiento o la imagen corporal. Sin embargo, incluso
cuando los andrgenos se administran en dosis fisiolgicas para hombres con
hipogonadismo bajo supervisin mdica, se pueden producir efectos adversos
cardiovasculares. En particular, un estudio reciente de reemplazo de testosterona
fisiolgica, en 209 hombres con hipogonadismo ms de 65 aos con limitaciones de
movilidad, se dio por terminada antes de tiempo debido a una tasa
significativamente elevado de eventos cardiovasculares adversos en el grupo tratado
con testosterona en comparacin con el grupo placebo [ 95 ]. Sin embargo, un
reciente estudio similar de testosterona en 274 hombres frgiles o casi frgiles
mayores de 65 aos no encontr tal asociacin [ 96 ]. En cualquier caso, hay que ser
cautos al extrapolar estos resultados a los efectos cardiovasculares de los usuarios
de andrgenos ilcitas ms jvenes, ya que estos hombres pueden ingerir
combinaciones de andrgenos equivalentes a 10 a 50 veces las dosis de reemplazo
fisiolgicas normales [ 1 ] - y se puede superponer varios otros drogas, as, como se
describe anteriormente.
Efectos neuroendocrinos
Los ltimos aos han sido testigos de un creciente reconocimiento del problema de
hipogonadismo inducido por andrgenos. Este fenmeno aparece principalmente
atribuible a inducida por andrgenos de retroalimentacin negativa en el eje
[hipotlamo-hipfisis-testicular (HPT) 97 , 98 ], pero tambin puede reflejar
efectos directos en el testculo [ 99 ]. Aunque los cursos cortos de andrgenos
(digamos, de 6-10 semanas de duracin) no suelen causar una supresin
prolongada de HPT actividad [ 100 , 101 ], los cursos ms largos pueden suprimir la
funcin HPT durante meses [89 ], y, a veces ms de un ao despus de que los
andrgenos son descontinuados [ 102, 103 ]. Adems, incluso cuando la funcin
hipotlamo-pituitaria se ha normalizado, hipogonadismo primario puede persistir
como un resultado de los efectos directos de andrgenos aparentes en el testculo
[ 104 ]. Aunque hipogonadismo inducido por andrgenos veces se puede tratar con
xito con gonadotropina corinica humana [ 103], el clomifeno [ 105 , 106 ], o
combinaciones de estos agentes [ 98 ], estas medidas no siempre tienen xito
[ 104 , 107 ]. El hipogonadismo se asocia frecuentemente con la infertilidad
[ 99 , 108 ], prdida de la libido y disfuncin sexual [ 109 ], y la depresin
[109 , 110 ]. Curiosamente, hipogonadismo inducida por la privacin de andrgenos
[ 1, 111 ] o por otros medios farmacolgicos [ 109 , 110 ] parece producir pocos
sntomas depresivos en la mayora de los hombres, pero la depresin severa en los
hombres ocasionales. Las razones de este patrn idiosincrsico siguen siendo poco
conocidos.
[controlados con placebo de 125 - 127 ], lo que indica que no se pueden atribuir
puramente a factores psicosociales, y por lo tanto probablemente reflejan un efecto
biolgico de andrgenos a s mismos. Aunque hemos encontrado ningn nuevo
estudio de este tema especfico dentro de nuestra ventana de tiempo de 2-3 aos,
varios estudios epidemiolgicos suecos recientes han explorado las asociaciones
entre el uso de andrgenos y la conducta violenta o criminal. Tres estudios de
prisioneros encontraron diversas asociaciones entre el uso de andrgenos y el
crimen violento, probablemente atribuible a mltiples trayectorias de causalidad,
ya que los andrgenos no eran necesariamente un disparador proximal a la
violencia [ 128 - 130 ]. Por ejemplo, como se observ en otro estudio sueco reciente,
algunos usuarios reportan andrgenos uso deliberado de estos frmacos en la
preparacin para la comisin de un delito [ 131 ].Un ejemplo reciente de esta ltima
prctica es el terrorista Anders Breivik, acusado de matar a 77 civiles en Oslo y
Utoya, Noruega, el 22 de julio de 2011. En su 1500 pginas manifiesto [ 132 ],
Breivik detalla su uso de Winstrol (stanozolol) y Dbol (presumiblemente
metandrostenolona) en la preparacin sistemtica de sus ataques terroristas.
Los posibles mecanismos de efectos en el comportamiento inducido por
andrgenos continan siendo exploradas en modelos animales. Aunque los detalles
de esta investigacin estn ms all del alcance de la presente revisin, la evidencia
acumulada muestra que la administracin de andrgenos crnica influye en una
gran variedad de monoaminrgica y sistemas neurotransmisores peptidrgicas que
probablemente estn implicados en la modulacin de la conducta [ 20 , 133 - 135 ].
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La dependencia de andrgenos
Se ha reconocido desde hace ms de dos dcadas que el uso de andrgenos puede
dar lugar a un sndrome de dependencia en quizs el 30% de los usuarios [ 68 ], y la
posible psiquitrica [ 136 , 137 ] y neuroendocrino [ 138 ] se han propuesto
mecanismos de este sndrome. En los ltimos 2-3 aos, la investigacin ha arrojado
nueva luz sobre este problema, que probablemente afecta a millones de personas en
todo el mundo, y podra decirse que sigue siendo la menos estudiada de todas las
formas principales de la dependencia de sustancias ilcitas [ 68 ].
Un estmulo para este creciente inters se est acumulando evidencia de
dependencia a los andrgenos en animales de laboratorio [ 66 ]. Por ejemplo, los
hmsteres masculinos tendrn la libre administracin de testosterona a punto de
morir, y desarrollar un sndrome de intoxicacin con caractersticas tipo opioide
[ 139 ].Curiosamente, el pretratamiento con el antagonista opioide naltrexona
evitar que la testosterona auto-administracin en este modelo [ 65 ]. Adems, una
variedad de estudios en animales sugieren que los andrgenos puede modificar los
todos los tres mecanismos etiolgicos [ 111 ]. En primer lugar, las personas con
trastornos de la imagen corporal puede llegar a ser "adicto" a los andrgenos por
sus efectos anablicos, en que estos individuos se vuelven patolgicamente
preocupados de que van a perder msculo y ganar grasa corporal si se detienen los
medicamentos. En segundo lugar, como se mencion anteriormente, los
andrgenos inhiben la funcin HPT a travs de sus efectos andrognicos, su
potencial de causar hipogonadismo andrgenos retirada.Los hombres que
experimentan efectos disfricos de hipogonadismo se pueden reanudar los
andrgenos para aliviar esta disforia, contribuyendo nuevamente a la
dependencia. En tercer lugar, los andrgenos poseen al menos algunos efectos
hednicos, segn lo sugerido por los estudios en animales por encima, y estos
efectos pueden contribuir a la dependencia de andrgenos a travs de mecanismos
compartidos con drogas adictivas clsicos, especialmente los opioides. Las
contribuciones relativas de estos tres mecanismos varan entre los individuos, y
tambin varan con la etapa de dependencia a los andrgenos, con aspectos
psicolgicos que domina en las primeras etapas y los aspectos ms fisiolgicos en
las etapas posteriores. Le sugerimos que se debe ser consciente de las tres vas para
abordar plenamente la dependencia de andrgenos, y proponer una serie de
opciones de tratamiento consiguientes [ 111 ].
Hildebrandt et al [ 141 ] proponen un modelo alosttico de andrgenos "adiccin"
que comparte muchas caractersticas con el modelo anterior. En particular, estos
autores estn de acuerdo en que los modelos clsicos de la dependencia de las
drogas, que hacen hincapi en los efectos hednicos, representan mal para la
dependencia de los andrgenos, y que es necesario un enfoque ms amplio. Al igual
que nuestro grupo, destacan que las caractersticas psicolgicas como la alteracin
de la imagen corporal, adems de factores neuroendocrinos tales como la
regulacin de la HPT y ejes hipotlamo-pituitario-adrenal deben incorporarse a
cualquier modelo de dependencia a los andrgenos. A continuacin, proponen un
modelo en el que el ejercicio y el uso de andrgenos inicialmente producen
ganancias secundarias deseables, pero ejercer presin sobre el sistema
homeosttico, como resultado del aumento de la carga / alosttico
musculoesqueltico metablico. Esto se combina con el aumento de la carga
alosttica hormonal para contribuir a la adiccin fisiolgica, marcado por el uso de
sustancias auxiliares para reducir los efectos secundarios de allostatic
carga. Utilizando este modelo, los autores discuten los factores que pueden modular
el riesgo individual de dependencia y sus consecuencias.
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Conclusin
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Vietas
Abstracto
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Esteroides
En los primeros aos (1950) de desarrollo de ligandos AR, los esfuerzos de
investigacin se dedicaron exclusivamente a la modificacin estructural de los
esteroides endgenos y llevaron al descubrimiento de varios esteroides sintticos,
incluyendo los agonistas y antagonistas [ 1 - 3 ]. T y DHT no estn disponibles por
va oral, por lo que la mayor parte de la dcada de modificaciones estructurales se
hicieron ya sea para mejorar la biodisponibilidad oral de los ligandos esteroideos o
separar las actividades andrognicas y anablicas de los andrgenos. steres T y
esteroides 17 alquilados a menudo se utilizan para mejorar ya sea la duracin de la
accin o de la biodisponibilidad de los andrgenos esteroideos. steres T funcionan
CUADRO 1
Antiandrgenos no esteroideos
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SARMs
En general, SARM se definen como ligandos de AR selectivos de tejidos [ 7 ]. Un
SARM ideales tambin debe tener (i) una alta especificidad para la AR, (ii) la
mejora de la biodisponibilidad oral y un perfil farmacocintico que permite la
administracin una vez al da y, lo ms importante, (iii), actividades farmacolgicas
selectivos de tejidos deseables. El criterio discriminatorio importante es la
selectividad de tejido del ligando in vivo , por lo tanto agonistas como antagonistas,
y esteroides y ligandos no esteroideos podra ser clasificado como MSRA. El
objetivo principal en el desarrollo de SARM es para evitar los efectos secundarios
indeseables del tratamiento mediante la mejora de la selectividad tisular de los
ligandos. Esto se extendera en gran medida las aplicaciones clnicas de estos
ligandos ms all de hipogonadismo primario y secundario. Otras aplicaciones
potenciales para SARM incluyen la terapia de reemplazo hormonal, la osteoporosis,
prdida de masa muscular, la anticoncepcin masculina, la HPB y el cncer de
prstata [ 8 ].
Los efectos duales de SARM en el msculo y el hueso pueden ser particularmente
ventajosa para el tratamiento de la osteoporosis, ya que un aumento de la masa
muscular y la fuerza podra ayudar a reconstruir la masa sea y tambin reducir el
riesgo de fractura debido a una disminucin de la probabilidad de cadas. Aunque
los efectos protectores de T endgena sobre el hueso estn mediados parcialmente
por una accin indirecta a travs del receptor de estrgeno (ER) despus de la
conversin de T en estradiol por la aromatasa ( Figura 1 ), la activacin directa de la
AR tambin tiene fuerte anablicos y anti-resorcin efectos sobre el hueso [ 9 ]. Con
la excepcin de la hormona paratiroidea, que requiere la inyeccin y es limitado al
tratamiento de la osteoporosis severa debido a sus efectos secundarios y el riesgo de
osteosarcoma, todos los tratamientos para la osteoporosis que estn disponibles
actualmente son agentes anti-resorcin. Un SARM biodisponible por va oral con
fuertes efectos anablicos en el hueso sera, por lo tanto, ser una alternativa nica
para el tratamiento de la osteoporosis, incluyendo (es decir, prdida de estrgenos y
/ o andrgenos endgenos) y la osteoporosis inducida por glucocorticoides (uso
crnico de corticosteroides) relacionado con el envejecimiento la
osteoporosis. Tales SARM con poco o nada de las actividades andrognicas seran
opciones ms seguras teniendo en cuenta el aumento del riesgo de enfermedades
prostticas en los hombres y las preocupaciones relacionadas con el uso de T. De
manera similar ancianos, las acciones anablicas de SARM en el msculo
esqueltico tambin se pueden utilizar para tratar la prdida muscular condiciones
tales como la fragilidad y las causadas por lesiones graves quemaduras, cncer,
enfermedad renal en fase terminal y el SIDA. El aumento en el balance proteico
neto proporcionado por un SARM anablico proporcionara un enfoque innovador,
ms seguro para ayudar a reconstruir la masa muscular y la fuerza.
FIGURA 1
Tres modos de accin de T. T podran actuar directamente a travs de ARS, se
convierte a DHT por 5-reductasa antes de unirse al ARS, y ser aromatizados a
estrgenos y actuar a travs de la sala de emergencias.
Una de las mayores ventajas posibles de SARMs anablicos es que estos ligandos
pueden estar seguros de usar en mujeres. Con la mejora de la selectividad tisular,
SARMs que mantienen las acciones anablicas de los andrgenos, sin causar los
efectos virilizantes no deseados asociados con las terapias tradicionales de
andrgenos podran ampliar en gran medida las opciones teraputicas para el uso
de andrgenos en las mujeres, abriendo la puerta a potenciales aplicaciones en la
terapia de reemplazo hormonal (TRH) en las mujeres posmenopusicas, la funcin
sexual, osteoporosis y enfermedades-y-condiciones relacionadas con el
envejecimiento atrofia muscular en las mujeres.
Adems de sus actividades andrognicos y anablicos, los andrgenos tambin
regulan la funcin del eje hipotlamo-hipfisis-testculo, incluyendo la regulacin
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Accin AR
AR se expresa principalmente en tejidos diana de andrgenos tales como la
prstata, msculo esqueltico, hgado, piel y sistema nervioso central, con la ms
alta expresin observada en la prstata, glndula adrenal y el epiddimo,
determinado por PCR en tiempo real [ 19 ]. A diferencia de ER, que tiene dos
isoformas, ER y ER, como distintos productos de genes [ 20 ], slo un gen AR ha
sido identificado en los seres humanos. Tanto T y su metabolito activo, la DHT, son
los andrgenos endgenos que activan la AR.
Aunque T es la principal forma de andrgeno circulante, ms se convierte en DHT
por 5-reductasa (tipo 1 y tipo 2) en la prstata, la piel y el hgado [ 21 ]; una
pequea cantidad de T (0,2%) tambin se convierte en estradiol por la aromatasa
( Figura 1 ).Tanto DHT y estradiol son "metabolitos" activas, por lo que T se cree
que tiene tres modos de accin. Se podra actuar directamente a travs de la AR en
tejidos diana en los que 5-reductasa no est presente o presente en niveles muy
bajos, puede ser convertida a DHT (5-10% en sangre,> 90% en la prstata) [ 22 ]
por 5-reductasa antes de la unin a AR, y podra ser aromatizados a estrgenos
que acta a travs de la sala de emergencia [ 1 ]. Debido a que la DHT es un
andrgeno potente que se une a la AR con una afinidad mayor que T [ 23 ], la
conversin de T en DHT se considera un proceso natural 'de amplificacin' en los
tejidos de DHT 'dependiente' porque 5-reductasa no se expresa en todos los
tejidos andrgenos-diana. Tipo 2 5-reductasa est presente principalmente en la
prstata mientras que el tipo 1 5-reductasa se encuentra principalmente en el
hgado y la piel [ 24 ]. Ambas isoenzimas se expresan a un nivel mucho menor en
otros tejidos perifricos, incluyendo el msculo esqueltico, y el SNC. Por el
contrario, el estrgeno tiene un papel importante en la regulacin de procesos
metablicos [ 25 , 26 ], del estado de nimo y la cognicin [ 27 ], la enfermedad
cardiovascular [ 28 , 29 ], la funcin sexual, incluyendo la libido [ 30 ], y el
recambio seo en hombres [ 31 , 32 ].
En el nivel celular, AR no unido se encuentra principalmente en el citoplasma
donde se asocia con un complejo de protenas de choque trmico (HSPs),
principalmente a travs de las interacciones con el dominio de unin a ligando
(LBD) [ 33 ]. En la unin agonista, AR pasa a travs de una serie de cambios
conformacionales, las HSP se disocian de la AR, y el AR transformado sufre
dimerizacin, modificacin post-traduccional y la translocacin al ncleo. El
receptor translocado a continuacin, se une a varios elementos de respuesta a
andrgenos (ARE), y recluta a otros reguladores de la transcripcin (incluyendo coactivadores y co-represores) [ 34 ] y la maquinaria transcripcional [ 35 ], lo que
FIGURA 2
Expresin especfica de tejido de 5-reductasa contribuye a la selectividad de tejido
de SARM. (a) la actividad agonista parcial de T en la prstata cuando se coadministra con finasterida, un inhibidor de tipo 2 5-reductasa. Reproducido con
permiso ...
CUADRO 2
Agonistas de AR no esteroideos
Si la selectividad de tejido se puede lograr por la falta de interaccin con 5reductasa, tambin se podra lograr por el metabolismo especfica de tejido de los
ligandos por 5-reductasa. Varios enfoques pueden hacer uso de la posibilidad de
conversin especfica de tejido para desarrollar SARM, incluyendo (i) compuestos
parentales inactivos que se activan segn el tipo de 2 5-reductasa en la prstata
para formar anti-andrgenos, (ii) agonistas de AR que son inactivados por los
escriba 2 5-reductasa en la prstata, y (iii) agonistas de AR que se convierten en
anti-andrgenos slo por tipo 2 5-reductasa en la prstata. La viabilidad de estos
enfoques podra estar limitada por las estructuras qumicas de los sustratos 5reductasa. Sin embargo, la interaccin comn de T como sustrato y ligando de 5reductasa y AR, respectivamente, indican que este podra ser explotado como otra
aplicacin teraputica nica de SARM.
A medida que el mecanismo de accin de AR se caracteriza mejor y se aprende ms
sobre la selectividad tisular de los SERM, ms esfuerzos de investigacin se han
dedicado al desarrollo de SARM que se dirigen a la accin de AR en el nivel
molecular.Se ha propuesto que, o bien ligando especfico o regulacin de la
expresin gnica especfica de tejido tambin podra servir como mecanismo
novedoso para la selectividad de tejido [ 1 ]. Ms especficamente, la unin del
ligando podra iniciar cambios conformacionales especficos en el LBD, para
modular adicionalmente el reclutamiento de co-regulador y causar la regulacin
diferencial de la expresin del gen diana. Por el contrario, la contratacin coregulador tambin puede verse afectada por la expresin especfica de tejido de los
co-reguladores, por lo que las interacciones ligando-especfica entre AR y coreguladores podra tener lugar en algunos tejidos pero no los otros. En este caso, la
Abstracto
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Visin de conjunto
La adolescencia se despierta el cerebro para el placer y el riesgo. En los adolescentes
humanos, esto suele tomar la forma de experimentacin con las drogas y el sexo. En
los Estados Unidos, la edad promedio para la primera relacin sexual en los
hombres es de 16,4 aos y el 65% ha tenido relaciones sexuales por 12 grado
( Kaiser Family Foundation, 2005 ). Del mismo modo, esta poblacin tiene las tasas
ms altas de uso de drogas ilcitas en los Estados Unidos. De acuerdo con la
Encuesta Nacional 2004 sobre Uso de Drogas y la Salud, el 38% de los hombres
entre 18-25 utiliza alguna droga ilcita en el ltimo ao ( SAMHSA / OEA,
2005 ). Por otra parte, el 31% de los adolescentes varones consumi drogas o
alcohol durante su ltima relacin sexual (Kaiser Family Foundation,
2005 ). Adems, la adolescencia es un momento crucial en la etiologa de ciertas
psicopatologas, como la depresin, ansiedad, trastornos alimentarios y trastornos
de conducta. Postulamos que la secrecin puberal de hormonas gonadales, la
activacin de los receptores de esteroides en el cerebro, y la interaccin entre la
hormona y la experiencia en el desarrollo del cerebro de los adolescentes
contribuyen a los cambios de comportamiento observados durante la adolescencia.
Nuestro objetivo es revisar la evidencia de que los andrgenos gonadales mediar el
rendimiento maduracin y adolescentes de adultos de comportamientos motivados,
as como las propiedades gratificantes de estos comportamientos. Tambin
presente pruebas de que la testosterona en s es gratificante, lo que probablemente
contribuye a la maduracin cambios en los comportamientos motivados durante la
adolescencia, cuando los niveles de testosterona se disparan. El objetivo de este
trabajo es en nuestros estudios de los circuitos neuronales que subyacen a la
conducta sexual masculina, sobre todo en el hmster sirio, con especial nfasis en la
interaccin entre la testosterona y la dopamina (DA). Proponemos que los
andrgenos pberes tienen tanto transitorios y efectos a largo plazo sobre los
circuitos de recompensa y la conducta motivada. Se postula adems que la
suplementacin con andrgenos exgenos en la forma de los esteroides anablicoandrognicos (AAS) aumenta las influencias normales de andrgenos puberales, lo
que afecta negativamente el desarrollo de los adolescentes del cerebro y el
comportamiento.
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La figura. 1
Representacin esquemtica de influencia andrognica en la recompensa
(izquierda) y el sexo masculino (derecha) circuiteras. Circuito de recompensa
consiste en proyecciones dopaminrgicas del VTA PFC / Acb (lnea gris), as como
las estructuras relacionadas. Los andrgenos pueden influir en el circuito ...
La figura. 2
DA mide desde dializados de MPOA durante y despus del apareamiento en
hmsters machos, expresada como un porcentaje de la liberacin de la lnea de
base. TOP: Media SEM liberacin de DA en el control (negro, n = 11) y de forma
bilateral bulbectomized (blanco, n = 6) de los hombres.ABAJO: Media SEM ...
En ltima instancia, el comportamiento sexual y otras recompensas naturales
activan las vas de recompensa neural. El circuito DA mesocorticolmbico consiste
en el rea tegmental ventral (VTA), el ncleo accumbens (Acb), y la corteza
prefrontal (PFC).Los cuerpos celulares de dopamina que residen en el proyecto de
VTA rostral a la ACB y PFC ( Koob y Nestler, 1997 ). En ratas, la DA se libera en Acb
durante las relaciones sexuales ( Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha,
Phillips y Fibiger, 1990 ).Muchas drogas de abuso tambin actan en el sistema DA
mesolmbico para aumentar la liberacin de DA (anfetaminas) o inhibir la
recaptacin de DA (cocana,Di Chiara y Imperato, 1988 ), reforzando as sus
propiedades adictivas. De esta manera, la testosterona tiene el potencial de afectar
la liberacin de DA en Acb tanto a travs de su mejora de la conducta sexual, ya
travs de sus acciones como una droga de abuso (vase ms adelante).
aos. Phoenix y sus colegas propusieron por primera vez que las de adultos de
comportamiento (activacional) a las hormonas esteroides se programan
(organizado) por las hormonas esteroides durante un perodo mximo sensibles del
desarrollo perinatal ( Phoenix, Goy, Gerall, y Young, 1959 ). Ms tarde, Scott y sus
colegas pusieron la base terica para la existencia de mltiples perodos sensibles
para la organizacin progresiva del sistema nervioso, y seal que los perodos
sensibles son ms probable que ocurra durante los perodos de cambio en el
desarrollo rpido (1974). Posteriormente, Arnold y Breedlove sealaron que puede
ocurrir organizacin dependiente de esteroides del cerebro fuera de los perodos
sensibles del desarrollo ( Arnold y Breedlove, 1985 ). En los ltimos 15 aos, la
investigacin que emplea una variedad de modelos animales y sistemas de
comportamiento pone de manifiesto que el cerebro adolescente es sensible a ambos
efectos activacional y organizacin de los esteroides gonadales (revisado en Sisk y
Zehr, 2005 ). Y, al igual que otros perodos de cambios rpidos en el desarrollo, la
adolescencia representa una ventana definida de oportunidades para la
remodelacin del cerebro dependiente de esteroides.
Nuestro trabajo con el hmster como modelo animal proporciona evidencia de que
los comportamientos sociales masculinos son modificados por los esteroides
durante la adolescencia ( Schulz, Menard, Smith, Albers y Sisk, 2006 ; Schulz y
Sisk, 2006 ).Antes de la pubertad, el tratamiento con testosterona no puede activar
el comportamiento sexual en hmsteres, lo que sugiere que todava no se han
producido procesos de maduracin que hacen que los circuitos neuronales
susceptibles a la activacin o de la organizacin por las hormonas esteroides ( Meek
et al, 1997. ;Romeo, Richardson, y Sisk, 2002a ). A la inversa, mientras que la
expresin abierta de comportamiento reproductivo masculino en la edad adulta no
requiere absolutamente la presencia de esteroides gonadales durante la
adolescencia, la expresin mxima de comportamiento no. Al comparar el
comportamiento reproductivo masculino en los machos castrados antes de la
pubertad, ya sea (no @ P) o postpubertally (T @ P) y luego tratados con
testosterona en la edad adulta, no prepberes @ P castrados tienen al menos un
dficit del 50% en el comportamiento masculino en comparacin con los machos
castrados despus de la adolescencia ( . Fig. 3 , Schulz, Richardson, Zehr, Osetek,
Menard, y Sisk, 2004 ). Adems, deficiencias en el comportamiento reproductivo
son de larga duracin, y no pueden ser superados ya sea por el tratamiento con
testosterona prolongado o por la experiencia sexual en la edad adulta ( Schulz et al.,
2004 ). Del mismo modo, tras el tratamiento con estrgeno y progesterona, no @ P
machos exhiben cortos latencias lordosis y duraciones lordosis largas que los
machos castrados en la edad adulta ( Schulz et al., 2004 ), lo que sugiere que los
castrados prepberes son menos defeminized que los machos expuestos a puberal
testosterona.
La figura. 3
Nmero de intromisiones exhibido por hmsters machos gonadectomizados antes
de la pubertad (no @ P) o despus (T @ P) pubertad. Todos los hombres estaban
preparados-testosterona en la edad adulta, 7 semanas despus de la gonadectoma y
una semana antes de la primera prueba de comportamiento. T P machos @
mostrado ...
Puede ser que no @ P varones sufren de la motivacin sexual disminuido. Una
manera de abordar esta pregunta es comparar las latencias de participar tanto en la
investigacin ano-genital (AGI) y el montaje entre machos gonadectomizados antes
(no @ P) y despus (T @ P) pubertad. Si la motivacin sexual depende de la
exposicin hormonal gonadal durante la adolescencia, nos predicen latencias ms
largas de involucrarse en conducta sexual en no @ P varones. De hecho, con la
exposicin repetida a las hembras en celo, no @ P varones tardan ms en empezar a
AGI y de montaje en comparacin con los hombres T @ P ( . Fig. 4 ). Por lo tanto,
adems de la organizacin de los aspectos de la funcin sexual, parece que las
hormonas de la pubertad tambin organizan los aspectos gratificantes de la
conducta sexual. En apoyo de esta posibilidad, la administracin central de la
apomorfina agonista DA en la edad adulta restaura el comportamiento de no @ P
machos de montaje a los niveles del adulto tpico, lo que sugiere que la testosterona
durante la adolescencia normalmente organiza circuitos neuronales
dopaminrgicos (Salas-Ramrez, Montalto y Sisk, 2006 ). Sin embargo, muchas
preguntas interesantes permanecen. Un barpress no @ P masculina para una
hembra en celo o desarrollar un lugar de preferencia para un lugar de apareamiento
condicionado? La investigacin futura explorar el papel de las hormonas de la
pubertad en la organizacin de la motivacin sexual y el desempeo sexual.
La figura. 4
Investigacin anogenital (AGI) latencias y duraciones exhibidas por los hmsters
machos gonadectomizados antes de la pubertad (no @ P) o despus de la pubertad
s facilitar AGI de una mujer en los varones prepberes, este efecto depende de si el
hombre ha tenido una exposicin previa a una hembra en celo. Quizs
sorprendentemente, la testosterona-tratamiento disminuye la latencia y aumenta la
duracin de la AGI slo en los varones prepberes sexualmente ingenuos ( . Fig.
6 ). Por otra parte, los varones prepberes que han tenido una experiencia previa
con una pantalla mucho ms largas latencias femenino AGI y duraciones ms cortas
de AGI que hombres que interactan con hembras receptivas, por primera vez ( .
Fig. 6 ). Estos datos sugieren que las interacciones con una hembra en celo son
aversivo en lugar de recompensar antes de la pubertad, eliminando de este modo
cualquier efecto que faciliten de la testosterona sobre AGI durante las interacciones
subsiguientes con una hembra. Sera interesante saber si las consecuencias del
comportamiento negativo de la exposicin temprana a una hembra en celo
persisten en la adolescencia y la edad adulta, sobre todo teniendo en cuenta que la
exposicin repetida a las hembras en celo durante la adolescencia en general,
facilita la expresin del comportamiento reproductivo masculino ( MolendaFigueira, Salas-Ramrez , Schulz, Zehr, Montalto y Sisk, 2007 ).
La figura. 5
Prepberes y adultas respuestas rea preptica medial (MPOA) dopaminrgicas
masculinos a feromonas femeninas contenidas en las secreciones vaginales.Los
machos adultos muestran aumentos en la actividad dopaminrgica MPOA con la
exposicin a las secreciones vaginales femeninas, mientras que prepuberal ...
La figura. 6
Latencia de hmsters machos prepberes a participar en investigacin anogenital
(AGI) de una hembra en celo y la duracin total pas la investigacin de la hembra
Andrgenos Farmacolgicas
Los datos anteriores sugieren que los esteroides gonadales endgenos aumentan los
comportamientos motivados durante la adolescencia. Ahora, qu pasa si uno autoadministra andrgenos a niveles de hasta 100 veces las concentraciones fisiolgicas
normales? Este es el problema de los esteroides anablicos andrognicos (AAS)
Abuso (revisado en Brower, 2002 ; Clark y Henderson, 2003 ). Una breve digresin
es adecuada aqu: todos los AAS son derivados de la testosterona, todos los AAS
tienen un esqueleto de carbono con 4 anillos fusionados, la mayora tienen 19
carbonos. AAS se utilizan principalmente para su anablico efectos (construccin
muscular). Sin embargo, como su nombre lo indica, AAS tambin tiene propiedades
andrognicas. La testosterona es una opcin lgica en estudios con animales para
explorar los mecanismos fundamentales de la recompensa de andrgenos. Sigue
siendo una opcin popular para los usuarios humanos y, ms a menudo en la forma
de steres de testosterona de accin prolongada, tales como propionato de
testosterona. En 2006, la testosterona fue la nica sustancia prohibida ms comn
detectado en los anlisis de orina en los laboratorios acreditados por la AMA
( WADA, 2006 ). La testosterona represent la mayor fraccin (34%) de las pruebas
de orina AAS-positivos en los Juegos Olmpicos de Sydney 2000 ( Van Eenoo y
Delbeke, 2003 ). Asimismo, en las pruebas de orina de usuarios de AAS, el 41% dio
positivo por testosterona ( Brower, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991 ). En
dosis altas, AAS producen cambios significativos en el comportamiento. En
particular, debido a su estrecha relacin con la testosterona, el uso de AAS en la
a fin de cuentas, parece justo concluir que AAS tienen el potencial para mejorar el
comportamiento agonstico, al menos en los individuos susceptibles. Pope et al
(1994) encontr que los AA provocar sntomas psiquitricos en individuos
vulnerables.
Los estudios en animales tambin han proporcionado pruebas convincentes para la
agresin inducida por AAS. Hmsters machos adolescentes tratados crnicamente
con dosis altas de esteroides tienen latencias ms cortas de ataque y un mayor
nmero de ataques y mordeduras hacia un intruso masculino en comparacin con
los varones no tratados ( Harrison, Connor, Nowak, Nash, y Melloni,
2000 ; Melloni, Connor, Hang, Harrison, y Ferris, 1997 ). Del mismo modo, una
provocacin leve (tail-pinch) produce un aumento persistente de la agresin en
ratas machos adolescentes, incluida la agresin hacia las mujeres ( Cunningham y
McGinnis, 2006 ). Ms preocupante an, la exposicin de los adolescentes a AAS en
hmsters causa aumentos duraderos en el comportamiento agonstico que persisten
despus del uso de esteroides se interrumpe (Grimes y Melloni, 2006 ). Estos
cambios de comportamiento son acompaados por la remodelacin de los circuitos
neuronales que dura en el hipotlamo anterior. En particular, la exposicin de los
adolescentes en los hmsters AAS aumenta la arginina vasopresina (AVP, Grimes y
Melloni, 2006 ) y regula a la baja la serotonina y la 5HT1A serotoninrgicos y los
receptores 5HT1B ( Ricci, Rasakham, Grimes y Melloni, 2006 ). No debera ser
ninguna sorpresa que AAS altera los niveles cerebrales de AR tambin. La
exposicin crnica a testosterona o nandrolona upregulates AR nuclear de clulas
en ratas macho ( Menard y Harlan, 1993 ; Wesson y McGinnis, 2006 ). Por lo tanto,
existe el potencial para AAS para mejorar los comportamientos dependientes de
andrgenos tanto completndolo andrgenos endgenos y mediante el aumento de
la capacidad de respuesta andrognica a travs de aumento de la expresin del RA.
En comparacin con el comportamiento agonstico, AAS tiene un efecto menos
marcado en el comportamiento de apareamiento en los roedores machos, y la
respuesta depende del esteroide particular utilizado (revisado en Clark y
Henderson, 2003 ). En hmsters machos que consumen testosterona en soluciones
orales, eyaculaciones aumentaron de una manera dependiente de la dosis (Wood,
2002). Sin embargo, ni la testosterona ni la nandrolona mejoraron apareamiento
en las ratas macho adolescentes. Estanozolol, un relativamente menos potentes
AAS con actividad andrognica mnima, de hecho inhibe tanto el apareamiento y la
agresin (Farrell y McGinnis, 2003), presumiblemente por la reduccin de los
niveles de andrgenos endgenos.
Es especialmente importante tener en cuenta que los adolescentes y adultos
hmsters pueden mostrar diferentes respuestas de comportamiento a la exposicin
AAS.Mientras AAS notablemente mejorado la conducta agonstica en varones
Ser, 2004 ). Entrega intravenosa elimina posibles efectos de confusin del gusto o
el intestino se llenan en la ingesta de andrgenos.
En el contexto de abuso de AAS, es importante diferenciar entre los efectos
centrales y perifricos de andrgenos. Puesto que la testosterona tiene efectos
generalizados en todo el cuerpo, se podra argumentar que la recompensa y
refuerzo con inyecciones sistmicas de testosterona es secundaria a acciones
anablicas y andrognicas sistmicos de testosterona. En otras palabras, tal vez la
testosterona reduce la fatiga muscular y mejora la funcin de la articulacin para
que los animales slo se sientenmejor. De hecho, esta explicacin se ha utilizado en
la literatura clnica (aunque sin evidencia experimental) argumentar en contra de la
posibilidad de que la dependencia y la adiccin a AAS ( DiPasquale, 1998 ). Sin
embargo, Packard et al ( Packard, de Cornell, y Alexander, 1997 ) mostraron que las
inyecciones de testosterona directamente en el cerebro de rata pueden inducir
CPP. Intracerebroventricular Del mismo modo, nuestro laboratorio ha demostrado
(icv) de testosterona autoadministracin en hmsters machos ( Wood et al.,
2004 ). Intracerebral CPP y icv auto-administracin con testosterona abogan por
objetivos centrales que median refuerzo de andrgenos.
Es notable que el refuerzo de testosterona no se sigue necesariamente los mismos
mecanismos establecidos anteriormente para efectos de los esteroides en el
comportamiento sexual. Como se discuti previamente, el MPOA es un sitio clave
para la organizacin de roedor comportamiento sexual masculino ( Hull, Meisel, y
Sachs, 2002 ). En hamsters, el MPOA tiene abundantes receptores de esteroides, y
los implantes de testosterona en MPOA restaurar la actividad sexual en los
castrados a largo plazo ( Madera y Swann, 1999 ). La evolucin temporal de estos
efectos de los esteroides es lento: Comportamiento de montaje persiste durante
semanas despus de la orquiectoma, y la exposicin prolongada de esteroides es
necesario para restaurar el apareamiento en los castrados a largo plazo ( Noble y
Alsum, 1975 ). Sin embargo, las inyecciones de testosterona en MPOA de ratas
macho no inducen CPP ( Rey, Packard, y Alexander, 1999 ). Esto sugiere que otras
regiones del cerebro son importantes para el refuerzo de andrgenos.
En contraste, las ratas macho formarn una CPP a las inyecciones de testosterona
en ACB ( Packard et al., 1997 ). Al igual que con otras drogas de abuso, DA es
probable que sea un neurotransmisor clave para el refuerzo de testosterona: CPP
inducida por la inyeccin de testosterona sistmica es bloqueado por D1 y D2
antagonistas de los receptores de dopamina ( Schroeder y Packard, 2000 ). Sin
embargo, a diferencia de otras drogas de abuso, nuestros estudios en hmsters
sugieren que la testosterona no induce la liberacin Acb DA ( Triemstra, Sato, y
Wood, en prensa ). Del mismo modo, los estudios de ratas macho mostrar que los
andrgenos tienen ningn efecto sobre los niveles de DA basales o la liberacin de
La figura. 7
Promedio nosepokes durante la dihidrotestosterona (DHT) autoadministracin de
tipo salvaje (WT, izquierda, n = 17) y la feminizacin testicular (TFM) ratas
(derecha, n = 13). Nosepokes para el agujero activo (asociado a la infusin DHT) se
muestran como barras de color negro, mientras que nosepokes...
La figura. 8
La media y proporciones individuales activos / inactivos nosepoke en hmsters
sirios auto-administracin de DHT, BSA, DHT acoplado a BSA a travs de
molculas de enlace [DHT-3-carboximetiloxima-BSA (DCB), DHT-17hemisuccinato-BSA (DHB)], as como DHT con molculas de enlace solos ...
Estos datos apuntan a un papel central para ARs de la superficie celular en el
refuerzo de andrgenos. En la actualidad, no se conoce la naturaleza exacta de tales
receptores.Se ha sugerido que los andrgenos pueden actuar en la superficie celular
mediante la unin a AR membrana dedicada ( Thomas, Vestidor, Pang, Berg,
Tubbs, Benninghoff y Doughty, 2006 , vase tambin en este nmero). Esto puede
ser en forma de AR clsica extra-nuclear como se inform en el hipocampo (Sarkey
et al., En este nmero). Alternativamente, los estudios anteriores tambin han
descrito sitios de unin de esteroides en otros sistemas
neurotransmisores. Especficamente, una variedad de hormonas esteroideas
incluyendo AAS alostricamente puede modular el receptor GABA-A ( Henderson,
2007 ; Lambert, Belelli, Peden, Vardy, y Peters, 2003 ).Del mismo modo, los
neuroesteroides sulfatados pueden modificar la actividad de N -metil- D -aspartato
subtipos de receptores ( Malayev, Gibbs, y Farb, 2002 ), los receptores. Esta es un
rea importante para la investigacin futura.
Por qu debe haber un AR membrana? Como se mencion anteriormente, existe
una estrecha relacin entre la secrecin de andrgenos y los comportamientos
sociales gratificantes. Podemos especular que el aumento de la secrecin de
testosterona que sigue el apareamiento o la lucha sirve para reforzar el
comportamiento. Si es as, es necesario disponer de un acoplamiento rpido de
Resumen
En este artculo revisamos la evidencia de que los andrgenos son potentes
mediadores de adultos motivados comportamientos y, adems, que el momento de
la exposicin a andrgenos durante los programas de desarrollo dependiente de
andrgenos comportamiento en la edad adulta motivado. Los esteroides anablicos
se estn convirtiendo rpidamente en un favorito de drogas de abuso por parte de
los adolescentes en los EE.UU.. Mientras AAS puede no tener la potencia adictiva
de la cocana o la herona, apenas estamos empezando a comprender el potencial de
refuerzo de andrgenos y la adiccin. En particular, como deportes de la juventud a
ser ms competitivos, cada vez hay ms presin sobre el desarrollo de los atletas de
usar esteroides, a partir de las edades ms tempranas. Esta tendencia es
preocupante en vista de las nuevas pruebas de sensible a esteroides maduracin
neuronal en adolescentes.
A pesar de una mayor concienciacin tanto por las comunidades pblicas y
cientficas de los profundos cambios neuronales que acompaan a la adolescencia,
el estudio experimental de la neurobiologa del desarrollo de la pubertad ha sido
limitada. Se necesitan modelos animales de desarrollo de los adolescentes para
investigar cmo el momento de la exposicin hormonal durante el desarrollo
aumenta el riesgo de un individuo de la psicopatologa y el consumo de drogas, y
qu tipos de experiencias mitigar o amplificar los efectos del comportamiento de las
desviaciones en el momento de la pubertad. Por ejemplo, los factores sociales, como
la influencia de los compaeros exacerban los efectos de la sincronizacin de la
pubertad para la sustancia y el consumo de alcohol ( Biehl, Natsuaki y Ge,
2007 ; Patton, Novy, Lee, y Hickok, 2004; Simons-Morton y Haynie,
2003 ; Wichstrom y Pedersen, 2001 ). Los modelos animales de sincronizacin de
la pubertad tambin informarn a los esfuerzos de investigacin en humanos, y
potencialmente conducir a intervenciones teraputicas ms eficaces en la
adolescencia.