CIENCIA

AL DIAInternacional

ABRIL, 2004

NUMERO 2 VOLUMEN 5

Copyright 2004 Ciencia al Da Internacional

Bases moleculares de la sealizacin neuronal

Rafael Lujn 2004
rlujan@med-ab.uclm.es
RESUMEN
Las neuronas del cerebro se comunican entre s liberando
pequeas cantidades de neurotransmisor. Este mensajero qumico
modifica la actividad elctrica de las neuronas mediante su unin
especfica a receptores localizados en la superficie neuronal. Ello da
como resultado cambios funcionales en las neuronas, que pueden
ser transmitidos a las neuronas vecinas. Este proceso de
comunicacin neuronal se lleva a cabo en lugares especializados
denominados sinapsis. Dentro de la compleja maquinaria sinptica
es de destacar el papel central desempeado por los receptores de
neurotransmisores. Las actividades de los neurotransmisores en las
sinapsis estn mediadas por dos tipos de receptores: ionotrpicos,
que forman canales inicos y permiten el paso de ciertos iones a
travs de la membrana plasmtica, y metabotrpicos, que se
encuentran asociados a protenas G y ejercen una accin
moduladora sobre la transmisin sinptica. La importancia del
estudio de las sinapsis y, especialmente, la de los receptores de
neurotransmisores en la sealizacin neuronal, estriba en que la
mayora de los frmacos de importancia clnica, tales como
anestsicos, ansiolticos, anticonvulsivos, etc., o las farmacoterapias
que se emplean en el tratamiento de determinadas enfermedades
neurolgicas, se basan en los mecanismos de accin de los propios
receptores de neurotransmisores.

ABSTRACT
Brain neurons communicate with each other by releasing
small amounts of neurotransmitter. This chemical messenger
changes the electrical activity of neurons by their highly specific
binding to receptors localized on the neuronal surface. ReceptorCiencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

neurotransmitter binding produces functional changes in the neurons

that can be passed on to the neighbouring neurons. This process of
neuronal communication is carried out in specialized places known
as synapses. Among the complex variety of synaptic proteins we
emphasize the main role placed by the neurotransmitter receptors.
The physiological actions of neurotransmitters are mediated by two
different types of receptors: ionotropic, which form ion channels and
mediate the flow of specific ions through the plasma membrane, and
metabotropic, which associate to G proteins and mediate modulatory
effects on synaptic transmission. The relevance of the study of
synapses and, particularly, of neurotransmitter receptors in neuronal
signaling lies in the fact that most therapeutical drugs, such as
anaesthetic, ansyolitic, anticonvulsant, etc., or the therapies used in
the treatment of some neurological diseases, are based on the
mechanisms of action of neurotransmitter receptors.

l cerebro est constituido por dos tipos de clulas, las neuronas y

las clulas gliales, que se diferencian entre s por su morfologa,
estructura, bioqumica y, especialmente, por su funcin. Aunque en el cerebro
humano existen varios miles de millones de neuronas, stas slo son unas 10
veces menos abundantes que las clulas gliales. Sin embargo, y sin querer
minimizar el papel desempeado por las clulas gliales, las neuronas son las
clulas cerebrales ms importantes, ya que perciben los cambios que se
producen en el medio ambiente, comunican estos cambios a otras neuronas y,
finalmente, producen respuestas adecuadas a dichos cambios. En la mayora
de los casos, este proceso esencial de comunicacin neuronal se lleva a cabo
mediante la liberacin de pequeas cantidades de mensajeros qumicos,
denominados neurotransmisores. La liberacin de estos neurotransmisores, y
por consiguiente la transferencia de informacin entre dos neuronas, se lleva a
cabo en lugares funcional y estructuralmente especializados denominados
sinapsis, consideradas como la unidad elemental del procesamiento de
informacin en el cerebro.
Pero por qu las sinapsis y los neurotransmisores son tan importantes
en los procesos de sealizacin neuronal? La respuesta estriba en que la
inmensa mayora de los frmacos y drogas de uso clnico que se utilizan como
ansiolticos, anticonvulsivos, benzodiacepinas, anestsicos, etc., se basan en
los mecanismos de accin de la sinapsis y los propios neurotransmisores.

Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849

http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

La estructura de la sinapsis
Para llevar a cabo su funcin implicada en la transmisin de
informacin, todas las sinapsis qumicas [1] estn constituidas por tres
elementos: un elemento presinptico, un elemento postsinptico y una
hendidura sinptica (Figura 1). El elemento presinptico se trata de la
terminacin nerviosa que contiene y libera el neurotransmisor, el cual se
almacena en las vesculas sinpticas. La hendidura sinptica es de un espacio
de unos 20-30 nm de espesor de separacin entre el elemento pre- y
postsinptico. El elemento postsinptico se compone de una membrana
plasmtica en la segunda neurona enfrentada a la hendidura sinptica. Aunque
el axn o el soma de una neurona pueden actuar como elemento postsinptico,
los ms comunes son los troncos dendrticos y las espinas dendrticas. En la
cara interna de su membrana postsinptica suele haber un material denso, que
da lugar a la denominada densidad postsinptica.

Figura 1. Estructura de las sinapsis qumicas, constituidas por un elemento presinptico, una
hendidura sinptica y un elemento postsinptico. El elemento presinptico suele ser el
terminal nervioso de la primera neurona, que contiene el neurotransmisor en las vesculas
sinpticas. El elemento postsinptico ms comn suele ser la espina dendrtica de la
segunda neurona, en la que se puede distinguir la densidad postsinptica. Ambos elementos
estn separados por un espacio fsico denominado hendidura sinptica.

Desde un punto de vista molecular, la sinapsis presenta una

organizacin compleja en ambas partes de la unin pre- y postsinptica, y un
mecanismo neuroqumico y molecular especfico, en el que se incluyen los
Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

neurotransmisores, los receptores, los enzimas de sntesis, degradacin y

regulacin, protenas de adhesin, protenas de anclaje de receptores, etc. De
todo este gran conjunto de protenas sinpticas, los neurotransmisores y los
receptores tienen una especial importancia, dado que son las dianas de
frmacos sobre los que a nivel teraputico se acta sobre la funcin cerebral.
Neurotransmisores
Hoy en da se conocen ms de 50 sustancias que actan como
neurotransmisores. Entre dichas sustancias se incluyen aminas biognicas,
aminocidos, nucletidos o nuclesidos y numerosos neuropptidos (Tabla 1).
Adems, hoy se acepta el papel neurotransmisor de sustancias gaseosas como
el xido nitroso (NO) y monxido de carbono (CO).
Una vez sintetizados en las neuronas, los neurotransmisores son
almacenados en las vesculas sinpticas, las cuales lo liberan a la hendidura
sinptica por un mecanismo dependiente de Ca2+. El tiempo transcurrido
desde la liberacin del neurotransmisor desde la terminal nerviosa
presinptica hasta originar una accin en la neurona postsinptica, lo que se
denomina el retraso sinptico, puede ser variable. La existencia de esta
variabilidad hace que hablemos de dos tipos de neurotransmisin: la
neurotransmisin rpida y la neurotransmisin lenta. La primera hace
referencia a la accin inmediata, en cuestin de milisegundos, mientras que la
segunda hace referencia a una accin de larga duracin y moduladora de los
neurotransmisores.

El papel desempeado por el glutamato y el GABA

La gran mayora de la comunicacin entre las neuronas del SNC se

realiza por neurotransmisores aminocidos. Los aminocidos reconocidos
como neurotransmisores son cinco: cido -aminobutrico (GABA), glicina,
taurina, cido glutmico y cido asprtico (Tabla 1). Los tres primeros tienen
efectos predominantemente inhibitorios, mientras que los dos ltimos son
normalmente excitatorios. De todos ellos, los ms abundantes y
fisiolgicamente ms importantes, son glutamato y GABA.
El glutamato media en la mayora de las transmisiones sinpticas
excitatorias del cerebro. Se halla involucrado en procesos fisiolgicos tan
diversos como la proliferacin celular, la apoptosis, la supervivencia celular,
la proliferacin de clulas nerviosas, el aprendizaje y la memoria, as como en
Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

procesos patolgicos como la epilepsia, la hipoxia y las lesiones cerebrales

isqumicas. Adems, tambin se conoce su participacin directa en las
grandes degeneraciones neurolgicas, como la enfermedad de Alzheimer o la
corea de Huntington.

Tabla 1. Los neurotransmisores se clasifican en mensajeros de molcula pequea (con menos

de 10 tomos de carbono) y pptidos (con 10 o ms tomos de carbono). En total se han
identificado ms de 50 molculas en el tejido nervioso que actan como neurotransmisores
o que en la actualidad son posibles candidatos a tal funcin. Algunos de esos mensajeros
qumicos se recogen en la presente tabla.

Por otra parte, GABA media en la mayora de las transmisiones

sinpticas inhibitorias del cerebro. Entre otras posibles implicaciones
funcionales, se cree que la alteracin de GABA participa en procesos de tipo
coordinador o integrador en relacin con procesos motores y cognitivos, as
como en importantes trastornos neurolgicos y psiquitricos, como pueda ser
el caso de la corea de Huntington, la epilepsia, la discinesia tarda, el
alcoholismo, la esquizofrenia, los trastornos del sueo y la enfermedad de
Parkinson.
Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

Tipos de receptores de neurotransmisores

Para poder llevar a cabo la transmisin de informacin, el
neurotransmisor que ha sido liberado por la terminacin nerviosa de la
neurona presinptica, debe de interaccionar con la neurona postsinptica. La
membrana postsinptica contiene molculas con una alta afinidad por un
nico neurotransmisor, a las que se denominan receptores [2].
Todas las acciones fisiolgicas que llevan a cabo los
neurotransmisores estn mediadas por su unin especfica a dos tipos distintos
de receptores: ionotrpicos y metabotrpicos (Figura 2). Los receptores
ionotrpicos son asociaciones de protenas que forman un canal inico a
travs de la membrana. En cuestin de unos pocos milisegundos, el paso de
iones dar lugar a una corriente elctrica, que cesa cuando el neurotransmisor
se disocia del receptor.
Por su parte, los receptores metabotrpicos no abren un canal inico,
sino que estn acoplados a protenas G, dando lugar a la movilizacin de
segundos mensajeros y activacin de varias enzimas. Estos receptores
producen respuestas celulares que tardan ms en activarse y con una duracin
de sus efectos tambin mayor.

Figura 2. Las acciones de los neurotransmisores estn mediadas bien por los receptores
ionotrpicos o bien por los metabotrpicos. Los primeros forman canales inicos que
permiten el paso de determinados iones (ej. Na+, K+, Cl-,...) a travs de la membrana
plasmtica, mientras que los segundos no abren directamente canales inicos, sino que
estn asociados a protenas G y modulan la actividad de enzimas (E).

Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849

http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

Transduccin de seales

Los receptores ionotrpicos son estructuras heteromricas que

contienen cinco subunidades (Figura 2). Una vez que este receptor y su
neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente una consecuencia en la
membrana postsinptica. As, la unin de glutamato a sus receptores
ionotrpicos permite el paso de iones de Na+, K+ Ca2+, produciendo una
despolarizacin de la neurona, mientras que GABA da lugar al paso de iones
Cl-, originando una hiperpolarizacin.
Por su parte, los receptores metabotrpicos estn constituidos por una
nica cadena polipeptdica, con un extremo terminal amino extracelular, un
terminal carboxilo intracelular, y siete segmentos hidrofbicos que atraviesan
la membrana plasmtica. En el extremo carboxilo se encuentra la parte del
receptor que reconoce y se asocia a la protena G.
Las protenas G son denominadas as por su capacidad para unir los
nucletidos de guanina, guanosina trifosfato (GTP) y difosfato guanosina
(GDP), adems de poseer una actividad GTPasa intrnseca. En estado de
reposo, las protenas G actan como heterotrmeros ; la subunidad lleva
unida una molcula de GDP. Sin embargo, la llegada de un neurotransmisor y
la posterior activacin de un receptor metabotrpico, provoca que ste se
asocie a la subunidad de la protena G. Esto altera la conformacin de la
subunidad y conduce al desplazamiento y sustitucin del GDP por el GTP
unido a la subunidad . Seguidamente, se produce la separacin de las
subunidades desde la protena G y, finalmente, a la liberacin de la unin
receptor-protena G. Este proceso genera una subunidad unida a GTP, y una
subunidad libre, en las que ambas partes pueden regular la actividad
funcional de protenas efectoras dentro de la clula. El estado de reposo se
recupera cuando el neurotransmisor es liberado desde el receptor y cuando la
actividad enzimtica de la GTPasa hidroliza al GTP en GDP. Por ltimo, se
produce la reasociacin de la subunidad con las para restaurar el
heterotrmero original, que es la protena G (Figura 3).

Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849

http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

Figura 3. Asociacin de las protenas G a la activacin de los receptores metabotrpicos. La

llegada del neurotransmisor al receptor metabotrpico provoca la activacin de la protena
G, lo que hace que se disocie en la subunidad y las subunidades . La subunidad , con
actividad GTPasa, incorpora GTP, lo que a su vez da lugar a la activacin de protenas
efectoras. La posterior hidrlisis del GTP devuelve a la protena G a su conformacin
original. Todo este proceso se repite hasta que el neurotransmisor se disocia de su receptor.

Entre las protenas efectoras que regulan la activacin de las protenas

G se incluyen los canales inicos, la adenilato ciclasa, la fosfolipasa C, la
fosfolipasa A2 y la fosfodiesterasa (PDE). De todos ellos, los sistemas ms
extensamente empleados son los primeros dos.
Localizacin subcelular de los receptores de neurotransmisores

La aplicacin de la microscopa electrnica, y su combinacin con

tcnicas de inmunohistoqumica [3], han permitido poner en manifiesto la
existencia de una gran variabilidad en la localizacin de los receptores de
neurotransmisores en la superficie neuronal. Para actuar a nivel teraputico
sobre la funcin cerebral, los mecanismos glutamatrgicos y GABArgicos,
as como las acciones de frmacos, no podran ser completamente
comprendidos sin la identificacin previa de los subtipos de receptores de
glutamato y GABA que existen en el SNC, y su localizacin y abundancia
relativa a nivel subcelular. Por consiguiente, a continuacin vamos a describir
los distintos tipos de receptores y las subunidades que los componen, as como

Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849

http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

el lugar preciso donde dichas protenas estn presentes en la superficie

neuronal.
Receptores de glutamato ionotrpicos
Los receptores de glutamato ionotrpicos, que median la actividad
sinptica rpida en el SNC, se clasifican en cuatro familias: AMPA, Kainato,
Delta y NMDA, constituidas por varias subunidades (Figura 4).

Figura 4. Clasificacin de los receptores de glutamato ionotrpicos. Existen cuatro familias

de estos receptores ionotrpicos: AMPA, Kainato, Delta y NMDA, los cuales estn
constituidos por varias subunidades. Alguna de las subunidades tambin presenta variantes
alternativas que contribuyen a una mayor variabilidad funcional.
Receptores de AMPA

El receptor de AMPA era antiguamente denominado como receptor de

quiscualato, pero tras el descubrimiento de los receptores metabotrpicos, que
Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

eran activados por bajas concentraciones de cido quiscualnino, cambiaron

finalmente su nombre por el de AMPA. A nivel subcelular, estos receptores se
encuentran concentrados en la densidad postsinptica de las sinapsis
glutamatrgicas (Figura 5). No obstante, y aunque en mucha menor
proporcin, tambin aparecen localizados en la membrana plasmtica
extrasinptica de cuerpos celulares, troncos dendrticos y espinas dendrticas,
pero nunca en las sinapsis GABArgicas. Tampoco existen claras evidencias
de la presencia de receptores de AMPA en axones o terminales axnicos. A
nivel intracelular, los receptores de AMPA tambin se encuentran asociados
con el retculo endoplasmtico, el aparato de Golgi, cuerpos multivesiculares
y en el aparato de la espina.

Figura 5. Localizacin subcelular de los receptores de AMPA mediante el empleo de tcnicas

de microscopa electrnica y oro coloidal. Las partculas de oro (flechas) muestran que los
receptores de AMPA se localizan en la densidad postsinptica de sinapsis glutamatrgicas
entre espinas dendrticas (s) y terminales axnicos (b), as como en la membrana
extrasinptica (tringulo) de dichas espinas dendrticas.
Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

10

Receptores de NMDA

Los receptores de NMDA tienen mltiples lugares de regulacin, y son

los nicos entre todos los receptores de neurotransmisores en los que se
requiere la accin simultnea de dos agonistas diferentes para su activacin:
glutamato y glicina. As mismo, presenta sitios de unin para poliaminas (ej.
espermina y espermidina), que incrementan la capacidad del glutamato y la
glicina de abrir los canales inicos.
Por lo que se refiere a la localizacin subcelular, los receptores de
NMDA se concentran en la membrana postsinptica de las sinapsis
glutamatrgicas (Figura 6). Adems, tambin existen evidencias de su posible
localizacin presinptica.

Figura 6. Localizacin subcelular de los receptores de NMDA mediante el empleo de

tcnicas de microscopa electrnica y oro coloidal. Las partculas de oro (flechas) muestran
que los receptores de NMDA se localizan en la densidad postsinptica de sinapsis
glutamatrgicas entre espinas dendrticas (s) o troncos dendrticos (D) y terminales
axnicos (b).
Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

11

Implicaciones fisiolgicas de los receptores de AMPA y NMDA

Los receptores de AMPA y NMDA intervienen en procesos

fisiolgicos de crucial importancia en el SNC, tales como en el desarrollo
neuronal, la percepcin sensorial, as como en los procesos de aprendizaje y
memoria, o en procesos patolgicos.
Dentro de la implicacin de los receptores de AMPA y NMDA en
procesos patolgicos, es de destacar la anoxia o deprivacin de oxgeno a la
que se puede ver sometido el tejido neuronal tras un paro cardiaco o una
apopleja, que conduce a un dao celular isqumico y a una neurotoxicidad.
La falta de oxgeno da lugar a una disminucin en los almacenes de energa
dentro de los compartimentos neuronales y de las clulas gliales y,
subsecuentemente, la liberacin de radicales libres. La disminucin de energa
afecta al metabolismo celular, a las bombas inicas y a la capacidad de las
clulas de mantener un potencial de membrana en reposo. Como resultado, la
despolarizacin de las neuronas produce potenciales de accin y la posterior
liberacin de glutamato desde los terminales presinpticos. El glutamato
liberado en la hendidura sinptica activa los receptores de AMPA y NMDA.
Seguidamente, la entrada de Ca2+ a travs del receptor de NMDA y de los
canales de Ca2+ dependientes de voltaje, incrementa la concentracin
intracelular de Ca2+, lo que desencadenara una cascada de segundos
mensajeros, muchos de los cuales seguiran activados tiempo despus de que
el estmulo hubiera cesado. Las neuronas pierden as la capacidad de mantener
el potencial de reposo, lo que lleva al dao o a la muerte celular. As, a nivel
farmacolgico, la administracin de un agente bloqueante del receptor de
NMDA protege de los daos en el hipocampo y el estriado, dos de las
regiones ms frecuentemente daadas por la interrupcin del riego sanguneo,
tal y como se ha observado en algunas apoplejas.
Otro proceso patolgico en el que se implican estos receptores es la
epilepsia, en la que una estimulacin excesiva de las vas glutamatrgicas o la
manipulacin farmacolgica que conduce a la activacin del receptor de
glutamato puede precipitar los ataques. La actividad epileptiforme comienza
tras la activacin de los receptores de AMPA. Sin embargo, a medida que el
ataque epilptico se intensifica, se produce una mayor participacin de los
receptores de NMDA. Farmacolgicamente, los antagonistas del receptor de
NMDA parecen reducir significativamente la intensidad y la duracin del
ataque, mientras que los antagonistas del receptor de AMPA previenen su

Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849

http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

12

inicio. Todo ello sugiere que la actividad epileptiforme depende de la

interaccin entre los dos tipos de receptores ionotrpicos.
Receptores de glutamato metabotrpicos
Los receptores de glutamato metabotrpicos (mGluRs) median la
actividad sinptica excitatoria lenta, pero prolongada, en el SNC. Se han
descrito hasta la fecha ocho tipos de receptores de glutamato metabotrpicos
(mGluR1-8) en mamferos, que se dividen en tres grupos diferentes (Figura
7): el grupo I, constituido por mGluR1 y mGluR5, estimula la hidrlisis de
inositoles de fosfato y la liberacin de Ca2+ intracelular; el grupo II,
constituido por mGluR2 y mGluR3, est acoplado de forma negativa a la
formacin de AMPc; y el grupo III, constituido por mGluR4, mGluR6,
mGluR7 y mGluR8, inhibe igualmente la formacin de AMPc. Tambin
existen evidencias de que estos mGluRs pudieran estar presentes en
invertebrados como algunos crustceos, y la mosca frutera, entre otros.

Figura 7. Clasificacin de los receptores de glutamato metabotrpicos. En mamferos, existen

tres grupos distintos de mGluRs, que se establecen en base a la homologa de su secuencia
de aminocidos, su farmacologa y los mecanismos de transduccin mediante los que
operan. El grupo I estimula la hidrlisis de inositoles de fosfato y la liberacin de Ca2+
intracelular, mientras que el grupo II y III inhiben la formacin de AMPc.
Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

13

Receptores del grupo I

Los mGluRs del grupo I se encuentran localizados a nivel

postsinptico en cuerpos celulares, troncos dendrticos y espinas dendrticas.
Algunos estudios electrofisiolgicos tambin apuntan a que algn miembro de
este grupo se encuentra localizado a nivel presinptico. A diferencia de la
distribucin sinptica de los receptores ionotrpicos, mGluR1 y mGluR5 se
encuentran localizados fuera de la densidad postsinptica de sinapsis
glutamatrgicas, especialmente, en el filo de dichas sinapsis, y se concentran
en la membrana extrasinptica de espinas dendrticas (Figura 8). Sin embargo,
sorprendentemente tambin se ha demostrado su presencia en la membrana
postsinptica de sinapsis GABArgicas en los ganglios basales.

Figura 8. Localizacin subcelular de los receptores metabotrpicos de glutamato del grupo I

mediante el empleo de tcnicas de microscopa electrnica y oro coloidal. Las partculas de
oro (flechas) muestran cmo los receptores de grupo I se localizan en la membrana
plasmtica extrasinptica, fuera de la densidad postsinptica de sinapsis glutamatrgicas
que se establecen entre espinas dendrticas (s) y terminales axnicos (b).
Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

14

Receptores del grupo II

La localizacin de los mGluRs del grupo II parece depender

directamente de la regin nerviosa donde se expresan. As, en regiones como
el hipocampo, mGluR2 se localiza mayoritariamente a nivel presinptico,
mientras que en el cerebelo se localiza tanto a nivel pre- como postsinptico.
Estudios cuantitativos parecen indicar que mGluR2 no se asocia directamente
con sinapsis glutamatrgicas, sino que se distribuyen aleatoriamente por la
membrana plasmtica de los troncos dendrticos. En su localizacin
presinptica, mGluR2 se localiza en la membrana plasmtica de la
terminacin nerviosa, pero ausente del lugar donde se produce la liberacin
del neurotransmisor. Por el contrario, mGluR3 se localiza principalmente en
clulas gliales.
Receptores del grupo III

La gran mayora de mGluRs del grupo III (mGluR4, 7 y 8) se

distribuyen por todo el SNC, mientras que mGluR6 se encuentra nicamente
distribuido en las clulas bipolares de la retina. Los mGluRs del grupo III se
localizan mayoritariamente en la especializacin presinptica de los
terminales axnicos, y muy poco o nada en la membrana plasmtica de la
terminacin nerviosa. Sin embargo, aunque en la mayora de las regiones
nerviosas mGluR7 es un receptor principalmente presinptico, en la retina
parece estar localizado tanto a nivel pre- como postsinptico.
Sorprendentemente, tambin se ha descrito la localizacin de mGluR4,
mGluR7 y mGluR8 en la especializacin presinptica de los terminales
axnicos que establecen sinapsis GABArgicas.
Receptores de GABA ionotrpicos
Los receptores de GABA ionotrpicos (GABAA) median la inhibicin
sinptica rpida en el SNC. Hasta la fecha se han identificado diecinueve
genes diferentes que codifican para otras tantas subunidades (1-6, 1-4, 13, , , y 1-3). Teniendo en cuenta que estos receptores son complejos
proteicos pentamricos, existiran miles de posibles combinaciones y, por
tanto, de receptores de GABAA (Figura 9).
Desde un punto de vista farmacolgico, muchos agonistas [2] del
receptor de GABAA son anticonvulsivantes, antidepresivos e incluso
analgsicos, como el alcaloide muscimol. La bicuculina y la picrotoxina son
Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

15

tambin enrgicos antagonistas [2] que bloquean los canales de Cl- abiertos
por los receptores de GABAA.
Por lo que respecta a la localizacin subcelular, los receptores de
GABAA se concentran principalmente en la membrana postsinptica de las
sinapsis GABArgicas, aunque tambin se encuentran en menor densidad en
la membrana extrasinptica de las neuronas. De todas las subunidades
existentes, nicamente la se localiza exclusivamente a nivel extrasinptico.
As mismo, los lugares de sntesis de estas protenas, tales como el retculo
endoplasmtico y el aparato de Golgi, presentan tambin receptores de
GABAA. Sorprendentemente, algunas subunidades (ej. 6, 2/3 y 2) de este
receptor ionotrpico se encuentran localizados en sinapsis glutamatrgicas.

Figura 9. Clasificacin de los receptores de GABA ionotrpicos (GABAA). Existen

diecinueve subunidades diferentes que se agrupan en siete grandes tipos: , , , , , y .

Receptores de GABA metabotrpicos

El GABA tambin puede mediar sus efectos en el SNC por medio de
receptores asociados a protenas G, denominados receptores de GABAB.
Hasta la fecha se han identificado dos subunidades de este receptor:
GABABR1 y GABABR2 (Figura 10). Estudios funcionales han puesto de
manifiesto que los receptores de GABAB se encuentran distribuidos tanto a
nivel postsinptico, activando canales de potasio, como presinptico,
inhibiendo canales de Ca2+.

Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849

http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

16

Por lo que se refiere a la localizacin subcelular, los receptores de

GABAB se asocian principalmente con sinapsis glutamatrgicas, y en menor
extensin con sinapsis GABArgicas. En su sorprendente asociacin con
sinapsis glutamatrgicas, los receptores de GABAB se localizan
mayoritariamente en la membrana extrasinptica de las espinas dendrticas y,
en menor proporcin, a nivel sinptico.

Figura 10. Clasificacin de los receptores de GABA metabotrpicos (GABAB). Existen dos
subunidades diferentes: GABABR1 y GABABR2. La primera tambin presenta variantes
alternativas.

Conclusiones
La maquinaria sinptica desempea un papel central en los procesos de
comunicacin neuronal. De entre la gran cantidad de protenas sinpticas que
intervienen en dicho proceso destacan los neurotransmisores y, especialmente,
los receptores de neurotransmisores, puesto que las farmacoterapias que se
utilizan hoy en da en el tratamiento clnico de muchas enfermedades se basan
en los mecanismos de accin de los propios receptores. Con objeto de
entender mejor los mecanismos mediante los que operan estas protenas
sinpticas, las tcnicas de microscopa electrnica de alta resolucin [3] han
permitido demostrar importantes principios en la organizacin de receptores
de neurotransmisores en la superficie neuronal. As, la segregacin de
diferentes tipos de receptores de glutamato y GABA en sinapsis
funcionalmente distintas, la exclusiva presencia extrasinptica o presinptica
de ciertos receptores, o la segregacin postsinptica de receptores de un
mismo neurotransmisor, demuestran la complejidad en la distribucin de los
receptores en la superficie neuronal. El conocimiento de estos importantes
Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

17

principios puede permitir el desarrollo de nuevas y ms eficaces terapias en el

tratamiento de enfermedades neurolgicas.
Notas
[1] Adems de sinapsis qumicas, que son las ms frecuentes en el SNC de
vertebrados, tambin existen las sinapsis elctricas. En las sinapsis se
produce un acoplamiento elctrico entre las dos neuronas por medio de
protenas de unin, permitiendo as nicamente el paso de iones. Se trata
pues de la forma ms sencilla y rpida de transmitir una seal de una
neurona a otra, pero su principal desventaja es que no permiten un ajuste y
control tan estricto como en el caso de las sinapsis qumicas.
[2] Los receptores son los componentes de una clula que tienen la capacidad
de identificar y unir una sustancia, hormona o neurotransmisor. Las
molculas que activan a un determinado receptor, ya sean sus
neurotransmisores habituales o compuestos exgenos, se conocen como
agonistas. Por el contrario, aquellas molculas que se unen a un receptor
pero no desencadenan ninguna respuesta se conocen como antagonistas. No
obstante, algunos antagonistas que pueden ejercer un efecto inverso
(inverse agonist action).
[3] La microscopa electrnica, en combinacin con tcnicas de
inmunohistoqumica, ofrecen la resolucin ms elevada posible en el
estudio de la localizacin celular y subcelular de los receptores de
neurotransmisores. Existen tres mtodos distintos para el estudio preciso de
dichas molculas: mtodo de la inmunoperoxidasa previa a la inclusin,
mtodo del oro previo a la inclusin y mtodo del oro posterior a la
inclusin. Los mtodos del oro presentan la resolucin espacial ms elevada
al utilizar marcadores particulados que no difunden (ver Figuras 6, 7 y 9).

Bibliografa
Alberts, B, Bray, D, Lewis J, Raff, M, Roberts, K & Watson, JD (2002). Biologa molecular
de la clula. Ediciones Omega, S.A. Barcelona.
Dalezios, Y, Lujn, R, Shigemoto, R, Roberts, JDB & Somogyi, P (2002). Enrichment of
mGluR7a in the presynaptic active zones of GABAergic and non-GABAergic terminals on
interneurons in the rat somatosensory cortex. Cereb. Cortex, 12:961-974.

Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849

http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

18

Lpez-Bendito G, Shigemoto R, Kulik A, Paulsen O, Fairn A & Lujn R (2002). Expression

and distribution of metabotropic GABA receptor subtypes GABABR1 and GABABR2
during rat neocortical development. Eur. J. Neurosci., 15:1766-1778.
Lujn R, Nusser Z, Roberts JDB, Shigemoto R & Somogyi P (1996). Perisynaptic location of
metabotropic glutamate receptors mGluR1 and mGluR5 on dendrites and dendritic spines
in the rat hippocampus. Eur. J. Neurosci., 8:1488-1500.
Lujn, R, Roberts, JDB, Shigemoto, R & Somogyi, P (1997). Differential plasma membrane
distribution of metabotropic glutamate receptors mGluR1, mGluR2 and mGluR5, relative
to neurotransmitter release sites. J. Chem. Neurochem., 13:219-241.
Nusser, Z, Lujn, R, Laube, G,Roberts, JDB, Molnar, E & Somogyi, P (1998). Cell type and
pathway dependence of synaptic AMPA receptor number and variability in the
hippocampus. Neuron, 21: 545-559.
Sieghart, W & Sperk, G (2002). Subunit composition, distribution and function of GABA(A)
receptor subtypes. Curr Top Med Chem 2: 795-816.
Takumi, Y, Matsubara, A, Rinvik, E & Ottersen OP (1999). The arrangement of glutamate
receptors in excitatory synapses. Ann N Y Acad Sci 868: 474-482.

Glosario
Apopleja: Enfermedad caracterizada por la reiteracin de episodios convulsivos, como
producto de una lesin estructural a nivel cerebral o a veces sin comprobarse afectacin
previa.
Epilepsia: Insuficiencia del aporte sanguneo a uno o varios tejidos. Sus manifestaciones
dependen del tejido comprometido, siendo los ms frecuentes la isquemia cardaca, capaz de
producir infartos, isquemia cerebral, productora de accidentes cerebrovasculares, etc.

Isquemia: Suspensin sbita de la accin cerebral por derrame sanguneo.

Sitios WWW de inters

Estructura y funcin de los receptores de glutamato
http://www.bris.ac.uk/Depts/Synaptic/info/glutamate.html
La estructura de las sinapsis
http://synapses.mcg.edu/
Rafael Lujn es Doctor en Ciencias Biolgicas por la Universidad de Granada. Actualmente es Profesor
Titular de la Facultad de Medicina en Albacete por la Universidad de Castilla-La Mancha. El inters
principal del autor es la organizacin molecular de las sinapsis centrales, y lleva varios aos dedicado al
estudio de la localizacin de receptores de neurotransmisores, mediante el empleo de tcnicas de
microscopa electrnica e inmunohistoqumica.

Ciencia al Da Internacional Abril 2004, Vol. 5, No. 2. ISSN 0717-3849

http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

19