BRUCELOSIS

DEFINICIN:
Enfermedad zoontica directa (afecta a animales domsticos, la fauna silvestre
y los mamferos marinos), infecto-contagiosa, de curso crnico, de distribucin
mundial, con gran impacto en la salud pblica (invalidante) y es causa
importante de perdidas econmicos en el sector pecuario, causada por
cocobacilos intracelulares, G(-), del gnero Brucella.
En ella, el hombre es un hospedero accidental; esto implica que la enfermedad
en el humano es una consecuencia de la brucelosis en los animales y, por lo
tanto, un animal afectado es siempre la fuente directa o indirecta de infeccin
EPIDEMIOLOGA:
JUSTIFICACIN: La brucelosis es una enfermedad generalizada de comienzo
agudo e insidioso, puede durar, das, meses o en ocasiones hasta un ao o ms
si no se trata adecuadamente. En 20 a 60% de los casos se presentan
complicaciones osteoarticulares. Se observan afecciones genitourinarias entre
2 a 20% de los casos; suele haber una notable incapacidad. La tasa de
letalidad sin tratamiento puede llegar a ser hasta del 2%, y por lo general es
consecuencia dela endocarditis secundaria a infecciones por Brucella
melitensis. Parte o la totalidad del sndrome original puede reaparecer en
recidivas. Lo anterior hace de la brucelosis un padecimiento de importancia de
salud pblica del cual es necesario conocer su magnitud, trascendencia y
vulnerabilidad, para lo que es necesario contar con procedimientos
homogneos y estandarizados que permitan la deteccin de casos de
brucelosis y su caracterizacin epidemiolgica, lo que justifica el presente
Manual que describe en sus apartados los procedimientos de deteccin,
notificacin y seguimiento de los casos, brotes y defunciones, as como los
mecanismos de anlisis de la informacin captada a travs del sistema y los
mecanismos de evaluacin del mismo.
La brucelosis es de distribucin mundial y se considera enzotica en Mxico y
la zoonosis bacteriana ms importante. Esta enfermedad es de importancia
para la salud pblica debido a los costos generados por la incapacidad fsica
que produce en el enfermo y a las prdidas secundarias ocasionadas por la
afectacin del ganado.
MARCO LEGAL: En Mxico la brucelosis es un padecimiento sujeto a vigilancia
epidemiolgica, de notificacin obligatoria y semanal, segn lo establecido en
los artculos 3o. fraccin XV, 133 fraccin I y II, 134 fraccin V, 135, 136
fraccin II, 137 y 138de la Ley General de Salud; art. 32 bis 2 del Decreto que
reforma, adiciona y deroga diversas disposiciones del Reglamento Interior de la
Secretara de Salud y lo establecido en la Norma Oficial Mexicana NOM-017SSA2-1994, Para la vigilancia epidemiolgica.
MUNDIAL: La brucelosis es una enfermedad de distribucin mundial
especialmente en los pases mediterrneos de Europa y frica, el Oriente

Medio, Amrica Central y Amrica del Sur, Asa Central, La India y Mxico. Las
fuentes de infeccin y el microrganismo causal varan con la zona geogrfica.
La incidencia de la enfermedad vara con valores inferiores a 0.01 por 100.000
habitantes en los pases desarrollados hasta cifras superiores a 200 por
100.000 habitantes en los pases menos desarrollados, con una distribucin
geogrfica de brucelosis humana en estrecha relacin a la distribucin de
brucelosis animal.
En Amrica Latina, Argentina, Per y Mxico son los pases con prevalencia
ms elevada.
La epidemiologa de la brucelosis es compleja y ha tenido variaciones con el
tiempo. Se estima que anualmente existen en el mundo ms de 500,000 casos
nuevos, representando una de las zoonosis ms frecuentes. La enfermedad es
endmica en pases del Mediterrneo como Portugal, Espaa, el sur de Francia,
Italia, Grecia, Turqua y frica del Norte, as como en Centro y Sudamrica,
algunas partes de Mxico, Asia y el medio Oriente.1 A nivel mundial se calcula
una incidencia en zonas endmicas que llega hasta ms de 200 casos por cada
100,000 habitantes, pa- ses como Mongolia, Kirguizistan, Iraq, Arabia Saudita,
Tadzhikistan y Kazajstn presentan la incidencia ms alta a nivel mundial, sin
embargo el pas con mayor nmero de nuevos casos anuales es Siria con una
tasa de incidencia de 1,603 casos por milln de habitantes.1 En nuestro pas en
el ao de 2007 se registr un total de 2,057 casos de brucelosis (757 casos en
hombres y 1,297 casos en mujeres) de los cuales el mayor nmero se encontr
en Nuevo Len, Jalisco y Guanajuato, el 90% de los casos fue producido por B.
melitensis. 5 De acuerdo al Sistema nico Automatizado de Vigilancia
Epidemiolgica (SUAVE) en el periodo 1990-2000 se registraron en Mxico
37,807 casos de brucelosis humana con un promedio anual de 3,437 casos,
observndose una tendencia descendente en los mismos.6 Preocupa que slo
se pudieron determinar en 5,468 casos el origen de la infeccin y que en el
80% fue el consumo de quesos y leche bronca
MXICO: En los ltimos cinco aos se han registrado 12,214 casos de
Brucelosis con un promedio anual de 2,443 casos anuales en este periodo; en
el ao 2007 se registraron 1,874 casos, con una incidencia de 1.7 por 100 000
habitantes y en el ao 2011 se registraron 3,436 casos, con una incidencia de
3.1, lo anterior representa un incremento en la incidencia del 77% para el 2011
con respecto a 2007. Los estados que presentan la mayor incidencia de casos
en 2011 son: Sinaloa con una incidencia de 21.0 casos por 100 000 habitantes,
seguido por Tlaxcala con 14.3, San Luis Potos 12.6, Guanajuato 8.2, Zacatecas
7.0, Nuevo Len 5.5, Michoacn 5.1, Puebla 4.6, Chihuahua 4.5 y Coahuila 4.4
casos por 100 000 habitantes.
En cuanto sexo, en 2011 el 64.5% de los casos se registraron en mujeres y
35.5% en hombres. El grupo de edad ms afectado en 2011 es el de 45-49
aos con una tasa de incidencia de 4.7 por 100 000 habitantes del grupo de
edad, seguido por el de 50-59 aos con una incidencia de 4.23.
FACTORES DE RIESGO:

 Consumo de leche no tratada o productos lcteos elaborados con leche no

pasteurizada o no sometida a otro tratamiento.
Manipulacin de carnes en canal o productos de animales potencialmente
infectados por granjeros y trabajadores de mataderos, empacadoras y
carniceras.
Tener contacto directo con animales infectados o sus desechos.
Falta de inmunizacin de cabras y ovejas con B. melitensis.
Antecedente de residencia en reas endmicas de Brucelosis.
DEFINICIONES OPERACIONALES:
Caso sospechoso: A toda persona que presente fiebre y dos o ms de los
siguientes signos y sntomas, cefalea, diaforesis, dolor abdominal, anorexia,
mialgias, artralgias, astenia, adinamia, hiperoxia, nuseas, vmito o
escalofros; y con factores de riesgo para padecer Brucelosis.
Caso probable de brucelosis: Todo caso sospechoso que tenga resultado de
laboratorio positivo a la aglutinacin con ant- geno Rosa de Bengala.
Caso confirmado de brucelosis: Todo caso probable que tenga resultados
positivos a pruebas confirmatorias de laboratorio: aglutinacin estndar y
aglutinacin en presencia de 2-mercaptoetanol y que sean o no positivos a
hemocultivo.

ETIOLOGA:
BRUCELLA: El gnero Brucella est compuesto por 10 especies, las cuales se
han diferenciado con base en sus caractersticas antignicas y su hospedador
animal preferencial: B. abortus (bovinos), B. canis (caninos), B. ceti (delfines,
marsopas, ballenas), B. melitensis (ovejas, cabras), B. microti (zorros rojos,

roedores de campo), B. neotomae (roedores), B. ovis (ovejas), B.

pinnipedialis(focas), B. suis (porcinos) y B. inopinata, recientemente descrita.
En el ser humano los agentes ms frecuentes son B. mellitensis en un 98% y
en un 2% B. abortus. Cabe destacar que la bacteria en los animales tambin
causa la enfermedad, aunque puede que con distinta sintomatologa,
dependiendo del husped y la especie de Brucella en cuestin.
En los humanos, la brucelosis puede ser producida por B. abortus, B.
melitensis, B. suis biotipos 1-4 y a veces por, B. canis o Brucella de mamferos
marinos. Las vacunas atenuadas para B. abortus, B. melitensis, y para la cepa
M de B. canis (una cepa menos virulenta utilizada como antgeno para las
pruebas serolgicas), tambin son patgenas para los humanos. B. ovis, B.
neotomae y B. suis biotipo 5 no se han vinculado con la enfermedad en
humanos
El gnero Brucella est constituido por bacilos gram negativos pequeos,
inmviles y aerobios estrictos, de crecimiento lento que no poseen cpsulas ni
forman esporas. A diferencia de muchas otras bacterias, su genoma est
constituido por dos cromosomas circulares y carece de plsmidos. Tienen un
metabolismo oxidativo, basado en la utilizacin de nitratos como aceptores de
electrones. Son catalasa y oxidasa positivos, no atacan la gelatina ni modifican
la leche y en general no fermentan los azcares.
Los microorganismos del gnero Brucellae son bacilos gram negativos, no
encapsulados, inmviles, no formadores de esporas, de crecimiento lento,
aerobios estrictos e intra celulares facultativos. En base a la subunidad 16S del
rRNA, el gnero Brucellae es considerado como una alfa-2 proteobacteria y
tiene una relacin cercana desde el punto de vista filogentico con
Agrobacterium, Rickettsia, Rhizobium y Rhodobacter, son oxidasa y catalasa
positivos y no fermentan los azcares. El gnero Brucellae ha sido clasificado
en base a la patogenicidad y al hospedero en seis especies: B. melitensis, B.
abortus, B. suis, B. canis, B. neotomae, B. maris y B. ovis. De estas especies
slo las primeras cuatro son capaces de infectar al hombre, as mismo se ha
planteado que el gnero Brucellae posee una sola especie y que el resto de las
ya mencionadas son biovariedades.11 Las especies mencionadas tienen
reservorios especficos, as como patogenicidad y virulencia diferente (Cuadro
I). Hay que se- alar que no se ha demostrado la infeccin entre seres
humanos y que no se conoce por completo todos los reservorios.11 Con
respecto a la conformacin estructural de la bacteria, sta posee una
membrana externa, la cual es rica en fosfatidilcolina y el componente ms
abundante es el lipopolisac- rido (LPS), del cual se van a distinguir tres
regiones: el lpido A, el ncleo y la cadena O, este ltimo tiene mucha
importancia, ya que con base al tipo de unin entre los residuos de N-formil
perosamina, alfa 1-2 o alfa 1-3, se identifican dos configuraciones denominadas
A y M que van a tener un papel importante en la determinacin de las
biovariedades.12 As mismo las Brucellas contienen una serie de protenas de
la membrana externa (PME), las cuales dependiendo de su peso molecular se
van a clasificar en tres grupos: PME del grupo 1 (94 kilodaltons), PME del grupo

2 (34 a 40 kilodaltons) y PME del grupo 3 (30 kilodaltons). La importancia de

estas protenas radica en su alta especificidad, ya que no presentan reacciones
cruzadas con otras especies de bacterias, siendo de gran utilidad para el
diagnstico serolgico y para la eventual fabricacin de vacunas.13 Con
respecto a la estructura interna de la bacteria, sta se va a constituir de
protenas citoplasmticas, las cuales van a ser especficas del gnero. Algunas
protenas como la glicoprotena A2 termo-resistente, la cual aparece en la fase
activa de la infeccin y la protena periplsmica BP26 van a formar parte de un
antgeno denominado CP, el cual se utiliza como instrumento en las pruebas
cutneas de hipersensibilidad retardada. El genoma de estas bacterias consiste
en dos cromosomas circulares de 2.1 y 1.5 Mb.

Las bacterias del gnero brucela son cocobacilos de 0.5 a 1.5 micrmetros de longitud con predominio de
formas cocobacilares cortas; son gramnegativos, y a menudo se tien de manera irregular; son aerobios no
motiles y no formadores de esporas. Aunque el gnero est compuesto por 6 especies, slo 5 tienen inters
para el hombre y son en orden de importancia: B. Melitensis, B. Abortus, B. Suis, B. Canis y B. Ovis; las cuatro
primeras especies tienen capacidad patognica en el hombre y en la ltima no se ha precisado su
trascendencia patognica real. Son parsitos intracelulares obligados del sistema fagoctico mononuclear, por
lo que ocasionan sintomatologa de tipo sistmico. Su hbitat son los animales silvestres y domsticos. En los
bovinos, porcinos, ovinos y caprinos son causa de aborto debido a que las placentas y membranas fetales de
estos animales contienen eritritol, excelente factor de crecimiento para estas bacterias situacin que no ocurre
en el ser humano debido a la carencia de ste.

Las bacterias de este gnero se pueden clasificar segn la naturaleza del LPS
en especies de fenotipo liso y de fenotipo rugoso. Entre las especies de
Brucella que poseen LPS liso estn: B. abortus, B. suis, B. melitensis, B.
neotomae, B. pinnipedialis, B. ceti y B.microti; mientras que las especies
rugosas (B. canis y B. ovis) carecen de la cadena O que se encuentra afectada
por mutaciones naturales. El LPS consta de tres unidades estructurales: Un
glicolpido (lpido A), un ncleo oligosacrido y un polisacrido (cadena O).
Otros componentes de la membrana externa son: una serie de glucanos
circulares, el polisacrido B, fosfolpidos y las protenas de membrana externa.

Las especies arriba mencionadas tienen un hospedero preferencial, aunque

algunas de stas pueden afectar a ms de una especie animal: B. abortus es
una especie lisa que afecta principalmente al ganado bovino, aunque tambin
causa enfermedad en ovinos, caprinos y equinos. B melitensis, especie lisa que
causa enfermedad en caprinos, ovinos y bovinos. B suis, cuyo husped
preferente es el cerdo, aunque tambin afecta a los bovinos. B. ovis, epecie
rugosa que solo afecta ovinos. B. canis, especie rugosa que afecta a cnidos. B.
neotomae ha sido aislada de la rata del desierto. En los mamferos marinos
tambin se han identificado las siguientes especies de Brucella: B. ceti aislada
de cetceos y B. pinnipedialis encontrada en pinnpedos. De las especies arriba
mencionadas, cuatro resultan patgenas para el humano: B. melitensis, B.
abortus, B. suis y B. canis.
VAS DE CONTAGIO: mucosas, heridas en la piel y la va digestiva. La bacteria
puede incluso entrar por las vas respiratorias mediante aerosoles. Muchas
infecciones provienen de la manipulacin de animales contaminados, por
ingesta de leche o de sus productos no pasteurizados y de carnes poco
cocidas. En pases desarrollados es una enfermedad tpicamente ocupacional
donde las personas ms expuestas son veterinarios, peones de campo y
trabajadores de la industria de la carne.
Va cutneo-mucosa: La brucela atraviesa la barrera ctaneo-mucosa an en
ausencia de prdida de solucin de continuidad de la misma; la manipulacin
de productos fetales, contacto con polvo contaminado o el cuidado habitual del
ganado pueden producir el contagio en el hombre.
Inoculacin accidental Esta va es de inters desde el punto de vista profesional
en profesiones sanitarias ocurriendo en trabajos de laboratorio, vacunaciones,
screening, etc. Los vectores no juegan un papel de inters en la transmisin de
la enfermedad.
Va respiratoria El contagio por esta va se produce por inhalacin de aerosoles
formados en operaciones de limpieza de establos, movimiento de ganado y en
general todas las operaciones que puedan movilizar el polvo infectado.
Va digestiva Es de importancia en cuanto al contagio no profesional de la
enfermedad; ste ocurre al ingerir productos lcteos no higienizados o
alimentos crudos conteniendo deyecciones animales o regados con aguas
infectadas. El agua potabilizada no parece que sea un vehculo de especial
consideracin en la transmisin de la enfermedad.
SUJETOS SUSCEPTIBLES: La Brucelosis es sobretodo una enfermedad
ocupacional de personas que trabajan con animales infectados o sus tejidos, en
particular granjeros, veterinarios y trabajadores de mataderos, por lo cual es
ms frecuente en los hombres. Se presentan casos espordicos y brotes
epidmicos en consumidores de leche cruda y productos lcteos de vaca, oveja
y cabra (especialmente quesos blandos no pasteurizados).
El periodo de incubacin dura de una a seis semanas.

PATOGENESIS:

Las especies de Brucella carecen de los factores de virulencia clsicos como

exotoxinas y endotoxinas, el lipopolisacrido S (LPS-S) es el mayor
determinante de la virulencia de esta bacteria y la respuesta es
predominantemente humoral, la cual es la responsable de conferir proteccin
en contra de la infeccin por esta bacteria.11,14 Al momento de entrar al
organismo las brucellas van a invadir las clulas del sistema fagoctico
mononuclear y se van a desarrollar dentro de estas clulas, de manera inicial la
respuesta es mediada por linfocitos T ayudadores tipo uno, los cuales en
conjunto con la activacin de macrfagos se encargan de eliminar a las clulas
infectadas. En caso de no ser eliminadas, stas llegarn por va linftica a los
ganglios regionales y de ah penetran al sistema circulatorio, en donde son
fagocitadas por los macrfagos y polimorfonucleares y son transportadas a los
rganos del cuerpo humano, en los cuales pueden continuar multiplicndose a
travs de los fagocitos tisulares.12,14 Se cree que la supervivencia de la
Brucella dentro de este tipo de clulas va a ser mediada por sustancias
antioxidantes y por la produccin de AMP y GMP cclicos, los cuales van a
inhibir la fusin de los fagosomas con los lisosomas, la activacin del factor de
necrosis tumoral alfa, la degranulacin y la activacin del sistema
mieloperoxidasa.12 As mismo recientemente se han hecho investigaciones en
relacin a la produccin de ureasa por parte de la bacteria, la cual
aparentemente protege a la brucella durante su paso por la va digestiva.11
Todos estos factores de virulencia producidos por el microorganismo van a
permitir la supervivencia a nivel intracelular de al menos 15 a 30% de las
brucellas ingeridas y la posterior replicacin de las mismas.11 Existen diversos
componentes del sistema inmune que juegan un papel importante en la
respuesta a la infeccin por Brucella. Los neutrfilos van a ser las primeras
clulas de defensa y posteriormente los macrfagos son activados mediante la
interaccin de la molcula CD14 y el LPS y van a activar linfocitos T
ayudadores tipo uno a travs de la produccin de interleucina 12, los cuales
van a producir otras citocinas como interleucinas 2, 3, 6, 12, interfern gamma
y factor de necrosis tumoral alfa. Finalmente la Brucella es capaz de activar
solamente el sistema humoral, mediante el LPS, produciendo de manera inicial
anticuerpos IgM y posteriormente anticuerpos IgG IgA.

Las especies de Brucella son patgenas intracelulares facultativas, propiedad

que las mantiene protegidas de la accin de los antibiticos, y de los
mecanismos efectores dependientes de anticuerpos; esto justifica la naturaleza
crnica de la infeccin ya que son capaces de adherirse, penetrar y
multiplicarse en una gran variedad de clulas eucariotas tanto fagocticas
como no fagocticas. Cuando estas bacterias ingresan al organismo pueden ser
fagocitadas por los polimorfonucleares (PMN) y macrfagos como parte de la
inmunidad innata. Si no son eliminadas llegan por va linftica a los ganglios
regionales correspondientes pudiendo desde all invadir el torrente sanguneo,
donde son fagocitadas por los PMN y macrfagos circulantes y transportadas,
de esta manera, a los diversos rganos donde pueden sobrevivir y
multiplicarse dentro de las vacuolas de los fagocitos circulantes y tisulares
(18). Los mecanismos de ingreso de la bacteria a estas clulas no estn
suficientemente aclarados aunque se presume que el LPS y las protenas de la
membrana externa podran participar en los mismos, mediante receptores tipo
manosa o integrinas, respectivamente. Las clulas de la placenta son ricas en
receptores de manosa (19) y en un factor de crecimiento conocido como
eritritol, presente en tejidos placentarios animales, lo que explica la avidez de
Brucella por los mismos (20). La supervivencia de Brucella dentro de las clulas
se ha asociado con la sntesis de enzimas antioxidantes (21) y a la produccin
de GMP (guanosina 5monofosfato) y adenina, que inhiben la fusin fagosomalisosoma, la desgranulacin, la activacin del sistema mieloperoxidasa-haluro y
la produccin del TNF- (22). El cuadro clnico y la evolucin de la infeccin
varan en funcin de la especie animal afectada. En los mamferos rumiantes y
en el ganado porcino la manifestacin clnica es el aborto. En el hombre
presenta una gran tendencia a la cronicidad y se caracteriza por fiebre y
localizacin de las bacterias en distintos tejidos (articulaciones, hueso,
endocardio, sistema nervioso) El ingreso de Brucella en el organismo induce la
activacin de los mecanismos de defensa que se inician con la participacin de
algunos componentes de la inmunidad innata, como el complemento (C), los
neutrfilos y los macrfagos. La activacin del C por las va clsica y alterna
juega un rol muy importante en la resistencia contra bacterias gram negativas.
Existen controversias en cuanto a la capacidad que posee el LPS de Brucella de
activar la va alterna del C (23)(24), sin embargo, la activacin de la va clsica
puede iniciarse con la presencia de bajas concentraciones de IgM e IgG antiLPS, logrndose de esta forma la lisis bacteriana (25). Los neutrfilos son las
primeras clulas del husped que se ponen en contacto con Brucella. La
opsonizacin de las bacterias por anticuerpos y complemento facilita su
fagocitosis. Como ya se ha mencionado, Brucella es capaz de sobrevivir y
multiplicarse dentro de los neutr- filos durante el curso de la infeccin y de
esta forma ser transportada a los tejidos linfoides. Para que se produzca la
muerte de las bacterias intracelulares es necesaria la desgranulacin de los
grnulos de los neutrfilos, con la consiguiente liberacin de mieloperoxidasa.
Se ha demostrado que Brucella posee mecanismos que inhiben esta
desgranulacin y evitan as su destruccin (21). Los neutrfilos de las distintas
especies animales reaccionan en forma diferente ante Brucella. As, los
neutrfilos de los cobayos no son capaces de destruir las cepas lisas, mientras

que la actividad bactericida de los neutrfilos bovinos frente a estas cepas es

mayor que la de los neutrfilos humanos, no registrndose diferencias entre los
dos ltimos frente a las cepas rugosas. Otras clulas que reaccionan ante la
presencia de Brucella son los macrfagos. El ingreso de la bacteria a los
mismos se produce a travs de la interaccin entre la molcula CD14 y el LPS.
Esta interaccin induce tambin la produccin de IL-12 que estimula las clulas
NK y los linfocitos T colaboradores o helper (LTH) CD4+, que secretan IFN-,
favoreciendo el desarrollo de una respuesta inmune predominantemente
mediada por LTH1 (26). Este subgrupo de linfocitos T estimula
fundamentalmente la respuesta de tipo celular y participa en forma directa en
la proteccin contra microorganismos intracelulares, ya que su amplio patrn
de citoquinas incluye IL 2, 3, 6, 12, TNF- y sobre todo IFN- (27), esencial para
la activacin de macrfagos. Una vez fagocitada la bacteria, los macrfagos
poseen la capacidad de destruirla inmediatamente, pero del mismo modo que
ha sido descripto para los neutrfilos, Brucella es capaz de inhibir estos
mecanismos de destruccin. El hierro presente en los macrfagos tiene un
papel preponderante en la eliminacin de los microorganismos ya que cataliza
una reaccin metab- lica destinada a incrementar la produccin de inter
mediarios reactivos del oxgeno, fundamentales en la eliminacin de patgenos
intracelulares (28). Los linfocitos tambin son impactados por distintos
antgenos de Brucella. Las protenas de las bacterias son procesadas dentro de
la clula presentadora de antgenos y sus pptidos asociados a molculas CMH
clase I y II son presentados a los LTH CD4+ y LT citotxicos (LTC) CD8+. Estos
ltimos son capaces de lisar macrfagos y otras clulas infectadas con
Brucella. El LPS es considerado un antgeno T independiente, capaz de activar
a los linfocitos B (LB) sin la participacin de los LTH. Los primeros anticuerpos
que se generan en el curso de una infeccin son de clase IgM, seguidos de IgG
e IgA, dependiendo de la especie animal. Pueden aparecer, dentro de la clase
IgG, anticuerpos bloqueantes o no aglutinantes, tambin llamados asimtricos
(29)(30), en especial en infecciones crnicas, donde suelen alcanzar ttulos
elevados. Estos anticuerpos se diferencian de los anticuerpos completos en
ciertas propiedades tanto in vitro como in vivo como, entre otras, la
incapacidad de activar complemento por cualquiera de las vas o dar
adecuadas reacciones de aglutinacin (31)(32). Para clarificar el rol de los
anticuerpos que se originan durante la infeccin se han realizado numerosos
ensayos experimentales en ratones, demostrndose que anticuerpos anti LPS
inyectados en forma pasiva han logrado protegerlos contra infecciones
posteriores (33). Por su parte, estudios efectuados en bovinos han demostrado
que una elevada concentracin de IgG durante una infeccin activa resulta
perjudicial ya que inhibe la lisis complemento dependiente, promueve la
fagocitosis de los microorganismos e incrementa la localizacin intracelular y la
diseminacin hacia los distintos tejidos (25). La participacin de las citoquinas
en el control de la brucelosis ha sido investigada mediante la inyeccin de
citoquinas recombinantes o la inhibicin de su actividad con anticuerpos
monoclonales especficos. La IL-1, IL-12, y el TNF- participan en las etapas
tempranas de la infeccin. El IFN- es una de las citoquinas ms importantes
en la resistencia contra la infeccin. El TNF- parece contribuir a la formacin

de los granulomas que se observan en los tejidos infectados. Se ha detectado

tanto en brucelosis humana como en ratones infectados experimentalmente un
incremento en la produccin de IL-6, aunque su rol no est completamente
definido.
Una vez introducidas en el organismo las bacterias pasan con rapidez de la
linfa a los ganglios linfticos regionales y a la sangre, donde son transportadas
por los polimorfonucleares neutrfilos y monocitos a los sinusoides de hgado,
bazo, mdula sea y ganglios linfticos. Los microorganismos se multiplican y
son fagocitados por los macrfagos fijos de estos tejidos. La aparicin de la
enfermedad depende de la capacidad del husped para restringir esta
multiplicacin (58). La supervivencia intracelular de Brucella condiciona el
curso ondulante de la enfermedad y la tendencia a la recada y evolucin
crnica. Como se ha explicado anteriormente, la principal respuesta inmune
protectora contra este tipo de bacterias intracelulares es la inmunidad mediada
por clulas, que ejerce su accin a travs de dos mecanismos: la muerte de los
microorganismos fagocitados y la lisis de las clulas infectadas por accin de
los LTC. La activacin que ocurre en respuesta a los microorganismos
intracelulares es tambin capaz de causar injuria en los tejidos mediante una
reaccin de hipersensibilidad tipo IV de Gell y Coombs (59). La resistencia
intracelular de Brucella conduce a una estimulacin antignica crnica y
activacin de clulas T y macrfagos. La respuesta tisular a estos eventos
consiste en un infiltrado de clulas mononucleares con c- lulas epitelioides y
formacin de granulomas necrosantes, especialmente en bazo y huesos.
Cuando el microorganismo infectante es B. suis o mellitensis pueden aparecer,
adems, abscesos.
CLINICA:
El periodo de incubacin dura de una a seis semanas. El inicio de las
manifestaciones clnicas se caracteriza por fiebre, artralgias, mialgias y
diaforesis. Las manifestaciones clnicas dependen de la va de transmisin al
organismo: si es respiratoria, el paciente cursa con neumona, si entra por la
piel las manifestaciones incluyen celulitis y linfadenopata regional. Los
microorganismos pueden luego diseminarse a otros tejidos va sangunea. Las
bacterias tambin pueden entrar al organismo a travs del tracto
gastrointestinal, por la ingestin de alimentos contaminados, principalmente
leche y sus derivados; inicialmente se presentan sntomas gastrointestinales y
posteriormente sistmicos. La evolucin de la enfermedad depender de la
respuesta inmune del hospedero, principalmente de la respuesta inmune
celular. La forma aguda de la brucelosis se caracteriza por fiebre que en la
mayora de los casos es alta e intermitente (ondulante), presentndose
generalmente por la tarde/noche acompaada de cefalea intensa frontal y
occipital, y diaforesis. En bazo, hgado, ganglios linfticos aparecen ndulos
granulomatosos que pueden evolucionar hasta convertirse en abscesos. En la
forma crnica, las manifestaciones ms comunes son: Sndrome febril:
habitualmente de poca intensidad. Osteoarticulares: poli o monoartritis,

grnulos seos, abscesos. Psquicas: sndrome depresivo, nerviosismo,

irritabilidad. Digestivas: esplenomegalia, hepatomegalia, hepatitis.
Neurolgicas: meningobrucelosis, polineuritis, sndrome citico, sndrome
radicular. Hematolgicas: anemia hemoltica, anemia ferro priva. Respiratorias:
bronquitis, neumona. Genitourinarias: orquiepididimitis, cistitis, amenorrea.
La brucelosis humana se caracteriza por su extraordinario polimorfismo clnico,
su curso ondulante y su tendencia a presentar recadas y evolucionar a la
cronicidad, debido a la capacidad de supervivencia intracelular del
microorganismo causal. En cierto modo, el cuadro clnico viene determinado
por la especie de Brucella responsable de la infeccin. As B. melitensis tiene
mayor virulencia y muestra predisposicin al desarrollo de recadas y evolucin
a la cronicidad, B. suis produce con frecuencia formas localizadas crnicas con
necrosis y supuracin mientras B. abortus se caracteriza por su menor
invasividad, responsable de frecuentes formas asintomticas y de fcil control
teraputico. En nuestro pas la enfermedad se debe casi exclusivamente a B.
melitensis.
La enfermedad tiene un modo de presentacin aguda en la mitad de los casos
con un periodo de incubacin de dos a tres semanas, mientras que en la otra
mitad de los pacientes infectados el cuadro clnico es insidioso con signos y
sntomas inespecficos que se desarrollan en un periodo de semanas a meses.
As mismo, la gravedad con que se presenta la infeccin va a depender del
hospedero, del tipo de Brucella infectante y de la cantidad del inculo. Las
infecciones causadas por B. melitensis y por B. suis son en general las ms
graves
Los sntomas en un 90% de los casos van a consistir en fiebre, cefalea,
diaforesis, astenia, mialgias y artralgias. En un principio se describi que la
fiebre segua un patrn de exacerbaciones y remisiones a lo largo de los das,
de ah el sinnimo de fiebre ondulante como se conoci a esta enfermedad,
sin embargo, en la actualidad se ha encontrado que la fiebre no sigue un
patrn caracterstico y que puede persistir durante varios das o semanas. Los
signos ms frecuentemente observados son: adenopatas en un 12 a 20%, de
los casos, principalmente a nivel cervical e inguinal, as como
hepatoesplenomegalia en un 30 a 50% de los pacientes.14 Existen formas
localizadas de la enfermedad, las cuales generalmente se presentan hasta en
un 30% de los pacientes.14 El sistema osteoarticular va a ser el ms
frecuentemente afectado y en estos casos la infeccin casi siempre obedece a
B. melitensis; las principales formas de presentacin son sacroiletis, la artritis
perifrica y la espondilodiscitis. De las complicaciones genitourinarias, la
orquioepididimitis representa la forma ms frecuente. La afeccin del sistema
nervioso central es poco comn y se manifiesta como meningoencefalitis. La
endocarditis es la afeccin cardiovascular ms comn y representa la mayor
causa de mortalidad, afectando con mayor frecuencia a la vlvula artica.14
Existe involucro del sistema gastrointestinal y heptico en un 30-60% de los
casos.14 La afeccin heptica usualmente se manifiesta por elevacin de
enzimas hepticas y hepatomegalia, aunque puede presentarse hepatitis

granulomatosa y absceso heptico. En el cuadro II se anotan las formas

localizadas de brucelosis. Por mucho tiempo se emple el trmino de brucelosis
crnica a aquellos pacientes en los cuales la sintomatologa tena una duracin
mayor a un ao. Sin embargo este trmino se ha abandonado
La presentacin clnica de la Brucelosis es por completo inespecfica, por
sintomatologa su diagnstico no puede establecerse con seguridad, incluso en
zonas de alta incidencia donde se considera endmica 15. Al examen fsico, el
hallazgo ms frecuente es la hepatomegalia o esplenomegalia (o ambos). El
sntoma de presentacin ms comn es la fiebre, que se da en el 80 a 100% 4,
17,21 de los casos y que puede durar de 10 a 30 das. sta puede ser
intermitente en el 60% de los pacientes, incluso, en zonas de baja incidencia,
la enfermedad suele ser diagnosticada como fiebre de origen desconocido. La
anorexia, la astenia y la fatiga, suelen estar presentes en ms del 90% de los
pacientes. En el 55 a 80% de los pacientes aparecen sntomas como artralgias
y lumbalgias, 4,16 especficamente, los movimientos que involucren la
articulacin sacroilaca6 pueden ser bastante dolorosos, el segundo hallazgo
fsico en importancia, es la artritis11, aunque tambin, es inespecfico. En la
mitad de los casos se han reportado sntomas gastrointestinales inespecficos
como dolor abdominal, constipacin, diarrea y vmitos. Menos frecuentemente,
podemos encontrar sntomas neuropsiquitricos como cefalea, depresin y
fatiga, neurolgicos propiamente como debilidad, mareos, dificultad para la
marcha y retencin urinaria. Neurolgicamente, la manifestacin ms
frecuente es la meningoencefalitis aguda, que se presentan con alteracin del
estado de consciencia, irritacin menngea, compromiso de pares craneales,
coma, convulsiones y depresin respiratoria.4 En casi el 20% de los casos, se
presenta tos y disnea, sin embargo estos sntomas rara vez representan un
compromiso pulmonar.18 En menos del 10% de los casos, se producen
manifestaciones cutneas que generalmente pasan desapercibidas, siendo las
ms comn el eritema nodoso, luego lesiones de aspecto similar al imptigo o
la psoriasis, brotes inespecficos y lesiones vasculticas (prpura, petequias,
tromboflebitis). 8 Por ltimo, se han descrito hallazgos oculares tan variados
como la uvetis, queratoconjuntivitis, iridociclitis, keratitis numular, coroiditis,
neuritis ptica, endooftalmitis metastsica y cataratas. La gravedad con que se
presenta la infeccin va a depender del hospedero, del tipo de Brucella
infectante y de la cantidad del inculo. Las infecciones causadas por B.
melitensis y por B. suis son en general las ms graves.
El perodo de incubacin en los humanos se estima que podra ser de 1 a 3
semanas, pero puede llegar a varios meses. Luego del periodo de incubacin,
la infeccin puede evolucionar con diferentes formas clnicas: asintomtica o
subclnica, aguda con un comienzo brusco o insidioso, crnica.2 La
enfermedad puede durar das, meses o aos si no se trata adecuadamente. Los
sntomas caractersticos son fiebre continua, intermitente o irregular, de
duracin variable (10 a 30 das), cefalea, fatiga, diaforesis, mialgias, prdida de
peso, anorexia, malestar generalizado, con o sin signos de localizacin como:
artritis /espondilitis, meningitis endocarditis, orquitis/ epididimitis. El examen
fsico es inespecfico; el hallazgo ms frecuente, en 30- 50% de los casos es la

hepatomegalia y/o esplenomegalia. En 12 a 20% de los casos pueden

encontrarse adenopatas. Las manifestaciones focales se evidencian por
infecciones supurativas de diferentes rganos o sistemas, incluidos
osteoarticular, cardiovascular y sistema nervioso central. La enfermedad
osteoarticular es la complicacin ms comn; se observa en 20 a 60% de los
pacientes. Puede presentarse como artritis perifrica, sacroiletis, espondilitis o
espondilodiscitis. La artritis suele afectar las rodillas, caderas, tobillos y
muecas. El sistema genitourinario es el segundo sitio ms comn en la
brucelosis focal, puede observarse en 2 al 20% de los casos. En el hombre se
presenta como orquitis o epididimitis. La infeccin adquirida durante el
embarazo constituye un riesgo de aborto espontneo. Tambin pueden
presentarse glomerulonefritis o nefritis intersticial. El sistema nervioso central
est afectado en 5 a 7% de los casos. La manifestacin ms frecuente es la
meningoencefalitis de evolucin aguda o subaguda, que se presenta con
alteracin del estado de conciencia, irritacin menngea, compromiso de pares
craneales, coma, convulsiones y depresin respiratoria; tambin puede
presentarse como abscesos cerebrales sndromes desmielinizantes. La
afectacin heptica puede manifestarse como una hepatitis granulomatosa y
difusa con un leve aumento de transaminasas (en la mayora de los casos no
superan cinco veces el valor normal); rara vez se produce ictericia. Tambin
pueden presentarse abscesos hepticos y calcificaciones. La endocarditis sigue
siendo la causa principal de mortalidad. En general, la vlvula artica es la ms
afectada, y aunque la ausencia de signos de insuficiencia cardaca permitira
hacer un tratamiento conservador, suele requerir el reemplazo quirrgico de la
vlvula. El compromiso pulmonar es un evento raro en el curso de la
brucelosis. Algunos de los enfermos refieren tos y disnea leve, en ausencia de
lesiones pulmonares evidenciables por estudios radiolgicos. El compromiso
del parnquima pulmonar puede manifestarse como neumona lobar con o sin
exudado pleural, neumona con patrn intersticial y ndulos pulmonares (nico
o mltiples). Tambin se han descrito hallazgos oculares como uvetis,
queratoconjuntivitis, iridociclitis, queratitis, coroiditis, neuritis ptica,
endooftalmitis y cataratas. Por lo general, los pacientes se recuperan, pero
algunos pueden presentar lesiones persistentes e incapacidad severa. Sin
tratamiento, la tasa de letalidad es menor al 2%. La forma crnica puede
presentarse por recadas sucesivas a partir de una forma aguda o asociarse a
manifestaciones focales. Tambin se ha descrito un sndrome de fatiga crnica.
Las recadas aparecen en el 10% de los casos, comnmente en el primer ao
despus de la infeccin; presentan los mismos sntomas que la forma aguda
aunque suelen ser menos intensos que el episodio inicial y pueden tratarse con
cursos repetidos de los regmenes antibiticos habituales. La mayora de los
casos de recada son causados por el tratamiento inadecuado. Tambin son
frecuentes los episodios de reinfeccin en la brucelosis de origen laboral
debido a la continua exposicin a la bacteria y a la escasa adherencia a las
medidas preventivas. La brucelosis durante el embarazo aumenta el riesgo de
aborto y de transmisin intrauterina al beb. Puede haber abortos en los
primeros trimestres de la gestacin o partos prematuros. En las ltimas
dcadas se han reportado casos aislados de brucelosis neonatal en algunas

zonas endmicas, siendo la transmisin transplacentaria, por contacto con

secreciones infectadas en el canal del parto o por transfusiones sanguneas. La
presentacin clnica es muy variada, los nios afectados pueden presentar
hepatoesplenomegalias o simular cuadros de sepsis. La enfermedad peditrica
se presenta en edades en que los nios participan de actividades rurales,
juegan en los corrales o por ingestin de leche o quesos no pasteurizados. En
los nios son frecuentes las formas asintomticas. Cuando son sintomticas, la
fiebre es el sntoma predominante (70-90%) y se presenta como sndrome
febril prolongado. La fiebre puede ser continua, intermitente u ondulante. Se
acompaa de sudoracin profusa y maloliente, anorexia, artralgias, malestar
general, cefaleas, escalofros, astenia y adelgazamiento. Al examen fsico los
hallazgos ms frecuentes son la hepatoesplenomegalia (20-30%) y las
linfadenopatas (10-20%). El compromiso del aparato locomotor es frecuente
(85%), siendo las artromialgias y las artritis las formas de presentacin ms
frecuentes. Las articulaciones ms afectadas son rodillas, caderas y tobillos. A
nivel gastrointestinal presentan nuseas, vmitos, anorexia y bajo peso; las
lesiones en piel pueden ser desde un rash eritematopapular hasta lesiones
purpricas o Sndrome de Steven Johnson. Las complicaciones ms frecuentes
son sacroiletis, orquiepididimitis, meningitis sola o con compromiso perifrico o
cerebrovascular, endocarditis, absceso heptico, neumonitis, neumona con
derrame, uvetis y peritonitis.
DIAGNOTICO:

SOSPECHA CLINICA: . Fiebre

. Escalofro
. Sudoracin
. Cefalea
. Astenia
. Adinamia
. Mialgias
. Artralgias
. Hiporexia
. Nusea
. Dolor abdominal
. Vmito

Se debe sospechar brucelosis en toda persona con fiebre de comienzo agudo o

insidioso y uno o ms de los siguientes signos y sntomas: sudoracin
nocturna, artralgias, cefalea, fatiga, anorexia, mialgia, disminucin
de peso, artritis/espondilitis, meningitis o afectacin focal de rganos
(endocarditis, orquitis/epididimitis, hepatomegalia, esplenomegalia) y uno o
ms de los siguientes antecedentes epidemiolgicos: contacto
(principalmente ocupacional) con animales de produccin ganadera, contacto
con perros sintomticos o de aspecto saludable, consumo de productos de
origen animal presuntamente contaminados, exposicin en laboratorios, ser
hijo de madre con serologa positiva para brucelosis.
El diagnstico de brucelosis se puede realizar de manera directa, aislando el
microorganismo a partir de cultivos de sangre, mdula sea u otros tejidos o
indirecta a travs de mtodos serolgicos que detectan anticuerpos. La
mayora de los pacientes son diagnosticados a travs de mtodos indirectos,
ya que la bacteriologa no siempre es posible y cuando se la realiza no siempre
es positiva. No obstante, un resultado serolgico positivo puede indicar
infeccin activa, anticuerpos que persisten despus de la recuperacin,
contacto accidental con el germen no necesariamente seguida de enfermedad
o exposicin a un microorganismo que presente reaccin cruzada con Brucella
spp. Algunos pacientes con brucelosis presentan recadas que se relacionan
con un tratamiento inapropiado, virulencia de la cepa o respuesta inmunolgica
deficiente. A menudo se observa que varios meses despus del tratamiento
persisten bajos niveles de anticuerpos en pacientes que presentaron una
evolucin clnica satisfactoria. La significacin de este hecho es difcil de
establecer ya que no se puede definir con certeza el tiempo de la eliminacin
intracelular de Brucella y tampoco existe un criterio seguro de cura de la
enfermedad.
confirmacin del caso por estudios de laboratorio ser a travs de:
- Titulacin de anticuerpos especficos presentes en cada paciente.
- Aislamiento y tipificacin de la bacteria.
5.2.1.2.1 La titulacin de anticuerpos se llevar a cabo en estudios simultneos con las pruebas de
SAT y 2-ME.
5.2.1.2.1.1 La prueba de SAT se considera positiva con ttulos iguales o mayores de 1:80.
5.2.1.2.1.2 La prueba de 2-ME se considera positiva con ttulos iguales o superiores a 1:20.
5.2.1.2.1.3 La interpretacin del resultado de estas pruebas ser de la siguiente manera:

PRUEBA

POSIBLES RESULTADOS

SAT

2-ME

INTERPRETACION

Infeccin en etapa
inicial.

Infeccin de curso
prolongado.

Revisar tcnica,
Repetir estudio.

Repetir el estudio si
se mantiene [-] se
descarta brucelosis.

En la interpretacin de estos resultados, se debe tomar en consideracin los aspectos clnicoepidemiolgico de cada caso.
5.2.1.2.2 El aislamiento bacteriolgico y tipificacin de Brucella se efectuar a partir de sangre o
mdula sea, conforme a las tcnicas que establece el Instituto Nacional de Diagnstico y
Referencia Epidemiolgicos.

a) Aglutinacin lenta en tubo de Wright (SAT): es la ms antigua (1897) y la

ms utilizada an para el diagnstico de brucelosis animal y humana. Bases
metodolgicas: se realizan diluciones crecientes del suero a investigar que se
enfrentan con cantidades constantes de antgeno observndose la presencia o
no de aglutinacin luego de un perodo de incubacin. De esa forma se
determina el ttulo como la m- xima dilucin aglutinante. Antgeno:
suspensin de B. abortus 1119-3 al 4,5%. Anticuerpos: IgM, IgG1 e IgG2. Ttulo
significativo: no existe consenso en cuanto al ttulo que indica una infeccin
activa, por lo que debe establecerse regionalmente.
b) Prueba de aglutinacin con y sin 2-mercaptuetanol (2- ME): es una variante
de la anterior que emplea el tratamiento previo con 2-ME como agente
reductor que inactiva los anticuerpos de clase IgM. Bases metodolgicas: se
realizan simultneamente las pruebas de aglutinacin en tubo con y sin
tratamiento del suero con 2-ME. La diferencia de ttulo obtenida entre ambas
pruebas corresponde a los anticuerpos IgM. Antgeno: suspensin de B. abortus
1119-3 al 4,5%. Anticuerpos: IgG e IgM. Ttulo significativo: mayor de 1:20.
d) Prueba de Rosa de Bengala: es una prueba rpida en placa utilizada como
tamiz. Bases metodolgicas: se pone en contacto una alcuota del suero (30L)
con 30L de antgeno y se observa la presencia de aglutinaciones. Antgeno:
suspensiones de B. Abortus al 8,5%, ajustadas a pH cido, con el agregado del
colorante Rosa de Bengala. Anticuerpos: IgM e IgG1. Se informa como positiva
o negativa
TRATAMIENTO

Esquema A: Tetraciclina y Estreptomicina, de primera eleccin en adultos.

- Esquema B: Rifampicina y Trimetoprim con Sulfametoxasol, indicado en nios, mujeres
embarazadas despus del 1er. trimestre y ancianos.
- Esquema C: Doxiciclina y Rifampicina, en los casos en que se presenta resistencia a los
esquemas A o B, o en los que la enfermedad presenta evolucin prolongada.
Las presentaciones, dosificacin y reacciones adversas se sealan en la tabla siguiente.
TABLA No. 1
ESQUEMAS DE TRATAMIENTO

Esquema A
Tetraciclina Tabs. o
Comp. 250 mg.
Estreptomicina Fco.
Amp. 1 gr.

DOSIFICACION
Tetraciclina 500 mg. cada 6
horas por 21 das +
Estreptomicina 1 gr. cada 24
horas por 21 das.

OBSERVACIONES
La tetraciclina debe tomarse 2
Hrs. antes de los alimentos.
No con leche ni anticidos.
Suspender la estreptomicina si
se presenta vrtigo

Esquema B

Rifampicina 300 mg. cada 8

horas por 21 das (20
mg./Kg./d.).

Rifampicina Caps. 300

Trimetoprim c/Sulfametoxasol 2
mg. Trimetoprim con
Sulfametoxasol Comp. o tabletas c/12 horas por 21 das
Tabs. 80/400 mg.
Nios= 8-40 mg./Kg./d.

La rifampicina disminuye el
efecto de los anticonceptivos,
anticoagulantes e
hipoglucemiantes. Realizar
biometra hemtica para
seguimiento de cido flico.

Adultos= 320-1600 mg./Kg./d.

Esquema C
Doxiciclina 100 mg.
Rifampicina 300 mg.

Doxiciclina 200 mg. cada 24

horas por 6 semanas (4-5
mg./Kg./d.).
Rifampicina 600-900 mg. cada
24 horas por 6 semanas.

La doxiciclina debe tomarse 2

Hrs. antes de los alimentos no
con leche ni anticidos. La
rifampicina disminuye el efecto
de los anticonceptivos,
anticoagulantes e
hipoglucemiantes.

Nota: En reas endmicas iniciar el tratamiento despus de la toma de la muestra para el

diagnstico confirmatorio, continuarlo o interrumpirlo una vez que se conozcan los resultados.
La eficacia del tratamiento indicado una vez terminada su aplicacin, se valorar mediante:
- La ausencia de signos y sntomas.

- Disminucin de los ttulos de anticuerpos medidos por la prueba de SAT y de 2-ME.

5.2.1.7 En caso de persistir los signos y sntomas, los ttulos de las pruebas serolgicas se
mantienen o aumentan o se presentan recadas, se deber:
5.2.1.7.1 Administrar el esquema elegido inicialmente hasta dos veces ms, con intervalos de una
semana de descanso entre cada uno.
5.2.1.7.2 Si an despus de repetir dos veces ms el mismo esquema, persiste la sintomatologa y
los ttulos serolgicos no han descendido, se administrar cualquiera de los otros dos esquemas
disponibles, como si se tratara de un caso nuevo.
5.2.1.8 Se considera como caso recuperado de brucelosis, cuando:
5.2.1.8.1 Concluy el tratamiento indicado, en el tiempo y dosis previstos.
5.2.1.8.2 Se encuentra asintomtico.
5.2.1.8.3 El ttulo de anticuerpos es menor de 1:80 por la prueba de SAT, y negativo a la prueba de
2-ME.
5.2.1.9 Se considera como alta sanitaria del caso de brucelosis, cuando:
5.2.1.9.1 Se encuentra asintomtico.
5.2.1.9.2 Los ttulos de anticuerpos son menores de 1:80 por la prueba de SAT y negativos a la
prueba de 2-ME en las muestras tomadas los das 30, 90 y 180, posteriores al concluir el
tratamiento especfico.
5.2.1.10 El enfermo con brucelosis se remitir al 2o. y 3o. nivel de atencin cuando:
5.2.1.10.1 Los signos y sntomas de la enfermedad no sean definidos.