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MG. EXCRETADOS
1 HR 2 HR 3 HR
VELOCIDAD DE DISOLUCIN
(mg /cm2 / hr)
Jugo
Jugo Intestinal
Gstrico
pH 7
pH >8
TETRACICLINA
0.2
1.5
3.3
2.6
TETRACICLINA FENOLSULFONFTALEINA
0.5
3.5
7.7
5.3
12.0
TETRACICLINA CLORHIDRATO
3.0
> 0.001
> 0.001
0.12
0.09
3.0
10.4
6.1
1.7
26.0
20.4
4.1
7.8
38.0
(Nelson 1959)
EN ORINA EN 1 HR
Intervalo
Promedio
ASPIRINA EN SOLUCIN
( 10 min, HCl 0.1 N)
TABLETA NORMAL A
4.23 - 17.1
12.5
257
TABLETA NORMAL B
3.98 - 28.3
14.6
313
6.11 - 28.4
17.2
411
SOLUCIN
8.61 - 41.8
22.3
--(Levy, 1961)
Figura No. 2. Correlacin entre salicilato excretado en orina y cido acetil saliclico en
solucin.
En 1966, Levy clasific las correlaciones in vivo- in vitro en:
A) Farmacolgicas. Basadas en observaciones clnicas
B) Semi-Cuantitativas. Basadas en concentraciones de frmaco en sangre o datos de excrecin
en orina
C) Cuantitativas. Basadas en la cintica de absorcin.
Aunque la mayora de las publicaciones presentan correlaciones de naturaleza semi-cuantitativa, las
ms valiosas son las que se basan en la cintica de absorcin.
DISOLUCIN
CONCENTRACIN EN PLASMA
(MG / ML)
ABC
EXCRECIN EN
ORINA
( MG EN 8 HR)
0.5
1.0
2.0
3.0
6.0
(MG / ML X HR)
( t50% )
5
0.43
1.09
1.80
1.61
1.10
7.70
54.1
41
0.27
0.78
1.28
1.19
0.83
5.63
38.5
107
0.19
O,57
1.14
1.09
0.86
5.13
35.9
244
0.08
0.29
0.76
0.69
0.53
3.19
22.2
(Mcdonald, 1969)
Figura No. 3. Correlacin entre datos de excrecin urinaria y concentracin en suero, con
datos de velocidad de disolucin de clorhidrato de tetraciclina.
El desafo ms importante para una prueba de disolucin, es su capacidad para reflejar diferencias
entre formulaciones, y de ser posible, predecir su comportamiento de su absorcin in vivo.
Wagner describe otra clasificacin de las correlaciones entre datos in vitro e in vivo, considerando
que existen dos tipos:
Correlacin ordenada o gradual
Correlacin cuantitativa
2
XY
r
X 2
( X ) 2
N
X Y
N
Y 2
( Y ) 2
N
donde:
X = promedio de valores in-vitro
Y = promedio de valores in-vivo
N = nmero de pares de valores XY
En la prctica r se calcula de una serie de datos experimentales y el resultado se compara de tablas
a un determinado nivel de significancia.
En ocasiones, se pueden obtener buenas correlaciones a altos niveles de significancia y an as no
ser tiles para predecir datos in vivo a partir de datos in vitro y en estos casos Wagner sugiere
utilizar el parmetro 100 r2 definido como l por ciento de la varianza de los valores Y que pueden
3
ser explicados por las diferencias en los valores X para una regresin lineal. r 2 es definido como el
coeficiente de determinacin.
A menos que el valor 100 r2 sea 90, la relacin establecida no ser til para predecir datos in
vivo. Si este valor es bajo, los lmites de confianza para predecir un valor de Y en base a un valor de
X sern muy grandes y por lo tanto no habra confiabilidad en la prediccin. Es entonces cuando se
deben hacer ajustes y modificaciones ya sea a las variables o al mtodo de disolucin in vitro hasta
encontrar una correlacin confiable.
12
X
5
10
Y VS X
Y VS X
O
3
X
O
Y VS X
300
500
1000
2000
4000
PROPIEDADES DEL
FRMACO
VARIACIONES EN EL
METODO DE DISOLUCIN
PROPIEDADES DEL
MEDICAMENTO
FfFARMACUTICA
VARIACIONES EN LA
ABSORCIN IN VIVO
Propiedades del frmaco.- Solubilidad, tamao de partcula, estabilidad, pK, estado qumico,
polimorfismo, etc.
Propiedades
del
medicamento.-
Forma
farmacutica,
formulacin,
excipientes,
aditivos,
Tableta No.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
99.2
100.0
102.0
98.9
99.6
97.8
100.5
102.0
99.5
99.6
En ese momento se estaba llevando a cabo un estudio comparativo clnico entre clorpromacina y
mesoridacina y por peticin del Dr. Pernarowski, en el estudio se incluy la marca en la que se
haban notado las deficiencias.
En los resultados obtenidos, se observ que realmente exista una diferencia en las respuestas de
los pacientes a cada uno de los medicamentos administrados. Se decidi iniciar la investigacin
buscando diferencias en los controles de calidad de cada producto, comenzando por hacer variacin
de contenido de cada lote; en la figura No. 7 se presentan los resultados.
Se llev a cabo la prueba de desintegracin tanto en agua como en jugo gstrico simulado y como se
observa en la siguiente figura, no existen diferencias significativas entre los datos de los dos
productos.
Mtodo
USP / H2O
Modificado* / H 2O
USP / JGS
Modificado / JGS **
1
14
15
10
PRODUCTO
10
20
39
>120
11
44
>120
100
Frmaco puro
% Disuelto
80
Lote A
Lote B
60
40
20
40
80
Tiempo (min)
Figura No. 10.- Perfiles de disolucin de dos lotes de tabletas de clorhidrato de clorpromacina.
Los datos indican que probablemente el agua no es el medio de disolucin adecuado para el estudio
y se prob el jugo gstrico simulado sin enzimas igual que en el caso anterior empleando el aparato
de la USP. En la siguiente figura se presenta el resultado.
Como se observa de los datos, el lote B que dio los mejores resultados clnicos tambin presenta una
velocidad de disolucin mayor, lo cual puede deducirse al observar que el 60% se haba disuelto en
menos de 5 min., mientras que el lote A, no lo hace sino hasta 40 min.
PRODUCTO
40
60
80
21
40
73
**
**
**
11
Figura No. 11. Datos de disolucin para dos marcas de tabletas de clorhidrato de
clorpromacina.
En base a estos datos se decidi que el jugo gstrico simulado es un medio satisfactorio para el
estudio de este producto ya que es posible diferenciar la disolucin entre dos lotes que presentan
una diferencia en la clnica.
Es interesante hacer notar que el jugo gstrico simulado no cambia el patrn de disolucin inicial del
producto A ya que los tiempos para que se disuelva el 20, 40 y 60% del frmaco son prcticamente
los mismos que cuando se utiliza agua, sin embargo para el producto B, el cambio es significativo.
Los productos son clnicamente diferentes y utilizando jugo gstrico como medio de disolucin se
pueden observar diferencias importantes y hay que tomar en cuenta que las tabletas estarn sujetas
a un medio cido cuando se administren al paciente.
No contento con esto, el Dr. Pernarowski, hizo variaciones de pH, de geometra del vaso, tamao de
la malla, velocidad de agitacin, encontrando los siguientes resultados:
LOTE
A
A
A
A
B
B
B
B
RPM
25
50
75
100
25
50
75
100
t20
t40
t60
t80
5
8
19
21
*
*
*
*
*
*
17
37
40
32
26
61
59
53
38
17
11
15
6
*
*
*
10
*
*
*
*
*
1 Canastilla malla 40,50 rpm,900 ml JGS sin enzimas. * Matraz redondo. *< 5 minutos
Figura No. 12. Datos de disolucin a diferentes velocidades de agitacin para dos marcas de
tabletas de clorhidrato de clorpromacina.
LOTE
DISTANCIA
AGITADOR (cm)
A
A
A
A
B
B
B
B
1
1
2
3
4
1
2
3
4
t40
t60
t80
10
25
47
8
7
8
21
18
23
40
42
49
73
57
60
*
*
*
*
*
*
5
6
7
11
8
9
Contenedor USP, 50 rpm, 900 ml JGS sin enzimas, malla 40. * < 5 minutos
Figura No. 13. Datos de disolucin a diferente altura del agitador-contenedor para dos marcas
de clorhidrato de clorpromacina.
LOTE
MALLA
t20
t40
A
40
8
21
A
10
*
*
B
40
*
*
B
10
*
*
1 Recipiente USP,50 rpm,900 ml, JGS sin enzimas. ** < 5 minutos
t60
t80
40
18
73
35
11
7
*
6
Figura No. 14. Datos de disolucin utilizando diferentes mallas para dos marcas de clorhidrato
de clorpromacina.
9