INTRODUCCION

Esta monografa tiene como objetivo presentar los lineamientos, conforme a lo

establecido por la Pontificia Universidad Javeriana para optar al ttulo de
Especialista de Laboratorio Clnico, de la investigacin cuyo tema es la medicin
de marcadores inmunolgicos en el diagnostico de diabetes autoinmune.
De esta forma, el desarrollo temtico de la monografa, se presenta de manera tal
que se permita una comprensin en los mecanismos subyacentes de la diabetes
mellitus tipo 1a como una enfermedad autoinmune y los mtodos diagnsticos
disponibles.
Para la ejecucin de la misma, se realiz una revisin de la literatura que rene los
ltimos conocimientos sobre diabetes, haciendo especial nfasis en la
determinacin de autoanticuerpos para el diagnstico, clasificacin y seguimiento
de pacientes con diabetes tipo 1a.

1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

1.1 FORMULACION DEL PROBLEMA
La diabetes mellitus es una enfermedad metablica, que afecta aproximadamente
a 16 millones de personas en el mundo. Se caracteriza por desordenes en el
metabolismo de carbohidratos, conllevando a un estado de hiperglicemia y el
desarrollo de complicaciones en muchas funciones vitales.
De acuerdo a la clasificacin ofrecida por la Asociacin Americana de Diabetes
(Winter,

2002)

la

diabetes

la

podemos

encontrar

como

tipo

(insulinodependiente), tipo 2 (no insulinodependiente) y otros tipos especficos de

diabetes. A su vez la diabetes tipo 1 puede subclasificarse en autoinmune (1a) o
idiopatica (tipo 1b).
La diabetes tipo 1a se relaciona con la presencia de infiltracin linfoctica de las
clulas de los islotes y autoanticuerpos contra una variedad de antigenos de estas
clulas antes que la enfermedad sea evidente clnicamente.

Estos antigenos

incluyen la descarboxilasa cido glutamica (GAD), IA-2 e Insulina (IAA).

1.2 DEFINICIN DEL PROBLEMA
El interrogante surge cuando se desea saber si la medicin de dichos
autoanticuerpos ofrecen utilidad y confianza para el diagnstico de diabetes
autoinmune, y si su deteccin en individuos no diabticos indica un riesgo
incrementado de desarrollo de diabetes tipo 1.

10

2. JUSTIFICACION
En la diabetes tipo 1a, la deficiencia de insulina se debe a la destruccin de las
clulas beta pancreticas por autoanticuerpos. Las manifestaciones clnicas de
diabetes no ocurre hasta que un gran porcentaje de estas clulas han sido
destruidas.
El periodo presente entre la produccin de autoanticuerpos y el desarrollo de la
enfermedad clnica puede ser usado para la prediccin y prevencin de la
enfermedad.
En un futuro, cuando existan terapias preventivas disponibles para diabetes tipo 1,
el tamizaje de autoanticuerpos contra islotes, en la poblacin peditrica podra ser
considerada para considerar aquellos en riesgo.

11

3. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GENERAL
Determinar la utilidad de la medicin de autoanticuerpos en el diagnostico,
clasificacin y seguimiento de diabetes tipo 1a.

3.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS

- Revisar las principales caractersticas de la diabetes, teniendo en cuenta su
definicin, criterios de clasificacin, origen, etiologa, historia natural, y la
presencia de autoanticuerpos con sus correspondientes mtodos diagnsticos.
-

Describir los principales marcadores inmunolgicos descritos en la literatura

presentes en la diabetes tipo 1a.

12

4. MARCO DE REFERENCIA

4.1 GENERALIDADES SOBRE DIABETES

La Diabetes mellitus comprende una familia de desordenes del metabolismo de
carbohidratos que se caracterizan por hiperglicemia y el desarrollo a largo plazo
de complicaciones macrovasculares, microvasculares y neuropticas (Winter,
2002). En Enero de 2005, la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) reviso la
clasificacin de diabetes, siendo clasificada como diabetes tipo 1, diabetes tipo 2,
otros tipos especficos de diabetes (ej. diabetes secundaria), o diabetes
gestacional.
Tabla 1. Clasificacin de diabetes mellitus
I. Diabetes tipo 1
A. Mediada por inmunidad
B. Idioptica
II. Diabetes tipo 2
III. Otros tipos especficos
A. Defectos geneticos de la funcion de las celulas : Cromosoma 12, HNF-1
(MODY3), Cromosoma 7, glucokinase (MODY2), Cromosoma 20, HNF-4
(MODY1), Cromosoma 13, insulin promoter factor-1 (IPF-1; MODY4),
Cromosoma 17, HNF-1 (MODY5), Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6),
DNA Mitocondrial, Otros
B. Defectos genticos en la accion de la insulina Resistencia a Insulina Tipo
A, Leprechaunismo, Sndrome Rabson-Mendenhall, Diabetes Lipoatrfica,
Otros
C. Enfermedades
del
pancreas
exocrino :
Pancreatitis,
Trauma/pancreatectoma, Neoplasia, Fibrosis Qustica, Hemocromatosis,
Pancreatopatia Fibrocalcular, Otros
D. Endocrinopatas : Acromegalia, Sndrome de Cushing, Glucagonoma,
Feocromocitoma, Hipertiroidismo, Somatostatinoma, Aldosteronoma, Otros

13

E. Inducida por drogas o qumicos : Vacor, Pentamidina, Acido Nicotnico,

Glucocorticoides, Hormona Tiroidea, Diazoxide, Agonistas -adrenergicos,
Tiazidas, Dilantin, -Interfern, Otros
F. Infecciones : Rubeola Congnita, Citomegalovirus, Otros
G. Formas no comunes de diabetes : Sindrome Stiff-man, Anticuerpos Anti
receptor de insulina, Otros
H. H. Otros sindromes genticos algunas veces asociados con diabetes :
Sindrome de Down, Sindrome de Klinefelter, Sindrome de Turner,
Sindrome de Wolfram, Ataxia Friedreich, Corea de Huntington, Sindrome
de Laurence-Moon-Biedl, Distrofia Miotnica, Porfiria, Sindrome de PraderWilli, Otros
IV. GDM (Diabetes Mellitus Gestacional)
American Diabetes Association, 2005.

De acuerdo a la publicacin del Comit de Expertos en Diabetes mellitus de la

Organizacin Mundial de la Salud del 2003, se enumerarn los criterios para que
un paciente sea considerado diabtico de acuerdo a las mediciones de glucosa
plasmticas.
Tabla 2. Criterios Clasificacin Diabetes
Criterios

Valores

Glucosa plasmtica en ayunas:

Diabetes

126 mg/dL

Intolerancia a la glucosa

100 125 mg/dL

Test Tolerancia Oral a la Glucosa (75 g) (OGTT):

Diabetes

126 mg/dL

Intolerancia a la glucosa

100 125 mg/dL

Los sntomas incluyen perdida de peso, sed excesiva, poliuria, letargia y

ocasionalmente dolor abdominal.

14

La diabetes tipo 1, tambin conocida como diabetes juvenil (debido al inicio

temprano) o diabetes mellitus insulino-dependiente (debido a la necesidad clnica
de insulina), es subclasificada como diabetes tipo 1 autoinmune (tipo 1a) o
diabetes tipo 1 idiopatica (tipo 1b), lo que las diferencia es la presencia o no de
autoanticuerpos contra los islotes (Notkins, 2001) (Winter, 2002).
La diabetes tipo 1a es una enfermedad de origen multifactorial, donde el sistema
inmune juega un papel importante en su patognesis; debido a la destruccin
autoinmune de las clulas de los islotes de Langerhans en el pncreas, la
produccin de insulina disminuye y esto es lo que conlleva finalmente a la
presentacin clnica de la enfermedad.
En el periodo en que son evidentes los sntomas clnicos, 80-90% de las clulas
han sido destruidas.

Las clulas que secretan glucagon, somatostatina, y

polipptido pancretico generalmente se preservan y se distribuyen dentro de los

islotes. La insulitis, es un infiltrado inflamatorio con un gran nmero de clulas
mononucleares y clulas T CD8 (Notkins, 2001).
Un grupo de individuos presentan diabetes clnica en la edad adulta sin necesidad
de suplemento de insulina, siendo inicialmente clasificados en el grupo de
pacientes con diabetes tipo 2. Estos pacientes, pueden presentar un proceso
autoinmune similar a la diabetes tipo 1a, con susceptibilidad gentica HLA as
como autoanticuerpos contra antigenos de los islotes, secrecin de insulina baja, y
una alta tasa de progresin a la dependencia de insulina. Quienes presentan
estas caractersticas son catalogados dentro de un grupo de pacientes con
diabetes autoinmune latente del adulto o LADA (Pozzilli, 2001).

15

4.2 ETIOLOGIA
La diabetes mellitus tipo 1 tiene un amplio componente gentico debido a la alta
tasa de transmisin familiar: el pariente de un diabtico tiene aproximadamente un
7% de riesgo de desarrollar la enfermedad, y a su vez el hijo de un diabtico tiene
un 6% (Bach, 1994).
Han sido identificados diversos factores genticos indicadores de susceptibilidad,
entre ellos encontramos haplotipos del antigeno HLA como DRBI*03-DQAI-0501DQBI*0201 (DR3-DQ2), DRBI*04-DQAI*0301-DQB1*0302 (DR4-DQ8) o MICA5 y
MICA 5.1 (Falorni, 2005).
Es bien conocido que estudios en gemelos idnticos demuestran una tasa de
concordancia menor del 50%, soportando el hecho de que aunque algunos genes
son importantes, los factores ambientales pueden ser an ms importantes. Se
sabe que la diabetes tipo 1 puede desarrollarse en conjunto con ciertas
infecciones virales. De esta forma, se especula que la combinacin de genes de
susceptibilidad con factores ambientales son importantes en el desarrollo de
diabetes tipo 1 (Lenmark, 1999).
La naturaleza de los factores ambientales no esta muy bien esclarecida pero han
sido implicados factores de la dieta incluyendo exposicin temprana a leche de
vaca y virus, especialmente enterovirus (Schmidt, 2005).
De acuerdo a estudios prospectivos realizados en nios desde su nacimiento,
estudio BABYDIAB por Zyegler y Colegas y el estudio DAISY (estudio de diabetes
autoinmune en jvenes) por Norris y colegas, se describe una relacin entre la
dieta temprana en nios y el desarrollo de autoanticuerpos contra las clulas de
los islotes pancreticos. Ambos estudios concuerdan en que la edad del inicio de
la alimentacin con cereal es un factor importante en el riesgo de desarrollar

16

diabetes tipo 1; en cambio, el consumo de leche de vaca en temprana edad no es

un factor concluyente en el desarrollo de diabetes tipo 1. Los reportes de estos
estudios deben ser muy bien interpretados, debido a que en lugar de planear otro
tipo de dieta en los nios se debe observar otros aspectos subyacentes al
desarrollo de la enfermedad, como por ejemplo el hecho de que algunos
mediadores ambientales (enterovirales o dieta) tienen en comn el ser
influenciados por la inmunidad del intestino (Atkinson, 2003).
4.3 INCIDENCIA
La diabetes mellitus tipo 1 es una de las enfermedades crnicas mas comunes de
la niez y es diagnosticada en aproximadamente 0.2-0.3% de los nios.

Sin

embargo, los signos clnicos de la diabetes mellitus tipo 1 puede aparecer a

cualquier edad. La insulitis se presenta en muchos pacientes en el momento del
diagnostico clnico (Falorni, 2004).
La diabetes mellitus tipo 1 es mas frecuente en sujetos afectados con otras
enfermedades autoinmunes tales como tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de
Graves, gastritis atrfica o enfermedad de Addison que en la poblacin general
(Falorni, 2004).
4.4 HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD
El modelo que mas se acomoda a la explicacin de la historia natural de la
enfermedad es el realizado por George Eisenbarth en 1986. Este modelo postula
que en individuos con predisposicin gentica a diabetes tipo 1, las interacciones
entre genes con factores ambientales pueden disparar el proceso autoinmune. La
autoinmunidad es reconocida primero por la deteccin de autoanticuerpos
antiislotes. En los estadios tardos de la enfermedad, cuando gran cantidad de
clulas han sido destruidas, se evidencia intolerancia a la glucosa, diabetes

17

manifiesta, y eventual perdida de las clulas y la funcin del pptido C (Atkinson,

2005).
Figura 1. Prdida progresiva de la masa de clulas en la historia natural de
diabetes tipo 1.

Winter, 2002
Aun quedan vacos en este modelo, debido a diferentes aspectos a tener en
cuenta: no se conoce la masa de clulas exacta en el momento del nacimiento;
se ha encontrado alta susceptibilidad gentica con relacin a genes del CMH tipo
II pero baja o poblacin dependiente con genes de Insulina y molculas CD 152;
no se conocen con exactitud cuales agentes infecciosos estn involucrados,
cuando y como actan; no se conoce si la perdida de masa de clulas beta es de
tipo linear o tiene periodos de mejora (Atkinson, 2005).
En trminos de agentes ambientales en lugar de considerar un evento ambiental
precipitante individual, es ms adecuado considerar que el medio ambiente
dispara y los reguladores del desarrollo de la enfermedad actan a travs del
18

periodo previo al inicio de la enfermedad. El impacto cualitativo y cuantitativo del

medio ambiente juega un papel en el desarrollo de la diabetes tipo 1. Otra nueva
faceta para considerar es la disregulacin inmune. Las evidencias mas recientes
sugieren que el compromiso en la regulacin propia de las respuestas inmunes
autoreactivas y protectoras pueden resultar de actividades anormales de la
poblacin de clulas T conocidas como clulas T reguladoras, las cuales se
distinguen por la expresin de la molcula CD25. En trminos de marcadores
inmunes humorales, mas que considerar los ICAS como el primer componente de
la respuesta inmune humoral, la mayora de estudios han sugerido que los
anticuerpos contra la molcula de insulina por si misma representa el primer
anticuerpo que es reconocido en la patognesis de la diabetes tipo 1.

La

pendiente de la perdida de la masa de clulas beta, varia dramticamente basada

en el tipo de insulitis, la susceptibilidad de las clulas beta a la destruccin, y la
capacidad de aquellas clulas de repararse y regenerarse (Atkinson, 2005).

4.5 PATOGENESIS DE LA DIABETES TIPO I EN HUMANOS

La pregunta frecuente que se realizan los investigadores es acerca de como se
pierde la tolerancia fisiolgica a los auto-antigenos presentes en las clulas en
sujetos diabticos, conllevando a un proceso patognico mediado por clulas T
(Bach, 1994).
Los dos modelos animales ms usados en el estudio de diabetes son el ratn
NOD (en ingls, nonobese diabetic mouse) y la rata BB (BioBreeding) (Bach,
1994) (Notkins, 2001). Aunque existe amplia informacin sobre la patognesis de
la enfermedad autoinmune en estos modelos, hay poca informacin directa de la
patognesis de la diabetes tipo 1 en humanos. De hecho, muchas de nuestras
ideas acerca de la patognesis de la diabetes tipo I en humanos son el resultado
de la extrapolacin con roedores (Notkins, 2001).

19

La interaccin inicial de genes y factores ambientales parece disparar una

respuesta mediada por el sistema inmune, el tipo de HLA del individuo puede
controlar el reconocimiento de ciertos autoantigenos, con la aparicin de diferentes
autoanticuerpos como el primer signo de destruccin de la clula (Notkins,
2001). Los marcadores ms importantes de autoinmunidad contra las clulas
son autoanticuerpos contra insulina (IAA), descarboxilasa del cido glutmico
(GAD65) y antigeno-2 de clulas de los islotes (IA-2) (Lenmark, 1999).
La progresin a una diabetes clnica, es disparada por el desarrollo de un fenotipo
de clulas T ms agresivo y un cambio en el balance de Th1 a Th2, produciendo
un fondo ms inflamatorio.
Tcnicas morfolgicas muestran una disminucin marcada de las clulas con el
tiempo, consistente con una inflamacin autoinmune, probablemente dirigida por
macrfagos y linfocitos que circundan e infiltran los islotes. Debido a las pocas
clulas pancreticas viables restantes, la informacin disponible es limitada sobre
la naturaleza y funcin de estas clulas. Las clulas CD8 parecen predominar,
pero ni la proporcin de clulas CD4 y CD8, ni la significancia de otros tipos
celulares en el infiltrado (ej. clulas natural killer macrfagos, clulas dendrticas)
es conocido.

Ms an, la proporcin de clulas CD4 o CD8 especificas para

GAD/IA-2/insulina no esta bien definido (Notkins, 2001).

La expresin de molculas Fas-Fas Ligando, en clulas T citotxicas, tambin
favorece la presentacin clnica de la diabetes. La evaluacin de los islotes
durante la insulitis sugiere que la apoptosis mediada por Fas ocurre y proporciona
un posible mecanismo de destruccin de las clulas .
Recientemente, se est prestando mayor atencin a algunos subgrupos de clulas
T reguladoras, las cules han mostrado capacidad para controlar el desarrollo de
la patologa.

20

El papel de diferentes citoquinas tanto proinflamatorias como anti-inflamatorias se

est estudiando en la enfermedad, con el fin de convertirse en posibles blancos
teraputicos. Un gran nmero de citoquinas estn involucradas en la
diferenciacin y activacin de las clulas T que contribuyen a la patognesis de la
DMT1a.
De esta manera se ha demostrado la utilidad del bloqueo de citoquinas
patognicas como IFN- (interfern-gama), receptor de IL-2 (IL: interleuquina) o IL12. Tambin se ha demostrado prevencin en animales, con bloqueo de
citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 o TNF-. El uso de citoquinas con
propiedades regulatorias, como IL-4, IL-10 e IL-13 entre otras ha mostrado utilidad
en retardar la progresin de la patologa.

4.6 AUTOANTICUERPOS EN DIABETES TIPO 1A

Los anticuerpos contra antgenos propios, llamados autoanticuerpos, pueden ser
detectados en el suero de pacientes con diabetes tipo 1, y esto ha sido usado
como una ayuda en el diagnostico, clasificacin y prediccin de la enfermedad
(Schmidt, 2005). Los autoanticuerpos pueden ser detectados incluso durante la
fase prodrmica, como en el caso de la diabetes tipo 1a, durante la cual no existen
sntomas clnicos, pero se esta llevando a cabo una destruccin de las clulas
secretoras de insulina (Leslie et al, 2001).
Estudios usando estos autoanticuerpos en diabetes tipo 1 han conducido a un
grupo de principios los cuales son relevantes a las enfermedades autoinmunes en
general (Schmidt, 2005).

21

Los anticuerpos pueden reflejar la presencia, naturaleza, e intensidad de la

respuesta inmune.

Es posible usar autoanticuerpos como marcadores de

actividad de enfermedad.
4.7 UTILIDAD DE LA MEDICION DE AUTOANTICUERPOS
4.7.1 Clasificacin de la enfermedad
Tambin la medicin de autoanticuerpos pueden ayudar a definir la naturaleza de
la diabetes, proveyendo marcadores para clasificarla en autoinume o no (Leslie et
al, 2001), basada en la presencia o ausencia de anticuerpos asociados a
enfermedad.
Una proporcin de adultos que presentan diabetes no dependiente de insulina,
clasificados aparentemente como diabetes tipo 2, han demostrado tener un
anticuerpo contra la descarboxilasa del acido glutamico (GAD) y adems tienen un
proceso gentico, inmunolgico y metablico diferente en comparacin de
aquellos pacientes que no requieren insulina y que no presentan anticuerpos
contra GAD (Schmidt, 2005).
Esta observacin significa en trminos prcticos que aquellos pacientes con
diabetes no insulinodependiente tienen un alto riesgo de progresin a terapia con
insulina dentro de los seis aos siguientes al diagnostico (Schmidt, 2005).
4.7.2 Actividad de la enfermedad
Aunque los autoanticuerpos asociados con diabetes, pueden reflejar la presencia
del proceso de la enfermedad, no hay evidencia que ellos causan la enfermedad,
sin embargo, ellos son mejores marcadores predictivos que los genes de alto
riesgo. Puede predecirse la tasa de progresin de la enfermedad de aquellos

22

pacientes con combinaciones de autoanticuerpos o con autoanticuerpos IA-2 que

progresan mas rpidamente (Schmidt, 2005).
4.7.3 Marcadores predictivos
Debido a que los autoanticuerpos son marcadores de actividad de la enfermedad,
tambin bajo ciertas circunstancias pueden ser usados como predictores de
enfermedad.

Esto es prometedor, especialmente para aquellas enfermedades

como la diabetes tipo 1a que tiene un amplio periodo preclnico, ya que el objetivo
de la prediccin es la prevencin.

La prevencin podra realizarse evitando

aquellos factores ambientales que dispararan la enfermedad (prevencin

primaria) o con el uso de terapias que modularan el proceso destructivo antes de
la aparicin de los signos clnicos (prevencin secundaria) (Leslie et al, 2001).
Tres parmetros deben ser cuidadosamente cuantificados para que los ensayos
predictivos sean clnicamente tiles: sensibilidad de prediccin, especificidad de
prediccin, y valores predictivos positivos (Leslie et al, 2001).
Sensibilidad de prediccin: es calculada dividiendo el nmero de sujetos en una
cohorte con autoanticuerpos quienes desarrollan la enfermedad por el nmero
general de sujetos que desarrollan la enfermedad. Idealmente, cada sujeto que
desarrolla una enfermedad autoinmune deber presentar este autoanticuerpo
particular (alta sensibilidad de enfermedad) antes del diagnstico clnico (Schmidt,
2005). Sin embargo, ya que los autoanticuerpos asociados a la enfermedad no se
desarrollan simultneamente y debido a que muchos pacientes tienen solamente
un

autoanticuerpo

antigeno-especifico;

usando

un

panel

de

diferentes

autoanticuerpos se puede aumentar la sensibilidad de prediccin (Leslie et al,

2001).

23

Especificidad de prediccin: como un marcador autoinmune refleja la oportunidad

de que una persona con el marcador no va a presentar la enfermedad. Este es
calculado dividiendo el nmero de sujetos en una cohorte sin el marcador de
autoinmunidad quien no desarrollara la enfermedad por el nmero total de sujetos
quienes no desarrollaran la enfermedad.

La especificidad es importante si un

marcador de enfermedad se usar para identificar individuos que pueden necesitar

consejera o terapia para prevenir el desarrollo de la enfermedad. Una relacin
recproca existe entre sensibilidad y especificidad (Leslie et al, 2001).
Si un autoanticuerpo es usado para predecir la enfermedad, idealmente cada
sujeto con el anticuerpo, pero sin sintomatologa, eventualmente desarrollar la
enfermedad clnica. Esto quiere decir, que el ensayo podra mostrar un alto valor
predictivo para desarrollar la enfermedad. El valor predictivo positivo es calculado
dividiendo el nmero de sujetos con anticuerpos positivos en la muestra inicial
quienes desarrollan la enfermedad por el nmero general de sujetos positivos para
anticuerpos. La significancia pronostica de algn marcador varia en la poblacin
en diferentes niveles de riesgo. Si el riesgo de enfermedad es alto luego el valor
predictivo puede ser alto, pero cuando el riesgo de la enfermedad es bajo, como
en la poblacin en general, luego hay una reduccin correspondiente en el poder
predictivo (Leslie et al, 2001).
4.7.3.1 Prediccin de diabetes tipo 1
Es posible tamizar a la poblacin general con distintos autoanticuerpos, para
identificar individuos en alto riesgo de desarrollar la enfermedad; de esta forma,
ofrecer una terapia para prevenir la progresin a la enfermedad clnica o para
limitar las consecuencias y el impacto de la enfermedad.
El principal interrogante es la edad ideal o intervalos en los que se debe realizar el
tamizaje de autoanticuerpos para lograr el mximo valor predictivo de sensibilidad

24

y especificidad.

Los autoanticuerpos presentes en diabetes tipo 1 pueden

aparecer a los 5 aos de edad, los IAA son ms prevalentes en los nios jvenes
y ms raros en los adultos pero estn presentes mximo hasta los 14 aos de
edad, de esta forma el tamizaje debe realizarse al nacimiento y repetirse a
diferentes intervalos despus.

Una fraccin significativa puede ser obviada

cuando el tamizaje se realiza en infantes solamente (Schmidt, 2005).

La presencia de diferentes autoanticuerpos relacionados con diabetes ocurre
secuencialmente en el curso de la enfermedad y la interpretacin de los distintos
grupos de anticuerpos debe ser diferente dependiendo de la edad del individuo
(Schmidt, 2005).

Un estudio en pacientes con diabetes tipo 1 recientemente

diagnosticada, demostr la presencia de mltiples autoanticuerpos en 60% de los

pacientes menores de 16 aos pero en solamente 37% de los casos de pacientes
mayores. La deteccin de una combinacin de autoanticuerpos relacionados con
diabetes es menos valiosa en el tamizaje en adultos comparada con nios
(Schmidt, 2005).
As que un test inicial altamente sensible como ICA o genes HLA, puede ser
realizado, seguido por ensayos mas especficos los cuales pueden ser repetidos
en diferentes intervalos (Schmidt, 2005).
En miembros familiares (aquellos con un riesgo gentico alto), el tamizaje con
anticuerpos anti islotes (ICAs), tiene una alta sensibilidad para predecir diabetes,
pero solamente aquellos individuos con diversos autoanticuerpos contra las
clulas parecen progresar a la enfermedad.

La presencia srica de

autoanticuerpos contra cualquiera de estos antgenos (GAD, IAA, IA-2) de las

clulas esta asociada con la progresin a diabetes clnica en un 2 15% de los
familiares de un paciente con diabetes tipo 1a. Sin embargo, si estn presentes
los tres autoanticuerpos, el riesgo a diez aos de presentar la enfermedad se

25

incrementa a un 70-100%, con una sensibilidad del 80-90% (Editorial: Toward

Precise Forecasting of Autoimmune Endocrinopathy, 2004).
4.8 MEDICION DE AUTOANTICUERPOS EN DIABETES TIPO 1
Muchos autoanticuerpos han sido detectados en el inicio de la diabetes tipo 1. De
acuerdo a su descubrimiento, se numerarn en orden cronolgico:
Tabla 3. Autoanticuerpos en diabetes 1a
1970s

Autoanticuerpos contra las clulas de los islotes (ICAs)

Autoanticuerpos contra la superficie de las clulas de los islotes (ICSAs)

1980s

Autoanticuerpos anti-insulina (IAAs), 64-kDa (64 KAs), receptor de

insulina, carboxipeptidasa-H, protenas de choque trmico

1990s

Autoanticuerpos 64-kDa (64 KAs) = Descarboxilasa del cido glutmico

(GADAs)
Autoanticuerpos contra islotes: 51-kDa descarboxilasa aromatica-Lamino-acida, 30 kDa quimiotripsinogeno, DNA topoisomerasa II, glima
38, GLUT2, glicolipidos, GM2-1 gangliosido, IA-2, IA-2, ICA69,
proinsulina, y 52-kDa RIN (insulinoma de rata).

WINTER, William E. et al., 2002

La descarboxilasa del cido glutmico (GAD), la molecula similar a la familia de las
tirosin fosfatasas (IA-2) e insulina son los principales autoantigenos en diabetes
tipo 1. Estos autoanticuerpos han sido usados para estudiar la actividad de la
enfermedad, determinar la tasa de progresin de la enfermedad, y ayuda a
clasificar y predecir la enfermedad clnica. La aparicin de los autoanticuerpos en
nios jovenes conduce a la propuesta que la diabetes tipo 1 es inducida en la vida

26

tempranamente.

Estudios de autoanticuerpos durante el periodo prediabetico

mostraron variabilidad en la tasa de progresin de la diabetes clnica basados en

el ttulo y nmero de anticuerpos. (Leslie et al, 2001).
4.8.1 ICAs
Los ICAs fueron descritos por primera vez en 1974 y han representado el gold
estandard para analisis de autoanticuerpos por muchos aos (Falorni, 2005). Los
ICAs son detectados por inmunofluorescencia indirecta usando pncreas humanos
obtenidos de donadores de tipo sanguneo O como sustrato (Greenbaum, 2003).
Los ICAs son autoanticuerpos policlonales que reaccionan con todas las clulas
del islote (ej. , , , ), y se han encontrado dos patrones de tincin. En uno de
ellos, las clulas beta son las fluorescentes (selectivo para clulas beta o ICA
restrictivos). En el otro patrn el islote completo brilla (ICA de islote completo). Al
parecer este patrn se encuentra ms vinculado con la diabetes de tipo 1
(Greenbaum, 2003). Los antgenos contra los cuales ICA reacciona son mltiples
e incluyen GAD, ICA512 (IA-2), glicoesfingolpidos, y otros (Atkinson, 2005).
Los anticuerpos contra clulas de los islotes, constituye un buen marcador de
autoinmunidad en diabetes, el cual puede ser detectado en los nios en el
momento de diagnostico de la enfermedad (Borg, 1997).
En un principio fue difcil estandarizar el anlisis, debido a la mezcla de antgenos
que participan en la reaccin de estos anticuerpos o a la variabilidad de un
pncreas a otro.

Adems, es de un trabajo intensivo y no es automatizado,

requiere de un alto nivel de aseguramiento de calidad y control de calidad para

producir resultados confiables y precisos (Greenbaum, 2003).

Por esto en el

primer taller de inmunologa de la diabetes en 1985, fue identificado un estandar

mundial JDF (Juvenil Diabetes Foundation), que permite la expresin de los ICAs

27

en unidades comunes.

Esto ha conllevado a una dramtica reduccin en la

variacin interlaboratorios, a pesar de la influencia de numerosos factores tales

como la subjetividad de la interpretacin de los resultados y la variabilidad de la
reaccin de ICA en relacin con el pncreas usado en el ensayo.
En nios con diabetes mellitus tipo 1, la sensibilidad diagnostica de los ICAs es de
70-90% (Borg, 1997) (Falorni, 2005). . En el inicio de diabetes mellitus tipo 1 en
adultos, los ICAs tienen un valor de sensibilidad diagnostica ligeramente menor.
La especificidad de ICAs para diabetes mellitus tipo 1 es de aproximadamente 9698%, estos autoanticuerpos pueden encontrarse en un 2-4% en pacientes sanos.
El valor predictivo de ICA para diabetes mellitus tipo 1 en la poblacin general es
bajo debido a que la prevalencia de diabetes mellitus es solamente de 0.15-0.2%
El valor predictivo de ICAs en parientes de primer grado es influenciado por
diversos factores. Este es alto cuando los ICAs son detectados en un titulo alto en
combinacin con otros autoanticuerpos. En contraste, el valor predictivo de los
ICAs en titulo bajo en ausencia de otros autoanticuerpos es bajo (Falorni, 2005).
La persistencia de ICAs parece predecir una tasa incrementada en la perdida de la
produccin de la insulina endgena. En estudios prospectivos un alto titulo de
ICAs parecen predecir una perdida mas rpida de peptido-C (Falorni, 2005).
En nios, la disfuncin de las clulas fue demostrada en individuos ICA positivos
quienes tienen los alelos HLA de alto riesgo como son DQB1*0302 o DQB1*0201
(Falorni, 2005).
4.8.2 Autoanticuerpos contra Insulina
Los autoanticuerpos contra insulina (IAA) se definen como anticuerpos que se
unen a la insulina en individuos que no reciben tratamiento con sta. A diferencia

28

de los ICA, el antgeno de IAA se conoce (insulina) y es especfico de las clulas

beta (Greenbaum, 2003).
La insulina fue el primer autoantgeno de islotes, clula especfico, descrito
(Falorni, 2005). Es una protena pequea de 51 aminoacidos codificada por el
cromosoma 11 (Notkins, 2001). El peptido de la cadena de Insulina B,
aminocidos 9-23, es el blanco de la respuesta autoinmune por Linfocitos T, en
ratones NOD (Eisenbarth, 2002). El ensayo de inmunoprecipitacin para
autoanticuerpos

no

distingue

entre

autoanticuerpos

espontneos

de

los

autoanticuerpos que aparecen despus de inmunizacin con insulina, los cuales

aparecen como consecuencia de terapia con insulina exgeno (Winter, 2002).
Los IAAs se presentan mas frecuentemente en individuos que presentan HLADR4.

Las tcnicas que detectan autoanticuerpos contra insulina por ELISA

(Enzyme-linked immunosorbent assay) no se recomiendan debido a que los IAAs

detectados no correlacionan con la diabetes autoinmune, por esto, muchos
investigadores han utilizado radioinmunoensayos en fase fluida (Winter, 2002)
(Living, 2000). Solamente el radioinmunoensayo (RIA) combina una sensibilidad
diagnostica adecuada con especificidad, como se demostr en los talleres
internacionales para la estandarizacin del ensayo IAA (Farloni, 2004).
El volumen de suero necesario para radioinmunoensayos de gran sensibilidad,
con precipitacin con polietilen glicol y centrifugacin seguida por un conteo
gamma, ha limitado la medicin de IAA (Living, 2000). La precisin diagnstica
baja de los ELISAs se deben probablemente al exceso de autoantgeno
estratificado en el pozo, lo cual determina la unin de baja afinidad de anticuerpos
no relacionados con el proceso autoinmune, y la disponibilidad reducida de los
eptopos conformacionales (Farloni, 2004).

29

Durante la historia natural de la enfermedad, los anticuerpos contra la insulina

usualmente se presentan como el primer marcador de advenimiento de un
proceso autoinmune (Eisenbarth, 2002) (Farloni, 2004).

Los eptopos IAA se

encuentran localizados en las regiones de aminocidos B1-B3 y A8-A13 de la

insulina humana, y son altamente conservados entre los pacientes con diabetes
tipo 1 o individuos prediabticos (Farloni, 2004).
En el inicio de la diabetes tipo 1, los IAAs se presentan en 35-60% de los nios
pero son menos comunes en adultos (Winter, 2002).

La deteccin de

autoanticuerpos antiinsulina (IAA), son importantes en el diagnstico y prediccin

de diabetes tipo 1 (Liping, 2000).
La especificidad diagnostica de los IAA para diabetes mellitus tipo 1 es cercana al
99%, y el valor predictivo de IAA para diabetes tipo 1 es alto solamente cuando es
usada en combinacin con ICA o otros autoanticuerpos (Farloni, 2004).
4.8.3 Autoanticuerpos contra Descarboxilasa del cido Glutmico
En 1982 se identificaron anticuerpos contra una protena de 64 kDA de los islotes
en pacientes con diabetes tipo 1 por medio de la inmunoprecipitacin de
determinadas protenas de los islotes humanos marcadas con sustancias
radiactivas (S-metionina) en suero de pacientes con diabetes de tipo 1 (Falorni,
2004).

En el

momento del diagnostico, alrededor de 80% de los individuos

diabticos posean anticuerpos contra un antgeno de 64 kDa, pero estos

anticuerpos no aparecan en los pacientes con otros trastornos autoinmunitarios o
en los testigos sanos.
El autoantgeno de 64 KDa fue identificado como la enzima Descarboxilasa del
Acido Glutmico. Han sido caracterizadas dos isoenzimas diferentes de GAD de
peso molecular de 65000 Da (GAD 65) y 67000 Da (GAD 67). GAD65 y GAD67

30

son codificadas por dos genes diferentes localizadas en los cromosomas 10 y

cromosoma 2 respectivamente (Falorni, 2004).
GAD65 esta involucrada en la conversin de acido glutmico a acido gamaaminobutirico (GABA), un neurotransmisor inhibitorio (Notkins, 2001).
GAD no es especifico de las clulas beta o islotes.
predominantemente en el sistema nervioso.

GAD es expresado

Otros tejidos que expresan GAD

incluyen los testculos, ovarios, corteza adrenal, pituitaria, tiroides y rin (Winter,
2002).
Han sido usados anticuerpos monoclonales contra GAD65 para demostrar que los
eptopos de la enzima estn localizados en las regiones centrales y COOHterminales (Kobayashi, 2003). El uso de molculas quimricas GAD65/GAD67 y
GAD65 mutada han confirmado esta localizacin de los eptopos de los
anticuerpos. Por lo menos un eptopo conformacional es localizado en el centro y
dos en la region COOH- terminal de la enzima, mientras que un eptopo linear
(menos frecuentemente reconocido por los anticuerpos humanos) es localizado en
la regin NH2- terminal. El anlisis de la secuencia de aminocidos de GAD65 ha
mostrado una regin central altamente homologa con Coxsackie B5 o protenas de
choque trmico (Falorni, 2004).
Los Autoanticuerpos contra GAD han sido detectados en diversas enfermedades
autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus autoinmune, el sndrome stiff-man, y el
sndrome autoinmune poliendocrino tipo 1 (Kobayashi, 2003).
GAD65 puede ser encontrado en 70 75% de los pacientes con Diabetes mellitus
tipo 1, y en 1 2% de pacientes sanos. Los anticuerpos contra GAD67 han sido
encontrados en solamente 15-25% de pacientes con Diabetes autoinmune
(Falorni, 2004). La prevalencia de GAD65 en pacientes con presentacin de la

31

enfermedad no es influenciada por la edad, de esta forma GAD65 es el marcador

de tipo autoanticuerpo ms sensible para diabetes autoinmune y para la diabetes
autoinmune latente del adulto (LADA) (Falorni, 2004).
Debido a que los GADAs son ms persistentes que los ICAs despus del
diagnstico de diabetes tipo 1, los GADAs pueden ser ms frecuentemente
positivos que los ICAs en LADA. Debido a que la frecuencia de LADA es de 515% basado en estudios ICA, usando GADAs como el marcador autoinmune, la
prevalencia de LADA en diabetes tipo 2 fenotpica puede ser an mayor (Winter,
2002).
Resultados importantes de estudios en animales indican que la GAD es
posiblemente un antgeno clave en la diabetes tipo 1 (Winter, 2002).
El valor predictivo de GAD65 para diabetes mellitus autoinmune es ligeramente
mayor en comparacin con ICA o IAA. Sin embargo, la presencia simultnea de
ICA, IAA y GAD ha demostrado un alto valor predictivo para presentar diabetes
mellitus autoinmune. Mas especficamente, el nmero de autoanticuerpos mas
que sus niveles, correlacionan positivamente con el riesgo de diabetes autoinmune
en parientes de pacientes diabticos. En parientes de primer grado positivos para
un solo anticuerpo (IAA, GAD65 o IA-2Ab) el riesgo de presentar diabetes mellitus
autoinmune es de aproximadamente del 20% en 5 aos. El riesgo se incrementa
a 90% en sujetos positivos para los tres autoanticuerpos (Falorni, 2004).
No es claro si la presencia de anticuerpos contra GAD65 en pacientes con
diabetes mellitus influencia el curso clnico. La presencia de GAD65 en el inicio de
la enfermedad puede predecir una rpida perdida de la funcin de las clulas
(Falorni, 2004).

32

4.8.4 Autoanticuerpos contra protenas de tipo fosfatasa de tirosina

Por el tiempo en que se estableci que el antgeno de 64 KDa era GAD, se
inmunoprecipit otra protena distinta de GAD con anticuerpos en el suero de
pacientes con diabetes de tipo 1.

Este autoantgeno tambin de 64 KDa fue

tratado con proteasas que condujo a la demostracin de tres fragmentos distintos

de 50, 40 y 37 KDa. El fragmento de 50 KDa demostr provenir de GAD65. Los
fragmentos de 37 y 40 KDa provienen de las protenas asociadas a la membrana
de los islotes distintas a GAD65. El antgeno de 40 KDa se identific como la
protena IA-2 similar a la fosfatasa de tirosina, llamada tambin ICA512, codificada
por el cromosoma 2. El antgeno de 37KDa es una fosfatasa de tirosina llamada
fogrina, IA-2 o IA-2. Entre los individuos con diabetes de tipo 1 es mas frecuente
encontrar anticuerpos contra IA-2 que contra IA-2 .
Similar a los GAD, IA-2 es encontrado en tejido nervioso y otros tejidos endocrinos
incluyendo la pituitaria; se encuentra tambin en las clulas y de los islotes
pancreticos. Algunos ensayos de autoanticuerpos anti IA-2 detectan la molcula
entera, mientras que otros detectan porciones de la molcula (ensayos IA-2c y
ensayos ICA512) (Winter, 2002) (Notkins, 2001).
Cuando se ensayan anticuerpos contra ICA512 o IA-2a en estudios de la historia
natural de pre-diabetes, algunos investigadores sugieren que los autoanticuerpos
ICA512 se desarrollan ms tardamente que los GADAs y as pueden servir como
marcadores de riesgo a corto trmino para la presentacin clnica de diabetes tipo
1 (Winter, 2002).
El uso de radioinmunoensayos para IA-2Ab (o ICA512Ab) ha demostrado que
estos autoanticuerpos estn presentes en 70-80% de nios con diabetes mellitus
insulinodependiente.

Similar a IAA, IA-2Ab son ms comunes entre nios

33

diabticos que adultos y estn asociados con alelos HLA-DRB1*O4 (Falorni,

2004).
4.8.5 Otros Marcadores
Se ha demostrado la existencia de autoanticuerpos circulantes contra CD38 en
aproximadamente 4-20% de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y en un 8-19%
de pacientes con diabetes mellitus tipo2. CD38 es un receptor expresado en la
superficie celular y es considerado uno de los mediadores fisiolgicos de la
secrecin de insulina. Anticuerpos contra CD38 muestran una actividad agonista
que media la liberacin de Ca+ en las clulas blanco y, en estudios in Vitro, la
liberacin de insulina por los islotes humanos. La presencia de anticuerpos anti
CD38 en pacientes con diabetes tipo 2 es ms frecuente en aquellos individuos
que co-expresan otros autoanticuerpos antiislotes, tales como GAD65, pero los
dos marcadores diferencian distintas subpoblaciones.

Los pacientes positivos

para anticuerpos anti CD38 tienen una funcin de las clulas normal, despus
del test de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) y caractersticas fenotpicas de
diabetes mellitus tipo 2 (Falorni, 2004).
4.8.6 Sensibilidad y Especificidad Diagnostica
El taller de Inmunologa en Diabetes y la Sociedad de Diabetes e Inmunologa han
organizado talleres en estandarizacin de anticuerpos desde 1985. El taller ms
reciente, acerca de autoanticuerpos contra islotes combinados demostr que los
GAD65Ab e IA-2Ab tienen una sensibilidad y especificidad diagnstica alta y
pueden ser medidos consistentemente por muchos laboratorios. La sensibilidad
diagnstica de los autoanticuerpos contra insulina es dependiente de la edad y
disminuye con el incremento de esta.

El ensayo de concordancia para

autoanticuerpos contra insulina en diferentes laboratorios fue marcadamente

menor

que

para

IA-2Ab

GAD65Ab,

34

respectivamente.

El

taller

de

Autoanticuerpos antiislotes combinados, sin embargo, demostr que el uso de la

combinacin de ensayos de autoanticuerpos hace posible para los laboratorios
conseguir una discriminacin excelente entre diabticos y controles. Este taller
internacional de estandarizacin tambin demostr que una combinacin de tres
ensayos pueden ser usados no solamente para identificar nuevos pacientes con
diabetes tipo 1 sino para definir criterios para la inclusin en intervencin inmune y
otras herramientas (Lenmark, 1999).
Sensibilidad diagnstica y especificidad de los
autoanticuerpos para diabetes tipo 1
Autoantgeno

Sensibilidad, %

Especificidad, %

Insulina

40 70

99

GAD65

70 80

99

IA-2

50 70

99

Actualmente se estn buscando estrategias de tamizaje cuyo objetivo es

evidenciar cual es la combinacin ideal de medicin de autoanticuerpos, cuya
sensibilidad permita involucrar la mayor cantidad de pacientes con riesgo de
desarrollar diabetes tipo 1a al menor costo.

En un estudio realizado en Estados

Unidos (Krischer, 2003), cuyo objetivo era determinar la combinacin ideal de

autoanticuerpos para identificar la poblacin de personas no diabticas parientes
de diabticos, positivos para anticuerpos anti-islotes (ICA), autoanticuerpos
microinsulina (MIAA), autoanticuerpos anti GAD65 (GAA), y autoanticuerpos IA2Ab (ICA512), arrojo resultados en la sensibilidad para la determinacin de
pacientes con autoanticuerpos cuando se usan las siguientes combinaciones:
-

99% para GAA e ICA,

97% para GAA y MIAA,

97% para GAA e ICA512AA,

93% para ICA512AA e ICA,

35

92% para MIAA e ICA,

73% para ICA512AA y MIAA.

La posibilidad de eliminar el Test de ICA, puede limitar la sensibilidad solo a

aquellos sujetos que resulten positivos para GAD65Ab, obviando los falsos
negativos.

La estrategia que mejores resultados han arrojado resulta de la

combinacin de GAD65Ab e ICA, pero es necesario identificar cuales son los

autoanticuerpos presentes, ya que de esta forma se puede hacer una anlisis de
la prediccin de enfermedad.
4.9 ASPECTOS NEGATIVOS EN EL TAMIZAJE
-

Econmicos: la incidencia de diabetes tipo 1 puede considerarse moderada

pero no de alta incidencia.

Los individuos realmente desean tal informacin?

tico: debemos tamizar en ausencia de un mtodo conocido para prevenir

la diabetes tipo 1?

Privacidad: como debe manipularse tal informacin?

Practicidad: quien debe hacer este tamizaje?

36

CONCLUSIONES
Se ha observado un gran avance en el conocimiento de la diabetes tipo 1 durante
las ltimas tres dcadas de la historia; los investigadores han diseado diferentes
estrategias, basndose principalmente en estudios experimentales en ratones
NOD y ratas BioBreeding, para dar respuesta a los diferentes interrogantes que
han surgido, se han creado modelos de la historia natural de la enfermedad, se
han determinado los principales autoantgenos involucrados y se han diseado los
mtodos analticos para identificarlos.
La identificacin de los pacientes que sufren de diabetes, consiste en la medicin
de glucosa plasmtica, un ensayo de rutina de laboratorio, cuyos resultados se
evalan de acuerdo a los criterios internacionales establecidos. Dentro de este
grupo de pacientes, se encuentran aquellos cuya produccin de insulina esta
disminuida y presentan autoanticuerpos circulantes contra antigenos relacionados
con la enfermedad, siendo clasificados dentro del grupo de diabetes tipo 1a.
La diabetes tipo 1a es una enfermedad de origen multifactorial, cuyas
manifestaciones clnicas se evidencian cuando un gran porcentaje de clulas en
el pncreas han sido destruidas, debido a un proceso autoinmune. En cuanto a
estos mltiples factores, se han relacionado componentes genticos (genes HLA y
no HLA), ambientales (alimentacin, infecciones), entre otros. Se especula que la
combinacin de genes de susceptibilidad con factores ambientales son
importantes en el desarrollo de diabetes tipo 1a.

La aparicin de diferentes

autoanticuerpos son el primer signo de destruccin de la clula .

Los autoanticuerpos pueden ser detectados incluso durante la fase prodrmica,
como en el caso de la diabetes tipo 1a, durante la cual no existen sntomas

37

clnicos, pero se esta llevando a cabo una destruccin de las clulas secretoras de
insulina.
Estos autoanticuerpos son de gran utilidad, ya que permiten determinar la
naturaleza de la enfermedad, es decir clasificar la diabetes en autoinmune o no,
han sido usados para estudiar la actividad de la enfermedad y determinar la tasa
de progresin.
Los anticuerpos contra las clulas de los islotes ICAs, fueron los primeros
descritos y han representado el gold estandard para analisis de autoanticuerpos
por muchos aos.

Estos anticuerpos, constituyen un buen marcador de

autoinmunidad en diabetes, a pesar de la difcil estandarizacin de su analisis.

Son muchos los autoantigenos relacionados con la enfermedad, pero los
marcadores ms importantes de autoinmunidad contra las clulas son
autoanticuerpos contra insulina (IAA), descarboxilasa del cido glutmico (GAD65)
y antigeno-2 de clulas de los islotes (IA-2).
La insulina fue el primer autoantgeno de islotes, clula especfico reconocido.
Los anticuerpos contra la insulina usualmente se presentan como el primer
marcador de advenimiento de un proceso autoinmune.
La descarboxilasa del cido glutmico, GAD no es especifica de las clulas beta o
islotes. No es claro si la presencia de anticuerpos contra GAD65 en pacientes con
diabetes mellitus influencia el curso clnico. La presencia de GAD65 en el inicio de
la enfermedad puede predecir una rpida perdida de la funcin de las clulas .
El valor predictivo de GAD65 para diabetes mellitus autoinmune es ligeramente
mayor en comparacin con ICA o IAA.

38

En cuanto al antigeno-2 de las clulas de los islotes (IA-2), se ha identificado como

protenas de la familia de las fosfatasa de tirosina. Los anticuerpos contra esta
protena se desarrollan ms tardamente que los GADAs y as pueden servir como
marcadores de riesgo a corto trmino para la presentacin clnica de diabetes tipo
1.
En la actualidad, la mejor opcin para obtener un mayor grado de sensibilidad en
las determinaciones es la realizacin de combinaciones de medicin de
autoanticuerpos.
mejores

De acuerdo a estudios realizados en Estados Unidos, las

sensibilidades

obtenidas

se

evidenciaron

cuando

se

realizaron

simultneamente GAD e ICA, GAD e IAA, o GAD e IA2Ab.

El siguiente paso consiste en crear mtodos de prevencin y cura total de la

enfermedad; por qu el principal objetivo de la prediccin es la prevencin. As es
que si poseemos las herramientas para predecir, en este caso los mtodos
analticos de medicin de autoanticuerpos, falta la intensa labor de identificacin
de estrategias curativas eficaces.

39

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