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Propriedadesantiandrognicasdoscontraceptivosoraisnotratamentodasndromedos
ovriospolicsticos
AntiandrogenoralcontraceptivespropertiesinPCOStherapy

RogrioBonassiMachado
ProfessoradjuntodoutordoDepartamentodeTocoginecologiadaFaculdadedeMedicinadeJundiaSP.

CsarEduardoFernandes
Professorlivredocente.ChefedeClnicaGinecolgicadaDisciplinadeGinecologiaeObstetrciadaFaculdadedeMedicinadoABC,SantoAndrSP.

NilsonRobertodeMelo
ProfessorlivredocentedoDepartamentodeGinecologiaeObstetrciadaFaculdadedeMedicinadaUniversidadedeSoPauloSP.
Endereoparacorrespondncia:RogrioBonassiMachado.RuadoRetiro,4249andarCEP13209000JundiaSPEmail:rbonassi@terra.com.br
Conflitodeinteresse:RogrioBonassiMachadorecebeufinanciamentodaJanssenCilagFarmacuticaparaelaboraodesteartigo.
Recebidoparapublicaoem04/2009.Aceitoem05/2009.
CopyrightMoreiraJr.Editora.Todososdireitosreservados.
RBMAgo09V66EdioSuplementar3
IndexadoLILACSLLXP:S003472642009017300001

Unitermos:contraceptivosorais,efeitoantiandrognico,sndromedeovriospolicsticos,acetatodeclormadinona,acetatodeciproterona,drospirenona.
Unterms:oralcontraceptives,antiandrogeneffect,polycysticovarysyndrome,chlormadinoneacetate,cyproteroneacetate,drospirenone.

Numeraodepginasnarevistaimpressa:310
Resumo
A sndrome dos ovrios policsticos (SOP) corresponde a mais comum endocrinopatia ginecolgica que acomete mulheres no menacme, sendo
caracterizadapelaassociaodehiperandrogenismoeanovulaocrnicaemindivduoscomovriosdecaractersticaanatmicamicropolicstica.As
manifestaesclnicasdohiperandrogenismoincluemhirsutismo,acneoualopecia.Oscontraceptivosoraisreduzemaproduoandrognicaovariana
pelasupressogonadotrfica,almdepropiciargrandeaumentonosnveisdaSHBG.Nadependnciadaescolhadoprogestagnioessesesteroides
podem atuar como antagonistas do receptor andrognico. O acetato de clormadinona, o acetato de ciproterona e a drospirenona so potentes
progestagniosoraiscomatividadeantiandrognica.Todospodemmelhorarascondiesdapele,semefeitosclnicosrelevantessobreosparmetros
metablicos.Entretanto,poucosestudostmcomparadooscontraceptivosoraisnotratamentodaacneedohirsutismoempacientescomSOP.A
individualizaodotratamento,pesandose,deumlado,aintensidadedossintomasandrognicose,deoutro,osefeitosadversosinerentesacada
formulao,devenortearaescolhadocontraceptivoemumabasepersonalizada.
Introduo
A anovulao crnica hiperandrognica, frequentemente chamada de sndrome dos ovrios policsticos (SOP), representa a afeco endcrino
ginecolgicamaisprevalente,atingindoaproximadamente5%a10%dapopulaofemininaemidadefrtil1.ASOPconceituadacomoumestado
deanovulaopersistente,associadoproduoexageradadeandrognios,quesecaracterizapelapresenademicrocistosovarianos,empacientes
com alteraes menstruais, obesidade e/ou hirsutismo. O diagnstico se baseia na presena de hiperandrogenismo clnico e/ou laboratorial e
anovulao crnica, aps a excluso de outras causas de hiperandrogenismo1. O Consenso de Roterd, em 2003, revisou os critrios diagnsticos
paraSOP,conformeaTabela1.
Embora no seja reconhecido elemento etiolgico comum aos vrios espectros de apresentao da SOP, aventase que distrbios genticos
envolvendo a esteroidognese sejam os responsveis pela doena3. A fisiopatologia, entretanto, bastante conhecida: nveis constantemente
elevadosdohormnioluteinizante(LH)emrelaoaohormniofolculoestimulante(FSH)atuamsobreasclulastecais,queiniciamaproduode
androgniosdisponveisparaaromatizaonotecidoperifrico,quesetransformamemestronaeestradiol,responsveispeloestmuloaproduode
LH, gerando o ciclo vicioso caracterstico da doena (Figura 1). O hiperandrogenismo ovariano determina reduo da protena transportadora de
hormnios sexuais (SHBG) heptica, aumentando a frao livre dos andrognios, alm de incrementar a atresia folicular4. Ainda, a obesidade,
presenteemaproximadamentemetadedoscasosdaSOP5,earesistnciainsulnicacontribuemparaainstalaodohiperandrogenismo.Apresena
dos microcistos ovarianos se deve atuao deficiente do FSH, com limitao do crescimento folicular e, embora seja valorizado por muitos como
elementodiagnstico6,representasomenteaconsequnciadoproblema,podendoaindaestarpresenteemoutrosestadoshiperandrognicos7.

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Figura 1 Fisiopatologia da SOP. Nveis elevados de LH estimulam a camada tecal, com consequente aumento da produo
andrognica. A aromatizao perifrica de andrognicos eleva o nvel estrognico, determinando maior atividade de LH por
estmulo hipotalmico do GnRH. Fenmenos paralelos, como obesidade e resistncia insulina, amplificam o processo, com
incremento da atividade andrognica, maior aromatizao perifrica e reduo da SHBG. Nveis insuficientes de FSH propiciam
crescimentoinadequadodosfolculos,quesedepositamnocrtexovarianocaracterizandooaspectomicrocstico.
Aobesidade,ossinaisclnicosdehiperandrogenismo,osdistrbiosdociclomenstrualeainfertilidadepodemocorrerisoladamente
ou em conjunto. O perfil endcrino inclui comumente elevada concentrao de LH em relao ao FSH, testosterona, insulina e
prolactina, podendo associarse mais tardiamente a importantes doenas metablicas, como o diabetes mellitus e as doenas
cardiovasculares(Tabela2)8.

A associao entre SOP e resistncia insulnica (RI) descrita h tempos, sendo evidente o hiperandrogenismo decorrente desse
estadometablico.EstudosdemonstramapresenadeRIem50%a90%daspacientescomSOP,commaiorprevalnciaentreas
obesas, embora esse distrbio possa ocorrer tambm em no obesas13,14. Na atualidade, cada vez mais so valorizados
parmetros clnicos que identificam a sndrome metablica (SM), condio inerente obesidade e resistncia insulnica, que
determina elevado risco de doenas cardiovasculares. A SM na mulher caracterizada na presena de trs dos cinco parmetros:
circunferncia abdominal > 88 cm, triglicerdeos > 150 mg/dL, HDLC < 50 mg/dL, presso arterial maior ou igual a 130 x 85
mmHgeglicemiadejejum>100mg/dL15.
A identificao da SM em pacientes que originalmente procuram o ginecologista com quadros de SOP tem aumentado nos ltimos
anos. Em nosso meio, recentemente Soares et al observaram SM em 28,4% das pacientes portadoras de SOP35. Nesse sentido,
detalhesacercadecaractersticasclnicaselaboratoriaishipertenso,disglicemiaedislipidemiasomamseaquestesdecunho
prticonomanejoteraputicodaSOP,umavezquepodemapresentarimportantesinteraescomoshormniosutilizados.
Manifestaesclnicasdohiperandrogenismo
Alm das alteraes menstruais e infertilidade, mulheres com SOP podem apresentar fenmenos perifricos relacionados ao
hiperandrogenismo. Os mais comuns se referem s desordens da unidade pilossebcea, incluindo acne, hirsutismo e alopecia
androgentica. A prevalncia do hiperandrogenismo cutneo em diferentes grupos etrios de mulheres com SOP no totalmente
conhecida. Acreditase que mulheres mais jovens so mais propensas ao aparecimento de acne e hirsutismo, enquanto mulheres
acimados30anosdesenvolveriamcommaiorfrequnciahirsutismoealopeciaandrogentica9.
A acne corresponde manifestao cutnea mais comum na SOP, com prevalncia aproximada de 80%10. Em um estudo com
grandecasustica,envolvendoautilizaodeagentessensibilizantesdeinsulinaemmulherescomSOP,observouseque50%das
pacientesapresentavamalgumgraudehirsutismo11.Analisandomulherescomdiagnsticoconfirmadodealopeciaandrogentica,
Celaetal.12demonstraramapresenadecritriosdiagnsticosparaSOPem67%,dasmulherescommdiaetriade31,5anos.
Os efeitos dos andrognios na unidade pilossebcea se devem primariamente converso intracelular de androstenediona a
testosterona, mediada pela enzima 17bcetoesteroide redutase e, em seguida, ao da enzima 5aredutase, responsvel pela
converso de testosterona em dihidrotestosterona (DHT), o mais potente andrognio, que apresenta elevada afinidade pelo
receptor nuclear andrognico, e nele exerce seu efeito. Aspectos genticos so considerados, justificando a ausncia, em algumas
mulherescomSOP,defenmenoscutneosindependentementedoestadohiperandrognicovigente.
OscontraceptivosoraisnasmanifestaesandrognicasdaSOP
Os contraceptivos orais so classicamente empregados no tratamento de pacientes com SOP que no desejam engravidar,
particularmentenocontroledasmanifestaesandrognicasassociadas.
Em decorrncia das caractersticas de estrognios e progestagnios em suas formulaes, podese dizer que todos os
contraceptivos orais combinados possuem efeito antiandrognico. De fato, os esteroides contraceptivos propiciam menor sntese e
atividade dos andrognios: os progestagnios determinam inibio ovulatria por supresso gonadotrfica, reduzindo a
concentrao de LH e consequentemente a produo ovariana de andrognios o etinilestradiol, por sua vez, promove aumento
expressivodaSHBG,diminuindoafraolivredosandrognios16,17.

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Um terceiro efeito desejvel no controle do hiperandrogenismo, entretanto, referese ao bloqueio do receptor andrognico na
unidadepilossebcea.Somenteprogestagnioscompropriedadesantiandrognicaspreenchemessequesito.
Os progestagnios so os nicos esteroides sexuais que possuem capacidade de ligao aos receptores de andrognios,
glicocorticoides,mineralocorticoideseestrognicos,almdosprogestagnicos.Aprogesterona,emboraocupetodososreceptores
acima descritos, no exibe efeitos andrognico, mineralocorticoide ou glicocorticoide e possui, por outro lado, franca atividade
antiestrognica e progestagnica. A grande afinidade da progesterona pelo seu prprio receptor e a baixa afinidade por outros
receptoreshormonaisoquedeterminaseuperfilfarmacolgico.
Nesse sentido, definese o ndice de seletividade de um progestagnio como a relao entre a afinidade desse esteroide pelo
receptor de progesterona e por outros receptores18. Quanto mais seletivo o progestagnio, maior sua afinidade pelo receptor de
progesterona e menor sua afinidade por outros receptores. Esse conceito til na avaliao dos diferentes progestagnios em
contracepo oral: os progestagnios estruturalmente relacionados progesterona so mais seletivos que os estruturalmente
relacionados testosterona, que apresentam maior afinidade pelo receptor andrognico. A Tabela 3 mostra a classificao dos
progestagnios.
Oefeitodoprogestagniosobreosreceptoresesteroidicos,ainda,determinaoseuperfilfarmacolgico.Assim,osprogestagnios
derivados da 19nortestosterona (levonorgestrel, desogestrel, gestodeno, noretisterna e norgestimato) apresentam atividade
andrognica,emborasemsignificnciaclnicanasdosesutilizadasemcontracepo.
Osprogestagniosusadosemcontracepoqueapresentamatividadeantiandrognicasooacetatodeclormadinona,odienogeste,
a drospirenona e o acetato de ciproterona. So compostos estruturalmente relacionados progesterona, com elevado ndice de
seletividade. O acetato de ciproterona apresenta a maior potncia antiandrognica, seguido do dienogeste, da drospirenona e do
acetato de clormadinona19. Destes, somente o dienogeste no comercializado no Brasil. A Figura 2 expe a atividade
antiandrognicacomparativadosprogestagniosdoscontraceptivosorais20.
Os efeitos antiandrognicos dos contraceptivos orais combinados podem ser demonstrados por meio de estudos no tratamento da
acne, seborreia, hirsutismo e alopecia androgentica. A maior parte dos estudos que procura efetuar comparaes entre o perfil
antiandrognico dos contraceptivos utiliza como composto principal a combinao de etinil estradiol (EE) 35 mcg e acetato de
ciproterona (ACP) 2 mg, por sua elevada potncia e efeitos na normalizao da acne e seborreia21. No tratamento das
manifestaes andrognicas, em particular sobre as leses de acne, a associao EE/ACP mostra superioridade em relao aos
contraceptivos com levonorgestrel22. No entanto, a comparao com o desogestrel, outro progestagnio 19nortestosterona
derivado,mostrouequivalncianamelhoradaseborreiaeacne,bemcomosobreareduodatestosteronaplasmticaeaumento
daSHBG23,24.

Figura2Atividadeantiandrognicarelativadosprogestagnios.AdaptadodeSchindler,200420.
Poucos estudos comparam os diretamente os progestagnios com propriedades antiandrognicas no tratamento das manifestaes
andrognicas. O efeito de contraceptivos orais, contendo etinilestradiol 35 mcg e acetato de ciproterona 2 mg (EE/ACP) ou
etinilestradiol30mcgedrospirenona3mg(EE/DRSP)sobreaslesesdeacne,foiavaliadoemestudorandomizadoeduplocego.A
reduo mdia das leses foi observada no nono ciclo de tratamento em ambos os grupos, com melhora de 62% e 58,8% com
EE/DRSPeEE/ACP,respectivamente25.
Emestudoaberto,nocomparativo,observousemelhoraem50,3%daslesesdeacnecomaassociaoetinilestradiol30mcge
acetatodeclormadinona2mg(EE/ACM)26.AassociaoEE/ACMsemostrousuperioraoCOCdeetinilestradiolelevonorgestrelno
tratamentodaacne,aliadoaomenorriscodepioradessacondio27.Ainda,oscontraceptivos,contendoetinilestradiol(50mcg)e
acetatodeclormadinonaemregimebifsico,mostraramsetoefetivosquantoassociaoetinilestradiol/acetatodeciproterona
houvemelhoraoucuraem97%a98%dasmulherescomacneleve/moderadaouintensa,eem94%daquelascomseborreia.De
formaincomum,pdesetambmobservarmelhoranosquadrosdealopecia(88%)ehirsutismo(74%)28.
Em estudo de vigilncia pscomercializao, com 19.650 mulheres, a mesma combinao (EE/ACM) melhorou a acne em 86,5%
aps 6 meses de tratamento36. Em outra publicao, aps 6 e 12 ciclos de EE/ACM todos os tipos de acne na face e pescoo
melhoraramem64,1%dasmulheres(209de326mulherescomperododetomada13ciclos).Paraaacnedetronco,amelhora
foivistaem77de110mulheres(70,0%).Ocompletodesaparecimentodossintomasnafaceaps12ciclosfoiobservadoem175
de326mulheres(53,7%)queutilizaramEE/ACMporumperodo13ciclos37.
Porfim,emumestudorecentecom20.897mulheres,72,0%apresentavamqueixasdeacneprutilizaodaformulaoEE/ACM.
OsresultadosapsquatrociclosdetratamentosoapresentadosnaFigura338.

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ATabela4resumealgumascomparaesnaaodasformulaesnotratamentodeseborreia.
No so disponveis ensaios clnicos diretos comparando os COCs com drospirenona e clormadinona. Recentemente, reviso
sistemtica com metaanlise demonstrou efetividade das formulaes contraceptivas no tratamento da acne, ressaltandose a
escassezdeestudosrandomizadosecomparativosentreosprogestagniosmaisrecentes29.

Figura 3 Melhora da acne/seborreia ao final do perodo de observao de quarto ciclos de tratamento com EE/ACM. Adaptado de
SchrammeHeckes,200738.
No hirsutismo, estudos demonstram efetividade das associaes de EE/ACP e EE/DRSP, com de 66,7% e 78,9%, respectivamente,
de melhora na pilificao na regio restrita do buo19. A combinao de EE/ACM se mostrou efetiva globalmente em 33% das
mulherescomhirsutismo,apsseismesesdetratamento26.
Comosepodenotar,operfilantiandrognicodoscontraceptivosoraisnorevelantidasuperioridadedeumcompostoespecfico30.
O uso do etinilestradiol associado clormadinona, ciproterona ou drospirenona propicia efeitos benficos no tratamento das
manifestaes do hiperandrogenismo, aliado a elevada eficcia contraceptiva. O perfil de eventos adversos varia entre os
COCs36,40,41.Baseadonaintensidadedossintomasantiandrognicos,benefciosdasformulaeseperfildeeventosadversosse
deveselecionaromaisapropriado,individualizandootratamento.
Ressaltese, ainda, a dificuldade da escolha do contraceptivo diante de pacientes com SOP e parmetros relacionados sndrome
metablica.Dvidassofrequentesquantoaoimpactodosprogestagniosantiandrognicossobreometabolismodoscarboidratos
eperfillipdico.Estudoscomcontraceptivoscontendoacetatodeclormadinona,acetatodeciproteronaedrospirenonanomostram
alteraes clinicamente significativas sobre os lipdeos, embora seja observado aumento dos triglicerdeos, efeito atribudo ao
etinilestradiol.AumentonoHDL,incluindoassubfraes2e3,sofrequentementeobservados31,atestandoefeitoglobalfavorvel
sobre as lipoprotenas. Os progestagnios antiandrognicos possuem baixa afinidade pelo receptor glicocorticoide. Vrios estudos
demonstraramausnciadeefeitoclinicamentesignificativonometabolismodoscarboidratos3234.

Concluses
Os contraceptivos orais com propriedades antiandrognicas so, h tempos, utilizados no tratamento das manifestaes
andrognicasdaSOP.Essegrupodecontraceptivossediferenciapelapresenadeprogestagniosqueatuambloqueandooreceptor
andrognico,almdesuprimirparcialmenteaatividadeda5aredutase,reduzindoaconversodetestosteronaemDHTnaunidade
pilossebcea.Oacetatodeclormadinona,aciproteronaeadrospirenonasopotentesprogestagniosantiandrognicos,queainda
inibemasecreogonadotrfica,suprimindoaproduoandrognicaovarianaeadrenal.Melhoradaacne,seborreia,hirsutismoe
alopecia podem ser observadas em grande nmero de pacientes. Por outro lado, no se observam efeitos desfavorveis sobre o
metabolismo lipdico e dos carboidratos. A despeito do pequeno nmero de estudos comparativos, a eleio clnica para o
tratamento das manifestaes andrognicas pode ser feita com base em caractersticas especficas de cada elemento
progestagnico, com a utilizao das diferentes formulaes contraceptivas, contendo progestagnios antiandrognicos. Devese
individualizarotratamentopesandoseaintensidadedossintomaseosefeitosadversosdecadaformulao.

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http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=4823

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