Clase ensayos clnicos

Investigacin en farmacologa.
La investigacin no est concentrada en las universidades, ni en el gobierno,
sino que en las empresas privadas, gran parte de los medicamentos tienen un
mtodo de estudio de 12 a 15 aos para que el medicamento llegue a estar
disponible en el comercio,
Primero se plantea una hiptesis, por ejemplo vamos a tratar los pacientes con
resistencia a la insulina, posteriormente desarrollamos un mtodo de estudio,
paralelamente hacemos un estudio en animales, esta protocolizado, tiene que
pasar una norma L50, tiene que tener una viabilidad en el tratamiento y otras
normas. Luego entran a diferentes fases.
La idea de la universidad es que los mdicos de esta universidad es que 1 o 2
de uds. se dediquen a la investigacin.
Tener en cuenta la finalidad de un investigador, y de las normas que tiene que
cumplir, algn Oriental Sabio Yang Ly parece que era su nombre dijo, estudia
el pasado si quieres definir el futuro, sabias palabras
No sabemos cual fue el primer estudio clnico que se hizo, se atribuye a este
caballero de la marina real.
Pero si yo quiero hacer investigacin cientfica, nos encontraremos con la tica
la moralidad, que son un poco definidos, un poco cuadrados.
Algunos pensadores desde Hipcrates, Practicar lo que de acuerdo a mi
habilidad y criterio considerare beneficioso para mis pacientes, esto es muy
subjetivo.
El tema es que estamos haciendo un experimento y aqu algunos otros autores
dicen: tenemos el derecho y el deber de hacer un experimento en humanos
cada vez que pueda salvar su vida, por la moralidad mdica, consiste en nunca
realizar un procedimiento que pudiera ser daino para el hombre aunque tenga
un gran valor cientfico o til para la salud de otros.
Despus Hitler
experimento con humanos
Por eso ahora existe el consentimiento informado, este elemento es
fundamental en trminos de informar al paciente en cuanto a lo que se le
realizara o aplicar, y que el paciente lo autorice, todo bien claro, porque el
tema legal es complicado.
Esto parte del cdigo de lieber, 10 estndares definidos para juzgar estos
hechos, se empez a trabajar en estos trminos de tica, el experimento debe
basarse en experimentos previos en animales, se prohben los estudios que a
priori se conoce riesgo de muerte, salvo que uno experimente consigo mismo.
Aqu tenemos un estudio del 41, hurfanos con deficiencias cognitivas,
retardados, se les infecto con bacilo disentera, para pruebas del ejercito, sin
ningn consentimiento informado

Este es el estudio experimental ms largo de la historia, del 32 al 72, a un

grupo de personas, 400 granjeros, el 90% negros, se les infecto con sfilis, la
mitad fueron tratados con penicilina para ver si resultaba, nunca se les pidi un
consentimiento, y olmpicamente se espero la evolucin completa de la
enfermedad, que se reprodujera entre ellos, y se hacan estudios para ver cual
era la evolucin, lo ms importante de esto es que no se les pidi un
consentimiento informado, y en el 72 se pblico, el servicio pblico de salud lo
pblico y no estaban arrepentidos de lo realizado.
Esto de la moralidad medica entonces es un poco subjetivo
Hoy en da para hacer investigacin hay que tener acreditaciones, buenas
prcticas clnicas, buena confeccin de los elementos para la clnica, cumpli
con un gold estndar, todo un sistema.
Los estudios preliminares se basan en: estudio de toxicidad seguridad en
animales, efectos en la reproduccin, y lo que es el potencial carcinognico.
En general, nos basamos en estas cuatro fase, las tres primeras son la etapa
precomercializacin, que habitualmente menos de 14-15 aos no demora un
estudio, se comercializa y ah entra en un fase cuatro, que es cuando se vende
el medicamento a la poblacin. Y este estudio esta mas normado que antes.
Hay un sin nmero de medicamentos que se aprueban a nivel mundial y que se
envan a estudios, se aprueban y se manda a frica, pases del Caribe, hay que
tener mucho ojo, cuando llegan estas misiones benficas del centro
oftalmolgico de la clnica mayo a hacer 200 cataratas al interior de la
Araucana, hay que dudar de esto. Entonces estos tipos vuelven 8-10 aos
despus y ven si no hay muchos cabros fallados, se utiliza el medicamento.
Ha ido cambiando el escenario de los proyectos de estas sustancias, estn bien
organizados en Amrica latina, porque antes la mayora eran estudios
informales como los anteriormente mencionados.
Estos son los actores, el patrocinador, una entidad regulatoria, el investigador y
el grupo de pacientes, se van sumando elementos como el comit de
desarrollo, el comit de tica, instituciones, en este minuto existe un comit de
tica aqu en la universidad, si ustedes quieren investigar algo, pasa por el
comit de tica de la universidad, se preaprueba
y luego pasa por el comit
de tica del Servicio de Salud de Coquimbo, no solo hay mdicos, hay abogado,
est el director del hospital, hay una persona de la junta de vecinos, no solo
son profesionales con muchos aos de estudio, hay comits de tica que son
sper duros.
Habitualmente los patrocinadores, son empresas farmacuticas, que no les
interesa sigue una lnea de investigacin, les interesa vender los productos, se
entra en un camino que puede volverse trpido, con otras intenciones,
habitualmente son empresas transnacionales, ac en chile no se hacen
estudios de fase 1 o 2, se hacen estudios de fase 3 o 4, estas empresas
transnacionales contactan un investigador, se propone un proyecto que ya
viene desarrollndose y el investigador se hace su sueldo no menor.

Algunos detalles, que quiero como patrocinador:

Que el estudio tenga un costo razonable, que no se eleve
Que la ejecucin sea correcta
Que los plazos se cumplan
Que los resultados sean confiables
Acceder a la informacin
Esto en chile se est aplicando, para que los resultados sean confiables hay
auditorias, hay hojas diarias de la aplicacin de los medicamentos, la
randomizacion o aleatorizacion. Estos estudios tienen un sistema, que el
investigador llama al pas de origen, habitualmente USA, te dan un cdigo, hay
30 sobres, con 30 capsulas, 10 son placebo, 10 son de tratamiento a, 10 son
del tratamiento b y all le van diciendo a quien le van dando el medicamento
dentro de la poblacin de estudio.
Para chile los desafos son muchos, esta presentacin es para convencerlos de
que en algn momento uds. digan: quiero dedicarme a la investigacin.
Esto es importante, las grandes empresas internacionales tienen una pgina
donde salen los investigadores que no estn autorizados o que en algn
momento se metieron las manos al bolsillo o que intervinieron a la poblacin
de estudio y ese investigador no tiene ms trabajo como tal.
Entonces cuando a uds. les interese la investigacin deben cumplir un gold
standard de investigacin.
Otro punto de vista, la del investigador:
Que el proyecto sea interesante
Que el presupuesto sea adecuado
Que pueda vivir un par aos
Que el patrocinador respalde al investigador ante efectos adversos
Eso es importante porque a veces algunos pacientes tienen reacciones
adversas complicadas, y el culpable es el investigador, es por eso que es
importante el respaldo del patrocinador
Ceirse al protocolo establecido
Cautelar el tiempo
Ser criterioso
Tener un equipo entrenado
Tener disposicin, esto es tiempo completo, es una gran responsabilidad
Hay personas que emiten falsos informes, los que varan el curso de la
investigacin, muchas veces son millones de dlares involucrados.
Que quiere la entidad regulatoria: que se respete la integridad de los pacientes
y ah est el comit de tica encima
Y esto es importante, la manofactura correcta del medicamento, esto est
relacionado con la bioequivalencia, la fabricacin del frmaco debe cumplir con
esta norma

Estudios fase 1:
Esto viene despus de que se hecho estudios en animales
Habitualmente se hace en una poblacin muy limitada, 10-15 pacientes
Dentro de los estudios se maneja el concepto de end-point, se refiere al punto
final, es el objetivo principal.
Un objetivo ac es evaluar seguridad con un grupo reducido, a los cuales se les
paga, donde el 50% muere en esta fase, pero ya han firmado, con la huella
digital y todo, el consentimiento informado
Voluntarios sanos
Es un estudio abierto
20-50 pacientes
Pueden incluir enfermos con patologas graves
Evaluacin de dosis creciente
Muchas veces termina el estudio y se comienza con dosis crecientes
Un objetivo ac es evaluar seguridad, cualquier problema se suspende la
investigacin, se mantiene en constante monitoreo, habitualmente pacientes
que estn hospitalizados
Estudios de fase II:
Ya ac paso la fase I, no hubo mayores reacciones adversas, se puede achicar
un poco ms el end-point, hacindolo ms especfico.
Estos estudios son muy exigentes en cuanto a la poblacin de estudio y del
cumplimiento del end-point.
El sindenafil, en un principio se utilizaba para tratar la hipertensin, pero se
dieron cuenta de que serva para otra cosa y all se realizo el estudio con un
nuevo end-point
La codena es un excelente antitusgeno, pero tiene un efecto colateral, que es
un excelente analgsico, pero adems es sedante
Reducido nmero de pacientes no ms all de una centena
Son estudios abiertos, con un ciego, placebo estndar de comparacin
Siempre en centros de estudios especializados.
Aparece en esta fase RAA, reaccin adversa de alta incidencia, y hay un alto %
que pasaron la fase 1, pero mueren en fase II, un grupo muy pequeo llega a
fase III, y aqu se producen modificaciones, nuevamente se afina mas el endpoint.
Fase III
Es para verificar en realidad como se va a comportar el medicamento en el
futuro en grandes aplicaciones poblacionales, en la poblacin de estudio,
queremos tratar al paciente con hipertensin de entre tal y tal caracterstica.

Son estudios comparativos siempre, se trata de ampliar el N lo ms posible.

De ac viene estos estudios que hay en integramdica, se hacen en estudio
multicntricos, les cuento una historia, el frmaco que saco el laboratorio
rudental, salidiar, que consiste en paracetamol con tramal, tramal es un opiode
dbil. pas todas las etapas del estudio del frmaco, pero todos los estudios de
fase 3 se hicieron en poblaciones europeas, no se hicieron mayores estudios en
USA y menos aqu, y llego el saldiar a chile con una posologa para los
germanos, entonces cuando se empez a usar en chile, casi lo suspenden
porque todos estaban con vomito.
Hoy en da se promueven estudios multicntricos, como los que se hacen en
integramdica
Donde se realizan los estudios ceidos al gold standard, se est controlando en
distintos lugares, tratando de abarcar lo ms posible. Hubo reacciones distintas
en los distintos lugares y se da cuenta de las diferencias en las capacidades de
acetilacin de metilacin. Entonces hay que tener cuidado a quien se le
administra el medicamento y en que dosis, como ejemplo, uds. tendrn a
Juanito en frente y si Juanito tiene un gen distinto que codifique para un CYP
distinto, este tendr una capacidad metablica totalmente distinto.
Ya entrando en la fineza de los investigadores, con nuevos trminos, la buena
idea en una hiptesis lo transformamos en end-point, y luego se habla de
haven point, mortalidad, deficiencia aguda miocrdica, pacientes de UCI, de
pacientes que estn graves.
Otro estudio comienza a balbucear, con ideas poco coherentes. Pasando
diapos sin decir nada importante.
Siempre hay un ciego, donde el investigador no sabe a cual grupo se le
administro el medicamento, para que sea ms objetivo el estudio. A veces llega
un paciente de vuelta, un par de pacientes que son control en la investigacin,
a los cuales se les medic con la misma dosis, y ambos venan con retencin, a
esto se le llama romper el ciego, la idea es no romper el ciego, para no
suspender el estudio.
Algunas cosas que surgen cuando un se mete en este tema de investigacin,
tal como la estadstica, uno tiene que meterse un ao o ms e interiorizarse
sobre esto.
Niveles se significacin estadstica, p< 0,05 probabilidad menor de 5% de
concluir que el nuevo medicamento sea eficaz, riesgo de arrojar falsos
positivos.
Los riesgos adversos, hay riesgos que son aledaos a las caractersticas del
frmaco, ejemplo: un anticoagulante, un efecto adverso es que el paciente
sangre pero esos son riesgos esperados, pero hay efectos adversos
inesperados, estoy tomando este medicamento para la hipertensin ocular y
me produjo una alteracin gstrica un par de veces y he tenido que
hospitalizarme, o una reaccin idiosincrtica, que no se puede predecir y no

tiene que ver con el mdico, el caballero se tomo el medicamento y se le

empez a caer el pelo.
Cuando hablamos de farmacovigilancia se trata en los comits de farmacia que
esto quede registrado, esta la notificacin anecdtica, la notificacin
voluntaria, anlisis estadsticas vitales, registro natalidad mortalidad,
monitorizacin intensiva en pacientes con alto nivel de compromiso, estudio de
caso control, cohorte, y fusin de registro clnico
No porque el frmaco se haya probado en fase III y paso a las fase IV el
frmaco est listo, y uds. dicen a este es el mejor antihipertensivo, no lo
hagan.
Y la fase IV no se donde esta?