Las funciones neuroprotectoras de BDNF en la lesin cerebral isqumica

hipxica (traducida)
hipoxia-isquemia (H / I) resultado lesin cerebral en diversos grados de daos
en el cuerpo, y la lesin de cerebro inmaduro. Cerebro-factor neurotrfico
derivado (BDNF) ha sido reconocido recientemente como un potente
modulador capaz de regular un gran repertorio.
ABREVIATURAS
BDNF (brain- derived neurotrophic factor): neuronas del asta posterior del
factor neurotrfico derivado.
HI(hipoxia-isquemica)
HIBD (Hypoxia-ischemia brain damage) Dao cerebral por hipoxia-isquemia
HIE (Hypoxia-ischemia encephalopathy) Encefalopata hipoxia-isquemia
EPO(erythropoietin)eritropoyetina
NGF (nerve growth factor) factor de crecimiento nervios.
NT(neurotrophins) neurotrofinas
MMP7( metalloproteinase gene matrilysin) la metaloproteinasa gen de
matrilisina
TGN (trans-golgi network) red trans-Golgi
PVN (paraventricular nucleus) ncleo paraventricular
VMN (ventromedial nucleus) ncleo ventromedial
DMN (dorsomedial nucleus) ncleo dorsomedial
LH (lateral hypothalamic area) rea hipotalmica lateral
SNP (single-nucleotide polymorphism) polimorfismo de un solo nucletido
Val valine(valina)
Met (methionine) metionina
TrkA,(kinase receptor tipe A) receptor de la cinasa tipoA
Trkb,(kinase receptor tipe b) receptor de la cinasa tipoB
TrkC,(kinase receptor tipe C) receptor de la cinasa tipo C
CNS, sistema nervioso central

MAPK, protena quinasa activada por mitgenos

PI-3K, fosfatidilinositol 3-quinasa;
PLC, fosfolipasa C
c-Jun,quinasa c-Jun
NF-, -cadena-promotor de la luz de factores nucleares de clulas B
activadas
PKC, la protena quinasa C
IP3, inositol trifosfato
TNF, receptor del factor de necrosis tumoral
CD, desvascularizacin cortical
CPE, carboxipeptidasa E
mTOR, mamferos de rapamicina;
ERK, quinasas reguladas por seales extracelulares;
CREB, la respuesta de protena de unin al elemento cAMP;(factor de
transcripcin)
NCM, los medios de neuronas acondicionado;
NSC, Las clulas madre neurales;
IM, imipramina;
EAA, aminocidos excitadores;
NMDAR, receptor de N-metil-D-aspartato;
PVL, leucomalacia periventricular;
ELTM, epilepsia del lbulo mesio temporal
TLE, epilepsia del lbulo temporal
NPY, neuropptido Y; LTM, no duradera memoria a largo plazo
BBB, la barrera hematoenceflica
LBD-BDNF, vinculante laminina-BDNF;
NADPH, nicotinamida adenina dinucletido fosfato;

EMEM, medio esencial mnimo de Eagle.

Palabras clave: factor neurotrfico derivado del cerebro, hipoxia,
isquemia,
Lesin cerebral de las funciones neuronales.
Esta revisin se bas en los estudios sobre la participacin de BDNF en la
proteccin de H / I, lesin cerebral despus de una bsqueda en PubMed entre
1995 y De diciembre de 2011.
Inicialmente Hemos examinado el fondo de BDNF y, a continuacin, nos
enfocamos en sus mecanismos neuroprotectores contra la lesin cerebral
isqumica, incluyendo su participacin en la promocin de la regeneracin
neural / cognicin / rehabilitacin de la memoria, la angiognesis dentro de
penumbra isqumica y la inhibicin del proceso inflamatorio, la neurotoxicidad,
la epilepsia y la apoptosis.
Tambin ofrecemos una visin general de bibliografa de estudios
experimentales, discutiendo la seguridad y el potencial de la aplicacin clnica
de BDNF como agente neuroprotector en la lesin
Contenido
1. Introduccin
2. factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF)
3. Receptores de BDNF y vas de sealizacin
4. BDNF tiene efecto neuroprotector en los accidentes cerebrovasculares en
modelos experimentales
5. Las solicitudes y desafos
6. Conclusin
Introduccin
La hipoxia-isquemia (H / I) resultados de lesiones cerebrales en
diversos grados de dao en el cuerpo y el cerebro inmaduro es
particularmente frgil a la privacin de oxgeno, denominado dao
cerebral por hipoxia isquemia (HIBD), que puede ser causada por la
prematuridad extrema o perinatal asfixia. Para los adolescentes o
adultos, los cambios patolgicos similares a menudo son causados por
la hipertensin o la rotura del aneurisma, denominados ictus
isqumico. Estos procesos dieron lugar a la encefalopata hipxicoisqumica (EHI).

La hipotermia y la eritropoyetina (EPO) durante mucho tiempo han

sido conocidos por ser neuroprotector, basado en los cambios
patolgicos en HIE. Por ejemplo, la EPO puede promover la
angiognesis y reducir la apoptosis (1). Actualmente, derivado del
cerebro factor neurotrfico (BDNF) tambin se considera que es un
potente modulador, beneficioso para las funciones neuronales, En esta
revisin, se examin por primera vez segundo plano de BDNF, a
continuacin, enfocados en sus mecanismos neuroprotectores contra
el estrs isqumico, y discutimos la posible aplicacin de BDNF en la
clnica.

2. factor neurotrfico derivado del cerebro

Formularios. Factor de crecimiento nervioso (NGF), BDNF, las
neurotrofinas (NT) (NT-3, NT-4, NT 4/5 y NT-6) constituyen la familia de
protenas de mamferos NT (2,3). BDNF fue descubierto en 1982,
describi originalmente como una pequea protena dimrica (4). Hay
dos tipos de BDNF: pro y maduran BDNF, presente en el cuerpo
humano (5).
Pro-BDNF es un precursor de 32-kDa, que comprende 247 aminocidos
con residuos de N-glicosilados y glycosulphated dentro del prodominio
(6). Despus de la generacin inicial, la mayora de la pro-BDNF se
empaqueta entonces en vesculas en una va regulada y se somete a
escisin N-terminal por proteasas extracelulares, tales como
plasmina, matrilisina gen metaloproteinasa (MMP7) (7,8), tPA /
plasmina cascada (8) y metaloproteinasas de matriz extracelular (9)
Pro-BDNF es un precursor de 32-kDa, que comprende 247 aminocidos
con residuos de N-glicosiladas y glicosiladas dentro del prodominio
(6). Despus de la generacin inicial, la mayora de la pro-BDNF se
empaqueta entonces en vesculas en una va regulada y se somete a
escisin N-terminal por proteasas extracelulares, tales como
plasmina, metaloproteinasas de gen matrilisina (MMP 7) (7,8), tPA /
plasmina cascada (8) y metaloproteinasas de matriz extracelular
En la red trans-Golgi (TGN), el 'pro-regin se corta dando lugar a la
formacin de BDNF madura (14 kDa), una forma biolgicamente activa
con dmeros de C-terminal (10). Esta madura BDNF se libera entonces
principalmente por las neuronas a travs de la secrecin constitutiva
o de una manera dependiente de la actividad (6). Otro subtipo de proBDNF, pequeas cantidades de una protena de 28-kDa, fue
identificada por inmunoprecipitacin con anticuerpos de BDNF. Sin
embargo, no era obligatorio un intermedio en la formacin de la BDNF

maduro (11). Proprotenas deben someterse a una variedad de

procesos post-traduccionales para producir pptidos biolgicamente
activos. Las dos formas de BDNF extracelular, pro y maduran BDNF,
actan de diferentes maneras. BDNF maduro es crucial en la
proteccin del cerebro neonatal o el desarrollo de la lesin por
isquemia (12). En las neuronas del hipocampo en cultivo, las
actividades neuronales de baja y alta frecuencia se incrementaron los
niveles de pro-BDNF (5). Sin embargo, slo la actividad de alta
frecuencia induce la secrecin del activador de plasmingeno de
tejido, lo que resulta en la conversin de pro- madurar BDNF (13).
Adems, los niveles ms altos de pro-BDNF estn durante el perodo
perinatal observados, entonces disminuye con la edad, aunque la
proforma sigue siendo detectable en la edad adulta. Estos datos
proporcionan en parte la razn de que los cerebros de los recin
nacidos y los bebs son ms frgiles a un accidente cerebrovascular
de isquemia debido a las actividades neuronales de baja frecuencia y
la falta de una cantidad adecuada de madura BDNF en el sistema
nervioso central (SNC). BDNF Val66Met es un polimorfismo de un solo
nucletido comn (SNP) en el gen BDNF humano que resulta en una
valina (Val) a la sustitucin de la metionina en el prodominio,
denominado Val66Met. El BDNF Val66Met ha arrojado luz sobre los
estudios psiquitricos, sobre todo en la esquizofrenia, ansiedad-como
comportamiento y los sntomas depresivos (14), que pertenecen a las
secuelas de H / I daos. Sntesis y ubicacin. BDNF se expresa
ampliamente en el cerebro de los mamferos en desarrollo y adulto
(15), sintetizado en varias zonas del hipotlamo, incluyendo el
paraventricular (PVN), ventromedial (VMN) y los ncleos dorsomedial
(DMN), as como el rea hipotalmica lateral (LH ). Por consiguiente,
el ARNm y protenas BDNF estn muy extendidas en casi todas las
reas corticales, as como otros tejidos, incluyendo el soma neuronal,
dendritas, fibras y amgdala (16)
Grandes cantidades BDNF se cree que estn almacenados o secretado
de las clulas no neuronales, cuando se producen ataques, tales como
plaquetas humanas (17). Tambin se encontr a estar presente en la
ependimarias, microglial y clulas endoteliales de las arteriolas
cerebrales y astrocitos, respectivamente (18). Perifricamente, BDNF
se acumula en el endotelio vascular, sinapsis neuromuscular, msculo
e hgado de tejido (19), que es esencial para la reparacin neuronal
cuando se produce un accidente cerebrovascular.
Grandes cantidades BDNF se cree que estn almacenados o secretado
de las clulas no neuronales, cuando se producen ataques, tales como
plaquetas humanas (17). Tambin se encontr a estar presente en la
ependimarias, microglia y clulas endoteliales de las arteriolas

cerebrales y astrocitos, respectivamente (18). Perifricamente, BDNF

se acumula en el endotelio vascular, sinapsis neuromuscular, msculo
e hgado de tejido (19), que es esencial para la reparacin neuronal
cuando se produce un accidente cerebrovascular.
Gen BDNF. El gen BDNF de roedor fue descrito inicialmente por Aid et
al (20) y comprende al menos ocho distintos promotores, iniciar la
transcripcin de mltiples transcritos de ARNm distintos, que
comprenden cuatro 5'-exones (I-IV) vinculados a promotores
separados, y uno 3 '-exon (V) que contiene el marco de lectura abierto
completo para la protena BDNF. Pruunsild et al (21) han identificado
nuevas variantes de corte y empalme en humanos y roedores,
respectivamente, lo que demuestra que al menos el 11 transcripciones
de BDNF diferentes pueden ser generados a partir del gen BDNF de
roedor mamfero mediante corte y empalme alternativo. La activacin
de diversos promotores de BDNF es especfica de la regin y depende
del tipo de estmulo (22). Una sola protena BDNF se produce a partir
de varias variantes de empalme con diferentes 5'-UTRs (23,24).
3. Los receptores de BDNF y vas de sealizacin si se deja sin
escindir, pro-BDNF activa selectivamente su alta afinidad del receptor,
el receptor p75, que induce principalmente vas de sealizacin proapoptticas (25). BDNF maduro se une con alta especificidad a la
relacionada con la tropomiosina de tipo receptor quinasa B (TrkB) (26)
y a la baja afinidad del receptor de neurotrofina p75, a continuacin,
ejerce sus acciones a travs de las interacciones entre estos dos
receptores transmembrana, por separado o en conjunto, conduciendo
potencialmente a la muerte o la supervivencia neuronal. TrkB. La
familia de la tirosina quinasa del receptor Trk incluye TrkA y TrkC, que
son receptores para NGF y NT3, respectivamente. La familia tambin
incluye TrkB, que media los efectos de BDNF y NT 4/5 (27). BDNF
ejerce mltiples acciones biolgicas a travs de los receptores TrkB
(13,28). Similar a BDNF, TrkB se expresa ampliamente en el cerebro
adulto, incluyendo la corteza, el hipocampo, el tallo cerebral mltiple
y ncleos de la mdula espinal (29).
Varias isoformas de TrkB se han observado en el SNC de mamferos. La
isoforma de TrkB de larga duracin es un tpico tirosina quinasa que
homodimeriza durante la unin del ligando a causas de fosforilaciones
cruzada-tirosina intracelulares (30). Adems, las formas truncadas de
TrkB [T1 y T2, en la rata; T1 y T-Src homologa y protena de colgeno
(T-SHC) en los seres humanos] que carece del componente de la
tirosina quinasa del receptor, se encuentran en neuronas y glia. T1 se
expresa predominantemente en el cerebro y puede actuar como un

inhibidor dominante negativo de la sealizacin de BDNF mediante la

formacin de heterodmeros con TrkB de longitud completa (31)
BDNF unin a TrkB desencadena la autofosforilacin del residuo de tirosina en
su dominio intracelular, lo que conduce a la dimerizacin inducida por ligando
en cada receptor, que activa varias vas de sealizacin intracelulares con
diferentes funciones (32). Ms especficamente, cuando NT une a los
receptores Trk, tres enzimas se consideran los principales reguladores:
protena quinasa activada por mitgeno (MAPK), fosfatidilinositol 3-quinasa
(PI3K) (33) y la fosfolipasa C (PLC) (34).
Figura 1. Posibles mecanismos de derivado del cerebro factor neurotrfico
(BDNF) en la supervivencia neuronal despus de la hipoxia-isquemia (H / I). ProBDNF activa selectivamente receptor p75, induciendo de este modo proapoptticos vas de sealizacin (25). BDNF maduro se une con el tipo de
receptor quinasa B (TrkB), exhibiendo un efecto positivo en dos maneras, es
decir, un lado promueve la regeneracin neural y la rehabilitacin de la
cognicin y la memoria, mientras que el otro lado est en contra del proceso
patolgico de la inflamacin, la neurotoxicidad, leucomalacia periventricular , la
epilepsia y la apoptosis.
Miembros de la familia Trk reclutan y aumentan la fosforilacin de PLC y la
homologa y el colgeno de protena Src (SHC). La unin del adaptador de
protenas Shc y los sustratos del receptor 2 del factor de crecimiento (FRS-2) a
Trk conduce a la activacin de las Akt y MAPK / PI3K vas (35). Varias pequeas
protenas G, incluyendo Rap-1 y la familia CDC-42-Rac-Rho, tambin participan
en este proceso (34). El papel de la ERK y las vas de PI3 quinasa en la lesin
cerebral neonatal H / I en presencia de BDNF se est convirtiendo
gradualmente evidente (36,37).
Acoplamiento de PLC a un sitio separado de TrkB conduce a la produccin de
diacilglicerol, un activador transitoria de la protena quinasa C (PKC) y el
inositol trifosfato (IP3), y, finalmente, moviliza el calcio intracelular (38).
Activacin de los receptores Trk tiene especificidad aguas abajo variable y
conversacin cruzada significativa se observ entre los sitios de accin en
estas tres vas.
p75. p75, tambin conocida como p75 (receptor neurotrofina p75), es un
miembro del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) superfamilia. En la
edad adulta su expresin est restringida a las neuronas colinrgicas del
cerebro anterior basal y est presente en relativamente pocas neuronas
corticales (39). p75 se expresa principalmente durante el desarrollo neuronal
temprana, mientras que en los adultos, p75 es re-expresado en varias
condiciones patolgicas, incluyendo la epilepsia, axotoma y la
neurodegeneracin (40)

El receptor p75 de baja afinidad se une a pro-neurotrofina con alta afinidad, la

transmisin de seales intracelulares positivos y negativos. Es particularmente
importante en la mediacin de sealizacin pro-neurotrofina y, a menudo
induce efectos biolgicos sobre los receptores TrkB Inversed (41). Cuando se
compara a madurar BDNF, pro-BDNF promueve la supervivencia neuronal a
travs de TrkB, preferentemente la activacin de p75 para mediar en la muerte
celular neuronal, en particular apoptosis (42). Por lo tanto, la cantidad de proBDNF es crtico en la muerte celular neuronal. El receptor p75 de baja afinidad
se une a pro-neurotrofina con alta afinidad, la transmisin de seales
intracelulares positivos y negativos. Es particularmente importante en la
mediacin de sealizacin pro-neurotrofina y, a menudo induce efectos
biolgicos invertidos sobre los receptores TrkB (41). Cuando se compara a
madurar BDNF, pro-BDNF promueve la supervivencia neuronal a travs de TrkB,
preferentemente la activacin de p75 para mediar en la muerte celular
neuronal, en particular apoptosis (42). Por lo tanto, la cantidad de pro-BDNF es
crtico en la muerte celular neuronal.
Un anlisis del perfil de espacio-temporal de la expresin de p75 despus de
una lesin isqumica inducida por des vascularizacin cortical (CD) demostr
que la expresin de p75 se expresa en las neuronas aisladas dentro del sitio de
la lesin isqumica. Estas neuronas p75 + presentes alteraciones morfolgicas
y la caspasa-3 tincin activo. Expresin p75 Pico se ha demostrado que se
producen 3 das despus de la lesin en la penumbra. Por lo tanto, los autores
concluyen que la expresin de p75 se localiza en las neuronas seleccionadas
en la lesin isqumica y que estas neuronas p75 + probablemente estn
condenados a la muerte celular por apoptosis (39).
Varias vas de sealizacin han sido implicadas en las acciones de p75 en
ausencia de los receptores Trk, incluyendo la induccin de actividades quinasa
del factor- (NF-) y c-Jun nucleares (43).
Las protenas chaperonas. Las protenas chaperonas, carboxipeptidasa E (CPE)
(44) y sortilin (14), dos receptores adicionales de BDNF. La unin de BDNF a la
CPE receptor de clasificacin de lpidos-balsa-asociado en el TGN es necesaria
para la clasificacin en vesculas secretoras. Posteriormente CPE se internaliza
y se transporta a travs del compartimiento endoctica reciclado de nuevo a la
TGN (45). La mayora de BDNF en esta ruta secretora regulada se transporta a
las dendritas post-sinpticas y espina dorsal (46
Sortilina interacta especficamente con BDNF en una regin que abarca la
sustitucin de la metionina y co-localiza con BDNF en grnulos secretores en
las neuronas. Ciertas neuronas p75 + tambin son positivos para sortilin (47).
CPE y sortilin por lo tanto han sido identificados como candidatos protenas que
potencialmente regulan la localizacin intracelular de BDNF dentro de las

neuronas (48). Las formas BDNF exhibe efectos positivos se muestran en la Fig.
1.
4. BDNF tiene efecto neuroprotector en modelos experimentales de accidente
cerebrovascular La principal neuropatologa despus de H / I insulto comienza
durante el insulto agudo y se extiende en la fase de reperfusin (49). El
progreso es la abreviatura de de isquemia / reperfusin (I / R) lesin. Puede
implicar los siguientes aspectos fisiopatolgicos: i) la apoptosis; ii) generacin
de radicales libres y la activacin de mediadores inflamatorios, por ejemplo,
acidosis (50); iii) excesiva excitotoxicidad de glutamato extracelular y la
acumulacin intracelular de calcio (51)
y iv) agotan las reservas de energa y la prdida de compuestos de fosfato de
alta energa. Por lo tanto, la privacin de energa junto con el aumento de los
niveles de factores nocivos, ya sea intracelular o extracelular, altera la
homeostasis neuronal. En consecuencia, las manifestaciones clnicas, tales
como leucomalacia periventricular, epilepsia, la cognicin y la deficiencia de
memoria tambin estaban presentes